Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Макроскопическое структурообразование в динамике крови в свете теории неравновесных структур
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика
Содержание диссертации, доктора физико-математических наук, Гурия, Георгий Теодорович
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Часть I. ЭЛЕМЕНТЫ ТЕОРИИ НЕРАВНОВЕСНЫХ СТРУКТУР.
КЛЮЧЕВЫЕ ИДЕИ И РЕЗУЛЬТАТЫ
§ 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕРАВНОВЕСНЫХ
МАКРОСКОПИЧЕСЬСИХ СТРУКТУРАХ
§ 2. ОБЩИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ. МОДЕЛИ И МЕТОДЫ
§ 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, ДЕМОНСТРИРУЮЩИЕ ЧЕРТЫ МАКРОСКОПИЧЕСКОЙ ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННОЙ УПОРЯДОЧЕННОСТИ
§4. МОДЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ.
ХИМИЧЕС1САЯ СИСТЕМА БЕЛОУСОВА-ЖАБОТИНСКОГО
§ 5. УПРАВЛЕНИЕ НЕРАВНОВЕСНЫМИ СТРУКТУРАМИ
В АКТИВНЫХ СРЕДАХ
5.1. Общие вопросы
5.2. Автоволновые принщшы управления массопереносом
5.3. Вопросы управления автоволновой динамикой
Часть II. МАКРОСКОПИЧЕСКОЕ СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЕ
В ДИНАМИКЕ КРОВИ.
§ 1. ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ КРОВИ, РАССМАТРИВАЕМЫЕ
ВНЕ СВЯЗИ С ЕЕ ВОЗМОЖНЫМ СВЕРТЫВАНИЕМ
§ 2. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПРОБЛЕМ ГЕМОДИНАМИКИ С ПРОБЛЕМАМИ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В КРОВИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
§ 3. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИСТЕМЕ СВЕРТЫВАНИЯ
КРОВИ
§ 4. КИНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЖ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
§ 5. ПРОСТРАНСТВЕННАЯ ДИНАМИКА РОСТА ТРОМБА
В БЕСКОНВЕКТИВНЫХ СИСТЕМАХ in vitro'
§ 6. РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ И ИХ
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ
§ 7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАСТУЩЕГО ТРОМБА С ПОТОКОМ
§ 8. МОДЕЛИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЙ КРОВИ В СТЕНОЗИРОВАННЫХ
СОСУДАХ. РОЛЬ ВОЗВРАТНЬиС ТЕЧЕНИЙ
§ 9. ДИНАМИКА ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ ВО
ВНУТРИСОСУДИСТОМ КРОВОТОКЕ
§ 10. ФИЗЖО-МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
ОПИСАНИЯ ПРОЦЕССОВ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЯ В ДИНАМИКЕ КРОВИ
Глава!. КИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕГУЛЯЦИИ
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ. СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ ICAK
НЕРАВНОВЕСНЫЙ ФАЗОВЫЙ ПЕРЕХОД
§ 1. ВВЕДЕНИЕ
§ 2. КИНЕТИЧЕСКАЯ СХЕМА И МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ,
ПРЕДЛОЖЕННАЯ JESTY-BELTRAMI-WILLEMS
§ 3. ИСЛЕДОВАНИЕ ПОРОГОВЫХ СВОЙСТВ СИСТЕМЫ
РЕГУЛЯЦИИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
§ 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Глава П. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ
В БЕСКОНВЕКТИВНЫХ УСЛОВИЯХ.
§ 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
§ 2. ФОРМУЛИРОВКА КИНЕТИЧЕСКОЙ ГИПОТЕЗЫ
§ 3. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДСКАЗАНИЯ
§ 4. ФЕНОМЕНОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ
4.1. Математическая модель
4.2. Обсуждение результатов моделирования
4.3. Рост тромба in vitro. Проверка теоретических предсказаний
Глава III. ОСОБЕННОСТИ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЯ
В ДВУМЕРНЫХ ВОЗБУДИМЫХ СИСТЕМАХ С АКТИВНЫМ ВОССТАНОВЛЕНИЕМ
§1. ВВЕДЕНИЕ
§ 2. ФОРМИРОВАНИЕ АКСИАЛЬНО-СИММЕТРИЧНЫХ
НЕРАВНОВЕСНЫХ СТРУКТУР В ВСАВ
2.1. Базовая модель
2.2. Результаты моделирования
2.3. Классификация решений при различных значениях кинетических параметров системы
2.4. Исследование зародышеобразования
2.5. ДисЮЛхия
§ 3. ФОРМИРОВАНИЕ СУЩЕСТВЕННО ДВУМЕРНЫХ СТРУКТУР
В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ С АКТИВНЫМ
ВОССТАНОВЛЕНИЕМ
3.1. Дискуссия
Глава IV. АКТИВАЦИЯ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В УСЛОВИЯХ
ВНУТРИСОСУДИСТОГО КРОВОТОКА ПРИ ИМПУЛЬСНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ ИЗВНЕ
§ 1. ВВЕДЕНИЕ
§ 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ
2.1. Система уравнений и граничные условия
2.2. Методы исследования математической модели
§ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
§ 4. ДИСКУССИЯ
Глава V. ГИДРОДИНАМИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ ВНУТРИСОСУДИСТОГО
ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В СТЕНОЗИРОВАННЫХ СОСУДАХ
§1. ВВЕДЕНИЕ
§ 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ
§3. ЧИСЛЕННЫЙ МЕТОД
§4. РЕЗУЛЬТАТЫ
- 5 - Гурия Г.Т. Макроскопическое структурообразование ОГЛАВЛЕНИЕ
§ 5 . ДИСКУССИЯ
Глава VI. ОСОБЕННОСТИ ГИДРОДИНАМИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ В ИНТЕНСИВНЬиС ПОТОКАХ
§ 1. ВВЕДЕНИЕ
§ 2 . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
§ 3 . РЕЗУЛЬТАТЫ
§4. ДИСКУССИЯ
Введение Диссертация по биологии, на тему "Макроскопическое структурообразование в динамике крови в свете теории неравновесных структур"
Появление данной работы явилось результатом стечения большого числа обстоятельств. Вопросы о том, почему одни статистически большие ансамбли частиц стремятся к разупорядочению, а другие, напротив, к макроскопическому структурообразованию, интриговали меня с детства В студенческие годы на меня, как и на многих других, сильное впечатление произвела книга Э.Шредингера "Что есть жизнь?" Стало ясно, что почти все, что нас окружает регулярного в природе, "живет" по каким-то не термодинамическим, весьма прихотливым законам. Оно имеет свою память, свою ритмику и устойчивые, повторяющиеся раз за разом сценарии простанственно-временной эволюции.
Когда же выяснилось, что околокритические типы поведения целого ряда самых разных по своей природе неравновесных систем не лишены черт известной стереотипности, т.е. поддаются классификации средствами математической теории бифуркаций, поиск соответствующих закономерностей увлек меня надолго. С конца 70-х годов и до начала 90-х мои основные научные интересы лежали в области исследования общих физических аспектов процессов структурообразования в далеких от равновесия системах. Однако кровь не принадлежала к их числу. Даже после перехода в 1989 году в лабораторию А.М. Жаботинского в Гематологический научный центр РАМН, где поневоле я оказался со всех сторон окружен людьми, связанными с кровью, ситуация не сразу изменилась.
После нескольких лет работы, направленной на изучение механизмов, управляющих макроскопическим структурообразованием в известной химической системе, открытой Б.ПБелоусовым, в моих руках появились математические инструменты анализа сложных кинетических систем, в эффективности которых сомневаться не приходилось. Прежде всего, речь идет о двудольных графах и способах наложения на них априорных требований: замкнутости, полноты, непротиворечивости, меры структурной связности и т.п. Обретение навыков построения и "селекции" графов дало возможность строить схемы процессов, безусловно, огрубленные, но заведомо отвечающие априорно сформулированным требованиям минимальной достаточности.
Появление нового инструментария открыло дорогу для его использования не по "прямому назначению". Первое же знакомство со схемами протеолитических реакций регуляции свертывания крови показало, что они заметно проще многих современных кинетических схем реакций Белоусова-Жаботинского. В глазах теоретика это большое преимущество. Простота всегда привлекательна тем, что допускает глубже проникнуть в предмет, пользуясь лишь аналитическими средствами, получить явные конечные выражения и формулы.
Искушение "простотой" было столь велико, что после нескольких бесед с коллегами по лаборатории все свершилось самопроизвольно. Графы и выкладки "заговорили" нелинейным язьпсом. Простота, как часто бывает, при ближайшем рассмотрении оказалась кажущейся. Открьшшийся мир кинетических и струкгурньк метаморфоз в плазме крови своим богатством и разнообразием превзошел все предварительные ожидания. Предмет оказался не только стар, но и глубок. Даже более глубок в своих нелинейных ипостасях, чем можно было ожидать.
Уже самые первые из полученных результатов ясно показывали, что в современной нелинейной теории нет изоморфного крови аналога [Оиг1аО.Т. е1 а1., 1994]. Она в своих агрегатных и структурных трансформациях ни на что не похожа. Эти сугубо теоретические соображения дополнялись конкретными обстоятельствами, обусловленными местом и временем выполнения работы.
Работая в ГНЦ РАМН, я быстро убедился, что и в глазах врачей «хшсанная в книгах теория» процессов тромбообразования, скажем мягко, не вполне адекватна представлениям, бытующим в повседневной медицинской практике. И больше, чем кому-либо, этим открытием я обязан консультанту данной работы академику А.И. Воробьеву. Сопоставление устных выступлений ведущих специалистов по проблемам внутрисосудистого свертывания крови с их же публикациями раз за разом обнаруживало, что в публикациях наиболее острые спорные и дискуссионные моменты не находили, на мой взгляд, адекватного отображения. Чрезмерная обтекаемость письменньгА формулировок при обсуждении ключевых вопросов явно контрастировала с острейшим полемизмом устных обсуждений. Бросалась в глаза недостаточная рельефность выразительных средств при обсуждении на бумаге краеугольных с точки зрения биофизики «механизменных» вопросов. Пропадала экспрессия, проходившая лейтмотивом в устных выступлениях
Возникло ощущение, что естественные языки не вполне приспособлены для передачи в полном объеме насыщенной парадоксальными коллизиями реальности, связанной со структурными метаморфозами в крови. Появилась потребность основательно переложить на «физико-математические ноты» наиболее распространенные «фольклорные выражения и поговорки». То есть другими, более строгими семантическими и синтаксическими средствами восполнить существующий в литературе пробел. В известном смысле данная работа может рассматриваться как шесть физико-математических этюдов на заданную тему.
Я буду рад, если заинтересованный читатель, изучив диссертацию, разделит мою уверенность в том, что средства математической теории бифуркаций и катастроф, лежащие в основании современной теории неравновесных структур, позволяют более глубоко, полно.
Г.Т.Гурия Макроскопическое струкгурообразование ПРЕДИСЛОВИЕ а главное - адекватно внутренней сути описывать и анализировать процессы структурообразования при свертывании крови.
Возможно, некоторые из полученных в работе выводов покажутся практическим специалистам очевидными, другие - спорными, требующими дополнительных разъяснений, а третьи - абстрактными, в смысле туманными, если не сказать опшбочными. Надеюсь, что широкая дискуссия вокруг выносимьк на защиту положений позволит отчасти сблизить, а отчасти, что намного важнее, «поляризовать» противоположные точки зрения. Заведомо не очевидно, что отличный от традиционного по своей природе физико-математический взгляд на проблемы структурообразования в крови окажется во всем тождественным бытующим в настоящее время представлениям.
А может быть, рассмотренные в данной работе физико-математические проблемы кого-то побудят пойти дальше.
Москва, ГНЦ РАМН, Апрель 2002.
ВВЕДЕНИЕ
Одной из центральных проблем современной теоретической биофизики является проблема структурообразования. Подавляющее большинство биологических систем структурно организованы, то есть обладают отчетливо выраженными чертами пространственно-временной зтюрядоченности. Тип структуры, то есть способ упорядочения, может меняться при определенных условиях. Механизмы, управляющие переходами от одного типа структурной упорядоченности к другому, активно изучаются в связи с исследованием целого ряда биологических систем. Особенно пристальное внимание исследователей привлекают процессы, в ходе которых исходно неупорядоченные объекты приобретают черты пространственной регулярности. Настоящая работа посвящена проблемам макроскопического структурообразования в динамике крови.
В центре нашего исследования будут вопросы о природе процессов формирования макроскопических структур в крови человека Под структурообразованием в динамике крови мы будем понимать возникновение режимов, обладающих отчетливо выраженными чертами макроскопической пространственно-временной регулярности. При этом в качестве такого рода структур* будут рассматриваться как макромолекулярные (фибриновые) и клеточные агрегаты - тромбы, формирующиеся в потоках крови, так и связанные с ростом тромбов макроскопические особенности гидродинамических течений как таковых.
Процессы, приводящие к смене кровью своего агрегатного состояния, то есть процессы тромбообразования, в естественных условиях могут развиваться как в покоящейся, так и в движущейся крови. Движение среды, несомненно, накладывает свой отпечаток на формирование макроскопических агрегатов в крови при ее свертывании. Столь же очевидно, что формирование тромбов в потоке меняет исходную структуру течения. Наблюдаются различные сценарии взаимодействия агрегационных и гидродинамических структур в крови. Непосредственно взаимодействуя, указанные структуры эволюционируют совместно. Выяснение характера их взаимного влияния и условий формирования представляет большой научный интерес.
На проблему структурообразования в крови можно смотреть с разных сторон. Нас в первую очередь будут интересовать ее динамические аспекты. Находящаяся в жидком состоянии кровь движется в соответствии с законами динамики* под действием внешних и внутренних сил. Появление в крови агрегационных структур меняет ее динамические свой' В этом месте и всюду далее под термином «структура» мы понимаем форму пространственной, временной или щххлранственно-временной упорядоченности рассматриваемого объекта. Динамика - раздел физики, в рамках которого изучается движение тел под действием приложенных к ним сил. ства. Еще важнее то, что возможно обратное влияние, то есть влияние динамических воздействий (скажем, скачков давления) на вероятность запуска процессов агрегации. С научной точки зрения речь идет о динамическом запуске процессов смены агрегатного состояния.
Исследование этого круга вопросов крайне актуально как с общей теоретической точки зрения, так и в связи с той ролью, которую разнообразные нарушения системы кровообращения играют в развитии широко известных клинических патологий. По существующим представлениям, формирование макроскопических тромбов является причиной таких заболеваний, как инфаркт миокарда и инсульт.
Главной целью исследования является выяснение условий, при которых формирование макроскопических структур, связанных со сменой кровью своего агрегатного состояния в потоках крови, становится в принципе возможным. Исследование ключевых проблем макроскопического структурообразования в динамике крови имеет целью раскрытие природы биологических механизмов поддержания устойчивости жидкого состояния крови. Глубокая теоретическая проработка проблем стабильности агрегатных состояний крови позволит установить условия спонтанного и индуцированного внешними (в том числе динамическими) воздействиями тромбообразования. В свою очередь нахождение этих условий откроет возможность следать за тем, происходит ли расширение или сужение спектра возмущений, способных спровоцировать тромбообразование, при изменении ключевых коагулогических'*, реологических и /или гемодинамических параметров системы.
С биофизической точки зрения выяснение условий, при которых кровь способна изменять свое агрегатное состояние, на практике сводится к решению круга задач об исследовании механизмов дестабршизации жидкого состояния крови. При этом главной задачей является построение диаграммы состояний крови и определение условий пороговой активации свертывания крови. Решение этой задачи, в свою очередь, подразумевает необходимость анализа кинетических механизмов регуляции агрегатного состояния крови специальной системой - системой свертывания крови. Следующей по значимости задачей являлось нахождение математического выражения для величины порога активации как функции концентраций ключевьк факторов системы свертывания. В круг изучаемых в работе задач входил также анализ гидродинамических воздействий, способных спровоцировать процессы активации внугрисосудистого свертывания. Наибольшее внимание в работе уделялось анализу возможного влияния скачков и перепадов давления на вероятность активации процессов макроскопического тромбообразования в сосудах переменного сечения.
Коагулология - медицинская дисциплина, в рамках которой изучаются коагуляционные явления при свертывании крови.
Постановка и решение вышеперечисленных задач производились в соответствии с устоявшейся в физике со времен Дж.В.Гиббса традицией, по которой смену типа агрегатного состояния какой-либо среды принято связывать с изменением характера ее устойчивости [01ЬЬ8 1М, 1875-78, см. также: Гиббс Дж.В., 1982; Лавдау Л.Д., Лифшиц Е.М., 1964].„Аналогично смену типа макроскопического структурного упорядочения в далеких от равновесия системах также принято связывать с изменением типа устойчивости свойственных им состояний [Романовский Ю.М., Степанова Н., Чернавский Д.С., 1975; Николис Г., Пригожий И., 1979]. Кровь в пределах физиологической нормы , безусловно, является неравновесной системой. Следуя этой традиции, задачи об условиях возникновения тромбов в потоках крови решались в работе, с опорой на методы общей теории устойчивости. Прежде всего, определялись условия на кинетические характеристики системы свертывания крови и на динамические характеристики течения, при которых жидкое состояние крови становится настойчивым.
Изучение процессов тромбообразования под этим углом зрения предполагало необходимость совместного рассмотрения в рамках единого физико-математического описания как процессов гемодинамики *, так и процессов свертывания крови. Реализация такого подхода до самого последнего времени была невозможна по целому ряду причин. С одной стороны, не было достаточных сведений о молекулярных и клеточных механизмах системы гемостаза**, с другой, для решения задач требуемого класса сложности отсутствовали вычислительные средства, обладающие необходимым быстродействием.
Однако основная трудность состояла в том, что еще двадцать - двадцать пять лет назад проблемы структурообразования в далеких от равновесия системах (к числу которых, несомненно, относится кровь) в самом общем виде не бьши достаточно глубоко концептуально проработаны. Многие вопросы, касавшиеся проблем макроскопического структурообразова-ния в неравновесных физико-химических, а тем более биологических, системах удавалось успешно сформулировать лишь в самом общем виде, без алгоритмически четкой привязки к специфическим свойствам рассматриваемых систем [Николис г., Пригожий И., 1979; Хакен Г., 1980]. Соответствующая научная дисциплина, широко известная как синергетика, теория дис-сипативных структур, нелинейная теория колебаний и волн или теория самоорганизации, все еще продолжает интенсивно развиваться. Хотя научная общественность до сих пор не при Гемодинамика - синоним термина «динамика крови» и научная дисциплина, в рамках которой изучаются динамические особенности течений крови, находящейся в жидком состоянии. * Система гемостаза - физиологическая система регуляции агрегатного состояния крови, включающая в себя несколько звеньев: плазменное, тромбоцитарное, сосудистое [Кудряшов Б.А.,1975]. шла к единому мнению в отношении ее названия, в данной работе мы в основном будем придерживаться термина - теория неравновесных структур*.
Развитие этой теории идет весьма стремительно. К начата 90-х годов пропиого столетия теоретичесю1Й горизонт расчистился в такой мере, что общие идеи и методы, выработанные в предшествующий период в рамках теории неравновесных структур, стали все более успешно применяться при изучении сложных саморегулирующихся биологических систем. В данной работе предпринята попытка последовательной трактовки широкого круга биофизических явлений макроскопического структурообразования в крови с позиций теории неравновесных структур. Насколько можно судить по имеющимся публикациям, такая попытка предпринимается впервые. В этом проявляется научная новизна данной работы.
Развиваемый в настоящей работе физико-математический подход методически базируется на систематическом и последовательном применении методов теории неравновесных структур. В соответствии с целями и задачами проводимого в каждом разделе работы анализа нами использовались математические модели процессов свертывания крови с различной степенью детализации. При выяснении наиболее общих черт пространственного роста тромба отдавалось предпочтение использованию феноменологических моделей. При анализе зависимости кинетического порога активации свертывания крови от концентраций предсуще-ствующих в плазме факторов использовалась более детализированная и реалистичная модель. В результате проведенного теоретического рассмотрения удалось сформулировать критерии подобия и найти критические условия потери устойчивости жидкого состояния крови. Построенные параметрические диаграммы состояний дают наглядное представление о наиболее эффективных путях коррекции гемостаза в ситуациях, связанных с риском спонтанного тромбообразования.
И до выполнения настоящей работы можно было предположить, что активация тром-бообразования в условиях физиологической нормы должна носить пороговый характер. В противном случае при свертывании крови бьша бы невозможна эффективная борьба агрега-ционных структур с гидродинамическими. Понятно, что чем выше была бы величина порога активации свертывания крови, тем более ограниченным - узким должен был бы быть класс возмущений, способных спровоцировать тромбообразование. Соответственно, тем меньше при прочих равных условиях была бы вероятность тромбообразования. Термин «синергетика», понимаемый в узком смысле, будет иногда использоваться в качестве синонима термина «теория неравновесных структур».
Представлялось крайне важным твердо установить сам факт наличия порога активации процессов макроскопического тромбообразования*. В данной работе для величины порога удалось найти явное математическое выражение, связывающее порог, как ключевую харак-теристи!А условий активации макроскопического тромбообразования в рассматриваемой неравновесной системе, с моле1Алярными и гемодинамическими характеристиками последней. Решение этой задачи открыло принципиальную возможность не только следить за тем, как меняется со временем мера близости системы свертывания крови к границе потери устойчивости, но и направленно строить стратегию управления агрегатным состоянием крови, в частности, за счет регуляции гемодинамики. В результате открьшись исключительно благоприятные перспективы для самьпс разнообразных практических приложений.
Особое внимание в работе уделяется пространственным аспектам роста тромбов в конвективных и бесконвективных условиях. В центре рассмотрения находятся механизмы импульсной и параметрической стимуляции процессов тромбообразования. Наибольший интерес вызывала постановка вопросов об условиях нуклеации, т.е. об условиях порогового формирования в движущейся (или покоящейся) жидкой среде объектов с конечным радиусом корреляции, каковыми являются зародьппи тромбов. Представлялось крайне интересным выяснить, как зависят условия нуклеации от чисто гидродинамических характеристик течения. Получение сведений такого рода позволяет управлять риском активации тромбообразования за счет направленной регуляции гидромеханических характеристик кровотока. Нуклеацион-ный процесс может облегчаться или затрудняться за счет локального изменения чисто гидродинамических характеристик течения. Специфика проблем нуклеации фибриновых агрегатов в условиях гидродинамических течений, а также механизмы, ответственные за локализацию и делокализацию процессов тромбообразования, обсуждаются в нескольких главах работы. В частности, отдельным предметом исследования являлось выяснение условий, при которых на смену локализованному тромбообразованию приходит диссеминированное.
Заметное место в работе уделено поиску гидродинамических путей активации тромбо-образования. Анализируются биофизические аспекты активации тромбообразования при резком падении или же повышении давления в кровотоке и связанные с этим риски. Природа механизмов нарушения устойчивости жидкого состояния крови в такого рода ситуациях рассматривается в заключительных главах диссертации.
Даже поверхностного взгляда достаточно, чтобы понять, что борьба агрегационных структур с гидродинамическими составляет самую суть процессов тромбообразования в по' Термины «порог активации тромбообразования» и «порог потери устойчивости жидкого состояния крови» используются нами как синонимы. токах крови (см. рис. 1). Оказывая взаимное действие, указанные структуры эволюционируют совместно. Взаимообусловленность гидродинамических и агрегационных струьсгур, в частности, подразумевает, что, оказывая непосредственное действие на одни из них, мы с неизбежностью будем влиять на другие. Механизм влияния растущего тромба на характеристики окружающего течения достаточно очевиден, а вот механизм обратного влияния, которое оказывает поток на формирующийся в нем тромб, потребовал подробного анализа
Рисунок 1. Взаимосвязь процессов, влияющих на структурообразование в крови.
Подчеркнем, что стоящие в поле нашего зрения проблемы макроскопического структу-рообразования в динамике крови изначально не являются ни сугубо физическими, ни сугубо биохимическими. По сути, они касаются обстоятельств, при которьпА кровь приобретает способность к смене агрегатного состояния. Обратившись к рис. 1, легко видеть, что дестабилизация системы регуляции жидкого состояния крови может быть запущена из любой точки представленного на рис. 1 цикла. В большинстве современных работ акцент делается на изучение фармакологических воздействий на биохимическую кинетику, определяющую наработку ключевых факторов свертывания. Непосредственным результатом пороговой активации системы свертывания является рост тромба
Однако, глядя на рис. 1, представляется достаточно очевидным, что запороговое возмущение, вносимое в гидродинамику, должно повлечь за собой изменения протекания реакционно-кинетических процессов. То есть само по себе при определенных условиях выступить в качестве "первопричины" запуска процессов тромбообразования. Этот динамический аспект проблемы активации процессов структурообразования в крови до самого последнего времени не привлекал внимания исследователей. Именно на нем при анализе проблем свертывания движущейся крови делается основной акцент в данной работе. Другими словами, представлялось интересным установить как моле10'лярные биохимические, так и биофизические условия агрегатных переходов в крови. В частности, надлежало выяснить, чем лимитируются эти процессы, как стремительно они мохут развиваться, в какой мере при этом способны проявляться ф;Акгуационные эффекты, присуще ли процессам макроскопического тромбообразования какое-либо сходство с неравновесными фазовыми переходами в иных самоорганизующихся системах и т.п. Заслуживает внимания и рассмотренный в данной работе вопрос о том, в какой мере агрегационные переходы в крови аналогичны фазовым переходам 1-ого и П-ого рода, детально изученным в современной физике конденсированного состояния.
Перечисленные проблемы носят общий теоретический характер, их формулировка возможна как на общедостухшом (в данном случае русском) языке, так и на язьпсе максимально инвариантного формального описания, то есть на языке математическом. Последний, обладая более жесткой синтаксической и семантической структурой, использовался в работе в качестве инструмента, способного проявить а priori неочевидные причинно-следственные связи в рассматриваемой системе. В частности, одна только формулировка математических моделей процессов свертывания сама по себе открывает возможность использовать при анализе проблем структурообразования в крови целый арсенал средств и методов, развитых в последнее время в рамках «теории катастроф» [Арнольд В.И., 1990].
С методической точки зрения развиваемый в данной работе подход построен на использовании как широко принятых в биофизике математических методов теории неравновесных структур [Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С., 1984], так и на ряде методов не вполне традиционньк. К числу последних относятся методы теории графов, топологические методы и некоторые из методов численного анализа. Технические особенности применения математических методов вьшесены в самостоятельный раздел: Приложения. Интересуясь макроскопическими аспектами проблемы, мы будем стремиться в той мере, в какой позволяет материал, сознательно избегать погружения в «молекулярные» детали. Всюду, где это возможно, для прояснения сути протекающих процессов и демонстрации наиболее зримых и выпуклых их черт будет использоваться феноменологический подход. Это замечание не относится к Главе I, в которой непосредственно анализируется кинетическая система регуляции свертывания крови.
Г.Т.Гурия Макроскопическое структурообразование ВВЕДЕНИЕ
Методологаческая сторона проблемы построения адекватных моделей наиболее подробно под критическим углом зрения обсуждается в первой части Обзора литературы. В этом же разделе производится подробный разбор базовых понятий, положений и концепций современной теории неравновесных структур. Показывается, в какой мере удается обобщить идеи и методы физики фазовых переходов при интерпретации явлений структурообразова-ния в далеких от равновесия системах. Работы, посвященные собственно изучению динамики крови, рассматриваются во второй части Обзора литературы. Обозначаются узкие места в используемых другими авторами подходах, а затем излагается собственная точка зрения и вытекающие из нее следствия и результаты.
Заслуживает упоминания, что кроме математических средств, понимаемых в узком смысле как аналитические инструменты поиска решений различных систем уравнений, в работе широко применяются специальные средства структурирования материала, основанные на использовании техники двудольных графов.
Использование графического анализа имеет целью предварительное «смьгсловое контрастирование» данных, выделение «скелетньк схем» и формулировку основных композиционных требораний к цроектируемым математическим моделям. При этом, каковы бы ни были математические методы анализа сами по себе, представлялось важным не упускать из виду необходимость выполнения «обратного перевода». То есть перевода с языка математики на общедоступный язык тех результатов и выводов, к которым удается прийти математическим путем. Полученные в работе результаты, представленные в виде наглядных графических образов, явных и интерполяционных математических выражений, а также таблиц и чертежей, обсуждаются в свете их возможного значения для медицины критических состояний. Истожованию и комментированию формул, а также разъяснению их возможного медицинского значения и способов применения уделяется заметное место.
Обзор литературы
Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Гурия, Георгий Теодорович
ВЫВОДЫ
1. Необходимые и достаточные условия макроскопического структурообразования в динамике крови определяются пороговыми механизмами дестабилизации ее основного жидкого состояния. С позиций теории неравновесных структур, кинетические механизмы смены агрегатного состояния при свертьгоании крови обуславливаются автокаталитическими и автоволновыми регуляторными процессами.
2. Основное состояние кинетической системы регуляции свертывания крови в пределах физиологической нормы является метастабильным. Процессы структурообразования в неравновесных возбудимьпс средах с активным восстановлением, к числу которых следует относить, в частности, кровь, носят существенно нетьюринговский характер. Пространственный рост макроскопических структур в таких средах управляется концентрационными автоволнами. Взаимодействие автоволн свертывания и противосвертывания определяет динамику развития, окончательную, форму и локализацию фибриновых сгустков.
3. Величина порога устойчивости жидкого состояния определяется как кинетическими характеристиками системы свертывания крови, так и гидродинамическими факторами. Снижение порога устойчивости основного состояния понижает нуклеационный барьер, расширяя спектр внешних воздействий, способных спровоцировать активацию макроскопического структурообразования. Условиям абсолютной неустойчивости жидкого состояния крови соответствует обращение величины нуклеационного барьера в нуль. В таких ситуациях реализуется спонтанная активация системы свертьшания крови, сопровождающаяся макроскопическим тромбообразованием.
4. Выявлено два гидродинамических пути активации процессов макроскопического структурообразования в динамике внутрисосудистого свертывания крови. Первый путь обусловлен снижением нуклеационного барьера при уменьшении числа Рейнольдса, второй - активацией тромбоцитов при запороговой интенсивности сдвиговых течений.
5. Критические условия гидродинамической активации спонтанного структуро-образования ограничивают диапазон изменения давления в сосудах сверху, а при высоких значениях максимального показателя Ляпунова и снизу. Выход давления за границы указанного диапазона сопровождается гидродинамическим запуском тромбоцитарного или плазменного звеньев гемостаза соответственно.
6. Неравновесное структурообразование в конвективных потоках при свертывании крови проявляется в виде взаимосогласованной пространственно-временной эволюции агрегационных структур и структур, присущих собственно гидродинамическим течениям. Дестабилизация одних сопровождается эволюцией других. Теоретическое рассмотрение позволило построить диаграммы состояний, указывающие направления коррекции гемостаза не только фармакологическими, но и гидродинамическими средствами.
БЛАГОДАРНОСТИ
При выполнении данной работы автор пользовался поддержкой многих лиц и испытывал содействие со стороны ряда организаций. Всем им хочу выразить свою искреннюю благодарность. Не имея возможности перечислить всех поименно, хочу, тем не менее, отметить тех, без кого выполнение этой работы было бы просто невозможно.
Прежде всего, считаю своим долгом перечислить имена тех, кого считаю своими учителями. Это М.В. Волькенштейн и М.А. Лившиц, под руководством которых в ИМБ СССР были выполнены мои первые шаги в науке. Я благодарен сотрудникам кафедры молекулярной биофизики ФМХФ МФТИ, зав. кафедрой Ю.С. Лазуркину, М.Д. Франк-Каменецкому, A.A. Веденову, В.И. Иванову, оказавшим большое влияние на формирование моих взглядов. От моих преподавателей, сотрудников кафедры химической физики МФТИ, К.И. Замараева, П.Ю. Бутягина и К. С. Казанского я впервые узнал о роли цепных самоускоренных процессов в природе. Ни с чем не сравнимый след в моей жизни оставили Школы по молекулярной биологии, проводимые в Мозженке - их идейным вдохновителям, организаторам, лекторам и участникам низкий поклон.
Вкус к колебательным и волновым явлениям я почувствовал на Горьковских Школах по нелинейным волнам, проводимых под руководством A.B. Гапонова-Грехова в период с 1981 по 1987 год. Организаторам этих школ и их участникам, оказавшим на меня сильнейшее влияние - Ю. А. Данилову, Г.И. Баренблатту, Я.Б. Зельдовичу, Б.Б. Кадомцеву, М.И. Рабиновичу - храню признательность в моем сердце.
В значительной степени мои взгляды на роль неравновесньпс структур в биологии сформировались в результате участия в работе семинаров в теоротделе ФИАНа (рук. Д.С. Чернавский), в ИБР АН СССР (рук. A.A. Нейфах, Л.В. Белоусов) и в МГУ (рук. Ю.Л. Климонтович, Ю.М. Романовский, Ю.А. Данилов). Организаторам этих семинаров и их постоянным участникам Е.И. Волкову, A.A. Полежаеву, В.А. Васильеву выражаю искреннюю благодарность.
Роль модельных систем при изучении неравновесных явлений открылась мне при работе с А.М. Жаботинским и А.Б. Кияткиным в период с 1989 по 1992 год. Сотрудничество с А.М. Жаботинским дало уверенность в том, что самым главным в нелинейньк задачах бывает корректная постановка «ноль-приближения».
Я благодарен В.И. Кринскому, поддержавшему мой интерес к топологической проблематике в физике автоволн и доверившему читать вместо него курс лекций для студентов МФТИ с условным названием «Математическая биофизика и элементы теории самоорганизации», который вот уже без малого 10 лет я продолжаю читать.
Так получилось, что научная и педагогическая работа в моей жизни тесно переплетены. Я искренне признателен всем сотрудникам кафедры физики живых систем (зав. кафедрой Академик В.И. Шумаков) факультета молекулярной и биологической физики МФТИ, на которой работаю, за поддержку. Хочу выразить благодарность и сотрудникам МФТИ Э.М. Трухану, В.Б. Кирееву, В.И. Простову и А.П. Богданову, в разное время содействовавшим моим научным исследованиям.
Считаю своим долгом поблагодарить сотрудников кафедры биофизики физфака МГУ -заведующего кафедрой В.А. Твердислова, Л.А. Блюменфельда и С.Э. Шноля за внимание к моей работе. Отдельная благодарность слушателям моего курса лекций «Элементы теории самоорганизации», читавшегося на указанной кафедре с 1994 по 2000 год. Активность аудитории и ее интерес к предмету толкнули мою мьюль посмотреть на проблемы самоорганизации шире, вне связи с узкой физико-математической интерпретацией.
Выражаю признательность всем моим коллегам с кафедры биофизики биофака МГУ и, прежде всего, заведующему члену-корреспонденту РАН А.Б. Рубину и сотрудникам кафедры: Г.Ю. Ризниченко, С.К. Чаморовскому, Е.И. Граевской и О.В. Халтуриной. Моя работа на кафедре с 1984 по 1989 год позволила глубже понять природу действующих в самоорганизующихся биологических системах механизмов, обеспечивающих их стабильность.
Изучение проблем свертывания крови с позиций теории неравновесных структур началось с нашей совместной работы с Ф.И. Атауллахановым, опубликованной в журнале «Биофизика» в 1994 году. Я благодарен ему за то, что он привлек мое внимание к проблематике, связанной со свертыванием крови, и за наше плодотворное творческое сотрудничество в период с 1993 года по 1995 год.
Важную роль в работах того периода сыграла моя аспирантка А.Ю. Сафрошкина. Искренне признателен ей за сотрудничество. С ее легкой руки прикладные численные методы стали постоянным атрибутом моих теоретических работ.
Я благодарю свою аспирантку М.С. Попцову за совместную работу по изучению эффектов туннелирования автоволн сквозь микрогетерогенности в активных средах. Если наша с ней работа в какой-то мере обладает чертами математической безукоризненности и стиля, то это целиком ее заслуга.
Считаю приятной обязанностью отметить вклад моей аспирантки Ю.В. Горбуновой, ныне работающей в США, в информационное обеспечение данной работы. Ее помощь на разных этапах этой работы была очень своевременной. Выражаю ей искреннюю благодарность.
В экспериментальных работах, направленных на проверку выдвинутых теоретических положений, ключевую роль сыграли В.И. Сарбаш и Р.И. Волкова. Общение с ними, помимо творческих удач, позволило понять, насколько «экспериментальный взгляд на мир» тоньше и хрупче «теоретического». Обоим я благодарен за деликатные и всегда благожелательные замечания и комментарии по этому поводу.
В цикле работ, посвященных проблемам структурообразования в существенно двумерных средах, моими партнерами были сотрудники кафедры вычислительной математики МФТИ Т.К. Старожилова и А.И. Лобанов. Я благодарен обоим за многолетнее сотрудничество и особенно за долготерпение, с которым они неизменно объясняли мне специфику проведения вычислительных экспериментов. Ими было привнесено в работу чувство уверенности, что никакое техническое препятствие на пути теоретического анализа не окажется непреодолимым перед лицом численных методов.
Я признателен своим аспирантам А.П. Гузеватых и А. Л. Чуличкову за сотрудничество при выполнении теоретических работ, посвященных проблемам тромбообразования в конвективных потоках. Именно их компьютерная искушенность, помноженная на фантастическую самообучаемость, а также доверие к чутью руководителя позволили поставить и разрешить круг проблем, связанных со взаимодействием агрегационных и гидродинамических структур при тромбообразовании.
В число моих соавторов входят и коллеги из других стран. Я багодарен: A.B. Николаеву, сотруднику HncTHTjnra Физиологии им. A.A. Богомольца, г. Киев, Украина, за зАастие в разработке численного метода, основанного на так называемой «потоковой» балансировке; Ш. Мюллеру, сотруднику института молекулярной физиологии общества М. Планка в Дортмунде, ФРГ, за совместную работу по исследованию механизмов расщепления автоволны в анизотропной системе Белоусова-Жаботинского; Тео Плессеру, руководителю компьютерного отдела Института молекулярной физиологии в Дортмунде, ФРГ, который играл в отношении автора данной работы роль гостеприимного хозяина в 1991 и 1992 годах. Чисто человеческая благожелательность и поддержка со стороны Т.Плессера пришлись на тот трудный период в истории нашей страны, когда продолжение научной деятельности в России казалось немыслимым. К сожалению, важная часть полученных нами совместно результатов до сих пор не опубликована в развернутом виде в достойных журналах. Я признателен Тео, помимо прочего, за понимание того, что вопросы макроскопического структурообразования в динамике крови в силу своей важности на время вытеснили иные работы из моих ближайших планов.
Проблемы зародышеобразования при фазовых переходах первого рода во всем их разнообразии оказались в поле зрения автора благодаря международному рабочему совещанию «Nucleation Theory and Application», проводимом в ОИЯИ в г.Дубна последние несколько лет под эгидой Международного Фонда Л.Д. Ландау и В. Гейзенберга. Автор благодарен сопредседателям этого совещания. J. Schmeltzer и В.Б. Приезжеву, а также его постоянным участникам В.В. Слезову, И. Гуцову, Б.М. Смирнову за многочисленные дискуссии и обсуждения «по гамбургскому счету» сути проблем порогового зародышеобразования. Выражаю искреннюю признательность A.A. Лушникову за заинтересованное обсуждение проблем коагуляции в полимерных системах и указания в отношении способов их математического описания.
Благодарю своих коллег, сотрудников ГНЦ РАМН - В.А. Атопкова, Л.С. Бирюкову, CA. Васильева, В.А. Макарова, СВ. Модела, Г.Я. Соловьева, Е.И. Синауридзе, В.М. Вигвиц-кого и A.B. Похилко за многочисленные дискуссии и благожелательное разъяснение важности клинических, лабораторно-диагностических и биохимических аспектов интересующих меня проблем.
Считаю своим долгом поблагодарить Г.И. Козинца и И.Л. Черткова за поддержку и ценные, иногда наводящие на глубокие раздумья, советы.
Я признателен сотрудникам Отдела Заготовки Компонентов Крови ГНЦ РАМН Л.П. Кузубовой, И.Т. Семишиной, Г.К. Орловой и Л.Л. Шумиловой за содействие в выполнении экспериментальной части работы.
Выражаю мою особенную признательность А.М. Кременецкой за ценные, своевременные советы, неоценимую помощь и поддержку.
Благодарю Б.Е. Мовшева за стимулирующие дискуссии, касающиеся стохастических и динамических аспектов поведения биомедицинских систем. Этот круг вопросов неоднократно обсуждался нами в связи с проблемами прогнозирования или прогнозируемого управления склонными к потере устойчивости системами, к числу которых, по мнению автора, принадлежит и система гемостаза.
Выражаю особую благодарность научному консультанту данной работы академику А.И. Воробьеву. Его прямое и косвенное влияние на автора многогранно. Прежде всего, надо отметить, что сама постановка задач о взаимодействии агрегационных и гидродинамических структур в потоках была навеяна лекциями А. И. Воробьева по клиническим проблемам свертывания крови. Именно от А.И. Воробьева автор впервые услышал, что потеря давления у пациента может являться как прямым следствием ДВС, так и его непосредственной причиной.
Статьи и книги А.И. Воробьева и особенно его полемические выступления по широкому кругу проблем общей и местной гемодинамики спровоцировали автора вначале на активный поиск литературы, касающейся вопросов влияния на систему гемостаза гемодинамиче-ских нарушений, а затем на физико-математическую формулировку этого круга проблем. Надо признать, что научные взгляды автора и его консультанта на предмет далеко не всегда совпадали, и в ряде случаев разногласия выходили за рамки принятых в академических кругах дискуссий, превращаясь в острые публичные полемики. К слову сказать, не принятые в медицинских кругах.
С точки зрения автора, посетившего за последние 12 лет более 300 клинических конференций в ГНЦ РАМН, наиболее ценным представляется та откровенность, с которой А.И. Воробьев обнажал сущность затруднений в узловых элементах современных концепций гемостаза. Особенно ярко это проявлялось в случаях, когда речь шла о полном их несоответствии реальности: «Никак не укладывается, господа-товарищи.», «Пациент отвечает на вопрос: «Как его зовут?» не столько медленно, сколько односложно .».
Из бесед с А.И. Воробьевым, его ответов на вопросы о фазах ДВС, о клинической симптоматике протекания ключевых стадий свертывания крови при шоке, при массивной крово-потере становилось ясно, что врачи раз за разом имеют дело с устойчиво повторяющимися сценариями. Вначале стремительное развитие событий (начальный момент, чаще всего, врачом упущен), падение давления, ступор, односложные ответы, затем неизвестно откуда массивная кровоточивость.
Наличие устойчиво воспроизводимых сценариев поведения однозначно свидетельствовало, что при всем многообразии молекулярных регуляторных механизмов события детерминируются самыми сильными взаимно переключающимися каскадными системами усиления процессов свертывания и противосвертывания. Именно это обстоятельство и послужило толчком для построения динамического описания процессов формирования макроскопических структур в рассматриваемой системе.
Несмотря на то, что взгляды автора и его консультанта на предмет сегодня много ближе, чем 5 или 10 лет назад, было бы большим преувеличением считать их совпадающими. Центральная мьюль данной работы о метастабильности крови в условиях физиологической нормы еще нуждается в «разжевывании и перемалывании». Она пока не стала общепринятым аксиоматическим элементом современных клинических концепций. Однако уже сегодня в ГНЦ РАМН можно услышать от врачей: «В отделении сегодня шеф сказал: «Порог потери устойчивости жидкого состояния». - Это ты его обучил. Не отпирайся, кроме тебя некому.».
Гурия Г.Т. Макроскопическое структурообразование Благодарности.
-320
Отдельная признательность А.И. Воробьеву за созданную им в ГНЦ РАМН атмосферу благожелательного отношения к ученым со стороны врачей и клинических специалистов. Наверно, эти слова мало что скажут тому, кто не работал в крупных учреждениях, в составе которых имеются большие сугубо клинические подразделения. Не будет преувеличением сказать, что вне этой атмосферы выполнение настоящей работы было бы невозможно.
Завершая список благодарностей, считаю приятным долгом выразить свою признательность сотрудникам моей лаборатории: А.П. Гузеватых, В.А. Городковой, З.В. Ковальчук, В.Ф. Сокольцеву и Н.В. Семеновой за многолетнюю совместнзто производственную и на)А-ную деятельность. Хочу поблагодарить моих студентов С.С. Шевкопляса, С.Г. Узлову за участие в работе, а К.Е. Злобину и Е.А. Катруху за техническое содействие и помощь, оказанные мне при работе над рукописью данной диссертации.
И, наконец, выражаю свою благодарность членам моей семьи: жене Инге Михайловне Гурия и детям Анастасии, Константину и Данилу за создание творческой атмосферы, стимулирующие дискуссии, помощь и поддержку.
Моя особая признательность родителям: Нэлли Саввишне и Теодору Иосифовичу Гурия, на протяжении многих лет поддерживавших мои занятия деятельностью, не связанной с извлечением корысти. Им посвящается эта работа.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, гранты №99-04-48789.
Автор благодарит также компанию Demos Internet и фонд Л. Ландау-В. Гейзенберга за поддержку.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Центральным объектом исследования в настоящей работе являлись процессы макроскопического структурообразования в динамике крови. В связи с тем, что в определенных режимах своего течения кровь демонстрирует способность к смене агрегатного состояния, из всех видов структурного упорядочения наибольшее внимание привлекали процессы, связанные с динамикой формирования макроскопических тромбов в движущейся жидкой фазе. В соответствии с традицией, установившейся в физике со времен Дж. Гиббса, показавшего, что смена агрегатного состояния всегда сопряжена с потерей термодинамической стабильности одной из фаз, агрегатные превращения в крови трактовались в данной работе с позиций теории устойчивости. В узком смысле работа была посвящена переносу на агрегатные превращения в крови фундаментальных представлений и идей теории неравновесных структзр.
Выбранная автором настоящей работы точка зрения предполагает фокусировку на анализе макроскопических аспектов тромбообразования. При этом процессы возникновения и развития макроскопических агрегационных структур рассматриваются совместно с процессами эволюции структур гидродинамических. Формы взаимодействия указанных структур и лежащие в их основе нестабильности определяют главные сценарии борьбы растущих тромбов с конвективным внутрисосудистым массопереносом.
В намерения автора входило всюду, где это возможно, поднять общее видение проблемы макроскопического тромбообразования в потоках на теоретический уровень, принятый в физике. В частности, этим диктовалось его стремление рассматривать эту проблему в кругу других традиционных проблем макроскопического структурообразования в духе теории неравновесных фазовых переходов. Эта ветвь современной физики конденсированного состояния, известная более широко как физика открытых систем [Климонтович Ю.Л., 1999] или синергетика [Хакен Г., 1980], сегодня стремительно развивается. В отличие от разнообразных узкоспециальных подходов к предмету, когда акцент заведомо делается на поиске и выделении какого-либо одного обстоятельства, факта или детали, ранее не принимавшейся (или недостаточно принимавшейся) во внимание, развиваемый в данной работе подход ориентирован на поиск внутренних универсалий - наиболее глубинных и общесистемных сущностей, свойственных всем явлениям данного класса. При таком подходе акцент делается не столько на поиске и совершенствовании какого-либо одного из специальных методов анализа (скажем, на повышении чувствительности прибора, точности измерения и т.п.), сколько на поиске самой точки зрения на предмет в целом. Именно выбор адекватной точки зрения решающим образом предопределяет и круг актуальньк, требующих решения задач, и спектр технических затруднений, связанных с их решением.
Говоря о трудностях анализа и структурирования данных при исследовании проблем тромбообразования, отметим, что часть из них носит чисто технический и методический характер. Она обусловлена спецификой используемых лабораторных приборов, реактивов, диагностическими и/или вычислительными средствами. В то время как другая часть - трудности концептуальные, они связаны с ограниченностью «рамки видения» проблемы под всяким конкретным углом зрения. Какую бы точку зрения мы ни заняли, всегда одни аспекты проблемы будут на переднем плане (как бы в фокусе), а другие на заднем. В данной работе на переднем плане находились макроскопические аспекты рассматриваемых проблем структу-рообразования.
Хочется подчеркнуть, что стоявшие в поле нашего зрения проблемы изначально не являются сугубо математическими. По своей сути они касаются выяснения того, при каких обстоятельствах кровь приобретает склонность к смене агрегатного состояния, как стремительно может развиваться этот процесс, чем он лимитируется, в какой мере при этом выражены флуктуационные эффекты, присуще ли процессам макроскопического тромбообразования какое-либо сходство с неравновесными фазовыми переходами в иных самоорганизующихся системах и т.п. Перечисленные проблемы носят общий теоретический характер, их формулировка возможна как на естественном живом (в данном случае русском) языке, так и на языке максимально инвариантного формального описания, то есть на языке математическом.
Переложение проблем с одного языка на другой позволяет не только представить их с помощью иных изобразительных и выразительньпс средств, но и открывает возможность увидеть в совершенно другом контексте. В частности, формулировка математических моделей процессов свертывания дала возможность взглянуть на проблему структурообразования в крови с позиций общей теории катастроф.
С методической точки зрения проведенный в данной работе анализ построен на использовании принятых в теоретической биофизике математических методов и подходов. При этом, интересуясь макроскопическими аспектами проблемы, автор в той мере, в какой позволял материал, стремился сознательно избегать погружения в «молекулярные» детали. Всюду, где это было возможно, для прояснения сути протекающих процессов и демонстрации наиболее зримых и выпуклых их черт использовался феноменологический подход. Это замечание не относится к Главе I, в которой ставилась цель непосредственно продемонстрировать, что кинетическая система регуляции свертывания крови в нормальных условиях является метастабильной.
Методическая сторона проблемы построения адекватньк моделей наиболее подробно обсуждается в первой части Обзора литературы. По ряду причин автору представлялось невозможным столь же детально анализировать под критическим углом зрения методологию работ, посвященных изучению динамики крови, которые рассматривались во второй части Обзора литературы. Казалось достаточным обозначить узкие места в используемых другими авторами подходах, а затем перейти к изложению собственной точки зрения и вытекающих из рассмотрения результатов.
Если говорить более конкретно о спектре использованных в работе математических средств, то наряду с вполне традиционным инструментарием теории неравновесных структур, включающим обыкновенные дифференциальные уравнения, уравнения в частных производных, приемы теории устойчивости, топологические методы построения и анализа бифуркационных диаграмм, щироко использовались численные методы.
Заслуживает упоминания и то, что кроме собственно математических средств, понимаемых в узком смьюле как аналитические инструменты поиска решений различных систем уравнений, в работе использовались во многом оставшиеся в тени или вообще за кадром математические средства структурирования материала, основанные на использовании техники двудольных графов.
Именно графический анализ позволял провести предварительное «смысловое контрастирование» данных, выделение «скелетных схем» и формулировку основных композиционных требований к проектируемым математическим моделям. Не будет преувеличением сказать, что построение адекватньпс граф-схем и собственно моделей представляло большую сложность, чем-решение последннк. Поэтому, следуя традиции [Декарт Р., 1885; Щедровиц-КИЙГ.П., 1964], поиску вспомогательных навигационных средств в процессе проектирования моделей автор уделял повышенное внимание. Построение всякой модели, обладающей чертами внутренней замкнутости, завершенности и целостности, невозможно без предварительного плана, детали которого в начале работы по понятным причинам не вполне ясны, а способ их соединения в единое целое далеко не очевиден. По своей природе эта деятельность, как и всякая иная, носящая синтетический и/или композиционный характер, является плохо алгоритмизируемой. Поскольку требования к модели всегда противоречивы (см. Обзор литературы. Часть I.), композиционное решение с неизбежностью несет на себе печать известного компромисса. В данной работе из априорных требований к моделям на переднем плане бьшо требование минимальной достаточности. Пусть не всегда, но оно позволяло избегать традиционного для современного математического моделирования «греха» - бесцельного «размножения сущностей».
При этом каковы бы ни были математические методы анализа сами по себе, и какими изощренными ни были бы способы получения решений, представлялось важным не упускать из виду необходимость выполнения «обратного перевода». То есть перевода с языка математики на живой язык тех результатов и выводов, к которым удалось прийти математическим путем. Истолкованию и комментированию формул, а также разъяснению их возможного значения для медицины в данной работе уделяется заметное место.
Еще раз подчеркнем, развиваемый подход строится вокруг анализа проблемы устойчивости жидкого состояния крови и механизмов взаимодействия макроскопических агрегаци-онных и гидродинамических структур. Именно с этой точки зрения ведется теоретический анализ всех рассматриваемых проблем.
Истинный смысл и цель настоящей работы, по мнению автора, состояли в том, чтобы продемонстрировать по возможности убедительным образом, что с позиций теории неравновесных структур в подавляющем большинстве случаев, если не всегда, причина тромбообра-зования одна единственная. Она состоит в потере устойчивости жидкого состояния крови.
Сама по себе потеря устойчивости может вызываться разными причинами, в том числе теми тремя, о которых писал Р. Вирхов (см. Обзор литературы. Часть П.). В каждом конкретном случае причины, по которым жидкое состояние крови может потерять устойчивость, многочисленны и требуют выяснения. Безусловно лишь то, что к числу провоцирующих смену агрегатного состояния факторов относится как широкий класс химических и биохимических, т.е. молекулярных по своей природе воздействий, так и достаточно широкий круг воздействий чисто гидродинамических, обусловленных скачками давления, изменением профиля сосуда, вязкости и т.п.
В Главе I, опираясь на представление о каскадном кинетическом механизме регуляции системы свертывания крови, проведен анализ устойчивости основного жидкого состояния. Оказалось, что изменения состава крови, в частности, изменения уровня концентраций пред-существующих в неактивной форме факторов системы свертывания, могут спровоцировать в рассматриваемой системе агрегатные переходы, подобные неравновесным фазовым переходам 1-го и П-го рода. Было установлено, что в обширной области значения параметров (См. область I на рис. 14) система регуляции свертывания крови имеет единственное стационарное состояние, которое отвечает жидкому состоянию крови, и оно абсолютно устойчиво. Наряду с этим была обнаружена область параметров, в которой система регуляции свертывания является порогово возбудимой. При допороговых по амплитуде возмущениях активации свертывания не происходит. Напротив, при запороговых возмущениях в системе стартуют самоускоренные взрывные процессы наработки тромбина, ведущие к тромбообразованию.
Развиваемый подход позволяет оценивать меру близости системы свертьшания крови к границе потери устойчивости жидкого состояния. В Главе I удалось получить явное выражение для величины порога потери устойчивости жидкого состояния - Q и построить полную диаграмму состояний. Открылась возможность трактовать смену кровью своего агрегатного состояния в духе принятых в физике традиций. При этом кровь предстает перед нами как ме-тастабильная среда, порог активации свертывания которой зависит от ее состава и кинетических особенностей реакционных процессов. Появилась возможность не только объяснять с единых позиций широкий круг наблюдаемых на опыте явлений, но и предсказывать поведение системы свертывания при воздействии на нее извне (См. подробную Дискуссию в конце Главы I).
В Главе П развиваемый подход распространяется на пространственно протяженные системы. А именно, была предпринята попытка заесть тот факт, что концентрации ключевых метаболитов ССК могут меняться не только во времени, но и в пространстве. Показано, что в бесконвективных условиях ключевую роль в управлении динамикой пространственного роста тромбов должны играть самоподдерживаюшиеся концентрационные волиы - автоволны, и прежде всего тромбиновая автоволна свертывания. Бьши проанализированы условия пороговой активации автоволны свертывания крови и возможные кинетические механизмы ее остановки. Найдены критические условия на размер начального возмущения. Продемонстрировано, что рост тромба по существу представляет собой автоволновое распространение по пространству агрегационного перехода в метастабильной жидкой фазе.
При теоретическом анализе кровь трактуется как специфическая возбудимая среда -возбудимая среда с активным восстановлением (ВСАВ). Особенности макроскопического структурообразования в пространственно двумерных ВСАВ анализируются численно в Главе Ш. В этой главе изучаются механизмы рождения, развития и гибели существенно нелинейных волн активации и ингибирования процессов свертывания. Обнаружены новые, по-видимому, представляющие интерес для современной нелинейной теории объекты и структуры. В числе последних отметим структуры, обладающие локальными некристаллографическими осями симметрии, напоминающие мозаики Пенроуза. Другой существенной чертой обнаруженных структур является собственно механизм их формирования. В своих основных чертах он представляется заметно отличающимся от широко известного механизма, открытого Аланом Тьюрингом.
Результаты, содержащиеся в Главе Ш, в их современном виде, по-видимому, представляют больший интерес для развития теории неравновесных реакционно-диффузионных систем, чем для истолкования феноменов, наблюдаемых при свертывании крови in vitro. В экспериментах, поставленных для проверки теории, удавалось наблюдать лишь простейшие структуры, имеющие форму концентрических фибриновых колец (см. Глава П, § 3). Более сложные из предсказанных режимов до настоящего времени экспериментально не обнаружены.
Трактуя динамику агрегационных переходов в крови с позиций теории устойчивости, представлялось абсолютно невозможным игнорировать тот факт, что в природе развитие тромбов преследует конкретную цель - остановку кровотока или же его локализацию. Во всяком случае, тромбы чаще всего зарождаются в потоках, развиваются в них и во многих случаях итогом своего развития имеют локальную остановку кровотока. Все это вместе взятое заставило поставить достаточно общий вопрос: «Как влияют гидродинамические потоки на величину порога активации свертывания крови?»
Именно этот вопрос был в центре нашего внимания в Главах IV и V настоящей работы. С позиций теории неравновесных структур в фокусе рассмотрения находился вопрос о том, как агрегационнью структуры,.зарождающиеся при свертывании крови, конфликтуют (активно взаимодействуют) с макроскопическими структурами, присущими собственно гидродинамическому течению. Общий итог нашего теоретического анализа, не вдаваясь в детали, сводится к тому, что величина порога активации плазменной системы гемостаза увеличивается при увеличении интенсивности течения. Этот вывод справедлив как для прямоточных сосудов, так и для сосудов переменного сечения, в котором условия течения могут быть охарактеризованы условиями на величины критериев подобия Ке<1, Ке«Ои (см. главы ГУ и V). Оба условия показывают, что рассматривались течения, которые не могут быть отнесены к числу интенсивных.
Полученный в работе вывод попросту означает, что в не слишком интенсивных течениях (Ке<1, Ке«Ои) тем трудней активировать тромбообразование, чем интенсивней само течение. Верно и обратное: чем менее интенсивным становиться течение, тем выше риск тром-бообразования. Может оказаться и так, что при снижении интенсивности кровотока до определенного уровня (характеризуемого критической величиной числа Рейнольдса Ксс) величина порога активации свертьшания обратится в ноль. В этом случае в системе самопроизвольным образом стартуют процессы множественного тромбообразования. Единственной истинной причиной запуска последних является снижение интенсивности течения. Это дает повод говорить о существовании гидродинамических каналов активации свертьшания. Становится ясно, что, изменяя характер гемодинамики, прежде всего ее интенсивность, мы оказываемся в состоянии управлять порогом активации свертывания крови. Располагая соответствующими математическими выражениями, становится возможным в принципе ставить вопрос о том, в какой мере интенсификация гемодинамики способна компенсировать наблюдаемое ухудшение коагулогического статуса (см. Главу V).
Все это вместе взятое, на наш взгляд, показьюает, что развиваемый подход к проблемам тромбообразования с позиций теории устойчивости является не умозрительным, а инструментально конструктивным. Он позволяет прямо, а в некоторых случаях косвенно, судить о том, как меняется величина порога устойчивости жидкого состояния. Это может представлять интерес как в ситуациях, в которых требуется убедительное апостериорное объяснение, так и в случаях, когда настоятельно необходимо предвидеть возможное нежелательное развитие событий.
Несколько особняком в настоящей работе стоит Глава VI. В ней рассматриваются особенности тромбообразования в интенсивньк потоках ''Чпsilicon" (в силиконовьк трубах). Были изучены течения обогащенной тромбоцитами плазмы в диапазоне чисел Re от 40 до 1000 в силиконовой трубе диаметром 4 мм. Спецификой гидродинамической активации тромбообразования в интенсивных потоках является вовлечение в эти процессы на самой ранней стадии тромбоцитов. В сдвиговых потоках с высокими (более 5-10А с'А) скоростями сдвига тромбоциты способны активироваться и приобретать агрегационную способность. Теоретическое исследование указанных вопросов с помощью имеющегося в нашем распоряжении компьютерного оборудования бьшо невозможно. Поэтому для вьмснения основных особенностей и обнаружения наиболее типичных сценариев тромбообразования бьши поставлены около 450 экспериментов. Полученные результаты описаны подробно в Главе VI.
С помощью специально разработанной экспериментальной установки регистрировались макроскопические процессы тромбообразования в интенсивных течениях. Проведенное экспериментальное исследование позволило установить целый спектр неизвестных ранее сценариев тромбообразования в интенсивных потоках. Стало совершенно очевидным, каким образом макроскопические агрегационные структуры взаимодействуют (конфликтуют) со структурами, свойственными гидродинамическому течению. Не осталось никаких сомнений в том, что в основе процессов смены кровью своего агрегатного состояния лежат стремительно развивающиеся неустойчивости. Появились принципиально новые возможности для дальнейшего развития существующих и построения более адекватных физико-математических моделей, описывающих внутрисосудистое тромбообразование в условиях интенсивных потоков.
С точки зрения автора, наиболее интересным является вывод, сделанный в Главе VI, о том, что при сравнительно невысоких числах Рейнольдса (Re ~ 200-А-300) локальное пережатие просвета сосуда оказывается в состоянии спровоцировать вполне макроскопическое тромбообразование: формирование тромба диаметром 4 мм и длиной от 12 до 15 см за времена порядка 90 секунд. Налицо отчетливо выраженный пороговый характер гидродинамической активации. К сожалению, в настоящее время мы еще не можем предъявить публике явное аналитическое выражение для зависимости величины порога активации свертывания крови - £2 от скорости кровотока при интенсивных течениях. Но сам факт наличия такого порога уже может считаться твердо установленным (см. Главу VI). Показано, что при заданном уровне локального стенозирования увеличение числа Ке сверх порогового уровня (КеЖсс) незамедлительно ведет к резкому уменьшению времени ожидания свертывания.
Все вышеизложенное дает основание полагать, что одна из главных задач настоящей работы - продемонстрировать, насколько расширяются возможности объяснять явления макроскопического структурообразования в динамике крови, если смотреть на предмет с позиций теории неравновесных структур, и какие при этом открываются возможности для прогнозируемого управления событиями - может считаться в значительной мере выполненной.
В частности, в результате проведенного исследования стало понятно, в какой мере наиболее оперативный канал превентивной коррекции гемостаза связан с адекватной регуляцией гемодинамики, например, за счет давления. Оказалось возможным в принципе поставить вопрос об условиях гидродинамической активации системы гемостаза. Удалось установить существование двух различных путей гидродинамической активации системы гемостаза. Первый св5ван с активацией плазменной системы свертьшания крови при ослаблении интенсивности гемодинамики, например, вследствие падения давления. Второй - с активацией тромбоцитарного звена системы гемостаза при интенсификации кровотока, например, за счет резкого повышения давления. Продемонстрировано, что при ухудшении коагулогического статуса (вьфажающегося, например, в снижении характерного времени - АЧТВ) жидкое состояние крови может потерять устойчивость, если величина давления выйдет за рамки допустимого интервала значений, ограниченного снизу и сверху. Показано, что уменьшение АЧТВ сопровождается сужением интервала допустимых значений давления.
Таким образом, подводя общий итог, можно утверждать, что рассмотрение макроскопического тромбообразования в динамике крови с позиций неравновесных структур позволяет трактовать достаточно широкий круг наблюдаемьк на практике явлений. Конструктивность развиваемого подхода проявляется в том, что он позволяет в ряде представляющих практический интерес ситуаций вычислять величины порогов активации свертывания и судить о том, как они должны изменяться при воздействиях на систему свертывания извне. Использование полученных теоретических результатов на практике должно, по мнению автора, в самом недалеком будущем открыть новые, совершенно неожиданные, пути управления состоянием системы гемостаза за счет адекватной регуляции центральной и местной гемодинамики.
Библиография Диссертация по биологии, доктора физико-математических наук, Гурия, Георгий Теодорович, Москва
1. AartsP.A., vanDenM.M., Broek S.A.T., Prins G.W., KuikenD.C, SixmaJ.J., Heethaar R. M. Blood platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood. // Arteriosclerosis, 1988, v. 8, p.819-824.
2. Abe Т., Early A., Siegert F., Weijer C, Williams J. Patterns of cell movement within Dic-tyostelium slug revealed by cell type-specific, surface labeling of cells. // Cell, 1994, v. 77, p.687-699.
3. Agladze K.I., Krinsky V.I. Multy-armed Vortices in an Active Chemical Medium. // Nature, 1982, V.296, N.5856, p.424-426.
4. Anand S., Diamond .L. Computer simulation of Systematics Circulation and Clot Lysis Dynamics During Thrombolytic Therapy That Accounts for Iimer Clot Transport and Reaction. // Circulation, 1996, v.94, p.763-774.
5. Anliker M., Rockwell R.L., Ogden E. Nonlinear analysis of flow pulses and shock waves in arteries. Part I: Derivation and properties of mathematical model. // ZAMP, 1971, v.22, p.217-246.
6. Anorganikum. 2-nd ed. Deutcsher Verlag aber Wissenschaften. -Berlin, 1968, p.479.
7. AtauUakhanov F. I., Molchanova D. A., Pokhilko A. V. A simulated mathematical model of the blood coagulation system intrinsic pathway. // Biofizika, 1995, v.40(2), p.434-442.
8. AtauUakhanov F.I., GuriaG.T., SarbashV.I., VolkovaR.T. Spatio-temporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. // Biochimica et Biophysica Acta, 1998, v.l425,p.453-468.
9. BackL.D., Radbill J.R., CronfoldD.A. Analysis of pulsatile viscous flow through diseased coronary arteries of man. // J.Biomech., 1977, v. 10, p.339-353.
10. BadimonL., BadimonJ.J. Mechanisms of arterial thrombosis in nonparallel streamlines: platelet thrombi grow on the apex of stenotic severely injured vessel wall. // J.Clin.Invest.,1989, V.84, p. 1134-1144.
11. Banner D.W. The factor Vlla/tissue factor complex. // Thromb.Haemost., 1997, v.78(l), p.512-515.
12. Basmadjian D. The effect of flow and mass transport in thrombogenesis. // Ann.Biomed.Eng.,1990, v.l8,p.685-709.
13. Basmadjian D., Seflon M. V., Baldwin S.A. Coagulation on biomaterials in flowing blood: some theoretical considerations; Review. //Biomaterials, 1997, v. 18, p. 1511-1522.
14. Bathe M., Kamm R.D. A fluid-structure interaction finite element analysis of pulsatile blood flow through a compliant stenotic artery. // J.Biomech.Eng., 1999, v.l21(4), p.361-369.
15. Bauer G.J., McCaskill J.S., Otten H. Travelling waves ofw vitro evolving RNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, v.86, p.7937-7941.
16. Baumgartner H.R. The role of blood flow in platelet adhesion, fibrin deposition, and formation of mural thrombi. // Microvasc.Res., 1973, v.5, p. 167-179.
17. Beltrami E., JestyJ. Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzed positive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation. // PNAS, 1995, v.92(19), p. 8744-8748.
18. Severs Е.М., Comfurius P., van Rijn J.L., Zwa&l R.A. and HemkerH.C. Generation of prothrombin converting activity and the exposure ofphosphatidylserine at the outer surface of platelets. //Eur J.Biochem., 1982, v. 122, p.429.
19. Blezer R., Willems G. M., Cahalan P.T., Lindhout T. Initiation and Propagation of Blood Coagulation at Artificial Surfaces Studied in a Capillary Flow Reactor. // Thromb.Haemost., 1998, v.79,p.296-301.
20. BlincA., Charles W.F. Transport Processes in Fibrinolysis and Fibrinolitic Therapy. // Thrombosis and Haemostasis, June, 1996, p. 481-491.
21. Blood coagulation. (Zwaal R.F. A and Hemker H.C.(eds)), 1986, v. 13.
22. Bluestein D., Gutierrez C, Londono M., Schoephoerster R.T. Vortex shedding in steady flow through a model of an arterial stenosis and its relevance to mural platelet deposition. // Ann. Biomed.Eng., 1999, v.27(6), p.763-773.
23. Bluestein D., NiuL., Schoephoerster R.T., DewanjeeM.K. Fluid Mechanics of Arterial Stenosis: Relationship to the Development of Mural Thrombus. // Ann.Biomed.Eng., 1997, V.25, p.344-356.
24. Bom G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. // Nature, 1962, v. 194, p.927-929.
25. BoumaB.N. and Griffin J.H. Initiation mechanisms: The contact activation system in plasma /In: Blood coagulation. (Zwaal R.F.Aand Hemker H.C.(eds)), 1986, v.l3, p.103-123.
26. Braune M., Engel H. Light-sensitive Belousov-Zhabotinsky reaction a suitable tool for studies of nonlinear wave dynamics in active media. -Brüssel: Proceedings of ECAL'93, 1993,p.l03-122.
27. Brochard-Wyart F., Gay C, de Gennes P.G. Slippage of Polymer Mehs on Grafted Surfaces. // Macromolecules, vol.29, N1, 1996, p.377-3 82.
28. Buchanan J.R., Kleinstreuer С. Simulation of Particle-Hemodynamics in a Partially Occluded Artery Segment With Implications to the Initiation of Microemboli and Secondary Stenoses. // J.Biomech.Eng., 1998, v. 120, p.446-454.
29. Burger M., Field R. J. A New Chemical Oscillator Containing Neither Metal Nor Oxyhalogen Ions. //Nature, 1984, v.307(5953), p.720-721.
30. Busse F.H. Spoke pattern convection. // Acta Mechanica (Suppl.), 1994, v. 4, p. 11 -17.
31. Busse F.H. Transition to turbulence via the statistical limit cycle route. / in "Chaos and order in nature" ed. H. Haken, Springer Vertag, 1981, p.36-44.
32. Busse H., Hess В. Information transmittion in a diffusion-coupled system. // Nature, 1973, v.244(5413), p.203.
33. Caro G.G., Pedley T.J., Schröter R.S., Seed W.A. The Mechanics ofthe circulation Oxford University Press, New York - Toronto, 1978, 624p.
34. CassonN. A flow equation for pigment oil suspensions of the printing ink type. / In: Rheology of Disperse Systems (Ed: Mill CC), -London: Pergamon Press, 1959, 84p.- 323 rypwfl r.T. MaKpocKOHMHecKoe CTpyKTypoo6pa3 OBaHMe CHMCOK JiMTepaiypbi.
35. CastensV., DubosE., Boissonade J., DeKepperP. Experimental Evidence of a Sustained Turing-Type Nonequilibrium Chemical Pattern // Phys.Rev.Lett., 1990, v.64, p.2953-2956.
36. ChafeeE.E., Greisheimer E.M. Basic Physiology and Anatomy. Lippincott, Philadelphia, 1964, 536p.
37. Chandler A.B. In vitro thrombotic coagulation of the blood: a method for producing a thrombus. // Lab.Inv., 1958, v.7, p.l 10.
38. ChaturaniP., Ponnalgarsamy R. Pulsative flow of Casson's fluid through stenosed arteries with applications to blood flow. // Bioreology, 1986, v.23, p.499-511.
39. Chaturani P., Upadhya V.S. Pulsative flow of a couple stress fluid through circular tubes with applicatioqs to blood flow. //Bioreology, 1978, v.l5, p.193-201.
40. Christy J.R.E., Macleod N. The role of stasis in the clotting of blood and milk flows around solid objects, // Cardiovasc.Res., 1989, v.23, N11, 949-959.
41. Cochrane CO., Griffin J.H., The biochemistry and pathpphysiology of the contact system of plasma. // Adv.Immunol, 1982, v.33, p.241-259.
42. Cokelet G.R. The reology of human blood. / tft: Biomechanics (Ed: Y.C. Fung et al.), Englewood Cliffs, NJ:Prentice-HaIl, 1972, p.63.
43. CoUen D., Sehetz I., De Cock F., Hormer E., Verstruete M. Metabolism of antithrombine III. (heparin cofactor) in man: effects of venous thrombosis and of heparin administration. // Eur. J.Clin.Invest. 1977, vol.7, p.27-35.
44. Colman R.W. Surface-mediated defense reactions. The plasma contact activation system. // J.Clin.Invest., 1984, v.73, p. 1249-1253.
45. Colman R.W., Schmaier A.H. The contact activation system: Biochemistry and interactions of surface-mediated defense reactions. // CRC Crit.Rev.Onc.Haem., 1986, v.5(l), p.57-69.
46. Cooper D.N. The human-gene-mutation database. // Trends in genetics, 1997, 13(3), p.121-122.
47. Cooper D.N., Krawczak M. Venous thrombosis fi"om genes to clinical medicine. -London: Bios Scientific Publishers, 1997, 350p.
48. DahlbackB. Factor V and protein S as cofactors to activated protein C. // Haematologica, 1997, v.82(l). p.91-95.
49. Das B., Batra R.L. Non-Newtonian flow of Blood in an Arteriosclerotic Blood Vessel with Rigid Permeable Walls. // J.Theor.Biol, 1995, v.l75, p.1-11.
50. DasB., EndenG, PopelA.S. Stratified Multiphase Model for Blood Flow in a Venular Bifurcation. // Ann.Biomed.Eng., 1997, v.25, p.135-153.
51. Davie E.W., Ratnoff O.D. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. // Science, 1964, V.145, p.1310-1312.
52. Davie E.W. Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade. // Trombosis and haemostasis, 1995, v. 74(1), p. 1-6.
53. Davies M.T. Stability and instability two faces of coronaty atherosclerosis. // Circulation, 1994, V.90, p.2013-2019.
54. DeBakeyM.E., LawrieGM., GlaeserD.H. Patterns of Atherosclerosis and Their Surgical Significance. // Annals of Surgery, 1985, v.201, №2, p.l 15-131.
55. Di Gera E. et al. Molecular mechanisms of thrombin function. // Cellular and Molecular Life Sciences, 1997, v.53, p.701-730.
56. DibrovB.F., Zhabotinsky A.M., Kholodenko B.N. Dynamic stability of steady states and static stabilization in unbranched metabolic pathways. // J.Math.Biol., 1992, v.l5, p.51-63.
57. Dobroski D.R., Loscalzo J. Trombotic risk factors for atherosclerosis. // Sem.Thromb. He-most, 1993,v.l9,p.99-103.
58. Downing J.M., KuD.N. Effects of frictional losses and pulsatile flow on the collapse of stenotic arteries. // ASME Journal ofBiomechanical Engineering, 1997, v. 119, p.317-324.
59. DunckerD.J., Zhang J., Bache R. J. Coronary pressure-flow relation in left ventricular hypertrophy. Importance of changes in back pressure versus changes in minimum resistence. // CircRes., 1993, v.72, p.579-587.
60. Dynamism and Regulation in Nonlinear Chemical Systems. Special Issue Originating fi-om the International Workshop, Tsukuba, Japan, 22-25 March, 1994 / ed. Marek M., Muller S.C., Yamaguchi T., YoshikawaK. -Amsterdam-Tokyo, 1995, 318p.
61. Eigen M., McCaskill J., Schuster P. The molecular quasispecies. // Advances in chemical physics., v.75, 1989, p. 149-263.
62. Esmon CT. Regulation of blood coagulation. // Biochim. Biophys. Acta, 2000, Mar 7; 1477(1-2): 349-360.
63. Esmon C T. The role of protein C and thrombomodulin in the regulation of blood coagulation. // J.Biol.Chem., 1989, V.264(9) p.4743.
64. Far-from-Equilibrium Dynamics of Chemical Systems. Proceeding of the Third International Symposium/ed. GorecMci J. et al. Warsaw, 1993, -London: World Scientific, 1994, 360p.
65. Fenton J.W. Regulation of thrombin generation and functions. // Semin Thromb.Hemost., 1988, v.l4(3), p.234-240.
66. Field R. J., Koros E., Noyes R. M. Oscillations in Chemical System, Part2. Thorough Analysis of Temporal Oscillations in the Ce-BrOs' Malonic Acid System. // J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, p. 8649.
67. Field R.J., Noyes R.M. Oscillations in Chemical System, Part 4. Limit Cycle Behavior in a Model of a Real Chemical Reaction. // J.Chem.Phys., 1974, 60(5), p.1877-1884.
68. Fischer R.A. The Wave ofAdvance of Advantageos Genes. // Ann.Eugenics, 1937, v.7, 355.
69. FitzHughR. Impulses and physiological states in theoretical model of nerve membrane. // Biophys.J., v.l, 1961, p.445-446.
70. Forrester J.H., Young D.F. Flow through a converging-diverging channel tube and its application in occlusive vascular disease (I & II). // J.Biomech., 1970, v.3, p.297-317.
71. Försterling H.D., StukL. Investigation of Radical Reactions Important in the Györgyi-Turanyi-Field Model of the Belousov-Zhabotinskii Reaction. // The Journal of Physical Chemistry, vol. 95, No. 19,1991, p.7320-7325.
72. Friedrich P., Reininger A. J. Occlusive Thrombus Formation on Indwelling Catheters; In Vitro Investigation and Computational Analysis. // Thromb.Haemost., 1995, v.73(l), p.66-72.
73. Fry D.L. Localizing factors in arteriosclerosis. / In; Atherosclerosis and Coronary Heart Disease, -New York: Grune and Stratton, 1972, p.85-96.
74. Fukushima T., Azuma T. The horseshoe vortex: A secondary flow generated in arteries with stenosis, bifurcation, and branchings. // Biorheology, 1982, v.l9, p.143-154.
75. Fukushima T., Matsuzawa T., Homma T. Visualization and finite element analysis of pulsatile flow in models of the abdominal aortic aneurysm. // Biorheology, 1989, v.26, p. 109-130.
76. Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Yu., PozinE.Ya. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formation in platelet suspension. // Thromb.Res., 1989, v. 54(3), p.215-223.
77. Galaktionov V.A., PeletierL.A. Asymptotic behavior near finite-time extention for the fast diffusion equation. // Archive for rational mechanics and analysis, 1997,139(1), p.83-89.
78. GerishG. Stadienspesifische Aggregationsmuster bei Dictyostelium discoideum. Wilhelm Roux' Archiv fiir Entwiclungemech.Organ., 1965, b. 156, h. 1, s. 127-144.
79. Ghalichi F., Deng X., De Champlain A., Douville Y., King M., Guidoin R. Low Reynolds number turbulence modeling of blood flow in arterial stenoses. // Biorheology, 1998, v.35(4-5), p.281-294.
80. Gibbs J.W., On the equilibrium of heterogeneous substances. Transactions Connecticut academy of sciences 1875-78, 3, 108, p.343.
81. GiererA., MeinhartdH. A Theory of Biological Pattern Formation. Kybernetik, 1972, 12(1), p.30-39.
82. Gilani D., Bronze G.L. Factor XI activation in a revised model of blood coagulation. // Science, 1991, 8, p.909-912.
83. Gilani D., Broze G.J. Effects of glycosaminoglycans on factor XI activation by thrombun. // Blood Coag. Fibrin., 1992, v.4, p. 15.
84. Goldstein S. Mechanisms and prevention of sudden death in coronary heart disease. // J.Clin. Pharmac, 1989, v.29, p.413-414.
85. Gorog P., Kovacs LB. Modelling coronary thrombosis fi-om nonanticoagulated human blood in vitro. // HematolPathol, 1990, v.4(l), p.43-52.
86. Goto S., Ikeda Y., Saldivar E., Ruggeri Z. M. Distinct mechanisms of platelet aggregation as a consequence of different shearing flow conditions. // J.Clin.Invest., 1998, v. 101(2), p.479-486.
87. Gregory K., Basmadjian D. An Analysis of the Contact Phase of Blood Coagulation: Effects of Shear Rate and Surface Are Interwined. // Ann.Biomed.Eng., 1994, v.22, p.184-193.
88. Griffith M.J. The heparin-enhanced antithrimbin III / thrombine reaction is saturable with respect to both thrombin and antithrombine III. // J.Biol.Chem., 1982, v.257, p. 13 899-13902.
89. GrottaJ. Whole blood viscosity parameters and blood flow. // Stroke, 1982, v. 13(3), p.296-301.
90. Guettouche A., Challier J.C., Ito Y., Papapanayotou C, Cherruault Y., Azancot-Benisty A. Mathematical modeling of the human fetal arterial blood circulation. // Int.J.Biomed.Comput., 1992, v.31, p. 127-139.
91. Guria G.T., AtauUakhanov F.I., Sarbash V.I., Volkova R.I. Non-Turing's principles ofpattern formation. / In: International Worlshop on Dynamism and Regulation in Non-linear Chemical Systems. Tsukuba, March 22-25, 1994, p.75-76.
92. Guria G.T. Ideas of D. A. Frank-Kamenetsky and progress in self-organization theory. // Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах. Тезисы докладов. -Суздаль, 1995, с. 127.
93. Guria G.T., Kiyatkin A.B., Muller S. С, Splitting ofthe autowave in the Belousov-Zhabotinsii chemical system. // Biophysics, 1993, vol.38, p.461-465.
94. GuriaG.T., Krasnov Yu.K., Chamorovsky S.K. Current-voltage characteristics of bacterio-rhodopsin. // In: Molecular electronics, (ed. P.I. Lazarev) -Kluwer Academic Publishers, 1991 p.51-61.
95. Guria G.T., Livshits M. A. Nonequilibrium Spatio-Temporal Seiforganisation Due to Delayed Negative Feedback. // Z.Phys.B., Condensed Matter, 1982, v.47, p.71-77.
96. GuriaG.T., Livshits M.A. Topology of Two-Dimentional Autowaves. // Physics Letters, 1983, V.97A, N.5, p.175-177.
97. GuytonA.C., HallJ.E. Textbook of Medical Physiology. (9th ed.), -W.B. Saunders Company, 1996, 1148p.
98. GyörgyiL., TuranyiT., Field R.J. Mechanistic Details of the Oscillatory Belousov-Zhabotinskii Reaction. //J.Phys.Chem., 1990, 94(18), p.7162-7170.
99. Hagan P.S. Spiral Waves in Reaction-Diffusion Equations. // SI AM J.Appl.Math., 1982, v.42, N.4, p.762-786.
100. HammetL.P. Physical Organic Chemistry: Reaction rates: Equilibria and Mechanisms, McGrow-HiU, NY, 2^ ed., 1970, p. 271.
101. Han C, KwaanM.D. // Semin Thromb.Hemost., 1989, v.l5, № 3, p.353.
102. Helmholtz H. Messungen über den zeitlichen Verlauf der Zuchung animalischer Muskeln und die Fortpflanzungsgeschwindigkeit der Reizung in den Nerven. // Arch.Anta.Physial., 1850, p.276.
103. HemkerH.C., Willems G.M. and Beguin S. A computer assisted method to obtain the pro-thrombin activation velocity in whole plasma independent of thrombin decay processes. // Thromb.Haemoststas., 1986, v.56(l), p.9-17.
104. HenschenA. and McDonagh J. Fibrinogen, Fibrin and factor ХШ. In: Blood coagulation. (Zwaal R.F.A and Hemker H.C.(eds)), 1986, v. 13, p. 171.
105. Hirsh J. Heparin N. // Engl.J.Med., 1991, vol.324, p.1565-1574.
106. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. // J.Physiol. (London), 1952, v. 117, p.500-544.
107. Hofer M., Perktold K. Computer simulation of concentrated fluid-particle suspension flows in axisymmetric geometries. // Biorheology, 1997, v.34(4/5), p.261-279.
108. Hoffman J.J.E., Spaan J.A.E. Pressure-flow relations in coronary circulation. // Physiol.Rev., 1990, V.70, p.331-389.
109. HogenH.A., HenriksenM. An evaluation of a micropolar model for blood through an idealized stenosis. //J.Biomech., 1989, v.22, p.211-218.
110. Huizinga E.G., Martijn van der Pias R., Kroon J., Sixma J.J., Gros P. Crystal structure ofthe A3 domain of human von Willebrand factor: implications for collagen binding. // Structure, 1997, v.5(9), p.l 147-1156.
111. Hurst J.W., LogueR.B. (Ed) The Heart, arteries and veins. -New York, a.o.: McGrawhill cop., 1970, 1681p.119. lida N., Murata T. Theoretical analisys of pulsatile blood flow in small vessels. // Bioreology, 1980, V.17, p.377-384.
112. Itskovitz J. Maternal-Fetal Hemodynamics. / (Ed; D. Maulik and D. McNeills), Perinatology Press, 1987, p. 13-42.
113. Janke W., Winfree A.T. // J.Chem.Education, 1991, 68,320.
114. JestyJ., BeltramiE., WillemsG. Mathematical analysis of a proteolytic positive-feedback loop; dependence of lag time and enzyme yields on the initial conditions and kinetic parameters. //Biochemistry, 1993, v.32(24), p.6266-6274.
115. Jesty J., Neuenschwander P. A comparison of phospholipid and platelets in the activation of human factor VUI by thrombin and factor Xa and in the activation of factor X. // Blood, 1988, v.72(5), p. 1761-1770.
116. JestyJ., Spencer A.K., Nakashima Y., Nemerson Y. Mechanism of activation of factor X -Kinetic control of alternative pathways leading to formation of activated factor-X. // J.Biol. Chem., V.249 (17), 1974, p.5614-5622.
117. Jones K. C., Mann K. G. A model for the tissue factor pathway to thrombin. II. A mathematical simulation. // J.Biol.Chem., 1994, v.269(37), p.23367-23373.
118. Jordan R.E., Oosta G.M., Gardner W.T., Rosenberg R.D. The kinetics of hemostatic enzyme-antithrombine interactions in the presence of low molecular weight heparin. // J.Biol.Chem., 1980, vol. 255, p. 10081-10090.
119. Judd R.M., Mates M.E. Flow through a stenosis in a compliant tube. // Proc. 2°'' Intl.Symp. on Biofluid Mechanics and Biorheology (Ed: D. Liepsch), -Munich, Germany, 1989, p.417-423.
120. KaibaraM. Analysis of blood coagulation and thrombus formation in a vascular model system. //J.Jpn.Sos.Biorheol., 1995, v.9, p.165-171.
121. Kaibara M. Rheology of blood coagulation. // Biorheology, 1996, v.33(2), p. 101-117.
122. KaibaraM., FukadaE., SakaokuK. Rheological study on network structure of fibrin clots under various conditions. // Biorheology, 1981, v.l8, p.22-35.
123. Kamm R.D., Pedley T.J. Flow in collapsible tubes; a brief review. // ASME J.Biomed.Eng., 1989, v.l 11, p. 177-179.
124. KarinoT., Goldsmith H.L. Aggregation of human platelets in an annular vortex distal to a tubular expansion. I. // Microvasc.Res., 1979, v. 17, p.217-237.
125. Karino Т., Goldsmith H.L. Aggregation of human platelets to collagen on the walls distal to a tubular expansion. II. // Microvasc.Res., 1979, v. 17, p.23 8-262.
126. Karl Orff, http;//orffmunich.netsurfde/orfB'starte.html
127. Kauffman S.A. The Origins of Order. -New York; Oxford Univ. Press., 1993,710p.
128. Kawabata S., MiuraT., MoritaT., etc. Highly sencitive peptide-4-methylcoumaryl-7-amide substrates for blood clotting proteases and trypsin. // Eur.J.Biochem., FEBS 1988, v.l72, p. 17-25.
129. Kawakami S., Kaibara M., Kawamoto Y., Yamanaka K. Rheological approach to the analysis of blood coagulation in endothelial cell-coated tubes; Activation of the intrinsic reaction on the erythrocyte surface. // Biorheology, 1995, v.32, p.521-536.
130. KesselsH., Willems G.M., HemkerH.C. Analysis oftrombin generation in plasma. // Com-put.Biol.Med., 1994, v.24, p.277-288.
131. KhaninM.A., RakovD.V., Kogan A.E. Mathematical Model for the Blood Coagulation Prothrombin Time Test. //Thromb.Res., 1998, v.89, p.227-232.
132. KhaninM.A., Semenov V.V. А mathematical model of the kinetics of blood coagulation. // J.Theor.Biol, 1989, V.136, p.127-134.
133. KirchhoferD., Nemerson Y. Initiation of blood coagulation: the tissue factor / factor Vila complex. // Curr.Opin.Biotechnol., 1996, v.7(4), p.386-391.
134. KlockeF.J., Mates R.E., Canty J.M., EclitA.K. Coronary pressure-flow relationships. Controversial issues and probable implications. // CircRes., 1985, v.56, p.310-323.
135. Knight G.C., Thompson R.C. A Kinetic Study of the Reduction of Brómate Ion by Neptu-nium(V) inPerchlorate Silution. // Inorganic Chemistry, 1973, v. l2, p.63.
136. Koch A. J., MeinhardH. Biological pattern-formation fi-om basic mechanisms to complex structures. // Reviews ofModem Physics., 1994, v.66(4), p. 1481-1507.
137. Kondo S., Asai R. A reaction-difusion wave on the skin of the marine angelfish pomacantus. // Nature, 1995, v.376(6543), p.765-768.
138. Kroll M. H., Heliums D., Mclntire L. V., Moake J.L. Platelets and shear stress. // Blood, 1996, V.88, 1525-1541.
139. Ku D.N., Zeigler M., Binns R.L., Stewart M.T. A study of predicted and experimental wall collapse in models of highly stenotic arteries. // Proc. Intl.Symp. on Biofluid Mechanics and Biorheology (Ed: D. Liepsch), -Munich, Germany, 1989, p.409-416.
140. Ku D.N., Zeigler M., Downing J.M. One-dimensional steady inviscid flow through a stenotic collapsible tube. // ASME Journal of Biomechanical Engineering, 1990, v. 112, p.444-450.
141. KulkarniS., Dopheide S.M., Yap C.L., Ravanat C, FreundM., ManginP., Heel K. A., Street A., HaфerI.S., Lanza F., Jackson S.P. A revised model of platelet aggregation. // IClin.Invest., 2000, v.l05(6), p.783-791.
142. Kuramoto Y., TsuzukiT. On the Formation of Dissipative Structures in Reaction-Diffusion Systems. -Prog.TheorPhys. (Japan), 1975, v.54, N3, p.687-699.
143. Labas Yu. A., Guria G.T. General view points on partem formation of hydroid polyps. // Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах. Тезисы докладов. -Суздаль, 1995, с. 141-142.
144. Lambert J.W. On the nonlinearities of fluid flow in nonrigid tubes. // J.Franklin.Inst., 1958, V.266, p.83-102.
145. Laskey W.K, Kussmaul W.G. Noordegraaf A. Valvular and Systemic Arterial Hemodynamics in Aortic Valve Stenosis. // Circulation, 1995, v.92(6), p.1473-1478.
146. LassilaR., BadimonJ.J., Vallabhajosula S., BadimonL. Dynamic monitoring of platelet deposition on severely damaged vessel wall in flowing blood. // Atherosclerosis, 1990, v. 10, p.306-315.
147. Lee J.S., Fung Y. C. Flow in a locally constricted tube at low Reynolds numbers. // J.Appl. Mech.Trans. ASME, 1970, v.37, p.9-16.
148. LeeK. J., McCormick W.D., Pearson J.E., SwinneyRL. Experimental observation of self-replicating spots in a reaction-diffusion system. //Nature, 1994,369, p.215-218.
149. LeeK.J., McCormick W.D., Qi Quyang, SwinneyH.L. Pattern formation by interacting chemical fi-onts. // Science, 1993, vol. 261, p. 192-194.
150. Leipold R.J., Bozarth T.A., Racanelli A.L., Dicker LB. Mathematical model of serine protease inhibition in the tissue factor pathway to thrombin. // J.Biol.Chem., 1995, v.270(43), p.25383-25387.
151. Lendyel Г., Kadar S., Epstein I.R. Transient Turing structures in a gradient-free closed system. // Sciense, 1993, v.259, p.4930-4950.
152. Levin S.N. Enzyme amplifier kinetics. // Science, 1966, v. 152, p.651.
153. Liesiegang R.E. //Naturwissensch. Wochenschr., 1896, v. 11, p.353.
154. Lighthill M.J. Mathematical biofluid dynamics Philadelphia: Society for Industrial and Applied Mathematics, 1975, 390p.
155. LinigerW., KarremanG., RawalaR., Colman R. Mathematical model of the activation of prothrombin by factor Xa and factor Vt. // Bull.Math.Biol., 1980, v.42, p.861-870.
156. Lobanov A.I., Starozhilova T.K, Guria G.T. Characteristic features of self-sustained oscillation processes in active recovery medium. / Тез. докл. Международной школы «Проблемы теоретической биофизики», Москва, 15-20 июня 1998, с.69.
157. Lobanov A.I. On stability of non-linear difference schemes. // Phystech Journal, 1994, vol.1, №l,p.38-47.
158. Lobanov A.I., Starozhilova Т.К. Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation. // Phystech Journal, 1997, vol.3, №2, p.96-105.
159. Maduskuie T.P.Jr, McNamara K.J., Ru Y., KnabbR.M., Stouten P.P. Rational design and synthesis of novel, potent bis-phenylamidine carboxylate factor Xa inhibitors. // J.Med. Chem., 1998, v.41(l), p.53-62.
160. MannK.G, BovillE.G, Krishnaswamy S. Surface-dependent reactions in the propagation phase ofblood coagulation. // Ann.N. Y.Acad. Sci., 1991, v.614, p.63-75.
161. Mann K. G., Van't Veer C, Cawthem K., Butenas S. The role of the tissue factor pathway in iniriation of coagulation. // Blood Coagul.Fibrinolysis, 1998, v.9, Suppl. 1, p.3-7.
162. Markosian R.A., Popov E.G., Radin A.Iu., Gabbasov Z.A. Blood platelet fiinctional state and exposure to an aggregation inducer. // Biul. Vsesoiuznogo. Kardiol. Nauchn. Tsentra. AMN SSSR, 1981,v.4(2),p.47-51.
163. Martin Brande. Dynamik von Spiralwellen in aktiven Medien. -Berlin: W&T (Wissen-schafl&Technik Veriag) Humboldt-Univ. Diss., 1996, 11 Ip.
164. Matveyev M. Y., Domogatsky S.P. Penetration of macromolecules into contracted blood clot. // Biophys. J., 1992, V.63, p.862-863.
165. McDonald D.A. On steady flow through modelled vascular stenoses. // J.Biomech., 1979, V. 12, p. 13-20.
166. McDonald D.A., Blood flow in arteries. -London: Edward Arnold, 1974, 734p.
167. McKean H.P. Jr. Nagumo's equation. // Adv. Math., 1970, v.4, p.209-223.
168. MehrotraR., JayaramanG, Padmanabhan N. Pulsatile blood flow in a stenosed artery a theoretical model. //Med.Biol.Eng.Comput., 1985, v.23(l), p.55-62.
169. MeinhardtH. Pattern-Formation in Biology a Comparison of Models and Experiments. // Reports on Progress in Physics, 1992, v.55, p.797-849.
170. Meinhardt H. The Algorithmic Beauty of Sea Shells. -Springer, 1995,204p.
171. MeldahlR., Marshall R., ScheinmannM. Identefication of person at risk for sudden cardiac death. //Med.Clin.N. Amer., 1988, v.72, p.1015-1031.
172. Melkumyants A.M., Balashov S.A., KhayutinVM. Control of Arterial Lumen by Shear Stress on Endothelium. //NIPS, 1995, v. 10, p.204-210.
173. Mishra J.C., Chakravorty S. Flow in arteries in the presence of stenosis. // J.Biomech., 1986, v.l9,p. 1907-1918.
174. Morgan B.E., Young D.F. An integral method for the analysis of flow in arterial stenosis. // Bull.Math.Biol., 1974, v.36, p.39-53.
175. Mounts W.M., LiebmanM.N. Qualitative modeling of normal blood coagulation and its pathological states using stochastic activity networks. // IntJ.Biol.Macromol, 1997, v.20(4), p.265-281.
176. Mueller-Mohnssen H., Schauerte W. Hydrodynamic conditions of fibrin thrombus formation. / In: "Fibrinogen and its derivatives. Biochemistry, physiology and pathophysiology", Elsevier Science Publishers B.V. (Biomed.Division), 1986, p. 169-172.
177. MurakiN. Ultrasonic studies of the abdominal aorta with special reference to hemodinamic considerations on thrombus formation in the abdominal aortic aneurism. // J.Jpn.Soc.Thromb. Hemost., 1983, v.6, p.86-94.
178. Murray J.D. Mathematical Biology. -Berlin: Springer Verlag, 1993.
179. Nagumo J., Arimoto S., Yoshizawa S. An active pulse transmission line simulating nerve axon. //Proc. IRE, 1962, v.50, p.2061-2070.
180. NakajimaH., KaibaraM., Suzuki Y. Influence of blood flow in the intravascular thrombus formation in vivo study using hybrid vascular model. // J.Jpn.Soc.Thromb.Hemost., 1995, v.6, p.105-118.
181. Nonlinera phenomena in biology. Pushchino-98, http://www.icb.psn.ru/html/conferences.html.
182. Nucleation Theory and Applications (eds. Schmeltzer J.W., Roepke G., Priezzhev V.B.). -Dubna: JINK, 1999, 51 Op.
183. O'Brien J.R., Salmon G.P. Shear stress activation of platelet glycoprotein ПЬЯПа plus von Willebrand factor causes aggregation: filter blockage and the long bleeding time in von Willebrand's disease. // Blood, 1987, v.70(5), p.1354-1361.
184. OurielK., DonayreC, Shortell C.K., Cimino C, DonnelyJ., OxleyD., Green R.M. The hemodynamics of thrombus formation in arteries. //J. Vase. Surg., 1991, v. 14(6), p. 757-762.
185. Packham M. A. Role of platelets in thrombosis and hemostasis. // Can. J. Physiol. Pharmacol, 1994, v.72(3), p.278-284.
186. Padmanabhan N. Mathematical model of arterial stenosis. // Med.Biol.Eng.Comput., 1980, v.l8(3), p.281-286.
187. Patel D.J., Fry D.L., Janicki J.S. Zongitudinal tethering of arteries in dogs. // Circulation Research, 1966, voll9, N6, p.lOll-1021.
188. Pearson J.E. Complex Patterns in a Simple System. // Science, 1993, vol.261, p. 189-192.
189. Pedley T.J. High Reynolds number flow in tubes of complex geometry with application to wall shear stress in arteries. // Symp.Soc.Exp.Biol, 1995, v.49, p.219-241.
190. Petri C.A. Technical Report RADC-TR-65-377, -New York: Griffiss Air Force Base, 1966.
191. PetrishchevN.N., Mikhailova I.A. Influence of some hydrodynamic factors of thrombus formation in microvessels. //Microvasc.Res., 1995, v.49(l), p.12-16.
192. Pike A.C., Brzozowski A.M., Roberts S.M., Olsen O.H., Persson E. Structure of human factor Vila and its implications for the triggering ofblood coagulation. // Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1999, v.96(16), p.8925-8930.
193. Pohl В., Beringer C, Bombard M, Keller F. The Quick Machine a Mathematical Model for the Extrinsic Activation of Coagulation. // Haemostasis, 1994, v.24, p.325-337.
194. Poiseuile J. Récherches expérimentelles sur le mouvement des liquides dans les tubes de très petits diamètres. // Comptes Rendus, 1840, v. 11, p.961-1041.
195. Pokhilko А. v., AtauUakhanov F.I. Contact Activation of Blood Coagulation: Trigger Properties and Hysteresis. // J.TheorBiol., 1998, v. 191, p.213-219.
196. Poptsova M.S., Guria G.T. Auto waves tunnelling though locally non-existable areas of active media. // Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах. Тезисы докладов. -Суздаль, 1995, с. 157.
197. Poptsova M. S., Guria G.Th. Autowave tunneling throuhg a non-exitable area of active media. // General Physiology and Biophysics, 1997, vol.16, p.241-261.
198. Reininger A.J., HeinzmannU., Reininger C.B., Friedrich P., Wurzinger L. J. Flow mediated fibrin thrombus formation in an endothelium-lined model of arterial branching. // Thromb. Res., 1994, v. 74, p.629-641.
199. Rinzel J., Troy W.C. A One-Variable Map Analysis of Bursting in the Belousov-Zhabotonskii Reaction. / In: Proc. of Oscillations in Mathematical Biology (Ed. Hodgson J.P.E.). -N.Y.: Adelphi University, Garden City, N.Y. 1983.
200. Rinzel J., Troy W.C. Bursting phenomena in a simplified oregonator flow system model. // J.Chem.Phys., 1982, v.76(4), p. 1775-1789.
201. RlezerRon et al. Initiation and propagation of blood coagulation atartificial surfaces studied in a capUlary flow reactor. // Thrombosis and Haemostasis, 1998, v.79, p.296-301.
202. Roald H.E., Lybery T., Hagberg I.A. Platelet activation in flowing blood passing crowing ar-therial thromb. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 1997, v. 17(7), p. 1331-1336.
203. Robertson E.B., Dunford H.B. // J.Am.Chem.Soc, 1964, 86, 5080.
204. RoUason G., Sefton M.V. Measurement of the rate of trombin production in human plasma in contact with different materials. // J.Biomed.Mater.Res., 1992, v.26, p.675-693.
205. Rovinsky A.B., Zhabotinsky A.M. // J.Phys.Chem., 1990, v.94, p.8001.
206. Rovinsky A.B., Zhabotinsky A.M. // TheorEksp.Khimia, Engl. Transi., 1979,15, p.25.
207. Rovinsky A.B., Zhabotinsky A.M. Mechanism and Mathematical Model of the Oscillating Bromate-Fertoin-Bromomalonic Acid Reaction. // Journal of Physical Chemistry, 1984, vol.88, N25, p.6081-6084.
208. Rudovich В., PerrandJ.J., DubosE., DeKepperP. Far fi-om Equilibrium Dynamics of Chemical Systems. International Symposium. -Borki. Poland., 1993.
209. Ruggeri Z.M. Mechanisms of shear-induced platelet adhesion and aggregation. // Thromb. Haemost., 1993, v.70(l), p.l 19-123.
210. SakariassenK.S., BarstadRM. Mechanisms of thromboemboHsm at arterial plaques. // Blood.Coagul.Fibrinolysis, 1993, v.4(4), p.615-625.
211. Sattinger D.H. Group Theoretic Methods in Bifurcation Theory. Lecture Notes in Mathematics. -Beriin: Springer, 1979, 241p.
212. Scandura J.M., Walsh P.N. Factor X bound to the surface of activated human platelets is preferentially activated by platelet-bound factor IXa. // Biochemistry, 1996, v.35(27), p.8903-8913.
213. Schoephoerster R.T., OynesF., Nunez H., KapadvanjwalaM., DewanjeeM.K. Effects of local geometry and fluid dynamics on regional platelet deposition on artificial surfaces. // Atheroscler.Thromb., 1993, v. 12, p.1806-1813.
214. Schräder A., Braune M., Engel H. Dynamics of spiral waves in exitable media subjected to external periodic forcing. // Physical Review E, 1995, v.52, p.98-108.
215. Scott E. Electrophysics of Nerve. // Rev. Of Modem Physics, 1975, v.47, №2.
216. Segel L. A. Modeling Dynamic Phenomena in Molecular and Cellular Biology. Cambridge University Press, 1984.
217. Sel'kov E.E. Stabilization of energy charge, oscillations and multiplicity of stationary states in energy metabolism as a result of purely stoichiometric regulation // Europ. J. Biochemistry, 1975, V.59, p. 151-157
218. Semenov N.N. // Z.Phys.Chem., 1928, v.42, p.571.
219. Shah V.L. Blood flow. / In: Advances Transport Processes (Ed: A.S. Mazumdar). -New Delfi: Wiley Eastem Ltd., 1980, v.l, p. 12-31.
220. Shepherd J.T., Vanhoutte P.M. The human cardiovascular system. Facts and Concepts. -New York, Raven, 1979, 352p.
221. Shukla J.B., Parihar R.S., Rao B.R.P. Effects of stenosis on non-Newtonian flow ofthe blood in artery. // BuU.math.Biol., 1980, v.42, p.283-294.
222. Siebes M., Campbell C.S., D'Argenio D.Z. Fluid dynamics of a partially collapsible stenosis in a flow model of the coronary circulation. // A SME Joumal of Biomechanical Engineering, 1996, v.ll8,p.489-497.
223. Sinauridze E.I., Volkova R.I., Krasotkina Yu.V., SarbashV.I., AtauUakhanov F.I. Dynamics of clot growth induced by thrombin diffusion into nonstirred citrate human plasma. // Bio-chimica et Biophysica Acta, 1998, v. 1425, p.607-616.
224. SinhaP., Singh C. Effects of couple stress on the blood flow through an artery with mild stenosis. //Bioreology, 1984, v.21, p.303-315.
225. Spatio-Temporal Organization in Nonequilibrium Systems. Contributions to the Dortmunder Dynamische Worche. June 1992 / ed. Muller S.C., Plesser Th. -Dortmund: Projekt-Veri., 1992, 290p.
226. Srivastava L.M. Flow of couple stress fluid through stenotic blood vessels. // J.Biomech., 1985, v.l8,p.479-485.
227. Stein P.D., Sabbah H.N. Measured turbulence and its effect on thrombus formation. // es., 1974, V.35, p.608-614.
228. Stergiopulos N., Young D. F., Rogge T. R. Computer simulation of arterial flow with applications to arterial and aortic stenoses // Joumal of Biomechanics, 1992, v.25, p. 1477-1488.
229. Strukova S.M., Chistov I.V., Umarova В. А., Dugina T.N., Storozhevykh Т.Р., Pinelis V.G., Glusa E. Modulation of mast cell activity by a peptide agonist of the thrombin receptor: role of nitric oxide. //Biochemistry, 1999, v.64(6), p.658-664.
230. Sud V.K., Srinivasan R.S., Charles J.B., Bungo M.W. Mathematical modelling of the human cardiovascular system in the presence of stenosis. // Phys.Med.Biol., 1993, v.38, p.369-378.
231. Sudden cardiac death // Technical report series 726, Report of WHO scientific group, 1985, 231p.
232. Tang D. An axisymmetric model for viscous flow in tapered collapsible stenotic elastic tubes. // Advances in Bioengineering, ASME BED, 1996, v.33, p.87-88.
233. Tang D., Yang J., Yang C, Ku D.N. A nonlinear axisymmetric model with fluid-wall interactions for steady viscous flow in stenotic elastic tubes. // Transactions of the ASME, 1999, V. 121, p.494-501.
234. Tangelder G.J., SlaafD.W., TeirlinkHC, AleijnseR., RenemanR.S. Localization within a thin optical section of fluorescent blood platelets flowing in a microvessel. // Microvasc.Res., 1982, v.23, p.214-230.
235. Thom R. Catastrophe theory: Its present state and future perspectives. // Dynamical Systems. Warwick, -Berlin-Heidelberg-New York: Springer-Verlag, Lecture Notes in Mathematics, 1974, 1-75, v.468,p.366-372.
236. Thom R. Stabilité Structurelle et Moфhogenese. -New York: Benjamin, 1972,23 Ip.
237. Thorvaldsen P., AsplundK., Kuulasmaak et al. Stroke incidence, case fatality, and mortality in the WHO MONICA project. // Stroke, 1995, v.26, p.361-367.
238. Tippe A., Muller-Mohnssen H. Shear dependence of the coagulation kinetics in vitro. // Thromb.Res., 1993, v.72, p.379-388.
239. Turing A.M. The chemical basis of morphogenesis. // Phyl.Trans.Roy.Soc (London), 1952, V.237, p.37-72.
240. Turitto V.T., Hall C.L. Mechanical factors affecting hemostasis and thrombosis. // Thromb.Res., 1998, v.92(6 Suppl 2), p.25-31.
241. Turitto V.T., Weiss H.J. Red blood cells. Their dual role in thrombus formation. // Science, 1980,v.207, p.541-543.
242. Tyson J.J. Dynamics of Feedback-Control Circuits in Biochemical Pathways. // Progr. Theor.Biol, 1978, v.5, p. 1-62.
243. Tyson JJ. Scaling and Reducing the Field-Koros-Noyes Mechanism of the Belousov-Zhabotinskii Reaction. // J.Phys.Chem., 1982, v.86(15), p.3006-3012.
244. Van Dam-Mieras M.C.E. and Muller A.D. Blood coagulation as a part of haemostatic system. / In: Blood coagulation., (Zwaal R.F.A. and Hemker H.C.(eds)), 1986, v. 13, p.1-14.
245. Vastano J.A., Pearson J.E., Horsthemke W., Swinney H.L. Chemical patterns formation with equal diffusion coeflfitients. // Physics Letters A B, 1988, v. 124, №6-7, p.320-324.
246. Velarde M.G., Normand С. Convection. // Scientific American, 1980, v.243, p.92-108.
247. Villoutreix B.O., Dahlback B. Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling. // Protein.Sci., 1998, v.7(6), p. 1317-1325.
248. VirchowR. Phlebose und Thrombose im Gefâfisystem. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin. -Frankfurt, 1856.
249. VoglerE.A., Graper J.C., Harper G.R., Lander L.M., BrittainW.J. Contact activation ofthe plasma coagulation cascade. I. Procoagulant surface energy and chemistry. // J.Biomed.Mater. Res., 1995, v.29, p. 1005-1016.
250. Vogler Е.А., Nadeau J.G., Graper J.C. Contact activation of the plasma coagulation cascade.
251. III. Biophysical aspects of thrombin-binding anticoagulants. // TBiomed.Mater.Res., 1998, V.40, p.92-103.
252. Weiss H.J., Turitto V.T., Baumgartner H.R., Nemerson Y., Hoffmann T. Evidence for the presence of tissue factor activity on subendothelium. // Blood, 1989, v.73, p.968-975.
253. Wiener N., Rosenblueth A. The mathematical formulation of the problem of conduction of impulses in a network of coimected excitable elements, specifically in cardiac muscle. // Arch. Inst. Cardiol. Мех., 1946, v. 16, p.205-265.
254. Wille S.O., Walloe L. Pulsatile pressure and flow in arterial stenoses simulated in a mathematical model. // J.Biomed.Eng., 1981, v.3, p. 17-24.
255. Willems G.M., Lindhout T., Hermens W.Th., Hemker H.C. Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis, 1991,v.21,p.l97-207.
256. Wilzius P., Dietler G., Kanzig W., Hoffman V., Haberii A., Straub P.W. Fibrin aggregation before sol-gel transition. // Biophys.J., 1982, v.38, p. 123-132.
257. Winfi-ee A.T., Strogatz S.H. Singular Filaments Organize Chemical Waves in Three Dimensions. // Physica, 1983, v.8D, p.35-54.
258. Wolpert L., Beddington R., Brockes J., Jessell T., Lawrence P., Meyerowitz E. Principles of Development. -New York: Oxford University Press, 1998,484p.
259. Womersley J.R. An elastic tube theory of pulse transmission and oscillatory flow in mammalian arteries. // WADC tech.Report TR 56-614, Defence Documentation Center, 1957.
260. Womersley J.R. Oscillatory flow in arteries the constrained elastic tube as a model of arterial flow and pulse transmission. // Physics in medicine and biology, 1957, 2(2), p.178-187.
261. Wootton D.M., Ku D.N. Fluid mechanicsof Vascular Systems, Diseases and Thrombosis. Annular Review of Biomedical Engineering, 1999, v. l, p.299-329.
262. WunderlinA., Haken H. Scaling Theory for Nonequilibrium Systems. // Z.Phys.B. -Condensed Matter, 1975, v.21, №4, p.393-401.
263. X iM . , Beguin S. and Hemker H.C. Importance of factor IX-dependent prothrombinase formation The Josso Pathway in clotting plasma. // Haemostasis, 1989, v. 19(6), p.301-308.
264. Young D.F. Effect of a time dependent stenosis on flow through a tube. // J.Engng.Ind. Trans. ASME, 1968, v.90, p.248-254.
265. Young D.F. Fluid mechanics of arterial stenosis. // J.Biomech.Eng., 1979, v. lOl, p. 157-175.
266. Young D.F., Tsai F.Y. Flow characteristics in models of arterial stenosis. I: Steady flow. // LBiomech., 1973, v.6(4), p.395-410.
267. Young D.F., Tsai F.Y. Flow characteristics in models of arterial stenosis. II: On unsteady flow. //J.Biomech., 1973, v.6, p.547-559.
268. Zabotinsky A.M., Müller S.C., Hess B. Patera formation in a two-dimensional reaction-diffiision system with a transversal chemical gradient. // Physica, 1991, D 49, p.47-51.
269. Zaikin A.N., Zhabotinsky A.M. Concentration Wave Propagation in Two Dimentional Liquid-Phase Self-Oscillating System. //Nature, 1970, v.225, N.5232, p.535-537.
270. Zamitsina V.l., Pokhilko A. V., AtauUakhanov F.I. A mathematical model for the spatiotemporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. The model description. // Thromb.Res., 1996, v.84(4), p.225-236.
271. Zamitsina V.l., Pokhilko A.V., AtauUakhanov F.I. A mathematical model for the spatiotemporal dynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. II. Results. // Thromb.Res., 1996, v.84(5), p.333-344
272. ZiffR.M. Kinetics ofpolymérisations. // J.Stat.Phys., 1980, v.23, p.241-263.
273. Zwaal R.F.A., Bevers E.M. and Cusack N.J. Platelets and coagulation. In: Blood coagulation. (Zwaal R. F. A and Hemker H.C. (eds)), 1986, v. 13, pl41.
274. Абарбанель Г.Д.И., Рабинович М.И., Селверстон A., Баженов M.B., Хуэрта P., Сущик М.М., Рубчинский Л.Л. Синхронизация в нейронных ансамблях. // УФН, 1996, т. 166, №4, с.363-390.
275. Абрикосов А. А. О магнитных свойствах сверхпроводников второй группы. // ЖЭТФ, 1957, T.32, с. 1442-1448.
276. Авдонин П.В., ТкачукВ.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. -М.: НаАса, 1994, 288с.
277. Автоволновые процессы в системе с диффузией. / отв. ред. М.Т. Грехова, -Горький: Изд-во МИФ АН СССР, 1981, 286с.
278. АгладзеК.И. Характеристики двумерных автоволновых процессов в химической активной среде. Дисс. на соиск. уч. ст. к. ф.-м. п., 1983.
279. Андронов А.А. Математические проблемы теории автоколебаний. -М.: ГТТИ, 1933, с.32-72.
280. Андронов А.А., Витт А.А., Хайкин СВ. Теория колебаний. (2-е изд.). -М.: Наука, 1982, 568с.
281. Андронов А.А., Понтрягин Л.С. Грубые системы. Доклады АН СССР, 1937, т. 14, N5, с.247-250.
282. Андронов А.А., Хайкин СВ. Теория колебаний. -М.: Физматлит, 1936, 632с.
283. Аносов Д.В. Грубые системы. Труды Математического института АН СССР, 1985, т. 169,0.59-93.
284. Антонов В.Ф., Черныш А.М., Пасечник В.И., Вознесенский С.А., Козлова Е.К. Биофизика. -М.: Арктос-Вика-пресс, 1996,256с.
285. Арнольд В.И. Дополнительные главы теории обыкновенных дифференциальных уравнений. -М.: Наука, 1979, 351с.
286. Арнольд В.И. Теория катастроф. -М.: Наука, 1990, 128с.
287. Астарида Дж., Марруччи Дж. Основы гидромеханики неньютоновских жидкостей. -М.: Мир, 1978, 309с.
288. Атауллаханов Ф.И. Диссертация на соискание ученой степени д.ф.м.н., 1985.
289. Атауллаханов Ф.И., Волкова Р.И., Гурия Г.Т., Сарбаш В.М. Пространственные аспекты динамики свертьшания крови. Ш. Рост тромба in vitro. // Биофизика, 1995, т.40, №6, с. 1320-1328.
290. Атауллаханов Ф.И., Волкова Р.И., Гурия Г.Т., Сарбаш В.М., Сафрошкина А.Ю. Автоволновая гипотеза свертывания крови. // Физическая мысль России, 1995, 1, с.64-76.
291. Атауллаханов Ф.И, Гурия Г.Т. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. I. Гипотеза. // Биофизика, 1994, т.39, №1, с.89-96.
292. Атауллаханов Ф.И., Гурия Г.Т., Сафрошкина А.Ю. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. II. Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, т.39, вьш.1, с.97-104.
293. Ахромеева Т.С, Курдюмов СП., Малинецкий Г.Г., Самарский А.А. Нестационарные структуры и диффузионный хаос. -М.: Наука, 1992, 544с.
294. Базисная клиническая фармакология, Ред. Б.Г. Катцунг, в 2-х томах, -М.-СПб.: Невский диалект, 1998, 609с.
295. Бай Ши-И. Турбулентное течение жидкостей и газов. -М.: Изд-во иностранной литературы, 1962, 344с.
296. Балаховский И.С. Некоторые режимы движения возбуждения в идеальной возбудимой ткани. //Биофизика, 1965, т. 10, №6, с 1063-1067.
297. Балашов С.А., Мелькумянц А.М. Изменения тонуса сонной артерии кошек в ответ на изменения скорости кровотока. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1984, Т.98, №11,0.515-518.
298. БалескуР. Равновесная и неравновесная статистическая механика. -М.; Мир, 1978, т.1, 405с.
299. БалудаВ.П., БалудаМ.В., Гольдберг А.П., Салманов П.Л., Теп Cate J.W. Претромбо-тическое состояние. Тромбоз и его профилактика, -М.: Зеркало-М, 1999, 295с.
300. БалудаВ.П., БалудаМ.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. -М.: Байер, 1995,244с.
301. БалудаВ.П, ДеяновИ.И., БалудаМ.В., КиричукВ.Ф., ЯзбурскитиГ.Б. Профилактика тромбозов. -Издательство Саратовского университета, 1992, 173с.
302. Баренблат Г.И. Подобие, автомодельность и промежуточная асимптотика. -Л.: Гидро-метеоиздат, 1978.
303. БаркаганЗ.С. Очерки антитромботичсекой фармакопрофилактики и терапии. -М.: Ньюдиамед, 2000,141с.
304. Барынин Ю. А., Старков И. А., Ханин М. А. Математические модели физиологии гемостаза. //Изв. АН Серия биологическая, 1999, №1, с.59-66.
305. БелинцевБ.Н. Физические основы биологического формообразования, -М.: Наука, 1991, 256с.
306. БелинцевБ.Н., ДибровБ.Ф., ЛившицМ.А., ВолькенштейнМ.В. Нелинейная устойчивость в распределенной триггерной системе. Биологический барьер. // Биофизика, 1978, Т.23, вып.5, с864-869.
307. Беллман Р. Математические методы в медицине. -М.: Мир, 1987, 200с.
308. Белоусов Б.П Сборник рефератов по радиационной медицине за 1958 год. -М.: Медгиз, 1959, с. 145.
309. Белоусов Б.П. Периодически действующая реакция и ее механизм, в кн.; Автоволновые процессы в системах с диффузией / под ред. Греховой М.Т. -Горький: ИПФ АН СССР, 1981,0.176-189.
310. Белоусов Л.В. Основы общей эмбриологии. -М.: Изд-во МГУ, 1993, 304с.
311. Белоцерковский О.М. Численное моделирование в механике сплошных сред. -М.: Наука, 1984, 520с.
312. Белоцерковский О.М. Численный эксперимент в турбулентности: от порядка к хаосу. -М.: Наука, 1997, 207с.
313. Белоярцев Ф.Ф., Иваницкий Г.Р., Исламов Б.И., Шибаев Н.В., Маевский Е.И., Брусто-вецкий Н.Н. Замещение больших количеств крови газопереносящей средой на основе эмульсии перфторуглегодов. // ДАН СССР, 1983, т.270, N3, с.459-462.
314. БерналДж. Наука в истории общества. -М.: Изд-во иностранной литературы, 1956, 735с.
315. Биосовместимость, Под ред. Севастьянова В.И. -М.: ВНИИгеосистем, 1999,368с.
316. Блехман И.И. Вибрационная механика. -М.: Физматлит, 1994, 400с.
317. Блюменфельд Л.А. Проблемы биологической физики. -М.: Наука, 1976, 328с.
318. Боголюбов Н.Н. Избранные труды в двух томах. -Киев: Наукова думка, 1970, 526с.
319. Боголюбов Н.Н., Митропольский Ю.А. Асимптотические методы в теории нелинейных колебаний. -М: Физматгиз, 1963, 412с.
320. Борис Дж.П, Бук Д.Л. Рещение уравнений непрерывности методом коррекции потоков. / В кн. Вычислительнью методы в физике. Управляемый термоядерный синтез. -М.: Мир, 1980,0.92-141.
321. Бочков М.В., Махвиладзе Т.М., Пекарчук СБ., Четверущкин Б.Н. Численное моделирование травления полимеров в кислородосодержащей атмосфере. // Математическое моделирование, 1989, Т. 1, №2, с. 1-12.
322. Бураковский В.И, Григорян С.С., Каменева М.В., Сапрыгин В.В., Смирнов В.В., Ша-ноян С.А., Шахназаров АА О выделении из крови биополимеров, снижающих гидродинамическое сопротивление. // ДАН СССР, 1982, т.236, №2, с.831-833.
323. Бэтчелор Дж. Введение в динамику жидкости. -М.: Мир, 1973, 758с.
324. Вайнберг М.М., Треногий В.А. Теория ветвления рещений нелинейных уравнений. -М.: Наука, 1969, 360с.
325. Ван Камней Н.Г. Стохастические процессы в физике и химии. -М.: Высшая щкола, 1990, 376с.
326. Ван-Дайк М. (сост.). Альбом течений жидкости и газа. (Пер. с англ.). -М.: Мир, 1986, 184с.
327. Варфоломеев С.Д., ГуревичК.Г., Биокинетика. Практический курс. -М.: Гранд, 1999, 716с.
328. Васильев В.А., Романовский Ю.М., Яхно В.Г. Автоволновые процессы / под ред. Чер-навского Д. С. -М.: Наука, 1987, 240с
329. Васильев С.А. Адгезивные гликопротеины в патогенезе и лечении иммунокомплексной патологии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1999, 212с.
330. Васильев С.А., Воробьев А.И., Городецкий В.М. Терапия острого синдрома диссеми-нированного внутрисосудистого свёртывания крови. // Materia Medica, 1997, №1, с.23-36.
331. Винер Н. Кибернетика. -М.: Советское радио, 1958, 212с.
332. Волосевич П.П, Леванов Е.И. Автомодельные рещения задач газовой динамики и теп-лопереноса. -М.: Изд-во МФТИ, 1997,233с.
333. Волькенштейн М.В. Биофизика. -М.; Наука, 1981, 575с.
334. Волькенщтейн М.В. Общая биофизика. -М.: Наука, 1978, 592с.
335. Вольперт А.И. Дифференциальные уравнения на графах. Математический сборник, Т.88 (4), 1972, С578-588.
336. Вольтер Б.В., Сальников И.Е. Устойчивость режимов работы химических реакторов. -М.: Химия, 1972, 190с.
337. Воробьев А.И., Воробьев П. А. До и после Чернобыля. -М.: Изд-во Ньюдиамед, 1996, 180с.
338. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Васильев С.А., Панченков Н.Р., Фомин М.Д. Острая массивная кровопотеря и диссиминированное внутрисосудистое свертывание крови. // -М.: Терапевтический Архив, 1999, №7, с. 5-12.
339. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулудко Е.М., Васильев CA. Острая массивная кровопотеря. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001, 175с.
340. Воробьев П. А. Синдромы диссиминированного внутрисосудистого свертывания крови. -М.: Изд-во Ньюдиамед, 1996, 35с.
341. Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезний. Элементы программированного контроля. /Методическоепособие. -Л., 1974, 74с.
342. Всеволодов H.H. Биопигменты фоторегистраторы. // серия "Теоретическая и прикладная биофизика". -М.: Наука, 1988, 226с.
343. Гарвей В. Анатомическое исследование о движении сердца и крови у животных. -М.; Изд-во АН СССР, серия "Классики науки", 1948, 234с.
344. Гарднер М. От мозаик Пенроуза надёжным шифрам. -М.: Мир, 1993,416с.
345. Геккель Э. Красота форм в природе. -СПб.; Просвещение, 1907, 246с.
346. Гиббс Дж.В. Термодинамика. Статистическая физика. -М.: Наука, 1982, 584с.
347. Гланц С. Основы медицинской статистики. -М.: 2000, 350с.
348. Гласе Г., Мэки М. От часов к хаосу. Ритмы жизни. -М.: Мир, 1991, 248с.
349. Гленсдорф П., Пригожий И. Термодинамическая теория структуры, устойчивости и флуктуации. -М.: Мир, 1973,347с.
350. Гольдштейн Б.Н. Кинетические графы в энзимологии. / отв. ред. М.В. Волькенштейн, АН СССР, Ин-т биол. физики., -М.: Наука, 1989, 164с.
351. Гордиенко С.Н., Моисеев СС Структура турбулентных течений несжимаемой жидкости и параметризм турбулентности. // ЖЭТФ, 1999, т.116, вып 5(11), с.1630-1647.
352. Григорян СС, Соколова И.А., Шахназаров A.A., Влияние полиэтиленоксида Polyox WSR-301 на параметры системной гемодинамики и микроциркуляции крыс в норме и патологии. // Современные проблемы биомеханики, вып. 9,1994, с. 54-61.
353. Григорян С С , Саакян Ю.З., Цатурян А.К. О механизме генерации шумов Короткова. -ДАН СССР, 1980, Т.251, №3, с.570-574.
354. Грин Н, Стаут У., Тейлор Д. Биология: В 3-х томах. Т.З. -М.: Мир, 1990, 376с.
355. Гузеватых А.П, Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Математическое описание процессов тромбо-лизиса. / П-ой съезд биофизиков России. Тезисы докладов, -М.: Ин-т биофизики клетки РАН, 1999,том2,с406.
356. Гузеватых А.П., Гурия Г.Т., Лобанов А.И., Николаев A.B., Чуличков А.Л. Математическая модель свертывания крови и роста тромба в условиях кровотока. // в Компьютерные модели и прогресс медицины. -М.:Наука, 2001, с.219-249.
357. Гузеватых A.n., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Активация внутрисосудистого тромбообра-зования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, №4, С39-60.
358. Гурия Г.Т., Чуличков А.Л., Лобанов А.И., Николаев A.B. Критические пороговые эффекты в динамике тромбообразования в кровотоке. Теоретический анализ. //Проблемы теоретической биофизики. Международная школа. Тезисы. -М.: 15-20 июня, 1998, с 125.
359. Гурия Г.Т. Поиск оптимального режима управления процессом конвейерного выраши-вания растений в фитотронах. -Биологические науки, 1989, №5, с.37-43.
360. Гурия Г.Т. Физические аспекты явлений самоорганизации в развивающихся биологических системах. Диссертация на соискание уч. степени к.ф.-м.н., -Москва, 1983, 135с.
361. Гурия Г.Т., Кияткин А.Б., Мюллер С.К. Расщепление автоволны в реакционной системе Белоусова-Жаботинского. //Биофизика, 1993, т.38, №3, с.4611-4465.
362. Гурия Г.Т., Краснов Ю.К. Транспорт протонов по цепочке сопряженных водородных связей; стационарный ток в одночастичном приближении. // ДАН СССР, 1989, т.304, №2, С452-456.
363. Гурия Г.Т., Краснов Ю.К., Чаморовский С.К. Бактериородопсин как молекулярный источник тока. // Биологические мембраны, 1989, т.6, №5, с.507-515.
364. Гурия Г.Т., Лобанов А.И., Старожилова Т.К. Моделирование роста оторвавшегося тромба в пристеночном потоке. // в Компьютерные модели и прогресс медицины. -М.;Наука, 2001, с250-263.
365. Гурия Г.Т., Лобанов А.И., Старожилова Т.К. Формирование аксиально-симметричньк структур в возбудимых средах с активным восстановлением. // Биофизика, 1998, т.43, №3, с.526-534.
366. Давьщовский И.В. Общая патология человека. -М.; Медгиз, 2-е изд., 1969, 611с.
367. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине. -М.; Медгиз, 1962, 176с.
368. ДеБейки М.Е., Готто А. Новая жизнь сердца (пер. с англ.). / под ред. Акчурина P.C. -М.; ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998, 500с.
369. Декарт Р. Рассуждение о методе, дабы хорошо направлять разум и отыскивать научные истины. Пер. и пояснения Любимова H.A., заслуж. проф. Моск. ун-та. С подробным из-лож. Учений Декарта о мире и человеке. -Спб., 1885, 434с.
370. ДеккерК., ВерверЛ. Устойчивость методов Рунге-Кутты для жестких нелинейных дифференциальных уравнений. -М.; Мир, 1988, 334с.
371. ДибровБ.Ф., Жаботинский А.М., НейфахЮ.А., Орлова М.П., Чурикова ЛИ. Оптимизация воздействия на нормальные и трансформированные популяции клеток фазоспе-цифическими агентами. //Биофизика, 1985, т.ЗО, №6, с. 1066-1079.
372. Дмитриев А. Хаос, фракталы и информация. Наука и жизнь, 2001, №5, с.44-52.
373. Днестровский Ю.Н., Костомаров Д.П. Математическое моделирование плазмы. -М.; Наука, 1993, 336с
374. Евдокимов А.Г., Тополянский В.Д. Болезни артерий и вен: справочное руководство для врача. -М.: Высшая школа, 1999, 187с.
375. Евдокимов М.В., Приезжев А.В., Романовский Ю.М. Лазерный доплеровский анемометр на линии ЭВМ для исследования медленных потоков протоплазмы в живых клетках. // Автометрия, 1982, №3, с.84-87.
376. Елизаров Е.Я., Свирежев Ю.М, Об оптимальной продуктивности биосистем. // Журнал Общей биологии, 1972, т.ЗЗ, №3, с251-260.
377. Жаботинский А.М. Концентрационные колебания. -М.: Наука, 1974, 180с.
378. Жаботинский А.М. Периодические процессы окисления малоновой кислоты в растворе (исследование кинетики реакции Белоусова). // Биофизика, 1964, т.9, с.306.
379. Заикин А.Н. Формирование, распространение и взаимодействие экситонов (автоволн-квазичастиц) в активной среде. // Физическая мысль России, 1995, Ш\, с.54-63.
380. Занг В.Б. Синергетическая экономика. Время и перемены в нелинейной экономической теории. -М.: Мир, 1999, 335с.
381. Зельдович Я.Б. Избранные труды. Химическая физика и гидродинамика. -М.: Наука, 1984, 374с.
382. Зельдович Я.Б., Баренблат Г.И., Либрович В.Б., Махвиладзе Г.М. Математическая теория горения и взрыва. -М.: Наука, 1980, 607с.
383. Зельдович Я.Б., Франк-Каменецкий Д.А. К теории равномерного распространения пламени. -ДАН СССР, 1938, т. 19, №9, с.693-697.
384. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. -М.: Медицина, 1989.
385. ЗильберА.П. Медицина критических состояний. Общие проблемы. -Петрозаводск: Изд-во ПТУ, 1995,360с
386. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. -М.: Медицина, 1978.
387. Иваницкий Г.Р. Биофизика на пороге нового тысячелетия: Перфторуглеродные среды и газотранспортные кровезаменители. //Биофизика, 2001, т.46, вып.1, с.5-33.
388. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., СельковЕ.Е. Математическая биофизика клетки. -М.: Наука, 1978,312с
389. Иванов В.Д., Косарев В.И., Лобанов А.И., Петров И.Б., Пирогов В.Б., Рябенький B.C., Тормасов А.Г., Утюжников СВ., Холодов А.С., Лабораторный практикум по курсу: Основы вычислительной математики. -М.: МЗ Пресс, 2001,192с.
390. Инструкция по фракционированию консервированной крови на клеточные компоненты и плазму. -М.: Министерство здравоохранения, 1987, №06-14/24.
391. Информатика и медицина (серия "Кибернетика: неограниченные возможности, возможные ограничения"). -М.: Наука, 1997, 208с.
392. Исследование операций: в 2-х томах. Методологические основы и математические методы. / под ред. Моудера Дж., Элматраби С. -М.: Мир, 1981, 712с.
393. Ичас М. О природе живого: механизмы и смысл. -М.: Мир, 1994,496с.
394. Кадомцев Б.Б., Рыжик В.И. Волны вокруг нас. -М.: Знание, 1981, 151с.
395. Каменский Я.А. Великая дидактика. В 2-х томах, -М.: Просвещение, 1936.
396. Каменский Я.А. Дидактические принципы (Отрывки из «Великой дедактики»). -М.: Учпедгиз, 1940, 321с.
397. Карелин A.A., Филиппова М.М., Яцкин О.Н., Блищенко Е.Ю., Назимов И.В., Иванов В.Т. Протеолитическая деградация гемоглобина в эритроцитах приводит к обрао-ванию биологически активных пептидов. // Биоорганическая химия, 1998, т.24, №4, с.271-281.
398. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. -М.: Мир, 1981,623с.
399. Кернер Б.С., Осипов В.В. Автосолитоны. -М.: Наука, 1991.
400. Климонтович Ю.Л. Статистическая теория открытых систем. -М.: Янус, 1995, т.1,624с.
401. Климонтович Ю.Л. Статистическая теория открытых систем. -М.: Янус-К, 1999, т.2, 440с.
402. Клочков Б.Н. Автоволновые процессы в кровеносных сосудах мышечного типа. / в кн.: Автоволновые процессы в системах с диффузией / под ред. Греховой М.Т. -Горький: ИПФ АН СССР, 1981, с.233-242.
403. КозинецГ.И., Бирюкова Л.С., Горбунова H.A., ДорожкоИГ., Загреков И.А., Климан-ский В.А., Куликов С.А., Петров М.М., Тимохов B.C., Точенов A.B., Практическая трансфузиология. -М.: Триада-Х, 1997,435с.
404. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. -М.:, 1997,216с
405. Колебания и бегущие волны в химических системах (под ред. Филд Р., Бургер М.). -М.: Мир, 1988, 587с.
406. Колебательные процессы в биологических и химических системах. Труды всесоюзного симпозиума. / под ред. Франка Г.М. и Шноля С.Э. -Пущино-на-Оке, 21-26 марта 1966г. Наука, 1967, 440с.
407. Колебательные процессы в биологических и химических системах. Труды всесоюзного симпозиума / под ред. Франка Г.М., Наука, 1971, т.2, 368с.
408. Колмогоров А.Н., Петровский И.Г., Пискунов Н.С. Изучение уравнения диффузии с источником вещества и его приложение к биологическим проблемам. // Бюллетень МГУ. Математика и механика, 1937, т.1, №6, с.1-25.
409. Компьютерные модели и прогресс медицины (под ред. О.М. Белоцерковского и A.C. Холодова). -М.: Наука, 2001,302с
410. Кондратьев A.C., Михайлова И.А., Петрищев H.H. Влияние скорости кровотока на процесс тромбообразования в микрососудах. // Биофизика, 1990, т.35, вып.З, с.469-472.
411. Концепция развития горения и взрыва как области научно-технического прогресса (отв. ред. Мержанов А.Г.). -Черноголовка, 2001, 171с.
412. Корогодин В.И., Корогодина В.Л. Информация как основа жизни. -Дубна: Изд-во Феникс, 2000, 208с.
413. Красносельский М.А., ЗабрейкоП.П. Геометрические методы нелинейного анализа. -М.: Наука, 1975, 512с.
414. Красота и мозг. Биологические аспекты эстетики. Под ред. Й. Ренчлера, Б. Херцбер-гера, Д. Эпстайна, -М.: Мир, 1995, 336с.
415. Красоткина Ю.В. Пространственно-временная динамика тромбообразования при диффузии тромбина в нерекальцинированную плазму. Диссетрация на соискание учёной степени кандидата биологических наук, 2000,124с.
416. Кринский В.И., Медвинский А.Б., Панфилов А.В. Эволюция автоволновьпс вихрей (волны в сердце). -М.: Знание, 1986,48с.
417. Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах. Тезисы докладов международной конференции. Москва-Суздаль 12-18 июня 1995г. Суздаль, 1995,180с.
418. КудряшовБ.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. -М.: Медицина, 1975,488с.
419. Кутателадзе СС. Анализ подобия и физические модели. -Новосибирск: Изд. Наука СО, 1986, 295с.
420. Кучанов СИ. Современные представления о статистической теории гелеобразования. / В кн.: Процессы студнеобразования в полимерных системах. -Саратов: Изд-во СГУ, 1985,4.1, с.61-78.
421. ЛабасЮ.А, Белоусов Л.В., Иванова Н.И. Кинетика, биологическая роль и цитофизио-логия ростовых пульсаций полипов. //Цитология, 1992, т.34(1), с.5-24.
422. Лаврентьев М.А., Шабат Б.В. Проблемы гидродинамики и их математические модели. -М.: Наука, 1977,408с.
423. ЛайтфутЭ. Явления переноса в живых системах (биомедицинские аспекты переноса количества движения и массы). -М.: Мир, 1997, 156с.
424. ЛандаП.С. К теории акустического метода измерения кровяного давления. // Акустический журнал, 1992, т.38, №4, с.716-723.
425. Ланда П.С Нелинейные колебания и волны. -М.: Наука, Физматлит, 1997, 496с.
426. Ландау Л.Д., Лившиц Е.М. Курс теоретической физики. Т.У. Статистическая физика. -М.: Наука, 1964, 567с.
427. Лебединский А.В., Франкфурт У.И., Френк А.М. Гельмгольц. -М.: Наука, 1966, 319с.
428. Левин В.Г. Физико-химическая гидродинамика. -М.: ФИЗМАТГИЗ, 1959,699с.
429. Левтов В.А., РегирерСА., Шадрина Н.Х. Реология крови. -М.: Медицина, 1982, 268с.
430. Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники профилактика. -СПб.: Специальная Литература, 1997, 191с.
431. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Гурия Г.Т. Качественное исследование начального этапа формирования неравновесньк структур в модели типа "реакция-диффузия". // Математическое моделирование, 1997, т.9, №12, с.3-15.
432. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Гурия Г.Т. Численное исследование структурообразо-вания при свертывании крови. // Математическое моделирование, 1997, т.9, №8, с.83-95.
433. Лобанов А.И., Старожилова Т.К., Гурия Г.Т. Численное исследование образования двумерных структур в модели возбудимой среды с активным восстановлением. // Математическое моделирование, 1997, т.9, №2, с.21-24.
434. Ловас Л., Пламмер М. Прикладные задачи теории графов. Теория паросочетаний в математике, физике и химии. -М.: Мир, 1998, 653с.
435. Локк А.С. Управление снарядами. -М.: Наука, Физматлит, 1958, 775с.
436. Лоскутов Ю.А., Михайлов АС. Введение в синергетику. -М.: Наука, 1990, 272с
437. Лушников А.А. Некоторые новые аспекты теории коагуляции. // Изв. АН СССР, Физика атмосферы и океана, 1978, вьш.Ю, с. 1046-1055.
438. Ляпунов A M . Избранные труды. Серия «Классики науки». -Л.: Изд-во АН СССР, 1948, 540с.
439. Ма Ш. Современная теория критических явлений. -М.: Мир, 1980, 298с.
440. Магомедов К.М., Холодов АС. Сеточно-характеристические численные методы. -М.: Наука, 1988,290с.
441. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. -М.; Оверлей, 1995,224с.
442. Макаров В.А. Лекарственные средства для лечения ДВС синдрома. // Materia Medica, 1997, №1, С37-44.
443. Маркин B.C., Пастушенко В.Ф., Чизмаджев Ю.А. Теория возбудимых сред. -М.: Наука, 1981,230с
444. Марри Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях. -М.; Мир, 1983, 398с.
445. МасловВ.П., Данилин В.Г., ВолосовК.А. Математическое моделирование процессов тепломассопереноса. Эволюция диссипативных структур. -М.: Наука, 1987,352с.
446. Медвинский АБ. Популяционные волны и индуцируемый ими морфогенез в бактериальных сообществах. Диссертация на соиск. уч. ст. док. физ.-мат. наук. ИТЭБ РАН, -Пущино, 1993,212с.
447. Медвинский А.Б., Русаков А.В., Цыганов М.А., Кравченко В.В. Механизм формирования структур лизеганга вокруг популяции Dictyostelium discoideum. IIБиофизика, 2000, т.45,вьш.З, С525-531.
448. Медвинский А.Б., Цьп-анов М.А., Иваницкий Г.Р. и др. Спонтанная неустойчивость по-пуляционных волн, формируемых бактериями. -ДАН, 1993, т.329, №2, с.236-240.
449. Медников Б.М. Аксиомы биологии. -М.: Знание, 1982, 136с.
450. Мелькумянц А.М., Балатов Т.А, Смишко В., Хаютин В.М. Избирательное включение чувствительности артерии к скорости кровотока глутаровым альдегидом. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1986, т. 101, №5, с.524-526.
451. Монин АС, Яглом AM. Статистическая гидромеханика. Т.1. Теория турбулентности. -СПб.: Гидромегеоиздат, 1992, 692с.
452. Морнев О.А., Асланиди О.В., Алиев Р.Р., Чайлахян Л.М. Солитонный режим в уравнениях Фитцхью-Нагумо: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения. ДАН, 1996, т.347,№1, с 123-125.
453. Мюллер Т.Д. Применение численных методов к исследованию физиологических течений. Численные методы в динамике жидкостей. / под ред. Вирц Г., Смолдерен Ж. -М.: Мир, 1981,0.80-151.
454. Никитин Л.В., Хаютин В.М. Теория измерения гидравлического сопротивления сосудов при воздействии управляющих сигналов. // Физиологический журнал СССР, 1961, Т.47, с. 1105.
455. Николис Г., Пригожий И. Самоорганизация в неравновесных системах: от диссипатив-ных структур к упорядоченности через флуктуации. -М.: Мир, 1979, 512с.
456. ОранЭ.С, Борис Дж.П. Численное моделирование реагирующих потоков. -М.: Мир, 1990, 660с.
457. Павловский Ю.Н., Регирер С. А., Скобелева И.М. Гидродинамика крови. -М.: Наука, 1969.
458. Панфилов A.B., Перцов А.М. Спиральные волны в активных средах. Ревербератор в модели Фитц-Хью-Нагумо. В книге Автоволновые процессы в системах с диффузией. -Горький: Изд. ИПФ АН СССР, 1981, с.77-84.
459. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии: Механизмы развития и возможности их терапии. -М.: Спорт и культура, 1999, 464с.
460. Педли Т. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. -М.: Мир, 1983, 290с.
461. Петухов СВ. Геометрии живой природы и алгоритмы самоорганизации. -М.: Знание, 1988,48с.
462. Плющ М.Г. Гемостаз и реология крови у больных ищемической болезнью сердца кар-диохирургического профиля. Диссертация на соискание зАёной степени кандидата биологических наук, 1998, 144с.
463. Полежаев A.A. Математическое моделирование процессов структурообразования в биологических и химических системах. Диссертация на соиск. уч. ст. док. физ.-мат. наук. -Москва, 1993, 194с.
464. Понтрягин Л.С., Болтянский В.Г., Гамкрелидзе Р.В., Мищенко Е.Ф. Математическая теория оптимальных процессов. -М.: Наука, 1969, 384с.
465. Попов Е.Г. Исследование влияния гемодинамики на функциональные свойства кровяных пластинок методами лазерной фотометрии. Кандидатская диссертация. -Москва, 1979.
466. Постои Т., Стюарт Й. Теория катастроф и ее приложения. -М.: Мир, 1980, 608с.
467. Похилко A.B. Пороговые свойства системы свёртывания крови. Диссертация на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук, 1994,114с.
468. Пригожий И.Р. Нобелевская лекция УФН, 1977.
469. Пуанкаре А. Избранные труды в трех томах. Серия «Классики науки». -М.: Наука, 1972, 999с.
470. Пурмаль А.П. Простая кинетика сложных реакций. -М.: МФТИ, 1998,100с.
471. Рабинович М.И., Трубецков Д.И. Введение в теорию колебаний и волн. -М.: Наука, 1984,431с.
472. Распознавание образов и медицинская диагностика. / под ред. НеймаркаЮ.И. -М.: Наука, 1972, 328с.
473. Регирер CA. Квазиодномерная теория перистальтических течений. //Изв. АН СССР, Механика жидкости и газа, 1984, 5, с. 89-97.
474. Регирер CA., Руткевич И.М. Волновые движения жидкости в трубках из вязкоупругово материала. Волны малой амплитуды. // Изв. АН СССР. Механика жидкости и газа, 1975, N1,0.45-53.
475. Режимы с обострением. Эволюция идеи: Законы коэволюции сложных структур. Серия: Кибернетика: неограниченные возможности и возможные ограничения / под ред. Курдюмова СП.-М.: Наука, 1999,255с
476. Реформатский A.A. Введение в языковедение. / под ред. Виноградова В.А. -М.: Аспект-Пресс, 2000, 536с
477. РихтмайерР. Принципы современной математической физики. 2: Пер. с англ. -М.: Мир, 1984,381с
478. Ровинский А.Б., Жаботинский А.М. Математическое моделирование автоколебательной химической реакции, катализируемой ферроином. Теор. экспер. хим., 1985, т.21(1), с 101-104.
479. Ровинский А.Б., Жаботинский А.М. О механизме автокаталитической реакции окисления СеАА броматом. // Журнал теор.экспер.хим., 1978, т. 14, с. 183.
480. Розенштраух Л.В. Механизмы аритмий сердца. Рук-во по кардиологии под ред. Е.И. Чазова. -М.: Медицина, 1982.
481. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. -М.: Наука, 1984,304с
482. Романовский Ю.М., Степанова Н.М., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. -М.: Наука, 1975, 343с.
483. Романовский Ю.М., Теплов В.А. Автоволновы явления в живых клетках. // Математическая теория турбулентности. / под ред. Шарковского А.Н., -Киев: ИМ АН УССР, 1986, с 103-112.
484. Роуз С. Устройство памяти. От молекул к сознанию. -М.: Мир, 1995,380с.
485. Рубин А.Б. Биофизика. 2-е изд., т. 1-2. М.: Высшая школа, 1999,303с.
486. Руководство по кардиологии (под ред. Е.И. Чазова). Т.1. Структура и функция сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. -М.: Медицина, 1982,672с.
487. РуксинВ.В. Неотложная профилактика сердечно-сосудистых катастроф. -СПб.: Невский Диалект, 2000, 207с.
488. Рябенький B.C. Введение в вычислительную математику. -М.: Наука, 1994, 336с.
489. Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. -М.: Медицина, 1997, 160с.
490. Самарский A.A., Вабишевич П.Н. Численные методы решения задач конвекции-диффузии. -М.: Эдиториал УРСС, 1999,245с.
491. Самарский A.A., Николаев Е.С Методы решения сеточных уравнений. -М.: Наука, 1978,592с
492. Самсонова H.H., Шарова Ю.А. Гемостатическая эффективность трансфузии тромбо-концентрата и аутокрови при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения. / В сб.: Патология гемокоагуляции. / под ред. И.Н. Бокарева, 1995, 4.IV, с.М1-HS.
493. Седов Л.И. Методы подобия и размерности в механике. Изд. 4-е. -М.: Гос.Изд.Техн. Теор.Литературы, 1957,375с.
494. Семенов В.В., Ханин М.А. Нелинейные эффекты в кинетике гемокоагуляции. // Биофизика, 1990, т.35, вып. 1, с 139-141.
495. Семенов H.H. Цепные реакции. -Л.: ОНТИ Госхимтехиздат, 1934, 362с.
496. Сеченов И.М. Рефлексы головного мозга. (Попытка ввести физиологические основы в психические процессы). -М.: Издательство АМН СССР, 1952, 231с.
497. СивухинД.В. Общий курс физики т.2. Термодинамика и молекулярная физика. -М.: Наука, 1990, 592с.
498. Симонов П.В. Три фазы в реакциях организма на возрастающий стимул. -М.: Изд-во АН СССР, 1962,127с
499. Скотт Э. Волны в активных и нелинейных средах в приложении к электронике. -М.: Советское радио, 1977,368с.
500. СкулачевВ.П. Биоэнергетика (мембранные преобразователи энергии). -М.: Наука, 1989,271с
501. Соболев В.М., Волькенщтейн М.В., Голованов И.Б. Молекулярные орбитали в энзимо-логии. Серия "Теоретическая и прикладная биофизика". -М.: Наука, 1982, 240с.
502. Современное состояние гидроаэродинамики вязкой жидкости. / под ред. Гольд-штейн С, -М: Изд-во Иностранной Литературы, 1948, т.1,378с.
503. Соловьев Г.М., Раздзивил Г.Г. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии. -М.: Медицина, 1973, 335с
504. Сорос Дж. Алхимрм финансов. -М.: Инфра-М, 1996, 416с.
505. Старожилова Т.К., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Численное исследование зародышеобразо-вания в модели дважды возбудимой активной среды. // Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах. Тезисы докладов. -Суздаль, 1995, с86.
506. Степанянц Ю.А., Фабрикант А.Л. Распространение волн в сдвиговых потоках. -М.: Наука, Физматлит, 1996, 240с.
507. Струкова СМ., ТкачукВ.А. Протеиназы системы свертывания крови и фибринолиза как клеточные регуляторы (гл. ред. Скулачев В.П.). //Биохимия, -М.: Наука, 2002, т.67, вьш.1.
508. Сухаревский М., Першаков Ф. "Курс теории взрывных веществ". -М.: Государственное химико-техническое издательство, 1932, 256с.
509. Тимофеев-Ресовский Н.В. Избранные труды: Генетика. ЭВОЛЮЦРМ. Биосфера. / под ред. Газенко О.Г. и Иванова В.И. -М.: Медицина, 1996,480с.
510. Тихонов А.Н., Арсении В.Я. Методы рещения некорректных задач. Уч. пос. для вузов. Изд. 3-е, исправленное. -М.: Наука, 1986,288с.
511. Толстых А.И. Компактные разностные схемы и их применение в задачах аэрогидродинамики. -М.: Наука, 1990,230с.
512. Томсон Дж.М.Т. Неустойчивости и катастрофы в науке и технике. -М.: Мир, 1985, 256с.
513. Тоффоли Т., Марголус Н. Мащины клеточных автоматов. -М.: Мир, 1991,280с.
514. Трансплантология: руководство, (под ред. В.И. Шумакова). -М.: Медицина, -Тула: Ре-проникс, 1995, 391с.
515. Треногий В.А. Функциональный анализ. -М.: Наука, 1980,496с.
516. ТурчинВ.Ф. Феномен науки. Кибернетический подход к эволюции. -М.: ЭТС, 2000, 368с.
517. Уинфри А.Т. Время по биологическим часам: Пер. с англ. / Предисл. В.И. Кринского. -М.: Мир, 1990, 208с.
518. Устав внутренней службы Вооруженных сил Союза ССР. / М-во Вооруженных сил СССР. -М.: Воен.Издат, 1946,224с.
519. Фаворский A.n. Об использовании вариационных принципов в численном моделировании. /В кн.: Современные проблемы математической физики и вычислительной математики. -М.: Наука, 1982, с.312-320.
520. Федоренко Р.П Введение в вычислительную физику. -М.: Изд-во МФТИ, 1994, 528с.
521. Ферми Э. Лекции по атомной физике. -М.: Изд-во иностр. лит-ры, 1952,124с.
522. Физиология человека. В 3-х томах. / под ред. Шмидта Р. и Тевса Г. -М.: Мир, 1996, 834с.
523. Фон Нейман Дж. Теория самовоспроизводящихся автоматов. -М.: Мир, 1971, 382с.
524. Форд Л, Фалкерсон Д. Потоки в сетях. -М.: Мир, 1966,276с.
525. Франк-Каменецкий Д.А. Диффузия и теплопередача в химической кинетике. -М.: Изд. Академии наук СССР, 1947, 632с.
526. Франк-Каменецкий Д.А. Кинетика сложных реакций. Часть L Гомогенные реакции. Успехи химии, 1941, т. 10, с.373-415.
527. Франк-Каменецкий Д. А., Сальников И.Е. О возможности автоколебаний в гомогенной химической системе при квадратичном автокатализе. // Журнал физической химии, 1943,т. 17, вып.2,с79-86.
528. Хайек фон Ф.А. Познание, конкуренция и свобода. -СПб: Пневма, 1999,280с.
529. Хайрер Э., Нёрнсетт С, Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Нежесткие задачи. -М.: Мир, 1990, 512с.
530. ХакенГ. Информация и самоорганизация. Макроскопический подход к сложным системам. -М.: Мир, 1991,240с.
531. ХакенГ. Синергетика.-М.: Мир, 1980, 404с
532. Хаютин В.М. Механизм управления сосудами работающей скелетной мышцы. Гистохимическая гипотеза. // Проблемы современной физиологической науки. -Л.: Наука, 1971, с123.
533. Хаютин В.М. Регуляторный диапазон вазоконстрикторной системы и закономерности его использования при рефлекторной регуляции сосудов. / в кн. Физиология и патология кровообращения и дыхания. -М.: Медицина, 1960, с.55.
534. Ходжкин А., Хаксли А. Нервный импульс. -М.: Мир, 1965, 110с.
535. Холоденко Б.Н. Современная теория контроля метаболизма. -М.: Итоги науки и техники. Серия Биофизика, 1991, т.32, 90с
536. Хорстхемке В., ЛефеврР. Индуцированные шумом переходы. Теория и применение в физике, химии и биологии. -М.: Мир, 1987,400с.
537. Хохлов А.Р., Кучанов СИ. Лекции по физической химии полимеров. -М.: Мир, 2000, 192с.
538. ХочачкаП., Семеро Дж. Биохимическая адаптация. -М.: Мир, 1988, 568с.
539. Чазов Е.И., ЛакинК.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. -М.: Медицина, 1977.
540. Чернавский Д.С Синегретика и информация: Динамическая теория информации, -М.: Наука, 2001, 244с
541. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. -М.: Медицина, 1984,432с
542. Чжен П. Отрывные течения в 3-х томах. -М.: Мир, 1973,333с.
543. Чижевский А.Л. Структурный анализ движущейся крови. -М.: Изд-во АН СССР, 1959, 474с.
544. Чуличков А.Л., Николаев А.В.,. Лобанов А.И, Гурия Г.Т. Моделирование процессов тромбообразования в сосудистом русле. / II съезд биофизиков России. Тезисы докладов, -М.: Ин-т биофизики клетки РАН, 1999, том 2, с.469.
545. Чуличков А.Л., Николаев А.В., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Пороговая активация свёртывания крови и рост тромба в кровотоке. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, №3,с76-95.
546. Шевкопляс С.С. Экспериментальное изучение пространственного тромбообразования в интенсивных потоках in vitro. Магистерская диссертация (Рук. Г.Т. Гурия), МФТИ, 2000, 65с.
547. Шемякин Ф.М., Михалев П.Ф. Физико-химические периодические процессы. -М.: Изд-во АН СССР, 1938, 353с.- 349 Гурия Г.Т. Макроскопическое струкгурообразование Список литературы.
548. Шлихтинг Г. Теория пограничного слоя. -М.: Изд-во ИЛ, 1956, 528с.
549. Шмидт A.A. О волокнине и причинах её свёртывания. // Военно-медицинский журнал, 1864, т. 89,0.34-52.
550. Шредингер Э. Что такое жизнь? С точки зрения физика. -М.: Атомиздат, 1972, 88с.
551. Шубников A.B., Копцик В.А. Симметрия в науке и искусстве. -М.: Наука, 1972, 339с.
552. ЩедровицкийГ.П. Проблемы методологии системного исследования. -М.: Знание, 1964,48с.
553. ПАедровицкий Т.П. Программирование научных исследований и разработок. -М.: Путь, 1999,287с.
554. ЭбелингВ. Образование структур при необратимых процессах. Введение в теорию диссипативных структур. -М.: Мир, 1979,280с;
555. Эйген М., Винклер Р. Игра жизни. -М.: Наука, 1979, 93с.
556. Эйген М. Самоорганизация материи и эволюция биологических макромолекул. -М.: Мир, 1973,216с.
557. Эйген М., Шустер П. Гиперцикл. Принципы самоорганизации биологических макромолекул. -М.: Мир, 1982, 270с.
558. Эрнст М. Кинетика образования кластеров при необратимой агрегации. // В кн. Фракталы в физике. -М.: Мир, 1986, с.399-453.
559. Эттенборо Д. Живая планета.: Портрет Земли. -М.: Мир, 1988, 326с.
560. ЯковенкоЕ.Е. Распределение эритроцитов по деформируемости. Математическая модель протекания неоднородных суспензий эритроцитов через узкие капилляры. Диссертация на соискание ученой степени к.ф.-м.н. -М.: МГУ, 1999.
561. Яхно В.Г. Автоволновая динамика однородных нейроноподобных систем. Диссертация на соискание ученой степени д.ф.м.н. -Нижний Новгород, 1999, 325с.
-
Гурия, Георгий Теодорович
-
доктора физико-математических наук
-
Москва, 2002
-
ВАК 03.00.02
- Трансформация автоволн в локально неоднородных активных средах
- Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ
- Акустическое детектирование микроэмболов на ранних этапах тромбообразования IN VITRO и IN VIVO
- Анализ воздействия модулирующих факторов на динамику развития патологического процесса (экспериментальное исследование)
- Акустическая регистрация процессов тромбообразования и фибринолиза
