Прогнозирование заболеваемости лейкозами персонала радиационно-опасных производств с учетом информации об индивидуальной динамике накопления дозы

Кравченко, Михаил Владимирович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Прогнозирование заболеваемости лейкозами персонала радиационно-опасных производств с учетом информации об индивидуальной динамике накопления дозы
ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Прогнозирование заболеваемости лейкозами персонала радиационно-опасных производств с учетом информации об индивидуальной динамике накопления дозы"

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ЛЕЙКОЗАМИ ПЕРСОНАЛА РАДИАЦИОННО-ОПАСНЫХ ПРОИЗВОДСТВ С УЧЕТОМ ИНФОРМАЦИИ ОБ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ДИНАМИКЕ НАКОПЛЕНИЯ ДОЗЫ

03.00.01 - радиобиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном научном центре -Институте биофизики Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор биологических наук, старший научный сотрудник Соловьев Владимир Юрьевич;

доктор технических наук Лебедев Ларион Александрович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Осечинский Игорь Васильевич;

доктор биологических наук, старший научный сотрудник Рождественский Лев Михаилович.

Ведущая огранизация:

Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Защита состоится ^^ 2004 года в

„..а.и. . часов на заседании диссертационного совета Д 208.018.01 при Государственном научном центре - Институте биофизики Минздрава России (123182, Москва, ул. Живописная, 46).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ-ИБФ. Автореферат разослан 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор "ТсЕ^З П.А.Власов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Основную информацию о последствиях воздействия ионизирующей радиации на человека до настоящего времени составляют материалы исследований медико-дозиметрических регистров, наиболее изученным из которых является регистр жертв атомных бомбардировок Японских городов (когорта LSS). В 1962, 1972 и, позднее, в 1977 году НКДАР ООН ставится вопрос об изучении доз и последствий профессионального облучения. В 1982 году НКДАР дополнительно прояснил причины необходимости получения данных о профессиональном облучении, а также предложил сферы деятельности, в которых, по мнению Комитета, мог быть осуществлен продуктивный сбор и анализ данных. В докладе НКДАР 1988 года рекомендовано, что "для прогнозирования риска необходимо учитывать дозу облучения, полученную каждым отдельным человеком". В отчете НКДАР ООН 2000 года прямо указано, что для прогноза полного риска рака (применительно к нашему исследованию - риска лейкозов) среди облученной популяции необходимо использовать эмпирические модели, которые позволяют экстраполировать на будущее время данные, основанные только на отдельных отрезках жизней индивидов. НКДАР приводит ряд рекомендаций по созданию методов прогнозирования радиационных рисков, в основу которых положены индивидуальная дозиметрическая информация и обобщенный анализ данных по профессиональному облучению. В то же время, следует отметить, что реальный режим работы профессиональных работников может приводить к условиям крайне неравномерного во времени радиационного воздействия, что вызывает необходимость разрабатывать специальные методики оценки риска.

Актуальность настоящей работы обусловлена необходимостью оценки риска радиационно-индуцированных

заболеваний лейкозами работников атомной промышленности и энергетики при произвольных условиях накопления дозы.

Целью работы является разработка метода, позволяющего прогнозировать заболеваемость радиационно-

индуцированными лейкозами с использованием индивидуальных сведений о динамике накопления дозы.

Задачи исследования:

1. Исследование вариабельности интенсивных показателей спонтанной заболеваемости лейкозами и смертности от них по данным медицинской статистики.

2. Оценка динамических характеристик частоты возникновения радиационно-индуцированных лейкозов при различных условиях облучения.

3. Разработка и реализация алгоритма динамического моделирования заболеваемости радиационно-индуцированными лейкозами.

4. Прогнозирование значений радиационных рисков по критерию заболеваемости радиационно-индуцированными лейкозами для различных условий накопления дозы.

5. Выявление структуры распределения избыточного радиационного риска по критерию заболеваемости лейкозами для широкого диапазона доз облучения и времен накопления дозы.

Научная новизна работы

Научная новизна работы состоит в создании и применении оригинального метода обработки информации медико-дозиметрических регистров, использующего данные об индивидуальной динамике накопления дозы. Предложенный метод позволяет прогнозировать значения радиационных рисков для произвольных условий радиационного воздействия.

Научно-практическая значимость

Разработанная методология позволяет повысить информационную ценность имеющихся и создаваемых медико-дозиметрических регистров, с точки зрения уточнения зависимости доза-эффект при протяженном облучении. Прогнозы радиационного риска заболеваемости лейкозами в условиях произвольного накопления дозы использованы при решении практических задач в рамках Отраслевой программы "Техногенное облучение и безопасность человека".

Положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Оригинальный метод прогнозирования заболеваемости радиационно-индуцированными лейкозами с использованием сведений об индивидуальной динамике накопления дозы.

2. Результаты прогноза радиационных рисков, полученные с использованием разработанного метода.

3. Качественные указания в пользу подлинейного характера зависимости частоты возникновения радиационно-индуцированных лейкозов от дозы, допускающие возможное завышение оценок радиационных рисков, полученных с использованием линейной экстраполяции в область малых доз.

4. Использование классического метода стратификации медико-дозиметрической информации, содержащейся в регистрах работников атомной промышленности без учета степени неоднородности данных приводит к потере информации и, как следствие, получению смещенных оценок радиационных рисков.

Публикации

Результаты диссертационной работы представлены на 13 Ежегодной конференции "Экологическая безопасность, техногенные риски и устойчивое развитие" (Москва, 2002 г.), Конгрессе IRPA-11 (Мадрид, 2004 г.), на Международной конференции "Медико-дозиметрические регистры - основа

регламентации радиационной безопасности профессионалов и населения" (Москва, 2004 г.), а также на рабочих совещаниях в рамках Отраслевой программы "Техногенное облучение и безопасность человека" и научных семинарах. По материалам диссертационной работы опубликованы 7 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, заключения и списка использованных источников, изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 87 рисунков, 10 таблиц и список цитированной литературы из 132 источников, (из них 32 на русском и 100 на иностранных языках).

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Современное состояние проблемы. Аналитический обзор

Первым планомерным радиационно-эпидемио-логическим исследованием можно считать создание в 1955 г. регистра жертв атомной бомбардировки Японских городов (когорта LSS). Максимальная частота заболеваний лейкозами в этом регистре наблюдалась в период 5-9 лет с момента радиационного воздействия. Повышенная частота отмечена в течение последующих 15 лет, после чего заболеваемость сравнялась со средней популяционной. Минимальный диапазон доз, в котором выявлено возрастание частоты заболеваний лейкозами, составил 0,20-0,49 Гр.

Объединенный анализ данных по профессиональному облучению примерно 36000 работников оружейных заводов в США не обнаружил признаков возрастающего тренда риска для лейкозов.

Анализ Национального Регистра Радиационных Работников в Великобритании проведенный на когорте 124743 человека как и Международные Исследования Риска Рака среди

работников атомной промышленности показали статистически значимый тренд риска лейкозов.

В 1993 г. организовано Международное Кооперативное Исследование, в котором, к настоящему времени, принимают участие 14 стран, имеющих национальные медико-дозиметрические регистры. Эти исследования еще не завершены и поэтому преждевременно оценивать их результаты.

С точки зрения оценки риска профессионального облучения наша страна располагает уникальной радиационно-эпидемиологической информацией, относящейся к начальному периоду создания отечественной атомной промышленности и отработки ядерных технологий. В это время (1948-1957 гг.) персонал получал дозы облучения, существенно превышающие современные нормативы. Основным источником таких данных является медико-дозиметрический регистр работников основных производств ПО "Маяк", функционирующий на базе Южно-Уральского Института биофизики (ЮУрИБФ).

В 1959 году МКРЗ указывает на онкологические критерии нормирования, и уже в 1972 году НКДАР дал предварительные оценки риска лейкозов. К этому моменту было установлено, что, по сравнению с другими формами канцерогенеза, латентный период для лейкозов короче, относительный риск радиационно обусловленного проявления выше, а влияние факторов иной этиологии меньше. Эти обстоятельства обусловили выбор лейкозов в качестве одного из основных критериев опасности радиационного воздействия и определили приоритетную роль этого показателя, как в экспериментальных, так и в эпидемиологических исследованиях. В многочисленных исследованиях была показана различная степень радиационной обусловленности для разных нозологических форм лейкозов, что привело к выделению радиационно-зависимых (преимущественно острые лейкозы) и радиационно-независимых нозологий (в частности, хронический лимфоидный лейкоз).

В 2000 году НКДАР указывает на принципиальную невозможность использования экспериментальных данных при исследовании зависимостей "доза-эффект" по критерию лейкозов для диапазона малых доз.

Из анализа обширного материала становится очевидным, что наиболее достоверные результаты оценок риска лейкозов, 'относятся, главным образом, к диапазону больших(более 1 Гр) доз острого облучения. Вопрос же о рисках лейкозов для промежуточных и малых доз облучения остается открытым и составляет предмет будущих крупномасштабных эпидемиологических исследований.

Следует отметить, что информация медико-дозиметрических регистров не позволяет непосредственно оценить радиационный риск малых доз облучения, а может являться только исходным материалом для построения и тестирования различных моделей, которые, в свою очередь, позволят экстраполировать полученные в области больших и промежуточных доз зависимости в область малых доз.

Анализ существующих прогностических моделей, указывает на существование двух групп моделей:

• аддитивных моделей, принимающих зависимость риска от пола и возраста на момент облучения и независимость риска от спонтанной частоты раков.

• мультипликативных моделей, которые подразумевают постоянство риска рака и зависимость спонтанной частоты рака от пола и возраста.

Однако действительные последствия облучения могут не соответствовать не одной из этих упрощенных моделей или могут соответствовать их комбинации. В публикации 60 МКРЗ указывается, что для лейкемии выбор модели риска не имеет большого значения. При этом МКРЗ в своих расчетах отдает предпочтение мультипликативной модели для всех видов рака, кроме лейкемии, принимая во внимание снижение ошибок, возникающих при применении аддитивной модели, определяющим влиянием конкурирующих причин смерти для старших возрастов. В отношении смертности от лейкозов в

работе отдается предпочтение линейно-квадратичной зависимости дозового ответа для условий мгновенного облучения, о чем свидетельствуют результаты исследования. Высказывается замечание, что при облучении малыми дозами и при малых мощностях дозы зависимость часто бывает линейной, вследствие редукции квадратичного члена линейно-квадратичной зависимости.

2. Разработка метода прогнозирования выхода радиационно-индуцированных лейкозов при произвольных условиях накопления дозы

Лейкозы являются чрезвычайно редкими событиями, а клинические проявления заболеваний спонтанных и индуцированных радиацией лейкозов неотличимы. Иными словами, без привлечения информации о воздействии и величине конкретного фактора (в нашем случае радиационного) невозможно определить этиологию наблюдаемого случая лейкоза. Очевидно, что спонтанные уровни заболеваемости лейкозами и смертности от них зависят от множества внешних и внутренних факторов (например: уровень выявляемости, особенности генотипа популяции и пр.), и варьируют для разных регионов. Поэтому для использования уровня спонтанных лейкозов в радиационно-эпидемиологических исследованиях важно выбрать наиболее адекватные исходные данные, поскольку от корректности этого выбора, в конечном счете, зависят результаты и выводы исследования.

При разработке метода прогнозирования выхода радиационно-индуцированных лейкозов с использованем информации о динамике накопления дозы нами использованы следующие положения:

• Лейкозы являются надежным критерием оценки опасности облучения, поскольку для них интервал между облучением и развитием болезни значительно короче, нежели для других форм канцерогенеза, относительный риск лейкоза выше, а влияние других

факторов внешней среды меньше, чем для многих других раков.

• Данные эпидемиологических исследований принципиально не позволяют оценить вид зависимости "доза-эффект" по критерию лейкозов в области доз техногенного облучения.

• Возникающие под воздействием облучения опухоли неотличимы от спонтанных новообразований. Поскольку лейкозы в обычных условиях встречаются крайне редко, а после облучения их частота возрастает, можно предположить, что в этом случае они обусловлены исключительно воздействием радиации.

• Для прогноза риска лейкозов среди облученной популяции допустимо построение эмпирических моделей, позволяющих, в пределах их применимости, производить экстраполяцию зависимости "доза-эффект".

• Для лейкозов представляется оправданным применение аддитивной модели расчета рисков.

• Для условий мгновенного облучения предпочтительной является линейно-квадратичная зависимость дозового ответа. В диапазоне малых доз и малых мощностей дозы вид зависимости определяется используемой моделью.

• Динамика реализации радиогенных лейкозов может быть представлена логарифмически-нормальным распределением.

• Параметры распределения, характеризующего динамику выхода радиационно-индуцированных лейкозов, зависят от режима и продолжительности облучения.

Ожидаемый уровень заболеваемости лейкозами в эпидемиологических исследованиях может быть оценен с использованием "внутреннего контроля" медико-дозиметрического регистра, с использованием

рекомендованных аппроксимирующих функций, или с применением данных медицинской статистики. При

использовании "внутреннего контроля" регистра корректность оценок ожидаемого уровня событий полностью определяется статистическим объемом исследуемой и контрольной групп, а дополнительные погрешности оценок, связаны с известным произволом в выборе верхней границы дозы облучения для выделенной контрольной субкогорты. При этом возможна переоценка спонтанного уровня событий за счет влияния неучтенных факторов,. способных снизить эффект радиационного воздействия. Рекомендованные

аппроксимирующие функции, в принципе, могут быть использованы для полуколичественных оценок. Однако, интегрированный характер исходных данных, заложенных в основу построения этих зависимостей, ограничивает их применение для конкретных задач.

Анализ эпидемиологической информации по заболеваемости спонтанными лейкозами и смертности от них показывает, что для взрослых риск заболевания спонтанным лейкозом увеличивается с возрастом. Для острых форм лейкозов, отмечен также повышенный риск заболевания в детском возрасте. Анализ данных медицинской статистики подтверждает как закономерность увеличения риска лейкозов с возрастом, так и типичность для каждой нозологической формы конкретного вида возрастной кривой (рисунок 1).

Важно отметить тот факт, что хронический лимфоидный лейкоз, относимый к радиационно-независимым нозологиям, проявляется, начиная с возраста 35-40 лет, а максимальная доля этих заболеваний близка к 35-40% в старших возрастах (более 70 лет). Проведенный нами анализ материалов медицинской статистики с привлечением данных по экономическому развитию для 45 стран за 1995 год позволил соотнести уровень смертности от лейкозов с долей внутреннего валового продукта, приходящегося на душу населения.

Наибольший разброс уровней смертности наблюдается для стран с низким и средним уровнями ВВП на душу населения, а меньший разброс характерен для стран с высоким уровнем ВВП на душу населения.

Рисунок 1. Возрастная зависимость заболеваемости мужчин лейкозами (МКБ-8) по данным медицинской статистики США (1973-1977 гг.)

При этом хотя различие средних значений распределений коэффициентов смертности (5,22±0,7 и 5,02±1,2 для мужчин и 3,31±0,5 и 3,31±0,7 для женщин) незначительно, дисперсии этих распределений различаются в 3 раза для мужчин и в 2 раза для женщин в высокоразвитых и развивающихся странах соответственно. Таким образом, разница в экономическом развитии приводит к значительному расширению пределов варьирования показателей.

В нашем исследовании, мы использовали два подхода к оценке ожидаемого уровня лейкозов. При анализе информации когорты LSS мы использовали "внутренний контроль" регистра, то есть к ожидаемым событиям были отнесены все лейкозы, установленные при дозах менее 10 мГр. Есть основания полагать, что использование данных национальной статистики США позволяет получить адекватную нижнюю оценку радиационно-индуцированных эффектов. Причем,

разрабатываемая методология, позволяет применить для оценок уровней ожидаемых событий и любые другие данные. Следует

подчеркнуть, что корректные результаты оценок ожидаемого числа лейкозов могут быть получены только в специальных эпидемиологических исследованиях.

Для анализа использованы данные по смертности от лейкозов (файл CMDS86.RH от 25.04.90), и данные по заболеваемости (файл HEMA87.DAT от 11.10.94). Дозы облучения для когорты LSS оценены с использованием дозиметрической системы DS86.

Стратифицированный характер имеющейся в когорте LSS информации по смертности и заболеваемости затрудняют применение методов анализа, основанных на анализе индивидуальной информации, и соответственно не позволяет использовать рекомендованный НКДАР индивидуальный подход к каждой записи регистра. Для дальнейшего анализа нами выделено 12 субкогорт, различающихся возрастом индивидуумов в момент облучения. Выделение проведено путем группировки уже имеющихся в исходных данных регистра LSS страт. В таблице 1 показано распределение случаев заболевания лейкозами и смерти от них в выделенных субкогортах.

Для анализа продолжительного облучения с произвольной динамикой накопления дозы использован регистр ЮУрИБФ (регистр основных производств ПО "Маяк"). По данным, регистр включает около 19 тыс. рабочих, которые были наняты на производство в 1948-1972 годах и работали на промышленных реакторах, а также на радиохимическом и плутониевом заводах. В регистре преобладают мужчины, причем с известным жизненным статусом около 90%. Число выбывших (по разным причинам) из наблюдения за период с 1948 по 1998 годы составляет около 50% регистра, что соотносится с аналогичными данными по регистру LSS.

Дозы облучения, содержащиеся в регистре, приведены по данным индивидуального дозиметрического контроля.

Следует отметить, что кроме внешнего гамма-облучения, работники радиохимического завода и завода по производству

плутония могли подвергаться ингаляционному воздействию аэрозолей плутония.

Таблица 1.

Распределение случаев заболевания лейкозами и смерти от них в субкогортах регистра

Субкогорта т. исло случаев

Заболевания Смерти

Мужчины, в том числе: 121 105

- в возрасте 0-15 лет 30 24

- в возрасте старше 16 лет 91 81

- в возрасте 16-39 лет 47 41

- в возрасте 20-39 лет 36 33

- в возрасте старше 40 лет 44 40

Женщины, в том числе: 116 97

- в возрасте 0-15 лет 14 16

- в возрасте старше 16 лет 102 81

- в возрасте 16-39 лет 60 44

- в возрасте 20-39 лет 45 36

- в возрасте старше 40 лет 42 37

Всего: 237 202

Однако в ряде работ не установлено связи риска возникновения лейкозов с инкорпорацией плутония, хотя поглощенные дозы на красный костный мозг могли превышать 2,0 Гр.

В зависимости от времени поступления персонала на работу регистр ЮУрИБФ условно разделен на четыре когорты: 1 - 1948-1953 гг., 2 - 1954-1958 гг., 3 - 1959-1963 гг., 4 - 19641972 гг.

Для анализа нами была сформирована случайная выборка включающая примерно 10% индивидуальных записей, и содержащая информацию для 1944 человек при более чем 100 тыс. человеко-годах наблюдения, а также полную информацию обо всех заболевших лейкозами. Как показали результаты предварительного анализа информации в регистре ЮУрИБФ,

случайная выборка, с точностью 10-15% обеспечивает воспроизведение основных характеристик регистра в целом (распределение персонала по возрасту, по суммарной накопленной дозе, по годовым дозам).

Выборка хорошо соотносится по параметрам с. полным объемом регистра, что дает возможность использовать ее для расчета с учетом соответствующих поправок для перехода от выборки к регистру в целом. Средний коэффициент соответствия значений в случайной выборке и в регистре составляет 9,7 ± 0,2%, а соответствующий коэффициент для перехода от 10%-й выборки к данным всего регистра составляет 10,38.

Основным отличием регистра ПО "Маяк" от регистра Ь88 является режим облучения. Если все индивидуумы, включенные в регистр Ь88, были облучены одновременно, то индивидуумами, включенными в регистр ПО "Маяк" дозы получены за разное время, а также с разной динамикой накопления дозы (рисунок 2).

Поскольку основу разрабатываемого метода составляет положение о том, что параметры динамического профиля выхода радиационно-индуцированных лейкозов зависят от режима и продолжительности облучения, возникает задача выделения из неоднородных исходных данных регистра ЮУрИБФ максимальные по объему субкогорты с максимально возможной однородностью динамики накопления дозы. Для приведения анализируемых когорт регистра ПО "Маяк" к более однородному состоянию нами была проведена процедура синхронизации когорт по дате начала облучения.

На рисунке 3 представлено распределение персонала ПО "Маяк" по суммарной дозе и времени ее накопления. Диаграмма построена для мужчин, нанятых на работу с 1948 по 1953 год.

100

0.1

[ГЧп

■ и, 11 их.

ь "Н, 1 Т?1пг<

л | и и !

-■■•..........- < • --------1 Чл . . ■ ■ 1 ,,.-„», 1... „. . ■ 1 . ■ , , 1 . ■ . .1 . , ■■

100

1950 1935 1980 1985 1 970 1 975 1 980 1005 1990

Годы на5лс£енмя

Рисунок 2. Пример индивидуальной динамики накопления дозы для трех работников ПО "Маяк" (мужчины 1 когорты регистра ЮУрИБФ)

Рисунок 3. Распределение персонала ПО "Маяк" по суммарной дозе и времени ее накопления (мужчины, 1 когорта)

Для персонала, облучавшегося в одинаковых суммарных дозах, время облучения и значения годовых доз могут сильно отличаться, что определяет индивидуальную динамику накопления дозы. Распределения случаев лейкозов по дозе и времени сильно отличаются от соответствующих распределений остального персонала, причем большая часть персонала сосредоточена в области малых суммарных доз и малого времени облучения.

Во многих практических задачах прогностического характера исходная информация представляет собой большие наборы многомерных данных неизвестной или плохо изученной структуры. Между тем выделение в пространстве признаков компактных групп может оказать значительную помощь в исследовании, а иногда и позволить обнаружить эффекты, требующие отдельного рассмотрения. С целью выделения групп лиц с близкой динамикой облучения мы использовали один из методов кластерного анализа, который используется при изучении неоднородных совокупностей объектов, характеризующихся несколькими признаками. Для вычисления длины связей и, следовательно, матрицы расстояний мы использовали расстояние Чебышева, вычисляемое по формуле

рЕ(Х1,Х]) = тэх\хь -Хл |, (1)

где х,,,х^ - величина 1-й компоненты у ьго (¡-го) объекта

Использование этого расстояния оправдано в случае, если компоненты у вектора наблюдений X однородны по смыслу и одинаково важны для классификации, и при этом два объекта следует называть "различными", если они отличатся по значениям одного из векторов многомерного пространства.

Объединение объектов в кластеры проводили методом "невзвешенного попарного среднего", где расстояние между двумя различными кластерами вычисляется как среднее расстояние между всеми парами объектов в них. По нашему

мнению, этот метод наилучшим образом подходит для получения групп объектов в условиях, когда различия между группами не всегда очевидны.

Предварительно был рассчитан ряд наиболее информативных индивидуальных показателей, которые в. дальнейшем были использованы в качестве значений векторов многомерного пространства.

1. Продолжительность наблюдения - параметр, характеризующий время наблюдения за человеком с момента начала облучения до момента смерти или выбытия из-под сопровождения. Этот параметр также характеризует распределение объема наблюдения регистра.

2. Продолжительность облучения с учетом нулевых доз -параметр, характеризующий интервал времени от первой до последней ненулевой дозы. Такая величина традиционно, особенно при использовании агрегированных данных, используется для оценки продолжительности облучения.

3. Продолжительность облучения без учета нулевых доз -число лет с дозой отличной от нуля. Этот параметр более точно характеризует продолжительность нахождения человека под воздействием фактора (облучения).

4. Суммарная доза - сумма всех годовых доз от момента начала и до конца облучения, традиционно используется для описания степени воздействия.

5. Максимальная годовая доза - характеризует максимальную степень воздействия изучаемого фактора в динамике облучения.

На рисунке 4 показаны результаты кластеризации 55 случаев лейкозов, выявленных у мужчин, нанятых на производство ПО "Маяк" с 1948 по 1972 год.

Рисунок 4. Результаты кластеризации 55 случаев лейкозов выявленных у мужчин нанятых на производство ПО "Маяк" с 1948 по 1972 гг.

Все случаи лейкозов, можно разделить на три группы. В первую группу входят лейкозы, образовавшиеся у людей, которые получили большие дозы, за малое время их накопления. Во вторую группу входят случаи лейкозов, характеризующиеся длительным облучением и относительно малыми суммарными дозами. В третью группу можно отнести случаи лейкозов с промежуточными суммарными дозами и большим временем накопления дозы.

Задача выделения из регистра ЮУрИБФ субкогорт с близкими динамиками накопления доз облучения решалась путем отнесения каждого индивидуума регистра к одной из выделенных кластерным анализом групп при помощи канонического дискриминантного анализа. Канонический дискриминантный анализ основан на определении так называемых дискриминантных функций, количество которых меньше либо равно числу параметров объектов.

Дискриминантная функция имеет вид:

где - значение канонической дискриминантной функции

для т-го объекта к-го класса, и, - вычисляемые из

анализируемых данных коэффициенты, - значение

параметра, характеризующего т-й объект к-го класса.

В процессе анализа установлено, что для качественного отнесения индивидуумов к субкогортам достаточно иметь три наиболее информативных показателя, характеризующих динамику накопления дозы: значение суммарной дозы облучения, значение максимальной дозы облучения и продолжительность облучения без учета нулевых доз. В результате анализа получены функции, позволяющие оценивать классификационные значения для субкогорт: В = [ОС]*0,0538+рМ]*-0)0051+[КУ]'|'-0)0467-18)6882, (3)

М = рС]*0>02412+[ОМ]*-0,00775+П^У]*0118522-4,73342, (4)

Б = [0с]*-0,00083+[0м]*0,0033+[ыу]*0,20599-2,02907, (5)

где В - классификационное значение для субкогорты мужчин получивших большие дозы облучения в относительно короткие сроки (субкогорта "В"), М - классификационное значение для субкогорты мужчин получивших промежуточные дозы облучения в продолжительные сроки (субкогорта "М"), 8 — классификационное значение для субкогорты мужчин получивших относительно небольшие дозы облучения (субкогорта "8"). БС - значение суммарной дозы облучения, сГр, БМ - значение максимальной дозы облучения, сГр, МУ -продолжительность облучения без учета нулевых доз, годы.

Полученные функции использованы для выделения из регистра ЮУрИБФ трех субкогорт. Поскольку значимое превышение наблюдаемого уровня лейкозов над ожидаемым уровнем отмечено лишь для мужчин, входящих в 1 когорту спустя 5 лет после начала облучения, для последующего анализа нами использованы данные для мужчин из 1 когорты регистра ЮУрИБФ.

При выделении субкогорт было поставлено условие отнесения всех индивидуумов когорты 1 регистра в формируемые субкогорты. По этой причине на этом этапе работ мы не анализировали качество классификации, а формально относили индивидуума к субкогорте, классификационное значение которой для него оказывалось максимальным. Оценки апостериорных вероятностей правильного отнесения случаев лейкозов, использованных для получения дискриминантных функций, к каждой группе составили 0,85-0,89, а значение Л -Уилкса — 0,135, что свидетельствует о высоком качестве полученных дискриминантных функций, вследствие существенных различий между группами лейкозов, использованных для их получения.

Характеристики выделенных из 1 когорты мужчин регистра ЮУРИБФ субкогорт приведены в таблице 2.

Предлагаемый в работе метод предназначен для анализа данных медико-дозиметрических регистров работников ядерной отрасли, в которых информация по дозам, как правило, представлена за годовой период.

В общем случае парциальный вклад 1-го индивидуума возраста XI в момент начала облучения в общий выход лейкозов, наблюдаемый в когорте за год через I лет после начала облучения представляет собой сумму вкладов,

обусловленных годовыми дозами 0(1)^, к=1,...,М, полученными в штатном режиме за М лет накопления дозы, сумму вкладов, обусловленных Ь эпизодами аварийного

облучения j=l.....Ъ, а также соответствующего вклада

Р8р спонтанного проявления

= +ъ,0(0)и)+рч,(т1 +о (6)

где - парциальный вклад индивидуума возраста в

выход лейкозов через время I после начала облучения данного индивидуума; функции Рга<1(1)(1,тД)(1)) и Ргги1(о)(1,т,В(о))

представляют собой выходы лейкозов на момент времени 1 после облучения однородной популяции возраста т в дозе за год Б(1) в штатном режиме (пролонгированное облучение), и в дозе

D(o) в аварийном режиме (кратковременное облучение) соответственно; Р5р(т) — выход спонтанных лейкозов для индивидуума рассматриваемого пола и возраста т.

Таблица 2.

Характеристики субкогорт выделенных из регистра ЮУрИБФ для проведения оценок параметров функций отклика На протяженное

облучение

Субкогорта Число случаев лейкозов Число человек в выборке (регистре) Объем наблюдения в выборке (регистре), чел .лет Суммарные дозы облучения (мин-ср-макс), Гр Время облучения (мин-ср-макс), лет

"В" 10 14(128) 178 (2014) 4,6-6,6-10,5 2-5-8

"М" 16 202 (1973) 7181 (68171) 1,3-2,5-5,6 1-15-41

"Б" 10 324 (2745) 10697 (91089) 0,003-0,6-1,6 1-10-42

При использовании информации регистра для оценки выхода лейкозов производится суммирование информации по всем записям регистра в отобранной группе (страте). В случае техногенного облучения в штатном режиме за М лет дозового мониторинга оценка выхода лейкозов на момент времени t в субкогорте может быть определена соотношением

14 о=+о (7)

¿=1 Ы1

где суммирование по индексу "Г ведется по всем N записям регистра в выбранной страте, остальные обозначения как для (6).

Таким образом, учет динамики накопления дозы сводится к моделированию функции Рга(1(1), поскольку значения Psp могут быть получены из независимых данных по статистике

спонтанных лейкозов или оценены с использованием так называемого "внутреннего контроля" регистра.

Параметры функций отклика на радиационное воздействие могут зависеть от пола, возраста в момент облучения и других факторов. Однако имеющейся в нашем распоряжении эпидемиологической информации недостаточно для выявления характера этих зависимостей.

Нами использована линейная функция для описания зависимости выхода лейкозов от дозы при продолжительном облучении, и линейно-квадратичная для мгновенного облучения. Такой подход правомерен, поскольку в случае пролонгированного облучения формальный вклад квадратичного члена при определенном уровне фракционирования становится пренебрежимо малым.

Принимая во внимание качественные оценки параметров динамического профиля выхода радиационно-индуцированных лейкозов для описания динамической части функций чувствительности и нами была использована

аппроксимационная зависимость в виде логарифмически нормального распределения.

Проведенные оценки показали, что положение максимума для динамического профиля выхода лейкозов под воздействием больших доз облучения (субкогорта "В") находится в интервале от 3 до 6 лет - единственном участке дифференциальных кривых, где зафиксировано значимое превышение спонтанного уровня. Узость этого участка позволяет сделать предположение об узости дисперсии динамического профиля выхода радиационно-индуцированных лейкозов при таком режиме облучения. Видно, что при продолжительном облучении в дозах более 5 Гр с годовыми дозами более 3 Гр наблюдается факт более раннего развития заболеваний по сравнению с традиционными представлениями на этот счет, изложенными например в докладах НКДАР.

Оценки статистической значимости превышения спонтанного уровня лейкозов в субкогортах "М" и не показали четко видимых пиков в динамических профилях

радиационно-индуцированных лейкозов, однако на кумулятивных кривых, выявлено предположительное положение пика для субкогорты "М" в диапазоне от 24 до 40 лет с момента начала облучения. Этот факт дает основания предположить, что при средней продолжительности облучения порядка 15 лет (от 1 до 41) и средними суммарными дозами 2.5 Гр динамический профиль выхода лейкозов имеет относительно широкую дисперсию и положение максимума в интервале 20-25 лет от начала облучения. Т.е. динамический профиль выхода лейкозов несколько "запаздывает" по отношению к профилю, описанному в докладах НКДАР.

Для субкогорты "М", где суммарные дозы облучения менее 1.5 Гр (среднее значение 0,6 Гр) при среднем времени облучения 10 лет (максимальное 42 года) достоверного превышения спонтанного в динамике выхода лейкозов не выявлено. Проведенные оценки позволяют предположить, что все зафиксированные в субкогорте лейкозы спонтанные, и не обусловлены радиационным воздействием.

Учитывая вышесказанное, аппроксимационные функции для РгайСО) и Рга<1(1) имеют вид.

Выход лейкозов при остром однократном облучении:

где Ь = 1,0, Т1 = 3,0, Т2 = 10,0, а = 30,0 и я = 0,79.

Выход лейкозов вследствие продолжительного облучения большими дозами РгаС1(1(1):

(1п(0-1п(«<0)'

РгаЛУ)=-

ай-И

2и*1

t•wd^ л/2-ж

где: аё=540,0, хсё = 3,0, wd = 0,1.

Выход лейкозов вследствие продлжительного облучения промежуточными дозами Ргаа(1з): а$-£>

(9)

(1п(0-1п(х«))2

(10)

/ • ш • 42-я

где: а8=40,0, хс8 = 23,0, ws = 0,7.

Погрешность предложенного метода прогнозирования выхода радиационно-индуцированных лейкозов определяется

адекватностью принятых модельных представлений и допущений, при этом параметрические исследования показывают устойчивость результата прогнозирования при вариации коэффициентов модели в пределах 10-20%.

3. Реализация и тестирование метода

Анализ больших объемов информации, таких как медико-дозиметрические регистры, практически невозможен без применения мощной вычислительной техники, обеспечивающей быстрое и многократное проведение расчетных процедур. Как правило, в процессе исследований многие ученые сталкиваются с проблемами, вызванными ограниченностью возможностей стандартных программных средств. В начале своих исследований мы также столкнулись с этими ограничениям.

Наряду с множеством стандартных многофункциональных статистических и программ для обработки медико-дозиметрической информации исследователями используется специализированный программный продукт для расчета рисков - Epicure. Это пакет пяти программ для обобщенного моделирования риска и проведения вычислений на регистрах с использованием информации об объеме наблюдения за регистром. В программе предусмотрены варианты расчета рисков методами "случай-контроль" и когортный метод. Следует отметить, что пакет программ Epicure не позволяет детально работать с индивидуальными данными каждого индивидуума в регистре (для работы программы требуется стратификация информации), хотя и предоставляет пользователю упрощенный по сравнению с другими программами интерфейс, облегчая диалог с программой. Специализированные статистические программы, имеющие широкий круг возможностей, напротив не имеют простого пользовательского интерфейса, а их расчетные и прочие алгоритмы, как правило, чрезмерно универсальны, т.е. требуют серьезной доработки преред использованием.

Принимая во внимание особенности имеющихся программных продуктов, нами для выполнения поставленной задачи, был разработан и создан специализированный программный комплекс, предназначенный для работы с медико-дозиметрическими регистрами - "МДР-Эксперт". Этот комплекс программ имеет удобный пользовательский интерфейс (контекстно понятный эпидемиологу), а также позволяет работать и с индивидуализированной, и со стратифицированной информацией медико-дозметрических регистров.

Сопоставление результатов расчета выхода лейкозов с использованием функции Рга(1(0) для субкогорты LSS(DS86) мужчин трудоспособного возраста, получивших дозу облучения более

10 мГр, представлено на рисунке 5. Рисунок демонстрирует удовлетворительное согласие фактических и оцененных значений выходов лейкозов для периода времени десять и более лет после облучения. В диапазоне наблюдения 5-10 лет после облучения обращает на себя внимание более чем двукратное превышение прогноза над фактическими данными. В предположении корректности рассматриваемого подхода одно из возможных объяснений заключается в том, что заболевания лейкозами могли бы иметь место для людей, умерших от причин, обусловленных комплексным воздействием факторов атомного взрыва.

Для последующего анализа эта когорта была разделена нами на три субкогорты отличающиеся между собой особенностями динамики накопления доз. В субкоготу "В" вошли индивидуумы, подвергшиеся облучению большими годовыми дозами (более 3 Гр) и получившие большие суммарные дозы за относительно небольшое время. Субкогорту "М" составили лица, с продолжительной динамикой накопления дозы, небольшими годовыми и суммарными дозами, а в субкогорту мы отнесли людей, получивших небольшие годовые и суммарные дозы облучения. Характеристики субкогорт приведены в таблице 2.

Рисунок 5. Результаты расчета выхода лейкозов для когорты Ь88. Субкогорта мужчин трудоспособного в момент облучения возраста (2039 лет) получивших дозы более 1сГр (наблюдаемые события показаны черным цветом, прогноз выхода рациационно-индуцированных лейкозов - серым)

На рисунках 6-8 показаны результаты сопоставления расчетов выхода лейкозов в субкогортах "В", "М", "8". Информация, использованная для расчетов, была синхронизирована по дате начала облучения. Как видно из рисунка, результаты расчета выхода лейкозов с использованием полученных функций удовлетворительно описывают наблюдаемую в регистре динамику, как для ранних случаев лейкозов, так и для остальных случаев лейкозов, зафиксированных у мужчин, вошедших в когорту 1 регистра ЮУрИБФ. Значения ожидаемого числа* случаев лейкозов оценены с использованием данных медицинской статистики США за 1973-1977 гг.

9 7 --- субкогорта "В"

« о а о 9 (0 о 5 ,

— -

X 2 1 _:т__т т

0-2 34 Я 8 И 13 14 15 17 М.20 21-23 24-28 274» 30-32 3133 ЗЫ» 39-41 42-44 4547 4М0

Годы наблюдения

Рисунок 6. Сопоставление результатов расчета заболеваемости мужчин лейкозами раоиационно-зависимых нозологии (субкогорта "В" регистра ЮУрИБФ, наблюдаемые величины показаны черным цветом, прогнозируемые величины — серым цветом, спонтанный уровень - белым цветом)

субкогорта "М"

:1 ]

Г и п П 1 ! — |Т- т

0-1 » <4 в.Н 12« 1Ы7 К» 21-23 24-26 27-» 30« 33-35 ЗМ8 ЗМ1 42-44 46-47 48-»}

Годы наблюдения

Рисунок 7. Сопоставление результатов расчета заболеваемости мужчин лейкозами радиационно-зависимых нозологий(субкогорта "М" регистра ЮУрИБФ, наблюдаемые величины показаны черным цветом, прогнозируемые величины - серым цветом, спонтанный уровень - белым цветом)

субкогорта "5"

[ ЗПШ [ [ — — г-1 р- — к- Г" • 1

0 2 и <4 9-11 12-14 1S.1T 18-20 21-2) 24-2« 27-29 30-92 3»! М-» 39.11 42-44 45-1? 4«40

Годы наблюдения

Рисунок 8. Сопоставление результатов расчета заболеваемости мужчин лейкозами радиационно-зависимых нозологии (субкогорта регистра ЮУрИБФ, наблюдаемые величины показаны черным цветом, прогнозируемые величины - серым цветом, спонтанный уровень - белым цветом)

Рисунок 6 отчетливо демонстрирует узкий пик выхода "ранних" лейкозов в интервале 3-5 лет после начала облучения, который отчетливо виден и в случае совместного рассмотрения субкогорты "В" с другими субкогортами. Профиль выхода лейкозов в варианте расчета для субкоготы "М"' размыт во времени в интервале от 9 до 35 лет (рисунок 7). На рисунке 8 показана динамика выхода лейкозов в субкогорте В этой субкогорте не отмечено статистически достоверного превышения уровня наблюдаемых лейкозов над их прогнозируемым спонтанным уровнем.

4. Оценка радиационного риска по критерию заболеваемости лейкозами

В настоящем исследовании мы использовали полученные функции отклика на радиационное воздействие, описывающие динамику заболеваемости лейкозами

радиационно-зависимых нозологий для моделирования и изучения различий в реализации эффекта во времени при различных режимах облучения. На рисунках 9 и 10 показаны результаты прогноза выхода лейкозов (избыточного риска) для различных условий накопления дозы в координатах суммарная доза облучения, время облучения.

Расчет поведен для мужчин начавших облучения в возрасте 20 лет и наблюдавшихся до возраста 70 лет. Значения выхода радиационно-индуцированных лейкозов представлены в расчете на продолжительность жизни 70 лет. Поверхность, изображенная на рисунке 9 получена с использованием аналитических зависимостей (9) и (10), которые описывают динамические профили выхода "ранних" лейкозов, реализующихся при дозах облучения свыше 2-3 Гр, и лейкозов, появляющихся при меньших дозах облучения.

Первая зависимость (9) представлена на поверхности в виде пика в области больших доз и малых времен накопления дозы, вторая (10) формирует остальные элементы поверхности.

Рисунок 9. Значения избыточного риска для больших и промежуточных доз облучения, оценки проведены на возраст 70 лет для мужчин начавших облучение в возрасте 20 лет.

Рисунок 10. Значения избыточного риска для промежуточных доз облучения, оценки проведены на возраст 70 лет для мужчин начавших облучение в возрасте 20 лет.

Видно, что выходы для продолжительного облучения лейкозов при малом времени облучения в больших дозах значительно превышают такие значения при облучении в промежуточных дозах длительное время. На рисунке 10 показаны результаты расчета выходов радиационно-индуцированных лейкозов (избыточного риска) для диапазона суммарных доз 2 Гр и менее. Поверхность не имеет каких-либо экстремальных точек, и значения выходов радиационно-индуцированных лейкозов находятся в пределах 2-3 кратного превышения спонтанного уровня. Сходные данные получены и другими исследователями. Так с использованием модели BIER V получено центральное значение пожизненного риска лейкоза 0,76% на 1 Зв, а значение МКРЗ полученое составляет 0,4% на 1 Зв.

Сравнительный расчет величин радиационных рисков по критерию заболеваемости лейкозами для равных продолжи-тельностей облучения при различных суммарных дозах показан

в таблице 3. Для расчетов мы использовали как собственные аналитические зависимости, так и зависимости, рекомендованные другими авторами. Так для описания заболеваемости лейкозами при остром облучении использована функция НКДАР-94, а также метод BIER V в котором реализован мультипликативный подход к расчету радиационных рисков. Для оценок значений ожидаемого числа случаев лейкозов использованы данные национальной медицинской статистики США (1973 - 1977 гг.).

Таблица 3

Расчет абсолютного избыточного радиационного риска (EAR) по критерию заболеваемости радиационно-индуцированными лейкозами

Функция (метод расчета) Суммарная доза, Гр Время облучения, годы Риск, Гр1

"Ранние" лейкозы (9) 4,0 1 10,39

Продолжительное облучение (10) 2,0 1 0,41

Продолжительное облучение (10) 2,0 10 0,35

Продолжительное облучение (10) 2,0 20 0,27

Острое облучение (8) 4,0 - 12,73

НКДАР-94 4,0 - 18,24

BIER V модель "0" 2,0 - 3,56

BIER V альтернативная модель "1" 2,0 - 2,41

BIER V альтернативная модель "2" 2,0 - 2,31

BIER V альтернативная модель "3" 2,0 - 2,33

Двукратное превышение спонтанного уровня _ 7,00

Максимальный риск получен с использованием функции НКДАР-94, минимальный для функции отклика на продолжительное облучение. Значение риска в варианте расчета для выхода "ранних" лейкозов близко по значению к риску для острого облучения. Значения рисков для продолжительного облучения близки к оценкам рисков для

двукратного превышения значения уровня заболеваемости над спонтанным уровнем.

5. Обсуждение результатов

Для получения ' аналитических зависимостей описывающих динамику интенсивности проявления лейкозов в облученной популяции использована информация двух медико-дозиметрических регистров: LSS - для острого однократного облучения, и ЮУрИБФ - для продолжительного облучения. Форма динамического профиля выхода радиационно-индуцированных лейкозов представлена логарифмически-нормальными распределениями с параметрами, различными для разных режимов облучения. Характер дозового ответа для острого облучения представлен в виде линейно-квадратичной зависимости от дозы, а для продолжительного облучения в виде линейной зависимости.

Агрегированные исходные данные когорты LSS не позволили применить для изучения методы, использованные при излучении регистра ЮУрИБФ. Отсутствие информации за первые 5 лет после облучения в когорте LSS, в принципе, не позволяет получить корректного описания возрастающего участка функции отклика на острое радиационное воздействие.

Полученная нами зависимость, описывающая динамический профиль выхода лейкозов после острого однократного облучения, имеет область интерполяции по времени после облучения от 5 лет. Значения выхода лейкозов, полученные путем экстраполяции на первые 5 лет указывают на возможный недоучет большой группы случаев лейкозов, реализовавшихся в период с 1945 по 1950 годы, и, следовательно, недооценку значений радиационных рисков получаемых для острого облучения с использованием информации когорты LSS.

Оценки статистической достоверности превышения уровней наблюдаемых лей нятт прпгнтирур м и

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ 33 БИБЛИОТЕКА

СПетсрбург 1 03 !00 мт

уровнями спонтанных лейкозов в когортах регистра ЮУрИБФ показали, что такое превышение присутствует лишь для мужчин когорты 1. Для этой группы лиц статистически достоверное превышение отчетливо наблюдается на кумулятивной зависимости выхода смертности от лейкозов (рисунок 11).

Время наблюдения, годы

Рисунок 11. Наблюдаемые и прогнозируемые выходы смерти от лейкозов для субкогорты медико-дозиметрического регистра ЮУрИБФ. (•) - наблюдаемые случаи с соответствующими статистическими погрешностями; (—) - прогнозируемые случаи. (.....) - случаи спонтанных лейкозов по данным.

Видно, что статистически значимое превышение спонтанного уровня с вероятностью 95% наблюдается на кумулятивной кривой спустя 3-6 лет после начала облучения и сохраняющееся до конца наблюдения за когортой свидетельствует о значительном превышении оцененного спонтанного уровня лейкозов в когорте.

Как было отмечено выше, предварительный анализ исходных данных регистра ЮУрИБФ показал, что в этом регистре содержится крайне неоднородная информация относительно режимов облучения персонала. Применение методов кластерного анализа для изучения динамики накопления доз в регистре ЮУрИБФ, а также при выделении однородных субкогорт, позволило нам детально ознакомиться со структурой дозиметрической части этого регистра. На рисунке 12 показаны значения относительных дополнительных рисков для когорты LSS и трех выделенных нами субкогорт регистра ЮУрИБФ ("В", "М" и

140 •

■ • субкогорты

120 --- - —......- - ........- - —- - -М" и "5"

х □ [3 • субкогорта "В"

"100 ~ * — " " - » _

»х | 80 Ж в Д • когорта

£ 5 уГ » * - - - - подлинейная зависимость

х 60 X с ---------Д----- "доза-эффект" для субкогорт

^^ 4 "В", "М" и "5"

а о 40 9 —линейная зависимость

Г "доза-эффект" для из

20 ф —(?) • линейная зависимость

у/й п И1 * " ^-(I) "доза-эффект" для когорт "М" и "5"

0 и--------г ЯМ—:-

0 12 3 4 5 С 7 8 9

Доза облучения, Гр

Рисунок 12. Значения дополнительных радиационных рисков для субкогорт регистров ЮУрИБФ и LSS. Интерпретация с точки зрения зависимости "доза-эффект"

Значения рисков для когорты LSS взяты из отчета НКДАР-94, а значения рисков для субкогорт ЮУрИБФ рассчитаны нами.

Видно, что точка, оцененная по субкогорте "В" может, с учетом неопределенностей в исходных данных и предположения о достаточности объема наблюдения в этом диапазоне доз, находится на прямой "доза-эффект" для острого облучения, оцененной по данным когорты LSS. Это может свидетельствовать о возможной близости по качествам

эффектов проявляющихся при остром однократном облучении и продолжительном облучении в больших дозах при малом времени их накопления.

С другой стороны, точку "В" можно рассматривать как продолжение подлинейной зависимости риска лейкозов от дозы. Результаты же прогноза значений абсолютного избыточного радиационного риска для различных условий накопления дозы показывают, что значения рисков находятся в интервале от 0,4 Гр"1 до 10,0 Гр"1 для диапазона накопленных доз от 1,0 до 4,0 Гр. Это может рассматриваться в качестве указания на возможный подлинейный характер зависимости "доза-эффект" для лейкозов.

Выделенные из 1 когорты мужчин субкогорты "В", "М" и (таблица 2) демонстрируют значительные различия динамики облучения лиц, у которых отмечены заболевания лейкозами радиационно-зависимых нозологий (рисунок 2). А также различия в динамических профилях проявления заболеваний лейкозами радиационно-зависимых нозологий (рисунки 6-8).

Расчет радиационных рисков показал, что риски для острого однократного облучения выше рисков для продолжительного облучения. Причем риск реализации "ранних" лейкозов при высоких дозах облучения по значению на единицу дозы ближе к риску острого облучения, чем к риску для продолжительного облучения. Риск заболевания лейкозами в результате продолжительного облучения малыми дозами близок к риску спонтанных проявлений.

выводы

1. Предложен оригинальный метод, позволяющий оценить динамику интенсивности заболеваемости радиационно-индуцированными лейкозами при произвольном режиме накопления дозы. Тестирование метода проведено на материалах регистра жертв атомной бомбардировки Японских городов (когорта Ь88(0886)) и регистра персонала ПО "Маяк" (ЮУрИБФ). Показано удовлетворительное согласие результатов расчета с наблюдаемой интенсивностью заболевания лейкозами для этих когорт.

2. При исследовании динамического профиля интенсивности заболеваемости лейкозами по материалам регистра персонала ПО "Маяк" выделена уникальная группа, характеризуемая ранним (в течение 3-5 лет после начала облучения) проявлением заболеваний, отличным от закономерностей принятых международным научным сообществом. Для этой группы храктерны высокие (более 2,5 Гр) дозы облучения за 3-5-летний период их накопления. Эффект "ранних" лейкозов учтен в параметрах модельных аналитических зависимостей.

3. Разработан оригинальный комплекс программ, реализующий алгоритм предложенного метода анализа информации медико-дозиметрических регистров. Комплекс обеспечивает:

• восстановление и прогнозирование характеристик медико-дозиметрических регистров по данным репрезентативных выборок;

• тестирование различных математических моделей с использованием материалов регистров;

• использование библиотек данных по спонтанной заболеваемости и смертности;

• прогноз радиационных рисков для произвольных условий облучения.

4. Результаты прогноза значений абсолютного избыточного радиационного риска для различных условий накопления дозы показывают, что значения рисков находятся в интервале от 0,4 Гр*1 до 10,0 Гр"1 для диапазона накопленных доз от 1,0 до 4,0 Гр. Это может рассматриваться в качестве указания на возможный подлинейный характер зависимости "доза-эффект" для лейкозов.

5. На основе сопоставления совокупности данных по спонтанной заболеваемости лейкозами и смертности от них, показано, что использование данных медицинской статистики для отдельных регионов России и по стране в целом может привести к некорректной оценке значимости радиационного фактора и, как следствие, к неадекватным выводам.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соловьев В., Семенов В., Кравченко М. Критика линейной беспороговой концепции // Международная конференция "Медико-дозиметрические регистры -основа регламентации радиационной безопасности профессионалов и населения", Москва, 07 -11 июля, 2004.

2. Соловьев В., Семенов В., Кравченко М. Проблемы интерпретации экспериментальных и эпидемиологических данных по эффектам действия малых доз облучения // Международная конференция "Медико-дозиметрические регистры - основа регламентации радиационной безопасности профессионалов и населения", Москва, 07 -11 июля, 2004.

3. Соловьев В., Семенов В., Кравченко М., Кошурникова Н. Оценка границ достоверного определения влияния радиационного фактора на заболеваемость лейкозами //Международная конференция "Медико-дозиметрические регистры - основа регламентации радиационной безопасности профессионалов и населения", Москва, 07 -11 июля, 2004.

4. Соловьев В., Семенов В., Кравченко М., Кошурникова Н. Сравнительная оценка выхода некоторых стохастических эффектов при мгновенном и протяженном облучении //Бюллютень по атомной энергии, №11,2002. - 23-25 с.

5. Соловьев В.Ю., Семенов В.Г., Кравченко М.В., Кошурникова Н.А. Метод анализа информации медико-дозиметрических регистров для оценки выхода онкологической смертности потенциально индуцированной облучением. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2003, том 49, № 1.С. 45-52.

6. Соловьев В.Ю., Семенов В.Г., Кравченко М.В., Кошурникова Н.А. Сравнительная оценка выхода некоторых стохастических эффектов при мгновенном и протяженном облучении. Материалы 13-й ежегодной конференции Ядерного Общества России "Экологическая безопасность, техногенные риски и устойчивое развитие" Москва, 23-27 июня 2002 г. С. 313, Москва, 2002.

7. Soloviev V. YU., Semenov V.G. Koshurnikova N. A, Kravchenko M.V., Tchistipol'sky A.S. Method of information analysis from the medical-dosimetric registers for the radiational cancerogenesis effect assessment // International Congress IRPA11, №662,2004.

P1 06 5 ?

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кравченко, Михаил Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. АНАЛИТИЧЕСКИЙ

ОБЗОР

1.1. Лейкозы как показатель риска радиационного воздействия

1.2. Основные результаты исследований медико-дозиметрических регистров

1.3. Модели радиационного канцерогенеза. Общие закономерности динамики проявления радиационно-пндуцироваиных лейкозов.

2. РАЗРАБОТКА МЕТОДА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫХОДА РАДИАЦИОННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ ЛЕЙКОЗОВ ПРИ ПРОИЗВОЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ НАКОПЛЕНИЯ ДОЗЫ

2.1. Спонтанный уровень заболеваемости лейкозами и смертности от них. Проблема выбора исходных данных для оценок ожидаемого уровня событий

2.2. Анализ информации медико-дозиметрических регистров.

Принципы выделения субкогорт.

2.2.1. Регистр пострадавших при атомной бомбардировоке городов Японии (когорта LSS/DS86)

2.2.2. Регистр персонала ПО "Маяк" (ЮУрИБФ)

2.3. Метод прогнозирования частоты проявления радиационноиндуцированных лейкозов при произвольных условиях накопления дозы

3. РЕАЛИЗАЦИЯ И ТЕСТИРОВАНИЕ МЕТОДА

3.1. Структура программного комплекса

3.2. Результаты тестирования метода для условий мгновенного и протяженного облучения

4. ОЦЕНКА РАДИАЦИОННОГО РИСКА ПО КРИТЕРИЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ЛЕЙКОЗАМИ

4.1. Прогнозирование заболеваемости лейкозами для произвольных условий облучения

4.2. Оценка абсолютного избыточного риска по критерию заболеваемости лейкозами

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 100 ВЫВОДЫ 109 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Прогнозирование заболеваемости лейкозами персонала радиационно-опасных производств с учетом информации об индивидуальной динамике накопления дозы"

Основную информацию о последствиях воздействия радиационного облучения на популяции, до настоящего времени составляют материалы исследований медико-дозиметрических регистров, наиболее изученным из которых является регистр жертв атомных бомбардировок Японских городов (LSS).

Регистр LSS содержит информацию по острому однократному облучению, которая к настоящему времени детально исследована. Однако, исследования, связанные с изучением последствий техногенного облучения, и в частности, профессионального облучения работников ядерной отрасли являются весьма актуальными. Необходимость изучения последствий влияния техногенного излучения на персонал радиационной отрасли неоднократно подчеркивается в докладах НКДАР.

В 1962, 1972 и, позднее, в 1977 году НКДАР ООН ставится вопрос об изучении доз и последствий профессионального облучения. В 1982 году НКДАР дополнительно проясиил причины необходимости получения данных о профессиональном облучении, а также предложил сферы деятельности, в которых, по мнению Комитета, мог быть осуществлен продуктивный сбор и анализ данных. В докладе НКДАР 1988 года рекомендовало, что "для прогнозирования риска необходимо учитывать дозу облучения, полученную каждым отдельным человеком". В отчете НКДАР ООН 2000 года прямо указано, что для прогноза полного риска рака (применительно к нашему исследованию -риска лейкозов) среди облученной популяции необходимо использовать эмпирические модели, которые позволяют экстраполировать на будущее время данные, основанные только на отдельных отрезках жизней индивидов. Таким образом, НКДАР приводит ряд рекомендаций по созданию методов прогнозирования радиационных рисков, в основу которых положены индивидуальная дозиметрическая информация и обобщенный анализ данных по профессиональному облучению.

Следует отметить, что качество эпидемиологической информации по продолжйтеЖному облучению профессионалов не позволяет напрямую делать выводы относительно характера влияния малых доз радиации, и как следствие, задача расширения области информативности этих данных может быть решена только путем построения математических моделей, основанных на результатах эпидемиологических исследований.

Наличие математических моделей, применимых для целей прогнозирования неблагоприятных последствий воздействия ионизирующего излучения на человека позволяет обосновать принципы и пути ограничения этих воздействий. В этой связи, особенно важной задачей, является оценка потенциальной опасности профессионального облучения.

Наша страна обладает уникальными данными по продолжительному облучению персонала ядерной отрасли на этапе ее становления и развития. Основным источником такой информации на сегодняшний момент является медико-дозиметрический регистр Южно-Уральского Института Биофизики (ЮУрИБФ), в котором содержатся сведения о персонале производственного объединения "Маяк" (первого предприятия отрасли), нанятом на работу в первые годы фунционирования предприятия.

Уникальность информации регистра ЮУрИБФ, обусловлена, главным образом, диапазоном доз профессионального облучения полученных персоналом в первые годы работы ПО "Маяк" (при отладке ядерных технологий), так более 2 тыс. человек имели суммарные накопленные дозы более 2 Гр.

Эти материалы, принимая во внимание некоторые принципиальные ограничения на информативность медико-дозиметрической информации, не могут непосредственно быть использованы для целей нормирования, однако, они могут внести неоценимый вклад в исследование различий в последствиях острого и продолжительного облучения в диапазоне высоких и промежуточных доз.

Актуальность

Актуальность настоящей работы обусловлена необходимостью оценки риска радиационно-индуцированных заболеваний лейкозами работников атомной промышленности и энергетики при произвольных условиях накопления дозы.

Целью работы является разработка метода, позволяющего прогнозировать заболеваемость радиационно-индуцированиыми лейкозами с использованием индивидуальных сведений о динамике накопления дозы.

Задачи исследования:

Научная новизна диссертационной работы

Научно-практическая значимость диссертационной работы

Положения и результаты, выносимые на защиту:

2. Результаты прогноза радиационных рисков, полученные с использованием разработанного метода.

Публикации

Результаты диссертационной работы доложены на Конгрессе ГОРА-11 в Испании в 2004 г., на Международной конференции "Медико-дозиметрические регистры - основа регламентации радиационной безопасности профессионалов и населения", а также на рабочих совещаниях в рамках Отраслевой программы "Техногенное облучение и безопасность человека" и научных семинарах.

По материалам диссертационной работы опубликованы 7 научных работ, в том числе 1 на английском языке.

Структура и объем диссертации

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Кравченко, Михаил Владимирович

выводы

1. Предложен оригинальный метод, позволяющий оценить динамику интенсивности заболеваемости радиационно-индуцированными лейкозами при произвольном режиме накопления дозы. Тестирование метода проведено на материалах регистра жертв атомной бомбардировки Японских городов (когорта LSS(DS86)) и регистра персонала ПО "Маяк" (ЮУрИБФ). Показано удовлетворительное согласие результатов расчета с наблюдаемой интенсивностью заболевания лейкозами для этих когорт.

2. При исследовании динамического профиля интенсивности заболеваемости лейкозами по материалам регистра персонала ПО "Маяк" выделена уникальная группа, характеризуемая ранним (в течение 3-5 лет после начала облучения) проявлением заболеваний, отличным от закономерностей принятых международным научным сообществом. Для этой группы храктсрны высокие (более 2,5 Гр) уровни облучения за 3-5-летний период их накопления. Эффект "ранних" лейкозов учтен в параметрах модельных аналитических зависимостей.

• тестирование различных математических моделей с использованием материалов регистров;

• использование библиотек данных по спонтанной заболеваемости и смертности;

• прогноз радиационных рисков для произвольных условий облучения.

4. Результаты прогноза значений абсолютного избыточного радиационного риска для различных условий накопления дозы показывают, что значения рисков находятся в интервале от 0,4 Гр"1 до 10,0 Гр"1 для диапазона накопленных доз от 1,0 до 4,0 Гр. Это может рассматриваться в качестве указания на возможный подлинейный характер зависимости "доза-эффект" для лейкозов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кравченко, Михаил Владимирович, Москва

1. Бабаев Н.С., Демин В.Ф., Ильин JI.A. и др. Ядерная энергетика, человек и окружающая среда. Под ред. акад. А. П. Александрова. М.: Энергоиздат, 1981. -296 с.

2. Богданов И.С., Хакимов Х.А. Заболеваемость лейкозами в Самаркандской области в 1966 1969 гг. // Пробл. гематол., 1972, №2 С.33-34.

3. Гаврилов O.K., Полянская A.M. Гемобластозы и возраст. // Вестн. АМН СССР, 1980, №3,С.64-68.

4. Гуськова А.К. К вопросу об эпидемиологии гемобластозов. Пробл. гематол., 1979, №2, С. 58-59.

5. Дюран Б., Одел П. Кластерный анализ. М.:Финансы и статистика, 1977, - 176 с.

6. Иванов В. К., Цыб А. Ф. Медицинские радиологические последствия Чернобыля для населения России: оценка радиационных рисков. М.: Медицина, 2000. - 392 с.

7. Ильин Л.А., Книжников В.А., Шандала Н.К. и др. Онкологическая "цена" тепловой и атомной электроэнергии. Под ред. академика РАМН J1. А. Ильина, проф. И. П. Коренкова.- М.: Медицина, 2001, 256 с.

8. Ионизирующее излучение: источники и биологические эффекты. Научный комитет организации объединенных наций по действию атомной радиации.// Доклад за 1982 год Генеральной Ассамблее (с приложениями) В 2-х т., Т 1: Изд-во. ООН., Нью-Йорк, 1982,- 881 с.

9. Источники, эффекты и опасность ионизирующей радиации//Доклад Научного комитета ООН по действию атомной радиации Генеральной Ассамблее за 1988 г., с приложениями: В 2-х т. Т. 1: Пер. с англ. М.: Мир, 1992, -522 с.

10. Источники, эффекты и опасность ионизирующей радиации//Доклад Научного комитета ООН по действию атомной радиации Генеральной Ассамблее за 1988 г., с приложениями: В 2-х т. Т. 2: Пер. с англ. М.: Мир, 1993. -726 с.

11. Клекка У.Р. Дискриминантный анализ. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ Дж.О.Ким, Ч.У.Мюллер, У.Р.Клекка и др.//М.;Финансы и статистика, 1989. 215с.

12. Кошурникова Н.А., Шильникова Н.С., Окатенко П.В. и др. Характеристика когорты работников атомного предприятия ПО "Маяк"//Мед. радиол, и радиац. безопасность. 1998. Т. 43, № 6, С. 43.

13. Мартиросов А.Р., Осечинский И.В. Заболеваемость лейкозами и другими гемобластозами. //Клин, мед., 1974, №4, С. 19-25.

14. Медицинские последствия Чернобыльской аварии: научный отчет. ВОЗ.- Женева, 1995. -560 с.

15. Москалев Ю.И. Актуальные проблемы экспериментального лучевого канцерогенеза. // Кн.: "От радиобиологического эксперимента к человеку". Ред. Ю.И.Москалев, М., 1976, С.158-175

16. Осечинский И.В. Эпидемиологическое исследование радиационных лейкозов. // МРЖ гематол. и перелив крови, 1975, №2, С.9-13.

17. Плотников Ю.К. К характеристике заболеваемости гемобластозами в Куйбышевской обл. (Итоги 5-летних наблюдений).- Здравоохр. Рос. Федерации, 1975, №10, С.25-27.

18. Радиационная безопасность. Рекомендации МКРЗ 1990 г. Ч. 1. Пределы годового поступления радионуклидов в организм работающих, основанные на рекомендациях 1990 года.// Публикации 60, ч. 2: Пер. с англ. М.: Энергоатомиздат, 1994. - 208 с.

19. Яшанова Н.Д., Хохлова М.П., Осечинский И.В. и др. Распределение заболеваемости лейкозами и лимфомами по полу и возрасту. // Сб.: Заболеваемость лейкозами и лимфомами населения СССР. М., 1977, С.38-50.

20. Соловьев В. Ю., Семенов В.Г., Кравченко М.В., Кошурникова Н.А. Сравнительная оценка выхода некоторых стохастических эффектов при мгновенном и протяженном облучении //Бюллютень по атомной энергии, №11, 2002. 23-25 с.

21. Соловьев В, Ю., Семенов В.Г., Кравченко М.В. Критика линейной беспороговой концепции // Международная конференция "Медико-дозиметрические регистры -основа регламентации радиационной безопасности профессионалов п населения", Москва, 07 -11 июля, 2004.

22. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М.:РОНЦ им. Н.Н. Блохона РАМН. 2001, - 296 с.

23. Узунян. Л.Х., Петросян Ж.С. Частота и распространенность лейкоза в Армянской ССР за 1968-1970 гг. //Сб.: Тезисы науч. работ НИИГПК им. Еоляна, Ереван, 1972, С. 104-106.

24. Филюшкин И.В. О проблеме порога действия канцерогенных факторов // Вопросы онкологии. 1983. Т. XXIX. №4, С.106-116.

25. Хохлова М.П., Яшанова Н.Д., Брадавичене М.Р. и др. Заболеваемость лейкозами в Литовской ССР. // Кн.: Вопр. изучения забол. и организации мед. помощи населению. Тр. Моск. стомат. ин-та. М., 1973, С.153-159.

26. Шканакина Т.П., Хохлова Р.Н., Счастливцева Л.П. и др. Некоторые статистические данные по заболеваемости гемобластозами в Кировской области (за 1968-1969 гг.) // Сб.: Патогенез, лечение и эпидемиология лейкозов. Рига, 1971, С.339-340.

27. A Cancer for Clinicians, -2002, v. 52, N1, P. 23 47

28. Anderson R., Key Ch., Yamamoto Т., Todd T. Aging in Hiroshima and Nagasaki Atomic Bomb Survivois // Amer. J. Pathol., 1974, v.75, №1, P.l-11.

29. Archer V.E. Association of nuclear fallout with leukemia in the United States//Arch. Environ. Health, 42, 1987, P.263—271.

30. Armitage P., R. Doll. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis.//Br. J. Cancer 8: 1954, P.1-12.

31. Beebe G. W., Kato H., Land С. E. Studies of the mortality of A-bomb survivors.// 6. Mortality and radiation dose, 1950—1974, Radiat. Res., 75, 1978, P.138— 201.

32. Boice J. D. et al. Cancer risk following radiation treatment for cervical cancer.// An international collaboration among cancer registries, J. Natl. Cancer Inst., 65, 1984, P.955-975.

33. Boice, J.D. Jr., R.W. Miller. Childhood and adult cancer after intrauterine exposure to ionizing radiation.//Teratology 59, 1999, P.227-233.

34. Boice, J.D., Blettner M., Kleinerman R.A. ct al. Radiation dose and leukemia risk in patients treated for cancer of the cervix. //J. Natl. Cancer Inst. 79, 1987, P. 1295- 1311.

35. Boice, J.D., D.L. Preston, F.G. Davis et al. Frequent chest x-ray fluoroscopy and breast cancer incidence among tuberculosis patients in Massachusetts.// Radiat. Res. 125, 1991, P.214-222.

36. Boice, J.D., N.E. Day, A. Andersen et al. Second cancers following radiation treatment for cervical cancer. //An international collaboration among cancer registries. J. Natl Cancer Inst. 74, 1985, P. 955-975.

37. Cancer Incedence in Five Continents // Lyon: LARC Scientific Publications № 143 1997, v. VII, P. 1240.

38. Cancer Incidence and Mortality in The United States, 1973-1977.// Ed. by Young J.L., Percy C.L., Asire A J., et al. National Cancer Institute Monograph No. 57, P. 1080.

39. Cardis E., Gilbert E., Carpenter L. et al. Effects of Low Doses and Low Dose Rates of External Ionizing Radiation: Cancer Mortality among Nuclear Industry Workers in Three Countries.// Radiat. Res., 1995, v.142, P. 117-132.

40. Carpenter L., Higgins C., Douglas A. et al. Combined analysis of mortality in three United Kingdom nuclear industry workforces.// Radiat. Res. 138, 1994, P.224-238.

41. Darby S.C., Nakashima E., Kato H. A parallel analysis of cancer mortality among atomic bomb survivors and patients with ankylosing -spendylitis given x-ray therapy// J. Natl. Cancer Inst., 75, 1985, P. 1—21.

42. Darby, S.C. The contribution of natural ionizing radiation to cancer mortality in the United States.// The Origins of Human Cancer (J. Brugge et al., eds.).Cold Spring Harbour Laboratory Press, New York, 1991, P. 183-190.

43. DiMajo, V., M. Coppola, S. Rebessi et al. Dose-response relationship of radiation-induced harderian gland tumors and myeloid leukemia of the CBA/Cne mouse// J. Natl. Cancer Inst. 76, 1986, P. 955-966.

44. Finch S.C. Leukaemia and lymphoma in atomic bomb survivors// Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance, Raven Press, New York, 1984, P. 37-44.

45. Forman D., Cook-Mozaffari P., Darby S.C. et al. Cancer near nuclear installations// Nature, 329, 1987, P. 499—505.

46. Frasch G.A. The German radiation protection Register. Proceedings of the Introductory Workshop held in Luxembourg, May 20-21 1997, P.62-82.

47. Fraumeni J., Millar R. Epidemiology of human leukemia: recent observations. //J.Nat.Cancer Inst., 1967, v.38, №4, P.593-603.

48. Freid D. Swiss National Dose Registry // Proceedings of the .Introductory Workshop held in Luxembourg, May 20-21 1997, P.147-156.

49. Furuno-Fukushi, I., Matsudaira H. Mutation induction by different dose rates of gamma-rays in radiation-sensitive mutants of mouse leukaemia cells // Radiat. Res. 120, 1989, P.370-374.

50. Gardner M.J., Winter P.D. Mortality in Cumberland during 1959—1979 with reference to cancer in young people around Windscale//Lancet. I, 1984, P.216—217.

51. Gilbert E.S., Cragle D.L., Wiggs L.D. Updated analyses of combined mortality data on workers at the Hanford site//Oak Ridge National Laboratory and Rocky Flats weapons plant. Radiat. Res. 136, 1993, P. 408-421.

52. Gilbert E.S., Koshurnikova N.A., Sokolnikov M.E. et al. Liver cancers in Mayak workers. //Radiat. Res. 2000 Sep, 154 (30), P. 246-252.

53. Heasman M.A., Kemp J.W., Urquhart J.D. et al. Childhood leukaemia in northern Scotland// Lancet, I, 1986, P.266—385.

54. Hellstrom G. Comments on the monitoring of occupational radiation exposure in Sweden // Proceedings of the Introductory Workshop held in Luxembourg, May 20-21 1997, P. 142-146.

55. Hoel, D.G., Li P. Threshold models in radiation carcinogenesis.// Health Phys. 75, 1998, P.241-250.

56. Hyvonen H. Procedures in Finland. Proceedings of the Jutroductory Workchop held in Luxembourg, May 20-21 1997, P. 20-61.

57. Ichimaru M., Ishimaru T. Leukemia and related disorders/Л. Radiat. Res. (Japan), 16, Suppl. 1975, P.89—96.

58. Ishimaru Т., Hoshino S., Ishimaru M. et al. Leukemia in Atomic Bomb Survivors, Hiroshima and Nagasaki, 1 okt. 1950- 30 sept. 1966. Rad. Res., 1971, v.45, №1, P.216-233.

59. Ishimaru Т., Otake M., Ichimaru M. Dose-response relationship of neutron and gamma rays to leukaemia incidence among atomic bomb survivors in Hiroshima and Nagasaki by type of leukemia, 1950—1971//Radiat. Res., 77, 1979, P.377—394.

60. Ishimaru Т., Otake H., Lahimaru M. Incidence of Leukemia among Atomic Bomb Survivors in Relation to Neutron and Gamma Dose, Hiroshima and Nagasaki, 19501971. Technical. Rep. RERF, 1977, P. 14-77.

61. Janicki K. Ogolna charakterystyka zachotowalnosci na bialaczki w reglonie krakowakim w latach 1951-1966. //Folia Med. Cracov, 1975, v.17, №2, P.125-134.

62. Kato H. Cancer Study on a Cohort of Atomic Bomb Survivors. Nat. Cancer. Inst. Monograph., 1977, №47, P.31-32.

63. Kendall, G.M., C.R. Muirhead, B.H. MacGibbon et al. Mortality and occupational exposure to radiation: first analysis of the National Registry for radiation workers.// Br. Med. J. 304, 1992, P.220-225.

64. Kessler J., Lilienfeld A. Perspectives in the epidemiology of leukemia. // Adv.Cancer Res., 1969, v.12, P.225-302.

65. Kitabatake, T. An estimation of radiation injury in x-ray technicians in Japan. //Nippon Acta Radiol. 24, 1964, P.999-1006.

66. Kitabatake, Т., К. Komiyama and K. Hosoe. Survey on death rate and causes of death in x-ray technicians.//Nippon Acta Radiol. 25, 1965, P.213-223.

67. Kneale, G.W. and A.M. Stewart. Age variation in the cancer risks from foetal irradiation. Br. J. Cancer 35: 1977, P. 501-510.

68. Koshurnikova N.A., Bolotnikova M.G., llyin L.A. et al. Lung Cancer Risk due to Exposure to Incorporated Plutonium.// Radiation Research 149, 1998, P.366-371.

69. Koshurnikova N.A., Bysogolov G.D., Bolotiiikova M.G. et al. Mortality among personnel who worked at the Mayak complex in the first years of its operation.// Health Phys. 71, 1996, P.90-93.

70. Koshurnikova N.A., Shilnikova N.S., Okatenko P.V. et al. Characteristics of the cohort of workers at the Mayak nuclear complex.// Radiat. Res., 152(4), 1999, P.352-363.

71. Land C.E., McKay F.W., Machado S.G. Childhood leukaemia and fallout from the Nevada nuclear tests//Science, 223, 1984, P.I39—144.

72. Little, M.P., Muirhead C.R. Curvature in the cancer mortality dose response in Japanese atomic bomb survivors: absence of evidence of threshold.// Int. J. Radiat. Biol. 74, 1998, P.471-480.

73. Little, M.P., Muirhead C.R. Derivation of low dose extrapolation factors from analysis of curvature in the cancer incidence dose response in the Japanese atomic bomb survivors.// hit. J. Radiat. Biol. 76, 2000, P.939-953.

74. Little, M.P., Muirhead C.R. Evidence for curvilinearity in the cancer incidence dose-response in the Japanese atomic bomb survivors.//Int. J. Radiat. Biol. 70, 1996, P.83-94.

75. Liu P., Ishimaru Т., McGregor D., et al. Autopsi Study of Leukemia in Atomic Bomb Survivors, Hiroshima-Nagasaki, 1949-1969. Cancer, 1973, v.31, №6, P.1315-1327.

76. Lyon J.L., Klauber M.R., Gardner J.W. et al. Childhood leukaemias associated with fallout from nuclear testing, N. Engl. J. Med., 300, 1979, P.397—402.

77. Machado S.G., Land C.E., McKay F.W. Cancer mortality and radioactive fallout in southwestern Utah//Am. J. Epidemiol, 125, 1987, P.44—61.

78. MacMahon В., Clark D. Incidence of the common forms of human leukemia. // Blood, 1956, v.ll, №7, P.871-880.

79. March, H.C. Leukaemia in radiologists in a 20 year period //Am. J. Med. Sci. 220, 1950, P.282-286.

80. March, H.C. Leukaemia in radiologists./ZRadiology 43, 1944, P.275-278.

81. Matanoski G.M., Sartwell P., Elliott E. et al. Cancer risks in radiologists and radiation workers // Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance (J. D. Boice and J. F. Fraumeni, eds.), Raven Press, New York, 1984, P.83—96.

82. Miller A. The epidemiology of malignant disease. A basis for public policy.// Helth. Commun.Informat„ 1980, v.6, №5, P.283-294.

83. Mole R.H. The radiobiological significance of the studies with 224-Ra and Thorotrast // Health Phys, 35, 1978, P.167—174.

84. Mole, R.H., Papworth D.G. and Corp M.J. The dose response for x-ray induction ofmyeloid leukaemia in male CBA/H mice.// Br. J. Cancer 47, 1983, P. 285-291.

85. Muir C. Predictive value of cancer Statiatics// J.En-viron.Pathol. and Toxicol., 1977, v.l, №2, P.3—10.

86. Muirhead, C.R., Goodill A. A., Haylock R.G.E. et al. Occupational radiation exposure and mortality: second analysis of the National Registry for Radiation Workers.// J. Radiol. Prot. 19, 1999, P.3-26.

87. Munk J. National monitoring of radiation exposed Workers in Denmark // Proceedings of the Introductory Workshop held in Luxembourg, May 20-21 1997, P.14-19.

88. NAS (1990). Health Effects of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation.// BEIR V Report. National Adacemy of Sciences. National Academy Press, Washington, DC., 1990, 421 p.

89. Nasr A., Tawfik H., El-Einen M. Lymphoreticular tumors and leukemias in Egypt. //J.Natl.Cancer Inst., 1973, v.50, №6, P. 1619-1621.

90. Nishiyama H. Sex mortality ratios in leukemia. // GANN, 1970, v.61, №3, P.263-266

91. Nishiyama H., Mokuno Y., Inone T. Relative frequency and mortality rate of various types of leukemia in Japan. // GANN, 1969, v.60, №1, P.71-81.

92. Pierce, D.A. and M. Vaeth. The shape of the cancer mortality dose-response curve for atomic bomb survivors.//Radiat. Res. 126, 1991, P.36-42.

93. Pierce, D.A., Y. Shimizu, D.L. Preston et al. Studies of the mortality of A-bomb survivors, Report 12, Part I. Cancer: 1950-1990.//Radiat. Res. 146, 1996, P.l-27.

94. Polednak A.P., Stehney A.P., Rowland R.E. Mortality among women first employed before 1930 in the U. S. radium dial-painting industry: a group ascertained from employment lists//Am. J. Epidemiol., 107, 1978, P.179— 195.

95. Preston D. Epicure User's Guide. USA, 1993, p.330.

96. Preston D., Kusumi S., Tomonaga M., et. al. Canccr Incidents in Atomic Bomb Survivors. Part III: Leukemia and Multiple Myeloma, 1950-1987.// Radiat. Res., 1994, V.l37, P. 594.

97. Rowland R.E., Lucas H.F. Radium-dial workers//Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance (J. D. Boiceand J. F. Fraumeni, eds.)//Raven Press, New York, 1984, P. 231—240.

98. Satoh, C., A. A. Awa, J.V. Neel et al. Genetic effects of atomic bombs// 6th Int. Cong. Human Genetics, Jerusalem, Book of Abstracts, 1981, P. 211.

99. Sax К. An analysis of X-ray included chromosome aberrations in Tradescantia. // Genetics 25: 1940, P. 41-66.

100. Schull W.J. Malignancies and exposure of the young to ionizing radiation // The Cancer Bull., 34, 1983, P.84—89.

101. Schull, W.J., Otake M., Neel J.V. Genetic effects of the atomic bombs: a reappraisal. Science 213, 1981, P. 1220-1227.

102. Shigematsu I., Akiba S. Sampling of Atomic Bomb Survivors and Method of Cancer Detection in Hiroshima and Nagasaki.// GANN Monograph on Cancer Research, 1986, 32, P. 1 8.

103. Shimizu, Y., Kato H., Schull W.J. Studies of the mortality of A-bomb survivors. //Mortality, 1950-1985: Part 2: Cancer mortality based on the recently revised doses (DS86). Radiat. Res. 121: 1990, P.120-141.

104. Smith P.G., Doll R. Mortality among patients with ankylosing spondylitis after a single treatment course with x-rays // Br. Med. J., 284, 1982, P.449—460.

105. Soloviev V., Ilyin L.A., Baranov A.E. et al. Second Edition Medical Management of Radiation Accident. CRC Press. // Boca Raton, London, New York, Washington D.C. P.157- 165.

106. Soloviev V. YU., Semenov V.G. Koshurnikova N.A, Kravchenko M.V., Tchistipol'sky A.S. Method of information analysis from the medical-dosimetric registers for the radiational cancerogenesis effect assessment// International Congress IRPA11, №662, 2004.

107. Sources and Effects of Ionizing Radiation, UNSCEAR 1994 Report to the General Assembly// UN, New York, 1994. 272 p.

108. Sources and Effects of Ionizing Radiation, UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly, //UN, New York, 2000, v.l, 654 p.

109. Sources and Effects of Ionizing Radiation, UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly, //UN, New York, 2000, v.2, 566 p.

110. Stalsberg H. Lymphoreticuiar tumors in Norway and in other Europen countries. // J.Natl.Cancer Inst., 1973, v.50, №7, P. 1685-1702.

111. Ullrich, R.L., Storer J.В. Influence of gamma-irradiation on the development of neoplastic disease in mice. I. Reticulartissue tumours. //Radiat. Res. 80: 1979, P. 303316.

112. Ullrich, R.L., Storer J.B. Influence of gamma-irradiation on the development of neoplastic disease in mice. III. Doserate effects. //Radiat. Res. 80: 1979, P. 325-342.

113. Ulrich, H. Incidence of leukaemia in radiologists. //New Engl. J. Med. 234: 1946, P. 4546.

114. Van Kaick G., Muth H., Kaul A. et al. Results of the German thorotrast study // Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance (J. D. Boice and J. F. Fraumeni, eds.) Raven Press, New York, 1984, P. 253—262.

115. Wagoner J.K., Leukaemia and other malignancies following radiation therapy for gynecological disorders// Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance (J. D. Boice and J. F. Fraumeni, eds ) Raven Press, New York, 1984, P. 153—159.

116. Wakabayashi Т., Kato H, Ikeda T. et al. Studies of the mortality of A-bomb survivors, Report 7, Part III: Incidence of cancer in 1959—1978, based on the Tumor Registry, Nagasaki //Radiat. Res., 93, 1983, P. 112—146,.

117. Williams M.K. Occupational radiation exposure in UK, Proceedings of the Introductory Workshop held in Luxembourg, May 20-21 1997, P. 157-163.

118. Wing S., Shy C.M., Wood G.L. et al. Mortality among workers of Oak Ridge National Laboratories Evidence of Radiation Effects in Follow-up through 1984.// J. Am. Med. Assoc. 1992, P. 220-225.

119. Wohni T. Monitoring system at the Norwegian radiation protection authority (NRPA) // Proceedings of the Introductory Workshop held in Luxembourg, May 20th-21st, 1997, P. 121-123.

Информация о работе

Кравченко, Михаил Владимирович
кандидата биологических наук
Москва, 2004
ВАК 03.00.01

Диссертация

Прогнозирование заболеваемости лейкозами персонала радиационно-опасных производств с учетом информации об индивидуальной динамике накопления дозы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы