Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка методов компьютерного анализа генетико-демографической структуры малочисленных популяций человека

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кириченко, Анатолий Владимирович

Введение

1. Создание системы хранения и статистической обработки генетико-демографических данных о малочисленных популяциях человека

1.1. Обзор существующих баз генетико-демографических данных

1.2. Структура и свойства разработанной базы данных

1.2.1. Структура базы данных

1.2.2. Интерфейс базы данных

1.2.3. Свойства базы данных

1.3. База генетико-демографических данных популяции тундровых ненцев пос. Самбург

2. Оценка частот аллелей и гаплотипов

2.1. Существующие методы оценки частот аллелей в популяциях

2.1.1. Метод максимума правдоподобия

2.1.2. Кодоминантные признаки

2.1.3. Доминантные признаки

2.2. Разработка методов оценки частот аллелей в малочисленных популяциях человека

2.2.1. Оценка частот аллелей, учитывающая родственную структуру выборки

2.2.2. Оценка частот аллелей у представителей этноса, полученная при анализе гетерогенных популяций

2.3. Компьютерные программы

2.4. Иример использования разработанных методов и программ

3. Генетические дистанции

3.1. Меры генетических дистанций

3.1.1. Евклидова дистанция

3.1.2. Метод Харпендинга и Дженкинса

3.1.3. Дистанции, основанные на оценке сходства популяций

3.1.4. Генетическая дистанция по Нею

3.2. Построение генетических карт

3.3. Пакет программ

3.4. Построение генетических карт для популяций коренных жителей Сибири

4. Оценка пенетрантности патогенных мутаций митохондриального генома

4.1. Патогенные мутации митохондриального генома

4.2. Оценка пенетрантности для заболеваний с варьирующим возрастом клинической манифестации

4.3. Оценка пенетрантности на примере зрительной атрофии Лебера

5. Графическое представление родословных

5.1. Графическое представление родословных как этап генетического исследования

5.2. Пакет программ для пошагового построения графического изображения фрагментов родословных

5.2.1. Основные понятия и принципы построения родословных

5.2.2. Алгоритм построения родословной, реализованный в пакете программ PedigreeQuery

5.3. Пример использования пакета программ PedigreeQuery

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка методов компьютерного анализа генетико-демографической структуры малочисленных популяций человека"

Актуальность исследования. Наблюдаемое в настоящий момент генетическое разнообразие популяций человека сформировалось за длительный период эволюции. Большую часть этого времени популяции человека были представлены малочисленными изолированными сообществами (Neel, 1983), внутри которых происходили процессы микроэволюции. Небольшая численность и разобщенность поселений создавали базу для реализации таких факторов микроэволюции как инбридинг, дрейф генов, миграция и отбор. Именно в это время сформировался тот полиморфизм генов, который мы наблюдаем в современных популяциях человека.

Развитие цивилизации и урбанизация человеческого общества привели к разрушению дисперсной структуры популяций и образованию огромных генетически гетерогенных сообществ. Только на краях ареала расселения человека, отделенных от основных поселений географическими барьерами, еще существуют небольшие народности, сохранившие социальную организацию и формы брачных отношений, которые были характерны для популяций человека в не столь далеком прошлом. В настоящее время такие изоляты являются источником уникального материала для изучения эволюционной истории человека. Сравнение генетической структуры малочисленных популяций позволяет оценить роль различных факторов микроэволюции в формировании существующего ныне разнообразия генов человека, проследить пути расселения человека и выяснить происхождение некоторых редких аллелей, встречающихся в современных популяциях.

Для решения всех этих задач прежде всего необходимо описание генетической структуры таких популяций. Изолированные малочисленные популяции коренных жителей различных регионов нашей планеты характеризуются некоторыми особенностями. Во-первых, в силу небольшой 5 численности таких популяций, основная часть населения представлена кровными или некровными родственниками, которые могут быть объединены в несколько крупных родословных. Во-вторых, подавляющее большинство таких популяций не являются полностью изолированными, имеет место миграция как из соседних малочисленных популяций, так и из больших генетически гетерогенных популяций. В результате этого происходит изменение частот аллеей и может наблюдаться появление аллелей, нетипичных для данной популяции.

Обычно для анализа генетической структуры популяций используют методы, рассчитанные на то, что материалом для анализа служат выборки независимых индивидов, являющихся представителями большой генетически гомогенной популяции. При анализе малочисленных популяций эти методы могут оказаться некорректными. Случайные выборки из таких популяций с большой вероятностью будут включать в себя связанных родством индивидов. Такие выборки уже не являются независимыми и поэтому оценки частот аллелей, полученные обычными способами, могут быть искаженными. Кроме того, в настоящее время в малочисленных популяциях наблюдается интенсивный поток генов извне. В результате этого только часть популяции состоит из представителей коренного для данной популяции населения, а остальная часть -из представителей пришлого населения и потомков от смешанных браков. Это также усложняет оценку частот аллелей в малочисленных популяциях человека и требует разработки специальных методов.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является изучение генетико-демографической структуры малочисленных популяций человека. Для реализации этой цели прежде всего необходимо разработать специальные статистические методы анализа и создать пакет компьютерных программ для комплексного анализа структуры малочисленных популяций. В данной работе были поставлены следующие задачи: 6

1. Разработать методы корректной оценки частот аллелей и гаплотипов, характеризующих генетико-демографическую структуру малочисленных популяций человека и оценить их эффективность.

2. Разработать метод оценки пенетрантности патогенных мутаций митохондриального генома.

3. Разработать алгоритм графического изображения сложных родословных и реализовать его в виде пакета программ.

4. Создать пакеты программ для статистического анализа генетико-демографической структуры малочисленных популяций человека, реализующие как общепринятые, так и вновь разработанные методы.

5. Разработать систему хранения и статистической обработки генетико-демографических данных о малочисленных популяциях человека.

Разработанные методы и программное обеспечение были апробированы на реальных данных накопленных в Институте цитологии и генетики СО РАН (Гольцова, Сукерник, 1979; Сукерник и др., 1986; Вибе, 1992; Осипова и др., 1995). Они содержат результаты комплексного исследования генофонда коренного населения Сибири с использованием широкого спектра генетических маркеров: групп крови, изоферментов, сывороточных белков, иммуноглобулинов и др.

Научная новизна. Разработаны новые методы оценки частот аллелей и гаплотипов, учитывающие родственную структуру и гетерогенный этнический состав малочисленных популяций человека.

Впервые разработан метод оценки пенетрантности генотипов для болезней, вызванных нарушениями митохондриального генома и характеризующихся варьирующим возрастом манифестации. 7

Впервые разработан алгоритм для пошагового построения родословных, позволяющий проследить распространение редких аллелей и фенотипов в популяциях.

Теоретическая и практическая ценность.

Разработанные методы оценки частот аллелей и гаплотипов в малочисленных популяциях человека с использованием информации о метисах позволяет увеличить информативность выборки в 1.5 раза. Учет родственной структуры популяции позволяет получать корректные оценки частот аллелей и гаплотипов. Разработанный метод оценки пенетрантности генотипов для болезней, вызванных нарушениями митохондриального генома, открывает возможности предсказания риска болезней, характеризующихся варьирующим возрастом манифестации.

Создана система хранения и статистической обработки генетико-демографических данных о малочисленных популяциях человека, позволяющая хранить и использовать информацию не только о фенотипах и генотипах людей, но и об их этнической принадлежности и родственных связях.

Создан пакет программ, реализующий как общепринятые, так и вновь созданные методы анализа генетико-демографической структуры популяций, который может быть использован специалистами в области генетики человека, медицинской генетики, популяционной генетики животных и селекции.

Личный вклад автора. Разработка и создание базы данных, разработка алгоритмов и большинства статистических методов, создание компьютерных программ осуществлялись автором самостоятельно. Сбор генетико-демографической информации о популяции пос. Самбург и генотипирование проводились сотрудниками лаборатории молекулярной и эволюционной генетики человека к.б.н. Осиповой Л.П., к.б.н. Посух O.JL, к.б.н. Кашинской Ю.О., 8

Табихановой Л.Э. Данные о семьях со зрительной атрофией Лебера были собраны и любезно предоставлены сотрудником лаборатории молекулярной и эволюционной генетики человека Жадановым С.И. В работе были использованы программы, разработанные сотрудниками лаборатории рекомбинационного и сегрегационного анализа к.б.н. Зоркольцевой И.В. и к.б.н. Аульченко Ю.С.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на отчетных сессиях ИЦиГ СО РАН (2000, 2002), а также представлялись на конференциях:

• XXXVII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 1999)

• Биоразнообразие и динамика экосистем Северной Евразии. Изменчивость генома человека в Северной Евразии: эволюционные, популяционные и экологические аспекты. (Новосибирск, 2000)

• III Международном конгрессе молодых ученных «Науки о человеке» (Томск, 2002)

• Европейская конференция по генетике человека. (Страсбург, 2002)

Структура и объем работы. Работа состоит из введения, 5 глав и выводов, изложенных на 108 страницах. Она содержит 26 рисунков, 4 таблицы.

Каждый из разработанных методов описан в отдельном разделе диссертации, включающем:

• обзор существующих методических разработок, их анализ и обоснование необходимости дальнейшей разработки,

• описание вновь разработанного метода и краткая характеристика его компьютерной реализации,

• апробация метода на реальных данных. 9

Материалом для апробации большей части разработанных методов и пакетов программ является выборка из популяции тундровых ненцев поселка Самбург Тюменской области. Предварительно была разработана система для хранения и статистической обработки генетико-демографических данных о малочисленных популяциях человека. Описанию этой системы посвящен первый раздел диссертации, в котором также приводятся общие сведения об изучаемой популяции и характеристики выборки.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 статьи в журнале Генетика. Программные разработки автора представлены на двух сайтах в сети Интернет.

10

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кириченко, Анатолий Владимирович

Выводы

1. Разработаны новые методы оценки частот аллелей и гаплотипов, учитывающие родственную структуру и гетерогенный этнический состав малочисленных популяций человека. Учет родственной структуры выборки дает возможность получать корректные оценки информативности выборки. Показано, что игнорирование родственных связей в изучаемой выборке приводит к завышению этих оценок в 2-3 раза. Использование информации о генотипах метисов позволяет увеличить информативность изучаемой выборки в 1,5 раза.

2. С помощью созданного пакета программ MGADist проведено сравнение ряда сибирских популяций по Gm-гаплотипам. Показано, что наиболее информативными для такого сравнения являются часто встречающиеся гаплотипы za;g, zax;g и za;b035st, а также редкие маркерные Gm-гаплотипы -;n;b, -;.;g, встречающиеся только у лесных ненцев. Показано, что наиболее эффективным методом для сравнения исследуемых популяций является метод Харпендинга и Дженкинса, позволяющий учитывать различия в аллельном составе некоторых локусов.

3. Разработан метод оценки пенетрантности генотипов для болезней, вызванных нарушениями митохондриального генома и характеризующихся варьирующим возрастом манифестации. С помощью данного метода получена средняя оценка пенетрантности патогенных мутаций, приводящих к болезни Лебера, в популяции Новосибирской области, равная 0,22±0,035. Показано, что пенетрантность зависит от пола, для мужчин она составляет 0,35±0,061, а для женщин 0,11 ±0,036.

4. Впервые разработан алгоритм пошагового построения родословных, позволяющий проследить распространение редких аллелей и фенотипов в популяциях.

5. Создана система хранения и статистической обработки генетико-демографических данных о малочисленных популяциях человека, позволяющая хранить и использовать информацию не только о фенотипах и генотипах людей, но и об их этнической принадлежности и родственных связях.

96

6. На основе разработанных методов и алгоритмов созданы пакеты программ, позволяющие оценивать частоты аллелей и гаплотипов, генетические дистанции между популяциями, пенетрантности генотипов для болезней, вызванных нарушениями митохондриального генома, строить генетические карты, создавать графическое изображение родословных сложной структуры.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кириченко, Анатолий Владимирович, Новосибирск

1. Аксенович Т.И., Гинзбург Э.Х. Система для менделевского анализа альтернативных признаков (МАН-А1) // Генетика. 1987. Т. 23. С. 268-273.

2. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Эффективный алгоритм подсчета функции правдоподобия родословных с короткими инбредными петлями // Генетика. 1999. Т. 35. С. 1294-1301.

3. Бермишева М.А., Викторова Т.В., Беляева О., Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм гипервариабельного сегмента I митохондриальной ДНК в трех этнических группах Волго-Уральского региона. // Генетика. 2001. Т. 37. №8 С. 1118-1124.

4. Васильев В.И. Проблемы формирования северо-самодийских народностей. М.: Наука, 1979.-е. 85-100.

5. Вибе В.П. Генетико-демографические процессы в современной популяции азиатских эскимосов. Популяционно-генетическое изучение северных народностей. 1992. С. 66-76.

6. ВибеВ.П. Популяционно-генетическое изучение азиатских эскимосов. Автореф. дисс. на соиск. учен, степени канд. биол. наук. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР. 1990. 16 с.

7. Гинзбург Э.Х., Аксенович Т.И. Оценка частот аллелей по выборкам родословных. // Генетика. 1996. T.32. №1. С. 150-155.

8. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б., Кучер А.Н., Санчат Н.О. Анализ распространенности «монголоидных» гаплогрупп митохондриальной ДНК. // Генетика. 2001. Т. 37. №6 С. 831-839.

9. ГольцоваТ.В., Сукерник Р.И. Генетическая структура обособленной группы коренного населния Северной Сибири нганасан (тавгийцев) Таймыра. Сообщение 4. Изучение популяционной динамики. // Генетика. 1979. Т. 15. №4. С. 735-744.

10. Дейт К. Введение в системы баз данных. Киев: Диалектика. 1998. 784 с.

11. ДеренкоМ.В., Денисова Г.А., Малярчук Б.А., ДамбуеваИ.К. и др. Структура генофондов этнических групп Алтае-Саянского нагорья по данным о полиморфизме митохондриальной ДНК. // Генетика. 2001. Т. 37. №10 С. 1402-1410.

12. Долгих Б.О. Очерки по этнической истории ненцев и энцев. М., 1970.

13. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. Москва: Наука. 1991. 271 с.

14. Зоркольцева И.В. Разработка моделей наследованияпризнаков с ограниченным возрастом проявления (на примере двух ортопедических аномалий) Диссертация канд. биол. наук. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР. 2002. Новосибирск

15. Карафет Т.М. Сравнительный анализ генетической структуры лесных ненцев и нганасан. Автореф. дисс. на соиск. учен, степени канд. биол. наук. Москва.: ИОГен АН СССР. 1986. 17 с.

16. Карафет Т.М., Посух О.Л., Осипова Л.П. Популяционно-генетические исследования коренных жителей сибирского севера. // Сибирский экологический журнал. 1994. Т. 2. С. 113-127.

17. Кендалл М., Стьюарт А. Статистические выводы и связи. Москва: Наука. 1973. 900 с.

18. Кириченко A.B., Жаданов С.И., Аксенович Т.И. Метод оценки пенетрантности патогенных мутаций митохондриального генома. // Генетика. 2002. Т. 37. №7 С. 992-994.

19. Коренное население Пуровского района (географические очерки). Тюмень: Геомониторинг, 1993. 98 с.

20. Ли Ч. Введение в популяционную генетику. Москва: Мир. 1978. 555 с.

21. ОсиповаЛ.П. Полиморфизм аллотипов иммуноглобулинов (система GM) в антропологических изолятах северной Сибири. Диссертация канд. биол. наук. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР. 1987. Новосибирск

22. Осипова Л.П., Кашинская Ю.О., Посух Л.П., Ивакин Е.А., Крюков Ю.А. Генетико-демографический анализ популяции южных алтайцев пос. Мендур-Соккон (Республика Алтай). // Генетика. 1997. Т. 33, № 11, С. 15591564.

23. Осипова Л.П., Посух О.Л., Ивакин Е.А. Генетико-демографический мониторинг малочисленных народов Севера. Сборник трудов Международной конференции "Проблемы охраны генофонда народов Севера" (п. Черский 14-15 апреля 1995г.) Якутия. 1995. С. 41-57.

24. Осипова Л.П., Посух О.Л., Ивакин Е.А., Крюков Ю.А., Карафет Т.М. Генофонд коренных жителей Самбургской тундры. // Генетика. 1996. Т. 32, № 6, С. 830-836.

25. Посух О.Л. Генетико-демографическое изучение популяций эвенов и юкагиров Якутии. Автореф. дисс. на соиск. учен, степени канд. биол. наук. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР. 1992. 16 с.

26. Посух О.Л., Осипова Л.П., Крюков Ю.А., Ивакин Е.А. Генетико-демографический анализ популяции коренных жителей Самбургской тундры // Генетика. 1996. Т. 32. № 6. С. 822-829.

27. Рогинский Я.Я., Левин М.Г. Антропология. М.: Высшая школа, 1978.-е. 398-406.

28. Сукерник Р.И., Карафет Т.М., Абанина Т.А. и др. Генетическая структура двух обособленных популяций коренных жителей Сибири (северных алтайцев) по результатам изучения групп крови и изоферментов // Генетика. 1977. Т. 13. N5, С. 911-917.

29. Сукерник Р.И., Карафет Т.М., ОсиповаЛ.П., Посух О.Л. Популяционная структура лесных ненцев. Сообщение V. F-статистика, генетические дистанции и средняя гетерозиготность (в сопоставлении с нганасанами) // Генетика. 1985. Т. 21, № 4. С. 646-657.

30. Сукерник Р.И., Осипова Л.П. Распределение наследственных вариантов трансферрина и гаптоглобина в некоторых популяциях человека в Сибири // Генетика. 1976. Т. 12, № 9. С. 139-143.

31. Трон Б.Ж. Заболевания зрительного пути. -Ленинград.: Медгиз, 1955. 376 с.

32. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения. -Москва. Мир. 1967. Т. 2. 752 с.

33. Хомич Л.В. Ненцы. М.-Л.: Наука, 1966. - 329 с.

34. Adams P. LABMAN and LINKMAN: a data management system specifically designed for genome searches of complex diseases. // Genet Epidemiol. 1994. Vol. 11(1). P. 87-98.

35. Bell J. Hereditary optic atrophy (Leber's disease). In: Pearson K, ed. The treasury of human inheritance. Cambridge: Cambridge University Press, 1931. P. 345-423.

36. Bennett R.L., Steinhaus K.A., Uhrich S.B., O'Sullivan C.K., Resta R.G., Lochner-Doyle D., Markel D.S., Vincent Y. and Hamanishi J. Recommendation for standardized human pedigree nomenclature. // Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 56. P. 745-752.

37. Bhattacharyya A. On a measure of divergence between two multinominal populations.// Sankhya. 1946. Vol. 7. № 2. P. 401-406.

38. Boehnke M. Allele frequency estimation from data on relatives. // Am.J.Hum.Genet. 1991. Vol. 48. P. 22-25.

39. Bonne В., Ashbel S., BerlinG., SelaB. The Habbanite isolate. 3. Anthropometrics, taste sensitivity and color vision. // Hum Hered. 1972. Vol. 22(5). P. 430-444.

40. Brun-Samarcq L, GallinaS., Philippi A., Demenais F., Vayasseix G. and Barillot E. CoPE: a collaborative pedigree drawing environment. // Bioinformatics. 1999. Vol. 15 P. 345-346.

41. Cannings C., Thompson E.A. Ascertainment in the sequental sampling of pedigrees // Clin. Genet. 1977. Vol. 12. P. 208-212.

42. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetic of human populations. San Francisco: W.F. Freman Co. 1971. 962 p.

43. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetic of human populations. San Francisco: W.F. Freman Co. 1999. 965 p.

44. Cavalli-Sforza L.L., Edwards A.W.F. Phylogenetic analysis: models and estimation procedures. // Amer. J. Hum. Genet. 1967. Vol. 19. № 2. P. 233-257.

45. Cavelier L., Gyllensten U., Dahl N. Intrafamilial variation in Leber hereditary optic neuroretinopathy revealed by direct mutation analysis // Clinical Genet. 1993. Vol. 43. P. 69-72.

46. Constandse-Weastermann Т. Coefficient of biological distance. N.Y.: Human, press. 1972. 142 p.

47. Crawford M.H., Williams J.T., Duggirala R. Genetic structure of the indigenous populations of Siberia. // Am J Phys Anthropol 1997 Oct. Vol. 104(2). P. 177-92.

48. Curtis D. A program to draw pedigrees using LINKAGE or LINKSYS data files. // Ann. Hum. Genet. 1990. Vol. 54. P. 365-367.

49. Edwards A. Distance between populations on the basis of gene frequencies. // Biometrics. 1971. Vol. 27. № 4. P. 873-881.

50. Edwards A.W. The structure of the Polar Eskimo genealogy. // Hum Hered. 1992. Vol. 42(4). P. 242-252.

51. Elston R.C, George V.T. Age of onset, age of examination, and other covariates in the analysis of family data. // Genet Epidemiol 1989. Vol. 6. P. 217-220.

52. Elston R.C., Stewart J.A. General model for the genetic analysis of pedigree data // Hum. Hered. 1971. Vol. 21. P. 523-542.

53. Epicenter Software (2000) Gap, Genetic analysis package. Technical Report http://icarus2.hsc.usc.edu/epicenter.

54. Fisher R.A. On the mathematical foundations of theoretical statistics. // Philos. Trans. Roy. Soc. A., 222 (1922), P. 309-368.

55. Harding A., Sweeney M., Govan G., Riordan-Eva P. Pedigree Analysis in Leber Hereditary Optic Neuropathy Families with Pathogenic mtDNA Mutation // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 77-86.

56. Harpending H.C., Jenkins T. Genetic distances among Southern African Populations // Methods and theories of anthropological genetics. Albuquerque: Univ. New Mexico Press. 1973. P. 177-199

57. Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: how do mitochondrial DNA mutations cause degeneration of the optic nerve? // Journal of Bioenergetics & Biomembranes. 1997. V. 9. No. 2. P. 165-173.

58. Johnson W.G., Kugler S.L., Stenroos E.S., Meulener M.C., Rangwalla I., Johnson T.W., Mandelbaum D.E. Pedigree analysis in families with febrile seizures. // Am J Med Genet 1996 Feb 2. Vol. 61(4) P. 345-52.

59. Kendall M.G., Stewart A. The advanced theory of statistics. London: Charles Gfiffin & Company. 1951. 899 p.

60. MackeyD.A., Buttery R.G. Leber hereditary optic neuropathy in Australia // Australian & New Zealand Journal of Ophthalmology. 1992 Vol. 20. P. 177-184.

61. Mashima Y., Hiida Y., Oguchi Y. Lack of differences among mitochondrial DNA in family members with Leber's hereditary optic neuropathy and differing visual outcomes // J. Neuro-Ophth. 1995. Vol. 15. P. 15-19.

62. NakamuraM., FujikwaraY., Yamamoto M. Homoplasmic and exclusive ND4 gene mutation in Japanese pedigrees with Leber's disease // Investigative Ophth. & Vis. Sci. 1993. Vol. 34. P. 488-495.

63. Neel J.V. Same basic lines for human evolution and the genetic implications of recent cultural developments. In: How human adapt: a biocultural Odissey (ed. Ortner D.J.). Washington: Smithsonian Press. 1983. P. 67-102.

64. Newman N.J. Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Ophthalmology Clinics of North America 1991 V. 4. no3. P. 431-447.

65. Nichols B.E., Sheffield V.C., Stone E.M., A user-friendly HyperCard interface for human linkage analysis. // Comput. Appl. Biosci. 1993. Vol. 9(6). P. 757-759.

66. O'Brien E., Rogers A.R., Beesley J., Jorde L.B. Genetic structure of the Utah Mormons: comparison of results based on RFLPs, blood groups, migration matrices, isonymy, and pedigrees. //Hum Biol 1994 Oct; Vol. 66(5). P. 743-59.

67. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Zorn-Ende I., et al. Leber's hereditary optic neuropathy: no significant evidence for primary or secondary pathogenicity of the 15257 mutation// Hum. Genet. 1994(b). V. 94. P. 265-270.

68. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A., Bleeker-Wagemakers E.M. Leber's optic nerve atrophy; a mitochondrial hereditary disease // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 1995. Vol. 139. P. 1327-1331.

69. Progeny Corp (2000) Progeny software. Technical Report http://www.progency2000.com.

70. Seedorff T. Leber's disease. II Acta Ophthalmol. 1968 Vol. 46. P. 4-25.

71. Seuchter S.A., SkolnikM.H., HGDBMS: a human genetics database managment system. // Comput. Biomed. Res. 1988. Vol. 21(5). P. 478-487.

72. Shields D.C., Collins A., Marlow A. Coding of pointers in the segregation analysis program POINTER. (Letter to the editor). // Genet. Epidemiol. 1994. Vol. 11. P. 385-388.

73. Shoffner J.M, Wallace D.C. Heart disease and mitochondrial DNA mutations // Heart Dis Stroke. 1992 Vol. 1. P. 235-241.

74. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphorilation diseases and mitochondrial DNA mutations: diagnosis and treatment // Annu. Rev. Nutr. 1994. Vol. 14. P. 535-568.

75. Ceppillini R., Siniscalco M., Smith C.A.B. The estimation of gene frequencies in a random-mating population. // Ann. Hum. Genet. 1955 Vol. 20. P. 97-115.

76. Strieker C., Fernando R.L., Elston R.C. An algorithm to approximate the likelihood for pedigree data with loops by cutting // Theor.Appl.Genet. 1995. Vol. 91. P. 1054-1063.

77. Terwilliger J.D., OttJ. Handbook of human genetic linkage. Baltimore and London: The Johns Hopkins Press. 1994. 310 p.

78. Tores F., BarillotE. The art of pedigree drawing: algorithmic aspects. // Bioinformatics. 2001. Vol. 17. P. 174-179.

79. Van Senus A.H.C. Leber's disease in the Netherlands. // Doc Ophthalmol 1963 Vol. 17. P. 1-162.

80. Wallace D.C. Mitochondrial DNA variation in human evolution, degenerative disease, and aging // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 201-223.

81. Wallace D.C., Brown M.D., LottM. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease // Gene 1999. Vol. 238. P. 211-230.

82. Wallace D.C., Singh G., LottM., Hodge J., et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science 1988. Vol. 242. P. 1427-1430.

83. Wang Т., Fernando R.L., Strieker C., Elston R.C. An approximation to the likelihood for a pedigree with loops // Theor.Appl.Genet. 1996. V. 93. P. 12991309.

84. Wei C.C., Chiang F.T., Lin K.S., Lin L.I. The spectrum of microsatellite loci on chromosomes 7 and 8 in Taiwan aboriginal populations: a comparative population genetic study. // Hum Genet 1999 Apr. V. 104(4). P. 333-40.

85. YountE.A., Conneally P.M., Applications of the MEGADATS database system in medical genetics. // Am. J. Med. Genet. 1987. Vol. 28(2). P. 331-335.

86. Yen T.C., Yeh S.H. 99mTc-HMPAO brain single photon emission computerized tomography in mitochondrial encephalomyopathies. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1995 Nov Vol. 56(5). P. 287-291.