Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования

Гузеватых, Александр Петрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования"

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи УДК 577.3.01:51

ГУЗЕВАТЫХ Александр Петрович

ПОРОГОВАЯ ГИДРОДИНАМИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ ВНУТРИСОСУДИСТОГО ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

03.00.02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-2000

Работа выполнена в лаборатории биофизики и криобиологии Гематологического научного центра РАМН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Кандидат физико-математических наук, зав.лаб. Г.Т. Гурия

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор физико-математических наук, профессор Г.Ю. Ризнеченко Доктор медицинских наук, профессор В. А. Макаров

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, г. Пущино

Защита диссертации состоится X 2000 г. в_часов на заседании Специализированного Ученого Совета К. 053.05.68 при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119899, г. Москва, Воробьевы Горы, МГУ, Биологический факультет, ауд._.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан "14" НСЛ' .у 2000 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор биологических наук, профессор

Б.А. Гуляев

I t

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость исследования. Проблемы нарушения гемодинамики интенсивно изучаются в рамках биофизики сложных физиологических жидкостей в связи с поиском путей борьбы с широким классом сердечно-сосудистых заболеваний. Наибольшую актуальность представляют вопросы о нарушении стабильности жидкого состояния крови в склерозиро-ванных сосудах. Атеросклероз является одним из наиболее распространенных заболеваний, поражающих артерии эластического и мышечно-эластического типа При этом во внутренней оболочке сосудов возникают одиночные или множественные очаги липидных, преимущественно холестериновых, отложений [J.T. Shepherd et al., 1979]. Последующее разрастание соединительной ткани и кальциноз стенки сосуда влечёт за собой прогрессирующую деформацию и сужение просвета сосуда - стенозирование, развивающееся в ряде случаев вплоть до полной закупорки (облитерации) сосуда. Обычно это вызывает хроническую постепенно нарастающую недостаточность кровоснабжения органа, питаемого через пораженную артерию [B.C. Савельев и др., 1997]. Однако в некоторых случаях развитие стеноза сопровождается острой внезапной закупоркой (окклюзией) просвета артерии тромбом, рост которого активируется в области стеноза [D.R. Dobrosla et al., 1993; L. Badimon ct al., 1989; M.T. Davies, 1994].

Выполпеппый в данной работе анализ позволил теоретически рассмотреть различные механизмы активации системы свёртывания крови в кровотоке вследствие нарушения гемо-динамических условий течения, вызываемых развитием стеноза, падением давления или же сужением сосудов за счёт спазма.

Целью данного исследования являлся теоретический анализ влияния гемодинамиче-ских нарушений в стенозированных сосудах на активацию процессов тромбообразования.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие задачи:

1. Определить влияние изменений гемодинамических условий течения на активацию внутрисосудистого тромбообразования.

2. Выяснить — существуют ли универсальные критерии подобия внутрисосудистого свёртывания в условиях различной гемодинамики.

3. Построить универсальные кривые потери устойчивости жидкого состояния крови, позволяющие определять связанные с риском спонтанного тромбообразования направления эволюции гемодинамических параметров.

4. Проверить эффективность численных методов "расщепления по физическим процессам" при решении задач фазового перехода в движущейся многокомпонентной среде.

5. Определить влияние гидродинамических параметров на величину порога активации внутрисосудистого свёртывания.

Научная новизна. Впервые построена математическая модель активации свёртывания крови в сосудах переменного сечения, качественно описывающая процессы пороговой активации тромбообразования, развивающиеся в результате нарушения гемодинамических уело-

1 1

вий течения крови (развитие стеноза, перепад давления, спазм сосуда). В широкой области параметров исследована реакция системы свёртывания крови на гидродинамические нарушения условий выутрисосудистого кровотока. Построены диаграммы состояний системы свёртывания крови на различных параметрических плоскостях. Установлены направления эволюции гемодииамических параметров, связанные с риском спонтанного тромбообразова-ния. Показано, что области устойчивости жидкого состояния крови уменьшаются при: падении давления, увеличении степени стенозирования, увеличении вязкости крови и вследствие спазма сосудов. Найдено выражение для величины порога активации свёртывания крови .в условиях кровотока. Установлено, что гемодипамические условия течения наряду с известными коагулогическими факторами непосредственно влияют на величину порога активации сосудистого свёртывания. Их изменение играет решающую роль в активации свёртывания.

Научно-практическое значение. Полученные в работе результаты имеют важное значение для понимания механизмов внутрисосудисгого тромбообразования. В частности открылась новая возможность следить за изменением порога активации тромбообразования при вариации как коагулогических так и реологических характеристик крови. Полученные в рамках настоящей работы результаты используются при чтении курсов лекций "Математическая биофизика" и "Элементы теории самоорганизации", читаемых студентам МФТИ и МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на семинарах лаборатории биофизики и криобиологии ГНЦ РАМН, научном семинаре "Синергетика" МГУ, на международных конференциях: в Уэльве (Испания, 1999) и "Математика. Компьютер. Образование" (Дубна, 2000), на П-м съезде биофизиков России (Москва, 1999), на конференции по прикладной и промышленной математике (Сочи, 2000).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано: 1 статья в научном журнале и тезисы 3-х докладов на научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Представленная работа состоит из введения, обзора литературы, описания математической модели и математических методов, результатов исследований, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 236 отечественный и зарубежный источник, и приложения, включающего блок-схему алгоритма математической модели. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, содержащего 1 таблицу и 32 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования 1. Моделирование динамики тромбообразования в сосудистом русле.

Пространственно-временная динамика распределения основных метаболитов системы свёртывания описывается приведенной ниже системой уравнений. Эта система уравнений

расширена по сравнению с ранее изученной [Ф.И. Атауллаханов и др., 1994 (1-110] за счёт учёта вклада конвективного массопереноса в пространственно-временное распределение ключевых метаболитов в сосудистом русле, а также за счёт явного включения уравнений, описывающих образование фибринового сгустка (1.3-1.5) [а.П. Гузеватых и др., 2000]. То есть, явно учитывается образование фибрин-полимера в результате последовательных реакций превращения: "фибриноген -> фибрин-мономер -> фибрин-полимер". Система имеет вид:

§7=^— х,е-уеф-шу(у0-даёгаао), (1.1)

1 + 1-2-

Фо

- х2 ф - ¿ГУ (Уф - О^ 8гаа ф), (1.2)

(1.3)

Я Ф

= крЧ>яЧ>р -к, Х- Ну (V Ч». - Вт ета(1 ), (1.4)

дУ к Р / \

—- = *„ ^ + К ^ —т, "п-Д'У УФ - стае! У „), (1.5)

Р » Р О " I^ р р р'

¿Ь-У = 0, (1.6)

(у,у)у = -—+ уДУ, (1.7)

где 0 = 0 (г, - концентрация активатора системы свёртывания (тромбина); ф = <р (г, I)- концентрация ингибитора, производство которого активируется тромбином; ив = ий (г, ¡) - концентрация фибриногена (присутствующего в плазме крови в качестве предшественника фибрина, нормальное физиологическое значение обозначается иео); Ч'„ = КУт (г, 1') - концентрация фибрин-мономера; у¥р = Ч'р (г, I) - концентрация фибрин-полимерных звеньев; Рт - концентрация плазмина. Кинетические параметры системы свёртывания крови обозначаются через а, р, у, Х2> Оо. фо> с (см. Таблицу 1).

Кроме того, использованы обозначения: - константа Михаэлиса реакции тромболи-

зиса; к/у, - эффективная константа скорости реакции лизиса фибрин-полимера плазмином; кт, ка кр - скорости реакций образования фибрин-мономера, димера и фибрин-полимера соответственно; V - эффективная кинематическая вязкость крови; Р - давление; р - плотность; V - местная скорость течения.

В уравнениях (1.1-1.5), помимо кинетики локально протекающих реакционных процессов, учитываются конвективный перенос и диффузия компонентов. Конвективные потоки описываются членами вида: (V- С,), где V - скорость, а С, - обозначает одну из перечисленных выше концентраций метаболитов. Диффузионные потоки учитываются членами вида: (-Д ■ £га<10), где £)/ - соответствующий коэффициент диффузии. При этом в уравнениях

(1.1-1.5) используются обозначения: Д,, Длл, Вт, - для коэффициентов диффузии активатора, ингибитора, фибриногена, фибрин-мономера и фибрин-полимера соответственно. Величины всех параметров, используемых в модели, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Значения фигурирующих в математической модели размерных параметров.

X,, мин'1 Х2,мин-' (мин-нМ) кс/, (мин-нМ) кр, (мин нМ) "'

0.05 0.35 3-Ю"4 1.5 -10"* 1.5 -10"2

а,мин 1 Р, МИН у, (мин-нМ) с, нМ Л,,нМ

2.0 1.5 -10"3 5.0 5.0 100.0

Ос.нМ Фо, нМ ^.нМ Ч^.нМ

3.0 0.05 9-103 30.0 30.0

Д,, см 2 -мин Алй, см2 -мин £>8, см2 -мин /)„, см2-мин 1 Юр, см2 -мин

6-Ю"6 6-10"* б-Ю"6 6-Ю"6 6-10'6

0™, нМ , (мин-нМ) ц, см-мин"1 V , см2 -мин р, г-см "3

20.0 3.3-10"4 [О-з-и-Ю-3! 1.2 1.0

Рассматривался кровоток в плоской области, моделирующей сосуд, граница области течения в котором, полагалась изменяющей свою форму как за счёт роста стеноза, так и за счёт образования тромба (см. рис. 1).

¿7

Ьх

Ряс. 1 Участок сосудистого русла, в котором рассматривалось развитие процессов тромбообразования. Поперечный размер - Ьу, длина—Ьх. Сплошными толстыми черными линиями показаны неповрежденные участки сосудистых стенок. Участок сосудистой стенки, выделенный штриховкой -1, соответствует области повреждения, вызывающей активацию системы свёртывания. Цифрой 2 обозначена бляшка, являющаяся причиной стеноза. Линии тока обозначены тоцкими сплошными лшшями-3.

Стенки сосуда, которым отвечают верхняя и нижняя границы расчётной области, считаются непроницаемыми для любых компонентов всюду, за исключением мест, в которых предполагается нарушение слоя эндотелия (область (Т) на рис. 1). На этих участках границы возможно проникновение в сосудистое русло активирующего свёртывание фактора. На входе и выходе рассматриваемого участка сосуда (левая и правая границы на рис. 1) заданы величины давления (Р\ и /у. Кроме того, на входе и выходе поставлены свободные граничные условия для скорости. Формирующийся в кровотоке фибриновый сгусток - тромб - полагается твердым всюду, где концентрация фибрин-полимерных звеньев превышает харак-

терное значение . В тоже время диффузионный перенос внутри сгустка считается практически не затрудненным [ЕЛ. БтаипсЬе е1 а1.( 1998]. Границы склеротической бляшки также как и стенки сосуда полагаются непроницаемыми. Причем, в отличие от фибршювого сгустка, внутри бляшки система реакций (1.1-1.5) выключена полностью. С учётом сказанного, на стенках сосуда, кроме мест предполагаемого нарушения слоя эндотелия, а также на границе склеротической бляшки, граничные условия имеют вид: дС,

-А

' дп

= 0,

(1.8)

где Д - коэффициент диффузии; С( - концентрация соответствующего метаболита; п -вектор внешней нормали границы. В местах с нарушенным слоем эндотелия граничные условия имеют вид:

'Л?

= ц(ев,-8|г),

(1.9)

где |1 и 0"*— коэффициенты, отображающие интенсивность пристеночных процессов активации в области повреждения; 9|г-концентрация активатора непосредственно у границы поврежденного участка. На правой и левой границе рассматриваемой области имеем:

д2С;

С\ш =С0П51>

у I

Ли" урдх

■уа-у),

Эх2 д2Уг

= 0,

Вхг

= 0,

пил

Аи,

= 0, 'Ру.

Р = Р

1 \xight '1'

(1.10)

(1.11)

(1.12) (1.13)

где Ух - продольная составляющая скорости; Л и Рг - значения давления на входе и выходе участка сосуда. На стенках сосуда, границах склеротической бляшки и тромба в силу условия непротекания имеем:

ГХ=Гу\Г=0' <1Л4>

где Ух и Уу- продольная и поперечная составляющие скорости.

Рассматриваемая модель (1.1-1.7) описывает в квазистатическом приближении изменение поля скоростей У(х,у) в результате роста склеротической бляшки, а в определенных случаях и тромба во внутрисосудистом русле. Суть используемого приближения состоит в том, что релаксация поля скоростей полагается происходящей намного быстрее, чем развитие каскадных биохимических процессов, управляющих ростом тромбов. Оценки показывают, что данное приближение справедливо, если выполняется условие:

у)«1. (1.15)

Поскольку интервал изменений параметров D„, v, а известен, то условие (1.15) фактически представляет собой ограничение на величину поперечного размера сосуда - Ly. Оно подразумевает, что величина Ly должна быть заведомо меньше десятков сантиметров, что, конечно же, всегда выполняется на практике.

Заметим, что в обезразмеренных переменных условие (1.15) принимает вид: Re « 4л2л/Ре М, где Re - число Рейнольдса, Ре - число Пекле, а М = Vj(aLy) -так называемое "химическое" число Маха (см. далее).

В реальных сосудах развитие стеноза, как правило, происходит месяцами или даже годами [Sudden cardiac death, 1985; Л.С. Guyton et al., 1996]. To есть стенозная бляшка достаточно длительные промежутки времени остается стабильной. При этом всякому состоянию сосуда с невысокой степенью стснозирования соответствует стационарное (соответствующее физиологической норме) допороговое распределение метаболитов системы свёртывания в кровеносном русле.

Начальные условия выбирались таким образом, чтобы при невысокой степени стенози-рованности сосудистого русла система свёртывания крови не была активирована (находилась в подпороговом состоянии).

В ситуации, представленной на рис. 1, область повреждения эндотелия, выступающая в качестве места первичной активации системы свёртывания, локализована дистальнее места стенотического сужения. Отметим, что развитый математический аппарат и программные средства позволили проанализировать и другие ситуации. В частости, в разделе "Результаты" диссертационной работы рассмотрена динамика активации свёртывания в тех случаях, когда область первичной активации расположена до участка сужения как на "нижней", так и на "верхней" границе представленной на рис. 1 двумерной сосудистой области.

При изучении гидродинамических механизмов активации внутрисосудистого тромбо-образования исследовались процессы взрывной активации системы свёртывания при развитии гемодинамических нарушений. Прежде всего, уделялось особое внимание активации системы свёртывания в результате развития стеноза. В дополнение к этому изучалась реакция системы свёртывания на внезапный спазм сосудов и временные скачки давления. В разделе "Результаты" дапы явные выражения, описывающие изменение во времени ключевых гидродинамических характеристик, и приведены соображения, поясняющие в какой мере рассматриваемые эффекты могут быть соотнесены с наблюдаемыми в реальности.

Описание развития стеноза.

В соответствии с [D.F. Young et al., 1973 (I-II); D.F. Young, 1979; N. Stergiopulos et aL, 1992] растущая склеротическая бляшка описывалась уравнением:

у(х'1)~ я(()-ехр

1 ( х - х.

21 а

i(x-jc,)-e(x-x2)], (1.16)

где ? - текущее время; хих2- координаты левой и правой границы бляшки; 11(1) — высота бляшки в зависимости от времени; - координаты максимального сужения сосуда; а -полуширина бляшки, ©(¡;) - функция Хевисайда:

Описание спазма сосуда.

Спазм сосуда рассматривался как уменьшение его поперечного сечепия с течением времени и описывался следующим уравнением:

где Ьу0 — первоначальный диаметр сосуда; АЬ - величина полного изменения поперечного размера сосуда; (я - время начала изменения; хр - характерное время уменьшения поперечного размера сосуда.

Описание изменения перепада давления.

Изменение перепада давления на входе и выходе сосуда с течением времени описывался следующим уравнением:

где АРо - первоначальный перепад давлений; Ар - величина изменения этого перепада. В численных экспериментах рассматривалось влияние изменения формы стенозиро-ванного участка (его высоты), поперечного сечения сосуда (его диаметра) и граничных условий (перепад давлений) во времени на запуск системы свёртывания.

Характерные сценарии формирования тромбов приведены на рис. 3 и 5-7 соответственно (см. раздел "Результаты").

2. Анализ размерностей и теория подобия.

Теория подобия и размерности в задачах физхимгидродинамики традиционно играет важную роль [Л.И. Седов, 1957; ДА. Франк-Каменецкий, 1987; ПЛ. Волосевич и др., 1997]. В рассматриваемой задаче имеются следующие существенные размерные параметры: характерные кинетические времепа тс и т' = 1/а* (а* = а-/_,); характерные скорости V- потока и

Уа = л/а'Л - концентрационной автоволны относительно потока; размер сосуда 1у; коэффициенты диффузии £) (I) = Да) и кинетической вязкости V. Из указанных величин может быть составлен целый ряд безразмерных параметров, из которых только четыре являются независимыми.

(1.17)

(1.18)

1 I

В качестве критериев подобия, наиболее удобных для анализа данной задачи, был выбран набор безразмерных перемеппых:

Re = L V/v, v = vxc/Z2, * = *'ЛС. Gu = V/Va. (1.19)

где Re - число Рейнольдса, v - безразмерная вязкость крови, т - характерное безразмерное время свёртывания и Gu - отношение скорости гидродинамического течения Vo к характерной скорости роста тромба {jD a'J. В принципе в этом наборе число Рейнольдса может быть заменено "химическим" числом Маха Мс = v Re = xc F0/i.

Знание величины указанных выше универсальных безразмерных критериев подобия позволяет сопоставлять решения, получаемые в ходе исследования математической модели в отпошеиии мелких сосудов (капилляры, венулы, артериолы), с решениями для более крупных сосудов (артерии, вены).

3. Схема численного метода. Выбор разностной сетки.

Система уравнений модели тромбообразования (1.1-1.7) с учётом граничпых условий (1.8-1.14) после обезразмеривания решалась численно с использованием метода расщепления по физическим процессам. Для дискретизации задачи применялась равномерная сетка с прямоугольными ячейками. Рассчитываемые величины были разнесены по сетке - концентрации метаболитов и давление относились к центрам соответствующих ячеек, а скорости и диффузионные потоки — к центрам соответствующих рёбер.

На первом этапе схемы расщепления решались стационарные уравнения Навьс-Стокса [DA. Мс Donald, 1974; MJ. Lighthill, 1975; Т.Д. Мюллер, 1981] в естественных переменных (скорость-давление). При вычислении поля скоростей и давлений на первом этапе схемы расщепления использовался попеременпо-треугольный метод с чебышевским набором итерационных параметров [A.A. Самарский и др., 1978].

На втором этапе схемы расщепления для каждой ячейки сетки, где концентрации активных метаболитов отличны от нуля, решалась соответствующая система обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ), описывающая кинетику производства и исчезновения метаболитов. Для решения ОДУ использована неявная трехслойная формула дифференцирования назад, имеющая третий порядок аппроксимации [Э. Хайрер и др., 1990]. На "разгонном" участке счёта (первый временной шаг) использован явный метод Рунге- Кутты четвертого порядка [B.C. Рябенький, 1994]. При используемых начальных условиях на малых временах система ОДУ, описывающая кинетику тромбообразования не является "жёсткой", вследствие чего оказался пригодным явный метод. Затем система становится "жёсткой", поэтому нами использовался неявный трехслойный А-устойчивый метод [Р.П. Федорепко, 1994].

На последней стадии метода расщепления рассматривалась двумерная система типа "реакция - диффузия - конвекция". В качестве основных расчётных величин при этом выступали диффузионные потоки метаболитов (вариант метода потоковой прогонки

к I

[Р.П. Федоренко, 1994]). Для аппроксимации конвективных членов использовались разности против потока [О.М. Белоцерковский, 1984]. Получавшаяся линейная система решалась методом простых итераций с расщеплением по направлениям.

Результаты исследования и их обсуждение 1. Развитие стеноза как фактор активации внутрисосудистого свёртывания.

Настоящий раздел работы посвящен теоретическому изучению влияния развивающегося во времени стеноза на пороговую активацию системы свёртывания крови. Представлялось важным предвидеть эффекты потери устойчивости (возможно проявляющиеся клинически), вызываемые изменением характеристик течения крови в области стеноза.

Прежде всего, был исследован вопрос об условиях потери устойчивости жидкого состояния с последующим тромбообразованием в прямом, лишенном каких-либо сужений, участке сосуда (см. рис. 1). Принималось во внимание, что вследствие локальных нарушений эндотелия во внутрисосудистое русло проникают первичные активаторы системы свёртывания крови. Степень интенсивности активации свёртывания в области предполагаемого повреждения эндотелия в рассматриваемой модели определяется величиной параметра р. в граничном условии (1.9). Чем выше величина ц, тем более интенсивным является приток первичных активаторов свёртывания из области повреждения в кровоток. В зависимости от степени интенсивности кровотока, поступающие в него активаторы свёртывания либо вызывают взрывную полимеризацию фибрина в потоке либо нет.

На рис. 2 представлены найденные в настоящей работе кривые (а) и (Ь), разделяющие параметрическую плоскость (¡1, Яе) на части, соответствующие жидкому и свернувшемуся состоянию в случае отсутствия стеноза (а) и при 60% стенозе (Ь) сосуда соответственно. Находящаяся в жидком (т.е. текучем) состоянии кровь (см., например, точку А на рис. 2) может утратить устойчивость по отношению к процессам активации свёртывания. При этом весьма существенно, что переход из жидкого состояния в полимеризованное может быть инициирован как за счёт увеличения параметра р = цДа 1у) (переход А—>В на рис. 2), так и за счёт

уменьшения числа Рейнольдса Яе (переход А-»С на рис. 2).

В реальных сосудистых системах уменьшение числа Рейнольдса может быть связано с падением давления, а увеличение ¡1 _ как уже отмечалось, с ростом степени повреждения внутрисосудистого эндотелия. Таким образом, при наличии повреждений внутрисосудистого эндотелия падение давления ниже критического уровня должно вызывать спонтанную активацию тромбообразования, т.е. само по себе являться фактором риска.

Кровь является жидкой в нестенозированном сосуде, когда её параметры соответствуют точке А] в области под кривой потери стабильности (а).

Развитие стеноза сопровождается изменением формы кривой потери устойчивости. При 60% стенозе кривая потери стабильности обозначается на рис. 2 индексом (Ь). Видно, что при этом область устойчивости жидкого состояния сужается.

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 Яе, 10"3

Рис. 2 Диаграмма состояний системы свёртывания крови в зависимости от интенсивности активации свбртывания в области повреждения эндотелия (р) и числа Рейнольдса (Ис). Области под соответствующими кривыми отвечают жидкому состоянию крови, а области над ними - решениям, при которых имеет место активация евгртывания. Кривая (а) соответствует нестеиозировашюму сосуду, а (Ь) - стенозированному на 60%.

Расчёты показывают, что при стенозировании кровеносного сосуда менее 35% в области, предшествующей участку эндотелиалыюго повреждения, кровь (параметры которой соответствуют точке А1 на рис. 2) остается жидкой. Пороговой активации тромбообразования не происходит: В области за участком сужения устанавливается стационарное распределение по пространству активатора свёртывания - тромбина. При этом всюду концентрация тромбина столь мала, а пространственный перенос вещества столь интенсивен, что активации самоускоряющихся процессов свёртывания не происходит.

С медицинской точки зрения этот результат означает, что при отсутствии дальнейшего развития стеноза данное состояние кровотока будет оставаться стабильным, т.е. может сохраняться в неизменном виде формально сколь угодно долго.

Динамика системы существенным образом изменяется в том случае, если рост стеноза продолжается. На рис. 3 показано, что уменьшение размера просвета сосуда, при котором степень стенозирования составляет 50%, влечёт за собой активацию процессов тромбообразования, которая приводит, в конечном счёте, к полной окклюзии сосуда. Расчёты показывают, что активация свёртывания, ведущая к полному тромбированию сосуда, носит пороговый характер и имеет место в рассматриваемом нами случае уже при 37% стенозе. Другими словами, даже весьма значительный - 35 процентный, но не прогрессирующий стеноз может

к I

не представлять опасности полной остановки кровотока, в то время как даже незначительное дальнейшее изменение просвета сосуда может спровоцировать полную остановку кровотока за счёт тромбирования.

На) В|«'мл.

0.35

Рис. 3 Активация внутрисосудистого тромбообразования в результате развития стеноза. Тгмные линии уровня показывают распределение тромбина. Области, в которых заполимеризовался фибрин, выделены желтой крапчатой раскраской.

Аналогичные эффекты при развитии стеноза наблюдаются и в тех случаях, когда участок эндотелиального повреждения расположен перед стенозной бляшкой или над ней.

При стенозировании кровеносного сосуда от 20% до 60% в тех случаях, когда участок эндотелиального повреждения расположен над стенозной бляшкой левее её вершины, кровь остается жидкой. Пороговой активации тромбообразования не происходит. Напротив, в области участка эндотелиального повреждения отмечается сокращение концентрации актива-

тора. Дальнейшее развитие стеноза (например, от 60% до 80%) вызывает активацию процессов тромбообразования, которые, в конечном счёте, приводят к полной окклюзии сосуда.

При стенозировании кровеносного сосуда до 40% в случае, когда участок эндотелиаль-ного повреждения расположен над стенозной бляшкой правее её вершины, кровь остается жидкой. Пороговой активации тромбообразования не происходит. Дальнейшее развитие стеноза (от 40% до 60%) вызывает активацию внутрисосудистого тромбообразования с полной окклюзией кровеносного сосуда.

2. Падение давления как фактор активации свёртывания.

Снижение давления само по себе является фактором риска пороговой активации свёртывания, даже при отсугствии стеноза. На рис. 4 представлены полученные в результате расчётов кривые, отображающие взаимосвязь между критическими значениями снижения величины давления ДР на рассматриваемом участке сосуда и критической длительностью скачка давления ^, при наличии (Ь) 20% стеноза и его отсутствии (а).

АРЩ

0,0 -I-1-.-1---1-■-1-1-,-Г-1---1-1-1-■-1—1-

123456788 ^

Рис. 4 Диаграмма состояний системы свЕртывания крови в зависимости от критических значений скачков давления АР(1)/ДР0 и их длительности Области под соответствующими кривыми отвечают жидкому состоянию крови, а области иад ними - решениям, при которых имеет место активация св9ртывания. Кривая (а) соответствует нестеноэированному сосуду, а (Ь) - сгенерированному на 20%.

Кривые построены для случая, когда участок эндотелиального повреждения располагается за стенозной бляшкой. Область ниже соответствующей кривой отражает стабильное (жидкое) состояние моделируемой системы, а выше - активированное. Видно, что кратковременное, пусть даже весьма значительное, падение давления не приводит к активации тромбообразования. Напротив, небольшие (во всяком случае, заметно меньшие), но достаточно продолжительные перепады давления могут привести к активации тромбообразования.

Наличие стеноза сужает область допустимых изменений давления, не сопровождающихся активацией свёртывания.

АРШ Время.

М ?—... •••.__:. - _____ '>---_ '■' ' м>»|

Рис. 5 Пороговая активация внутрисосудистого тромбообразования в результате падения давления. Относительное изменение перепада давления АР(1)/АР0 во времени приведено в колонке слева от рисунка.

На рис. 5 показан типичный сценарий активации внутрисосудистого свёртывания в результате падения давления на рассматриваемом участке сосуда. Обращает на себя внимание тот факт, что в присутствии стенозированных участков рассматриваемая система становится более чувствительной к падению давления, чем при их отсутствии.

Рис. 6 Динамика тромбообразования в результате скачка давления Относительное изменение перепада давления АР(1)/АР0 во времени приведено в колонке слева от рисунка.

На рис. 6 представлены результаты расчётов при временных перепадах давления для случая, когда участок с поврежденным эндотелием расположен перед областью стенозиро-вания. Стенозирование кровеносного сосуда в данном случае составляет 30%. относительное падение давления ( АР(1)/АР0) составляет 10%, а продолжительность этого изменения -9 мин. Наблюдается активация внутрисосудистого свёртывания и образование фибринового сгустка, а затем — его лизис и вымывание.

V I

В аналогичном случае, когда относительное падение давления составляет 20%, а его продолжительность - 5 мин. наблюдается полная окклюзия сосуда. В условиях, когда относительное падение давления составляет уже 30%, а его продолжительность — 5 мил. Также наблюдается полная окклюзия сосуда.

В случаях, когда участок эндотелиальпого повреждения расположен над склеротической бляшкой, левее её вершины, при стенозировании сосуда на 20% и относительном падении давления на 40% в течение 10 мип наблюдается вымывание фибринового сгустка, а падение давления на 20 мин приводит к полной окклюзии кровеносного сосуда.

В случаях, когда участок эндотелиального повреждения расположен над склеротической бляшкой правее её вершины, при стенозировании сосуда на 20% и относительном падении давлепня на 30% в течение 6 мин. наблюдается активация внутрисосудистого тромбооб-разования, а затем - его вымывание образовавшегося тромба. При длительности перепада давления 8 и 10 минут наблюдается полная окклюзия сосуда.

3. Спазм сосуда как фактор активации тромбообразования.

Проведенные расчёты показывают, что в присутствии стеноза пороговая активация системы свёртывания возможна и в результате спазма. Типичный сценарий представлен на рис. 7. Видно, что 30% спазм при наличии 20% стеноза вполне может спровоцировать тром-бообразование. Этот результат сам по себе не представляется удивительным, так как уменьшение поперечного сечения сосуда увеличивает величину гидродинамического сопротивления, вследствие чего замедляется скорость кровотока. С этой точки зрения последствия спазма оказываются схожими с результатами падения перепада давления на рассматриваемом участке и результатами развития стеноза.

В тех случаях, когда участок эндотелиального повреждения расположен перед областью стенозирования наблюдаемые эффекты имеют схожую картину. При сужении просвета сосуда на 20% и при 20% спазме сосуда пороговой активации тромбообразования не происходит. При 30% спазме сосуда наблюдается полная окклюзия.

Представленные результаты показывают, что активация системы свёртывания крови происходит пороговым образом, и уровень этого порога может снижаться в случае изменения гемодинамических характеристик течения.

1>м

Вреия.

4. Сопоставление гидродинамических и биохимических механизмов активации тромбообра-зования.

До сих пор обсуждались эффекты, при которых изменения геометрических и механических характеристик влекут за собой пороговую активацию тромбообразования. Возможно, еше больший интерес представляет другой класс эффектов, при которых изменение степени активированное™ системы свёртывания (проявляющееся в известных лабораторных тестах, таких как, тест на определение активированного частичного тромбопластинового времени -

ЛЧТВ) может провоцировать тромбообразование в условиях заданного течения крови. На рис. 9 представлены кривые потери устойчивости на параметрической плоскости (та, Яе) для случаев наличия (Ь) и отсутствия (а) стенозированных участков. В качестве тд выступает величина (а-Х])-1, которая по смыслу пропорциональна характеристическому времени системы свёртывания - АЧТВ.

Рис. 8 Диаграмма состояний системы свёртывания крови в зависимости от параметра (тЛ = 1/(а-Х])). пропорционального характерному времени свёртывания крови в сосудистом русле, и числа Рей-нольдса (Не). Области над соответствующими кривыми отвечают жидкому состоянию крови, а области под ними - решениям, при которых имеет место активация свёртывания. Кривая (а) соответствует нестенозированному сосуду, а (Ь) - стенозированному на 60%.

Из анализа представленных на рис. 8 графиков вытекает несколько важных с практической точки зрения следствий. Прежде всего, уменьшение характерного времени свёртывания тд увеличивает риск потери устойчивости жидкого состояния. Такой же эффект вызывает уменьшение числа Рейнольдса. Напротив, увеличение времени свёртывания или числа Рей-нольдса делает жидкое состояние более устойчивым. Видно также, что размер области, соответствующей устойчивости жидкого состояния, сокращается при появлении стеноза (кривая (Ь) на рис. 8).

Из приведенных на рис. 8 результатов расчётов следует, что ухудшение коагулогиче-ских характеристик, например, уменьшение времени свёртывания, может в определенном смысле быть частично компенсировано за счёт повышения скорости кровотока (увеличение числа Ые), так, что общая высота порога активации тромбообразования окажется практически неизменной. Последняя может быть оценена качественно как расстояние от соответствующей состоянию системы точки на рис. 8 до кривой потери устойчивости.

Таким образом, проблема поддержания крови в жидком состоянии может решаться как за счёт управления биохимическими характеристиками системы свёртывания крови, так и за счёт регулирования гемодинамики. В частности за счёт регулирования давления.

Представленные на рис. 8 кривые потери устойчивости жидкого состояния аппроксимируются выражением:

тА = тс[1+А/(в+Яе-103)]. (2.1)

Значения параметров тс, А и В не составляет труда найти, используя метод наименьших квадратов. Для кривой (а), соответствующей нестенозированному сосуду, имеем: тс= 0.154 мин, А = 2.643, В = 0.295. При найденных значениях параметров полученные в результате численного эксперимента точки ложатся на кривую (2.1) с коэффициентом корреляции г = 0.9996 и стандартным отклонением 8 = 0.013. Для кривой (Ь), соответствующей границе потери устойчивости жидким состоянием в стенозированном на 60% сосуде, имеем: тс= 0.207 мин, А = 2.704, В = 0.422 (Б = 0.016, г = 0.9995). Параметр тс играет важную роль. Из (2.1) видно, что если характерное время свёртывания тА оказывается меньше тс, то даже в интенсивном течении (при высоких числах Рейнольдса) будет иметь место свёртывание крови. Чем больше степень стенозирования сосуда, тем выше значение тс (см. рис. 9).

т 1.6-

1.2 -

1.0

0.9

0,6

0.4

0,2 -

0,0

1,0 Н(!)И

Рис. 9 Зависимость критического времени свбртывания крови (х с) от степени стенозирования сосуда

(Нт-у)-

Кривые потери устойчивости уместно изобразить на плоскости, когда по осям откладываются представляющие интерес безразмерные параметры: безразмерная эффективная вязкость V = V тс/1у и безразмерное время свёртывания т = гА/тс .

На рис. 10 представлены кривые (а) и (Ь), соответствующие критическим условиям потери устойчивости кровью своего жидкого состояния в нестенозировааном и стенозированном на 60% сосуде соответственно. Область параметров над соответствующей кривой отвечает жидкому состоянию, а под ней - заполимеризованному. Видно, что область устойчивости жидкого состояния в стенозированном сосуде заметно меньше, чем область устойчивости в нестенозированном. Проведенные расчёты подтверждают, что развитие стеноза высту-

пает в качестве фактора риска спонтанного впутрисосудистого тромбообразования. Аналогичную роль, как видно из рис. 10, играет снижение времени свёртывания т и повышение эффективной вязкости V. Напротив, жидкое состояние оказывается более устойчивым в тех случаях, когда снижается эффективная вязкость V и/или повышается время свёртывания т . В частности, снижение эффективной вязкости происходит при увеличении ширины (диаметра) сосуда ¡.у (т.к. \ = \хс! 1}у), вследствие чего увеличивается диапазон устойчивости

жидкого состояния. В свете вышеизложеппого становится понятным физический механизм действия используемых на практике вазодилататоров.

Рис. 10 Диаграмма состояний системы свёртывания крови в зависимости от безразмерного времени свёртывания (т = тА/тс ) и безразмерной эффективной вязкости ( V = ). Области над

соответствующими кривыми отвечают жидкому состоянию крови, а области под ними — решениям, при которых имеет место активация свёртывания. Кривая (а) соответствует нестенозиро-ванному сосуду, а (Ь) - стенозированному на 60%.

Параметры тиу, являются управляющими безразмерными параметрами рассматриваемой задачи, имеющими наиболее наглядный физический смысл. Представленные на рис. 10 кривые носят универсальный характер.

Описанные вьппе результаты показывают, что активация системы свёртывания крови может происходить разными путями: биохимическим, гидродинамическим, или тем и другим одновременно. Наиболее стремительное уменьшение порога активации свёртывания имеет место при увеличении параметра тс (см. А->0 на рис. 10). Такие эффекты являются прямым следствием развития стеноза. Другими словами, развитие стеноза представляет опасность потому, что оно одновременно ухудшает и эффективные коагулогические характеристики (снижает т = тА/тс) и реологические свойства крови, поднимая эффективную вязкость V = V т с/1?у ■

Заключение

В данной работе теоретически рассматривалось, в какой мере стеноз сосудов в состоянии оказывать воздействие на активацию внутрисосудистого свёртывания. Применительно к коронарному кровотоку (Ле » 500) в этом вопросе имеется полная ясность [О. ШиеБйш й а!., 1997; 1А.На§Ье^ ег а!., 1997]. При более низких значениях числа Рейнольдса активацией тромбоцитов можно пренебречь. В этом случае тромбообразование активируется за счёт чувствительности плазменной системы регуляции свёртывания к изменению условий конвективного переноса ключевых метаболитов. Именно такая ситуация имеет место в периферической части системы кровообращения: в венулах, артериолах, капилляров. Механизмы тромбооб-разования в мелких сосудах, в том числе связанные с изменением условий гемодинамиче-ских течений до настоящего времени оставались недостаточно понятными.

са) л±,овь представлялось разумным описывать как обычную ньютоновскую жид-

кость С постоянной вязкостью [J. Poiseuile, 1840; В.Л. Левтов и др., 1982; J. Grotta, 1982].

Сосудистые стенки полагались твердыми, т.е. не учитывались их эластоупругие свойства, а также зависимость диаметра сосуда от состава крови. Причина этого в том, что пуль-совыс волны, играющие существенную роль в крупных и средних артериях, практически не играют никакой роли в венозном кровотоке и кровотоке через мелкие периферические арте-риолы [Р. Шмидт и др., 1996; В.Ф. Антонов и др., 1996; A.C. Guyton et al., 1996]. Вследствие ЭТОГО такой сложный с физиологической точки зрения процесс, как сиазм, моделировался просто как быстрое изменение поперечного размера сосуда. Показанные на рис. 7 результаты расчётов дают представление о типичном сценарии активации внутрисосудистого тромбообразования в результате спазма.

Развиваемый подход предполагает, что наряду с гидродинамическими уравнениями принимаются во внимание уравнения, описывающие кинетику реакционных процессов в биохимической системе свёртывания. Несмотря на то, что в изучении последней в настоящее время достигнут значительный прогресс (выяснены, по-видимому, все основные каналы, ведущие к наработке активатора - тромбина, и представляющиеся наиболее существенными каналы реакций образования ингибиторов), представлялось уместным отказаться от детального описания и ограничиться обобщением одной из простейших, но уже прошедших ранее проверку, моделей свёртывания крови [Ф.И. Атауллаханов и др., 1994(1-111); F.I. Ataullakhanov et al., 1998; Г.Т. Гурия и др., 1998; А.И. Лобанов и др., 1997; А.Л. Чуличков и др., 2000]. Развитая в работе математическая модель отвечает задачам достижения главной цели — выяснению общих принципиальных взаимосвязей между гемодинамическими и коагулогическими факторами кровотока, построению в качественном виде кривых потери устойчивости жидкого состояния.

Априори, до выполнения настоящей работы представлялось не ясным, в какой мере конвективный перенос крови (при малых числах Рейнольдса) меняет её способность к свёр-

щые черты течения крови в мелких сосудах (т.е. при малых числах Рейнольд-

тывашпо. Вообще говоря, учёт гидродинамических степеней свободы в дополнение к традиционному кинетическому описанию мог не привести к качественно новым результатам. Однако полученные результаты, в том числе представленные па рис. 8-10, пе просто дополняют известные ранее, но и меняют перспективу и общие ориентиры в оценке относительной роли гемодинамических и коагулогических факторов. Оказалось, что порог системы свёртывания по отношению к переходу из жидкого состояния в агрегированное определяется не только характеристиками системы свёртывания, но и условиями течения (числом Рейнольдса). Из выражения (2.1) для величины порога активации свёртывания крови - С2(т, Яе) получим:

Величипа П(тл, Яе) характеризует степень близости жидкой крови (с характерным временем свёртывания тд в условиях течения с заданным значением числа Яе) к спонтанному свёртывапшо (соответствующие значения П обращаются в ноль па представленных на рис. 8 кривых).

Как отмечалось в разделе "Результаты", величины параметров А, В и тс зависят от степени стенозирования сосуда. В частности, из (3.1) следует, что по мере развития стеноза величина порога активации свёртывания уменьшается. С клинической точки зрения это означает, что риск спонтанного тромбообразования растет. Выражение (3.1) устанавливает связь между величиной порога свёртывания, с одной стороны, и скоростью течения, вязкостью, размером сосуда, степенью его степозирования, а также лабораторно определяемым характерным временем свёртывания - тА, с другой.

Зная выражение (3.1) можно корректировать вероятность возникновения и развития процессов внутрисосудистого тромбообразовапия как за счёт управления чисто биохимическими параметрами системы (влияющими на тд), так и за счёт изменения эффективных вязкостных свойств крови и распределения давления. Легко видеть, что ускорение кровотока позволяет компенсировать снижение порога свёртывания, вызываемое уменьшением характерного времени свёртывания тд. Исключительно важно, что существует критически допустимое время свёртывания тс, такое, что при тд < тс система регуляции жидкого состояния становится абсолютно неустойчивой, кровь свернется при любом значении числа Рейнольдса. Несмотря на то, что мы не ставили целью придавать значение количественным характеристикам, отметим, что тс = 9 сек (для пестенозированного сосуда) и тс = 16 сек (для стено-зированного на 60 %). Истинным же контрольным параметром, как было установлено, является т = тА/тс .

Оперируя управляющими параметрами т и V для величины порога легко получить:

(3.1)

(3.2)

где т = тА/тс , Мс = V тс/Ьу ,

»¡¿у

Таким образом, из выражения (3.2) следует, что развитие стеноза всякий раз выступает как фактор риска тромбообразования именно потому, что оно по своим последствиям эквивалентно снижению эффективного диаметра сосуда - =< Ьу >. Как результат, возрастает эффективная вязкость крови V = vzc|I}y и уменьшается эффективное время свёртывания х = тА/тс , что и приводит, в соответствии с выражением (3.2), к уменьшению порога свёртывания.

На рис. 4, 8 и 10 показано, как с появлением стенозированных участков в сосуде происходит уменьшение области стабильности жидкого состояния. Тромбообразование, сопровождающееся окклюзией сосуда, может быть вызвано внешне незначительным, на несколько процентов, сокращением просвета стенозированного участка сосуда (см. рис. 3). В то же время, расчётные данные показывают, что при наличии даже не прогрессирующего стеноза система свёртывания всё же становится более чувствительной к скачкам давления и изменению общего коагулогического статуса (рис. 4, 8 и 10). Сужаются критические диапазоны динамических изменений давления и коагулогического статуса, совместимые с поддержанием внутрисосудистого кровотока. Выход параметров за пределы критических диапазонов сопровождается пороговой взрывной активацией тромбообразования. Клиническим следствием такого развития событий во многих случаях является внезапная смерть. Внезапность при этом выражается в том, что относительно небольшие эмоциональные или физические нагрузки могут привести к остановке кровоснабжения жизненно важных органов.

Если параметры, характеризующие состояние системы свёртывания (в частности хд), и гемодинамические условия течения в рассматриваемом сосуде (характеризуемые числом Рейнольдса Ее) меняются так, что они попадают в пространстве параметров под кривую потери устойчивости (см. рис. 10), то в сосуде имеет место пороговая активация тромбообразования. При этом типичным сценарием развития событий является формирование в сосудистом русле диссеминированных тромбов (рис. 3 и 7), располагающихся не только в окрестности исходного места повреждения сосудистой стенки, но и вдали от него.

Переход параметров системы через кривую потери стабильности па рис. 8,10 соответствует переходу крови из текучего состояния в состояние диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) (см. рис. 3 и 7). Предотвращение развития ДВС является в условиях современной клиники одной из основных проблем интенсивной терапии [А.И. Воробьев и др., 1999]. С целью увеличения времени свёртывания (в наших терминах тд) обычно используют фармакологические препараты гепарин или его аналоги [ВТ. Лычсв, 1998]. Недопущение "потери" давления даже на непродолжительное время является вторым из ключевых элементов тактики предотвращения ДВС [П.А. Воробьев, 1996], что в свете полученных в данной работе результатов становится совершенно понятным.

Получешше кривые потери устойчивости (см. рис. 8 и 10) позволяют теоретически сопоставлять чувствительность системы свёртывания к воздействиям как на её коагулогиче-ские, так и на гемодинамические свойства. Такой анализ показывает, что при развитии процессов стенозирования сосудов имеет место как уменьшение эффективного времени свёртывания т, так и повышение эффективной вязкости V, что является физической причипой снижения порога активации свёртывания крови, т.е. увеличения риска спонтанного тромбо-образования.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение стабильности жидкого состояния крови и её переход к свёртыванию в сосудах переменного сечения могут бьпъ порогово активированы за счёт изменения гемо-динамических условий течения (развитие стеноза, перепад давления и спазм сосуда). Теоретически установлено существование гидродинамического канала активации внут-рисосудистого тромбообразования.

2. Установлено существование универсальных критериев подобия процессов внутрисосу-дистого свёртывания в условиях различпой гемодинамики. В качестве критериев подобия выступают четыре безразмерные величины: Яе, ?, V и Си.

3. Построены универсальные кривые потери устойчивости жидкого состояния крови, позволяющие определять связанные с риском спонтанного тромбообразования направления эволюции гемодинамических параметров. Области устойчивости жидкого состояния крови, ограниченные универсальными кривыми, уменьшаются при увеличении степепи стенозирования сосудов.

4. Продемонстрирована эффективность математических методов "расщепления по физическим процессам" как средства решения задач об агрегатном фазовом переходе в движущейся многокомпонентной среде (крови) в условиях потери устойчивости.

5. Установлено, что гемодинамические условия течения непосредственно влияют на величину порога активации внутрисосудистого свёртывания наряду с широко известными коагулогическими механизмами. Получепо явное выражение для величины порога активации свёртывания крови в условиях кровотока.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю Георгию Тсодоровичу Гурия. Автор также благодарит директора ГНЦ РАМН, академика РАН А.И. Воробьева за внимание к работе и ценные указапия, В.А. Атопкова за участие в обсуждении постановки задач и стимулирующие дискуссии, С.А. Васильева за критические замечания и обсуждение результатов, А.И. Лобанова за плодотворное сотрудничество и помощь в создании эффективной численной схемы, А.Л. Чуличкова за дружеское участие и поддержку и С.С. Шевкопляса за техническое содействие. Кроме того, благодарю всех сотрудников лаборатории биофизики криобиологии ГНЦ РАМН за поддержку, благожелательное отношение и помощь.

Работа выполнена в рамках гранта РФФИ № 99-04-48759 "Роль неустойчивостей в динамике крови" (рук., Г.Т. Гурия).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т.Гурия. Активация внутрисосудистого тромбообра-зования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, №4, с.39-60.

2. А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия. Математическое описание процессов тром-болизиса. II Съезд биофизиков России, тезисы докладов. -М.: 1999, тЛ, с.40б.

3. А.П. Гузеватых, Г.Т. Гурия. Влияние перепадов давления на активацию свёртывания в кровотоке. VII Международная конференция "Математика. Компьютер. Образование", тезисы докладов, -М.: 2000, с.ЮО.

4. А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т.Гурия Влияние спазмов сосудов на активацию тромбообразовавния в потоке. // Обозрение прикладной и промышленной математики, -М.: ТВП, 2000, т.7, вып.2, с.338.

Список используемых сокращений:

ССК - система свёртывания крови,

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновос время,

ДВС - диссеминированпое внутрисосудистое свёртывание,

ТФ — тканевой фактор,

ВСАВ - возбудимых сред с активным восстановлением,

ОДУ - обыкновенные дифференциальные уравнения,

МПТМ - модифицированный попеременно-треугольный метод.

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Гузеватых, Александр Петрович

ОГЛАВЛЕНИЕ '

ВВЕДЕНИЕ :

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ■

1. Общие представления о системе свертывания крови г

2. Кинетические модели регуляции системы свертывания крови

3. Моделирование пространственной динамики роста тромба в бесконвективных системах in vitro

4. Реологические свойства крови и их математическое описание

5. Взаимодействие растущего тромба с потоком

6. Моделирование течений крови в сгенозированных сосудах. Роль возвратных течений

7. Динамика тромбообразования во внугрисосудистом кровотоке

Глава 1. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ

1.1. Моделирование динамики тромбообразования в сосудистом русле

1.2. Модель развития стеноза

1.3. Описание спазма сосуда

1.4. Описание изменения перепада давления

Глава 2. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

2.1. Безразмерное представление задачи. Анализ размерностей и теория подобия

2.2. Схема численного метода. Выбор разностной сетки

2.3. Решение уравнений Навье-Стокса

2.4. Решение уравнений химических реакций

2.5. Решение уравнений "реакция - диффузия - конвекция"

Глава 3. ГИДРОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОРОГОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ

СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Развитие стеноза как фактор активации внутрисосудистого свертывания

3.2. Падение давления в присутствии стеноза и участка с нарушенным эндотелием

3.3. Спазм сосуда как фактор активации тромбообразования • •

Глава 4. СОПОСТАВЛЕНИЕ ГИДРОДИНАМИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ

МЕХАНИЗМОВ АКТИВАЦИИ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования"

Исследование способности крови к свёртыванию началось ещё в глубокой древности [А.П. Зильбер, 1995]. Первая, концептуально целостная теория была выдвинута Р. Вирховым в 1856 г [R. Virchow, 1856]. В 60-х годах XX века был достигнут большой прогресс в понимании кинетики биохимических каскадных механизмов активации свёртывания крови [R.G. MacFar-lane, 1964,1966; E.W. Davie étal, 1964]. Сравнительно недавно был выполнен цикл работ по изучению динамики пространственного роста тромба в бесконвективных системах in vitro [Ф.И. Атауллаханов и др., 1994 (I-Ш); F.I. Ataullakhanov et al., 1998]. Выявлена возможная роль концентрационной тромбиновой автоволны в динамике роста тромба. Изучены механизмы пространственного ограничения роста фибриновых сгустков. Работы этого цикла убедительно показали, что одним из самых эффективных инструментов исследования сложных кинетических систем является их математическое описание, т.е. создание и исследование адекватных математических моделей. Математическое моделирование динамики кровотока в сосудистом русле началось с известной работы Пуазейля [J. Poiseuile, 1840]. В настоящее время исследованию течения крови в сосудах со сложной геометрией (гемодинамике) посвящены многочисленные исследования [Т. Педли, 1983; G.G. Саго et al, 1978; D.A. McDonald, 1974; M.J. Lighthill, 1975; Т.Д. Мюллер, 1981]. Сформировалась самостоятельная научная дисциплина - реология крови, в рамках которой изучаются вязкостные и вязкоупругие свойства крови как сплошной среды [В. А. Левтов и др., 1982].

До последнего времени изменения формы сосудистого русла рассматривались вне связи с протекающими в нём биохимическими процессами, в том числе процессами тромбо-образования. В настоящее время появились работы, в которых анализировалось влияние конвективного переноса активированных факторов системы свёртывания крови на регуляцию пространственного роста тромба [D. Basmadjian et al., 1997; Ю.А. Барынин и др., 1999]. Было показано, что свёртывание крови и образование тромбов существенно зависят от параметров конвективного переноса. В то же время предполагалось, что по мере роста внутрисосуди-стых тромбов не происходит существенных изменений характеристик самих конвективных потоков. Применительно к реальным живым системам такое допущение не представляется убедительным, так как физиологической целью процессов тромбообразования является остановка кровотечений, т.е. кардинальное изменение кровотока [Р. Шмидт и др., 1996].

Самостоятельным и серьезным вопросом, активно изучаемым в связи с проблемой активации свёртывания крови, является вопрос о механизмах запуска каскадных цепных реакций, управляющих производством тромбина, и, в конечном счёте, формированием фибринового тромба. Многочисленные исследования посвящены так называемой контактной активации процессов свёртывания [R.W. Colman, 1984; G.M. Wfflems et al., 1991; R. Blezer et al., 1998; A.V. Pokhilko et al., 1998]. В системах in vitro свёртывание крови может быть активировано как по внешнему, так и по внутреннему пути за счет внесения в кровь или плазму крови тромбо-пластина [E.W. Davie et al., 1995; В.П. Балуда и др., 1995]. .Другим способом создания условий для активации свёртывания крови является увеличение концентрации Са2+ или количества фос-фолипидов [А.В. Похилко, 1994; AM. Galán et al., 1998]. Собственно гидродинамические механизмы активации свёртывания крови систематически не изучались. В рамках традиционно используемого кинетического описания удается только проследить, как меняются во времени концентрации ключевых метаболитов [Н.С. Hemker et al., 1986; J. Jesty et al., 1993]. При этом гидродинамические характеристики крови, такие как поле давлений и поля скоростей, остаются вне поля зрения исследователей. Гемодинамические процессы математически трактуются независимо от процессов коагулологии [В.А. Левтов и др., 1982; G.G. Caro et al., 1978; RD. Kamm et al., 1989; M.J. Lighthill, 1975]. Впервые попытка взаимного согласования кинетических и гемодина-мических процессов, протекающих в сосудистом русле, и построения адекватного математического формализма была предпринята А.Л. Чуличковым и соавторами в 2000 г [A.JI. Чуличков и др., 2000]. Было показано, что критические условия пристеночной внутрисосудистой активации тромбообразования в окрестности мест повреждения сосудистой стенки непосредственно зависит от характеристик кровотока. Чем интенсивней кровоток в прямолинейном нераз-ветвлённом сосуде, тем больший активационный стимул биохимического каскада реакций системы свёртывания крови требуется для порогового запуска реакций тромбообразования.

В рамках данной работы ставится цель теоретически изучить механизмы гидродинамической активации системы свёртывания крови в сосудах сложной геометрии. Изучение гидродинамических механизмов активации свёртывания представляет большой теоретический интерес в связи с интерпретацией обширного клинического материала о нарушениях гемостаза при изменении условий гемодинамики, вызванных, например, падением давления, спазмом или стенозом сосудов. Из общих соображений понятно, что каким бы ни был коагу-логический потенциал системы свёртывания, он будет по-разному проявляться в зависимости от характера нарушений гемодинамики.

В настоящей работе построена математическая модель процессов активации свёртывания крови в стенозированных сосудах. За основу взята феноменологическая модель [Ф.И. Атауллаханов и др., 1994 (I-Ш)], учитывающая активацию механизмов системы свёртывания крови и их остановку. Построенная модель позволяет моделировать течение крови при малых числах Re и исследовать в нём такие гемодинамические процессы как: развитие стеноза, спазм сосуда и перепад давления, и их влияние в свете современных представлений о кинетических аспектах системы свёртывания крови на активацию тромбообразования.

Проведён анализ размерностей и получены критерии подобия. Установлено, что критериями подобия выступают безразмерные величины: Re, v, т и Gu [A.n. Гузеватых и др., 2000].

Построена эффективная численная схема решения уравнений модели, основанная на методах расщепления по физическим процессам [Р.П. Федоренко, 1994; A.A. Самарский и др., 1999]. Решение производилось в три этапа. На первом этапе решались уравнения Навье-Стокса; на втором - для каждой ячейки сетки с использованием неявной трехслойной формулы дифференцирования назад решалась соответствующая реакционная система ОДУ, описывающая кинетику производства и распада метаболитов системы свёртывания; на последнем - методом простых итераций решалась двухмерная линейная система типа "реакция - диффузия -конвекция" с расщеплением по направлениям.

Целями настоящей работы является: 1) теоретическое исследование возможной роли нестационарных изменений гидродинамических параметров течения, таких как скачки давления, развитие стеноза и спазм стенозированных сосудов в пороговой активации системы свёртывания крови; 2) выяснение критических условий нарушения стабильности регуляции жидкого состояния.

В работе проанализированы типичные процессы активации внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза, перепада давления или спазма сосудов. Выяснены критические условия гидродинамической активации свёртывания в стенозированных сосудах при малых числах Re. Построены разбиения параметрических областей на части, соответствующие различным агрегатным состояниям крови. Установлены связанные с риском спонтанной активации направления эволюции во времени параметров системы.

Показано, что гидродинамические механизмы активации носят пороговый характер, и играют не менее важную роль, чем широко известные кинетические механизмы (контактная активация и т.п.). Найдено общее выражение, показывающее, как величина порога потери устойчивости жидким состоянием зависит от найденных в работе критериев подобия.

Полученные результаты позволяют по-новому, с естественно научных позиций взглянуть на процессы внутрисосудистого тромбообразования. Они представляются весьма важными для интерпретации широкого круга клинических наблюдений.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Гузеватых, Александр Петрович

выводы

1. Нарушение стабильности жидкого состояния крови и её переход к свёртыванию в сосудах переменного сечения могут быть порогово активированыза счёт изменения гемо-динамических условий течения (развитие стеноза, перепад давления и спазм сосуда). Теоретически установлено существование гидродинамического канала активации внут-рисосудистого тромбообразования.

2. Установлено существование универсальных критериев подобия процессов внутрисосу-дистого свёртывания в условиях различной гемодинамики. В качестве критериев подобия выступают четыре безразмерные величины: Яе, т, V и ви.

5. Установлено, что гемодинамические условия течения непосредственно влияют на величину порога активации внутрисосудистого свёртывания наряду с широко известными коагулогическими механизмами. Получено явное выражение для величины порога активации свёртывания крови в условиях кровотока.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю Георгию Теодоровичу Гурия. Автор также благодарит директора ГНЦ РАМН, академика РАН А.И. Воробьева за внимание к работе и ценные указания, В.А. Атопкова за участие в обсуж-дейии постановки задач и стимулирующие дискуссии, С.А. Васильева за критические замечания и обсуждение результатов, А.И. Лобанова за плодотворное сотрудничество и помощь в создании эффективной численной схемы, А.Л. Чуличкова за дружеское участие и поддержку и С.С. Шевкопляса за техническое содействие. Кроме того, благодарю всех сотрудников лаборатории биофизики и криобиологии ГНЦ РАМН за поддержку, благожелательное отношение и цомощь.

Работа выполнена в рамках гранта РФФИ № 99-04-48759 "Роль неустойчивостей в динамике крови" (рук., Г.Т. Гурия).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе рассматривалось, в какой мере стеноз сосудов в состоянии оказывать воздействие на активацию внутрисосудистого свёртывания. Применительно к коронарному кровотоку в этом вопросе имеется полная ясность. Общеизвестно, что сужение просвета коронарных артерий при атеросклерозе с последующим кальцинированием сосудистых стенок влечет за собой интенсивную активацию тромбоцитов в окрестности стеноза, что, в свою очередь, запускает механизм тромбообразования [М.Т. Башев, 1994; Б. В1иейет е* а1., 1997]. Тром-боцитарные повреждения при этом вызываются неоднородностями скорости в достаточно интенсивном кровотоке, когда число Рейнольдса лежит в интервале от 600 до 3600 (Д ВШевгеш 61 а!., 1997; 1.А. На§Ьег§ еЛ а1.,. 1997].

При более низких значениях числа Рейнольдса активацией тромбоцитов можно пренебречь. В этом случае тромбообразование активируется за счет чувствительности плазменной системы регуляции свёртывания к изменению условий конвективного переноса ключевых метаболитов. Именно такая ситуация имеет место в периферической части системы кровообращения, венул, артериол, капилляров. Механизмы тромбообразования в мелких сосудах, в том числе связанные с изменением условий гемодинамических течений до настоящего времени оставались недостаточно понятными.

Кровоснабжение всякой ткани обеспечивается развитой сетью небольших сосудов, каждый из которых, имеет диаметр и длину. Исследуя условия кровотока в отдельном сосуде мы имеем в виду, что вследствие наличия коллатералей давление на его входе и выходе практически не зависит от условий характера течения в нем. По этой причине при анализе внутрисосудистого тромбообразования полагалось, что перепад давления АР не зависит от характера внутрисосудистых процессов, а определяется общими (внешними по отношению к данному сосуду) условиями кровоснабжения ткани.

Условие постоянства перепада давления в качестве одного из граничных условий рассматриваемой нами постановки задачи отличает ее от рассматривавшихся ранее при моделировании артериального стеноза [О.М. Белоцерковский, 1984]. Обычно ставились свободные граничные условия на давление на выходе сосуда.

Отметим также некоторые особенности используемого в расчетах численного метода. Во-первых, используемое расщепление по направлениям и физическим процессам приводит к некоторому увеличению ошибок аппроксимации, что является естественной платой за экономичность метода. Экономичность попеременно-треугольного метода показана в [А.А. Самарский и др., 1978], там же сформулированы условия сходимости. Схемы расщепления для уравнений Навье-Огокса подробно рассмотрены в литературе [О.М. Белоцерковский, 1984]. Что касается схем расщепления по направлениям для решения уравнений с несамосопряженным разностным оператором (типа диффузия-конвекция) - устойчивость соответствующих неявных схем в общем виде доказана [A.A. Самарский и др., 1999].

Использование экономичных схем делает возможным выполнение расчетов на персональных компьютерах за разумные времена.

Характерные черты течения крови в мелких сосудах (т.е. при малых числах Рейнольд-са) таковы, что вкладом нелинейной зависимости компонент тензора напряжений от тензора скоростей деформации МОЖНО пренебречь [В.А. Левтов и др., 1982; В. Das et al., 1995; J. Grotta, 1982]. Возникающие при этом неточности составляют не более 10-И2% [в. Das et al., 1995; J. Grotta, 1982], что по величине соизмеримо с точностью определения ключевых биохимических констант скоростей реакций [Р. Шмидт и др., 1996; Б.А. Кудряшов, 1975; В.П. Балуда и др., 1995; М.А. Khanin et al., 1989; G.M. WUlems et al., 1991]. Другими словами, в рассматриваемых нами условиях кровь представляется разумным описывать как обычную ньютоновскую жидкость с постоянной вязкостью [J. Poiseuile, 1840; В.А. Левтов и др., 1982; J. Grotta, 1982].

Сосудистые стенки полагались твердыми, т.е. не учитывались их эластоупругие свойства, а также зависимость диаметра сосуда от состава крови. Причина этого кроется в том, что пульсовые волны, играющие существенную роль в крупных и средних артериях, практически не играют никакой роли в венозном кровотоке и кровотоке через мелкие периферические артериолы [Р. Шмидт и др., 1996; В.Ф. Антонов и др., 1996; A.C. Guyton et al., 1996]. Вследствие этого такой сложный с физиологической точки зрения процесс, как спазм, моделировался нами как быстрое изменение поперечного размера сосуда. Представленные на рис. 27 и 29 результаты расчетов дают представление о типичном сценарии активации внутрисосудисто-го тромбообразования в результате спазма.

На стенке сосуда полагались выполненными условия прилипания (1.14) [С. Гольдштейн, 1948; Дж. Бэтчелор, 1973]. Надо отметить, что недавно появились работы, в которых показывается, что для полимерных расплавов определенного типа можно теоретически предсказать возможность отсутствия эффекта прилипания [F. Brochard-Wyart et al., 19%]. Однако в отношении крови было решено придерживаться традиционной точки зрения.

С целью продемонстрировать лишь принципиальную качественную сторону вопроса и, не претендуя на количественное описание, мы ограничились рассмотрением задач о динамике кровотока и тромбообразования в двумерных областях. Этот подход представляется оправданным, поскольку рассматриваются относительно медленные ламинарные течения в тонких сосудах, в которых осесимметричные течения являются устойчивыми. При переходе к задачам о турбулизации кровотока при высоких числах Рейнольдса от рассмотрения двумерных задач придется отказаться [F.H. Busse, 1981,1994; M.G. Velarde et al., 1980].

Развиваемый подход предполагает, что наряду с гидродинамическими уравнениями принимаются во внимание уравнения, описывающие кинетику реакционных процессов в биохимической системе свёртывания. Несмотря на то, что в изучении последней в настоящее время достигнут значительный прогресс (выяснены, по-видимому, все основные каналы, ведущие к наработке активатора - тромбина, и представляющиеся наиболее существенными каналы реакций образования ингибиторов), представляется уместным отказаться от детального описания и ограничиться одной из простейших, но уже прошедших ранее проверку, моделей свёртывания крови [Ф.И. Атауллаханов и др., 1994(1-111); F.I. Ataullakhanov et al., 1998; А.И. Лобанов и др., 1997; АЛ. Чуличков и др., 2000]. Прежде всего, использованная модель отвечает задачам достижения главной цели - выяснению общих взаимосвязей между гемодинамическими и коагулогическими факторами кровотока, построению в качественном виде кривых потери устойчивости жидкого состояния.

Специалисты, работающие с кровью в лабораториях, и врачи в клинической практике оперируют всего несколькими, причем достаточно грубыми, характеристиками системы свёртывания. К их числу относятся несколько характерных времен и концентраций ключевых метаболитов [З.С. Баркаган и др., 1999; В.Г.Лычев, 1998; П.А. Воробьев, 1996]. В минимально-достаточной модели должна иметься возможность описывать хотя бы одно из характерных времен. В рамках использованной нами модели имеется возможность описывать такое характерное время как АЧТВ. Ему соответствует параметр х А = (а - )•

Априори, до выполнения настоящей работы и работы [А.Л. Чуличков и др., 2000] представлялось не ясным, меняет ли принципиально конвективный перенос крови (при малых числах Рейнольдса) ее способность к свёртыванию и тромбообразованию. Вообще говоря, учёт гидродинамических степеней свободы в дополнение к традиционному кинетическому описанию мог не привести к качественно новым результатам. Однако полученные результаты, в том числе представленные на рис. 30-32, не просто дополняют известные ранее, но и меняют перспективу и общие ориентиры в оценке относительной роли гемодинамических и коагулогических факторов. Оказалось, что порог системы свёртывания по отношению к переходу из жидкого состояния в агрегированное определяется не только характеристиками системы свёртывания, но и условиями течения (в частности, числом Рейнольдса). Из выражения (4.1) для величины порога активации свёртывания крови - Q(x, Re) получим:

5.1)

Величина С!(та, Яе) характеризует степень близости жидкой крови с характерным временем свёртывания хд в условиях сосуда с заданным значением числа Рейнольдса (Де) к спонтанному свёртыванию. (Соответствующие значения О обращаются в ноль на представленных на рис. 30 кривых).

Как отмечалось в разделе Результаты, величины параметров А, В и тс зависят от степени стенозирования сосуда. Из (5.1) следует, что по мере развития стеноза величина порога активации свёртывания уменьшается. С клинической точки зрения это означает, что риск спонтанного тромбообразования растет. Ввиду того, что число Рейнольдса определяется распределением давления по сосудистой системе, вязкостью крови и диаметром рассматриваемого сосуда, (5.1) устанавливает связь между величиной порога свёртывания, с одной стороны, и давлением, вязкостью, размером сосуда, степенью его стенозирования, а также лабораторно определяемым характерным временем свёртывания, с другой.

Выражение (5.1) устанавливает связь между параметрами, за счет чего становится возможным корректировать вероятность развития процессов внутрисосудистого тромбообразования как за счет управления чисто биохимическими параметрами системы (влияющими на тд), так и за счет изменения эффективных вязкостных свойств крови и распределения давления. За счет активизации кровотока открывается, в частности, возможность компенсировать снижение порога свёртывания, вызываемое уменьшением характерного времени свёртывания тд. Существует также критически допустимое время свёртывания тс, такое, что при та < *с система регуляции жидкого состояния становится абсолютно неустойчивой, кровь свернется при любом значении числа Рейнольдса.

Несмотря на то, что мы не ставили целью придавать значение количественным характеристикам, отметим, что тс = 9 сек (для нестенозированного сосуда) и тс = 16 сек (для сте-нозированного на 60%).

Соотношение (5.1) позволяет с неожиданной стороны взглянуть на природу повышения артериального давления у пожилых пациентов, страдающих атеросклерозом. За счет повышения давления организм, по-видимому, стремится поддержать величину снижающегося в результате развития атеросклероза порога свёртывания крови. В связи с этим становятся понятными причины, по которым назначение препаратов, снижающих давление до тех или иных "нормальных" значений, может представлять серьезную опасность для жизни пожилых пациентов.

Таким образом, из (5.1) следуют выводы, имеющие как общефизиологическое, так и, вероятно, клиническое значение.

Отметим, что оперируя управляющими параметрами т и V для величины порога легко получить:

0(тА, Ле)~ (г - 1)(в +103 • Мс/у)- А, (5.2) где х = тА/тс, Мс = V хс/Ьу, у = тсу/4 (см. "Глава 2").

Можно отметить, что развитие стеноза всякий раз выступает как фактор риска тром-бообразования именно потому, что оно по своим последствиям эквивалентно снижению эффективного диаметра сосуда - =<Ьу>. Как результат, возрастает один из существенных параметров модели - эффективная вязкость крови у = утс//£ , что и является причиной уменьшения порога свёртывания.

На рис. 4,17,30 и 32 показано, как с появлением стенозированных участков в сосуде происходит уменьшение области стабильности жидкого состояния. Тромбообразование, сопровождающееся окклюзией сосуда, может быть вызвано внешне незначительным, на несколько процентов, сокращением просвета стенозированного участка сосуда (см. рис. 7, 10, 13 и 16). В то же время, расчетные данные показывают, что при наличии не прогрессирующего стеноза система свёртывания становится более чувствительной к скачкам давления и изменению общего коагулогического статуса (рис. 17,30 и 32). Сужаются критические диапазоны динамических изменений давления и коагулогического статуса, совместимые с поддержанием внутрисосудистого кровотока. Выход параметров за пределы критических диапазонов сопровождается пороговой активацией тромбообразования. Клиническим следствием такого развития событий во многих случаях является внезапная смерть. Внезапность при этом выражается в том, что относительно небольшие эмоциональные или физические нагрузки могут привести к остановке кровоснабжения жизненно важных органов.

Если параметры, характеризующие состояние системы свёртывания (в частности тд), и гемодинамические условия течения в рассматриваемом сосуде (характеризуемые числом Рейнольдса Яе) меняются так, что они попадают в пространстве параметров под кривую потери устойчивости, то в сосуде имеет место пороговая активация тромбообразования. При этом типичным сценарием развития событий является такой, когда в сосудистом русле формируются диссеминированные тромбы (см. рис. 7,10,13,16,20-21,23,25-27 и 29), располагающиеся не только в окрестности исходного места повреждения сосудистой стенки, но и вдали от него.

Переход параметров системы через кривую потери стабильности на рис. 30 или 32 соответствует переходу крови из текучего состояния в состояние диссеминированного внутри-сосудистого свёртывания (ЦВС) (см. рис. 7,10,13,16,20-21,23,25-27 и 29). Предотвращение развития ДВС является в условиях современной клиники одной из основных задач терапии [А.И. Воробьев и др., 1999]. С целью увеличения времени свёртывания (в наших терминах тд) обычно используют фармакологические препараты гепарин или его аналоги [В.Г. Лычев, 1998]. Недопущение "потери" давления даже на непродолжительное время является вторым из ключевых элементов тактики предотвращения ДВС [НА. Воробьев, 1996].

Полученные кривые потери устойчивости (см. рис. 30 и 32) могут быть использованы для теоретического сопоставления чувствительности системы свёртывания к воздействиям как на её коагулогические, так и на гемодинамические свойства.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Гузеватых, Александр Петрович, Москва

1. В.Ф. Антонов, А.М. Черныш, В.И. Пасечник, С.А. Вознесенский, Е.К. Козлова. Биофизика. -М.: Арктос-Вика-пресс, 1996,256с.

2. Ф.И. Атауллаханов, Г. Т. Гурия. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. I. Гипотеза. // Биофизика, 1994, т.39, вып.1, с.89-96.

3. Ф.И. Атауллаханов, Г.Т. Гурия, А.Ю. Сафрошкина. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. П. Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, т.39, вып.1, с.97-104.

4. Ф.И. Атауллаханов, Р.И. Волкова, Г.Т. Гурия, В.М. Сарбаш. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. П1. Рост тромба in vitro. // Биофизика, 1995, т.40, вып.6, с.1320-1328.

5. В.П. Балуда, М.В. Балуда, ИИ. Деянов, И.К. Тлетиуков. Физиология системы гемостаза. -М.: Байер, 1995,244с.

6. З.С. Баркаган. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС синдрома. // Materia Medica, 1997, №1,с.5-14.

7. З.С. Баркаган, А.П. Момот. Основы диагностики нарушений гемостаза. -М.: Ныодиа-мед, 1999,217с.

8. Ю.А. Барынин, И.А. Старков, М.А. Ханин. Математические модели физиологии гемостаза. // Изв. АН Серия биологическая, 1999, № 1, с.59-66.

9. О.М. Белоцерковский. Численное моделирование в механике сплошных сред. -М.: Наука, 1984,520с.

10. Дж. Бэтчелор. Введение в динамику жидкости. -М.: Мир, 1973,758с.

11. М. Ван-Даш (ред.). Альбом течений жидкости и газа. (Пер. с англ.). -М.: Мир, 1986, 184с.

12. С.А. Васильев. Адгезивные гликопротеины в патогенезе и лечении иммунокомплексной патологии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 1999, 212с.

13. С.А. Васильев, А.И. Воробьев, В.М. Городецкий. Терапия острого синдрома диссемини-рованного внутрисосудистого свёртывания крови. // Materia Medica, 1997, № 1, с.23-36.

14. В.А. Васильев, Ю.М. Романовский, В.Г. Яхно. Автоволновые процессы. -М.: Наука, 1987,240с.

15. П.П. Волосевич, Е.И. Леванов. Автомодельные решения задач газовой динамики и теп-лопереноса. -М.: МФТИ, 1997,233с.

16. А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, С.А. Васильев, Н.Р. Панченков, М.Д. Фомин. Острая массивная кровопотеря и диссимйнированное внутрисосудистое свертывание крови. // -М.: Терапевтический Архив, 1999, № 7, с.5-12.

17. П.А. Воробьев. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.-М.: Ньюдиамед, 1996,35с.

18. М. Гарднер. От мозаик Пенроуза надёжным шифрам. -М.: Мир, 1993,416с.

19. С. Голъдштейн. Современное состояние гидродинамики вязкой жидкости. -М.: Гос. Изд-во Иностранной литературы, 1948, т.1,378с.

20. А.П. Гузеватых, А.И.Лобанов, Г.Т.Гурия. Активация внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, т.12, № 4, с 39-60.

21. А.П. Гузеватых, А.И.Лобанов, Г.Т.Гурия. Математическое описание процессов тром-болизиса. II Съезд биофизиков России, тезисы докладов. -М.: 1999, т.П, с.406.

22. А.П. Гузеватых, Г.Т. Гурия. Влияние перепадов давления на активацию свёртывания в кровотоке. VII Международная конференция "Математика. Компьютер. Образование", тезисы докладов, -М.: 2000, с. 100.

23. А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т.Гурия. Влияние спазмов сосудов на активацию тромбообразовавния в потоке. // Обозрение прикладной и промышленной математики, -М.: ТВП, 2000, т.7, вып.2, с.338.

24. Г,Т. Гурия, А.И. Лобанов, Т.К. Старожилова. Формирование аксиально-симметричных структур в возбудимых срезах с активным восстановлением. // Биофизика, 1998, т.43, вып.З, с.526-534.

25. А.П. Зильбер. Медицина критических состояний. Общие проблемы. —Петрозаводск: Изд-во ПГУ, 1995,360с.

26. Г.И. Козинец, Л.С.Бирюкова, Н.А. Горбунова, И.Г.Дорожко, И. А. Загреков, В. А. Кли-манский, С.А. Куликов, ММ. Петров, B.C. Тимохов, А.В. Точеное. Практическая транс-фузиология. -М.: Триада-Х, 1997,435с.

27. Г.И. Козинец, В.А. Макаров. Исследование системы крови в клинической практике. -М., 1997,216с.

28. А.С. Кондратьев, И.А. Михайлова, Н.Н. Петрищев. Влияние скорости кровотока на процесс тромбообразования в микрососудах. // Биофизика, 1990, т.35, вып.З, с.469-472.

29. Ю.В. Красоткина. Пространственно-временная динамика тромбообразования при диффузии тромбина в нерекальцинированную плазму. Диссетрация на соискание учёной степени кандидата биологических наук. 2000,124с.

30. Б.А. Кудряшов. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. -М.: Медицина, 1975,488с.

31. С.П. Курдюмов (ред.). Режимы с обострением. Эволюция идеи: Законы коэволюции сложных структур. -М.: Наука, 1999,255с.

32. С. С. Кутателадзе. Анализ подобия и физические модели. -Новосибирск: Наука СО, 1986,295с.

33. М.А. Лаврентьев, Б.В. Шабат. Проблемы гидродинамики и их математические модели. -М.: Наука, 1977,408с.

34. В.Г. Левин. Физико-химическая гидродинамика. -М.: ФИЗМАТГИЗ, 1959,699с.

35. В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина. Реология крови. -М.: Медицина, 1982,270с.

36. Б.М: Липовецкий. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники профилактика. -СПб.: Специальная Литература, 1997,191с.

37. А.И. Лобанов, Т.К. Старожилова, Г.Т. Гурия. Численное исследование структурообра-зования при свертывании крови. // Математическое моделирование, 1997, т.9, № 8, с.83-95.

38. В.Г. Лычев. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. -М.: НГМА, 1998,190с.

39. В.А. Макаров. Лекарственные средства для лечения ДВС синдрома. // Materia Medica, 1997, № 1, с.37-44.

40. О.А. Морнев, О.В. Асланиди, P.P. Алиев, Л.М. Чайлахян. Солитонный режим в уравнениях Фитцхью-Нагумо: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения. ДАН, 1996, т.347, № 1, с.123-125.

41. Т.Д. Мюллер. Применение численных методов к исследованию физиологических течений. Численные методы в динамике жидкостей (под ред. Г. Вирц, Ж. Смолдерен.). —М.: Мир, 1981, с.80-151.

42. Г. Николис, И. Пригожин. Самоорганизация в неравновесных системах: от диссипатив-ных структур к упорядоченности через флуктуации. -М.: Мир, 1979,512с.

43. Э.С. Оран, Дж.П. Борис. Численное моделирование реагирующих потоков. -М.: Мир, 1990,660с.

44. Е.П. Панченко, А. Б. Добровольский. Тромбозы в кардиологии: Механизмы развития и возможности их терапии. -М.: Спорт и культура, 1999,464с.

45. Т. Педли. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. -М.: Мир, 1983,290с.

46. М.Г. Плющ. Гемостаз и реология крови у больных ишемической болезнью сердцу кар-диохирургического профиля. Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук, 1998,144с.

47. A.B. Похилко. Пороговые свойства системы свёртывания крови. Диссертация на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук, 1994,114с.

48. Ю.М. Романовский, Н.В. Степанова, Д. С. Чернавский. Математическая биофизика. -М.: Наука, 1984,304с.

49. B.C. Рябенький. Введение в вычислительную математику. -М.: Наука, 1994,336с.

50. А.Б. Рубин. Биофизика. I. Теоретическая Биофизика. -М.: Высшая школа, 1987,319с.

51. B.C. Савельев, В.М. Кошкин. Критическая ишемия нижних конечностей. -М.: Медицина, 1997,160с.

52. A.A. Самарский. Введение в численные методы. —М.: Наука, 1997,239с.

53. A.A. Самарский, H.H. Вабшиевич. Численные методы решения задач конвекции-диффузии. -М.: Эдиториал УРСС, 1999,245с.

54. A.A. Самарский, КС. Николаев. Методы решения сеточных уравнений. -М.: Наука, 1978,592с.

55. H.H. Самсонова, Ю.А. Шарова. Гемостатическая эффективность трансфузии тромбо-концентрата и аутокрови при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения. // В сб.: Патология гемокоагуляции. (под ред. И.Н. Бокарева), 1995, 4.IV, с.141-143.

56. JI.K Седов. Методы подобия и размерности в механике. Изд. 4-е. -М.: Гос.Изд.Техн. Теор. Литературы, 1957,375с.

57. В.В. Семенов, М.А. Ханин. Нелинейные эффекты в кинетике гемокоагуляции. // Биофизика, 1990, т.35, вып.1, с.139-141.

58. A.A. Шмидт. О волокнине и причинах её свёртывания. // Военно-медицинский журнал, 1864, т.89, с.34-52.

59. Р. Шмидт, Г. Тевс (ред.). Физиология человека. -М.: Мир, 1996, т.2,313с.

60. Р.П. Федоренко. Введение в вычислительную физику. -М.: Изд-во МФТИ, 1994,528с.

61. Д.А. Франк-Каменецкий. Диффузия и теплопередача в химической кинетике. -М.: Наука, 1987,502с.

62. Э. Хайрер, С. Hepcemm, Г. Ваннер. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Нежесткие задачи. -М.: Мир, 1990,512с.

63. Г. Хакен. Синергетика. -М.: Мир, 1980,404с.

64. A.JI. Чултков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия. Пороговая активация свёртывания крови и рост тромба в кровотоке. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, № 3, с.76-95.

65. В. Эбелинг. Образование структур при необратимых процессах. -М.: Мир, 1979,280с.

66. В.Г. Яхно. Неравновесные структуры в нейронных сетях. Диссертация на сосискание ученой степени доктора физико-математических наук. 1998,201с.

67. P.A. Aarts, MM vanDen, S.A.T. Broek, G.W.Prins, D.C. Kuiken, J. J. Sixtha, R.M. Heethaar. Blood platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood.//Arteriosclerosis, 1988, v.8, p.819-824.

68. M. Anliker, R.L. Rockwell, E. Ogden. Nonlinear analysis of flow pulses and shock waves in arteries. Part I: Derivation and properties of mathematical model. // ZAMP, 1971, v.22, p.217-246.

69. F.I. Ataullakhanov, G.T.Guria, V.I. Sarbash, R.T. Volkova. Spatio-temporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood.// Biochimica et Biophysica Acta, 1998, v.1425, p.453-468.

70. F.I. Ataullakhanov, D.A. Molchanova, A. V. Pokhilko. A simulated mathematical model of the blood coagulation system intrinsic pathway. // Biofizika, 1995, v.40(2), p.434-442.

71. L.D. Back, J.R. Radbill, D.A. Cronfold. Analysis of pulsatile viscous flow through diseased coronary arteries of man. //J.Biomech., 1977, v.10, p.339-353.

72. L. Badimon, J.J. Badimon. Mechanisms of arterial thrombosis in nonparallel streamlines: platelet thrombi grow on the apex of stenotic severely injured vessel wall. // J.Clin.Invest, 1989, v.84,p.l 134-1144.

73. D.W.Banner. The factor Vila/tissue factor complex. // Thromb.Haemost., 1997, v.78(l), p.512-515.

74. D. Basmadjian. The effect of flow and mass transport in thrombogenesis. // Ann.Biomed. Eng., 1990, v.18, p.685-709.

75. D. Basmadjian, M. V. Sefton, S.A. Baldwin. Coagulation on biomaterials in flowing blood: some theoretical considerations: Review. // Biomaterials, 1997, v. 18, p.1511-1522.

76. H.R. Baumgartner. The role of blood flow in platelet adhesion, fibrin deposition, and formation of mural thrombi. // Microvasc.Res., 1973, v.5, p.167-179.

77. М. Bathe, R.D. Катт. A fluid-structure interaction finite element analysis of pulsatile blood flow through a compliant stenotic artery. // J.Biomech.Eng., 1999, v.121(4), p.361-369.

78. E. Beltrami, J. Jesty. Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzed positive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation. // PNAS, 1995,1. N v.92(19), p.8744-8748.

79. R. Blezer, G.M. Willems, P.T. Cahalan, T. Lindhout. Initiation and Propagation of Blood Coagulation at Artificial Surfaces Studied in a Capillary Flow Reactor. // Thromb.Haemost., 1998, v.79, p.296-301.

80. D. Bluestein, C. Gutierrez, M. Londono, R.T. Schoephoerster. Vortex shedding in steady flow through a model of an arterial stenosis and its relevance to mural platelet deposition. // Ann. Biomed.Eng., 1999, v.27(6), p.763-773.

81. D. Bluestein, LNiu, R.T. Schoephoerster, M.K. Dewanjee. Fluid Mechanics of Arterial Stenosis: Relationship to the Development of Mural Thrombus. // Ann.Biomed.Eng., 1997, v.25, p.344-356.

82. G. V. Born. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. // Nature, 1962, v. 194, p.927-929.

83. G. V. Born, P. Gorog, M.A. Kratzer. Aggregation of platelets in damaged vessels. // Philos. Trans.R.Soc.Lond.B.Biol.Sci., 1981, v.294(1072), p.241-250.

84. F. Brochard-Wyart, C. Gay, P.-G. De Gennes. Slippage of polymer melts on grafted surfaces. // Macromolecules, 1996, v.29(l), p.377-382.

85. J.R. Buchanan, C. Kleinstreuer. Simulation of Particle-Hemodynamics in a Partially Occluded Artery Segment With Implications to the Initiation of Microemboli and Secondary Stenoses. // J.Biomech.Eng., 1998, v. 120, p.446-454.

86. F.H. Busse. Transition to turbulence via the statistical limit cycle route. / In "Chaos and order in nature" (Ed: H. Haken), Springer Verlag, 1981, p.36-44.

87. F.H. Busse. Spoke pattern convection. // Acta Mechanica (Suppl.), 1994, v.4, p.l 1-17.

88. N. Casson. A flow equation for pigment oil suspensions of the printing ink type. / In: Rheology of Disperse Systems (Ed: C.C. Mill), London: Pergamon Press, 1959,84p.

89. G.G. Ca.ro, T.J. Pedley, R.S. Schroter, W.A. Seed. The Mechanics of the circulation. -Oxford University Press, New York Toronto, 1978,624p.

90. P. Chaturani, V.S. Upadhya. Pulsative flow of a couple stress fluid through circular tubes with applications to blood flow. // Bioreology, 1978, v.15, p.193-201.

91. P. Chaturani, R. Ponnalgarsamy. Pulsative flow of Casson"s fluid through stenosed arteries with applications to blood flow. // Bioreology, 1986, v.23, p.499-511.

92. C.G. Cochrane, J.H. Griffin. The biochemistry and pathophysiology of the contact system of plasma. // Adv.Immunol., 1982, v.33, p.241-259.

93. G.R.Cokelet. The reology of human blood. / In: Biomechanics (Ed: Y.C.Fung et al.), Englewood Cliffs, NJ:Prentice-Hall, 1972, p.63.

94. R. W. Colman. Surface-mediated defense reactions. The plasma contact activation system. // J.Clin.Invest., 1984, v.73, p.1249-1253.

95. R. W. Colman, A.H. Schmaier. The contact activation system: Biochemistry and interactions of surface-mediated defense reactions. // CRC Crit.Rev.Onc.Haem., 1986, v.5(l), p.57-69.

96. B. Dahlback. Factor V and protein S as cofactors to activated protein C. // Haematologica, 1997, v.82(l). p.91-95.

97. B. Das, R.L. Batra Non-Newtonian flow of Blood in an Arteriosclerotic Blood Vessel with Rigid Permeable Walls. // J.Theor.Biol., 1995, v.175, p.l-l 1.

98. B.Das, G. Enden, A.S. Popel. Stratified Multiphase Model for Blood Flow in a Venular Bifurcation. // Ann.Biomed.Eng., 1997, v.25, p.135-153.

99. E. W. Davie. Biochemical and Molecular Aspects of the Coagulation Cascade. I I Thrombosis and Haemostasis, 1995, v.74(l), p. 1-6.

100. E.W. Davie, O.D. Ratnoff. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. // Science, 1964, v.145, p.1310-1312.

101. M.T. Davies. Stability and instability two faces of coronary atherosclerosis. // Circulation, 1994, v.90, p.2013-2019.

102. M.E. DeBakey, G.M. Lawrie, D.H. Glaeser. Patterns of Atherosclerosis and Their Surgical Significance. // Annals of Surgery, 1985, v.201, № 2, p.l 15-131.

103. L. Dintenfass, M.C. Rozenberg. The influence of the velocity gradient on in vitro blood coagulation and artificial thrombosis. // J.Atheroscler.Res., 1965, v.5, p.276-290.

104. D.R. Dobroski, J. Loscalzo. Trombotic risk factors for atherosclerosis. // Sem.Thromb.He-most., 1993, v.19, p.99-103.

105. J.M. Downing, D.N. Ku. Effects of frictional losses and pulsatile flow on the collapse of stenotic arteries. // ASME Journal of Biomechanical Engineering, 1997, v.l 19, p.317-324.

106. D.J.G.M Duncker, J. Zhang, R.J. Bache. Coronary pressure-flow relation in left ventricular hypertrophy. Importance of changes in back pressure versus changes in minimum resistence. //Circ.Res., 1993, v.72, p.579-587.

107. J.H. Forrester, D.F. Young. Flow through a converging-diverging channel tube and its application in occlusive vascular disease (I & II) // J.Biomech., 1970, v.3, p.297-317.

108. P. Friedrich, A.J. Reininger. Occlusive Thrombus Formation on Indwelling Catheters: In Vitro Investigation and Computational Analysis. // Thromb.Haemost., 1995, v.73(1), p.66-72.

109. D.L. Fry. Localizing factors in arteriosclerosis. / In: Atherosclerosis and Coronary Heart Disease, -New York: Grane and Stratton, 1972, p.85.

110. T. Fukushima, T. Azuma. The horseshoe vortex: A secondary flow generated in arteries with stenosis, bifurcation, and branchings. // Biorheology, 1982, v. 19, p. 143-154.

111. T. Fukushima, T. Matsuzawa, T. Homma. Visualization and finite element analysis of pulsatile flow in models of the abdominal aortic aneurysm. // Biorheology, 1989, v.26, p. 109130.

112. Z.A. Gabbasov, E.G. Popov, I.Yu. Gavrilov, E.Ya. Pozin. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formation in platelet suspension. // Thromb. Res., 1989, v.54(3), p.215-223.

113. F.Ghalichi, X. Deng, A.De Champlain, Y. Douville, M. King, R.Guidoin. Low Reynolds number turbulence modeling of blood flow in arterial stenoses. // Biorheology, 1998, v.3 5(4-5), p.281-294.

114. P. Gorog, I.B. Kovacs. Modelling coronary thrombosis from nonanticoagulated human blood in vitro. // HematoLPathol., 1990, v.4(l), p.43-52.

115. S. Goto, Y. Ikeda, E. Saldivar, Z.M. Ruggeri. Distinct mechanisms of platelet aggregation as a consequence of different shearing flow conditions. // J.ClinJnvest., 1998, v.101(2), p.479-486.

116. К. Gregory, D. Basmadjian. An Analysis of the Contact Phase of Blood Coagulation: Effects of Shear Rate and Surface Are Interwined. //Ann.Biomed.Eng., 1994, v.22, p. 184-193.

117. J. Grotta. Whole blood viscosity parameters and blood flow. // Stroke, 1982, v.13(3), p.296-301.

118. A. Guettouche, J.C. Challier, Y. Ito, C. Papapanayotou, Y, Cherruault, A. Azancot-Benisty. Mathematical modeling of the human fetal arterial blood circulation. // Int .J.Biomed.Comput., 1992, v.31,p.l27-139.

119. A.C. Guyton, J.E. Hall. Textbook of Medical Physiology. (9th ed.), -W.B. Saunders Company, 1996,1148p.

120. I.A. Hagberg, H.E. Roald, Т. Lyberg. Platelet activation in flowing blood passing growing arterial thrombi. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 1997, v. 17(7), p.1331-1336.

121. G. Hagen. Über die Beuregung des Wassers in engen zylindrischen Röhren. II Pogg.Ann., 1839, v.46, p.423-434.

122. HC. Hemker, G.M. Willems, S. Beguin. A computer assisted method to obtain the prothrombin activation velocity in whole plasma independent of thrombin decay processes. // Thromb. Haemost., 1986, v.56(l), p.9-17.

123. M. Hof er, К. Perhold. Computer simulation of concentrated fluid-particle suspension flows in axisymmetric geometries. // Biorheology, 1997, v.34(4/5), p.261-279.

124. J. J.E. Hoffman, J.A.E. Spaan. Pressure-flow relations in coronary circulation. // Physiol.Rev., 1990, v.70,p.331-389.

125. H.A. Hogen, M. Henriksen. An evaluation of a micropolar model for blood through an idealized stenosis. // J.Biomech., 1989, v.22, p.211-218.

126. E.G. Huizinga, R. Martijn van der Pias, J. Kroon, J.J. Sixma, P. Gros. Crystal structure of the A3 domain of human von Willebrand factor: implications for collagen binding. // Structure, 1997, v.5(9), p.l 147-1156.

127. N. Iida, T. Murata. Theoretical analisys of pulsatile blood flow in small vessels. // Bioreology, 1980, v.17, p.377-384.

128. J. Itskovitz. Maternal-Fetal Hemodynamics. / (Ed: D. Maulik and D. McNellis), Perinatology Press, 1987, p.13-42.

129. J. Jesty, E. Beltrami, G. Willems. Mathematical analysis of a proteolytic positive-feedback loop: dependence of lag time and enzyme yields on the initial conditions and kinetic parameters. // Biochemistry, 1993, v.32(24), p.6266-6274.

130. КС. Jones, KG. Mann. A model for the tissue factor pathway to thrombin. II. A mathematical simulation. // J.Biol.Chem., 1994, v.269(37), p.23367-23373.

131. R.M. Judd, ME. Mates. Flow through a stenosis in a compliant tube. // Proc. 2nd Intl.Symp. on Biofluid Mechanics and Biorheology (Ed: D. Liepsch), -Munich, Germany, 1989, p.417-423.

132. M. Kaibara. Analysis of blood coagulation and thrombus formation in a vascular model system. //J.Jpn.Sos.Biorheol., 1995, v.9, p.165-171.

133. M. Kaibara. Rheology of blood coagulation. // Biorheology, 1996, v.33(2), p.101-117.

134. M. Kaibara, E. Fukada, К Sakaoku. Rheological study on network structure of fibrin clots under various conditions. // Biorheology, 1981, v. 18, p.22-35.

135. R.D. Kamm, T.J. Pedley. Flow in collapsible tubes: a brief review. // ASME J.Biomed.Eng., 1989, V. 111, p.177-179.

136. T. Karino, H.L. Goldsmith. Aggregation of human platelets in an annular vortex distal to a tubular expansion. I. // Microvasc.Res., 1979, v.17, p.217-237.

137. T. Karino, H.L. Goldsmith. Aggregation of human platelets to collagen on the walls distal to a tubular expansion. II. I I Microvasc.Res., 1979, v.17, p.238-262.

138. T. Karino, H.L. Goldsmith. Role of cell-wall interactions in trombogenesis and atherogenesis. A microrheological study. // Biorheology, 1984, v.21, p.587-601.

139. S. Kawakami, M Kaibara, Y. Kawamoto, К Yamanaka. Rheological approach to the analysis of blood coagulation in endothelial cell-coated tubes: Activation of the intrinsic reaction on the erythrocyte surface. // Biorheology, 1995, v.32, p.521-536.

140. H. Kessels, G.M Willems, H.C. Hemker. Analysis of trombin generation in plasma. // Comput.Biol.Med., 1994, v.24, p.277-288.

141. MA. Khanin, V.L. Leytin, A.P. Popov. A Mathematical Model of the Kinetics of Platelets and Plasma Hemostasis System Interaction. // Thromb.Res., 1991, v.64, p.659-666.

142. M.A. Khanin, D. V. Rakov, A.E Kogan. Mathematical Model for the Blood Coagulation Prothrombin Time Test. // Thromb.Res., 1998, v.89, p.227-232.

143. M.A. Khanin, V. V. Semenov. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. // J.Theor.Biol., 1989, v.136, p.127-134.

144. M. Kaibara. Rheology of blood coagulation. //Biorheology, 1996, v.33(2), p.101-117.

145. D. Kirchhofer, Y Nemerson. Initiation of blood coagulation: the tissue factor / factor Vila complex. // Curr.Opin.BiotechnoL, 1996, v.7(4), p.386-391.

146. F.J. Klocke, R.E. Mates, J.M. Canty, A.K. Eclit. Coronary pressure-flow relationships. Controversial issues and probable implications. // Circ.Res., 1985, v.56, p.310-323.

147. D.N. Ku, M. Zeigler, J.M. Downing. One-dimensional steady inviscid flow through a stenotic collapsible tube. // ASME Journal of Biomechanical Engineering, 1990, v.l 12, p.444-450.

148. S. Kulkarni, S.M. Dopheide, C.L. Yap, C. Ravanat, M. Freund, P. Mangin, KA. Heel, A. Street, I.S. Harper, F. Lama, S.P. Jackson. A revised model of platelet aggregation. // J.Clin.Invest., 2000, v.105(6), p.783-791.

149. J.W. Lambert. On the nonlinearities of fluid flow in nonrigid tubes. // J.Franklin.Inst., 1958, v.266, p.83-102.

150. W.K Laskey, W.G. Kussmaul, A. Noordegraaf. Valvular and Systemic Arterial Hemodynamics in Aortic Valve Stenosis. // Circulation, 1995, v.92(6), p.1473-1478.

151. R. Lassila, J.J. Badimon, S. Vallabhajosula, L. Badimon. Dynamic monitoring of platelet deposition on severely damaged vessel wall in flowing blood. // Atherosclerosis, 1990, v. 10, p.306-315.

152. J.S. Lee, Y.C. Fung. Flow in a locally constricted tube at low Reynolds numbers. // J.Appl. Mech.Trans. ASME, 1970, v.37, p.9-16.

153. R.J. Leipold, T.A. Bozarth, A-L■ Racanelli, I.B, Dicker. Mathematical model of serine protease inhibition in the tissue factor pathway to thrombin. // J.Biol.Chem., 1995, v.270(43), p.25383-25387.

154. S.N. Levine. Enzyme amplifier kinetics, // Science, 1966, v.152, p.651-651.

155. M.J. Lighthill Mathematical biofluid dynamics. -Philadelphia: Society for Industrial and Applied Mathematics, 1975,390p.

156. W. Liniger, G. Karreman, R. Rawala, R. Colman. Mathematical model of the activation of prothrombin by factor Xa and factor Vt. // Bull.Math.Biol., 1980, v.42, p.861-870.

157. A.I. Lobanov, Т.К. Starozhilova. Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation. // Phystech Journal, 1997, v.3, № 2, p.96-105.

158. R.G. MacFarlane. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. //Nature (London), 1964, v.202, p.498-499.

159. R.G. MacFarlane. The basis of the cascade hypothesis of blood clotting. // Thrombos.Diathes. Haemorrh., 1966, v.15, p.591-602.

160. T.P.Jr. Maduskuie, KJ. McNamara, Y. Ru, R.M. Knabb, P.F. Stouten. Rational design and synthesis of novel, potent bis-phenylamidine carboxylate factor Xa inhibitors. // J.Med. Chem., 1998, v.41(l), p.53-62:

161. K.G. Mann, E.G. Bovill, S. Krishnaswamy. Surface-dependent reactions in the propagation phase of blood coagulation. // Ann.N.Y.Acad.Sci., 1991, v.614, p.63-75.

162. K.G. Mann, C. van't Veer, K. Cawthern, S. Butenas. The role of the tissue factor pathway in initiation of coagulation. // Blood Coagul.Fibrinolysis, 1998, v.9 Suppl.l, p.3-7.

163. R.A. Markosian, E.G. Popov, A.Iu. Radin, Z.A. Gabbasov. Blood platelet functional state and exposure to an aggregation inducer. // Biul.Vsesoiuznogo.Kardiol.Nauchn.Tsentra. AMN SSSR, 1981, v.4(2), p.47-51.

164. D.A. McDonald. Blood flow in arteries. -London: Edward Arnold, 1974,734p.

165. D.A. McDonald On steady flow through modelled vascular stenoses. // J.Biomech., 1979, v.12, p.13-20.

166. R. Mehrotra, G. Jayaraman, N. Padmanabhan. Pulsatile blood flow in a stenosed artery a theoretical model. // Med.Biol.Eng.Comput., 1985, v.23(l), p.55-62.

167. H. Meinhardt. The Algorithmic Beauty of Sea Shells. -Springer, 1995,204p.

168. J.C. Mishra, S. Chakravorty. Flow in arteries in the presence of stenosis. // J.Biomech., 1986, v.19, p.1907-1918.

169. P. Morawitz. Die Chemie der Blutgerinnung. // Ergebn. der Physiol., 1905, v.4, p.307-422.

170. B.E. Morgan, D.F. Young. An integral method for the analysis of flow in arterial stenosis. // Bull.Math.Biol., 1974, v.36, p.39-53.

171. W.M. Mounts, M.N. Liebman. Qualitative modeling of normal blood coagulation and its pathological states using stochastic activity networks. // Int.J.Biol.Macromol., 1997, v.20(4), p.265-281.

172. N. Muraki. Ultrasonic studies of the abdominal aorta with special reference to hemodinamic considerations on thrombus formation in the abdominal aortic aneurism. // J.Jpn.Soc.Thromb. Hemost., 1983, v.6, p.86-94.

173. H. Nakajima. In vivo analysis in the anti-thrombogenicity of endothelial cells — Influence of blood flow in the intravascular thrombus formation. // J.Jpn.Sos.Thromb.Hemost., 1995, v.6, p.86-94.

174. H. Nakajima, M. Kaibara, Y. Suzuki. Influence of blood flow in the intravascular thrombus formation In vivo study using hybrid vascular model. // J.Jpn.Sos.Thromb.Hemost., 1995, v.6, p.105-118.

175. J.R. OBrien, G.P. Salmon. Shear stress activation of platelet glycoprotein Ilb/IIIa plus von Willebrand factor causes aggregation: filter blockage and the long bleeding time in von Willebrand's disease. // Blood, 1987, v.70(5), p.1354-1361.

176. K. Ouriel, C. Donayre, C.K. Shortell, C. Cimino, J. Donnely, D. Oxley, R.M. Green. The hemodynamics of thrombus formation in arteries. // J.Vasc.Surg., 1991, v.l4(6), p.757-762.

177. M.A. Packham. Role of platelets in thrombosis and hemostasis. // Can.J.Physiol.Pharmacol., 1994, v.72(3), p.278-284.

178. N. Padmanabhan. Mathematical model of arterial stenosis. // Med.Biol.Eng.Comput., 1980, v.18(3), p.281-286.

179. T.J. Pedley. High Reynolds number flow in tubes of complex geometry with application to wall shear stress in arteries. // Symp.Soc.Exp.Biol., 1995, v.49, p.219-241.

180. C.A. Petri. Technical Report RADC-TR-65-377, -New York: Griffiss Air Force Base, 1966.

181. N.N. Petrishchev, I.A Mikhailova. Influence of some hydrodynamic factors of thrombus formation in microvessels. // Microvasc.Res., 1995, v.49(l), p.12-16.

182. A.C. Pike, A.M. Brzozowski, S.M. Roberts, O.H. Olsen, E. Persson. Structure of human factor Vila and its implications for the triggering of blood coagulation. // Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1999, v.96(16), p.8925-8930.

183. B. Pohl, C. Beringer, M. Bomhard, F. Keller. The Quick Machine a Mathematical Model for the Extrinsic Activation of Coagulation. // Haemostasis, 1994, v.24, p.325-337.

184. J. Poiseuile. Récherches expérimentelles sur le mouvement des liquides dans les tubes de très petits diamètres. // Comptes Rendus, 1840, v.ll, p.961-1041.

185. A.V. Pokhilko, F.I. Ataullakhanov. Contact Activation of Blood Coagulation: Trigger Properties and Hysteresis. // J.Theor.Biol., 1998, v.191, p.213-219.

186. A.J. Quick Current blood clotting schemes. // Thrombos.Diathes.Haemorrh., 1966, v.16, p.318-330.

187. Z.M. Ruggeri. Mechanisms of shear-induced platelet adhesion and aggregation. // Thromb. Haemost., 1993, v.70(l), p.l 19-123.

188. A.J. Reininger, U. Heinzmann, C.B. Reininger, P. Friedrich, L.J. Wurzinger. Flow mediated fibrin thrombus formation in an endothelium-lined model of arterial branching. // Thromb. Res., 1994, v.74, p.629-641.

189. G. Rollason, M. V. Sefton. Measurement of the rate of trombin production in human plasma in contact with different materials. // J/Biomed.Mater.Res., 1992, v.26, p.675-693.

190. J.M. Scandura, P.N. Walsh. Factor X bound to the surface of activated human platelets is preferentially activated by platelet-bound factor IXa. // Biochemistry, 1996, v.35(27), p.8903-8913.

191. A.A. Schmidt. Weitere Beitrage zur Blutlehre.-Wiesbaden, 1895.

192. R.T. Schoephoerster, F.Oynes, H. Nunez, M. Kapadvanjwala, M.K. Dewanjee. Effects of local geometry and fluid dynamics on regional platelet deposition on artificial surfaces. // Atheroscler.Thromb., 1993, v.12, p.1806-1813.

193. V.L. Shah. Blood flow. / In: Advances Transport Processes (Ed: A.S. Mazumdar). -New Delfi: Wiley Eastern Ltd., 1980, v.l, p.12-31.

194. J.B. Shukla, R.S. Parihar, B.R.P. Rao. Effects of stenosis on non-Newtonian flow of the blood in artery. // Bull.math.Biol., 1980, v.42, p.283-294.

195. J.T. Shepherd, P.M. Vanhoutte. The human cardiovascular system. Facts and Concepts. -New York: Raven, 1979,352p.

196. M. Siebes, C.S. Campbell, D.Z. DArgenio. Fluid dynamics of a partially collapsible stenosis in a flow model of the coronary circulation. // ASME Journal of Biomechanical Engineering, 1996, v.l 18, p.489-497.

197. E.I. Sinauridze, R.I. Volkova, Yu. V. Krasotkina, V.l. Sarbash, F.I. Ataullakhanov. Dynamics of clot growth induced by thrombin diffusion into nonstirred citrate human plasma. // Biochimica et Biophysica Acta, 1998, v.1425, p.607-616.

198. P. Sinha, C. Singh. Effects of couple stress on the blood flow through an artery with mild stenosis. // Bioreology, 1984, v.21, p.303-315.

199. L.M. Srivastava. Flow of couple stress fluid through stenotic blood vessels. // J.Biomech., 1985, v.18, p.479-485.

200. P.D.Stein, H.N. Sabbah. Measured turbulence and its effect on thrombus formation. // Circ.Resi, 1974, v.35, p.608-614.

201. N. Stergiopulos, D.F. Young, T.R. Rogge. Computer simulation of arterial flow with applications to arterial and aortic stenoses // Journal of Biomechanics, 1992, v.25, p. 14771488.

202. S.M. Strukova, I.V. Chistov, B.A. Umarova, T.N. Dugina, T.P. Storozhevykh, V.G. Pinelis, E. Glusa. Modulation of mast cell activity by a peptide agonist of the thrombin receptor: role of nitric oxide. // Biochemistry, 1999, v.64(6), p.658-664.

203. V.KSud, R.S. Srinivasan, J.B. Charles, M.W. Bungo. Mathematical modelling of the human cardiovascular system in the presence of stenosis. // Phys.Med.Biol., 1993, v.38, p.369-378.

204. Sudden cardiac death. // Technical report series 726, Report of WHO scientific group, 1985, 23 lp.

205. D. Tang, J. Yang, C. Yang, D.N. Ku. A nonlinear axisymmetric model with fluid-wall interactions for steady viscous flow in stenotic elastic tubes. // Transactions of the ASME, 1999, v.121, p.494-501.

206. G.J. Tangelder, D.W. Slaaf, H.C. Teirlink, R.Aleijnse, RS. Reneman. Localization within a thin optical section of fluorescent blood platelets flowing in a microvessel. // MicrovascJRes., 1982, v.23, p.214-230.

207. A. Tippe, H. Miüler-Mohnssen. Shear dependence of the coagulation kinetics in vitro. // Thromb.Res., 1993, v.72, p.379-388.

208. A.M. Turing. The chemical basis of morphogenesis. // Phyl.Trans.Roy.Soc (London), 1952, v.237, p.37-72.

209. V.T. Turitto, H.J. Weiss. Red blood cells. Their dual role in thrombus formation. // Science, 1980, v.207, p.541-543.

210. M.G. Velarde, C. Normand. Convection. // Scientific American, 1980, v.243, p.92-108.

211. B.O. Villoutreix, B. Dahlback. Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling. // ProteinuSci., 1998, v.7(6), p. 1317-1325.

212. R. Virchow. Phlebose und Thrombose im Gefaßsystem. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin. -Frankfurt, 1856.

213. E.A. Vogler, J.C. Graper, G.R. Harper, L.M. Lander, W.J. Brittain. Contact activation of the plasma coagulation cascade. I. Procoagulant surface energy and chemistry. // J.Biomed.Mater. Res., 1995, v.29, p.1005-1016.

214. Е.А. Vogler, J.G. Nadeau, J.С. Gr aper. Contact activation of the plasma coagulation cascade. III. Biophysical aspects of thrombin-binding anticoagulants. // J.Biomed.Mater.Res., 1998, v.40(l), p.92-103.

215. H.J. Weiss, V.T. Turitto, H.R. Baumgartner, Y. Nemerson, T. Hoffmann. Evidence for the presence of tissue factor activity on subendothelium. // Blood, 1989, v.73, p.968-975.

216. S.O. Wille, L. Walloe. Pulsatile pressure and flow in arterial stenoses simulated in a mathematical model.// J.Biomed.Eng., 1981, v.3, p.17-24.

217. G.M. Willems, Т. Lindhout, H. Coenraad, W.T. Hermens, H.C. Hemker. Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis, 1991, v.21, p. 197-207.

218. L. Wolpert, R. Beddington, J. Brookes, T. Jessell, P. Lawrence, E. Meyerowitz. Principles of Development. -Oxford University Press, 1998,484p.

219. J.R. Womersley. An elastic tube theory of pulse transmission and oscillatory flow in mammalian arteries. // WADC tech.Report TR 56-614, Defence Documentation Center, 1957.

220. D.F. Young. Effect of a time dependent stenosis on flow through a tube. // J.Engng.Ind. Trans. ASME, 1968, v.90, p.248-254.

221. D.F. Young. Fluid mechanics of arterial stenosis. // J.Biomech.Eng., 1979, v.101, p.157-175.

222. D.F. Young, F.Y. Tsai. Flow characteristics in models of arterial stenosis. I: Steady flow. // J.Biomech., 1973, v.6(4), p.395-410.

223. D.F. Young, F.Y. Tsai. Flow characteristics in models of arterial stenosis. II: On unsteady flow. // J.Biomech., 1973, v.6, p.547-559.

224. V.l. Zarnitsina, A. V. Pokhilko, F.I. Ataullakhanov. A mathematical model for the spatiotemporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. The model description. // Thromb.Res., 1996, v.84(4), p.225-236.

225. V.l. Zarnitsina, A. V. Pokhilko, F.I. Ataullakhanov. A mathematical model for the spatiotemporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. II. Results. // Thromb.Res., 1996, v.84(5), p.333-344.

Информация о работе

Гузеватых, Александр Петрович
кандидата физико-математических наук
Москва, 2000
ВАК 03.00.02

Диссертация

Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования"

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Гузеватых, Александр Петрович

Введение Диссертация по биологии, на тему "Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования"

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Гузеватых, Александр Петрович

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Гузеватых, Александр Петрович, Москва

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика