Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Пренатальный стресс в формировании гормональных функций и приспособительного поведения у крыс

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Пренатальный стресс в формировании гормональных функций и приспособительного поведения у крыс"

российская академия наук

институт физиологии им. и.п. павлова

ЗАИЧЕНКО Ирина Николаевна

На правах рукописи

ГГй од

, г I .- . -. Л -г. 1 2 - :,..!,<!

ПРЕНАТАЛЬНЫИ СТРЕСС В ФОРМИРОВАНИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ И ПРИСПОСОБИТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ У КРЫС.

Специальность 03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2000

Работа выполнена в лаборатории нейроэндокринологии (зав. лабораторией - доктор мед. наук, профессор В.Г. Шаляпина) Института физиологии им. И.П. Павлова РАН и на кафедре высшей нервной деятельности и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета (зав. кафедрой - академик РАО, профессор A.C. Батуев)

Научные руководители:

засл. деят. науки РФ, доктор мед. наук, профессор В.Г. Шаляпина; академик РАО, доктор биология, наук, профессор A.C. Батуев

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, засл. деят. науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.А. Отеллин; доктор биологических наук И.А. Журавин

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН

на заседании диссертационного совета К 002.36.01. по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата биологических наук при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН по адресу: 199034, г. Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6, конференц-зал.

С диссертаций можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П. Павлова РАН

Автореферат разослан

часов

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

О.Г. Чивилева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из актуальных задач современной нейробиологии является изучение механизмов формирования адаптивного поведения и соответствующих свойств организма в ходе онтогенетического развития. Главным аспектом, остававшимся ранее за рамками интересов исследователей, оказался вопрос о гормональном взаимодействии организма матери и плода, образующих во время беременности единую биологическую систему, крайне важную для реализации генетической программы развития мозга (Идтег, 1984; Науменко и др., 1990; Батуев, Соколова, 1994). Любые нарушения в этой системе, возникающие во время беременности, могут вызывать ту или иную патологию, либо формировать у потомков новые функциональные системы с изменением адаптивного поведения и социальных взаимоотношений (Батуев, 1999; Безрукова, 1999; Ордян и др., 1999; Отеллин, 1999; Идтег, 1978). Выяснение особо опасных периодов беременности, во время которых создаются предпосылки возникновения этих последствий, крайне важно для разработки профилактических мер и подходов к юс ликвидации.

Основываясь на данных, полученных в последние годы нейроэндокринологами, можно полагать, что одним из важнейших "критических" периодов является поздний пренатальный онтогенез, когда происходит интеграция всех звеньев нейроэндокринной регуляции и завершается созревание гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и гипоталамо-ги-пофизарно-гонадной систем. К этому времени развитие самих надпочечников и гонад уже завершается, так же как и становление тропных функций гипофиза, однако интенсивно формируются связи гипоталамуса с другими центральными мозговыми структурами, по которым сенсорные сигналы передаются в гипоталамические нейросекреторные центры (Чемыртан 1986; Шаляпина и др., 1987, 1996). Мы полагаем, что этот период может быть "критическим" и для закрепления программ адаптивного поведения, однако эта точка зрения требует дополнительного подтверждения.

В настоящее время при изучении роли гормонов в развитии мозга и формировании соответствующих поведенческих программ особое внимание уделяется стероидам, действие которых на органы-мишени реализуется посредством большого спектра механизмов как геномной, так и внегеномной природы. В раннем пренатальном онтогенезе они оказывают необратимые морфогенетические влияния на дифференцирующиеся клетки (Угрюмое, 1999) и тем самым могут играть роль "организаторов" новых программ и участвовать в перестройке генотипических связей в мозговых структурах (Нау-менко и др., 1990; Шаляпина, 1996; Вогпег (7, 1976).

Известно, что стероидные гормоны по-разному влияют на развитие и функции мозга у женских и мужских особей, определяя, прежде всего, его "половую дифференцировку" (Бабичев 1981; Резников, 1982). С этим понятием связывают в основном становление гипоталамуса и его нейросекреторных центров, регулирующих, прежде всего, гормональную функцию гипофизарно-гонадной системы, а так же половое поведение. В последние годы, однако, понятие "половой дифференцировки мозга" расширяется в связи со всевозрастающим числом сведений о влиянии стероидных гормонов на структуру и функцию других мозговых образований, не связанных непосредственно с регуляцией репродукции. Ввиду того, что эти мозговые структуры вовлечены в интегративную деятельность мозга, возникает вопрос о роли стероидных гормонов в половой диф-ференцировке разных форм приспособительного поведения у мужских и женских особей, а также о том, в какие "критические" периоды происходит эта дифференцировка.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего исследования являлось изучение роли кортикостероидных и половых стероидных гормонов в формировании половых различий в приспособительном поведении у крыс, рожденных от матерей, стрессированных в последнюю неделю беременности.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать содержание кортикостероидных и половых стероидных гормонов у самок крыс, подвергнутых эмоциональному

стрессу в последнюю неделю беременности, а также у их плодов и потомков.

2 Изучить формирование в ходе постнатального онтогенеза приспособительного поведения у крыс, рожденных от матерей, стрессированных в последнюю неделю беременности, уделяя особое внимание становлению двигательной и исследовательской активности, а также проявлению тревожности и агрессивности у развивающихся особей.

3. Оценить влияние кортикостероидных гормонов, вводимых крысам в последнюю неделю беременности, на развитие у потомков гормональных функций и приспособительного поведения в ходе постнатального онтогенеза.

Научная новизна. Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что у крыс последняя неделя беременности является "критическим" периодом для формирования половых различий в деятельности гипофизарно-гонадной системы и приспособительного поведения у развивающихся особей.

Ежедневная часовая иммобилизация самок крыс в этот период вызывает стойкие и необратимые изменения в эндокринном статусе как самих матерей, так и их плодов, которые сохраняются и после завершения стрессорного воздействия. Они характеризуются не только активацией у беременных самок гипофизарно-адреналовой системы, но и снижением предродового "пика" половых стероидов, а также изменением соотношения андрогенов и эстрогенов как у самих беременных самок, так и у развивающихся крысят.

Показано, что в последние дни беременности наиболее подвержены стрессорным воздействиям плоды мужского пола. У них в ювенильном возрасте отсутствуют половые различия в спектре половых гормонов, а также в приспособительном поведении. По достижении половозрелости у этих самцов повышена реактивность к стрессу и снижено содержание в крови тестостерона. У них, по сравнению с нестрессированными животными, усилена двигательная активность, снижена тревожность и агрессивность, изменены социальные взаимоотношения.

Впервые установлено, что поздний пренатальный онтогенез является "критическим" периодом формирования тревожности и ее становление находится под влиянием половых стероидов. Стресс матерей в последнюю неделю беременности нивелирует межполовые и возрастные различия в регуляции этой поведенческой характеристики у их потомков и делает эту регуляцию менее пластичной. В результате у таких животных увеличивается предрасположенность к развитию депрессивноподобных состояний в ситуации не-избегаемого стресса.

Выяснено, что введение самкам крыс в последнюю неделю беременности кортикостероидных гормонов в концентрациях, близких к стрессорным, не воспроизводит полностью эффекты прена-тального стресса у их потомков, что подчеркивает специфику ситуационного эмоционального стресса в его действии на гормональный статус и приспособительное поведение развивающихся особей. Теоретическая и практическая значимость. Полученные материалы позволяют расширить теоретические представления о модифицирующем влиянии среды на формирование в онтогенезе эндокринных функций и приспособительного поведения. Представляется целесообразным учитывать результаты работы при прогнозировании неблагоприятных последствий пренатального стресса, а также использовать их с целью ранней диагностики психофизиологических расстройств.

Апробация работы. Представленные в работе данные докладывались на научной конференции "Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии" (Новосибирск, 1997), на ХУП съезде Всероссийского физиологического общества (Ростов, 1998), на научно-практической конференции "Психофизиологические основы социальной адаптации ребенка" (Санкт-Петербург, 1999), на Международном симпозиуме "Механизмы адаптивного поведения" (Санкт-Петербург, 1999), на секции нейроэндокринологии Санкт-Петербургского физиологического общества. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения методик, результатов собствен-

ных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, который содержит 210 работ. Объем диссертации 165 страниц машинописного текста, включая 19 рисунков и 12 таблиц.

МАТЕРИЛЫ И МЕТОДЫ

Животные. В работе использовали 97 самок крыс линии Вис-тар и потомство, полученное от них. Одну группу самок (п= 40) с 14 по 17 дни беременности подвергали ежедневной одночасовой иммобилизации в пластиковых пеналах, размером 20x7x6 см. Другой группе (п= 15) в эти же сроки вводили внутрибрюшинно раствор кортизола в дозе 2,5 мг/100 г веса. Группу контрольных (п= 15) и подопытных (п= 15) самок декапитировали на 20 день беременности с целью определения в их крови и в амниотической жидкости плодов стероидных гормонов. От остальных животных получено потомство. Гормональные функции и приспособительное поведение изучали у одномесячных крысят обоего пола (п= 318), а также у самцов в возрасте 1,5 (п= 66) и 3-х (п= 230) месяцев.

Методы изучения активности ГАС и ГГС. Изменение активности гипофиз-адреналовой системы (ГАС) беременных самок крыс и их потомков оценивали по содержанию в крови кортикосте-рона. О гормональной активности гипофиз-гонадной системы (ГТС) судили по уровню и соотношению в крови половых стероидов - эст-радиола, тестостерона и прогестерона. Содержание гормонов в крови определяли методом радиоиммунологического анализа. При этом использовали антисыворотки, полученные путем иммунизации кроликов гормональными комплексами 21-гемисукцинатов, соединенных с сывороточным альбумином (Морозов и др., 1988), а также меченые гормоны (1, 2, 6, 7 Н3- кортикостерон, 1, 2, 6, 7 Н3- тестостерон, 2, 4, 6, 7 Н3- эстрадиол и 1, 2, 6, 7 Н3- прогестерон) Санкт-Петербургского предприятия "Изотоп".

Методы изучения поведения

Для определения уровня тревожности и двигательной активности использовали приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) {Green, 1991).

s

С целью изучения поведенческой дезадаптации у крыс формировали выученную беспомощность путем неизбегаемого стрес-сорного воздействия (НСВ) в клетке размером 13x16x26 см с токо-проводящим полом (Overmeier, Seligman, 1967). Для определения последствий влияния НСВ через 14 дней изучали скорость выработки условного рефлекса активного избегания (УРАИ).

Агонистическое поведение исследовали по реакции "резидента" на внедрение на занимаемую им территорию "чужака". Тестирование животных проводили как в привычных для них условиях, так и после изоляции, которая, как известно, приводит к увеличению агрессивности (Yen et al., 1959). При тестировании регистрировали элементы индивидуального, агрессивного, защитного и коммуникативного поведения.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft® Excel 97 SR-2 и Copyright© StatSoft, Inc. STAHSTICA for Windows 5,0. Рассчитывали средние арифметические, их стандартные ошибки и стандартные отклонения. Значимость различий оценивали по критерию t Стью-дента для независимых выборок. Различия считались значимыми при р< 0,05. Для получения количественной характеристики связи между содержанием гормонов в различных тканях, между различными поведенческими реакциями, а также между уровнем гормонов в крови и уровнем агрессивности, использовали корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Содержание стероидных гормонов в крови у матерей, подвергнутых психоэмоциональному стрессу, а также у их плодов и потомков.

Психоэмоциональный стресс с 14 по 17 дни беременности приводит к выраженным и стойким перестройкам всего спектра стероидных гормонов как у самих матерей, так и у их плодов. У подопытных самок повышенный уровень кортикостерона (от 17,5±1,9 мкг/мл в контрольной до 30,5±4,6 мкг/мл в подопытной группе, р< 0,05) сохранялся в течение 3-х последующих суток, т.е. практически

до окончания срока беременности. У них на 20-й день беременности был снижен уровень тестостерона (1,77±0,1 нМ/л в контрольной и 1,46±0,07 нМ/л в подопытной группе, р< 0,05) и эстрадиола (190,1±36,6 пМ/л в контрольной и 82,6±20,4 пМ/л в подопытной группе, р< 0,05), который к этому времени обычно достигает своего максимума. В амниотической жидкости 20-дневных плодов было изменено соотношение эстрадиол/тестостерон как за счет снижения уровня эстрадиола, так и устранения "пика" тестостерона (табл.). Эти изменения свидетельствуют об уязвимости фето-плацентарного барьера и невозможности полной изоляции плода от стрессовых ситуаций, которым подвергается мать.

Таблица

Содержание стероидных гормонов после пренатального стресса

КОНТРОЛЬ ОПЫТ

Самцы | Самки Самцы | Самки

В амниотической жидкости 20-дневных плодов

Кортикостерон 19,17±2,17 22,00±4,15 13,13±0,63* 12,80±2,30*

Эстрадиол (пМ/л) 93,12±9,53 167Д0±56,90# 81,00±9,45 65,50±5,53*

Тестостерон (нМ/л) 0,45±0,07 0,37±0,04 0,31 ±0,04 0,32±0,05

| В плазме крови одномесячных крысят

1 Прогестерон (нМ/л) 0,56±0,05 0,38±0,07 # 0,69±0,16 0,68±0,11 **

I Эстрадиол (пМ/л) 5,25±0,74 10,10±0,96## 8,95±0,79** 5,00±0,86#**

| Тестостерон (нМ/л) 12,80±б,53 40,42±16,80 и 23,85±7,65 25,20±1б,20

Примечание: *, **- уровень достоверности различий между показателями контрольной и подопытной групп (р< 0,05 и р< 0,02 соответственно); #, Ш - уровень достоверности межполовых различий (р< 0,05 и р< 0,01 соответственно).

В возрасте 1 месяца у пренатально стрессированных крысят было выявлено нивелирование межполовых различий по содержанию тестостерона и эстрадиола, в то время как уровень прогестерона менялся разнонаправленно (табл.). Сниженный уровень тестостерона в крови (2,33±0,39 нМ/л по сравнению с 3,75±0,67 нМ/л в контроле, р< 0,05) сохранялся у пренатально стрессированных самцов и после наступления половозрелости.

Таким образом, в результате психоэмоционального стресса содержание кортикостероидов, а также соотношение половых стероидов в периферической крови матерей, плодов и родившихся потомков существенно изменяется, и эти изменения сохраняются за-

тем на протяжении всей жизни. Можно предположить, что такие нарушения баланса гормонов в позднем пренатальном онтогенезе могут привести к последующему изменению морфогенеза мозговых структур и, тем самым, к модификации тех форм приспособительного поведения, которые регулируются этими гормонами.

2. Формирование в ходе постнатального онтогенеза приспособительного поведения у пренатально стрессированных крыс.

На реализацию многих форм поведения существенное влияние оказывает уровень тревожности, который является одной из важнейших характеристик высшей нервной деятельности (Birtan et al., 1993; Freeman et al, 1993). Как показали наши исследования, определяемая в ПКЛ тревожность, а также двигательная активность имеют выраженные межполовые различия даже у неполовозрелых особей. Контрольные одномесячные самцы проводят в открытых рукавах ПКЛ в 1,3 раза больше времени (р< 0,02) и пересекают за время тестирования в 1,3 раза больше квадратов, чем самки (р< 0,01). Пренатальный стресс снижает эти показатели у неполовозрелых самцов соответственно в 1,5 и 1,2 раза (р< 0,05) и практически не изменяет их у самок, что приводит к нивелированию межполовых различий по уровню тревожности и двигательной активности (рис. 1).

Учитывая, что в этот период происходит постижение организмом внешнего мира и становление адекватной системы внутри видовых взаимоотношений, повышенный уровень тревожности пренатально стрессированных крысят и низкий уровень двигательной активности, которая носит в себе элемент ориентировочно-исследовательского поведения, могут привести к нарушению восприятия организмом окружающей среды и снизить способности адаптироваться к меняющимся условиям. Это нашло подтверждение в опытах по изучению синдрома выученной беспомощности, в которых показано, что следовые процессы после неизбегаемого стрес-

70 SO 50 40 30 20 1 О О

100 SO 60 40 20 О

1

Рис.1. Уровень тревожности (А) и двигательной активности (Б) у контрольных (I) и пренатально стрессированных (II) крысят. Светлые столбики - самцы, темные столбики - самки. * - уровень достоверности различий между показателями контрольной и подопытной групп (р< 0,05); #, ## - уровень достоверности межполовых различий (р< 0,05 и р< 0,02 соответственно).

сорного воздействия сохраняются у пренатально стрессированных особей на более длительный период и отражаются в увеличении у них процента реакций неизбавления при выработке УРАИ с 43,3±9,4 до 80,0±8,42 (р< 0,02). Последнее свидетельствует о предрасположенности пренатально стрессированных самцов к формированию у них депрессивноподобных состояний в условиях неизбегаемого стресса (Seligman, Beagley, 1975; Stephens, Adrews, 1991). Кроме того, пренатально стрессированные самцы более чувствительны к социальным факторам и после изменения социального окружения их уровень тревожности возрастает в 2,9 раза (р< 0,05) и достоверно превышает уровень тревожности контрольных животных (р< 0,05).

С наступлением половозрелости и увеличением секреции анд-рогенов, у контрольных самцов отмечается повышение уровня тревожности по времени пребывания в открытых рукавах ПКЛ с 60,60±4,48 сек в ювенильном периоде до 14,50±5,69 сек в трехмесячном возрасте (р< 0,02) и снижение двигательной активности по числу пересеченных квадратов соответственно с 85,50±7,32 до 23,0±6,94 (р< 0,01). В то же время, у пренатально стрессированных взрослых самцов на фоне сниженного уровня тестостерона регуля-

ция приспособительного поведения становится менее пластичной и уровень тревожности и двигательной активности у них не отличается от ювенильного периода (рис. 2).

I п ш I 'п ш

Рис. 2. Изменение уровня тревожности (А) и двигательной активности (Б) у одномесячных (I), полуторамесячных (II) и трехмесячных (III) самцов крыс. Светлые столбики - контрольные животные, темные столбики - пренатально стрессированные. * - уровень достоверности различий между показателями контрольной и подопытной групп (р< 0,05); #, ## - уровень достоверности различий по отношению к одномесячным крысятам (р<0,02 и р< 0,01 сответственно).

В последующих экспериментах получены подтверждения тому, что в генезе поведенческих изменений, вызванных стрессом матерей, основную роль играют половые стероиды. Гонадэктомия не-стрессированных самцов вызвала существенную перестройку приспособительного поведения, свидетельством чему было снижение уровня тревожности и увеличение двигательной активности соответственно в 2,5 и 2,2 раза (р< 0,05). У пренатально стрессирован-ных животных после гонадэктомии, таких изменений зарегистрировано не было, и все поведенческие показатели были аналогичны тем, которые имели ложнооперированные животные (рис. 3).

Полученные данные свидетельствуют о том, что пренаталь-ный стресс препятствует половой дифференцировке приспособительного поведения и оказывает на него демаскулинизирующий эффект. Эти изменения носят дезадаптивный характер и связаны в основном с действием половых стероидных гормонов на данные поведенческие признаки.

50 40 30 20 10 О

I

60

40

20

i

Рис.3. Уровень тревожности (А) и двигательной активности (Б) ложнооперированных (I) и гонадэктомиро-ванных (II) самцов крыс. # - уровень достоверности различий между животными I и II групп (р< 0,05). Остальные обозначения как на рис.2.

Исследования по изучению социальных взаимоотношений показали, что в норме пренатально стрессированные самцы достоверно не отличаются от контрольных животных по реакции на "чужака", однако после 3-дневной изоляции частота возникновения агрессивных реакций у них существенно возрастает (р< 0,01) и становится выше, чем у их контрольных сверстников, содержавшихся в изоляции. Это свидетельствует о том, что пренатальный стресс, по-видимому, изменяет мотивационный компонент агрессивного поведения, что связывается с действием андрогенов и эстрогенов в критические периоды развития мозга на амигдалу (\Luiten е? а1, 1985) и премаммилярную область, как важный субстрат агрессивного поведения (Уапс1епЬе^Ь <гГ а1., 1983). Нами была выявлена корреляционная зависимость уровня агрессивности животных от содержания половых гормонов в крови. В группе контрольных животных, содержавшихся в стандартных условиях, наблюдалась корреляция уровня тестостерона с вероятностью возникновения агрессивных реакций (г= +0,79). У пренатально стрессированных самцов такая корреляция возникала только после трехдневной изоляции (г= +0,73), что свидетельствует об изменении чувствительности мозговых структур, и, в частности амигдалы, к действию андрогенов. Подтвержением этому служит тот факт, что в этой структуре имеется большое количество андрогеновых рецепторов (Акезяоп, 1993).

Таким образом, стресс матерей в последнюю неделю беременности изменяет соотношение половых гормонов в системе "мать-плод" и сдвигает баланс эстрадиол/тестостерон в крови беременных

самок и их плодов в сторону увеличения содержания мужских половых стероидов. Отклонение от нормы уровня половых гормонов в период, предшествующий предродовому "пику" их содержания в крови матерей и их плодов, вызывает стойкие и необратимые изменения функциональной активности ГАС и ITC, а также нарушает половую дифференцировку всех форм приспособительного поведения у развивающихся потомков. Это свидетельствует о том, что период позднего пренатального онтогенеза является критическим не только для формирования половых различий в гормональном балансе, но и в половой дифференцировке приспособительного поведения.

3. Влияние кортикостероидов, вводимых беременным крысам, на формирование у потомков гормональных функций и приспособительного поведения.

Одним из основных вопросов, возникающих при изучении влияния пренатального стресса на приспособительное поведение, является вопрос о роли глюкокортикоидов матери в модуляции ней-роэндокринных и гормональных сдвигов у развивающихся плодов. Для его анализа мы изучали последствия введения глюкокортикоидов беременным самкам крыс на поведенческие и эндокринные функции у родившихся от них крысят.

Нами было показано, что введение кортизола в дозе 2,5 мг/100 г с 14 по 17 дни беременности не вызвало у самок крыс и их плодов существенных изменений в содержании половых гормонов и через 3 суток после последней инъекции соотношение половых стероидов в их крови не отличалось от контрольного. У неполовозрелых одноме^ сячных крысят сохранялись после этого межполовые различия в уровне половых стероидов в крови, равнозначные тем, которые были характерны для контрольных сверстников. Изменения в нейроэн-докринном статусе и в поведении зарегистрированы лишь у самцов, достигших половозрелости. У подопытных животных уровень тестостерона был в ниже, чем в контроле (1,22±0,25 нМ/л и 1,94±0,64 нМ/л соответственно). Уровень тревожности был в 1,9 раза выше (р< 0,05), а двигательная активность в 2,5 раза ниже (р< 0,01), чем у контрольных сверстников. Кроме того, подопытные животные имеют

повышенную стрессорную реактивность ГАС, о чем свидетельствует более низкое, чем в контроле, содержание кортикостерона в их крови через час после стрессорного воздействия (120,0±7,7 мкг/мл у контрольных и 97,0±5,4 мкг/мл у подопытных животных, р< 0,05).

Полученные данные подчеркивают отличие механизмов формирования поведенческих программ у потомков, матери которых либо получали глюкокортикоиды, либо были стрессированы в поздние сроки беременности. По всей видимости, не только кортикостерои-ды, но, главным образом, половые стероиды и изменение соотношения андрогенов и эстрогенов в крови матерей и плодов при стрессе играют основную роль в формировании не только нейроэндокрин-ных систем, но и механизмов, ответственных за реализацию приспособительного поведения.

ВЫВОДЫ

1. Иммобилизационный стресс в последнюю неделю беременности изменяет соотношение половых стероидов в крови самок крыс и их плодов в сторону увеличения уровня андрогенов. Уровень кортикостерона в этот период в крови стрессированных самок повышен, в то время как у плодов отмечается его снижение.

2. Психоэмоциональный стресс самок крыс с 14 по 17 дни беременности модифицирует функциональную активность гипофи-зарно-гонадной системы и приводит к нивелированию межполовых различий в содержании половых гормонов у ювенильных потомков. Пониженный уровень тестостерона в крови у пренатально стрессированных самцов крыс сохраняется и после наступления половозре-лости.

3. Пренатальный стресс нивелирует межполовые различия в уровне тревожности и двигательной активности у неполовозрелых одномесячных крысят. У взрослых пренатально стрессированных самцов эти поведенческие показатели практически не меняются, в то время как у нестрессированных сверстников после полового созревания уровень тревожности резко возрастает, а двигательная активность снижается.

4. Гонадэктомия йоловозрелых пренатально стрессированных самцов крыс не изменяет их уровень тревожности и двигательной

активности, однако у нестрессированных сверстников она приводит к снижению уровня тревожности и увеличению двигательной активности.

5. У пренатально стрессированных половозрелых самцов крыс существенно возрастает чувствительность к болевому неизбегаемо-му стрессу, в условиях которого у них чаще, чем у нестрессированных сверстников формируются депрессивноподобные состояния.

6. Агрессивные реакции, направленные на чужака, у пренатально стрессированных самцов выражены меньше, чем у нестрессированных сверстников, и существенно возрастают после трехдневной изоляции. Гонадэктомия не изменяет проявление агрессивности у пренатально стрессированных половозрелых самцов и существенно уменьшает ее у нестрессированных сверстников.

7. Введение кортизола самкам крыс (2,5 мг/100 г) с 14 по 17 дни беременности не изменяет содержание половых стероидных гормонов в их крови, а также в крови их ювенильных потомков. У неполовозрелых одномесячных крысят, рожденных от этих матерей, уровень тревожности и двигательная активность существенно не отличаются от этих показателей у нестрессированных сверстников, однако различия в приспособительном поведении возникают у них после наступления половозрелости и характеризуются повышенной стрессорной реактивностью гипофиз-адреналовой системы, высоким уровнем тревожности и низкой двигательной активностью.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зайченко И.Н., Проймина Ф.И., Ордян Н.Э. Стресс беременных самок и чувствительность к социальному стрессу у потомства // Тезисы докладов научной конференции "Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии". - Новосибирск, 1997. - С. 61.

2. Ордян Н.Э., Зайченко И.Н., Галеева А.Ю., Проймина Ф.И. Изменение уровня тревожности крыс в результате модификации уровня половых стероидов в пре- и неонатальном онтогенезе // Материалы XYII съезда Всероссийского физиологического общества. - Ростов, 1998.-С. 341.

3. Зайченко И.Н., Проймина Ф.И., Ордян Н.Э. Пренатальный стресс как фактор модификации участия половых стероидов в формировании уровня тревожности у крыс // Материалы XYII съезда Всероссийского физиологического общества. - Ростов, 1998. - С. 337.

4. Зайченко И.Н., Проймина Ф.И., Ордян Н.Э. Модификация уровня половых стероидов и тревожности в результате материнского стресса II Журн. высш. нервн. деят. - 1999. - Т.49, №1. - С. 106-112.

5. Зайченко И.Н., Пивина С.О., Ордян Н.Э. Изменение активности гипофиз-гонадной системы пренатально стрессированных самцов крыс в условиях их изоляции // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения акад. И.П. Павлова. - СПб., 1999. - С. 137.

6. Зайченко И.Н., Ордян Н.Э. Влияние пренатального стресса на агонистическое поведение самцов крыс // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения акад. И.П. Павлова. - СПб., 1999. -С. 153-154.

7. Зайченко КН., Ордян Н.Э. Гормоны матери в формировании психофизиологического статуса потомства II Психофизиологические основы социальной адаптации ребенка. - СПб, 1999. - С. 36-41.

8. Ordyan N.E., Zaichenko I.N., Pivirta S.G. Maternal hormones in sexual differentiation of the rat adaptive behavior// Abstr. book of International Symposium "Mechanisms of adaptive behavior". St. Petersburg, 1999. -P. 48-49.

9. Batuev A.S., Shalyapina KG., Aleksandrov A.A., Zaichenko I.N., Polyakova O.N., Ordyan N.E. Neurohormonal basis of the adaptive behavior of prenatally stressed rats // Abstr. book of International Symposium "Mechanisms of adaptive behavior". St. Petersburg, 1999. -P. 92.

ИПК «Вести». Подписано к печати 15.03.2000. Тираж 100 экз. Зак. № 402.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зайченко, Ирина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 Л.Развитие нейроэндокринной системы в онтогенезе крыс.

1.2.Эмбриогенез гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы

ГГГС) у крыс.

1.3. Развитие экстрагипоталамических механизмов регуляции ГГГС.

1.4. Половая дифференцировка мозга крыс в пре- и постнатальном онтогенезе.

1.5. Влияние пренатального стресса на половую дифференцировку мозга крыс.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментального материала.

2.2. Характеристика экспериментальных животных.

2.3. Методики исследования.

2.3.1. Радиоиммунологические методы определения стероидных гормонов в плазме периферической крови. а) определение кортикостерона. б) определение тестостерона. в) определение эстрадиола. г) определение прогестерона.

2.3.2. Методики исследования приспособительного поведения а) Открытое поле. б) Приподнятый крестообразный лабиринт.Л. в) Выученная беспомощность. г) Агонистическое поведение.

2.3.3. Стрессорные воздействия а) воздействие на матерей. б) воздействия на потомство.

2.3.4. Изучение стрессорной реактивности потомков.

2.3.5. Статистические методы.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3.1. Влияние психоэмоционального стресса на эндокринный и поведенческий статус матерей и их потомков.

3.1.1. Изменение уровня стероидных гормонов в крови беременных самок крыс после психоэмоционального стресса.

3.1.2. Поведенческий статус матерей после психоэмоционального стреса.

3.1.3. Влияние пренатального стресса на общее развитие крысят.

3.1.4. Влияние психоэмоционального стресса матерей на гормональный и поведенческий статус их неполовозрелых потомков.

3.1.4.1. Характеристика гормональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (ГГГС) одномесячных пренатально стрессированных крысят.

3.1.4.2. Характеристика адаптивного поведения пренатально стрессированных крысят в одномесячном возрасте.

3.1.4.3. Изменение социального окружения.

Отъем от матери пренатально стрессированных крысят.

Поведение пренатально стрессированных крысят после ссаживания.

3.1.5. Влияние психоэмоционального стресса матерей на содержание половых стероидов и приспособительное поведение родившихся от них самцов в половозрелом возрасте.

3.1.5.1. Характеристика функциональной активности

ГГГС взрослых пренатально стрессированных самцов.

3.1.5.2. Влияние условий содержания на уровень половых стероидов в крови пренатально стрессированных самцов.

3.1.5.3. Адаптивное поведение взрослых пренатально стрессированных самцов крыс.

3.1.5.4. Выработка условного рефлекса активного избегания и устойчивость к неизбегаемому стрессорному воздействию у пренатально стрессированных крыс.

3.1.5.5. Стрессорная реактивность пренатально стрессированных самцов крыс по динамике изменения артериального давления.

3.1.5.6. Агонистическое поведение пренатально стрессированных самцов крыс.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Пренатальный стресс в формировании гормональных функций и приспособительного поведения у крыс"

3.2.5. Характеристика некоторых форм поведения взрослых 6

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной из задач современной нейробиологии является изучение механизмов формирования приспособительного поведения и адаптивных свойств организма в ходе онтогенетического развития. Главным аспектом, остававшимся ранее за рамками интересов исследователей, оказался вопрос о гормональном взаимодействии организма матери и плода, образующих во время беременности единую биологическую систему, крайне важную для реализации генетической программы развития мозга (Батуев, Соколова, 1994; Науменко и др., 1990; Эоглег, 1984). Любые нарушения в этой системе, возникающие во время беременности, могут вызывать ту или иную патологию, либо формировать у потомков новые функциональные системы с изменением адаптивного поведения и социальных взаимоотношений (Безрукова, 1999; Ордян и др., 1999; Богпег, 1978; (ХеШп, 1999). Однако, в какие периоды пренатального развития и какие гормональные факторы вызывают такого рода перестройку, до сих пор остается неясным.

Хорошо известно, что нервные клетки во время своего роста и дифференцировки имеют повышенную чувствительность к гормонам, и эти периоды высокой чувствительности мозга к гормональным воздействиям именуются "критическими" вследствие того, что на этих этапах онтогенеза функциональные связи мозговых структур могут модифицироваться на длительный срок или даже на всю жизнь (Батуев, 1998; Боглег е1 а1., 1984). Выявление этих периодов в формировании программ приспособительного поведения составляет сейчас одну из главных задач не только теоретической нейробиологии, но и практической 7 медицины. С ухудшением социальных и экологических условий, психогенных нагрузок, а также с распространением алкоголизации и наркомании матери сами порой становятся первопричиной развития у детей различных патологических изменений психики и поведения (Батуев, 1999). Выяснение особо опасных периодов беременности, во время которых создаются предпосылки возникновения этих последствий, крайне важно для разработки профилактических мер и подходов к их ликвидации.

Основываясь на данных, полученных в последние годы нейроэндокринологами (Угрюмов, 1999) можно полагать, что одним из важнейших "критических" периодов является поздний пренатальный онтогенез, когда происходит интеграция всех звеньев нейроэндокринной регуляции и завершается созревание гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (ГГАС) и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем (ГГГС). К этому времени развитие самих надпочечников и гонад уже завершается, так же как и становление тропных функций гипофиза, однако интенсивно формируются связи гипоталамуса с другими центральными мозговыми структурами, по которым сенсорные сигналы передаются в гипоталамические нейросекреторные центры (Чемыртан 1986; Шаляпина и др., 1987, 1996). Мы полагаем, что этот период может быть "критическим" и для закрепления программ адаптивного поведения, однако эта точка зрения требует дополнительного подтверждения.

В настоящее время при изучении роли гормонов в развитии мозга и формировании соответствующих поведенческих программ особое внимание уделяется половым и надпочечниковым стероидам, действие которых на 8 органы-мишени реализуется с помощью большого спектра механизмов как геномной так, и внегеномной природы. В раннем пренатальном онтогенезе они оказывают необратимые морфогенетические влияния на дифференцирующиеся клетки (Угрюмов, 1999) и тем самым могут играть роль "организаторов" новых программ и участвовать в перестройке генотипических связей в мозговых структурах (Науменко и др., 1990; Шаляпина, 1996; Ббгпег в., 1976, 1978). Изучение этой проблемы тесно связано с вопросом, касающимся влияния стресса матерей на последующее развитие приспособительных функций у их потомков. Однако о том, как меняется баланс кортикостероидных и половых стероидных гормонов у подвергнутых стрессорному воздействию матерей, их плодов и далее у развивающихся особей данных пока мало, и они не дают возможности выделить те гормональные регуляторы, которые оказывают наибольшее влияние на формирование и реализацию приспособительной деятельности.

Известно, что стероидные гормоны по-разному влияют на развитие и функции мозга у женских и мужских особей, определяя, прежде всего, его "половую дифференцировку" (Бабичев, 1981; Резников, 1982). С этим понятием связывают в основном становление гипоталамуса и его нейросекреторных центров, регулирующих, прежде всего, гормональную функцию гипофизарно-гонадной системы, а также половое поведение. В последние годы, однако, понятие "половой дифференцировки мозга" расширяется в связи со всевозрастающим числом сведений о влиянии стероидных гормонов на структуру и функцию других мозговых образований, не связанных непосредственно с регуляцией репродукции (Маек е1 а1., 1993; АЬе-БоЬта! ег а1., 1995). Ввиду того, что эти мозговые 9 структуры вовлечены в интегративную деятельность мозга, возникает вопрос роли стероидных гормонов в полвой дифференцировке разных форм приспособительного поведения у мужских и женских особей, а также о том, в какие "критические" периоды происходит эта дифференцировка.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего исследования являлось изучение роли кортикостероидных и половых стероидных гормонов в формировании половых различий в приспособительном поведении у крыс, рожденных от матерей, стрессированных в последнюю неделю беременности.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать содержание кортикостероидных и половых стероидных гормонов у самок крыс, подвергнутых эмоциональному стрессу в последнюю неделю беременности, а также у их плодов и потомков.

2. Изучить формирование в постнатальном онтогенезе приспособительного поведения у пренатально стрессированных крыс, уделяя особое внимание становлению двигательной и исследовательской активности, а также проявлению тревожности и агрессивности.

3. Оценить влияние кортикостероидных гормонов, вводимых самкам крыс с 14 по 17 дни беременности, на развитие у потомков гормональных функций и приспособительного поведения в постнатальном онтогенезе.

Научная новизна. Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что у крыс последняя неделя беременности является "критическим" периодом для формирования половых различий в деятельности

10 гипофизарно-гонадной системы и приспособительного поведения у развивающихся особей.

Ежедневная часовая иммобилизация самок крыс в этот период вызывает стойкие и необратимые изменения в эндокринном статусе как самих матерей, так и их плодов, которые сохраняются и после завершения психоэмоционального воздействия. Они характеризуются не только активацией у беременных самок гипофизарно-адреналовой системы, но и снижением предродового "пика" половых стероидов, а также изменением соотношения андрогенов и эстрогенов как у самих беременных самок, так и у развивающихся крысят.

Показано, что в последние дни беременности наиболее подвержены стрессорным воздействиям плоды мужского пола. У них в ювенильном возрасте отсутствуют половые различия в спектре половых гормонов, а также в приспособительном поведении. По достижении половозрел ости у этих самцов повышена реактивность к стрессу и снижено содержание в крови тестостерона. У них, по сравнению с нестрессированными животными, усилена двигательная активность, снижена тревожность и агрессивность, изменены социальные взаимоотношения.

Впервые установлено, что поздний пренатальный онтогенез является "критическим" периодом формирования тревожности и ее становление находится под влиянием половых стероидов. Стресс матерей в последнюю треть беременности нивелирует межполовые и возрастные различия в регуляции этой поведенческой характеристики у их потомков и делает эту регуляцию менее пластичной. В результате у таких животных увеличивается

11 предрасположенность к развитию депрессивноподобных состояний в ситуации неизбегаемого стресса.

Выяснено, что введение беременным самкам крыс с 14 по 17 дни беременности кортикостероидных гормонов в концентрациях, близких к стрессорным, не воспроизводит полностью эффекты пренатального стресса, что подчеркивает специфику ситуационного эмоционального стресса в его действии на гормональный статус и приспособительное поведение развивающихся особей.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные материалы позволяют расширить теоретические представления о модифицирующем влиянии среды на формирование в онтогенезе эндокринных функций и приспособительного поведения. Представляется целесообразным учитывать результаты работы при прогнозировании неблагоприятных последствий пренатального стресса, а также использовать их с целью ранней диагностики психофизиологических расстройств.

12

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Зайченко, Ирина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Иммобилизационный стресс в последнюю треть беременности изменяет соотношение половых стероидов в крови беременных самок крыс и их плодов в сторону увеличения андрогенов. Уровень кортикостерона в этот период в крови стрессированных самок повышен, в то время как у плодов отмечается его снижение.

2. Пренатальный стресс модифицирует функциональную активность половых и адреналовых желез и приводит к нивелированию межполовых различий в содержании половых гормонов у ювенильных особей. Пониженный уровень тестостерона в крови у пренатально стрессированных самцов крыс сохраняется и после наступления половозрелости.

3. Пренатальный стресс нивелирует межполовые различия в уровне тревожности и двигательной активности у неполовозрелых одномесячных крысят. У взрослых пренатально стрессированных самцов эти поведенческие показатели практически не меняются, в то время как у нестрессированных сверстников после полового созревания уровень тревожности резко возрастает, а двигательная активность снижается.

4. Гонадэктомия у пренатально стрессированных половозрелых самцов крыс не изменяет их уровень тревожности и двигательной активности, однако у нестрессированных сверстников она приводит к снижению уровня тревожности и увеличению двигательной активности.

5. У пренатально стрессированных половозрелых самцов крыс существенно возрастает чувствительность к социальному и неизбегаемому стрессу, в

149 условиях которого у них чаще, чем у нестрессированных сверстников формируются депрессивноподобные состояния.

6. Агрессивные реакции, направленные на чужака, у пренатально стрессированных самцов выражены меньше, чем у нестрессированных сверстников и эти различия существенно возрастают после трехдневной изоляции. Гонадэктомия не изменяет проявление агрессивности у пренатально стрессированных половозрелых самцов и существенно уменьшает их у нестрессированных сверстников.

7. Введение гидрокортизона самкам крыс (2,5 мг/100 г) с 14 по 17 дни беременности изменяет содержание в их крови половых стероидных горомонов и повышает стрессорную реактивность гипофиз-адреналовой системы у развивающихся потомков. У неполовозрелых, одномесячных крысят, рожденных от этих матерей уровень тревожности и двигательной активности существенно не отличается от их сверстиков, рожденных от контрольных матерей, однако различия в этих показателях возникают у них после наступления половозрелости.

150

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Зайченко, Ирина Николаевна, Санкт-Петербург

1. Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций. М.: Наука, 1979. - 227 с.

2. Александров A.A., Полякова О.Н., Батуев A.C. Влияние пренатального стресса на обучение крыс в тесте Морриса // Росс. Физиол. Журн. 1999. -Т. 85, №8.-С. 1031-1034.

3. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М.: Наука, 1982. - 269 с.

4. Бабичев В.Н., Озоль Л.Ю., Михайлова Н.В. Динамика изменения содержания лютеинизирующего гормона в гипофизе и плазме крови и эстрогенов в крови у самок крыс в ходе полового созревания // Онтогенез. 1977. - Т.8, № 1.-С. 38-43.

5. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М.: Медицина, 1981. - 224 с.

6. Батуев A.C. Начальные этапы биосоциальной адаптации ребенка // Психофизиологические основы социальной адаптации ребенка. СПб. -1999.-Стр. 8-13.

7. Батуев A.C., Соколова JI.B. Учение о доминанте как теоретическая основа формирования системы "мать-дитя" // Вестник СПбГУ. 1994. - Вып. 2, № 10.-Стр. 85-102.

8. Безрукова О.Н. Родительский статус будущей матери и факторы, влияющие на позицию в воспитании ребенка // Психофизиологические основы социальной адаптации ребенка. СПб. - 1999. - Стр. 28-36.

9. Виноградова Е.П. Влияние различных стадий полового цикла на поведение крыс в крестообразном лабиринте // Журн. высш. нервн. деят. -1999. Т. 49, № 6. - С. 1039-1045.

10. Дернер Г., Гейц Ф., Роде В. Значение гормон-зависимого развития мозга для онтогенеза животных и людей // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Наука, 1990. С. 66-67.

11. Дыгало H.H., Шишкина Г.Т. Генетическая и онтогенетическая изменчивость норадренергической регуляции адренокортикальной функции // Физиол. журн. 1996. - Т. 82, № 4. - С. 15-20.

12. Маркель A.JL, Бородин П.М. Проблемы генетики стресса. Сообщение V. Генетика реактивности коры надпочечников при эмоциональном стрессе у крыс//Генетика.- 1982.-Т. 18, №8.-С. 1326-1333.

13. Маркель A.JI. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте открытого поля // Журн. высш. нервн. деят. 1981. - Т. 31, № 2. - С. 301.151

14. Мицкевич М.С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных. М.: Наука, 1978. - 224 с.

15. Морозов В.И., Чайковский B.C. Прияткин С.А. и др. Радиоиммунологический анализ стероидов, научно-практические аспекты // Физиол. журн. СССР. 1988. - Т. 7, № 2. - С. 288-302.

16. Науменко Е.В., Дыгало H.H. Реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса взрослых крыс после введения гидрокортизона их матерям во время беременности // Онтогенез. 1979. -Т. 10, № 5. - С. 476-482.

17. Пошивалов В.П. Нейрофармакологические аспекты антиагрессивного и ресоциализирующего эффектов. Нейрохимические основы психотропного эффекта. М.: Медицина, 1982. - С. 106-117.

18. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. М.: Медицина, 1986. - 240 с.

19. Резников А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. Киев: Наук. Думка, 1982.-252 с.

20. Савченко О.Н., Арутюнян H.A., Степанов М.Г. Экспериментальное бесплодие: Эндокринологические аспекты. СПб: Наука, 1992. - 152 с.

21. Серова JI.B. Влияние неблагоприятных факторов среды на систему мать-плод // Успехи физиологических наук. 1999. - Т. 30, № 3. - С. 62-72.

22. Судаков К.В. Эмоциональный стресс и артериальная гипертензия. М., 1976. 116 с.

23. Судаков К.В., Юматов Е.А., Ульянинский JI.C. Системные механизмы эмоционального стресса// Механизмы развития стресса. Кишинев: Штиинца, 1987. - С. 52-78.

24. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе (структурно-функциональные основы). М.: Наука. - 1989. - 247 с.

25. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1999.-247 с.

26. Чемыртан H.A., Шаляпина В.Г. Значение сенсорной стимуляции в постнатальном развитии гипофизарно-адренокортикальной системы крыс // Вопросы эволюционной физиологии. 1986. - С. 308.

27. Шаляпина В.Г., Гарина И.А., Жуков Д.А., Ракицкая В.В. Трансрецепторные механизмы в действии кортикостероидных гормонов. В кн.: Физиология гормональной регуляции. Л.: Наука, 1996. С.34-63.

28. Шаляпина В.Г., Ордян Н.Э., Пивина С.Г., Ракицкая В.В. Нейроэндокринные механизмы формирования адаптивного поведения // Физиол. Журн. 1995. - Т. 81, № 8. - С. 94-100.

29. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В. Адренергические структуры мозга в регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы. В кн.: Катехоламинергические нейроны. М.: Наука, 1979. С. 117-125.

30. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Абраменко В.В. Адренергическая иннервация матки. JL: Наука, 1988. 143 с.

31. Ширшев С.В. Цитокины в регуляции иммуно-эндокринных процессов при беременности // Успехи совр. биол. 1994. - Т. 114, № 62. - С. 223-239.

32. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Гены, гормоны и факторы риска формирования мужского фенотипа // Успехи физиол. наук. 1999. - Т. 30, № 3. - С. 49-61.

33. Abe-Dohmae S., Tanaka R., Harada N. Cell type- and region-specific expression of aromatase mRNA in cultured brain cells // Brain Res. 1994. -Vol. 24, № 1-4.-P. 153-158.

34. Ahmed I.I., Shryne J.E., Gorski R.A., Branch B.J., Taylor A.N. Prenatal ethanol and the prepubertal sexually dimorphic nucleus of the preoptic area // Physiology and behavior. 1991. - Vol. 49. - P. 427-432.

35. Akesson T.R. Androgen concentration by sexually dimorphic population of immunoreactive neurons in the rat ventral premamillary nucleus // Brain Res. -1993.-Vol. 608.-P. 319-323.

36. Altman J., Bayer S.A. The development of the rat hypothalamus // Adv. Anat., Embryol. And Cell Biol. 1986. - Vol. 100.-P. 1-173.

37. Aubert M.L., Begeot M., Winiger B.P. et al. Ontogeny of hypothalamic luteinizing hormone-releasing hormone (GnRH) and pituitary GnRH receptors in fetal and neonatal rats // Endocrinology. 1985. - Vol. 116. - P. 1565-1576.

38. Ayoub D., Greenough W., Juraska J. Sex differences in dendritic structure in the preoptic area of the juvenile Macaque monkey brain // Science. 1983. -Vol. 219.-P. 197-198.

39. Balthazart J., Ball G.F. New insights into the regulation and function of brain estrogen synthetase (aromatase) // Tins. 1998. - Vol. 21, № 6. - P. 243-250.

40. Barlow S.M., Knight A.F., Sulivan F.M. Delay in postnatal growth and development of offspring produced by maternal restraint stress during pregnancy in the rat // Teratology. 1978. - Vol. 18, № 2. - P. 211-218.153

41. Beyer C., Green S.J., Barker P.J., Huskisson N.S., Hutchison J.B. Aromatase-immunoreactivity is localized specifically in neurons in the developing mouse hypothalamus and cortex // Brain Research. 1994. - Vol. 638. - P. 203-210.

42. Beyer C., Hutchison J.B. Androgens stimulate the morphological maturation of embryonic hypothalamic aromatase-immunoreactive neurons in the mouse // Brain. Res. Dev. Brain. Res. 1997. - Vol. 98, № 1. - P. 74-81.

43. Birtan D., Purdy R.H., Kellogg C.K. Anxiolytic effects of progesterone is associated with increases in cortical allopregnanolone and GABAa receptor function // Pharmacol. Biochim. Behav. 1993. - Vol. 45, № 2. - P. 423-428.

44. Bjorklund A., Nobin A. Fluorescence histochemical and micro-spectrofluometric mapping of dopamine and noradrenaline cell groups in the rat diencephalon//Ibid.- 1973.-Vol. 51.-P. 193-205.

45. Bosler O., Beaudet A. Relations ultrastructurales entry systems monoaminergiques et peptidergiques dans l'hypothalamus // Ann. endocrinol. 1985. Vol. 46, № 1. - P. 19-26.

46. Boulien E.E., Robel P. Neurosteroid: a new brain function // J. Steroid Biochim. Molec. Biol. 1990. - Vol. 37. - P. 395-403.

47. Breedlove, S.M. Sexual differentiation of the brain and behavior // In: Behavioral Endocrinology, eds. J.B. Becker, S.M. Breedlove, and D. Crews. MIT Press, MA. -1992. P. 39-68.

48. Caceres A. Estrogen enhanced neurite growth and microtubule stabilizing factors //Neuroendocrinology. 1994. - Vol. 60, № 1. - P. 5.

49. Clarke A.S., Schneider M.L. Prenatal stress has long-term effects on behavioral responses to stress in juvenile rhesus monkeys // Dev. Psychobiol. -1993. Vol. 26, № 5. - P. 293-304.

50. Cohen A. Plasma corticosterone concentration in the fetal rat // Horm. Metabol. Res. 1973. - Vol. 5. - P. 66-67.154

51. Cratty MS; Ward HE; Johnson EA; Azzaro AJ; Birkle DL. Prenatal stress increases corticotropin-releasing factor (CRF) content and release in rat amygdala minces // Brain Res. 1995. - Vol. 675, № 1-2. - P. 297-302.

52. Csernus V. Production of sexual steroids in rats during pre- and early postnatal life // Exp. Clin. Endocrinol. 1986. - Vol. 88, № 1. - P. 1-5.

53. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons // Acta physiol. Scand. 1964. - Vol. 62, suppl. 232. - P. 1-55.

54. Daikoku S., Chikamori-Aoyama M., Tokuzen M. et al. Development of hypothalamic neurons in intraventricular grafts: Expression of specific transmitter phenotypes // Develop. Biol. 1988. - Vol. 126. - P. 382-393.

55. Daikoku S., Kainano H., Abe K., Yoshinaga K. Topographical appearance of adenohypophysial cells wich special reference to the development of the portal system // Arch. Histol. Jpn. 1981. - Vol. 44. - P. 103-116.

56. Daikoku S., Kawano H., Okamura Y., Tokuzen M., Nagatsu I. Ontogenenesis of immunoreactive tyrosine hydroxylase-containing neurons in rat hypothalamus // Develop. Brain Res. 1986. - Vol. 28, № 2. - P. 85-98.

57. Dantzer R., Koob G.F., Bluthe R.M., Le Moal M. Septal vasopressin modulates social memory in male rats // Brain Res. 1988. - Vol. 457. - P. 143147.

58. Diamond M., Dowling G., Johnson R. Morphologic cerebral cortical asymmetry in male and female rats // Experimental Neurology. 1981. - Vol. 71.-P. 261-268.

59. Diamond, M.C. Age, sex and environmental influences // In: Cerebral Dominance The Biological Foundations, eds. N. Geschwind and A.M. Galaburda. Harvard University Press. - 1984. - P. 134-146.

60. Diamond M.C. Hormonal effects on the development or cerebral lateralization // Psychoneuroendocrinology. 1991. - Vol. 16, № 1-3. - P. 121-129.

61. Dodson R.E., Gorski R.A. Testosterone propionate administration prevents the loss of neurons within the central part of the medial preoptic nucleus // Journal of Neurobiology. 1993. - Vol. 24. - P. 80-88.155

62. Dörner G. Hormones and brain differentiation. Amsterdam: Elsevier, 1976. -272 c.

63. Dörner G. Hormones, brain development and fundamental processes of life // Hormones and brain development. Amsterdam: Elsevier, 1978. - P. 13-25.

64. Dörner G., Götz F., Rohde W., Stahl F. Prenatal stress and sex-specific brain development. Amsterdam: Exceptu Medica, 1984. - P. 229-238.

65. El-Gehani F., Zhang F.P., Pakarinen P. Gonadotropin independent regulation of steroidogenesis in the fetal rat tissue // Biol. Repr. 1998. - Vol. 58, № 2. -P. 116-123.

66. Fink G. The psychoprotective action of estrogen is mediated by central serotoninergic as well as dopaminergic mechanisms // In: Takoda A., Curzon G. (eds.) Serotonin in the central nervous system and pituitary. Amsterdam: Elsevier, 1995.-P. 175-187.

67. Fink G., Sumner B., Rosie R., Grace O., Quinn S.P. Estrogen control of central neurotransmission: effect on mood, mental state and memory // Cell. Mol. Neurobiol. 1996. - Vol. 16. - P. 325-344.

68. Finley J.C.W., Lindsröm P., Petrusz P. Immunocytochemical localization of ß- endorphin containing neurons in the brain // Neuroendocrinology . 1981. -Vol. 33.-P. 28-42.

69. Flerko B. The LH-RH neuron system of the rat and rabbit and a new insight into the hypophysiotrophic area of the hypothalamus // Folia endocrinol. Jap. -1981.-Vol. 57, № l.-P. 292-297.

70. Flood J.F., Roberts E. Dehydroepiandrosterone sulfate improves memory in ageing mice // Brain Res. 1988. - Vol. 44. - P. 269-278.

71. Fontel A.G. Reactive oxygen species in developmental toxicity. Review and hypothesis // Teratology. 1996. - Vol. 53. - P. 196-217.

72. Fuxe K, Agnati L.F, Kalia M, Goldstein M, Andersson K, Harfstrand A. Dopaminergic system in the brain and pituitary // Basic and clinical aspects of neuroscience. Berlin: Springer. 1985. - P. 11-25.

73. Ganis P.A, Ben-Jonathan N. Estradiol rapidly stimulates dopamine release from the posterior pituitary in vitro // Neuroendocrinology. 1991. - Vol. 53. -P. 601-607.

74. George F. W, Wilson S.D. Estrogen formation in the early rabbit embrio // Sci. 1978. - Vol. 199. - P. 200-201.

75. Gibbs D.M., Neill J.D. Dopamine levels in hypophysial stalk blood in rat are sufficient to inhibit prolactin secretion in vitro // Endocrinology. 1978. - Vol. 102, №6. -P. 1895-1900.

76. Goldman A.S, Baker M.K, Chen J.C, Wieland R.G. Blockade of masculine differentiation in male rat fetuses by maternal injection of antibodies to testosterone-3-bovine serum albumin // Endocrinology. 1972. - Vol. 90. - P. 716-721.

77. Gorski R.A, Gordon J.H, Shryne J.E, Southam A.M. Evidence for a morphological sex difference within the medial preoptic area of the brain // Brain Research. 1978. - Vol. 148. -P. 333-346.

78. Greenough W.T, Carter C.S, Steerman C. Sex differences in dendritic patterns in hamster preoptic area // Brain Research. 1977. - Vol. 126. - P. 6372.

79. Guldner F.-H. Structure and neuronal connections of the suprachiasmatic nucleus // Circadian rhythms in the cental nervous system. London: VCH -1985.-P. 29-43.

80. Gutierrez J, Alvarez-Ordas J, Rojo M, Marin B, Menendez-Patterson A. Reproductive function and sexual behaviour in female rats exposed to immobilization stress or ACTH injections during gestation // Physiol. Bohemoslov. 1989. - Vol.38, № 1. - P. 13-20.

81. Halasz B, Pupp L, Uhlarik S. Hypophysiotrophic area in the hypothalamus // J. Endocrinol. 1962. - Vol. 25, № 2. - P. 147-154.

82. Herrenkohl L.R. Prenatal stress disrupts reproductive behavior and physiology in offspring // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1986. - Vol. 474. - P. 120-128.

83. Hines M, Allen L.S, Gorski R.A. Sex differences in subregions of the medial nucleus of the amygdala and the bed nucleus of the stria terminalis of the rat // Brain Research. 1992. - Vol. 579. - P. 321-326.157

84. Hirai M., Masubuchi Y., Komoriyama K. Endocrino-pharmacological study of reproduction: Role and biosynthesis of steroid hormones in the feto-placental unit. //Nippon Yakurigaku Zasshi. 1981. - Vol. 77, № 3. - P. 231-244.

85. Hoffman G.E., Wray S., Goldstein M. Relationship of catecholamines and LHRH: light microscopic study // Brain Res. Bull. 1982. - Vol. 9, № 1/6. -P. 417-430.

86. Holman S.D., Hutchison J.B. Lateralized action of androgen on development of behavior and brain sex differences//Brain Research Bulletin. 1991.-Vol. 27.-P. 261-265.

87. Hontsmuller E.S., de long F.H., Rowweand D.L., Slob A.K. Plasma testosterone in fetal rats and their mothers on day 19 of gestation // Biol. Reprod. 1995. - Vol. 57, № 5. - P. 495-499.

88. Humm J.L., Lambert K.G., Kinsley C.H. Paucity of c-fos expression in the medial preoptic area of prenatally stressed male rats following exposure to sexually receptive females // Brain Res Bull. 1995. - Vol. 37, № 4. - P. 363368.

89. Hutchison J.B., Beyer C., Green S., Wozniak A. Brain formation of oestrogen in the mouse: sex dimorphism in aromatase development // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1994. - Vol. 49. - P. 407-415.

90. Hutchison J.B., Beyer C., Hutchison R.E., Wozniak A. Sexual dimorphism in the developmental regulation of brain aromatase // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1995. - Vol. 53. - P. 307-313.

91. Jackson J.A., Albrecht E.D. The development of placntal androstendione and testosterone production and their utilization by the ovary for aromatization to estrogen during rat pregnancy // Biol. Reprod. 1985. - Vol. 33, № 4. - P. 450457.

92. Jackson I., Mueller G.P. Neuroendocrine interrelationships // Biological regulation and development. Hormone action. N.Y.: Plenum press. - 1982. -Vol. 3.-P. 127-202.

93. Jennes L., Beckman W.C., Stumpf W.E., Crzanna R. Anatomical relationships of serotoninergic and noradrenalinergic projections with the GnRH system in septum and hypothalamus // Exp. Brain Res. 1982. - Vol. 46, №3.-P. 331-338.

94. Jennes L., Stumpf W.E., Tappaz M.L. Anatomical relationships of dopaminergic and GABAergic system with GnRH-systems in the septo-preoptic area. Immunohistochemical studies // Ibid. 1983. - Vol. 5, № 1. - P. 91-99.

95. Juraska J. Sex differences in cognitive regions of the rat brain // Psychoneuroendocrinology. 1991. - Vol. 16. - P. 105-119.158

96. Juraska J., Kopeik J.R., Washburne D.L., Perry D.J. Neonatal castration of male rats effects the dendritic response to differential environments on granule neurons of the hippocampal dentate dyrus // Psychobiology. 1988. - Vol. 16. -P. 406-410.

97. Kalra S.P., Kalra P.S. Neural regulation of luteinizing hormone secretion in the rat // Endocrine Rev. 1983. - Vol. 4, № 4. - P. 311-351.

98. Kamberi I.A., de Vellis J., Bacleon E.S., Inglish D. Hormonal pattern of the hypothalamo-pituitary-gonadal axis in the rat during postnatal development and sexual maturation // Endocrinologie. 1980. - Vol. 75, № 2. - P. 129-140.

99. Kashon M.L., Ward O.B., Grisham W., Ward I.L. Prenatal beta-endorphin can modulate soome aspects of sexual differentiation in rats // Behav. Neurosci. 1992. - Vol. 106, № 3. - P. 555- 562.

100. Kawashima S, Takagi K. Role of sex steroids on the survival, neuritic outgrowth of neurons, and dopamine neurons in cultured preoptic area and hypothalamus // Horm Behav. 1994. - Vol. 28, № 4. - P. 305-312.

101. Keddy D.S., Kaur G., Kulkarni S.K. Sigma (cti) receptor mediated anti-depressant-like effects of neurosteroids in the por-solt forced swimitest // NeuroReport. 1998. - Vol. 9, № 13. - P. 3069-3073.

102. Kerchner M., Malsbury C.W., Ward O.B., Ward I.L. Sexually dimorphic areas in the rat medial amygdala: resistance to the demasculinizing effect of prenatal stress // Brain Res. 1995. - Vol. 672, № 1-2. - P. 251-260.

103. Kerchner M., Ward I.L. SDN-MPOA volume in male rats is decreased by prenatal stress, but is not related to ejaculatory bechavior // Brain Res. 1992. -Vol. 581, №2.-P. 244-251.

104. Keshet G.I., Weinstock M. Maternal naltrexone prevents morphological and behavioral alterations induced in rats by prenatal stress // Pharmacol Biochem Behav. 1995. - Vol. 50, № 3. - P. 413-419.

105. Kinsley C., Svare B. Prenatal stress alters intermale agression in mice // Physiol. & Behav. 1986. - Vol. 36. - P. 783-786.

106. Kinsley C., Svare B. Genotype modulates prenatal stress effects on aggression in male and female mice // Behav. Neural. Biol. 1987. - Vol. 47, № 2.-P. 138-150.

107. Kolb B., Stewart J. Sex differences in dendritic branching of cells in the prefrontal cortex of rats // Journal of Neuroendocrinology. 1991. - Vol. 3. - P. 95-99.159

108. Kolb B., Sutherland R. J., Nonneman A. J., Whishaw I. Q. Asymmetry in the cerebral hemispheres of the rat, mouse, rabbit and cat: the right hemisphere is larger // Experimental Neurology. 1982. - Vol. 78. - P. 348-359.

109. Koopman P., Gubbay J., Vivian N. et al. Male development of chromosomully female mice transgluie for SRY // Nature. 1991. - Vol. 351. -P. 117-121.

110. Ladle D.R., Jacobson N.A., Lephart E.D. Hypothalamic aromatase cytochrome P450 and 5alpha-reductase enzyme activities in pregnant and female rats // Life-Sci. 1997. - Vol. 61, № 20. - P. 2017-2026.

111. Lauder J.M., Bloom F.E. Ontogeny of monoamine neurons in the locus coeruleus, raphe nuclei and substantia nigra of the rat. I. Cell differentiation // J. Comp. Neurol. 1974. - Vol. 155, № 4. - P. 469-482.

112. Lee S., Rivier C. Gender differences in the effect of prenatal alcohol exposure on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to immune signals // Psychoneuroendocrinology. 1996. - Vol. 21, № 2. - P. 145-155.

113. Luiten P.G.M., Kooihaas G.M., deBoer S., Koopmans S.J. The corticomedial amygdala in the central nervous system: organization of agonistic behavior // Brain Res. 1985. - Vol. 332. - P. 283-297.

114. Maccari S., Piazza P.V., Kabbaj M., Barbazanges A., Simon H., Le Moal M. Adoption reverses the long-term impairment in glucocorticoid feedback induced by prenatal stress// J Neurosci. 1995. - Vol. 15, № 1. - P. 110-116.

115. Mack C.M., Fitch R.H. Cowell P.E. Schrott L.M., Denenberg V.H. Ovarian estrogen acts to feminize the female rat's corpus callosum // Brain Res. 1993. -Vol. 71,№ l.-P. 115-119.

116. MacLusky N.J., Chaptal C., McEwen B.S. The development of estrogen receptor systems in the rat brain and pituitary: postnatal development // Brain Research. 1979a. - Vol. 178. - P. 143-160.

117. MacLusky N.J., Clark A.S., Naftolin F., Goldman-Rakic P.S. Estrogen formation in the mammalian brain: possible role of aromatase in sexual differentiation of the hippocampus and neocortex // Steroids. 1987. - Vol. 50. . p. 459-474.160

118. MacLusky N.J., Lieberburg I., McEwen B.S. The development of estrogen receptors in the rat brain and pituitary: perinatal development // Brain Research. 1979b. - Vol. 178. - P. 129-142.

119. MacLusky N.J., Phillip A., Hurlburt C., Naftolin T. Estrogen formation in the developing rat brain: sex differences in aromatase activity during early postnatal life // Psychoneuroendocrinology. 1985. - Vol. 10. - P. 355-361.

120. MacLusky N.J., Walters M.J., Clark A.S., Toran-Allerand C.D. Aromatase in the cerebral cortex, hippocampus, and mid-brain: ontogeny and developmental implications // Molecular and Cellular Neurosciences. 1994. -Vol. 5.-P. 691-698.

121. Maggi M., Fantoni G., Peri A., Giannini S., Brand M.L., Orlando C., Serio M. Steroid modulation of oxytocin/vasopressin receptors in the uterus // J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 1991. - Vol. 40, № 4-6. - P. 481-491.

122. Matsumoto A. Synaptogenetic action of sex steroids in developing and adult neuroendocrine brain // Psychoneuroendocrinology. 1991. - Vol. 16. - P. 2540.

123. McCarthy M.M. Molecular aspects of sexual differentiation of the rodent brain // Psychoneuroendocrinology. 1994. - Vol. 19, № 5-7. - P. 415-427.

124. McDermott J.L., Lui B., Dluzen D.E. Sex differences and effects of estrogen on dopamine and DOPAC release from the striatum of male and female CD-I mice // Exp. Neurol. 1994. - Vol. 125, № 2. - P. 306-311.

125. McEwen B.S., Woolley C.S. Estradiol and progesterone regulate neuronal structure and synaptic connectivity in adult as well as developing brain // Exp. Gerontol. 1994. - Vol. 29, № 3-4. - P. 431-436.

126. McLeod P.J., Brown R.E. The effects of prenatal stress and postweaning housing conditions on parental and sexual behavior of male Long-Evans rats // Psychobiology. 1988. - Vol. 16,1 4. - P. 372-380.

127. Miller D.B., Ali S.F., O' Callaghan J.P., Lews S.C. The impact of gender and estrogen on striatal dopaminergic neurotoxicity // Ann. New York Acad. Sci. -1998.-Vol. 844.-P. 153-165.

128. Morrow A.L., Devand L.L., Purdy R.H., Paul S.M. Neuroactive steroid modulators of the stress response // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1996. - Vol. 794. -P. 257-273.

129. Murase T The effects of maternal stress on the aromatase activity in the perinatal rat brain. // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 70, № 2. P. 95-104

130. Myers R.E. Maternal anxiety and fetal death // Developments in Endocrinology. Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press, 1977. - Vol. 5: Psychoneuroendocrinology in Reproduction. - 1979. - P. 555-573.161

131. Myslobodsky M.S. Pro- and anticonvulsant effects of stress: the role of neuroactive steroids //Neurosci. and Biobehav. Reviews. 1993. - Vol. 17. - P. 129-139.

132. Neill J.D. Neuroendocrine regulation of prolactin secretion // Frontiers in neuroendocrinology. N.Y.: Raven press. 1980. - P. 129-155.

133. Numan M. Maternal behavior. J.E. Knobil and S.D. Nell (eds). The physiology of reproduction/ Ravin Press. N.Y. 1994. - P. 221-302.

134. Ocster D.H., Blaustein G.D. Immunochemical colocalization of progestin receptors and (3- endorphin or enkephalin in the hypothalamus of female quinea pig // J. Neurobiol. 1990. - Vol. 21. - P. 768-780.

135. Ohe E. Effects of aromatase inhibitor on sexual differentiation of SDN-POA in rats. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 46, №3. - P. 227234.

136. Oline K., Ronnekleiv J., Fang Wan S., Choi and Lin Chai. Changes in the midbrain-rostral forebrain dopamine circuitry in the cocaine exposed primate fetal brain // Ann. N. J. Aced. Sci. 1998. - Vol. 846. - P. 165-181.

137. Olson GA, Olson RD, Kastin AJ Endogenous opiates: 1995 // Peptides. -1996. Vol. 17, № 8. - P. 1421-1466.

138. Ordyan N.E., Zaichenko I.N., Pivina S.G. Maternal hormones in sexual differentiation of the rat adaptive behavior // Abstr. book of International Symposium "Mechanisms of adaptive behavior". St. Petersburg, 1999. P. 4849.

139. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // Neurosci. Methods. 1985. - Vol. 14. - P. 149-167.162

140. Pollard I, Dyer S.L. Effect of stress administered during pregnancy on the development of fetal testes and their subsequent function in the adult rat // J. Endocrinol. 1985. - Vol. 107, № 2. - P. 241-245.

141. Poltyrev T; Keshet GI; Kay G; Weinstock M. Role of experimental conditions in determining differences in exploratory behavior of prenatally stressed rats // Dev Psychobiol. 1996. - Vol. 29, № 5. - P. 453-462.

142. Quigley Ch.A, DeBellis A, Morschke K.B, El-Awady M.E, Wilson E.M, French F.S. Androgen receptor defects; historical clinical and molecular perspectives // Endocrin. Review. 1995. - Vol. 16, № 3.- P. 271-321.

143. Raisman G, Field P.M. Sexual dimorphism in the neuropil of the preoptic area of the rat and its dependence on neonatal androgen // Brain Research. -1973. Vol. 54. - P. 1-29.

144. Reid S.N, Juraska J.M. Sex differences in neuron number in the binocular area of the rat visual cortex//Journal of Comparative Neurology. 1992.-Vol. 321.-P. 448-455.

145. Reid S.N, Juraska J.M. Sex differences in the number of synaptic junctions in the binocular area of the rat visual cortex // Journal of Comparative Neurology. 1995. - Vol. 352. - P. 560-566.

146. River C, Vale W. Influence of corticotropin-releasing factor on reproductive function in the rat // Endocrinol. 1984. - Vol. 114, № 8. - P. 914-921.

147. Rodgers R.S, Cold S.C. Anxiety enhancement prior exposure to social stressors // Physiol. And Behaviour.- 1993.- Vol.53. P. 383-388.

148. Rojo M, Marin B, Menendez-Patterson A. Effects of low stress during pregnancy on certain parameters of the offspring // Physiol. Behav. 1985. -Vol. 34, № 6. - P. 895-899.

149. Roof RL. Neonatal exogenous testosterone modifies sex difference in radial arm and Morris water maze performance in prepubescent and adult rats // Behavioral Brain Research. 1993a. - Vol. 53. - P. 1-10.

150. Roof RL. The dentate gyrus is sexually dimorphic in prepubescent rats: testosterone plays a significant role // Brain Research. 1993b. - Vol. 610. - P. 148-151.

151. Roselli C.E, Klosterman S.A, Fasasi T.A. Sex differences in androgen responsiviness in the rat brain: regional differences in the induction of aromatase activity//Neuroendocrinology. 1996. - Vol. 64. - P. 139-145.

152. Roselli C.E, Resko J.A. Androgen regulate brain aromatase activity in adult male rats through a receptor mechanism // Endocrinology. 1984. - Vol. 114.-P. 2183-2189.

153. Roselli C.E, Resko J.A. Aromatase activity in the rat brain: hormonal regulation and sex differences // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 1993. - Vol. 44. - P. 499-508.163

154. Rosie R., Wilson H., Fink G. Testosterone induced an all-or none expotential increase in arginin-vasopressin mRNA in the bed nucleus stria terminalis of the hypogonadal mouse // Mol. Cell. Neurosci. 1993. - Vol. 4. - P. 121-126.

155. Schally A.V., Nair R.M.G., Redding T.W., Arimura A. Isolation of the luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone-releasing hormone from porcine hypothalami // J. Biol. Chem. 1971.- Vol. 243, № 23. - P. 7230-7236.

156. Schultz F.M., Wilson J.D. Virilization of the Worffian duct in the rat fetus by various androgens // Endocrinology. 1974. - Vol. 94. - P. 979-986.

157. Seligman M.E.P., Beagley G. Learned helplessness in the rat // J. Compar. and physiol. 1975. - Vol. 88, № 6. - P. 534.

158. Selye H. The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation // J. Clin. Endocrinol. 1946. - Vol. 6. - P. 117-152.

159. Seymoure P., Juraska J.M. Sex differences in cortical thickness and the dendritic tree in the monocular and binocular subfields of the rat visual cortex at weaning age // Developmental Brain Research. 1992. - Vol. 23. - P. 185189.

160. Shaikh A.A. Estrogen and estradiol levels in the ovarian venous blood from rats during the estrous cycle and pregnancy // Biol. Reprod. 1971. - Vol. 5. -P. 297-307.

161. Siddigue A., Gilmore D.P. Regional diffenes in the catecholamine content of the rat brain: effects of neonatal castration and androgenization // Acta endocrinol. 1988. - Vol. 118. - P. 483-494.

162. Smith S.S. Female sex steroid hormones: from receptors to network to performance, action on the sensorimotor system // Prog. Neurobiol. 1994. -Vol. 44. - P. 55-86.

163. Soghomonian J.-J., Beaudet A., Descarries L. Ultrastructural relationships of central serotonin neurons // Neuronal serotonin. N.Y.: Wiley. 1988. - P. 5792.

164. Solomon G.F., Amkraut A.A., Rubin R.T. Stress, hormones, neuroregulation, and immunity // Stress: Psychological and physiological interactions / Ed.S.R. Burchfield. Washington etc.: Hemisphere Publ. Corpor. 1985. - P. 99-127.164

165. Specht L.A., Pickel V.M., Joh T.H., Reis D.J. Light-microscopic immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in prenatal rat brain. I. Early ontogeny // J. Comp. Neurol. 1981. - Vol. 199, № 2. - P. 233-253.

166. Stewart J., Kolb B. Asymmetry in the cerebral cortex of the rat: an analysis of the effects of neonatal gonadectomy on cortical thickness in three strains of rats // Behavioral and Neural Biology. 1988. - Vol. 49. - P. 344-360.

167. Stewart J., Rajabi H. Estradiol derived from testosterone in prenatal life affects the development of catecholamine systems in the frontal cortex of the male rat // Brain Research. 1994. - Vol. 646. - P. 157-160.

168. Stephens D. N., Adrews J.S. Screening for anxiolytic drugs // Behavior Models in Psychopharmocology. Theoretical, Industrial and Clinical Perspectives / Ed. P. Willner. Cambridge Univ. Press, 1991. P. 50.

169. Stewart J., Kuhnemann S., Rajabi H. Neonatal exposure to gonadal hormones affects the development of monoamine systems in rat cortex // Journal ofNeuroendocrinology. 1991. - Vol. 3. - P. 85-93.

170. Tarasenko LV; Sinitsyn PV; Reznikov AG The effect of prenatal stress on the development of hypophyseal gonadotropic function in male rats. // Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. 1996. - Vol. 82, № 4. - P. 39-45.

171. Thomas S.A., Matsumoto A.M., Palmitetr R.D. Noradrenaline is essential for mouse fetal development//Nature. 1995. - Vol. 374. - P. 643-646.

172. Toran-Allerand C.D. Gonadal hormones and brain development: implications for the genesis of sexual differentiation // Ann. N.J. Acad. Sci. -1985.-Vol. 435.-P. 97-111.

173. Toran-Allerand C.D. Sexual differentiation of the brain. In: Developmental Neuropsychology, eds. W.T. Greenough, and J.M. Juraska. Academic Press, London. 1986.-P. 175-211.

174. Toran-Allerand C.D., Miranda R.C., Bentham W.D.L. Estrogen receptor colocalization with low-appinity nerve growth factor receptors in cholinergic neurons of the basal forebrain // Proc. Nate. Acad. Sci USA. 1992. - Vol. 89. -P. 4668-4672.

175. Ugrumov M.V., Taxi J., Mitskevich M.S., Tramu G. Development of the hypothalamic serotoninergic system during ontogenesis in rats. Immunocytochemical and radioautographic study // Ibid. 1986. - Vol. 30. - P. 75-84.

176. Valazquez-Moctezuma J., Dominguez Salazar E., Cruz Rueda M.L. The effect of prenatal stress on adult sexual behavior in rats depends on the nature of the stressors // Physiol. Behav. 1993. - Vol. 53, № 3. - P. 443-448.

177. Van den Berg M.J., Horst G.I., Koolhaas S.M. The nucleus premamillaris ventralis (PMV) and agressive behavior in the rat // Aggress. Behav. 1983. -P. 41-47.165

178. Ward J.L. Prenatal stress feminize and demasculinize the behavior of male // Science. 1972. - Vol. 175. - P. 82-84.

179. Ward I.L. The prenatal stress syndrome: current status // Psychoneuroendocrinology. 1984. - Vol. 9, № 1. - P. 3-11.

180. Ward I.L, Weisz J. Maternal stress alters plasma testosterone in fetal males // Science. 1980. - Vol. 207. - P. 328-329.

181. Ward I.L, Weisz J. Differential effects of maternal stress on circulation levels of corticosterone, progesterone and testosterone in male and female rat fetuses and their mother // Endocrinology. 1984. - Vol. 114. - P. 1635-1644.

182. Ward I.L., Stehm K.E. Prenatal stress feminizes juvenile play patterns in male rats // Physiol.Behav. 1991. - Vol. 50, № 3. - P. 601-605

183. Wenger T., Nemeskery A. On the ontogenesis of the hypothalamic luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) in the male and female rat // Ibid.- 1979.-Vol. 1, № 1. P. 29-34.

184. Weniger J.P. Estrogen production by fetal rat gonads // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993. - Vol. 44, № 4-6. - P. 459-462.

185. Weniger J.P., Zeis A., Chouragui J/ Estrogen production by fetal and infantile rat ovaries // Reprod. Nutr. Dav. 1993. - Vol. 33, № 2. - P. 129-136.

186. Weinstock M. Does prenatal stress impair coping and regulating of hypothalamic-pituitary adrenal axis // Neurosci Biobehav. Rev. 1997. - Vol. 21, № l.-P. 1-10.

187. Wray S., Hoffman G. Catecholamine innervation of LH-RH neurons: a developmental study // Brain Res. 1986. - Vol. 399. - P. 327-331.

188. Yen C.Y., Stanger R.L., Millman N. Ataractic suppression of isolation-induced aggressive behavior // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1959. - Vol. 123.-P. 179-185.

189. Zhou Y., Dorsa D.M. Estrogen rapidly induces c-jun immunoreactivity in rat striatum // Horm. Behav. 1994. - Vol. 28, № 4. - P. 376-382.