Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка метода трансформации дрожжей Pichia methanolica и изучение судьбы трансформирующей ДНК в клетках

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тарутина, Марина Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.iv

ПЕРЕЧЕНЬ РИСУНКОВ И ТАБЛИЦ.v

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структурно-функциональные элементы хромосом, определяющие их репликацию, трансмиссию и поддержание стабильности генома эукариотической клетки.

1.1.1. Контроль репликации ДНК эукариот.

1.1.2. Центромеры.

1.1.2.1. Организация компактных центромер дрожжей S. cerevisiae.

1.1.2.2. Центромеры делящихся дрожжей S. ротЪе и высших эукариот.

1.1.3. Теломеры.

1.1.4. ARS-элементы дрожжей.

1.1.4.1. Структура и свойства ARS-элементов дрожжей S. cerevisiae.

1.1.4.2. ARS-элементы метилотрофных дрожжей Н. polymorpha (HARS) и P. pastoris(PARS).

1.1.4.3. ARS-элементы других видов дрожжей и грибов.

1.2. Вектора и природные плазмиды дрожжей.

1.3. Поведение трансформирующей ДНК в клетках.

1.3.1. Поведение автономно-реплицирующихся плазмид.

1.3.2. Лигирование комплементарных и некомплементарных концов линеаризованной молекулы ДНК.

1.3.3. Поведение интегративных плазмид.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка метода трансформации дрожжей Pichia methanolica и изучение судьбы трансформирующей ДНК в клетках"

Впервые о способности некоторых видов дрожжей утилизировать метанол в качестве источника углерода и энергии сообщили в 1969 году (Ogata et al., 1969). Это сразу же привлекло внимание специалистов в области биотехнологии и вскоре крупная американская нефтяная корпорация Phillips Petroleum Со запустила проект создания производства белка одноклеточных из метанола с использованием в качестве продуцента дрожжей Р. pastoris. Аналогичные исследования с дрожжами Н. polymorpha проводились в ФРГ и Голландии при финансовой поддержке компании Unilever. В течение десяти лет (1975 - 1985 гг.) технология получения белка из метанола отрабатывалась в нашей стране, в том числе и во ВНИИгенетике. Впоследствии стало ясно, что при существующем соотношении мировых цен на энергоносители, продукты питания и корма для с/х животных микробиологическое получение дрожжевого белка неконкурентоспособно. Тем не менее задел, созданный благодаря вложенным в проекты материальным и интеллектуальным ресурсам послужил основой для развития тонкой биотехнологии данной группы дрожжей, использующей уже выявленные к тому времени преимущества метилотрофов для экспрессии гетерологичных генов. Одновременно, дрожжи Н. polymorpha и Р. pastoris, а также Р. methanolica стали популярными объектами не только биотехнологии, но и генетики и молекулярной биологии, наряду с традиционными модельными видами S. cerevisiae и S. pombe.

Эффективность конструирования микроорганизмов-продуцентов как основы для современных биотехнологических процессов с одной стороны зависит от разработанности генной инженерии базового объекта, а с другой - определяется уровнем его генетической изученности. В большой степени это справедливо и в отношении метилотрофных дрожжей, проявивших свой высокий биотехнологический потенциал относительно недавно. Как известно, методы классической генетики мало применимы к аспорогенным дрожжам, к которым относится один из достаточно хорошо изученных биохимически видов метилотрофов - С. boidinii. Спорообразующие Р. methanolica, Н. polymorpha. и Р. pastoris более удобны для генетических манипуляций. Тем не менее, уровень генетической разработанности этих трех видов сильно различается. Так, у одного из самых популярных организмов-хозяев для гетерологичной экспрессии генов, 2 дрожжей P. pastoris, несмотря на неоднократные попытки так и не были развиты приемлемые методы генетического анализа (см. Digan, Lair, 1986, Gould et al., 1992). Более продвинуты в этом отношении дрожжи Н. polymorpha, у которых благодаря усилиям английского исследователя М.Глисона созданы генетические линии и разработаны все необходимые приемы классической генетики (Gleeson et al., 1984, 1986, Gleeson, Sudbery, 1988). Однако наиболее изученным с генетической точки зрения, безусловно, является вид P. methanolica (прежде обозначался как P. pinus МН4, см. Толсторуков, 1994), основы частной генетики которого заложены в нашем институте. P. methanolica оказался первым из видов метилотрофных дрожжей, с которым стало возможно осуществление различных генетических манипуляций, создана обширная коллекция маркированных линий и построена генетическая карта хромосом (Толсторуков и др., 1977, Толсторуков, Беневоленский, 1978, 1980, Беневоленский, Толсторуков, 1980, Толсторуков, Ефремов, 1984).

Развитие молекулярной генетики и биотехнологии этого вида дрожжей до начала нашей работы заметно сдерживалось отсутствием эффективных методов трансформации и удовлетворительной системы вектор-хозяин. Продемонстрированная в свое время Нейстатом (Нейстат и др., 1987) возможность трансформации красных адениновых мутантов P. methanolica векторами с генами S-ADE1 и S-ADE2 не получила дальнейшего развития из-за крайне низких частот и неясности механизмов, что делало ее методически неприемлемой для практической работы. Таким образом, для наиболее генетически изученного представителя данной группы микроорганизмов, дрожжей P. methanolica, были недоступны современные методы клонирования генов, конструирования трансгенных штаммов и гетерологичной экспрессии.

В этой связи данное исследование было направлено на разработку более эффективных методов трансформации дрожжей P. methanolica МН4 кольцевыми и линейными молекулами ДНК, в т.ч. гибридными плазмидами, а также на изучение судьбы трансформирующих молекул в клетках. Усовершенствование методов трансформации резко увеличило биотехнологический потенциал дрожжей P. methanolica и создало предпосылки для развития системы экспрессии гетерологичных генов у этого вида (Raymond et al., 1998, Raymond, 1998). 3

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Тарутина, Марина Геннадьевна

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленной работе проведено клонирование гена P-ADE7,4 из клонотеки дрожжей P. methanolica. При секвенировании двух участков клонированной последовательности в 288 и 301 пн и в экспериментах по трансформации доказано, что ген P-ADE7,4 является структурным геном, кодирующим GAR/AIR-синтетазу.

Разработаны и оптимизированы методы трансформации компетентных клеток дрожжей P. methanolica гибридными плазмидами с гетерологичным геном S-LEU2 и собственным геном P-ADE7,4.

Установлена независимость трансформации и репликации тДНК в клетках P. methanolica от наличия на векторе специально организованных ОР, в том числе ARS-элемента 2]1 плазмиды дрожжей-сахаромицетов.

Показано, что эффективность трансформации резко возрастает при линеаризации тДНК и уменьшении ее размеров. Наибольшей активностью при

107

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тарутина, Марина Геннадьевна, Москва

1. Беневоленский С. В, Толсторуков И. И. Изучение механизмов спаривания и самодиплоидизации у гаплоидных дрожжей Pichia pinus. III. Изучение гетероталличных мутантов //Генетика. -1980. -т. 16. -N8. -с. 1342-1349.

2. Дутова Т. А, Толсторуков И. И. Генетический контроль биосинтеза пуринов у дрожжей Pichia methanolica. "Эффект Романа" у красных аденинзависимых мутантов ригб и риг 7 // Генетика. -1997. -t.33.N10. -с.1345-1353.

3. Нейстат М. А, Беневоленский С. В, Дутова Т. А. и Толсторуков И. И. "Незаконная" трансформация красных аденинзависимых мутантов дрожжей Pichia pinus плазмидой pYE(ADE2)2 // Генетика. -1987. -т.23. -N9. -с. 1525-1534.

4. Нейстат М. А. и Толсторуков И. И. Поиск плазмидных ДНК у дрожжей с помощью экспресс метода // Генетика. -1982. -т. 18. -N9. -с. 1429-1432.

5. Тарутина М. Г, Толсторуков И. И. Механизмы трансформации дрожжей Pichia methanolica: трансформирующие и нетрансформирующие гены // Генетика. -2001. -т.37.-N1.108

6. Тарутина М. Г., Толсторуков И. И. Разработка метода векторной трансформации для метилотрофных дрожжей Pichia methanolica И Генетика. -1994. -т.ЗО. -N6. -с.783-790.

7. Ю.Тихомирова J1. П., Бельков В. В. Трансформация дрожжей Hansenula polymorpha гибридными плазмидами // Докл. АН СССР. -1985. -т.282. -N3. -с.741-743.

8. Толсторуков И. И. Структура генома и реидентификация видовой принадлежности генетических линий Pichia pinus МН4 // Генетика. -1994. -т.ЗО. -N5. -с.635-640.

9. Толсторуков И. И. Генетика метилотрофных дрожжей Pichia pinus II Докторская диссертация. Москва. -1988. -с. 1-40.

10. Толсторуков И. И., Ефремов Б. Д. Построение генетической карты дрожжей Pichia pinus. II. Картирование на основе тетрадного анализа // Генетика. -1984. -т.20. -N7. -с. 1099-1107.

11. Толсторуков И. И., Беневоленский С. В. Изучение механизмов спаривания и самодиплоидизации у гаплоидных дрожжей Pichia pinus. II. Мутации в локусе типа спаривания // Генетика. -1980. -т.16. -N8. -с.1335-1341.

12. Толсторуков И. И., Беневоленский С. В. Изучение механизмов спаривания и самодиплоидизации у гаплоидных дрожжей Pichia pinus. I. Биполярность спаривания //Генетика. -1978. -т.14. -N3. -с.519-526.

13. Толсторуков И. И., Дутова Т. А., Беневоленский С. В., Соом Я. О. Гибридизация и генетический анализ метанолокисляющих дрожжей Pichia pinus МН4 // Генетика. -1977. -т.13. -N2. с.322-329.109

14. Третьяков О. Ю., Рыжова Т. А., Величутина И. В. и др. Глицинамидрибонуклеотид-синтетаза (КФ6.3.4.13) Аминоимидазолрибо-нуклеотид- синтетаза (КФ 6.3.3.1) Saccharomyces cerevisiae II Биохимия. -1995. -т.60. -N12. -С.2011-2021.

15. Abdurashidova, G., Riva, S., Biamonti, G., Giacca, M. and Falaschi, A. Cell cycle modulation of protein-DNA interactions at a human replication origin // EMBO J. -1998. -v.17. -p.2961-2969.

16. Adams, A., Gotschling, D.E., Kaiser, C.A. and Stearns, T. Methods in yeast genetics. A Cold Spring Harbor Laboratory course manual // Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. -1997.

17. Agaphonov, M. O., Poznyakovski, A. I., Bogdanova, A. I. and Ter-Avanesyan, M. D. Isolation and characterization of the LEU2 gene of Hansenula polymorpha II Yeast. -1994. -v.10. -p.509-513.

18. Ahne, F., Jha, B. and Eckardt-Schupp, F. The RAD5 gene product is involved in the avoidance of non-homologous end-joining of DNA double strand breaks in the yeast Saccharomyces cerevisiae //Nucleic Acids Res. -1997. -v.25. -p.743-749.

19. Aleksenko, A. Y. and Clutterbuck, A. J. The plasmid replicator AMA1 in Aspergillus nidulans is an inverted duplication of a low copy - number dispersed genomic repeat // Mol. Microbiol. -1996. -v.19. -p.565-574.

20. Aleksenko, A. Y., Makarova, N. A., Nikolaev, I. V. and Clutterbuck, A. J. Integrative and replicative transformation of Penicillium canescens with a heterologous nitrate -reductase gene // Curr. Genet. -1995. -v.28. -p.474-477.

21. Aleksenko, A. Y. Cointegration of transforming DNAs in Aspergillus nidulans: a model using autonomously-replicating plasmid I I Curr. Genet. -1994. -v.26. -p.352-358.

22. Alic, M., Clark, E. K., Kornegay, J. R. and Gold, M. H. Transformation of Phanerochaete chrysosporum and Neurospora crassa with adenine biosynthetic genes from Schizophyllum commune // Curr. Genet. -1990. -v.17. -p.305-311.

23. Allshire, R. C., Dempster, M. and Hastie, N. D. Human telomeres contain at least three types of G rich repeat distributed non - randomly // Nucleic Acids Res. -1989.-v.17.-p.4611-4627.

24. Amin, A. A. and Pearlman, R. E. In vitro deletion analysis of ARS elements spanning the replication origin in the 5"non-transcribed spaser of Tetrahymena thermophila ribosomal DNA //Nucleic Acids Res. -1986. -v. 14. -p.2749-2756.

25. Andreadis, A., Hsu, Y.-P., Hermodoson, M., Kohlhaw, G. B. and Schimmel, P. Yeast LEU2 gene. Repression of mRNA levels by leucine and primary structure of the gene product // J. Biol. Chem. -1984. -v.259. -p.8059-8062.

26. Andreadis, A., Hsu, Y.-P., Kohlhaw, G. B. and Schimmel, P. Nucleotide sequence of yeast LEU2 shows 5"- noncoding region has sequences cognate to leucine // Cell. -1982. -v.31. -p.319-325.

27. Araki, H., Jearnpipatkul, A., Tatsumi, H., Sakurai, T., Ushio, K., Muta, T. and Oshima, Y. Physical and functional organization of yeast plasmid pSRl // J. Mol. Biol. -1985. -v.182. -p. 191-203.

28. Asch, D. K., Frederick, G., Kinsey, J. A. and Perkins, D. D. Analysis of junction sequences resulting from integration at nongomologous loci in Neurospora crassa II Genetics. -1992. -v. 130. -p.737-748.

29. Asch, D. K. and Kinsey, J. A. Relationship of vector insert size to homologous integration during transformation of Neurospora crassa with the cloned am (GDH) gene // Mol. Gen. Genet. -1990. -v.221. -p.37-43.

30. Baker, R. F., Fitzgerald-Hayes, M. and O'Brien, T. C. Purification of the yeast centromere binding protein CP1 and a mutation analysis of its binding site // J. Biol. Chem. -1989. -v264. -p. 10843-10850.

31. Balbas, P., Soberon, X., Merino, E., Zurita, M., Lomeli, H., Valle, F., Flores, N. and Bolivar, F. Plasmid vector pBR322 and its special-purpose derivatives // Gene. -1986. -v.50. -p.3-40.1.l

32. Basrai, M. A., Hieter, P. Is there a unique form of chromatin at the Saccharomyces cerevisiae centromeres? // Bioessays. -1995. -v.17. -p.669-672.

33. Beach, D., Nurse, P. High frequency transformation of the fission yeast Schizosaccharomycespombe //Nature (London). -1981. -v.290. -p.140-142.

34. Beach, D., Piper, M., Shall, S. Isolation of chromosomal origin of replication // Nature. -1980. -v.284. -p.185-187.

35. Beggs, J. D. Transformation of yeast by a replicating hybrid plasmid // Nature (London). -1978. -v.275. -p. 104-109.

36. Bell, S. P., Stillman, B. ATP-dependent recognition of eukaryotic origins of DNA replication by a multiprotein complex // Nature. -1992. -v.357. -p. 128-134.

37. Benard, M., Pierron, G. Early activated replication origins within the cell cycle -regulated histone H4 genes in Physarum II Nucleic Acids Res. -1999. -v.27. -p.2091-2098.

38. Bennett, C., Perkins, E. Resnick, M. A. Chromosomal Metabolism and Organization in Yeast: genetic and molecular approaches // Modern Microbial Genetics. -1991. -p.389-430.

39. Berardi, E., Thomas, D. Y. An effective transformation method for Hansenula polymorpha II Curr. Genet. -1990. -v.18. -p.169-170.

40. Bielinsky, A. K., Gerby, S. A. Chromosomal ARS1 has a single leading strand start site // Mol. Cell. Biol. -1999. -v.3. -p.477-486.

41. Bielinsky, A. K., Gerbi S. A. Discrete start sites for DNA synthesis in the yeast ARS1 origin // Science. -1998. -v.279. -p.95-98.

42. Binninger, D. M., Skrzynia, C., Pukkila, P. J. and Casselton, L. A. DNA-mediated transformation of the basidiomycete Coprinus cinereus II EMBO J. -1987. -v.6. -p.835-840.

43. Blackburn, E. H. Telomeres //Trends Biochem. Sci. -1991. -v.16. -p.378-381.

44. Blaisonneau, J., Sor, F., Cheret, G., Yarrow, D. and Fukuhara, H. A circular plasmid from the yeast Torulaspora delbrueckii II Plasmid. -1997. -v.38. -p.202-209.

45. Bogdanova, A. I., Kustikova, O. S., Agaphonov, M. O., Ter-Avanesyan, M.D. Sequences of Saccharomyces cerevisiae 2 microns DNA improving plasmid partitioning in Hansenulapolymorpha II Yeast. -1998. -v.15. -p.1-9.

46. Bogdanova, A. I., Agaphonov, M. 0. and Ter-Avanesyan, M. D. Plasmid reorganization during integrative transformation in Hansenula polymorpha II Yeast. -1995. -v.ll. -p.343-353.

47. Bogue, M. A., Wang, C., Zhu, C. and Roth, D. B. V(D)J recombination in Ku86-deficient mice: distinct effects on coding, signal, and hybrid joint formation // Immunity -1997. -v.7. -p.37-47.

48. Brewer, B. J., Fangman, W. L. The localization of replication origins on ARS plasmid in Saccharomyces cerevisiae II Cell. -1987. -v.51. -p.463-471.

49. Broach, J. R. Construction of high copy yeast vectors using 2 micron circle sequences // Methods Enzymol. -1983. -v.101. -p.307-325.

50. Broach, J. R., Strathern, J. N. and Hicks, J. B. Transformation of yeast: development of a hybrid cloning vector and isolation of the CAN I gene // Gene. -1979. -v.8. -p.121-133.113

51. Broun, P., Ganal, M. W. and Tanksley, S. D. Telomeric arrays display high levels of heritable polymorphism among closely related plant varieties // Proc. Natl. Acad. Sci. USA // -1992. -v.89. -p.1354-1457.

52. Brown, W. R. A., MacKinnon, P. J., Villasante, A., Spurr, N., Buckle, V. J. and Dobson, M. J. Structure and polymorphism of human telomere associated DNA // Cell.-1990.-v.63.-p.l 19-132.

53. Bruckner, B., Unkles, S. E., Weltring, K. and Kinghorn, J. R. Transformation of Gibberella fujikuroi: effect of the Aspergillus nidulans AMA1 sequence on frequency and integration // Curr. Genet. -1992. -v.22. -p.313-316.

54. Buckholz, R. G., Gleeson, A. G. Yeast systems for the commercial production of heterologous proteins //Bio/Technology. -1991. -v.9. -p.1067-1072.

55. Bull, J. H., Smith, D. J. and Turner, G. Transformation of Pénicillium chrysogenum with a dominant selectable marker// Curr. Genet. -1988. -v.13. -p.377-382.

56. Burke, D. R., Carle, G. F. and Olson, M. V. Cloning of large segments of exogenous DNA into yeast by means of artificial chromosome vectors // Science. -1987. -v.236. -p.806-812.

57. Caddie, M. S., Calos, M. P. Specific initiation at an origin "of replication from Schizosaccharomycespombe II Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.1796-1805.

58. Cannon, R. D., Jenkinson, H. F. and Shepherd, M. G. Isolation and nucleotid sequence of an autonomously replicating sequence (ARS) element functional in Candida albicans and Saccharomyces cerevisiae II Mol. Gen. Genet. -1990. -v.221. -p.210-218.

59. Chan, C. S. M, Tye, B.-K. A family of Saccharomyces cerevisiae repetitive autonomously replicating sequences that have very similar genomic environments 111. Mol. Biol. -1983. -v.168. -p.505-523.

60. Chan, C. S. M, Tye, B.-K. Autonomously replicating sequences in Saccharomyces cerevisiae II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1980. -v.77. -p.6329-6332.

61. Chen, X. J, Saliola, M, Falcone, C, Bianchi, M. M. and Fukuhara, H. Sequence organization of the circular plasmid pKDl from the yeast Kluyveromyces drosophilarum //Nucleic Acids Res. -1986. -v.14. -p.4471-4481.

62. Clarke, L, Baum, M. P. Functional analysis of a centromere from fission yeast: a role for centromere specific repeated DNA sequences // Mol. Cell. Biol. -1990. -v.10. -p.1863-1872.

63. Clarke, L, Carbon, J. Isolation of a yeast centromere and construction of functional small circular chromosome //Nature. -1980. -v.287. -p.504-509.

64. Cook, P. R. The organization of replication and transcription // Science. -1999. -v.284. -p.1790-1795.

65. Costello, W. P, Bevan, E. A. Complementation between ad5/7 alleles in yeast // Genetics. -1964. -v.50. -p.1219-1230.

66. Courderc, R. and Baratti, J. Oxidation of methanol by the yeast Pichia pastoris. Purification and properties of alcohol oxidase // Agric. Biol. Chem. -1980. -v. 44. -p.2279-2289.

67. Cregg, J. M, Vedvick, T. S. and Raschke, W. C. Recent advances in the expression of foreigh genes in Pichia pastoris II Bio/Technology. -1993. -v.l 1. -p.905-910.

68. Cregg, J. M., Barringer, K. J., Hessler, A. Y. and Madden, K. R. Pichia pastoris as a host system for transformations //Mol. Cell. Biol. -1985. -v.5. -p.3376-3385.

69. Das, S., Kellermann, E. and Hollenberg, C.P. Transformation of Kluyveromyces fragilis II J. Bacteriol. -1984. -v. 158. -p.l 165-1167.

70. Das, S., Hollenberg, C. P. A high-frequency transformation system for the yeast Kluyveromyces lactis II Curr. Genet. -1982. -v.6. -p.123-128.

71. Delgado, S., Gomez, M., Bird, A. and Antequera, F. Initiation of DNA replication at CpG islands in mammalian chromosomes // EMBO J. -1998. -v. 17. -p.2426-2435.

72. Delia Seta, F. Treich, I., Buhler, J.-M. and Sentenac, A. ABF1 binding sites in yeast RNApolymerase genes//J. Biol. Chem. -1990. -v.265. -p. 15168-15175.

73. DePamphilis M. L. Eukaryotic DNA replication: anatomy of an origin // Annu. Rev. Biochem. -1993. -v.62. -p.29-63.

74. Digan, M. E., Lair, S. V. Genetic methods for the methylotrophic yeast Pichia pastoris II Yeast. -1986. -v.2 (special edition) -p.89.

75. Donahue, T. F., Farabaugh, P. J. and Fink, G. R. The nucleotide sequence of the HIS4 region of yeast// Gene. -1982. -v.18. -p.47-54.

76. Dore, E., Pace, T., Ponzi, M., Picci, L. and Frontali, C. Organization of subtelomeric repeats in Plasmodium berghei // Mol. Cell. Biol. -1990. -v.10. -p.2423-2427.

77. Dorfman, B. Allelic complementation at the ad5/7 locus in yeast // Genetics. -1964. -v.50. -p.1231-1243.116

78. Dubey, D. D., Kim, S. M., Todorov, I. T. and Huberman, J. A. Large, complex modular structure of a fission yeast DNA replication origin // Curr. Biol. -1996. -v.6. -p.467-473.

79. Dubey, D. D., Zhu, J., Carlson, D. L., Sharma, K. and Huberman, J. A. Three ARS elements contribute to the ura4 replication origin region in the fission yeast Schizosaccharomycespombe // EMBO J. -1994. -v.13. -p.3638-3647.

80. Eisenberg, S., Civalier, C and Tye, B.-K. Specific interaction between a Saccharomyces cerevisiae protein and a DNA element associated with certain autonomously replicating sequences // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. -v.85. -p.743-746.

81. Engels, W. R., Johnston-Schlitz, D/ M/, Eggleston, W. B. and Sved, J. High-frequency P element loss in Drosophila is homolog dependent // Cell. -1990. -v.62. -p.515-525.

82. Faber, K. N., Harder, W., Ab, G. and Veenhuis, M. Review: methylotrophic yeasts as factories for the production of foreigh proteins // Yeast. -1995. -v.ll. -p. 1331-1344.

83. Faber, K. N., Haima, P., Harder, W., Veenhuis, M., Ab, G. Highly-efficient electrotransformation of the yeast Hansenula polymorpha II Curr. Genet. -1994. -v.25. -p.305-310.

84. Faber, K. N., Swaving, G. J., Faber, F., AB G., Harder, W., Veenhuis, M. and Haima, P. Chromosomal targeting of replicating plasmids in the yeast Hansenula polymorpha II J. General Microbiol. -1992. -v. 138. -p.2405-2416.

85. Fabiani, L., Frontali, L. and Newlon, C. S. Identification of an essential core element and stimulatory sequences in a Kluyveromyces lactis ARS element, KARS101 // Mol. Microbiol. -1996. -v. 19. -p.757-766.

86. Farrar, N. A., Williams, K. L. Nuclear plasmids in the simple eukaryotes Saccharomyces cerevisiae and Dictyostelium discoideum II TIG. -1988. -v.4. -p.343-348.

87. Fincham, J. R. S. Transformation in fungi // Microbiological Reviews. -1989. -v.53. -p.148-170.117

88. Fishman-Lobell, J., Rudin, N. and Haber, J. E. Two alternative pathways of doublestrand break repair that are kinetically separable and independently modulated // Mol. Cell. Biol. -1992. -v.12. -p.1292-1303.

89. Fitzgerald-Hayes, M. Yeast centromers //Yeast. -1987. -v.3. -p. 187-200.

90. Fleig, U., Beinhauer, J. D., Hegermann, J. H. Functional selection for the centromere DNA from yeast chromosome VIII // Nucleic Acids Res. -1995. -v.23. -p.922-924.

91. Foss, M., McNalli, F. J., Laurenson, P. and Rine, J. Origin recognition complex (ORC) in transcriptional silencing and DNA replication in Saccharomyces cerevisiae //Science. -1993. -v.262. -p. 1838-1843.

92. Futcher, A. B. The 2 jam circle plasmid of Saccharomyces cerevisiae 11 Yeast. -1988. -v.4. -p.27-40.

93. Gale, J. M., Tobey, R. A. and D'Anna, J. A. Localization and DNA sequence of a replication origin in the rhodopsin gene locus of Chinese hamster cells // J. Mol. Biol. -1992. -v.224. -p.343-358.

94. Gammie, A. E., Rose, M. D. Identification and characterization of CEN12 in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae II Curr. Genet. -1995. -v.28. -p.512-516.

95. Gatzke, R., Weydemann, U., Janowicz, Z. A., Hollenberg, C. P. Stable multicopy integration of vector sequences in Hansenula polymorpha. // Appl. Microbiol. Biotechnol. -1995. -v.43. -p.844-849.

96. Gems, D., Johnstone, I. L. and Clutterbuck, , A. J. An autonomously replicating plasmid transforms Aspergillus nidulans at high frequency // Gene. -1991. -v.98. -p.61-67.

97. Gheysen, G., Villarroel, R. and Montagu, M. V. Illegitimate recombination in plants: a model for T-DNA integration // Genes and Development. -1991. -v.5. -p.287-297.

98. Gheysen, G., van Montagu, M. and Zambryski, P. Integration of Agrobacterium tumefasciens transfer DNA (T-DNA) involves rearrangements of target plant DNA sequences // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. -v.84. -p.6169-6173.

99. Giacca, M., Pelizon, C. and Falaschi, A. Mapping replication origins by quantifying relative abundance of nascent DNA strands using competitive polymerase chain reaction // Methods. -1997. -v.13. -p.301-312.

100. Gleeson, M. A., Sudberry, P. E. The methylotrophic yeasts // Yeast. -1988. -v.4. -p.1-15.

101. Gleeson, M. A., Ortori, G. S. and Sudbery, P. E. Transformation of the methylotrophic yeast Hansenula polymorpha II J. Gen. Microbiol. -1986. -v. 132. -p.3459-3465.

102. Gleeson, M. A., Sudberry, P. E. Genetic analyses in the methylotrophic yeast Hansenula polymorpha II Yeast. -1986. -v.4. -293-303.

103. Gleeson, M. A., Waites, M. J. and Sudbery, P. E. In Microbial Growth on CI Compounds. Crawford R. L., Harson R. S.,Eds. Washington, DC, American Society for Microbiology. -1984. -p.228-235.

104. Gloor, G. B., Nassif, N. A., Johnson-Schlitz, D. M., Preston, C. R. and Engels, W. R. Targeted gene replacement in Drosophila via P element-induced gap repair // Science. -1991. -v.253. -p. 1110-1117.

105. Gomez, M. and Antequera, F. Organization of DNA replication origins in the fission yeast genome // EMBO J. -1999. -v.18. -p.5683-5692.

106. Gould, S. J., McCollum, D., Spong, A.P., Heyman, J. A. and Subramani, S. Development of the yeast Pichia pastoris as a model organism for a genetic and molecular analysis of peroxisome assembly // Yeast. -1992. -v.8. -p.613-628.119

107. Grallert, B, Nurse, P. and Patterson, T. E. A study of integrative transformation in Schizosaccharomycespombe //Mol. Gen. Genet. -1993. -v.238. -p.26-32.

108. Greider, C, Blackburn, E. A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis //Nature. -1989. -v.337. -p.331-337.

109. Grimm, C, Kohli, J. Observations on integrative transformation in Schizosaccharomyces pombe //Mol. and General Genetics. -1988. -v.215. -p.87-93.

110. Haaf, T, Mater, A. G, Wienberg, J. and Ward, D. C. Presence and abundance of CENP-B box sequences in great ape subsets of primate-specific alpha-satellite DNA // J. Mol. Evol. -1995. -v.41. -p.487-491.

111. Hadfield, C, Mount, R. C. and Cashmore, A. M. Protein binding interaction at the STB locus of the yeast 2 pm plasmid //Nucl. Acids Res. -1995. -v.23. -p.995-1002.

112. Hagerman, P. J. Sequence directed curvature of DNA // Annu. Rev. Biochem. -1990. -v.59. -p.755-781.

113. Hahnenberger, K, Carbon, J. and Clarke, L. Identification of DNA regions required for mitotic and meiotic functions within the centromere of Schizosaccharomyces pombe chromosome I // Mol. Cell. Biol. -1991. -v.ll. -p.2206-2215.

114. Hahnenberger, K, Baum, M, Polizzi, C, Carbon, J. and Clarke, L. Construction of functional artificial minichromosomes in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. -v.86. -p.577-581.

115. Hand, R. Eucaryotic DNA: organization of the genome for replication // Cell. -1978. -v.15. -p.317-325

116. Henikoff, S. The Saccharomyces cerevisiae ADE5,7 protein is homologous to overlapping Drosophila melanogaster Gart polypeptides // J/ Mol/ Biol. -1986. -v.190. -p.519-528.120

117. Herreros, E., Garcia-Saez, M. I., Nombela, C. and Sanchez, M. A reorganized Candida albicans DNA sequence promoting homologous nonintegrative transformation//Mol/ Microbiol. -1992. -v.6. -p.3567-3574.

118. Hicks, J. B. Cloning by complementation in yeast: the mating type genes // Genetic Engineering. Eds Setlow, J. K., Hollaender, A. N. Y. Plenum Press. -1982. -v.2. -p.219-248.

119. Hiep, T., Degtyareva, N., Gordenin, D. and Resnick, M. A. Altered replication and inverted repeats induce mismatch repair-independent recombination between highly diverged DNAs in Yeast // Mol. and Cell. Biology. -1997. -v.17. -p.1027-1036.

120. Hiep, T. T., Noskov, V. N. and Pavlov, Y. I. Transformation in the methylotrophic yeast Pichia methanolica utilizing homologous ADE1 and heterologous Saccharomyces cerevisiae ADE2 and LEU2 genes as genetic markers // Yeast. -19936. -v.9.-p. 1189-1197.

121. Hinnen, A., Hicks, J. B. and Fink, G. R. Transformation of yeast chimaeric ColEl plasmid carrying LEU2II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1978. -v.75. -p. 1929-1933.

122. Hisatomi, T., Wada, Y., Fujisaki, C. and Tsuboi, M. A short region from the LEU2 gene of Saccharomyces cerevisiae functions as an ARS in the yeast Saccharomyces exiguus Yp74L-3 // Curr. Microbiol. -1998. -37. -p.426-430.

123. Hodgkins, M. A., Sudbery, P. E., Perry-Williams, S. and Goodey, A. Secretion of human serum albumin from Hansenulapolymorpha // Yeast. -1990. -v.65. -p.435-446.

124. Hsiao, C.-L. and Carbon, J. High frequency transformation of yeast by plasmids containing the cloned gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1979. -v.76. -p.3829-3833.121

125. Huang, R. and Kowalski, D. A DNA unwinding element and an ARS consensus comprise a replication origin within a yeast chromosome // EMBO J. -1993. -v. 12. -p.4521-4531.

126. Ito, H., Fukuda, Y., Murata, K. and Kimura, A. Transformation of intact yeast cells treated with alkali cations // J. Bacteriol. -1983. -v.153. -p.163-168.

127. Jayaram, M., Sutton, A., Broach, J. R. Properties of REP3: a cis-acting locus required for stable propagation of the Saccharomyces cerevisiae plasmid 2|um circle // Mol. Cell Biol. -1985. -v.5. -p.2466-2475.

128. Jimenez, A. and Davies, J. Expression of a transposable antibiotic resistance element in Saccharomyces //Nature. -1980. -v.287. -p.869-871.

129. Johnston, L. H., Barker, D. G. Characterisation of an autonomously replicating sequence from the fission yeast Schizosaccharomyces pombe II Mol. Gen. Genet. -1987.-v.207.-p.161-164.

130. Karpen, G. H., Spradling, A. C. Analysis of subtelomeric heterochromatin in the Drosophila minichromosome Dpi 187 by single P element insertional mutagenesis // Genetics. -1992. -v. 132. -p.737-753.

131. Katinka, M. D., Bourgain, F. M. Interstitial telomeres are hotspots for illegitimate recombination with DNA molecules injected into the macronucleus of Paramecium primaurelia II EMBO J. -1992. -v.l 1. -p.725-732.

132. Kearsy, S. Structural requirements for the function of a yeast chromosomal replicator // Cell. -1984. -v.37. -p.299-307.

133. Keeney, J. B., Boeke, J. D. Efficient targeted integration at leul-32 and ura4-294 in Schizosaccharomyces pombe // Genetics. -1994. -v. 136. -p.849-856.122

134. Kelly, R., Register, E. and Sosa, M. Heterologous transformation of Zalerion arboricola 11 Curr. Genet. -1994. -v.26. -p.217-224.

135. Kelly, M., Miller, M. B., Kurtz, M. B. and Kirch, D. R. Direct mutagenesis in Candida albicans: one-step disruption to isolate ura3 mutants // Moll. Cell. Biol. -1987. -v.7. -p.199-207.

136. Kim, S. M., Huberman, J. A. Influence of a replication enhancer on the hierarchy of origin efficiencies within a cluster of DNA replication origins // J. Mol. Biol. -1999. -v.288. -p.867-882.

137. Kim, S. Y., Marzluf, G. A. Transformation of Neurospora crassa with the trpl gene and the effect of the host strain upon the fate of the transforming DNA // Curr. Genet. -1988. -v.13. -p.65-70.

138. Kinsey, J. A. and Rambosek, J. A. Transformation of Neurospora crassa with the cloned am (glutamate dehydrogenase) gene // Moll. Cell. Biol. -1984. -v.4. -p.117-122.

139. Kipling, D., Mitchell, A. R., Matsumoto, H., Wilson, H. E., Nicol, L. and Cooke, H. J. CENP-B binds a novel centromeric sequence in the Asian mouse Mus caroli II Mol. Cell. Biol. -1995. -v. 15. -p.4009-4020.

140. Kitada, K., Yamaguchi, E. and Arisawa, M. Isolation of a Candida glabrata centromere and its use in construction of plasmid vectors // Gene. -1996. -v. 175. -p.105-108.

141. Kitsberg, D., Selig, S., Keshet, I. and Cedar, H. Replication structure of the human beta-globin gene domain //Nature. -1993. v.366. -p. 588-590.

142. Kobayashi, T., Rein, T. and DePamphilis, M. L. Identification of primary initiation sites for DNA replication in the hamster dihydrofolate reductase gene initiation zone // Mol. Cell. Biol. -1998. -v. 18. -p.3266-3277.

143. Koch, J. Neocentromeres and alpha satellite: a proposed structural code for functional human centromere DNA //Hum. Mol. Genet. -2000. -v.9. -p. 149-154.123

144. Kohzaki, H., Ito, Y. and Murakami, Y. Context dependent modulation of replication activity of Saccharomyces cerevisiae autonomously replicating sequences by transcription factors // Moll. Cell. Biol. -1999. -v.19. -p.7428-7435.

145. Kumar, S., Giacca, M., Norio, P., Biamonti, G., Riva, C. and Falaschi, A. Utilization of the same DNA replication origin by human, cells of different derivation //Nucleic Acids Res. -1996. -v.24. -p. 3289-3294.

146. Kurtz, M. B., Cortelyon, M. W., Miller, S. M., Lai, M. and Kirsch, D. R. Development of autonomously replicating plasmids for Candida albicans II Mol and Cell. Biol. -1987. -v.7. -p.209-217.

147. Kurtz, M. B., Cortelyou, M. W. and Kirsch, D. R. Integrative transformation of Candida albicans, using a cloned Candida ADE2 gene // Mol. Cell. Biol. -1986. -v.6. -p.142-149.

148. Kuspa, A., Loomis, 1992. Tagging developmental genes in Dictyostelium by restriction enzyme-mediated integration of plasmid DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992. -v.89. -p.8803-8807.

149. Larionov, V., Kouprina, N., Eldarov, M., Perkins, E., Porter, G. and Resnick, M. A. Transformation associated recombination between diverged and homologous DNA repeats is induced by strand breaks // Yeast. -1994. -v. 10. -p.93-104.

150. Lechner, J., Ortiz, J. The Saccharomyces cerevisiae kinetochore // FEBS. -1996. -v.389. -p.70-74.

151. Ledeboer, A. M., Edens, L., Maat, J. , Visser, C., Bos, J. W. and Verrips, C. T. Molecular cloning and characterization of a gene coding for methanol oxidase in Hansenulapolymorpha //Nucl. Acids Res. -1985. -v.13. -p.3063-3082.

152. Lee, C., Lin, C. C. Conservation of a 31-bp bovine subrepeat in centromeric satellite DNA monomers of Cervus elaphus and other cervid species // Chromosome Res. -1996. -v.4. -p.427-435.

153. Lehmann, A. R. Molecular biology of DNA repair in the fission yeast Schizosaccharomycespombe //Mutat. Res. -1996. -v.363. -p.147-161.

154. Lin, F. L., Sperle, K. and Sternberg, N. Model for homologous recombination during transfer of DNA into mouse L cells: role for DNA ends in the recombination process //Mol. Cell. Biol. -1984. -v.4. -p. 1020-1034.

155. Livingston, D. M. Plasmid studies of genetic exchange in Saccharomyces cerevisiae //Plasmid. -1988. -v.20. -p.97-105.

156. Loomis, W. F., Welker, D., Hughes, J., Maghakian, D. and Kuspa, A. Integrated maps of the chromosomes in Dictyostelium discoideum II Genetics. 1995. -v.141. -p.147-157.

157. Lopez, B. S., Corteggiani, E., Bertrand-Mercat, P. and Coppey, J. Directional recombination is initiated at a double strand break in human nuclear extracts // Nucleic Acids Res. -1992. -v.20. -p.501-506.

158. Louis, E. J., Haber, J. E. Evolutionarily recent transfer of a group I mitochondrial intron to telomere regions in Saccharomyces cerevisiae II Curr. Genetics. -1991. -v.20. -p.411-415.

159. Louis, E. J, Naumova, E. S, Lee, A, Naumov, G. and Haber. J. E. The chromosome end in yeast: its mosaic nature and influence on recombinational dynamics // Genetics. -1994. -v. 136. -p.789-802.

160. Lundblad, V, Szostak, J. A mutant with a defect in telomere elongation leads to senescence in yeast // Cell. -1989. -v.57. -p.633-643.

161. Ma, H, Kunes, S, Schatz, P. J. and Botstein, D. Plasmid construction by homologous recombination in yeast // Gene. -1987. -v.58. -p.201-216.

162. Malott, M, Leffak, M. Activity of the c-myc replicator at an ectopic chromosomal location // Mol. Cell. Biol. -1999. -v.19. -p.5685-5695.

163. Maniatis, T, Fritsch, E. F, Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual. N.Y., Cold Spring Harbor Lab Press. -1982.

164. Marahrens, Y, Stillman, B. A yeast chromosomal origin of DNA replication defined by multiple functional elements // Science. -1992. -v.255. -p.817-823.

165. Maryon, E, Carroll, D. Involvement of single-stranded tails in homologous recombination of DNA injected into Xenopus laevis oocyte nuclei // Mol. Cell. Biol. -1991. -v.ll. -p.3268-3277.

166. Matsumoto, T, Fukui, K, Niwa, O, Sugawara, N, Szostak, J. W. and Yanagida, M. Identification of healed terminal DNA fragments in linear minichromosomes of Schizosaccharomyces pombe //Mol. Cell. Biol. -1987. -v.7. -p.4424-4430.

167. Matsuoka, M, Matsubara, M, Daidoh, H, Imanaka, T, Uchida, K. and Aiba, S. Analysis of regions essential for the function of chromosomal replicator sequences from Yarrowia lipolytica II Mol. Gen. Genet. -1993. -v.237. -p.327-333.

168. Maundrell, K, Wright, A. P. H, Piper, M. and Shall, S. Evaluation of heterologous ARS activity in Saccharomyces cerevisiae using cloned DNA from Schizosaccharomyces pombe II Nucleic Acids Res. -1985. -v.13. -p.3711-3722.126

169. McEachern, M. J., Blackburn, E. H. A conserved sequence motif within the exceptionally diverse telomeric sequences of budding yeasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. -v.91. -p.3453-3457.

170. McGrew, J., Diehl, B. and Fitzgerald-Hayes, M. Single base-pair mutations in centromere element III cause aberrant chromosome segregation in Saccharomyces cerevisiae //Mol. Cell. Biol. -1986. -v.6. -p.530-538.

171. McKenzie, R., Schuchert, P. and Kilbey, B. Sequence of the bifunctional adel gene in the purine biosynthesis pathway // Curr. Genet. -1987. -v.12. -p.591-597.

172. McWhinney, C., Leffak, M. Autonomous replication of a DNA fragment containing the chromosomal replication origin of the human c-myc gene // Nucleic Acids Res. -1990. -v. 18. -p.1233-1242.

173. Mehra, R. K., Thorvaldsen, J. L., Macreadie, I. G. and Winge, D. R. Cloning system for Candida glabrata using elements from the metallothionein lia - encoding gene that confer autonomous replication // Gene. -1992. -v.l 13. -p.l 19-124.

174. Metz, B. A., Ward, T. E., Welker, D. L. and Williams, K. L. Identification of an endogenous plasmid in Dictyostelium discoideum I IEMBO J. -1983. -v.2. -p.515-519.

175. Mezard, C., Nicolas, A. Homologous, homeologous, and illegitimate repair of double-strand breaks during transformation of a wild-type strain and a rad52 mutant strain of Saccharomyces cerevisiae //Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.1278-1292.

176. Miller, C. A., Umek, R. M. and Kowalski, D. Tre inefficient reolication origin from yeast ribosomalDNA is naturally impaired in the ARS consensus sequence and in DNA unwinding // Nucleic Acids Res. -1999. -v.27. -p.3921-3931.

177. Milne, G. T., Jin, S., Shannon, K. B. and Weaver, D. T. Mutations in two Ku homologs define a DNA end-joining repair pathway in Saccharomyces cerevisiae // Mol. Cell. Biol. -1996. -v.16. -p.4189-4198.

178. Moore, J. K., Haber, J. E. Cell cycle and genetic requirements of two pathways of nonhomologous end-joining repair of double-strand breaks in Saccharomyces cerevisiae II Mol. Cell. Biol. -1996. -v.16. -p.2164-2173.

179. Morrison, A., Sugino, A. Nucleotide sequence of the POL3 gene encoding DNA polymerase III (delta) of Saccharomyces cerevisiae II Nucleic Acids Res. -1992. -v.20. -p.375.

180. Nassif, N., Penney, J., Pal, S., Engels, W. R. and Gloor, G. B. Efficient copying of nonhomologous sequences from ectopic sites via P-element-induced gap repair // Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.1613-1625.

181. Newlon, C. S., Theis, J. F. The structure and function of yeast ARS elements // Curr. Opin. Genet. Devel. -1993. -v.3. -p.752-758.

182. Newlon, C. S. Yeast chromosome replication and segregation // Microbiol. Rev. -1988. -v.52. -p.562-601.

183. Nielsen, T. O., Cossons, N. H., Zannis-Hadjopoulos, M. and Price, G. B. Circular YAC vectors containing short mammalian origin sequences are maintained under selection as HeLa episomes //J. Cell Biochem. -2000. -v.76. -p.674-685.

184. Noel, T., Labarere, J. Homologous transformation of the edible basidiomycete Agrocybe aegerita with the URAJ gene: characterization of integrative events and of rearranged free plasmids in transformants // Curr. Genetics. -1994. -v.25. -p.432-437.

185. Ogata, K., Nishikawa, H. and Ohsugi, M. A yeast capable of utilizing methanol //Agric. Biol. Chem. -1969,-v. 33.-p. 1519-1524.

186. Okuno, Y., Okazaki, T. and Masukata, H. Identification of a predominant replication origin in fission yeast // Nucleic Acids Res. -1997. -v.25. -p.530-537.

187. Orr-Weaver, T., Szostak, J. Yeast recombination: the association between double strand gap repair and crossing-over // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1983. -v.80. -p.4417-4421.

188. Orr-Weaver, T. L., Szostak, J. W. and Rothstein, R. J. Genetic applications of yeast transformation with linear and gapped plasmids // Methods in Enzymol. -1983.-v. 101.-p.228-245.

189. Orr-Weaver, T. L., Szostak, J. M. and Rothstein, R. J. Yeast transformation: a model system for study of recombination // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1981. -v.78. -p.6354-6358.

190. Osman, F., Subramani, S. Double-Strand Break-Induced Recombination in Eukaryotes // Progress in Nucleic Acid Res. and Mol Biol. -1998. -v.58. -p.263-299.

191. Paietta, J., Marzluf, G. A. Plasmid recovery from transformants and the isolation of chromosomal DNA segments improving plasmid replication in Neurospora crassa II Curr. Genet. -1985. -v.9. -p.383-388.

192. Palzkill, T. G., Newlon, C. S. A yeast replication origin consists of multiple copies of a small conserved sequence // Cell. -1988. -v.53. -p.441-450.

193. Paques, F., Haber, J. E. Multiple pathways of recombination induced by double-strand breaks in Saccharomyces cerevisiae II Microbiology and Molecular Biology Reviews. -1999. -v.63. -N2. -p.349-404.129

194. Peng, M., Lemke, P. A. and Singh, N. K. A nucleotide sequence involved in replicative transformation of a filamentous fungis // Curr. Genet. -1993. -v.24. -p.l 14121.

195. Picard, M., Debuchy, R., Julien, J. and Brygoo, Y. Transformation by integration in Podospora anserina. II. Targeting to the resident locus with cosmids and instability of the transformants // Mol. Gen. Genet. -1987. -v.210. -p.129-134.

196. Pirreda, S., Gaillardin, C. Development of a transformation system for the yeast Yamadazyma (Pichia) ohmeri II Yeast. -1994. -v.10. -p.1601-1612.

197. Pluta, A. F., Mackay, A. M., Ainsztein, A. M., Goldberg, I. G. and Earnshaw, W. C. The centromere: hub of chromosomal activities // Science. -1995. -v.270. -15911594.

198. Polisky, B. Replication control of the ColE 1 -type plasmids // In?: Maximizing Gene Expression. /Resnikoff, W. and Gold, L., Eds./. Butterworth Publishers, Stoneham, MA. -1986. -p.143-170.

199. Rao, H., Marahrens, Y. and Stillman, B. Functional conservation of multiple elements in yeast chromosomal replicators // Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.7643-7651.

200. Rattray, A. J., Symington, L. S. Stimulation of meiotic recombination in yeast by an ARS element // Genetics. -1993. -v.134. -p.175-188.

201. Ratzkin, B., Carbon, J. Functional expression of cloned yeast DNA in Escherichia coliU Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1977. -v.74. -p.487-491.

202. Raymond, C. K. Genetic engineering of Pichia methanolica II US Patent, Patent number 5,716,808. -1998. -p.34.

203. Razanamparany, V., Begueret, J. Non-homologous integration of transforming vectors in the fungus Podospora anserina: sequences of junctions at the integration sites // Gene. -1988. -v.74. -p.399-409.

204. Razanamparany, V., Begueret, J. Positive screening and transformation of ura5 mutants in the fungus Podospora anserina: characterization of the transformants // Curr. Genet. -1986. -v.10. -p.811-817.

205. Reppe, S., Jemfland, R. and Oyen, T. B. Difference in strength of autonomously replicating sequences among repeats in the rDNA region of Saccharomyces cerevisiae II Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999. -v.266. -p. 190-195.

206. Richard, M., Belmaaza, A., Gusew, N., Wallenburg, J. C. and Chartrand, P. Integration of a vector containing a repetitive LINE-1 element in the human genome l/Mol Cell. Biol. -1994. -v. 14. -p.6689-6695.

207. Rikkerink, E. H. A., Solon, S. L, Crowhurst, R. N. and Templeton, M. D. Integration of vectors by homologous recombination in the plant pathogen Glomerella cingulata II Curr. Genet. -1994. -v.25. -p.202-208.

208. Roggenkamp, R., Hansen, H., Eckart, M., Janowicz, Z. and Hollenberg, C. P. Transformation of the methylotrophic yeast Hansenula polymorpha by autonomous replication and integration vectors // Mol. and General Genetics. -1986. -v.202. -p.302-308.

209. Roman, H. A system selective for mutations affecting the synthesis of adenine in yeast // Compt. Rend. Trav. Lab. Carlsberg, ser. physiol. -1956. -v.26. -p.299-314.

210. Roncero, M. I., Jepsen, L. P., Stroman, P. and van Heeswijk, R. Characterization of a leuA gene and an ARS element from Mucor circinelloides II Gene. -1989. -v.84. -p.335-343.

211. Rose, M., Grisafi, P. and Botstein, D. Structure and function of the yeast URA3 gene: expression in Escherichia colill Gene. -1984. -v.29. -p.113-120.131

212. Roth, D, Wilson, J. Illegitimate recombination in mammalian cells. In Kucherlapati, R and Smith G. R. (Eds), Genetic Recombination Amer. Soc. Microbiol. Washington. DC. -1988. -p.621-653.

213. Roth, D. B, Wilson, J. H. Nonhomologous recombination in mammalian cells: role for short sequence homologies in the joining reaction // Mol. Cell. Biol. -1986. -v.6. -p.4295-4304.

214. Rothstein, R. J. Targeting, disruption, replacement, and allele rescue: integrative DNA transformation in yeast //Methods Enzymol. -1991. -v. 194. -p.281-301.

215. Saiga, H, Edstrom, J. E. Long tandem arrays of complex repeat units in Chironomus telomeres // J. EMBO. -1985. -v.4. -p.799-804.

216. Sakaguchi, J, Yamamoto, M. Cloned ural locus of Schizosaccharomyces pombe propagates autonomously in this yeast assuming a polymeric form 7/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982. -v.79. -p.7819-7923.

217. Sakai, Y, Tani, Y. Cloning and sequencing of the alcohol oxidase-encoding gene AOD1 from the formaldehyde-producing asporogenous methylotrophic yeast Candida boidinii S2 // Gene. -1992. -v.114. -p.67-73.

218. Sakai, K, Sakaguchi, J. and Yamamoto, M. High-frequency cotransformation by copolymerization of plasmid in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe // Mol. Cell. Biol. 1984. -v.4. -p.651-656.

219. Sambrook, J, Fritsch, E. F. and Maniatis, T. Molecular cloning. A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press. -1989.132

220. Sanchez, M., Calzada, A. and Bueno, A. Functionally homologous DNA replication genes in fission and budding yeasts // J. Cell. Sci. -1999. -v.112. -p.2381-2390.

221. Sanchez, J. A., Kim, S. M. and Huberman, J. A. Ribosomal DNA replication in the fission yeast, Schizosaccharomyces pombe II Exp. Cell. Res. -1998 a. -v.238. -p.220-230.

222. Sanchez, J., Murakami, Y., Huberman, J. A., Hurwitz, J. Isolation, characterization, and molecular cloning of a protein Abp2 that binds to a Schizosaccharomyces pombe origin of replication (ars3002) // Mol. Cell. Biol. -1998 b. -v.18. -p.1670-1681.

223. Sanger, F., Nicklen, S. and Coulson, A. R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1977. -v.74. -p.5463-5467.

224. Sanglard, D., Fiechter, A. DNA transformations of Candida tropicalis with replicating and integrative vectors // Yeast. -1992. -v.8. -p.1065-1075.

225. Saparbaev, M., Prakash, L. and Prakash, S. Requirement of mismatch repair genes MSH2 and MSH3 in the RAD 1-RAD 10 pathway of mitotic recombination in Saccharomyces cerevisiae II Genetics. -1996. -v.142. -p.727-736.

226. Sasnauskas, K., Jomantiene, R., Lebediene, E., Lebedys, J., Januska, A. and Janulaitis, A. Molecular cloning and analysis of autonomous replicating sequence of Candida maltosa II Yeast. -1992. -v.8. -p.253-259.

227. Sasnauskas, K., Jomantiene, R., Geneviciute, E., Januska, A. and Lebedys, J. Molecular cloning of the Candida maltosa ADE1 gene // Gene. -1991. -v. 107. -p.161-164.133

228. Saunders, M., Fitzgerald-Hayes, M. and Bloom, K. Chromatin structure of altered yeast centromeres //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. -v.85. -p.175-179.

229. Schar, P., Herrmann, G., Daly, G. and Lindahl, T. A newly identified DNA ligase of Saccharomyces cerevisiae involved in RAD52-independent repair of DNA doublestrand breaks // Genes Dev. -1997. -v.ll. -p.1912-1924.

230. Schiestl, R. H., Zhu, J. and Petes, T. D. Effect of mutations in genes affecting homologous recombination on restriction enzyme-mediated and illegitimate recombination in Saccharomyces cerevisiae // Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.4493-4500.

231. Schiestl, R. H., Petes, T. D. Integration of DNA fragments by illegitimate recombination in Saccharomyces cerevisiae II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. -v.88. -p.7585-7589.

232. Shen, S. H., Bastien, L., Nguyen, T., Fung, M. and Slilaty, S. N. Synthesis and secretion of hepatitis B middle surface antigen by the methylotrophic yeast Hansenula polymorpha II Gene. -1989. -v.84. -p.303-309.

233. Shepherd, H. S., Ligon, J. M., Bolen, P. L. and Kurtzman, C. P. Cryptic DNA plasmids of the heterothallic yeast Saccharomyces crataegensis II Curr. Genet. -1987. -v.12. -p.297-304.

234. Shmelev, A. V., Koriabin, M. I. and Davydenko, S. G. C-terminal domain of Saccharomyces cerevisiae protein Chl4 binds to centromere DNA fragment of yeast chromosome III 11 Tsitologiia (in Russian). -1999. -v.41. -p.685-692.

235. Sibirny, A. A., Titorenko, V. I., Efremov, B. D., Tolstorukov, I. I. Multiolicity of mechanisms of carbon catabolite repression involved in the synthesis of alcohol oxidase in the methylotrophic yeast Pichiapinus II Yeast. -1987. -v.3. -p.233-241.

236. Sierkstra, L. N., Nerbakel, J. M. and Verrips, C. T. Optimization of a host vector system for heterological gene expression by Hansenula polymorpha II Curr. Genetics. -1991.-v.19.-p.81-92.

237. Simpson, K., McGuigan, A. and Huxley, C. Stable episomal maintenance of yeast artificial chromosomes in human cells // Mol. Cell. Biol. -1996. -v.16. -p.5117-5126.

238. Sleister, H. M., Mills, K. A., Blackwell, S. E., Killary, A. M., Murray, J. C. and Malone, R. E. Construction of a human chromosome 4 YAC pool and.analysis of artificial chromosome stability //Nucleic Acids Res. -1992. -v.20. -p.3419-3425.

239. Steiner, B. R., Hidaka, K. and Futcher, B. Association of the Estl protein with telomerase activity in yeast // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. -v.93. -p.2817-2821.

240. Steiner, A., Wendland, J., Wright, M. C. and Philippsen, P. Homologous recombination as the main mechanism for DNA integration and cause of rearrangements in the filamentous ascomycete Ashbya gossypii II Genetics. -1995. -v.140. -p.973-987.135

241. Stinchcomb, D. T., Struhl, K. and Davis, R. W. Isolation and characterization of a yeast chromosomal replicator // Nature (London). -1979. -v.282. -p.39-43.

242. Stotz, A., Lidner, P. The ADE2 gene from Saccharomyces cerevisiae sequence and new vectors // Gene. -1990. -v.95. -p.91-98.

243. Straight, A. F., Murray, A. W. The spindle assembly checkpoint in budding yeast // Methods Enzymol. -1997. -v.283. -p.425-440.

244. Strathern, J. N., Klar, A. J. S., Hicks, J. B., Abraham, J. A., Ivy, J. M., Nasmyth, K. A., McGill, C. Homothallic switching of yeast mating type cassettes is initiated by a double stranded cut in the MAT locus // Cell. -1982. -v.31. -p. 183-192.

245. Stringer, R. G. DNA sequence homology and chromosomal deletion at a site of SV40 DNA integration // Nature. -1982. -v.296. -p.363-366.

246. Sweder, K. S., Rhode, P. R. and Campbell, J. L. Purification and characterization of proteins that bind to yeast ARSs // J. Biol. Chem. -1988. -v.263. -p. 17270-17277.

247. Sudo, K., Ogata, M., Sato, Y., Iguchi-Ariga, S. M. M. and Ariga, H. Cloned origin of DNA replication in c-myc gene can function and be transmitted in transgenic mice in an episomal state // Nucleic Acids Res. -1990. -v.18. -p.5425-5432.

248. Sugawara, N., Haber, J. E. Characterization of double-strand break-induced recombination: homology requirements and single-stranded DNA formation // Mol. Cell. Biol. -1992. -v.12. -p.563-575.

249. Sunkel, C. E., Coelho, P. A. The elusive centromere: sequence divergence and functional conservation // Curr. Opin. Genet. Dev. -1995. -v.5. -p.756-767.

250. Szostak, J. W., Orr-Weaver, T. L., Rothstein, R. J. and Stahl, F. The double-strand-break repair model for recombination// Cell. -1983. -v.33. -p.25-35.

251. Szostak, J. W. and Blackburn, E. H. Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors // Cell. -1982. -v.29. -p.245-255.

252. Taira, T., Iguchi-Ariga, S. M. and Ariga, H. A novel DNA replication origin identified in the human heat shock protein 70 gene promoter // Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.6386-6397.

253. Teo, S. H. and Jackson, S. P. Identification of Saccharomyces cerevisiae DNA ligase IV: involvement in DNA double-strand break repair // EMBO J. -1997. -v.16. -p.4788-4795.

254. Theis, J. F., Newlon, C. S. Domain B of ARS307 contains two functional elements and contributes to chromosomal replication origin function // Mol. Cell. Biol. -1994. -v.14. -p.7652-7659.

255. Tikhomirova, L. P., Ikonomova, R. N. and Kuznetsova, E. N. Evidence for autonomous replication and stabilization of recombinant plasmids in the transformants of yeast Hansenula polymorpha I I Curr. Genet. -1986. -v. 10. -p.741-747.

256. Tilburn, J., Scazzocchio, C., Taylor, G. G., Zabicky-Zissima, J. H., Lockington, R. A. and Davis, R. W. Transformation by integration in Aspergillus nidulans // Gene. -1983. -v.26. -p.205-221.

257. Toda, K., Nakaseco, Y., Niwa, 0. and Yanagita, M. Mapping of rRNA genes by integration of hybrid plasmids in Schizosaccharomyces pombe II Curr. Genet. -1982. -v.8. -p.93-97.

258. Todorovic, V., Falaschi, A. and Giacca, M. DNA replication, Mammalian origins. (Replication origins of mammalian chromosomes: the Happy Few) // Frontiers in Bioscience. -1999. -v.4. -p.859-868.

259. Toh-e, A., Utatsu, I. Physical and functional structure of a yeast plasmid, pSB3, isolated from Zygosaccharomyces bisporus II Nucl. Acids Res. -1985. -vl3. -p.4267-4283.137

260. Toh-e, A, Araki, H, Utatsu, I. and Oshima, Y. Plasmids resembling 2 micron DNA in the osmotolerant yeasts Zygosaccharomyces bailii and Zygosaccharomyces bisporus //J. Gen. Microbiol. -1984. -v.130. -p.2527-2534.

261. Toh-e, A, Tada, S. and Oshima, Y. 2-pm DNA like plasmids in the osmophilic haploid yeast Zygosaccharomyces rouxii // J. Bacteriol. -1982. -v.151. -p.1380-1390.

262. Tomizawa, J. Replication of colicin El plasmid DNA in vitro II In: DNA Synthesis: Present and Future / Molineaux, I. and Kohiyama, J. Eds./. Plenum Press, New York, NY. -1978. -p.797-826.

263. Tsukamoto, Y, Kato, J. and Ikeda, H. Budding yeast Rad50, Mrell, Xrs2 and Hdfl, but not Rad52, are involved in the formation of deletions on a dicentric plasmid // Mol. Gen. Genet. -1997. -v.255. -p.543-547.

264. Ugarkovic, D, Podnar, M. and Plohl, M. Satellite DNA of the red flour beetle Tribolium castaneum comparative study of satellites from the genus Tribolium II Mol. Biol. Evol. -1996. -v.13. -p.1059-1066.

265. Umek, R. M, Kowalski, D. The ease of DNA unwinding as a determinant of initiation at yeast replication origins II Cell. -1988. -v.52. -p.559-567.

266. Volkert, F. C., Wilson, D. W. And Broach, J. R. Deoxyribonucleic acids plasmid in yeast // Microbiol. Rev. -1989. -v.53. -p.299-317.

267. Wach, A., Brachat, A., Pohlmann, R. and Philippsen, P. New heterologous modules for classical or PCR-based gene disruption in Saccharomyces cerevisiae 11 Yeast.-1994.-v.10.-p.1793-1808.

268. Walker, S. S., Malik, A. K. and Eisenberg, S. Analysis of the interaction of functional domains of a nuclear origin of replication from Saccharomyces cerevisiae //Nucleic Acids Res. -1991. -v.22. -p.6255-6262.

269. Walmsley, R. W., Chan, C, S., Tye, B. K. and Petes, T. D. Unusual DNA sequences associated with the ends of yeast chromosomes // Nature. -1984. -v.310. -p.157-160.

270. Wang, T. T., Lee, C. F. and Lee, B. H. The molecular biology of Schwanniomyces occidentalis blocker II Crit. Rev. Biotechnol. -1999. -v.19. -p.113-143.

271. Williams, J. S., Eckdahl, T. T. and Anderson, J. N. Bent DNA functions as a replication enhancer in Saccharomyces cerevisiae // Mol. Cell. Biol. -1988. -v.8. -p.2763-2769.

272. Wright, A. P. H., Maundrell, K. and Shall, S. Transformation of Schizosaccharomyces pombe by non-homologous, unstable integration of plasmids in the genome // Curr. Genet. -1986. -v. 10. -p.503-508.

273. Yang, V. W., Marks, J. A., Davis, B. P. and Jeffries, T. W. High-efficiency transformation of Pichia stipitis based on its URA3 gene and a homologous139autonomous replication sequence, ARS2 // Appl. Environ. Microbiol. -1994. -v.60. -p.4245-4254.

274. Yelton, M. M., Hamer, J. E. and Timberlake, W. E. Transformation of Aspergillus nidulans by using a trpC plasmid // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984. -v.81. -p. 14701474.

275. Zakian, V. A. Structure and function of telomeres // Annu. Rev. Genet. -1989. -v.23. -p.579-604.

276. Zhou, P., Szczypka, M. S., Young, R. and Thiele, D. J. A system for gene cloning and manipulation in the yeast Candida glabrata II Gene. -1994. -v.142. -p.135-140.