Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка информационно-поисковой диагностической системы для наследственных болезней обмена с острым течением и ранним летальным исходом

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Разработка информационно-поисковой диагностической системы для наследственных болезней обмена с острым течением и ранним летальным исходом"

^ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЦВДЩИНСКИХ НАУК

ГЩОПСО-ГЕНЕТНЧЕСгаШ НЛУЧНШ! ЦЕНТР

На пропах рукописи уда 610-056.7+577.1

САХИБЗАДАЕВА КУРАПАЛ КАЛМОЕНА

РАЗРАБОТКА ЙНФОРгШЩОННО-ПОИСКОВОИ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБЩА С ОСТРИ! ТЕЧЕННШ И РАННИМ ЛЕТАЛЫШ исходом

03.00.1Б - Гонетнка

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена в лаборатории наследствонюа болезней обмена teдихо-генетического научного центра РАЫН.

Научный руководитель: доктор биологических наук.

профессор К.Д.Краснопольская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

А.Н.Петрнн

доктор медицинских наук А.й.Прытков

Ведущее учреждение - Институт Ревматологии РАЫН

Защита состоится и__"_19_г. в_часов

на заседание диссертационного совета (Д.001.16.01) Медико-генетического научного центра РАМН

□о адресу: Москва. II6478. ул. Москворечье, д. I. О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научного ценра РАМН. Автореферат разослан "_"__19_г.

Ученые секретарь диссертационного совета Д.001.16.01.. доктор биологических наук. /Л.Ф.Курило/

профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы;

Одним из следствий беспрецедентного прорыва в области накопления медико-генетической информации во второй половине XX века явилось открытие большого количества ноши нозологических единиц среди моногенных и хромосомных наследственных болезней. Скорость их открытия, выраженная генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм, низкая частота больштства из них, зпонимический (по преимуществу) характер обозначения чрезвычайно затрудняют утилизацию этой информации в диагностической практике клиницистов. Клинические проявления наследственных болезней столь многообразны, что нет такой медицинской специализации, которая бы не имела дела со своим специфическим их спектром. Судьба жа больных и их сеней определяется именно способности) врача заподозрить в поставить диагноз наследственной болезни. Совокупность перечисленных факторов определила целесообразность использования ЭВМ для диагностгаш, дифференциальной диагностики, хранения библиографической информации по наследственным болезням

И Т.Д. (Лугао S. et. al.,1985; Bachaan R. et. a 1..1984J Coffoian H.A. at. al.,1984¡Patton M.ft.,1987s Pitt B.B. et. al.,1985» Richards П.,1980; Ulntor R.M..1987S ВвЛЬТИЩеВ Q.B. С

соавт.,1989; Иванов В.И. с соавт.,1992. 1994)._

Сокращения, использованные в текста: ИПДС - информационно-поисковая диагностическая система; ИБО - наследственные болезни обмена; лНБО - насладствешше болезни обмена с острым течением и ранним летальным исходом; ОП - обобщенный клинический портрет; ОДП - основные, диагностические признаки; л-не НЮ - наследственные болезни хромосомной этиологии и МВПР с ранним летальным исходом.

КПД0, открытые для ввадвНЁЯ новой ш исор&вдзшш инзицейся информации. являются язгтт видом пособия для клинициста в постановке диагноза наследственного зибогэва'шя, о тшдаз могу? быть использованы в качестве учебника в такой псетояжо ионявдой своя очертания области медицина как ыодщккская гекэтоса. Болышнстаа судаствуидах ИПДО для насхадствзккых бояаанэй ориентировано на дианорфическиа синдромы хромосомной в моногенной атиояогии и использует статический подход в описанию нозологических единиц, вюшчаедий перечень сшсггоиов в срнзнеков (put e.e,i98st winter Иванов с соавт.,1922,

t«94i Вальтшцав O.E. с соввт.,1939). Текоб подход распространяется н ка НБО, в последнее время включаемый в суцоствущко ИПДС. НБО редко сопровохдг&тся дизморфнческшш чертами. маю^стирущими с роадашш, в характеризуются прогредиентнш иди инте{№Г£тирущш( тачанием, исключающий статический в требующим использования динамического подхода к описанию клинического фенотипа UEQ в ИДДС (краснопольсксл К.Д. о соавт.,1994).

ЩЯЬ И ЗАДАЧИ ИССЛШВАНИЯ:

Целы» работы являлась разработка ИДДС для лНБО на базе динамического подхода х описанив клинического фенотипа. Задачами данного исследования являлись:

1) Разработка принципов построения Ш1ДС для лНБО.

2) Создание 011 лНВО на основании анализа литературных источников в диагностичоского материала лаборатории наследственных болезней обмена.

8) Разработка базы данных, включающей

а) перечень нозологических единиц.

б) перечень клинических симптомов и признаков. п\ перечень биохимически* аномалий.

- з-

г) совокупность ОП лНБО и

д) совокупность ОДП каждого заболевания.

4) Апробация ИПДС для лНБО на литературных описаниях историй болезней, сопровождавшихся летальным исходом до 3-х лет. НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Разработаны принципы построения ИПДС для лНБО. не имеющей аналогов в мировой литературе. В ИПДС вклхчена информация о 142 лНБО, которая содержит описание клиники, этиологии, генетики, патогенеза, лабораторных данных, биохимического фенотипа, параклинических обследований, а также информацию о дифференциальной диагностике, принципах лечения я профилактики. На основании обширного литературного материала и диагностического опыта лаборатории наследственных болезней обмена созданы ОП нозологических единиц, отражающие динамическое развитие клинического фенотипа, подразделенного на отдельные клинические формы. Создана единая база данных, включающая: а) перечень нозологических единиц, б) перечень клинических симптомов и признаков, в) перечень биохимических аномалий, г) совокупность ОП, д) совокупность ОДП каждого заболевания. Информационная характеристика нозологических форм для решения диагностических задач в рамках ИПДС представлена для пользователей в двух формах, как по-ОП, так и по ОДП. Это позволило сопоставить два подхода к характеристике клинического фенотипа, то есть традиционный, использованный во всех компьютерных диагностических системах - по статическому набору ОДП с предложенным наш динамическим подходом - по ОП.

Проведена авторская апробация ИПДС для лНБО на 120 литературных описаниях историй болезней, закончившихся летальным исходом до 3-х лет. Результаты апробации, оценены в терминах количества совпавших симптомов и место, занимаемого тесткруемоО

. -

лНБО в выдаваемой компьютером порочна диагнозов. С одной стороны, эта результата подтвердили широкое шрекрыаашю клинических фенотипов как внутри классов лНБО, так и мозду лНБО и л-ко ИБО. С другой стороны, они доказали высокую сшщфачность ИПДС лНБО и выявили источники возможной ее коррекции для сужения дифференциально-диагностического ряда. Результат экспортной апробации практически совпали с результатами авторской апробации в терминах места, занимаемого тестируемой лНБО в перечне диагнозов, выдаваемой компьютером. Доказана зависимость результатов компьютерной диагностики (по результатам авторской и экспертной оценки) от количества симптомов, которым описан клинический фенотип. Результаты авторской и экспертной оцанкц выявили большую точность компьютерной диагностики ЛНШ, основанной на тестировании ОП, по сравнению с таковой, основанной на тестировании ОДД.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВДВИГАЕМЫЕ НА ЗАШТУ;

1. Разработка, принципов построения.. ЩЦС для лНБО, на имэщей аналогов в мировой литературе.

2, Создание единой базы данных, включающей: I) перечень нозологических единиц, 2) перечень клинических симптомов и признаков, 3) перечень биохимических аномалий, 4) совокупность ОП, Б) совокупность ОДЛ каждого заболевания.

3,. Разработка системы апробации аффективности коыпьвтерной диагностики лНБО по числу совпавших симптомов и признаков. 4. Сравнительный анализ субъективных и объективных факторов, влияющих на эффективность компьютерной диагностики лНБО. по результатам авторской и экспертной апробации, б. Высокая диагностическая эффективность впервые использованного динамического подхода к характеристике клинического фенотипе лНЕО по сравнению с общепринятым статическим подходом.

- <r-

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основннэ результата диссертации представлены на I (III) съезде медицинских генетиков РФ (Москва, 1994) и на .научной семинаре института клинической генетики МГНЦ РАМН, состоявшемся 14 апреля 1995 года.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работа. СТРУКТУРА I! ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из следующих разделов: введения, трех глав, посвященных обзору литературы, разработка принципов построения ИПДС для ЛИБО с характеристикой базы данных и результатам авторской и экспертной апробации, общего заключения, выводов и приложения, пгашчаодего сведения о базе данных: перечень нозологических единиц, перечень- клизшческпх симптомов и.признаков, перечень биохимических маркеров. Список литературы включает работ отечественных и работ

зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами п II рисушсшш.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ I. ПРИНЦИПЫ ПОСТРОЕНИЯ 1ЩДС ДЛЯ лНБО.

НШ затшают особое место среди наследственных заболева!пгй и требуют особых подходов к построешт ППДС. Особенность класса "ИБО заключается в том, что идентификация иутащй (диагноз) осуществляется на внутригегаюм, а не на иеягеннон (моногетшэ наследствешше болезни) или внутря/нежхромосомнон уровне (хромошсшо болезни). Под каадой нозолопшской едапгацей гсласса ИБО следует понимать всв совокупность клинических фенотипов, которые обусловлены мутацией в одном гена, и основным хфитериен для диагностики НБО является идентификация первичного биохимического дефекта или установление мутации в геие методами ДНК-дяагносттси. Клинический фенотип,

включая дизнорфичзские черты, является относительно слабым критерием для постановки диагноза. Это делается особенно очевидным, когда моногенное заболевание, относившееся ранее к категории МВПР, благодаря расшифровке биохимического дефекта переходит в класс ИБО, как, например, синдром Цвльвегера, синдром Смиттв-Лемли-Опитца (Наутапа H-S.,l<984! Tint G.S.,1993). Для большинства не очень редких ИБО описано множество клинических фенотипов, весьма условно подразделённых на типы и подтипы в зависимости от возраста начала заболевания, ткани-мишени патологического процесса и т.д. Это множество клинических фенотипов в общем виде составляв* континуум, в пределах которого различия крайних - легких и тяжелых - типов для ряда ИБО настолько выраженно, что без данных биохимических и молекулярно-генетических исследований невозможно было бы предположить их адлелизы. Перед врачом встаёт задача диагностировать НБО в определённом возрасте, когда манифестация клинического фенотипа может быть удалена от своего завершения на самый разный временной период. В этом смысле динамически развивающиеся (иногда на протяжении десятилетий) метаболические расстройства в корне противоположны статическим дизморфическим симптомо-комплексам МВПР. Перечисленные выше свойства НБО делают в значительной мере бессодержательным использование частоты встречаемости клинических симптомов и признаков для каждой нозологической единицы. Для того, чтобы корректно и своевременно использовать каузальную терапию, врач должен: I) поставить точный диагноз в биохимических или молекулярно-генетических терминах, 2) располагать знаниями о генокопиях данной ИБО. её патогенезе и лечении. Первое условие является также .абсолютно необходимым для эффективной помощи семье в плане пренатальной диагностики. То есть обычно используемого в Ш1ДС перочня

симптомов и признаков для наследственного заболевания совершенно не достаточно для обеспечения эффективной помощи больному и его семье. Вше' сказанное позволяет сформулировать следующие принципы построения ИПДС для лНБО: I) динамический подход к описанию клинического фенотипа, 2) использование всех доступных литературных данных для полного клинического описания вариабельности фенотипа, 3) введение исчерпывающей медицинской информации; в портрет каждой нозологической единицы в общепринятой для отечественных медицинских учебников форме.

Такие принципы построения ИПДС обеспечивают эффективное взаимодействие врача-консультанта и отягощенной семьи, открывая возможность творчески работающему врачу изучить необходимый объём • информации для поиска подходов к каузальной терапии и других видов помощи'семье. Иными словами, концепция данной ИПДС может быть сформулирована как медицинский учебник, открытый для постоянного пополнения информацией. Аналогов такой ИПДС в доступной нам литература ш на встречали. В ряд перечисленных выше программ, доступных нам для детального ознакомления, включено"определенное количество лНБО (в ldoq 47 ЛИБО из 97 ИБО, в possum 65 лНБО из 174 ИБО при общем число нозологических единиц 1869 и 2603, соответственно), Диапюстическая информация о НБО включает такой же перечень клинических симптомов и признаков,: как'и МВПР хромосомной и пехромосомной этиологии или моногенные наследственные болезш с нерасшифрованным первичным биохимическим дефектом.

2. МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ СОЗДАНИЯ БАЗЫ ДАННЫХ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ.

Для работы использован . материал данных лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН, представляющий собой клинико-лабораторные описания, собранные из литературных йсточниксп f>20001 и включающие обширный диагностический опыт

даборатории наследственных болезней обмена (>20 лет).

Критерием отбора материала являлась недвусмысленная характеристика биохимического фенотша больного в терминах активности/концонтрации мутантного белка и/или концентрации/ спектра патологических метаболитов. Б анализ включались также клинические описания больных, Диагноз который устанавливался иолакулярш-геиетическши методами. Далее составлялся перечень симптомов и признаков различных клинических Форш лНБО, объединяемых наличием мутации в одной гене. Разные формы болезни, подразделенные по типу и/или тягости течения и/шш срокам манифестации организовывались в самостоятельные сообщества в пределах одной нозологической единицы» что нашло свое выражение в указании числа клинических форы для каждой нозологической единицы в соответствующем перечне. Дш 142 аКБО было охарактеризовано 200 клинических форм. Составлен словарь-классификатор симптомов и признаков для всей группы лНБО с учетом уже имеющихся словарей-классификаторов, применяемых в других системах (loos, Лондон: possum, Мельбурн). Составлен классификатор биохимических маркеров лНБО в виде выстроенного по алфавиту - перечня метаболитов, ферментов, структурных" и транспортных белков.

На основе экспертной оценки и тщательного анализа« литературных данных для каждой лНБО составлено формализованное описание, которое в дальнейшем именуется ОП. включающее в себя привычные для отечественного врача рубрикаты: клиника, этиология, генетика, патогецрз, лабораторные' данные, биохимический фенотип, параклинические обследования, дифференциальный диагноз с перечнем главных дифференциально-диагностических маркеров, лечение, профилактика. Под рубрикатом "Клиника" приводится текстовое описание динамически

развиваадвгося клинического фенотипа от возраста начала и симптомов, которыми оно манифестирует, до возраста наступления смертельного исхода и его причин. Кроме того, каждая нозологическая единица и ее формы характеризовалась традиционным для других ИПДС статическим перечнем ОДП. Система допускает одновременное ознакомление как с ОП, так и с ОДП данной нозологической единицы.

Главное меню системы содержит следующие пункты: БОЛЕЗНИ КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

БИОХИМИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ ■ ВЫХОД ИЗ СИСТЕМЫ

Выход на предполагаемый диагноз осуществляется тремя независимыми путями: по названия нозологической Форш, которое известно врачу, по совокупности клинических симптомов, наблюдаемых у конкретного, больного, по биохимическому маркеру/ маркерам, найденным у пациента. Вычленение узкого дггЩюренцлальш-даагносппоского ряда проведено с использованием системы управления баз донных fох рго 202-0,

Система предоставляет пользователю следущые возможности:

1) просмотр перечня нозологических форм.

2) просштр словаря-классификатора клинических симптомов,

3) просмотр словаря-классификатора биохимических спнптошв,

4) npocMoip ОП любой болезни из перечня нозологических форм.

6) просмотр ОДП каждого заболевания,

в) ввод в систему свнптомов, наблюдаемых у больного,-производимый путем выделения соответствующих признаков в любом аз классификаторов,

7) поиск предполагаемых диагнозов по ОП, ОДП, биохимическим маркерам,

8) вывод на экран списка отобранных диагнозов к просмотр их ОП и ОДП.

Систеиа оснащена инструкцией» обыен информацией с системой осуществляется в диалоговой режиме на естественном языке. ИЦДС лНБО разработана группой авторов под руководством заведующей лабораторией наследственных болезней обмена, доктором биологических наук профессором Краснопольской К.Д.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ АПРОБАЩЩ ИПДС ДЛЯ лНБО. Для оценки эффективности работы ИПДС проводили ее апробацию на литературша описаниях заболеваний го) различной этиологии. Главными критерияш отбора литературных описаний являлись: I) хорошо документированный диагноз в терминах количественной оценки патологических метаболитов, активности мутантного фермента, идентификации нутации на уровна ДНК, онтогенетического и морфологического анализа; 2) смерть пробанда до 3-х лет; 3) детальное ошсашю кхзшзноского фенотипа.

Распознавание заболевания с понэщью ИЛДСосущзствлялось как: по ОН, так и по ОДД. Это позволяло нам сравнить эффективность работы нашей программы как в традиционной для ИПДС форме (ОДЯ), то есть на основании статического описания синптомокомплекса, так и в избранной нами Форш в виде динамически развивающегося клинического фенотипа.

Апробация ИПДС осуществлялась в два этапа: на первом, этапа, распознавание заболевания осуществлялось авторами программы. На втором этапе эта процедура осуществлялась четырьмя врачами-генетиками высшей категории из Научно-консультативного отделения Института клинической генетики (ст.н.с., к.м.н. Дадали Е.Л., ст.н.е.,- к.м.н. Руденской Г.Е.. к.м.н. Галкиной В.А., засл.врач PS Деминой H.A.Процесс как авторской, так и экспертной апробации включал: I) перевод описания всего клинического фенотипа больного на русский язык: 2) составление перечня, симптомов и признаков, представленных в клиническом описании

- н-

(литературном портрете)! 3) поиск этих симптомов в соответствующем словаре-классификаторе нашей базы данных и вывод их на экран; 4) компьютерный поиск возможных диагнозов лНБО на основании просмотра перечня симптомов в совокупности ОП и ОДП по числу совпавших симптомов.

Как бы хорошо ни было составлено описание каждого портрета, ценность любой ИПДС определяется ее возможностью распознавать искомое -заболевание. Способность к распознаванию, с одной стороны, определяется чисто объективными трудностями: ярко выраженным клиническим полиморфизмом лНБО и перекрыванием клинических фенотипов как в пределах лНБО, так и между лНБО и л-Н9 НБО, что, в свою очередь, не допускает однозначной диагностики лНБО на основании только клинического фенотипа. Субъективные трудности могут определяться: I) недостатками построения ИПДС, 2) дефектами описания клинического фенотипа & ИПДС, 3) недостатками литературного описания лНБО (л-не ИБО); 4) субъективными особенностями пользователя при работе с ИПДС. Целью авторской апробации ИПДС ЛНБО являлось выявление в исправление двух первых субъективных факторов. Для оценки роли третьего субъективного фактора использовались множественные литературные описания одноименного лНБО. Экспертная апробация (в сравнении с авторской) позволяла оценить вклад субъективных особенностей пользователей. Наконец, результаты как авторской, так и экспертной апробации являлись базой для преодоления объективных трудностей построения ИПДС для лНБО. 3.1. АВТОРСКАЯ АПРОБАЦИЯ. Процесс диагностики наследственных болезней с помощью любой ИПДС всегда завершается выдачей некоторого перечня возможных заболеваний, клинический фенотип которых перекрываете^ с анализируемым фзнотшом. Ввиду множественности возмовдпе диагнозов принципиальные ящтяотся: I) то

- и-

иесто. на которой "диагностируется" болезнь при заданной литературным описанием ответе, 2) количество предлагаемых компьютером в качестве диагноза заболеваний, которое целесообразно рассмотреть пользователю, 3.I.I. Тестирование лНБО. Основным показателем тестирования является место данного лНБО в ' перечне выданных компьютером диагнозов, которое определяется числом совпавших симптомов. Оно, в своо очередь, определяется числом симптомов, которым описана данная лНБО в ИПДС (в ОП и варианте ОДО) и числом симптомов, которым она описана в литературном портрете. Поэтому результаты сопоставления литературного портрета лНБО с таковым в ИПДС выражала "дробным числом", где целое число соответствует числу симптомов, совпавших в литературном описании с ИПДС по ОП (или ОДД )i числитель "дроби" - число симптомов, характеризующих данную лНБО в ШЩС по ОП (или ОДП)! знаменатель -дроби" - число симптомов, характеризующих данную лНБО в литературном описании. ' Очевидно, что речь идет не об истинном дробном числе, полученном в результате математических действий, а о форме представления результатов тестирования каждого литературного описания лНБО. Максимальное место (I) занимают те заболевания, которые характеризуются максимальный числом совпавших симптомов. На, второе место попадают заболевания, у которых число совпавших симптомов составляет n-i или п-г, если заболевание с n-i количеством совпавших симптомов в перечне отсутствует. Та же закономерность определяется отнесением ЛНБО к III, Iv и т.д. местам. При атом, если число совпавших симптомов для нескольких болезней одинаково, они выходят на одно место. На рис. I А и Б представлены результаты тестирования литературных портретов IOO лНБО по ОП и ОДП. При распознавании литературных диагнозов по СЩП были получены худаша результата, чем при тестировании по ОП:

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИАГНОСТИКИ лНБО, ОПИСАННЫХ В ЛИТЕРАТУРЕ, С ПОМОЩЬЮ ИПДС

АВТОРСКАЯ АПРОБАЦИЯ

ЭКСПЕРТНАЯ ОЦЕНКА

- ii место ■■ - iii место ншпп-hmé - iv место vi место finta - vii место

\рйс.-±.

- i место i_i -

щт! ~ v место

I) искомые диагнозы оказались на I-v И месте (по ОДП) - по сравнении с I-v настами (по ОП); 2) число заболеваний, аанявших низкие (III-vii) места при тестировании по ОДП также существенно превышает число заболеваний, занявших низкие (Ill-v) места при тестировании по 0R (29« й 17%. соответственно); 3) число заболеваний, занявших I место при тестировании по ОП превышает таковое при тестировании по ОДП (61% и 49%, соответственно).

Еще более убедительный результат в пользу ОП дал анализ авторского тестирования при сопоставлении среднего числа портретов лНБО в ИПДС, которое предлагает компьютер рассмотреть пользователю для выхода на диагноз: для ОП - 21,19+1,68; для ОДП

- 39,11+2,34. Этот показатель оказался практически в 2 раза нижа ори использовании ОП по сравнению с ОДП. Иными словами, работа пользователя с ИПДС лНБО по ОП требует меньше времени, сужая круг поиска нужного. клинического фенотипа в 2 раза. Такиа образом, по двум основным показателям - месту, на котором "диагностируется" искомая болезнь, и по количеству портретов лНБО, которое предлагается компьютером просмотреть пользователю.

- тестирование литературных портретов лНБО по ОП дало бесспорно лучший результат, чем тестирование по ОДП.

Как явствует из табл- I, абсолютные значения числа совпав-. ших симптомов для лНБО, занявших I-v места при тестировании по ОП и I-vII места при тестироваюш по ОДП, широко перекрывается. Однако, в максимальном и средней выражении число совпавших сиютомов закономерно убывает от I к v иасту при тестировании по ОП, тогда как аналогичной закономерности при тестировании по ОДП кэ наблюдается.

Результаты более прицельного анализа соотношения таких покатолай, как место литературных портретов при тестировании и «гасло симптомов, которыми охарактеризована данная лНБО в ШДС и

— /Г-

Таблада з. Соотношение места при тестировании и числа совпавших симптомов.

МЕСТО при тестировании . ----- - .—, число совпавших симптомов

РЯД 1 И — га ,

т ОП, П-61 1 ОДП. П»49 5-23 2 - 16 10,86 + 0,62 6,22 + 0,42

т, ОП. гя»22 ОДП, П-22 4 - 18 1-13 10,04 + 0,64 4,5 0.61

ттт ОП» п»7 111 ОДП. п-17 5-16 1-7 8,42 ♦ 1,55 3,41 ? 0,35

то ОП. 11-5 ОДП, П=6 Б - и 2-7 7,в ♦ 1,06 3,5 + 0,76

„ ОП, п»з ОДП. п-4 6-7 1-2 6,4 ♦ 0,24 1 .25 + 0,25

иг иди:1" 2 -

'ЛТ 'ОЯи " , - 1 -

МЕСТО (1-уЦ) - место, на которое вшел при тестировании диагноз дНБО, заданный литературным портретом.

Таблица 2. Сопоставление числа симптомов для тестируемых дНБО р И1ДС и литературном портрете (ЛП).

д ШДС < ЛП ИПДС=ЛП ИПДС > ЛП .

иного п РЯД м + я . п п рад М + а

2 -313' - ¿5 Ь7 1 ВА' 49,24' 1 ;«я

ОДП 35 1-17 6,42 + 0,75 5 9 1 - 11 8 + 0.98

„ ои 3 1-4 2,эз + о.ва - 14 2-36

ОДП 2-4 6,5 + О,85 2 4 1-14 а,25 ♦ 2,9в

шии ОДП 1 16 1 2-23 9,10 + 1 ,57 - 6, 1 6 ■ 'Х'/Л

•IV ОЦ ' ОДП з 1 - 12 13 + ? - й А ¿6; Ч" з - за 14,33 +

V о» - . - — — й у -1г. 11 ;й,м $ ■ 1 .из"

ОДП 3 3-20 0,66 + 5,66 - 1 2 -

VI ОДП 1 15 - _

ух х ода 1 30 - - -

ППДС - число симптомов, описывающие лНЕО в ИПДС. ЛП - число симптомов, описывающие ЛИБО в литературном портрете." д - Разница в числа симптомов, описывающих лНЕО в ИПДС и ЛП. МЕСТО - см. подпись к табл. I.

литературной портрете суммарно представлены в табл. 2. При тестировании по ОП число симптомов, которыми описаны лНБО в ИПДС, по большей части существенно превышает число симптомов, описывающих одноименное лНБО в литературном портрете. Только для 9 лНБО из 100 число симптомов в литературном портрете превышало число симптомов в ИПДС и для 2 лНБО число симптомов в ЛИДС в литературном портрете совпадало. Соотношение числа симптомов в ИПДС к таковому в литературном портрете оказывало существенное влияние -на точность диагноза. Среди литературных портретов, диагноз которых вышел на I место при тестировании только 6,5% было представлено заболеваниями, описанных в литературной портрете большим или равным количеством симптомов, чей в ИПДС. Среди литературных портретов, диагноз которых вшпел на Iv к v места число таких заболеваний составило 30%. Как уже говорилось, в абсолютном большинстве случаев (692) число симптомов для ЛИБО в ИПДС превышало таковое в литературном описании. Существенно,. что чем вше место при тестировании, тем больше максимальное а среднее выражение различий (д) в числе симптомов, использованных для описания лНБО в ИПДС и литературном портрете (правая графа в таблице 2). И в максимальном и в среднем выражении величина & закономерно убывает от I к III месту. Этот анализ доказывает справедливость сделанных, выше предположений и позволяет сделать вывод о влиянии детальности описания лНБО на точность диагностики с помощью ИЦДС.

При теспфовании по ОДП соотношения меаду местом при тестировании и числом симптомов, которым описана данная лНБО в ИПДС не характеризовались определенными закономерностями. Среди литературных портретов диагноз которых вышел на I место 81.öS было представлено заболеваниями, описанными в литературном портрете большим или рашшм количеством симптомов, чем в ИПДС.

—

Срадк литературных портретов, диагноз которых шиел на Iv - vn места, число таких заболавагосй составило 4.1,6%. С зтнш данными коррелировало отсутствна каюк-лабо- закономерностей в соотношении л и места при тестировании. 'Гам но менее, н при тестировании по ОДП большая часть лНБО (71й) с заданным литературным описанием диагнозом'попадали на I а II наста.

Пристального, но yse не математического, а смыслового анализа заслуживали то литературные описания, которые заняла последние III-v (п=17) моста пря тестировании по-ОП а III-vlI (п=29) места при тестирования по ОДП. Такой анализ полезен для выявления дефектов описания клинического фзноткпа в ИПДО. Анализ портретов заболеваний, диагностика которых хугв всого распознавалась ИПДС по данным тестирования позволил установить, что к 'ним относились: I) атипичные клинические формы лНЕО (Краббе болезнь; галактоземия); 2) слабо охарактеризованные в датература лПБО, для которых отсутствуют точные клинико-биохтшлеские гфотерш! для разграничения фенотипов на данном этапе развития медацинской генетики (соо-синдром; пероксисомныо болезни: би[три>функцЕокального белка пероксисом недостаточность , неонаталытя адрэнолейкодистрофия, инфантильная болезнь Рефсума); 3) слабо охарактеризованные в литературе лНБО, входящие в один класс с хорошо охарактеризованными генокопияыи, инзюцини общие диагностические маркеры,

3.1.2, Тестирование одноименных лНБО. Далее представляло интерес сравнение нескольких литературных отасаний одноименных лНБО. Такая работа была представлен^ описаниями: ризомеличоской точеч-. ной остоохондродисплазш (п«з), болезни Манкеса (п»з), мутаций шггохондриального генома, манифестирующих как болезнь Лея (п»в), cMi-ганглиозидоза (п»б) как по ОП, так и по ОДП. Заболевания гтршгадлохэли к разним гига с сям лНБО, вшткчая и хувд всего

Таблица э. Результаты тестирования литературных портретов одноименных ЛИБО.

ШЬдб ¿бвййЬ' тих симп-

Болезнь

томов

ОП (месте)

г»!

)ДгГ (места)

и1

и

ш

IV

Мутации мито-хондриального генома, Лея болезнь.

вм1-ганглио-звдоз

Менкеса болезнь

Ризсыелическай точечная ос- 1 теохондродис-1 плазия I

9-16

п»5 '

Ю-2Э п»6

8-13 К» 4 11 п-1

10-19 14 12

П»3 П-1 г*»1

3-8 п*2

5-10 . №■4

4-8

6-12 г*»5

Б п-1

■ 2 П»1

3 П»1

1-3 п»2

1

* - Число совпавших симптомов указано наряду с местом (1-1у), яа которое вышел заданный литературным описанием диагноз тестируемой лНБО по ОП и ОДП,

Таблица 4. Результаты теспфоваиия л-не НБО,,п»20.

МЕСТО КОЭФФИЦИЕНТ СОВЛАДЕНИЯ, м _+ т

л-не НБО ШШ> ЛЯ»*

г ОП 14,59 +1,38 42,6 + 3,11

ОДП 16,81 + 2,03 17,3 + 1,57

II 0П 13,33 .+ 0,94 32,85 + 2,55

0Д1 17,38 + 1,91 11,55 +1,5

* - отношение числа совпавших симптомов для л-не НБО к числу симптомов, характеризующих лНБО в ИПДС, вышедшую на 1-11 место при тестировании.

** - отношение числа совпавших симптомов для л-не НБО к числу симптомов, характеризующих ее в литературном портрете.

Таблица 5. Результаты попарного (авторского и экспертного) тестирования лНБО (п-62).

по числу совпавших симптомов

□о количеству симптомов в литературном описании

по местам

т

совпало

не совпало| совпало- | не совпало

совпало]не совпал офодш ог!| одп

ОП

ОДП

ОП

ОДП

ОП I' ОДП 1 ОП

ода

15

18

<7

41

БЗ

53 41 34 21

28

I

*- см. подпись к табл. I.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ ЛИТЕРАТУРНЫХ ПОРТРЕТОВ

емдтомо»

В г

А. бШ-Г АНГ ЛИОЗИДОЗА ___.

г □ 0П

Б. БОЛЕЗНИ МЕНКЕСА 1-1

МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА, ОДП

МАНИФЕСТИРУЮЩАЯ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕЯ

Г. РИЗОМЕЛИЧЕСКОЙ ТОЧЕЧНОЙ ОСТЕОХОНДРОДИСПЛАЗИИ

Рис. 2

— го-

распознаваемые ИПДС (ризоыелкческая точечная рстеохондродисш®-зия из класса пероксисоыных болезней). Разброс в пределах каждой нозологической Форш (табл. 3) по числу совпавших симптомов был очень велик как явствует из рис. 2 (А,Б,В,Г). При сравнении по ОП он был несколько ниже (максимально в 2,3 раза), чем при сравнении по ОДП (максимально в Б раз). Однако/ однозначной связи между числом совпавших симптомов и местом при .тестировании выявлено не было, что уже был? установлено для всей совокупности тестируемых литературных портретов. Так, все литературные портреты GMi-ганглиозидоза при тестировании по ОП вышла на L место, хотя разброс в числе совпавших симптомов колебался в 2,3

раза. С другой стороны, из Б литературных портретов болезни

. • i

Менкэса с меньшим разбросом в числе совпавших симптомов (8-14) только 4 вышли на I место, тогда как одно го описаний с числом совпавших симптомов ti вышло на II место. Данный случай является ярким примером того, как специфика литературного портрета влияет на результат тестирования: данное описание представляет атипичную форму болезни feroceca с выражзнной клинической картиной лейко дистрофии, подтвержденной цра ксшьвтерноа томографии головного мозга, цри отсутствий рШ tortí. Поэтому неудивительно, что при тестировании на I место шпша болезнь Краббе, превысив число совпавших симптомов по сравнению. с болезнью Ненкеса на единицу. Диагноз заболевания был. поставлен только по обнаружению высокого содержания меди в культуре кожных Фибробластов. Атвшчность .клшшеского. фенотш'а явилась предметом публикаций.

ЗЛ.З. Тестирование л-не ИБО. Совершенно очевидно, что.анализ, аналогичный описанному, на может бнть представлен для л-не ИБО, поскольку НПДС для этих заболеваний наш не составлялась. íeM lía менее, тестирование г-не ИБО бит целесообразно провеете по ЩЦС

лНБО для характеристики спвцкЗичностн последней. Дйя оцонкп результатов, тестирования л-на НБО нами бит введена коэффициенты совпадают: I) отноезииз числа совпавшх снштоыов кэзд? тестируемой л-не НБО ^ к лНЕО, гакязгзй I к 1Г кеста при тестировании (как по ОП, так и по ОДП) по отггоиэгат к числу 'аишггомов, которыми описана л-но НБО в литературной портрете: 2} отношение числа совпавши симптомов на жду а-нз ИБО ц еа "двойником" в ВДДС (как по ОП, так и по ОДП) по отнозююга к числу симптомов, которым характеризуется "двойник" л-не НБО в ИПДС. Результаты представлены в табл. 4. Как явствует из изо, коэффициент совпадения для пар л-но НБО - лНБО, занявших I место при тестировании по СП в средней прякерно в 3 раза ниже, чем отношение числа совпавших симптомов к числу симптомов, херактерпзущих л-не НБО в литературном .портрете. Коэффициент совпадения литаратурных описаний лНБО с соответствующим описанием в ИПДС (по ОП) составил 31,6 + 1,49«, то есть примерно в 2 раза больше, чем для л-кв НБО - 14,69 + 1,38. Аналогичное соотношение для пар л-нз НБО - ¿НБО, занявших II место при тестировании по ОП различается более, чем а 2 раза. При тестировании по ОДП аналогичных закономерностей для пар л-не НБО - лНБО, занявших I н II песта, выявлено не было. Эти данные свидетельствуют во-первых, о безусловном перекрывании клинических портретов лНБО и л-но НБО: во-вторых, о принципиально большей-чувствительности распознавания ИПДС лНБО по сравнению с л-не НБО» в-трэтьих - о большей специфичности тестирования по ОП, чем по ОДП. Результаты тестирования л-не НБО с помощью ИПДС. для лНБО свидетельствуют об определенной специфичности разработанной нами ИПДС.

3.2. ЭКСПЕРТНАЯ АПРОБАЦИЯ. Результаты экспертной апробации представлены на рис. I (В, Г). В количественном выражении были

получены даже несколько лучшие результаты» чем при авторском тестировании: при тестировании лНБО с помощью ИПДС по ОП - 97%, а при тестировании по ОДП - 922 вышш на 1-Ш места. Результата попарного (авторского в экспертного) тестирования каждого литературного портрета представлены в табл. 5. Сравнивали Такие показатели как место при тестировании, число совпавших симптомов и число симтомов, которыми описано лИБО в литературном портрете. Как видно из табл. 5, субъективные особенности пользователя при работе с ИПДС играют очень большую роль. При сходстве суммарных оценок авторского н экспертного тестирования, вкутркпарныз совпадения в авторской и экспертной оценке являются редким событием. Наибольшее число совпадений отмечено для наиболее характеристического признака - места при тестировании. При тестировании по ОП совпавшие результаты оценки в 2 раза превышали несовпавшие, тогда как при тестировании по ОДП число совпавших и не со впавшее результатов мало различалось. При оценке ¡кз числа ' симптомов, которшш описано ЛИБО в литературном портрете несовпадение результатов-было гораздо более частым событием, чей совпадение. Цифровые расхождения в авторской и экспертной оценке* как правило, были очень невелики, что в результате приводило к частичной нивелировке этих расхождений при определении "моста" лНБО. частично расхождения в авторской и экспертной оценке при попарном тестировании определяются ограниченным временам знакомства экспертов с классификатором перечня симптомов и признаков. Наибольшую же роль сыграли устоявшиеся различия во взглядах экспертов на трактовку каждого симптома и признака к синонимию в симптоматологии.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В заключение целесообразно обсудить значимость компьютерной

~ гз-

диапюстзгкп лНБО по ОП и ОДП. Как явствует из названия, ИПДС носат двойную функции - информационную и диагностическую, Из расчета на сроднаго пользователя на порзсо место (по очередности, но но по значимости) была поставлена гагформациогшал функция. Сообцешю пользователю всей информации о болезни. а не только перечня ее симптомов, хотя и является более трудоемким для авторов, но безусловно предпочтительном для пользователя. На нуждается в обсуждении тот факт, что для врача представляется наиболее ценши располагать знаниями не только о симптомах, ко и о течении заболевания, ого этиологии, патогенезе, биохимическом фенотипе, дифференциальной диагностике, профилактике, лечении. Такой подход к построению ИПДС является новый в практика компьютерной диагностики. У авторов возникали определенные опасения, что вторая функция ИПДС - диагностическая может пострадать при таком подходе к построению ИПДС. Поэтому каждый клинический портрет был представлен в двоякой форма -динамического описания фенотипа и общепринятого в компьютерной диагностике перечня ОДП. В ходе апробации ИПДС практически по всей параметрам, включая основные - место и число совпавших симптомов - тестирование по ОП дало лучше (или сходные) результаты, чем тестирование по ОДП. Тем не менее, представляется нецелесообразным,, по крайней мере, на данном этапе отказаться от представления каждого клинического портрета в этой двойной форме. Хотя днагностичаскЕЗ показатели при тестировании лНБО по ОДП'выглядели хуже, чем при тестировании по ОП, эти различия на столь принципиальны, чтобы оказать серьезное негативное влияние на пользователя. Как при тестирован!® по ОП, так и при тестировании по ОДП заданный литературным описанием диагноз занимал 1-1II моста в 90% случаев. Хотя авторы и рекомендуют

осковывать свою кшздичаскув диагностику на ОП, но считавт, что

ОДП лНБО могут быть полезны пользователя, помогая легче запошить

множество клинических портретов незнакомых заболеваний. В буддах

версиях по мере распространения знаний о НБО среди отечественных

врачей и обеспечения методов их точной диагностики возмолсно

слияние ОДП с главными диЗйерещщально-диагностическини маркерами

в единую совокупность и обеспечение компьютерной диагностики ИБО

по этой совокупности наряду, с совокупностью ОП.

выводи ;

1. Разработана оригинальная ИПДС для компьютерной диагностики лНБО. Концепция ИПДС - медицинский учебник, открытый для введения информации и характеризующий нозологические единицы в традиционной форма - клиника, этиология, генетика, патогенез, лабораторныэ данные, биохимический фенотш,--параклшвтаскиз обследования, дифференциальный диагноз, лзчешш и профилоктшса.

2. Разработана единая база данных, содержащая слодущую информацию: а) перечень нозологических единиц, п»Х42 (200 клинических форыЬ б) перечень клинических симптомов и,признаков (п=898), выстроенный в уровневой систаше в) перечень биохимических аномалий (п-1072); г) совокупность СП (п=142): д) совокупность ОДП каждого заболевания. Вычленение дийфзрзнциаль-но-дпагностического ряда из совокупности ОП и ода осуществляется с использованием системы управления баз дшшыхяох рго-гог-мк

3. ИПДС для ЛИБО апробирована на 120 хорошо докуштгровагаш литературных описаниях историй болезней g легальным исходом до (3-х лет). По результатам авторской апробации 100 лНБО по ОП я ОДП 902 заданных литературным описанием диагнозов заняли Í-III а I-Iv места, соответственно, по шюлу сошавшк симптомов и признаков. Точность диагноза коррзлировала с детальностью

- гг-

ошсзиия шгошкасгсого фзнотгоа о тзрмкяазс числа скштоков а признаков. Количество портрзтоп лНБО, предлагаемых для просмотра пользователя при .тестировании со ОП а 2 раза тот, чзи прз тесщрованпк по ОДП, что ш?двто льетвует о срэи^стша коипьвтерксй дяегкосшс: лНБО по ОП.

'4. Авторская апробации 20 х~т НБО по ОП и ода воддада часЫчиоэ перзкрнсшш сгсшта'аз когду лИВО и д-нсНБО и высохуэ спэшйпч-иость И1Д0 для лНБО. Нозф&здшт. соввддевяя татарахуржх описаний з ИГЩС со ОП грдарпо з э раза больше, тем ддя я-но ИБО. Б. Авторская плрсбздял лзсколши (Б-6) литературных огасагегЗ одаряющих • газолотясшх адшшц (пм) ваяадв щцрснаШ разброс з-числа, ссвпевшк сцштагйя при тастгфошзш по ОП (в 1.6-2.3 раза) и особззшо пря ■ тастщщпш по ОДП (п 2-5 раз). Точность /шагноза для nososotmemix' форм с однозначно охарактеризованным' клншао-бнокшш'гзскнн фзнотгясм по ОП прзвшала такопуи по ОДП. 8. Результаты экспортной апробации 62 литературах описетшп лПЕО позволили оцошгп» роль пользователя а результатах тестирования и показа®!, что 973 аадащшх лцтератургшн описанием диагнозов заняла I-III поста при тестировании по - ОП и 92% - при тестировании по ОДП. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЯ ПО ТШЯдаССЕРТАЩИ

1. Краснаподьская К.Д., Сахкбзадоева К.К. Разработка принципов пос?роо!шл Ш1фор:-тн;.!0ШЮ-зо1!скоЕоЙ диагностической системы для острот?куЕшх латплыш наследственных болезней обмена. // Тез. докл. 11 съезда молодых ученых Казахстана. - Алма-Ата. 1993. -

С.177.

2. Краснопольская К.Д.. Сахибзадаева К.К.. Гончарова H.A.. Чеботарев А.И. " Использование информационно-поисковой диагностической системы для распознавания' остротокущих

— -

наследственных болезней обмана с ранним летальным исходом. // Генетика. - 1994 - ни. - С.1Б63-1Б65.

3. Краснополъскал К.Д.. Сахибзадаева К.К., Гончарова И.А.. Чеботарев А.Н. Использование информационно-поисковой диагностической системы для распознавания остротекущих наследственных болезней обмена. // Тез. докл. I съезда медицинских генетиков РФ. - Москва. 1994. - С.173.

Участок множительной .техники ОНЦ РАМН Полп. к печати Заказ Тираж 100 экз.