Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Программа селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом.

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Программа селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом."

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

на правах рукописи УДК 575.599.9

Журкова Наталия Вячеславовна

Программа селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом.

03.00.15-генетика

Автореферат диссертации на соискании ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2000

Работа выполнена в лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

К.Д. Краснопольская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.И. Капранов кандидат медицинских наук, доцент А.Н. Прытков

Ведущее учреждение:

Институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ

Защита диссертации состоится 2000 г.

в /¿часов на заседании Диссертационного совета Д. 001.16.01 при Медико-генетическом научном центре РАМН (115478, Москва, Москворечье, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научного центра РАМН

Автореферат разослан "_"_2000 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.001.16.01 доктор биологических наук, профессор Л.Ф. Курило

/>*/г яо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Наследственные болезни обмена веществ (НБО) имеют большое значение в патологии человека (более 500 нозологических единиц) [McKusick et al., 1994]. Нет такой медицинской специальности, которая не имела бы дело с некоторыми из НБО. Многие заболевания этой группы сопровождаются тяжелой инвалидизацией и преждевременной смертью. Суммарная доля НБО среди всей педиатрической патологии составляет 0,13% [ Wilson et al., 1968]. Более 140 нозологических единиц из группы характеризуется острым течением и ранним (до 3-5 лет) летальным исходом (лНБО).

За последние десятилетия достигнуты беспрецедентные успехи в диагностике, лечении и профилактике лНБО. Следует особенно подчеркнуть, что многие из этих заболеваний поддаются эффективной терапии [Scriver et al., 1995, Краснопольская,1997] и почти все -пренатальной диагностике [Connor,1989, Scriver et al., 1995]. Однако, как правило, лНБО слабо распознаются в практике отечественной неонатологии и педиатрии, а семья остается без медико-генетического консультирования [Краснопольская, 1997].

До 1985 г. в нашей стране отсутствовали программы биохимической диагностики НБО. Программа селективного скрининга на НБО, утвержденная МЗ СССР в 1985 г., даже в то время не соответствовала мировым стандартам, так как использовала только отечественные реактивы, качество большинства из которых было не высоко, что повышало процент ложноположительных результатов, а в ряде случаев приводило к появлению ложноотрицательных результатов. Это существенно затрудняло раннюю диагностику лНБО, а, следовательно, и своевременное начало терапии курабельных лНБО.

В связи с появлением в последние годы методов специфической терапии для многих лНБО, быстрым обновлением технологической базы [Green et al., 1999], появлением новых методов дородовой диагностики стала актуальной задача разработки целостной программы селективного биохимического скрининга (СБС) на лНБО с учетом мирового опыта и особенностей организации здравоохранения в стране и внедрения ее в практику медико-генетического консультирования в стране.

Цель работы: разработка программы селективного биохимического скрининга (СБС) на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом (лНБО) и апробация ее на больных детях в возрастной группе 0-3 года и в группах высокого риска. Задачи исследования.

1. Разработать программу СБС на лНБО на основе аналогичных программ, используемых мировой медициной.

2. Оценить влияние лекарственной терапии на результаты СБС на лНБО.

3. Апробировать программу СБС на лНБО на контингенте детей от 0 до 3 лет , направляемых на скрининг-обследование врачами педиатрических стационаров и МГК.

4. Оценить эффективность отбора пациентов на СБС на лНБО педиатрами, невропатологами, врачами МГК и высококвалифицированным врачом, специализирующимся по наследственным болезням обмена веществ.

5. Провести СБС на лНБО среди пациентов отделений интенсивной терапии новорожденных . Определить необходимость проведения СБС у всех пациентов отделений интенсивной терапии новорожденных.

6. Определить спектр лНБО среди детей от 0 до 3-х лет, выявляемых с помощью данной программы.

Научная новизна

Впервые в России создана программа СБС на лНБО, позволяющая выявлять основные классы наследственных болезней обмена веществ (более 140 нозоологических единиц).

Оценена эффективность отбора пациентов для диагностики на лНБО педиатрами, невропатологами, врачами МГК по сравнению с высококвалифицированным врачом, специализирующимся по НБО. Количественно охарактеризовано преимущество врача, специализирующегося в биохимической генетике, в диагностике НБО.

Составлен перечень лекарственных препаратов и пищевых добавок, влияющих на результаты скрининга, и описан характер их влияния.

Впервые показано, что в группу риска для выявления лНБО и проведения СБС могут быть включены пациенты отделений интенсивной терапии новорожденных с выраженными дыхательными и неврологическими расстройствами.

С помощью данной программы впервые в России выявлены синдром Лоу (2 случая) и пропионовая ацидемия (1 случай).

Практическая значимость. Данная работа решает ряд задач медико-генетического консультирования: раннюю диагностику лНБО; возможность предотвращения развития клинических проявлений заболевания при выявлении лНБО в пресимптоматической стадии; профилактику лНБО , т.е. возможность для многих заболеваний дородовой диагностики в семьях с некурабельными , остротекущими НБО.

Разработанная программа СБС на лНБО соответствует

основным требованиям, предъявляемым к программам селективного скрининга, что дает возможность ее внедрения в практику МГК России.

Положения выносимые на защиту

1. Программа селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом.

2. Оценка эффективности отбора пациентов на СБС на лНБО врачами-генетиками МГК и педиатрами по сравнению с квалифицированным специалистом, специализирующимся по ИБО.

3. Оценка целесообразности проведения СБС на лНБО среди пациентов интенсивной терапии новорожденных.

4. Изучение влияния лекарственных препаратов и пищевых добавок на результаты СБС на лНБО.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на межлабораторном семинаре Института клинической генетики МГНЦ РАМН (2000). Материалы работы были представлены на Втором (четвертом) Российском съезде медицинских генетиков (2000) и на Российской научно-практической конференции "Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней" (1997). Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 работ. Структура и объем диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав результатов, заключения, выводов и списка литературы (21 отечественных и 82 зарубежных работ). В тексте диссертации 4 рисунка и 27 таблиц.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Всего было обследовано 275 детей в возрасте от 0 до 3-х лет: - пациенты, в возрасте от 0 до 3 лет , направляемые на СБС врачами МГК, а также педиатрами и невропатологами различных

педиатрических стационаров - 119 человек;

- пациенты , в возрасте от 0 до 3 лет, направленные на СБС со специализированных биохимических приемов профессором Краснопольской К. Д. - 8(5 человек;

- пациенты отделения интенсивной терапии новорожденных ММА им. М.И.Сеченова массой не менее 1,9 кг, поступившие в отделение на 1-5 сутки после родов - 68 человек.

Материалом для исследования служила венозная кровь, разовые и суточные образцы мочи и, при необходимости, образцы цереброспинальной жидкости и кала.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Разработка программы СБС на лНБО

При разработке программы СБС были учтены следующие требования: возможность скрининг- оценки максимального числа лНБО; диагностическая значимость, т.е. недопустимость ложноотрицательных результатов; воспроизводимость, т.е. возможность воспроизвести результаты методов другими исполнителями; надежность, т.е. недопустимость ложной оценки результата, воспроизведение результатов теста с одним и тем же биологическим материалом при повторных исследованиях; использование малого количества биологического материала (1,5 мл крови и 5 мл мочи); простота проведения скрининг-тестов для исполнителей, персонала стационаров; возможность внедрения в практику МГК (возможность закупки материалов и реактивов, обучение специалистов); быстрота проведения скрининг-тестов; длительность проведения обследования не превышает 3 дней (при назначении дополнительных методов — 1 неделю); экономичность.

Структура программы СБС на лНБО, а также программа подтверждения диагноза лНБО, осуществляемая в лаборатории

наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН, приведена на рис. I.

Рисунок 1. Программа СБС на лНБО

1 .А. Качественные тесты с мочой:

— тест на белок, рН;

— нитратный тест;

— сульфитный тест;

— тест на фен. кислоты;

— тест на кетокислоты;

— тест на цистин н гомоцистин;

— тест на ММК;

— тест на ГТК;

— тест на редуцирующие в-ва (тест Бенедикта);

— сукцинилпуриновый тест.

1.В. Количественные и полуколичественные тесты:

— определение креатинина (моча);

— определение мочевой кислоты (моча);

— ЦПХ-тест (моча);

— определение ионов аммония (кровь).

2. Тонкослойная хроматография и электрофорез:

— двумерная ТСХ аминокислот (кровь, моча);

— двумерная ТСХ фенольных кислот (моча);

— одномерная и двумерная ТСХ моно- и дисахаридов( кровь, моча);

— одномерная ТСХ олигосахаридов (моча);

— одномерная ТСХ сиаловых кислот (моча);

— одномерная ТСХ имидазолов (моча);

— одномерный и двумерный электрофорез гликозаминогликан, (моча)

Данная программа позволяет выявлять следующие классы НБО:

1. аминоацидопатии;

2. органические ацидурии;

3. лизосомные болезни накопления;

4. болезни углеводного обмена;

5. болезни обмена металлов;

6. болезни пуринового и пиримидинового обмена;

7. наследственные болезни метаболического транспорта;

8. наследственные болезни желудочно-кишечного тракта;

9. наследственные болезни нейротрансмиттерного обмена;

10. наследственные болезни обмена витаминов;

11. митохондриальные болезни* ;

12. болезни р-окисления жирных кислот*;

13. пероксисомные болезни**_

* Основное обследование проводится в рамках программы скрининга на митохондриальные болезни врачом-лаборантом-генетиком лаборатории НБО Захаровой Е.Ю..

** Проводится количественное определение ОЦД ЖК старшим научным сотрудником лаборатории НБО к.х.н. Шехтер О.В.

Одной из важнейших проблем, возникающих при создании программы СБС на лНБО, является влияние лекарственных препаратов, их метаболитов и пищевых добавок, получаемых обследуемыми больными детьми, на результаты скрининга.

Для изучения влияния наиболее часто применяемых лекарственных препаратов на результаты ряда тестов был проведен биохимический анализ мочи пациентов, получающих финлепсин, препараты вальпроевой кислоты, циннаризин, парацетамол, канвинтон, когитум и различные аминокислотсодержащие препараты.

На основании проведенных исследований, а также литературных данных, был составлен перечень препаратов, влияющих на результаты скрининга, и описан характер их влияния (табл. 1.).

Таблица

Влияние лекарственной терапии на результаты

Препарат Изменения результатов скрининга, вызванные данным препаратом или его метаболитом

Ацетилсалициловая кислота, салицилаты Пурпурное окрашивание теста на фенолы¡ые кислоты

Фенотиазины Коричнево-зеленое окрашивание теста на феяольные кислоты, белый осадок в тесте на цистин, гомоцистин

Антипирин Оранжевый осадок теста на фенольные кислоты

Аскорбиновая кислота Светло-коричневая окраска сульфитного теста, положительный результат теста на кетокислоты

Изониозид Серый осадок в тесте на фенольные кислоты, мутный осадок теста на гомогентнзиновую кислоты

Вальпроевая кислота Малиновое окрашивание (при больных дозах) теста на ММК, положительный результат теста на кетокислоты

Фенобарбитал Положительный результат теста на кетокислоты, выявление дополн. Пятна на ТСХ фенольных кислот

Финлепсин Положительный результат теста на кетокислоты, белый осадок в тесте на ГГК

Гипотиазид, фуросемид При введении больших доз дает картину гипераминоадурии на ТСХ аминокислот

Реополиглюкин, изотонический р-р №С1 При длительном применении -гипоаминоацидемия на ТСХ аминокислот плазмы

Канвинтой Белый осадок теста на фенольные кислоты

Церебролизнн После первой недели лечения — слабая гиперами-ноацидурия на ТСХ аминокислот мочи

Пищевые добавки, содержащие аминокислоты (типа "Олимпик") На второй день после применения выраженная гипераминоадиурия, при длительном использовании положительный результат теста на ММК.

Глюкоза, сахароза Полозки гельный тест на кетокислоты, положительный тест Бенедикта, изменения на ТСХ моно- и дисахаридов мочи

Когитум Увеличение серина, аланина, глицина, глютамина после 2-й недели лечения на ТСХ аминокислот

Парацетамол Зеленое окрашивание теста на фенольные кислоты; положительный результат теста на кетокислоты; изменения на ТСХ фенольных кислот мочи (в виде пятен розового цвета)

Представленные в таблице данные убедительно свидетельствуют о том, что лекарственные препараты, их метаболиты и пищевые добавки существенно изменяют результаты скрининг-тестов. В связи с этим СБС целесообразно проводить до назначения лекарственной терапии или после 3-дневной ее отмены. Если препараты не могут быть отменены по состоянию здоровья больного, их перечень необходимо указывать в сопровождающем документе. Проведение СБС у пациентов, принимающих пищевые аминокислотные добавки, целесообразно лишь спустя месяц после отмены биодобавок.

СБС на лНБО у детей в возрасте 0-3 года, направленных па диагностику лНБО

Основной выборкой детей в возрасте 0-3 лет, у которых проведен СБС, были пациенты, направленные в лабораторию наследственных болезней обмена МГНЦ РАМН врачами различных учреждений с подозрением на НБО после клинического и медико-генетического обследования. Распределение детей по группам дано на рисунке 2. Всего СБС проведен у 205 детей.

Данные по распределению детей с положительным и отрицательным результатами СБС приведены в таблице 2. Хотя эти показатели несколько различались у детей, направленных МГК и направленных специалистами больниц , различия между ними были статистически не значимы. Это позволило объединить детей из 2 потоков в одну группу (группа I).

Рисунок 2. Распределение детей в возрасте 0-3 года, обследованных по программе селективного биохимического скрининга на лНБО, в зависимости от направляющего учреждения.

В группе I у 24,3% детей был положительный результат селективного скрининга. В группе II доля детей с положительным результатом скрининга составила 48,8%.

Доля детей "скрининг+" в группе II в 2 раза превышала таковую в группе I (различие статистически значимо: х2=12,6, <ИИ, р<0,001). Учитывая особенности формирования групп, можно заключить, что при клиническом осмотре и медико-генетическом анализе детей высококвалифицированным врачом-генетиком-биохимиком

эффективность отбора пациентов с подозрением на НБО, направляемых на проведение селективного скрининга возрастает вдвое.

Распределение детей, показавших положительный результат при скрининге, по результатам полной биохимической диагностики, приведено в таблице 3. Как в группе I, так и группе II около 30%

детей по тем или иным причинам не прошли полную биохимическую диагностику. Доля не обследованных полностью детей представляется достаточно высокой, и это может быть существенной причиной пропуска НБО.

Среди детей, у которых была проведена полная биохимическая диагностика, у 72% диагноз НБО был подтвержден. Различия в доле детей с подтвержденным диагнозом НБО между группами I и II были не значимыми. Таким образом, в обеих группах доля детей со скрининг-положительным результатом, не прошедших полную биохимическую диагностику, а также доля детей с установленным и неустановленным диагнозом НБО были сходными. Вероятно, полученные данные типичны для нынешней организации диагностики НБО у детей в возрасте 0-3 года в стране.

Таблица 2. Распределение детей обследуемых групп по результатам селективного скрининга

Всего Результат скрининга

Группа детей отрицательный положительный

п % п %

1. МГК + больницы: 107 81 75,7 26 24,3

В т.ч. -МГК 88 68 77,3 20 22,7

- больницы 19 13 68,4 6 31,6

II. Прием профессора 86 44 51,2 42 48,8

Краснопольской К.Д.

Всего (1+11) 193 125 64,8 68 35,2

Таблица 3. Распределение детей, показавших положительный

результат при СБС, по данным полной биохимической диагностики.

Группа Число детей Отсутствие или неполная диагностика Полная диагностика

Диагноз подтвержден Диагноз не подтвержден

п %*> п %*> п %**) п %**>

1 26 9 34,6 17 65,4 11 64,7 6 35,3

II 42 12 28,4 30 71,4 23 76,7 7 23,3

Всего 68 21 30,9 47 69,1 34 72,3 13 27,2

*) Процент от общего числа детей, показавших положительный результат при селективном скрининге.

**) Процент от общего числа детей, прошедших полную диагностику.

Хотя число детей в группе III мало для установления строгих заключений (Табл. 4), высокая доля детей с положительный результатом СБС (11 детей из 12) позволяет включить группы (пациенты отделений патологии новорожденных) в группу детей повышенного риска.

Таблица 4. Распределение детей группы III по результатам селективного скрининга и полной биохимической диагностики

Общее число детей Скрининг отрицательный Скрининг положительный

Всего детей Отсутствие или неполная диагностика Полная биохимическая диагностика

Всего детей Диагноз подтвержден Диагноз не подтвержден

12 1 11 6 5 2 3

Характеристика лНБО, выявленных у детей в возрасте 0-3 года представлена в таблице 5 .

Таблица 5. Характеристика лНБО, выявленных у детей в возрасте 0-3 года._

Название Класс лНБО Количество пациентов

Мукополисахаридоз, тип 1 лизосомные болезни накопления 4

Мукополисахаридоз, тип 2 лизосомные болезни накопления 6

Мукополисахаридоз, тип ЗА лизосомные болезни накопления 1

Мукополисахаридоз, тип ЗС лизосомные болезни накопления 1

Муколипидоз, тип 2 лизосомные болезни накопления 2

ОМ 1 -ганглиозидоз лизосомные болезни накопления 1

Метахроматическая лейкодистрофия лизосомные болезни накопления 1

ОМ2- ганглиозидоз лизосомные болезни накопления 1

Нарушение митохонд-риальгного р-окислеиия жирных кислот нарушение митохонд-риальгного (5-окисления жирных кислот 1

Митохондриальные болезни митохондриальные болезни 3

Гипер-бета-аланинемия аминоацидопатии 1

Гиперглицинемия аминоацидопатии 1

Кленового сиропа мочи болезнь аминоацидопатии 1

Тирозинемия, Тип 2 аминоацидопатии 1

Злокачественная ФКУ аминоацидопатии 1

Н епереносимосгь лактозы вторичная болезни метаболитного транспорта 2

Синдром Лоу болезни метаболитного транспорта 2

Лактазная недостаточность болезни метаболитного транспорта 1

Метнгилмалоновая ацидемия органические ацидурии 1

Пропионовая ацидемия органические ацидурии 1

Галактоземия болезни углеводного обмена 1

Всего диагноз был подтвержден у 34 пациентов, показавших положительный результат при СБС : лизосомные болезни накопления - у 17 пациентов, аминоацидопатии - у 5 пациентов, болезни

метаболитного транспорта - у 5 пациентов, митохондриальные болезни - у 3 пациентов, нарушение митохондриального ß-окисления жирных кислот у 1 пациента, органические ацидурии - у 2 пациентов, болезни углеводного обмена- у 1 пациента.

СБС на лНБО у пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных.

Следующей группой детей, обследованной по программе СБС на лНБО являются пациенты отделения интенсивной терапии новорожденных, которых мы обозначили как предположительную группу риска в связи с их тяжелым состоянием, включающим в себя дыхательную патологию, мышечную гипотонию, ГИЭ и др.

Нами было обследованы безотборно 68 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных ММА им И.М.Сеченова. В проведении работы участвовали зав. отделением интенсивной терапии новорожденных Гаркуша В. Е., врач невропатолог Дмитриенкова Н. Н., врач-генетик Никифорова О. К. Дети с положительным результатом СБС проходили дальнейшее биохимическое обследование в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН

У ряда детей на 1 этапе скрининга были выявлены положительные результаты скрининг-тестов и ТСХ ' (таблица 6). Подробный клинико-биохимический анализ показал, что в большинстве случаев отмеченные изменения обусловлены интенсивной лекарственной терапией. После проведения подтверждающей диагностики не было выявлено НБО.

Поскольку лактат-ацидоз и гиперкетонемия являются симптомами ряда лНБО (органические ацидурии, митохондриальные болезни, аминоацидопатии и другие), у детей проведено количественное определение лактата и кетоновых тел в крови.

Таблица 6. Результаты СБС на лНБО пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных.

Качественные тесты с мочой Число положительных результатов Результаты тонкослойной хроматографии

Вид ТСХ Найденные изменения

тест на фенольные КИСЛОТЬ! 9 ТСХ аминокислот крови гипоаминоацидемия- 5 повышение аланина, метионина-1

тест на кетокислоты 19 ТСХ аминокислот мочи гипераминоацидурия- 2

тест на метилмалоновую кислоту 0 ТСХ углеводов мочи глюкозурия- 20

тест на гомогентизинову ю кислоту 0 ТСХ фенольных кислот мочи аномальный спектр фенольных кислот - 1

сульфитный тест 0

сукцинилпуринов ый тест 0

тест на цистин и гомоцистин 0

тест Бенедикта 24

Более 50% обследованных детей имели лактат-ацидоз и/или гиперкетонемию . У детей с одновременным наличием лактат-ацидоза и гиперкетонемии концентрации лактата и кетоновых тел в крови были максимальны. Анализ распределения детей с различными диагнозами по наличию лактат-ацидоза и гиперкетонемии позволил выделить 3 группы пациентов (таблица 7).

Таблица 7. Распределение пациентов интенсивной терапии новорожденных с различными диагнозами по наличию лактатацидоза и гиперкетонемии.

Лактат- Гиперке- СДР и/ или ГИЭ Пороки сердца Про чие

ацидоз тонемия число % число % число %

детей детей детей

- - 15 31,9 2 28,6 12 80,0

+ - 10 21,3 2 28,6 0 0

- + 11 23,4 1 14,3 3 20,0

+ + 11 23,4 2 28,6 0 0

Всего детей 47 100,0 7 100,0 15 100,0

В первую группу (47 новорожденных), вошли дети, у которых в диагнозе имеется синдром дыхательных расстройств (СДР) и/или гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ). 70% детей этой группы имели повышенный уровень лактата и/или кетоновых тел в крови.

Вторая группа включала 7 детей с пороками сердца. В этой группе не выявлено детей с нормальным уровнем кетоновых тел в крови: у 4 - гиперкетонемия, у 3 - гипокетонемия.

Третья группа - 15 детей с диагнозами гемолитическая болезнь, морфофункциональная незрелость, внутриутробная инфекция, хромосомная патология, не сопровождающимися диагнозами СДР и/или ГИЭ. Концентрации лактата и кетоновых тел в крови детей этой группы были в основном в пределах нормы.

Результаты обследования показали, что значимые метаболические изменения у пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных отмечаются в основном у больных с выраженной неврологической и дыхательной патологией. Эта часть больных может формировать группу риска по лНБО.

На основании вышеприведенных данных можно сделать заключение, что проведение СБС на лНБО необходимо среди детей группы риска, либо при наличии у ребенка клинической симптоматики, характерной для лНБО.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проделанной работы была создана программа СБС, позволяющая проводить первичное биохимическое обследование детей с подозрением на лНБО. Программа может быть внедрена в практику работы МГК.

Полученные результаты позволяют сделать ряд практических рекомендаций:

- необходима организация на Федеральном уровне специальной лаборатории проводящей и координирующей работы по селективному биохимическому скринингу и полной биохимической диагностике ИБО, с проведением медико-генетического приема квалифицированным врачом-генетиком, специализирующимся по наследственным болезням обмена веществ;

- для повышения эффективности выявления пациентов с ИБО необходимо обеспечение врачей МГК и педиатрических стационаров ИПДС, разработанной проф. К.Д.Краснопольской и к.т.н. Евдокименковым В.Н.;

- при проведении курса повышения квалификации врачей генетиков МГК и педиатрических стационаров необходима организация курса по ИБО;

- необходима организация СБС в региональных и областных МГК.

Выводы.

1. Разработана СБС на лНБО, включающая: 1 этап - качественные и количественные тесты с мочой и кровью (14 тестов) ; 2 этап - методы тонкослойной хроматографии (аминокислот, фенольных кислот, моно- и дисахаридов, олигосахаридов, сиаловых кислот) мочи и крови и электрофореза гликозаминогликан мочи. Программа СБС позволяет выявлять основные классы ИБО у детей ( около 140 нозоологических единиц).

2. СБС на лНБО проведен у 205 детей в возрасте 0-3 года, направленных после клинического и медико-генетического обследования врачами МГК и специалистами педиатрами. Положительный результат СБС выявлен у 25% детей, направленных из МГК и педиатрических клиник, эта цифра может возрасти вдвое при

дополнительном консультировании врачом-генетиком,

специализирующимся по НБО.

3. Среди детей с положительным результатом СБС при полной биохимической и молекулярно-генетической диагностике диагноз лНБО установлен у 72%. Эта величина не зависела от квалификации врачей, направивших детей на СБС.

4. Проведение СБС на лНБО целесообразно среди пациентов интенсивной терапии новорожденных с выраженными неврологическими и дыхательными расстройствами (группа риска) или при наличии характерных клинических признаков лНБО.

5. Показана значимость влияния лекарственных препаратов и пищевых добавок на результаты СБС на лНБО. Составлен перечень лекарственных препаратов, влияющих на результаты СБС. Проведение СБС на лНБО оптимально через 3 дня после отмены лекарственных препаратов и через 1 месяц после отмены бнодобавок. Список публикаций по теме диссертации.

1. Краснопольская К.Д., Евдокименков В.Н., Захарова Е.Ю., Журкова Н.В., Букина Т.М. Новые подходы к диагностике и профилактике наследственных болезней обмена. // В сб.: Принципы организации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней. / Москва, 1996,

с. 35-37.

2. Журкова Н.В., Краснопольская К.Д., Покровская А.Я., Галкина В.А. Синдром Jloy- наследственное заболевание метаболитного транспорта, манифестирующее в раннем возрасте. // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. / Москва, 1997, с. 127-128.

3. Журкова Н.В., Краснопольская К.Д., Никифорова O.K., Покровская А.Я. Программа биохимической диагностики

наследственных болезней обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом. // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. / Москва , 1997, с. 128-129.

4. Журкова Н.В., Краснопольская К.Д., Кириллова Е.А., Покровская

A.Я., Гаркуша В.Е., Дмитриенкова H.H., Букина Т.М., Никифорова O.K. Разработка и апробация программы селективного скрининга и методов подтверждения диагноза на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом. // Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней у детей. Тезисы докладов. / Москва, 1998, с. 24-25.

5. Журкова Н.В. Краснопольская К.Д., Покровская А .Я., Дмитриенкова H.H., Никифорова O.K., Кириллова Е.А., Гаркуша

B.Е.. Анализ частоты лактатацидоза и гиперкетонемии у пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных в рамках программы селективного скриннинга на наследственные болезни обмена веществ с острым течением и ранним летальным исходом. // Второй (четвертый) российский съезд медицинских генетиков. Тезисы докладов. / Курск , 2000, Часть 1, с. 236-237

6. Некрасова Н.Ю., Петрин А.Н., Кулешов Н.П., Журкова Н.В., Ржаницина Н.Ф. Результаты клинико-генетического обследования учащихся вспомогательных школ и школ-интернатов. // Второй (четвертый) российский съезд медицинских генетиков. Тезисы докладов. / Курск, 2000, Часть 2, с. 45-46.

7. Krasnopolskaya K.D., Mirenburg T.V., Malachova V.A., Zhurkova N.V., Yudina E.V. Prevalence of lysosomal storage diseases in Russua. // 10 ESGLD Workshop, Qeens College Cambridge, September 16-19, 1995, P 38.

I / / J

/