Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Применение искусственных нейронных сетей для анализа и обработки сигналов биосенсоров

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата химических наук, Борисов, Иван Андреевич

Введение.

Глава 1.

1.1. Обзор литературы.

- Методы, применяемые для обработки экспериментальных данных биосенсоров (основные понятия).

- Нейросетевые модели и алгоритмы обучения.

История развития теории нейронных сетей.

Задачи, успешно решаемые с помощью ИНС.

Структура ИНС, классификация и методы обучения.

Применение ИНС для решения задач, связанных с исследованием и разработкой сенсорных систем.

Моделирование процессов, протекающих в сенсорных системах.

- Применение ИНС в качестве "программного сенсора".

Проведение измерений в средах с изменяемыми характеристиками.

Проведение измерений при наличии искажений сигнала.

Построение калибровочных зависимостей для анализа многокомпонентных сред.

- Применение ИНС в иммуноанализе.

- Выводы.

1.2. Материалы и методы.

Создание программ регистрации сигналов.,.

Математическое описание калибровочных кривых.

Построение ИНС.

Система микробных сенсоров для раздельного анализа смеси глюкоза - этанол".5.

Оптимизация числа измерений для построения калибровочных кривых с помощью ИНС.

Глава 2. Создание программно-аппаратной базы проведения исследований.

2.1. Создание программы регистрации сигналов амперометрических и потенциометрических сенсоров.

- Практическое применение созданной программы.

2.2. Создание программ регистрации сигналов проточно-инжекционного и многоканального хемилюминисцентных иммуносенсоров.

- Практическое применение созданных программ.

Глава 3. Количественный анализ калибровочных зависимостей биосенсоров.

Оценка диапазона линейности калибровочной кривой в полулогарифмических координатах.

Практическое применение уравнения Хилла для анализа калибровочных зависимостей биосенсоров.

- Потенциометрические сенсоры.

Микробные сенсоры амперометрического типа.

Глава 4. Применение искусственных нейронных сетей в анализе многокомпонентных сред.

4.1. Исследование аппроксимационных свойств ИНС на основе модели сенсорной системы для определения трех различных веществ.

Математические модели мультисенсорной системы.

- Формирование наборов данных.

Выбор алгоритма и оптимальных параметров обучения.

- Выбор оптимальной размерности сети.

- Сравнение точности обработки данных, полученных с помощью 3-х систем сенсоров.

Сравнение эффективности одной ИНС и системы, состоящей из m независимых ИНС, раздельно определяющих концентрацию каждого из ш компонентов смеси.

4.2. Система микробных сенсоров для раздельного анализа смеси глюкоза - этанол".

- Полиномиальная аппроксимация калибровочных поверхностей. Определение концентраций компонентов смеси при помощи калибровочных поверхностей.

Определение концентрации компонентов смеси при помощи искусственных нейронных сетей.

Сравнение эффективности анализа смеси при помощи хемометрических методов и искусственных нейронных сетей

Глава 5. Моделирование калибровочных зависимостей в иммуноферментном анализе с помощью искусственных нейронных сетей.

Построение калибровочных зависимостей.

Определение концентраций.

Измерение концентраций в сыворотках.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Применение искусственных нейронных сетей для анализа и обработки сигналов биосенсоров"

Актуальность проблемы

Создание быстрых, надежных и недорогих методов анализа заданных соединений в пробе является актуальным для многих направлений аналитической биотехнологии. Подобные исследования стимулируются возрастающими потребностями медицинской диагностики, контроля технологических процессов в различных отраслях промышленности и экологического мониторинга. Биосенсорные анализирующие системы позволяют производить быстрое и высокоспецифичное обнаружение анализируемых соединений (например, токсикантов) в биологических жидкостях, питьевой воде, водоемах и т.д. Принцип анализа, реализованный в биосенсорах, основан на том, что биоматериал (ферменты, клетки, антитела и др.), иммобилизованный на преобразователе, при взаимодействии с определяемым веществом генерирует сигнал, зависящий от его концентрации; одновременная регистрация и обработка сигнала позволяют представлять данные о концентрации вещества непосредственно в ходе выполнения анализа. Разработка компьютерных средств обработки сигнала позволяет создавать современные биосенсорные системы, способные оперативно выполнять поставленные задачи.

Зачастую сигналы биосенсоров имеют сложный характер зависимости от времени и концентраций исследуемого вещества, что требует применения специальных методов их обработки. Перспективным направлением является изучение возможности применения для этих целей искусственных нейронных сетей (ИНС), позволяющих решать слабоформализуемые и неформализуемые задачи, связанные с необходимостью включения в алгоритм решения задач процесса обучения на реальном экспериментальном материале. В первую очередь к таким задачам относятся задачи аппроксимации функций, принимающих дискретное множество значений (задачи распознавания образов). ИНС эффективны при решении слабо структурированных задач, где неизвестна связь данных с заданной целевой функцией. Особенностями самой концепции ИНС обусловлен и другой класс задач, которые эффективно решаются с использованием данного подхода. К ним можно отнести задачи с ярко выраженным естественным параллелизмом: обработка сигналов и обработка изображений.

Искусственные нейронные сети представляют сравнительно новое направление в исследованиях искусственного интеллекта. ИНС состоят из множества простых процессоров (нейронов), определенным образом связанных между собой. Являясь математическими моделями биологических нейронных систем, они обладают многими качествами, которые присущи живому мозгу и отсутствуют в ЭВМ с традиционной архитектурой. Среди этих качеств главными являются параллелизм работы и способность к обучению и обобщению накопленных знаний. Распределенное представление информации делает работу сети устойчивой к повреждениям.

К задачам биосенсорного анализа, которые могут успешно решаться методами теории ИНС, относятся задачи многокомпонентного анализа, повышения селективности детекции, выделения полезного сигнала на фоне шума и ряд других. Ряд публикаций свидетельствует об успешном применении ИНС в многокомпонентном анализе газов и жидкостей [Ziegler et al., 1998], для моделирования процессов, протекающих в системах сенсоров [De Gratia, Poch, 1996], для обработки зашумленных сигналов [Hartnett et al., 1993] и др. Следует отметить, что известные публикации часто оставляют в стороне вопросы построения и обучения ИНС согласно специфике конкретной области анализа. Рассмотрение подобных вопросов было бы полезным для выработки общей методики и более эффективного применения ИНС в биосенсорном анализе. Несмотря на то, что нейронные сети используются в данной области исследований уже достаточно широко, формулировка новых задач и разработка схем их решения с помощью технологии ИНС также представляется важной.

Решение упомянутых задач и исследование вопросов, связанных с обработкой сигналов служит продвижению в решении основных задач биосенсорного анализа - созданию надежных, высокочувствительных и селективных методов и устройств биодетекции.

Цель работы

Исследования ориентированы на развитие биосенсорной методологии и создание моделей комплексных систем анализа, сочетающих биосенсоры различных типов и средства анализа и обработки данных, включая технологию искусственных нейронных сетей.

Целью работы являлось: изучение аппроксимирующих возможностей ИНС при построении калибровочных зависимостей биосенсоров; применение технологии ИНС в решении задач селективной детекции компонентов смеси «глюкоза-этанол» с помощью неселективных микробных сенсоров; разработка метода оптимизации процедуры измерения в иммуноферментном анализе с помощью ИНС.

Достижение поставленной цели требовало решения ряда задач, основными из которых являлись: разработка программного обеспечения для обработки и анализа сигналов биосенсоров; количественный анализ калибровочных зависимостей биосенсоров различных типов с целью поиска математических уравнений, описывающих калибровочную кривую в широком диапазоне концентраций; изучение возможностей искусственных нейронных сетей и алгоритмов их обучения с целью выбора наиболее оптимальных для задач биосенсорного анализа.

Научная новизна

Расширена возможность применения нейронных сетей к обработке сигналов химических и биологических сенсоров.

Разработана методика применения ИНС в решении задачи селективной детекции модельной двухкомпонентной среды, содержащей этанол и глюкозу, выполняемой низкоселективными микробными сенсорами. Данный подход может быть использован для многокомпонентного анализа различными типами сенсоров. Для модельной системы трех сенсоров, имеющих заданную степень селективности, показана зависимость ошибки анализа от селективности сенсоров: для заданной конфигурации ИНС ошибка возрастает при снижении селективности.

Проведено сравнение различных математических моделей для описания калибровочных зависимостей биосенсоров потенциометрического и амперометрического типов. Разработаны подходы для описания калибровочной кривой в широком диапазоне концентраций.

Впервые предложена и экспериментально реализована схема оптимизации процедуры измерения в иммуноанализе с помощью ИНС. Созданный метод определения концентраций позволил сократить время проведения анализа и расход реагентов.

Практическая значимость

Работа вносит практический вклад в разработку высокоэффективных аналитических систем («интеллектуальных анализаторов») на основе биосенсоров. Предложенные методы обработки и анализа сигналов биосенсоров значительно повышают эффективность анализа и являются универсальными, их применение не связано с типом используемых сенсоров.

Созданные экспериментальные модели можно рассматривать как прототипы для разработки промышленных высокочувствительных и надежных биосенсорных систем для использования в медицине, биотехнологии, службах санитарно-эпидемиологического контроля и экологического мониторинга.

Предложенный метод оптимизации процедуры иммуноанализа может быть использован при разработке диагностических тест-систем для сокращения расхода реагентов и времени проведения аналитической процедуры.

Апробация работы

Результаты работы докладывались на II и III Научных конференциях молодых ученых (Пущино, 1997, 1998); International conference "Biocatalysis-98: Fundamentals & Applications" (Puschino on the Oka, 1998); "Новые направления биотехнологии" (Москва, 1998), Международный конгресс «Biosensors-2000» (San Diego, USA, 2000).

Разработанные программы регистрации сигналов применяются в лаборатории "Биосенсоры" ИБФМ им. Г.К. Скрябина РАН, кафедре химической энзимологии Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, Институте иммунологии РАН.

Работа частично финансировалась Межведомственной научно-технической программой "Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего"; РГНТП «Новейшие методы биоинженерии», направление «Инженерная энзимология».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Борисов, Иван Андреевич

Выводы

1. Разработано специализированное программное обеспечение для регистрации и обработки сигналов биосенсоров различных типов. Его практическое применение позволяет снизить ошибки при регистрации и анализе сигналов и создает основу для автоматизации процесса анализа.

2. Для моделирования калибровочных зависимостей биосенсоров выбрано эмпирическое уравнение Хилла. На примере биосенсоров различных типов показана его применимость для аппроксимации калибровочных зависимостей в широком диапазоне концентраций.

3. Разработана методика применения искусственных нейронных сетей в анализе многокомпонентных сред. Для многослойных сетей с прямыми связями найдена оптимальная топология и параметры обучения.

4. Продемонстрирована возможность осуществления количественного анализа двухкомпонентной смеси "глюкоза - этанол" системой, состоящей из двух микробных сенсоров. Показана высокая эффективность анализа данных, полученных при помощи искусственной нейронной сети, а также проведено сравнение эффективности искусственных нейронных сетей с традиционными методами, используемыми в хемометрике. Данный подход может быть использован для многокомпонентного анализа, выполняемого различными типами сенсоров.

5. Впервые предложен и экспериментально реализован способ оптимизации процедуры измерения в иммуноанализе с помощью ИНС. Разработанный метод определения концентраций позволил сократить расход реагентов и время проведения анализа.

Заключение

Анализ различных веществ и соединений с помощью биологических сенсоров является задачей, которая осложняется рядом факторов. К ним можно отнести такие факторы как нестабильность биорецепторного элемента, наличие шумовых составляющих сигнала сенсора, зависимость сигнала от температуры и характеристик среды, в которой проводится измерение. Для многокомпонентного анализа в средах сложного состава следует также отметить эффекты неселективности и кроссреактивности. Трудоемкость необходимой процедуры калибровки в многокомпонентном анализе находится в сильной зависимости от числа определяемых веществ и резко возрастает при его увеличении. Точное математическое описание калибровочных зависимостей в условиях анализа многокомпонентных сред является сложной и не всегда выполнимой задачей. Пути решения задач биосенсорики заключаются в применении комплексного подхода, который включает в себя разработку систем автоматизированного сбора, анализа и предварительной обработки информации, поступающей от набора сенсоров, поиск математических зависимостей, способных удовлетворительно описывать поведение сенсорных систем в широком диапазоне концентраций, и применение новых подходов к обработке сигналов (к которым можно отнести ИНС). Попытка реализации такого комплексного подхода и была предпринята в рамках диссертационной работы.

Разработанное специализированное программное обеспечение позволило автоматизировать процедуру измерения и способно выполнять первичную обработку сигнала (подавление шумовой составляющей, устранение пиковых выбросов сигнала, компенсацию изменения базового сигнала).

Из возможных типов математических уравнений для описания калибровочных зависимостей было выбрано уравнение Хилла. Показана его применимость для аппроксимации калибровочных зависимостей в широком диапазоне концентраций.

110

На основе уравнения Хилла были созданы математические модели мультисенсорной системы, которые затем были использованы для поиска оптимальных параметров обучения и выбора наиболее подходящих типов ИНС. На основе полученных данных была успешно реализована система анализа смеси «глюкоза-этанол».

К принципиально новым результатам можно отнести разработанный метод оптимизации процедуры измерения, который был рассмотрен в Главе 5. Полученные результаты имеют важное прикладное значения и позволяют упростить процедуру измерения и повысить ее экономическую эффективность.

Ill

Библиография Диссертация по биологии, кандидата химических наук, Борисов, Иван Андреевич, Москва

1. Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Нейроматематика будущее вычислительной химии // Нейрокомпьютер. 1997. № 3,4. с. 17-23.

2. Биосенсоры: основы и приложения. // Под ред. Тернера Э., Карубе И., Уилсона Дж. М.: Мир, 1992. 614 С.

3. Борисов И. А. Нейронные сети и их применение в биосенсорике // Тезисы докладов II Пущинской конференции молодых ученых. Пущин». 23-25 апреля, 1997. с. 259.

4. Борисов И. А. Применение искусственных нейронных сетей для моделирования сигналов биосенсоров // Тезисы докладов III Пущинской конференции молодых ученых. Пущино. 27-30 апреля, 1998. с. 20.

5. Борисов И. А., Лобанов А. В., Решетилов А. Н., Курганов Б. И. Количественный анализ калибровочных зависимостей биосенсоров // Прикладная биохимия и микробиология. 2000. т. 36. № 3. с. 254-260.

6. Борисов И. А., Гаврилова Е. М., Андреева И.П., Егоров A.M., Решетилов А.Н. Моделирование калибровочных зависимостей в иммуноферментном анализе с помощью искусственных нейронных сетей // Сенсорные системы, 2000, т. 14, №, 4, с. 343-349.

7. Борисов И. А. Программа регистрации сигналов амперометрических и потенциометрических сенсоров «SENSOR FOR WINDOWS» // Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2000611197. РОСПАТЕНТ. 21.11.00.

8. Борисов И. А. Программа регистрации сигналов портативного люминометра «Lumiflow» «FLOWREG» // Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2000611198. РОСПАТЕНТ. 21.11.00.

9. Борисов И. А. Программа регистрации сигналов портативного люминометра «Lumiscan» «LUMIREG» // Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2000611199. РОСПАТЕНТ. 21.11.00.

10. Варфоломеев С.Д. // Биосенсоры. Соросовский образовательный журнал. 1997. №1.

11. Галушкин А.И., Иванов В.В., Картамышев М.Г., Симоров С.Н., Черевков К.В. Некоторые концептуальные вопросы развития нейрокомпьютеров // Успехи современной радиоэлектроники. 1997. №2. с. 3-10.

12. Галушкин А.И., Судариков В.А., Шабанов Е.В. Нейроматематика: методы и алгоритмы решения задач на нейрокомпьютерах // Математическое моделирование. 1991. №8.

13. Галушкин А.И., Судариков В.А., Шабанов Е.В. Методика решения задач на нейрокомпьютерах //Нейрокомпьютер. 1992. №1. с.24-26.

14. Горбань А.Н., Россиев Д.А. Нейронные сети на персональном компьютере. Новосибирск: Наука, 1996. 276 с.

15. Колмогоров А.Н. О представлении непрерывных функций нескольких переменных суперпозициями непрерывных функций меньшего числа переменных // Докл. АН СССР. 1956. Т. 108. с. 2.

16. Курганов Б.И. Аллостерические ферменты. М.: Наука, 1978. С. 28.

17. Лобанов А. В., Борисов И. А., Леазерс Т., Гордон Ш., Греен Р., Решетилов А. Н. Система микробных сенсоров для раздельного анализа смеси "глюкоза этанол" // Сенсорные системы, 1999, т. 13, №4, с. 345-352.

18. Луста К.А., Решетилов А.Н. 1998. Физиолого-биохимические особенности Gluconobacter oxydans и перспектива использования в биотехнологии и биосенсорных системах. // Прикладная биохимия и микробиология. Т. 34. № 4. 339353.

19. Решетилов А.Н., ДоноваМ.В., Кощеенко К.А. // Прикл. биохим. и микробиол. 1992. Т. 28. № 4. С. 518-524.

20. Решетилов А.Н., Ильясов П.В, Слепенькин А.В, Старовойтов И.И., Гречкина Г.М., Воронин A.M. // Докл. РАН. 1996. Т. 348. № 4. С. 552-555.

21. Решетилов А.Н., Лобанов А.В., Морозова Н.О., Греен Р.В., Леазерс Т.Д. Применение элементов теории распознавания образов для определения содержания этанола в смеси при помощи микробного и ферментного сенсоров // Сенсорные системы. № 4. 1998. С. 486-496.

22. Решетилов А.Н., Федосеева О.В., Елисеева Т.П., Сергеев Ю.В., Медянцева Э.П., Будников Г.К. // Журн. аналит. химии. 1995. Т. 50. № 4. С. 453-456.

23. Розенблатт Ф. Принципы нейродинамики. Перцептрон и теория механизмов мозга. 1965. М.: Мир, 480 с.

24. Тернер Э., Карубе И., Уилсон Дж. Биосенсоры: основы и приложения. М. Мир, 1992.614 с.

25. Уоссермен Ф. Нейрокомпьютерная техника : Теория и практика. М.: Мир. 1992.

26. BuerkD. G. Biosensors: Theory and Applications. Technomic Publishing Company, 1993. 673 p.

27. Davide Fabrizio A.M, Di Natale C., D'Amico A. Self-organising sensory maps in odour classification mimicking // Biosensors and Bioelectronics, 1995, V. 10, N. 1-2 PT. 2, P. 203-218.

28. Denk Y. New method of online-determination of diacetyl in real time by means of a "software-sensor" // Cerevisia. 1997. V. 22, N. 3, P. 30-35.

29. Barker P.S., Chen J.R., Agbor N.E., Monkman A.P., Mars P., Petty M.C. Vapour recognition using organic films and artificial neural networks // Sensors and Actuators B. 1994. V.17.P.143-147.

30. De Gracia G., Poch M. Use of mathematical models to describe dynamic behaviour of potentiometric biosensors: comparison of deterministic and empirical approaches to an urea flow-through biosensor//Biosensors and Bioelectronics. 1996. Vol. 11. P. 53-61.

31. Dennis J., Schnabel R. Numerical Methods for Unconstrained Optimization and Nonlinear Equations. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall, 1983.

32. De Vena L., Mastretta M., Ricciardiello L. Neural network architectures for industrial applications // Biosensors And Bioelectronics. 1995. V.10. P.231-236.

33. Dickinson T.A., White J., Kauer J.S., Walt D.R. A chemical-detecting system based on a cross-reactive optical sensor array //Nature, 1996b, V. 382,N. 6593, P. 697-700.

34. Fahlman S. E. Faster-learning variations on back-propagation: An empirical study / editors T. J. Sejnowski, G. E. Hinton, D. S. Touretzky // Proceedings of 1988 Connectionist Models Summer School. Los Altos, CA, 1988. P. 38-51.

35. Fahlman S. E., Lebiere, C. The cascade-correlation learning architecture / ed. D. S. Touretsky // In Advances in Neural Information Processing Systems. Morgan Kaufmann, New York. 1990. P. 524-532.

36. Fritzke B. Growing cell structures—a self-organizing network in к dimensions. / eds I. Aleksander and J. Taylor // In Artificial Neural Networks, Vol. II. North-Holland, Amsterdam. 1989. P. 1051-1056.

37. Gardner J.W. Detection of vapours and odours from a multi-sensor array using pattern recognition. Part 1—principal component and cluster analysis, Sensors and Actuators B. 1991. Y.4 P.109-116.

38. Gardner J.W., Hines E.L., Tang H.C. Detection of vapours and odours from a multisensor array using pattern recognition techniques Part 2: artificial neural networks // Sensors and Actuators B. 1992. V.9. P.9-15.

39. Gardner J.W., Hines E.L., Pang C. Detection of vapours and odours from a multisensor array using pattern recognition: self-organising adaptive resonance techniques // Measurement and Control, 1996, V. 29, N. 6, P. 172-178.

40. Gardner J.W., Craven M.; Dow C., Hines E.L. Prediction of bacteria type and culture growth phase by an electronic nose with a multi-layer perceptron network // Measurement Science and Technology, Jan 1998, Y. 9, N. 1, P. 120-127.

41. Gilev S.E., Gorban A.N., Mirkes E.M. Several methods for acceleration the training process of neural networks in pattern recognition. USSR Academy of Sciences, Siberian Branch, Institute of Biophysics, Krasnoyarsk, 1990. Preprint N 146Б.

42. Goddard N. H., Lynne K. J., Mintz Т., Bukys L. Rochester Connectionist Simulator, Technical Report 233 (revised), October 1989. University of Rochester Computer Science.Biological Cybernetics 1989. V. 23, P. 121-134.

43. Gnani D., Guidi V., Ferroni M., Faglia G., Sberveglieri G. High-precision neural preprocessing for signal analysis of a sensor array // Sensor and Actuators. B. 1998. V.47. P.77-83.52,53,54,55,5657,58,5960,61,62,63,64,65

44. Hanaki Sh., Nakamoto Т., Moriizumi T. Artificial odor-recognition system using neural network for estimating sensory quantities of blended fragrance // Sensors and Actuators. A: Physical. 1996. Vol. 57. No. 1. P. 65-71.

45. Harsanyi G. Sensors in Biomedical Applications: Fundamentals, Technology & Aplications. Technomic Publishing Company, 2000. 576 p.

46. Hartnett M., Diamond D., Barker P.G. Neural network based recognition of flow injection patterns // Analyst. 1993. Vol.118. P. 347-354.

47. Hassibi В., Stork D. G. Second order derivatives for network pruning: optimal brain surgeon / eds S. J. Hansen, J. D. Cowan and C. L. Giles // In Advances in Neural Information Processing Systems. Morgan-Kaufmann, New York. 1993. V. 5 (NIPS-5).

48. Hays, W. L. Statistics (4th ed.). CBS College Publishing. New York. 1988.

49. Hecht-Nielsen R. Kolmogorov's Mapping Neural Network Existence Theorem // IEEE First Annual Int. Conf. on Neural Networks. San Diego. 1987. Vol.3. P. 11-13.

50. Hecht-Nielsen R. Theory of the backpropagation neural network // International joint conference on neural networks, Sheraton Washington Hotel, Washington D.C., June 1822, vol. 1, 1989, p. 593-606.

51. Hecht-Nielsen R. Neurocomputing. Addison-Wesley, 1990. 433 p.

52. Hitzmann В., Kullick T. Evaluation of pH field effect transistor measurement signals by neural networks // Analytica Chimica Acta. 1994. V. 294. P.243-249.

53. Hitzmann В., Ritzka A., Ulber R., Schongarth K., Broxtermann O. Neural networks as a modeling tool for the evaluation and analysis of FIA signals // Journal of Biotechnology. 1998.V. 65. P.15-22.

54. Hodgins D. The development of an electronic nose for industrial and environmental applications // Sensors and Actuators B. 1995. V.26-27. P.255-258.

55. Hopfield J J. Neural Networks and Physical Systems with Emergent Collective Computational Abilities // Proc. National Academy of Sciences. USA. 1982. Y.79. P. 2554-2558.

56. Hoskins J.C., Himmelblau D. M. Artificial neural network models of model representation in chemical engineering// Comput. Chem. Eng. 1990. V.9. P.881-890.

57. Ide J., Nakamoto Т., Moriizumi T. Development of odour-sensing system using an auto-sampling stage // Sensors and Actuators, B: Chemical, 1993, V. В13, N. 1-3 PT. 1, P. 351-354.

58. Johnson S.R, Sutter J.M, Engelhardt H.L, Jurs P.C., White J., Kauer J.S, Dickinson T.A, Walt, D.R. Identification of multiply analites using an optical sensor array and pattern recognition neural networks // Anal. Chem., 1997, V. 69, P. 4641-4648.

59. Jordan M. I. Attactor dynamics and parallelism in a connectionist sequential machine. In Proceedings of the Eighth Annual Conference of the Cognitive Science Society. Erlbaum, Hillsdale NJ. 1986. P. 531-546.

60. Kalman E.L., Winquist F., Lundstrom I. New pollen detection method based on an electronic nose // Atmospheric Environment, 1997, Y. 31, N. 11, P. 1715-1718.

61. Karu A.E., Lin Т.Е., Breiman L., Muldoon M.T., Hsu J. Use of Multivariate Statistical Methods to Identify Immunochemical Cross-reactants // Food and Agricultural Immunology. 1994, V. 6, P. 371-384.

62. Kazanskaya N.F., Kukhtin A.V., Manenkova M.A., Reshetilov A.N. Yarisheva L.M., Arjakova О.У., Volinskii A.L., Bakeev N.F. // Biosensors & Bioelectronics. 1996. V. ll.№3. P. 253-261.

63. Keller, P.E., Kangas L.J., Liden L.H., Hashem S.; Kouzes R.T. Electronic noses and their applications. Northcon Conf Rec, IEEE, Piscataway, NJ, (USA), 1995, V. 116-119.

64. Khomutov S.M., Sidorov L.A., Reshetilov A.N. // Sensors and Actuators. B. Chemical. 1998. V. 48. № 1-3. P. 467-470.

65. Khomutov S.M., Zherdev A.V., Dzantiev B.B., Reshetilov A.N. // Anal. Letters. 1994. V. 27. № 15. P. 2983-2995.

66. Kohonen T. Self-Organization and Associative Memory. Springer Series in Information Sciences, 3rd edn. Springer-Verlag, Berlin. 1989.

67. Kohonen Т., Kangas J., Laaksonen J. SOM-PAK, The Self-Organizing Map Program Package, Version 1.0, SOM Programming Team of the Helsinki Univ. of Technology, Lab. of Сотр. and Inform. Science, Rakentajanaukio 2 C, SF-02150 Espoo. 1992.

68. Kovba G.V., Rubtsova M.Yu., Egorov A.M. //J. Biolumin. Chemilumin., 1997,v.l2.pp. 33-36.

69. Kurganov B.I. Allosteric Enzymes. Kinetic Behaviour. Chichester: John Wiley and Sons, 1982. P. 44.

70. Kurganov B.I., Lobanov A.Y., Borisov I.A., Reshetilov A.N. Criterion for Hill equation validity for description of biosensor calibration curves // Analytica Chimica Acta. 2001. Y 427. P. 11-19.

71. LeCun Y., Denker J. S., Solla S. A. Optimal brain damage. / ed. D. S. Tourestsky // In Advances in Neural Processing Systems. Morgan-Kaufmann, New York. 1990. Vol. 2 (NIPS-2), P. 598-605.

72. Linko S, Zhu Y-H., Linko P. Neural networks as 'software sensors' in enzyme engineering // Annals New York academy of scienses. Enzyme Engineering XIV. 1998. V. 864, P 46-58.

73. Linko S., Zhu Yi-H., Linko P. Applying neural networks as software sensors for enzyme engineering// Trends in Biotechnology. 1999. V.17(4). P.155-162.

74. Lippman R.P. An introduction to computing with neural nets // IEEE ASSP Magazine. Apr. 1987. P.4-22.

75. Lobanov A.V., Borisov I.A., Gordon S.H., Greene R.V., Leathers T.D. & Reshetilov A.N. Application of chemometric and ANN in the analysis of ethanol-glucose mixture by two microbial sensors // Biosensors 2000. 24-26 May, 2000. San Diego. USA. p. 160.

76. McClelland J.L., Rumelhart D.E. Explorations in Parallel Distributed Processing, A Handbook of Models, Programs, and Exercises. Cambridge. MIT Press, 1988. 344 p.

77. McCulloch W.S., Pitts W. A Logical Calculus and Ideas Immanent in Nervous Activity // Bull. Mathematical Biophysics. 1943. V. 5. P. 115-133.

78. Minsky M., Papert S. Perceptron: an Introduction to Computational Geometry. Cambridge, Mass. MIT Press. 1969. P. 1-20, 73.

79. Mozer M. C., Smolensky P. Skeletonization: a technique for trimming the fat from a network via relevance assessment. / ed. D. S. Touretsky // In Advances in Neural Information Processing Systems. Morgan Kaufmann, New York. 1989. Vol. 1. P. 107— 115.

80. Muldoon M.T., Fries G.F., Nelson J.O. Evaluation of ELISA for the Multi-analyte Analysis of s-triazines in Pesticide Waste and Rinsate // Food and Agricultural Immunology, 1993, V. 416, P. 322-328.

81. Miyata, Y. A User's Guide to PlaNet Version 5.6, A Tool for Constructing, Running and Looking into a PDP Network, Univ. of Colorado, Boulder, Сотр. Science Dept. 1991.

82. Narendra R. Adaptive control using neural networks. In W.T. Miller, R. Sutton, and P. Werbos, Eds. Neural Networks for Robotics and Control. Cambridge, MA: M.I.T. Press, 1990.

83. Neaves P.I., Hatfield J.V. A new generation of integrated electronic noses // Sensors and Actuators В 1995. У.26-27. P.223-231.

84. Neural Computing: NeuralWorks Professional II/Plus and NeuralWorks Explorer. NeuralWare, Inc., 1991. 355 p.

85. Nguyen D., Widrow B. The truck backer-upper: An example of self-learning in neural networks. In W.T. Miller, R. Sutton, and P. Werbos, Eds. Neural Networks for Robotics and Control. Cambridge, MA: M.I.T. Press, 1990.

86. Pavlou AK, Magan N, Sharp D, Brown J, Barr H, Turner AP. An intelligent rapid odour recognition model in discrimination of Helicobacter pylori and other gastroesophageal isolates in vitro // Biosensors and Bioelectronics. 2000 . V. 7-8. P.333-42.

87. Ping W., Jun X. A novel recognition method for electronic nose using artificial neural network and fuzzy recognition // Sensors and Actuators. B: Chemical. 1996. Vol. B37.No. 3. P. 169-174.

88. Poggio, Т., Girosi, F. A theory of networks for approximation and learning. A. I. Memo No. 1140, MIT. 1989.

89. Racek J. Cell-based biosensors. Lancaster. Technomic Publishing Company, Inc. 1995. 107 p.

90. Reshetilov A.N., Semenchuk I., Iliasov P.V., Taranova L.A. // Anal. Chim. Acta. 1997. V. 347. № 1-2. P. 19-26.

91. Riedel K., Renneberg R, Wollenberg U., Kaiser G., Scheller F. Microbial sensors: Fundamentals and application for process control // J. Chem. Biotechnol. 1989. No 44. P. 85-106.

92. Riedmiller M., Braun H. A direct adaptive method for faster backpropagation learning: The RPROP algorithm // Proceedings of the IEEE International Conference on Neural Networks. 1993. P. 586-591.

93. Rosenblatt F. The perceptron: a probabilistic model for information storage and organization in the brain// Psychological Review. 1958.V. 65, P. 386-408

94. Rubtsova M.Yu., Samsonova J.V., Ezhov A.A., Egorov A.M. Chemiluminescent Immunosensors for Multiparametric Assay. / Eds.: A.Roda, M.Pazzagli, L.J.Kricka,

95. Samsonova J.V., Rubtsova M.Yu., Kiseleva A.V., Ezhov A.A., Egorov A.M. Chemiluminescent Multiassay of Pesticides with Horseradish Peroxidase as a Label. // Biosensors and Bioelectronics. 1999. V.14. N3. P.273-281.

96. Schierbaum K. D., Weimar U., Goepel W. Multicomponent gas analysis: an analytical chemistry approach applied to modified SnC>2 sensors // Sensor and Actuators. B: Chemical. 1990. Vol. 2. P. 71-78.

97. Sejnowski T.J, Rosenberg C.R. Parallel Networks that Learn to Pronounce English Text. Complex Systems, 1, 1987, p.145-168.

98. Shaffer R.E., Rose-Pehrsson S.L., McGill R.A. A comparison study of chemical sensor array pattern recognition algorithms // Analytica Chimica Acta. 1999. V.384.1. P.305-317.

99. Shanno D. Recent advances in numerical techniques for large-scale optimization. In W.T. Miller, R. Sutton, and P. Werbos, Eds. Neural Networks for Robotics and Control. Cambridge, MA: M.I.T. Press, 1990.

100. Siemens. Siemens Nixdorf Informationssysteme AG (1992) SENN + +Software Entwicklungsumgebung fuer Neuronale Netze, Siemens Nixdorf Informationssyst. AG, Postfach 83 09 51, 8000 Muenchen 83, 4 pp. 1992.

101. Slama M., Zaborosch C., Wienke D., Spener F. Simultaneous mixture analysis using a dynamic microbial sensor combined with chemometrics // Analytical Chemistry. 1996. Vol. 68. No. 21. P. 3845-3850.

102. Smolander, M. Electrochemical aldose detection with PQQ-dependent aldose dehydrogenase. Espoo, Technical Research Centre of Finland, VTT Publications 229. 1995. 60 p. + app. 44 p.

103. Smolander M., Cooper J., Schuhmann W., Hammerle M., Schmidt H.-L. Determination of xylose and glucose in a flow-injection system with PQQ-dependent aldose dehydrogenase // Anal. Chim. Acta. 1993. No. 280. P. 119-127.

104. Smolander M., Livio H.-L., Rasanen L. Mediated amperometric determination of xylose and glucose with an immobilized aldose dehydrogenase electrode // Biosensors and Bioelectronics. 1992. No. 7. P. 637-643.

105. Specht D.F. Probabilistic neural networks and the polynomial adaline as complementary techniques for classification. IEEE Transactions on Neural Networks. 1990. P. 111-121.

106. Van Camp D. A Users Guide for The Xerion Neural Network Simulator, Version 3.1, Dept. of Computer Science, Univ. of Toronto, 1993. pp. 43.

107. Van der Linden W.E., Bos M., Bos A. Arrays of electrodes for multi-component analysis // Analytical Preceedings, Oct. 1989, V. 26, P. 329.

108. Vertosick FT, Rehn T. Predicting behavior of an enzyme-linked immunoassay model by using commercially available neural network software // Clin. Chem. 1993 Dec; V.39(12). P.2478-82.

109. Waibel, A. and Hampshire, J. Building blocks for speech. // GYTE. August 1989.1989. P. 235-242.

110. Wasserman P.D. Experiments in transtating Chinese characters using backpropagation. Proceedings of the Thirty-Third IEEE Computer Society International Conference. Washington, D.C.: Computer Society Press of the IEEE. 1988.

111. Watrous R., Shastri L. Learning phonetic features using connectionist networks: an experiment in speech recognition. In Proc. 1 st IEEE Int. Conf. Neural Networks, June1987.

112. Werbos P. "Beyond Regression: New Tools for Prediction and Analysis in the Behavioral Sciences". Ph.D. Thesis. Cambridge, Mass. 1974.

113. Werbos P. Learning how the word works: Specifications for predictive networks in robots and brains. In Proc. 1987 IEEE Int. Conf. Syst., Ma, Cybern., 1987.

114. Werbos, P. J. Backpropagation. Past and future. In Proceedings of the International Conference on Neural Networks, I, July 1988. IEEE Press, New York.1988. P. 343-353.

115. Wherens R., Van der Linden W.E. Calibration of an array of voltammetric microelectrodes. // Anal Chim Acta, 1996, V. 334, P. 93-101.

116. Weimar U., Schierbaum K. D., Goepel W., Kowalkowski R. Pattern recognition methods for gas mixture analysis: application to sensor arrays based upon Sn02 // Sensor and Actuators. B: Chemical. 1990. Vol. 1. P. 93-96.

117. Weimar U., Vaihinger S., Schierbaum K. D., Goepel W. Multicomponent analysis in chemical sensing /Edited by N. Yamazoe // Chemical Sensor Technology. Tokyo: Kodansha LTD., 1991. Vol. 3. P. 51-88123

118. Weller M. G., Schutz A. J., Winklmair M., Niessner R. Highly parallel affinity sensor for the determination of water contaminants. // The Fifth World Congress on Biosensors. Refereed abstracts. 1998. P. 145.

119. Ziegler Ch., Goepel W., Haemmerle H., Hatt H., Jung G., Laxhuber L., Schmidt H.-L., Schuetz S., Voegtle F., Zell A. Bioelectronic noses: a status report. Part II // Biosensors and Bioelectronics. 1998. No. 13. P. 539-571.