Полисистемная оценка функционального состояния кардиореспираторной и метаболической систем для выявления риска развития аллергических заболеваний

Ежова, Ольга Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Полисистемная оценка функционального состояния кардиореспираторной и метаболической систем для выявления риска развития аллергических заболеваний
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Полисистемная оценка функционального состояния кардиореспираторной и метаболической систем для выявления риска развития аллергических заболеваний"

На правах рукописи

□ОЗ1БТБиа

ЕЖОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ПОЛИСИСТЕМНАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

03.00.13 - физиология, 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

2 7> АП? 1

003167609

Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии медицинского факультета ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов и в лаборатории полисистемных исследований ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

Николай Александрович Агаджанян Михаил Юрьевич Карганов

Леонид Хрисанфович Брагин

Государственный научный центр РФ Институт медико-биологических проблем РАН

доктор биологических наук Игорь Анатольевич Тараканов

ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

Ведущее учреждение: ГУ НИИ нормальной физиологии им П К. Анохина РАМН

Защита диссертации состоится « & » ^Л-с^^Р 2008 г, в В часов на заседании Диссертационного совета Д 212 203 10 при Российском университете дружбы народов (117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д 8)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6

Автореферат разослан «_»__2008 г

Научные руководители

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Н.В.Ермакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Аллергические заболевания и, в частности, бронхиальная астма (БА), как известно, приобретают все большую распространенность Несмотря на существенный прогресс в понимании сущности заболевания, БА остается одной из актуальных проблем современной аллергологии В основе клинической картины БА находится бронхообструктивный синдром, полиморфный по механизму формирования (Немцов В И, 1995), а отсюда и гетерогенность патогенеза БА при наличии однотипной клинической картины (Немцов В И, Качанова Т Л, 1994) Прогресс в изучении механизмов развития БА стал базой для разработки концепции патогенеза, согласно которой основу заболевания составляет аллергическое воспаление дыхательных путей (ДП) и связанная с ним гиперерактивность бронхов к различным стимулам (Геппе H А , 2001) При этом успешность и эффективность работы эффектор-ной (доминирующей) системы во многом определяется особенностями ее регуляции Доминирующей системой при БА является дыхательная система, которую в силу анатомической и функциональной взаимосвязи с сердечно-сосудистой системой (ССС) необходимо рассматривать в составе объединенной кардиореспираторной системы (КРС) (Дмитриева, H В Гламчев ОС, 2000) К сожалению, вопросы нейровегетативной регуляции КРС при БА изучены недостаточно Интерес к изучению вегетативной регуляции при Б А в настоящее время связан не только с пониманием процессов патогенеза (Barnes Р J, 1995), но и необходимостью данных исследований с точки зрения разработки новых подходов к ранней диагностике и профилактике

Основные трудности в выявлении эффектов воздействия антропогенных факторов окружающей среды связаны со слабой выраженностью проявлений и ограниченной чувствительностью методов исследования Раннее выявление аллергоподобных сдвигов в метаболизме позволит своевременно проводить адресные профилактические мероприятия и предотвратить развитие тяжелых заболеваний, приводящих к инвалидности Однако сведения об оценке функциональных возможностей организма при патологии современными инструментальными методами нуждаются в дополнении

На стадии инициации патологических механизмов организм сохраняет за собой выбор дальнейшего развития процесса Выбор этот определен функцией большого числа регуляторных процессов, инициируемых

адаптивными (саногенетическими), направленными на ликвидацию патологических изменений, механизмами Отсюда следует вывод, что предсказательная эффективность ранней диагностики связана не столько с ранним опознаванием инициирующего патологию процесса или "маркера патологии", сколько с анализом регуляторпых процессов и установлением сложившегося под их воздействием уровня функционального соотношения, который и определит тот или иной вариант устойчивости организма к развитию патологии

Исследованию отдельных аспектов этой проблемы и посвящена настоящая работа

Цель работы: разработка современных методических подходов к определению адаптационных возможностей организма при бронхиальной астме и определению в ходе массовых обследований групп риска развития аллергических заболеваний

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи

1 Выбрать наиболее информативный способ функционального исследования состояния кардиореспираторной системы в норме и при бронхиальной астме

2 Исследовать особенности функциональных резервов систем регуляции периферического и центрального кровообращения, сердечного ритма и сократимости сердечной мышцы у здоровых людей и пациентов с бронхиальной астмой и выявить закономерности в характере наблюдаемых изменений

3 Изучить характер метаболических сдвигов при аллергических нарушениях, оценить их прогностическую значимость и выделить критерии для оценки эффективности терапии и формирования групп риска по развитию аллергических заболеваний

4 Верифицировать выявленные критерии формирования групп риска в ходе массовых обследований

Научная новизна работы С помощью компьютерной спироарте-риокардиоритмографии впервые обосновано применение функциональной пробы со спирометрической маской как наиболее информативной в норме и при патологии Осуществлена комплексная оценка нейровеге-тативной регуляции кардиореспираторной функциональной системы у обследованных с бронхиальной астмой (БА), зафиксировано повышение барорецепторной чувствительности у них Показана целесообразность использования функциональных проб для оценки ранних нарушений ВНС при БА Использование метода лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС) позволило впервые исследовать характер распределения

частиц сыворотки крови при БА разной степени тяжести Зафиксированы различия в распределении субклеточных частиц в сыворотке крови и моче пациентов с БА по сравнению со здоровыми людьми

Спермомобилометрическим методом впервые показано возрастание токсичности мочи при БА и изменения в эффектах сыворотки крови в этом тесте В настоящем исследовании впервые обнаружено, что эти различия проявляются и при ЛКС-анализе соответствующих биологических жидкостей Выявлены особенности в направленности метаболических сдвигов, связанные с уровнем токсичности

В результате проведенных массовых обследований учащихся общеобразовательных учреждений и практически здоровых взрослых с помощью ЛКС - исследования рото-глоточпых смывов и функционального тестирования на комплексе САКР выделены группы риска по развитию аллергических заболеваний На основании полученных данных разработаны критерии формирования групп риска и прогнозирования эффективности лечения

Теоретическое и практическое значение работы. Примененный в работе на спироартериокардиоритмографе функциональный тест со спирометрической маской показал выраженное повышение индекса па-пряжения, величины чувствительности барорефлекса и относительной мощности высокочастотного диапазона спектра вариабельности периферического САД при его неизменной суммарной мощности у пациентов с БА Эти данные свидетельствует о повышенной реактивности вегетативной регуляции сосудистого тонуса и нарушениях регуляции сердечной деятельности у обследованных больных Таким образом, обосновано использование наиболее информативной и наименее трудной для выполнения функциональной пробы

Выявленные интегральные метаболические сдвиги свидетельствуют о том, что методы спермомобилометрии и ЛКС пригодны для динамического наблюдения за пациентами с БА и оценки эффективности проводимой терапии Показано, что высокомолекулярная фракция ЛК-спектра в значительной степени связана с агрегированными иммуноглобулинами и циркулирующими иммунными комплексами

Использованный в работе методический подход показал свою перспективность для массовых обследований взрослых и детей Раннее выявление изменений в метаболизме и регуляторной активности сердечно-сосудистой системы для конкретного человека позволит своевременно проводить индивидуальные профилактические мероприятия

Положения, выносимые на защиту. 1 Выявленные особенности функционирования кардиореспираторной системы и метаболизма при

БА информативны для формирования групп риска по развитию аллерго-патологий при массовых обследованиях

2 Сочетанное применение методов спермомобилометрии и лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека позволяет прогнозировать и оценивать эффективность терапии БА

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на VIII Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины», Сочи, 2005, IX Межд.конф «Высокие технологии восстановительной медицины профессиональное долголетие и качество жизни» Сочи, 2006, Всерос научно-практ конф «Медицинские и эколо-го-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков», Екатеринбург, 2006 г Межд симп под эгидой ЮНЕСКО «Проблемы биохимии, радиационной и космической биологии», Дубна, 2007, XII межд симп «Эколого-физиологические проблемы адаптации», М, 2007

Публикации. По результатам исследований, вошедших в диссертацию, опубликовано 6 научных работ

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 135 страницах компьютерного текста, состоит из списка условных сокращений, вступления, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка 200 использованных источников литературы, из них 112 на иностранных языках Диссертация иллюстрирована 22 рисунками и содержит 10 таблиц

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили при функциональном тестировании и на сыворотке крови, моче, рото-глоточных смывах 731 человека, в том числе

- больные бронхиальной астмой 249 чел

- здоровые люди 145 чел.

— летчики военной авиации 37 чел

— учащиеся образовательных учреждений города Москвы 300 чел

Оценка функционального состояния кардиореспираторной системы

методом одновременной спироартсриокардиоритмографии

Использованный в настоящем исследовании метод индикации индивидуальных функциональных резервов кардиореспираторной системы отличается от существующих аналогов тем, что регистрация сердечного, сосудистого и дыхательного ритмов производится одновременно

Прибор спироартериокардиоритмограф (САКР) (рекомендован МЗ РФ к применению в медицинской практике, регистрационное свидетельство №29/03020703/5869-04) предназначен для непрерывного не-инвазивного измерения артериального давления, регистрации потоков вдыхаемого воздуха при помощи высокочувствительного ультразвукового датчика и записи электрокардиограммы (ЭКГ) Объединение трех известных методов физиологических исследований в единый аппаратный комплекс позволяет достичь принципиально нового качества измерений, а именно одновременной регистрации вариабельности сердечного ритма и артериального давления на различных стадиях дыхательного акта Только в таком виде методика позволяет непосредственно рассчитывать такие важные функциональные параметры, как соотношение симпатических и парасимпатических ветвей вегетативной регуляции сердечного ритма и артериального давления, интегрированные значения интервалов кардиограммы, вентиляционные параметры легких, минутный объем кровообращения, величину барорефлекса

Для измерения ЭКГ используется стандартный метод регистрации электрофизиологических сигналов Три главных спектральных составляющих выделяются в спектрах, вычисленных по кратковременным записям длительностью от 2 до 5 минут особо низкочастотные VLF- (very low frequency), низкочастотные LF- (low frequency) и высокочастотные HF- (high frequency) компоненты

Вариабельность артериального давления по непрерывным измерениям оценивается следующим образом, в одновременной записи ЭКГ и АД между двумя последовательными QRS- комплексами внутри каждого интервала RRi по пульсовой волне определяется минимальное (диастоли-ческое) ДАД] и максимальное (систолическое) давление САД1 На основе полученных последовательностей ДАД1 и САД1 вычисляется спектральная плотность мощности вариабельности отдельно для систолического и диастолического АД

Исследование артериального барорефлекса методом дыхательных проб

Наиболее полно барорефлекс описывается сигмоидной функцией (с пороговой областью, линейной частью и областью насыщения), описывающей реакцию изменения длительности RR-интервалов на изменения давления Наклон линейной части барорефлекторной реакции ЧСС на изменение давления у одного и того же человека практически не зависит от исходного положения Этот факт дает основание для измерения линейной части барорефлекса при изменениях давления, не охватываю-

щих весь диапазон барорефлекторной реакции Такое воздействие может быть получено при дыхании с частотой 6 раз в минуту Можно получить коэффициент, показывающий реакцию сердечного ритма на изменения давления, характеризующую артериальный барорефлекс по формуле АВЯ=(ЬГ/ЬГ8),Л.

В работе использованы следующие функциональные пробы

• Модель физической деятельности - 20 приседаний в максимально возможном темпе, но без учета времени Проба проведена на 40 испытуемых, мужчинах и женщинах, средний возраст 38 82±2 16 лет

• Тестирование в спирометрической маске, с произвольным дыханием, контроль - тестирование без маски Проба проведена на 44 испытуемых, мужчинах и женщинах, средний возраст 38 42±1 33 лет

• Контролируемое дыхание с частотой 6 дыхательных циклов в 1 мип, контроль - тестирование в режиме с произвольным дыханием (обе регистрации проводятся в спирометрической маске) Проба выполнена на 57 здоровых испытуемых, мужчинах и женщинах, средний возраст 3178±1 00 год, а также 10 пациентах с верифицированным диагнозом «бронхиальная астма и/или круглогодичный аллергический ринит (БА/КАР)», мужчинах и женщинах, средний возраст 43 45±3 43 года

При анализе ответной реакции организма на функциональную пробу принимали, что критерием наличия динамики является изменение анализируемого показателя более чем на 15 % от исходного уровня, со знаком « - » в сторону уменьшения и со знаком « + » — в сторону возрастания Изменение показателя менее чем на 15 % в любую сторону считали результатом погрешности измерения (прибора) и погрешности метода (физиологической вариабельности показателя), и присваивали значение « 0 » Определение критерия наличия динамики основано как на учете псевдостационарности СР (Хаспекова Н Б, 2003), так и на результатах оценки разными методами АД (Волов НА и др, 2003)

Исследование субфракционио1 о состава биологических жидкостей методом лазерной корреляционной спектроскопии

Субфракционный состав биологических жидкостей регистрировали, используя лазерный корреляционный спектрометр ЛКС-03-«ИНТОКС», утвержденный Комитетом по новой медицинской технике МЗ РФ для определения размеров микрочастиц в биологических жидкостях (Сертификат 1Ш С 39 003 А N5381)

В основе метода лежит изменение спектральных характеристик монохроматического когерентного излучения гелий-неонового лазера в ре-

зультате светорассеяния при прохождении через дисперсную систему (плазма, сыворотка крови, моча, РГС) (А Д Лебедев и др, 1987)

Образец в объеме 0,2 мл заливали в кювету ЛК-спектрометра Измерение проводили в частотном диапазоне 16 кГц (для крови) и 8 кГц (для РГС) в количестве 2000 накоплении Результатом расчета при таком способе обработки является гистограмма, по оси ординат которой отложен процентный вклад частиц в светорассеяние, а по оси абсцисс — их размер в нанометрах Менее подробный, но более удобный способ представления данных связан с использованием зон, в которые входят частицы определенного размера Так, весь диапазон спектра для ротоглоточных смывов (РГС) делится на 4 информативные дискретные зоны (по размерам све-торассеивающих частиц) I - 0-50 им, II - 51-400 им, III - 400-2000 пм, IV - выше 2000 нм Для крови - на 5 дискретных зон I — 0-10 нм, II - 1130 нм, III - 31-70 нм, IV - 71-150 нм, V - 150 и выше Согласно априорной информации, полученной на различных моделях патологий в зону частиц размером 0-10 нм попадают преимущественно низкомолекулярные мономерные белки и глихо-липидные свободные комплексы, в зону 11-30 нм — глобулярные белки и низкомолекулярные липопротеиновые комплексы, в зону 31-70 нм - более высокомолекулярные липопротеиновые комплексы, РНП, ДНП-частицы, в зону 71-150 нм - преимущественно конститутивные иммунные комплексы среднего размера, если в организме индуцируется иммунопоез с образованием высокомолекулярных комплексов, то появляются частицы размером свыше 150 нм В зависимости от увеличения (или снижения) процентного вклада в светорассеяние частиц той или иной фракции, семиотическая классификация ЛКС сыворотки/плазмы крови предполагает идентификацию 9 различных направлений сдвигов в обмене веществ и гуморальном иммунитете ин-токсикационно-, катаболически-, дистрофически-, аллерго- и аутоиммунно-подобные, нормологические спектры и 3 типа смешанных спектров Данные симтомокоплексы были получены эмпирическим путем на больших выборках людей с верифицированными диагнозами (Бажора Ю И, Носкии Л А, 2002) В зависимости от необходимости, среди полученных симптомокомплексов относительно нормологической группы выделяли два основных направления при преобладании в сыворотке крови или РГС частиц мелких размеров выделяли группу катаболических сдвигов, при преобладании крупных частиц - анаболических

Оцепка токсичности с помощью биологической тест-системы Для оценки токсичности сыворотки крови и мочи использовали биологическую тест-систему - кратковременную суспензионную культуру подвижных сперматозоидов быка (Еськов А П и др, 1996 - 2002) Изме-

нение двигательной активности сперматозоидов под воздействием сыворотки крови и мочи измеряли на анализаторе токсичности АТ-04 (ЗАО «БМК-Инвест», Москва) Токсичность мочи определяли путем сравнения литической активности опытного раствора мочи с литической активностью контрольного раствора В качестве контрольного раствора использовали глюкозо-нитратную среду (глюкоза — 4 г, цитрат натрия - 1 г, дистиллированная вода —100 мл) Для приготовления опытных образцов мочу разводили глюкозо-цитратной средой в соотношении 1.2 Объем проб составлял 400 мкл

Пробы сыворотки крови готовили путем добавления 25 мкл сыворотки к 925 мкл физиологического раствора, для тестирования отбирали 400 мкл раствора Такие же объемы физиологического раствора использовали в котроль-ных образцах Во все пробы вносили по 100 мкл раствора бычьей спермы

Подвижность сперматозоидов оценивали путем подсчета изменений интенсивности светового потока при движении клеток через оптический зонд Для каждого образца вычисляли суммарную двигательную активность суспензии сперматозоидов и определяли индекс токсичности мочи (ИТМ) и сыворотки крови (НТК) по формуле Is = (Son/Sicoinp) х 100%, где Son и Skohtp - средние величины суммарной двигательной активности сперматозоидов для нескольких опытных и контрольных образцов.

Статистическая обработка результатов исследования Анализ полученных показателей проводили с помощью пакета статистических программ «StatistJca 6 0», используя стандартные параметрические методы вариационной статистики В случае нормального распределения о достоверности различий средних величин судили по t-критерию Стьюдента При невыполнении условия нормальности распределения применялись непараметрические критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, двусторонний критерий Фишера Проведенный дисперсионный анализ (Fnedman-ANOVA) позволял выявить статистически значимые изменения изученных показателей в динамике наблюдения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

информативность различных функциональных пров состоя1шя кардиореспираторной системы в норме и при бронхиальной астме*

Использование функциональных проб для клинической оценки состояния различных систем организма распространенно как в кардиоло-

* Настоящая часть исследований проведена совместно с вед научи сотр лаб полисистемных исследований к б н Н Б Панковой

гии (Ройтберг Г Б , Струтынский А В , 2007), так и в других областях медицины

При обследовании здоровых испытуемых с целью определения функциональных резервов организма, как показателя уровня и меры здоровья (Агаджанян НА и др , 2004, Баевский РМ , 2003) чаще всего используют пробы с физической нагрузкой

Проба с физической нагрузкой. В нашей работе при проведении пробы с физической нагрузкой основные показатели состояния сердечно-сосудистой системы менялись незначительно Однако обнаружено усиление высокочастотной составляющей в спектре вариабельности СР у 60 % испытуемых, в спектре вариабельности пСАД — у 45 %, в спектре вариабельности пДАД - у 60 % Одновременно показано снижение ИН у 53 % испытуемых, УЬБ%(СР) - у 55 %, ИЦ - у 68 %, перераспределение ВБ в сторону усиления вагусных влияний — у 53 % В целом приведенные данные говорят об относительном усилении активности автономного контура управления вследствие активации дыхательной системы. Вместе с тем, изменения спектральных показателей вариабельности пДАД, большинства спектральных показателей вариабельности пСАД (за исключением суммарной мощности спектра) и спектра вариабельности СР (также за исключением суммарной мощности спектра) определялись их исходным значением «Независимыми» были изменения показателей вегетативного баланса — ВБ, ИЦ, БОЫЫ

Тестирование в спирометрической маске является функциональной пробой, вызывающей реакцию кардио-респираторной системы (главным образом, изменение спектров вариабельности СР и пАД) на затруднение легочной вентиляции Условия проведения теста определяются технической особенностью прибора САКР — использованием ультразвукового метода определения скорости воздушного потока, при котором датчики расположены на трубке, прикрепленной к спирометрической маске, и не испытывают фронтального давления воздушного потока (Пивоваров В В, 2006) В наших экспериментах выявлено, что в данной пробе, также как и в других использованных тестах, основные показатели сердечнососудистой системы (ЧСС, АД, УО) менялись незначительно, основные изменения отмечены в спектральных показателях СР и пАД Обнаружено, что у 57 % испытуемых возрастает суммарная мощность спектра вариабельности СР, причем у 73 % отмечено возрастание относительной мощности высокочастотной составляющей спектра и у 49 % — возрастание показателя ШуКЗВ, что свидетельствует об активации вагусных влияний Одновременно у 68 % испытуемых отмечено снижение ВБ, и у 75 % - снижение ИЦ, рассчитываемых с использованием величины НБ

(СР), отражающей вагуеные влияния Возрастание суммарной мощности спектра вариабельности пСАД выявлено у 52 % испытуемых, спектра вариабельности пДАД - у 49 %, при этом у бб % обнаружено возрастание относительной мощности НР(пДАД) диапазона спектра вариабельности пДАД Во всех спектрах отмечено снижение доли очень низких частот у 59 % - УЬБ (СР), у 41 % - УЬР%(пСАД), у 52 % - УЬР%(пДЛД) Данные результаты говорят об относительном снижении активности центрального контура управления Возрастание активности автономного контура управления, отражаемое в показателях НР%(СР), р>Щ50, а т акже ВБ и ИЦ, коррелировало с изменением ЧСС, а изменение плечевого ДАД - с изменением уровня вегетативной активности, отражаемом в величинах суммарной мощности спектров вариабельности СР и пАД Изменения большого количества показателей в данной функциональной пробе оказались независимыми от их исходных значений Учитывая снижение у большинства испытуемых ЧБР и а-индекса, можно сделать заключение, что тестирование в спирометрической маске, как и физическая нагрузка, приводит к мягкой активации дыхательной системы, которая, в свою очередь, через центральные структуры вегетативрс ' нервной системы повышает сосудистый тонус Однако уровень повышения АД не достигает величин, индуцирующих изменение сердечной деятельности С этой точки зрения тестирование в спирометрической маске можно рассматривать как функциональную пробу скорее сосудистой системы, чем регуляции сердечной деятельности

Считается, что дыхательная проба с частотой дыхания 6 циклов в минуту является функциональной пробой состояния вагусного звена регуляции сердечно-сосудистой системы (Ройтберг Г Б , Струтынский А В , 2007) В нашей работе тестирование с частотой дыхания б циклов в мин не вызывало выраженных изменений основных показателей сердечно-сосудистой системы (ЧСС, АД, УО) Однако практически все показатели вариабельности СР и пАД существенно изменялись у 75-95 % испытуемых, как и расчетные индексы на их основе При этом статистические показатели вариабельности СР показывали усиление дыхательной составляющей, а спектральные — снижение мощности диапазона НГ(СР) за счет возрастания мощности диапазона 1-Р(СР) Незначительные изменения ЧСС коррелировали с изменениями показателей сердечной производительности, статистических и геометрических показателей вариабельности СР, а также суммарной мощности спектров вариабельности СР и пСАД Изменения плечевого ДАД коррелировали с изменениями мощности медленноволнового диапазона спектров вариабельности СР и пСАД Следует обратить внимание, что изменение практически всех

использованных показателей в данной пробе определялось их исходным уровнем, за исключением пАД и ЧБР

Для уточнения выявленных закономерностей была проведена дополнительная серия исследовании на военнослужащих, находящихся под жестким медицинским контролем

При сравнении результатов пробы с регулируемым дыханием у офицеров ВВС и у прапорщиков ФСБ выявлено, что в обеих группах военнослужащих при выполнении теста, по сравнению с результатами тестирования при произвольном дыхании, мало меняются показатели сердечной производительности, и не меняются показатели периферического АД Спектр вариабельности сердечного ритма меняется единообразно в обеих группах - возрастает общая мощность спектра, в основном за счет возрастания мощности диапазона низких частот (1Л7) в 7-12 раз, мощность диапазона высоких частот (НР) возрастает в 3-7 раз Изменения спектральных показателей вариабельности САД также одинаковы у испытуемых обеих групп, тогда как в спектре вариабельности ДАД выявлено более выраженное возрастание относительной мощности диапазона ЬР у офицеров ВВС, что может отражать более выраженную активацию симпатических влияний на тонус периферических сосудов

При проведении тестирования в маске было показано, что у офицеров ВВС, в отличие от здоровых штатских мужчин, снижается периферическое АД (у 23 8 % испытуемых более чем на 15 % от уровня тестирования без маски) При этом у офицеров ВВС более выраженное, чем в контроле, возрастание суммарной мощности спектров вариабельности сердечного ритма, САД и ДАД происходит не за счет возрастания мощности диапазона высоких частот, а за счет возрастания диапазона очень низких частот

Проведенный сравнительный анализ результатов оценки состояния сердечно-сосудистой системы здоровых испытуемых методом спироар-териокардиоритмографии показал, что

• модель умеренной физической нагрузки вызывает активацию автономного контура регуляции сердечного ритма у всех испытуемых, вне зависимости от состояния их сердечно-сосудистой системы,

• тестирование в спирометрической маске вызывает снижение активности центрального контура управления сердечным ритмом и, наоборот, активацию автономного контура управления, но несколько мягче, чем проба с физической нагрузкой, данный тест можно рассматривать как функциональную пробу скорее сосудистой системы, чем регуляции сердечной деятельности,

• функциональная проба с дыханием 6 циклов в минуту является относительно «жестким» воздействие для организма Детерминиро-

ванность результатов тестирования в пробе исходным состоянием сердечно-сосудистой системы позволяет использовать дыхание 6 циклов в минуту как функциональную пробу, не учитывающую индивидуальные особенности вегетативной регуляции Исходя из вышесказанного, для исследования функционального состояния кардиореспираторной системы больных БА были избраны пробы со спирометрической маской и регулируемым дыханием

В нашей работе проведено сравнение выполнения функциональной пробы с дыханием 6 циклов в мин здоровыми испытуемыми и испытуемыми с верифицированным диагнозом «бронхиальная астма и/или круглогодичный аллергический ринит» Показано, что в данном тесте различия между группами обнаруживаются только по изменению показателя относительной мощности высокочастотной составляющей спектра вариабельности пСАД (р<0,05, repeated measures ANOVA)

Однако оказалось, что гораздо более информативным является сравнение этих же испытуемых по результатам тестирования в спирометрической маске (Рис 1) затруднение дыхания вызывает у больных людей выраженное повышение ИН, величины ЧБР и относительной мощности высокочастотного диапазона спектра вариабельности пСАД при его неизменной суммарной мощности Эти данные свидетельствует о повышенной реактивности симпатического звена вегетативной регуляции сосудистого тонуса и нарушениях регуляции сердечной деятельности у обследованных пациентов

Из проведенных функциональных тестов на базе прибора САКР, по-видимому, наиболее универсальной является проба с тестированием в спирометрической маске Эта проба проста в исполнении, может применяться как к взрослым, так и к детям, не требует совершения испытуемым каких-либо действий, вызывает выраженные изменения показателей сердечно-сосудистой системы, поддающиеся непротиворечивой интерпретации Изменения показателей сердечно-сосудистой системы в данном тесте не обусловлены их исходным состоянием, что позволяет оценивать не только состояние системы, но и ее функциональные резервы Разнонаправ-ленность изменений показателей у разных испытуемых дает возможность оценивать индивидуальные особенности вегетативной регуляции

Приведенные выше результаты показывают, что использование комплекса САКР впервые позволило выявить различия в реакциях ВСР и ВАД у здоровых людей и пациентов с БА на пробы с регулируемым дыханием и спирометрической маской, которые позволяют при проведении скрининговых исследовании выделить группу лиц, нуждающихся в дополнительном обследовании

120 100 80 60 40 20

□ здоровые ■ БА/КАР

Б.

100 90 80 70

60 so

40 30 20 10 О

□здоровые ■ БА/КАР

250 200 150 100 50 О

□ здоровые ■ БА/КАР

Г. 120 100

80 60 40 20

□ здоровые ■ БА/КАР

Рис. 1. Изменения (в %) показателей сердечно-сосудистой системы здоровых испытуемых и больных бронхиальной астмой (БА/КАР) при тестировании в спирометрической маске. А - изменение величины стресс-индекса, Б - изменение чувствительности барорефлекса, В - изменение суммарной мощности спектра вариабельности периферического систолического АД, Г - изменение относительной мощности высокочастотного (HF) диапазона спектра вариабельности периферического систолического АД. Статистическая значимость межгрупповых различий (дисперсионный анализ для повторных измерений Repeated measures ANOVA): *-р<0.05.

ХАРАКТЕР МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СДВИГОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

На первой стадии данной части работы был исследован характер распределения частиц сыворотки крови больных БА разной степени тяжести.

По мере нарастания степени тяжести бронхиальной астмы возрастает вначале вклад в светорассеяние небольших иммуноглобулинов, а затем крупных иммунных комплексов. Состав высокомолекулярной фракции JIK-спектра нами был установлен в опытах с обработкой плазмы полиэтиленгликолем (ПЭГ). Известно, что ПЭГ-6000 при концентрации 3-6% способен осаждать из сыворотки крови агрегированные иммуноглобулины и иммунные комплексы. Обработка образцов плаз-

мы 3% ПЭГ-6000 приводит к существенным изменениям ЛК-спектра В нем практически полностью исчезает вклад в светорассеяние высокомолекулярных компонентов плазмы, а доля частиц низкомолекулярных субфракций спектра при этом достигает 85,81% Результаты этих исследований позволили нам сделать вывод о том, что высокомолекулярная фракция ЛК-спектра в значительной степени связана с агрегированными иммуноглобулинами и циркулирующими иммунными комплексами

Одним из частых проявлений ряда аллергических заболеваний является эндотоксикоз, являющийся совокупностью патологических метаболических сдвигов, возникающих и протекающих в организме Это является следствием недостаточности адаптивных ресурсов при внешнем воздействии В связи с этим была предпринята попытка использовать спермомобилометрический метод* оценки состояния гуморальных защитных систем организма, ранее успешно примененный в отделениях реанимации для оценки состояния пациентов после хирургических операций (Еськов А.П, 2002) В ходе начального этапа исследований выявили существенные различия в распределении частот встречаемости отдельных значений индекса токсичности сыворотки крови и индекса токсичности мочи у здоровых людей и пациентов с различными аллергопатологиями (р < 0,05, критерий Колмогорова-Смирнова) Среднее значение токсичности мочи в группе пациентов оказалось значимо выше, а сыворотки - ниже, чем в группе доноров Изменения в токсичности биологических жидкостей у пациентов свидетельствуют о снижении активности гуморальной защитной системы организма, одним из компонентов которой является комплемент сыворотки крови, а также с нарушением динамического равновесия между функциями выделительной и иммунной систем и развитием эндогенной интоксикации (ЭИ) организма Гипотеза о ее роли в механизмах патогенеза различных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, сезонный поллиноз, круглогодичный аллергический ринит и т д в настоящее время широко обсуждается в литературе (ВисЬ\уаМ Б , 1991, Новикова РИ, 1999) Универсальным маркером ЭИ при различных патологических состояниях большинство исследователей считает уровень молекул средней массы (Николайчик В В, 1991; Пестряева Л А , 2000, Сыромят-никова Е Д, 2000) Несмотря на широкий арсенал диагностических методов, выявляемость эндотоксикозов при аллергиях остается довольно

* Материалы с использованием этого метода получены совместно с руководителем ЗАО «ЕМК-Инвест» А II Ьськовым

низкой. В связи с этим актуальной становится разработка эффективных приемов определения эндотоксикоза на самых ранних стадиях его возникновения с целью предупреждения его последствий.

Как было показано выше, метод JIKC позволяет оценить вклад в светорассеяние частиц различного гидродинамического радиуса для биологических жидкостей, в том числе для сыворотки крови и мочи. На основании данных, полученных при исследовании здоровых людей (без верифицированного диагноза), были построены усредненные гистограммы распределения светорассеивающих частиц по размерам для крови и мочи - «нормальные» спектры (Рис.2). Анализ аналогичных гистограмм пациентов с аллергическими заболеваниями показал, что в образцах мочи больных преобладают, по сравнению с «нормальными» спектрами, крупные частицы размером 221-1500 нм (III зона). Такое изменение спектральных показателей, согласно семиотическому классификатору, определяется как «аллергоподобные сдвиги» (Бажора Ю.Н, 2002).

В JIK-спектрах сыворотки крови увеличивается вклад в светорассеяние частиц малого размера, что свидетельствует об усилении процессов деградации молекул, характерных для состояний, сопровождающихся интоксикацией организма («интоксикационноподобные сдвиги»),

100

I 80

к ш о о

S. 60

ь ф

m О

ш 40

4 га

ш 20

а?

Моча Кровь

Рис. 2. Усредненные гистограммы ЛК-спектров мочи и сыворотки крови здоровых людей и пациентов с аллергологическими заболеваниями. По оси абсцисс -гидродинамические радиусы частиц в информативных зонах (нм):для мочи - I — менее 75 нм; 11 — 76-220 нм; Ш — 221-1500 нм; IV - более 1500 нм и сыворотки крови - 1-0-10 нм; II- И-30 нм; III - 31-70 им; IV- 71-150 нм; V- 150 и выше соответственно. По оси ординат — вклад частиц в светорассеяние (%). * - р < 0,05, критерий Манна-Уитни.

Для ЛК-спектров мочи характерно сходное распределение частиц по размерам во всех группах максимальный вклад в светорассеяние вносят частицы размером 220-1500 нм (Рис 2) Появление в спектрах крупных частиц может указывать на развитие процессов аллергизации в организме

На основании этих наблюдений можно предположить наличие у значительной части пациентов с аллергическими заболеваниями синдрома ЭИ в различных стадиях развития (Чаленко В В, Кутушев Ф X, 1990) Индексы токсичности крови и мочи могут отражать степень тяжести заболевания В соответствии со значениями ИТК и ИТМ выделили три группы пациентов и провели ЛК-исследование образцов сыворотки и мочи Первую группу составили лица с ИТК < 15, ИТМ < 20 (Гр 1, п = 19), вторую - пациенты с ИТК < 15, ИТМ > 20 (Гр 2, п = 29), третью - с ИТК> 15(ГрЗ,п= 17)

1 группа Пациенты, которые вне зависимости от степени тяжести проявлений аллергосиндрома быстро отвечают на базовую терапию и при минимальном объеме детоксикационных и иммунологических мероприятий достигают медикаментозной ремиссии

2 группа. При наличии яркой клинической картины лабораторные показатели отмечают кажущееся благополучие Дальнейшее клиническое наблюдение позволило сделать вывод о том, что, по-видимому, имеет место компенсаторный срыв детоксикационной функции мочевы-делительной системы (при нормальном клиническом анализе мочи) Эта группа является переходной.

3 группа На этой стадии эндотоксикоза происходит снижение общей активности комплемента как проявление компенсаторного срыва уже в системе иммунитета Пациенты при максимальном иммунологическом сопровождении базовой противовоспалительной терапии дольше всего стабилизируются

Анализ ЛК-спектров сыворотки крови выявил значимые отличия в распределении светорассеивающих частиц в трех обследованных подгруппах (Рис 3) В Гр 1 максимальный вклад в светорассеяние вносят частицы IV зоны (71-100 нм) В Гр 2 и Гр 3 доля частиц IV зоны снижена, а II зоны (11-30 нм) увеличена по сравнению с Гр 1 (р < 0,05, критерий Манна-Уитни) По характеру распределения светорассеивающих частиц можно предположить, чго в Гр I преобладают «анаболические сдвиги» сывороточного гомеостаза

С иммунологических позиций аллергический процесс на начальных этапах заболевания сопровождается появлением в крови крупных молекулярных комплексов (Хаитов РМ, 2000) В Гр 2 и Гр 3 нарастают «катаболические» метаболические изменения, обусловленные деструк-

I II III IV V

диапазоны размеров частиц

Рис. 3. Распределение светорассеивающих частиц в образцах сыворотки крови пациентов с различной степенью нарушений в состоянии защитных систем организма. Обозначения как на Рис.2. * - р < 0,05 (критерий Манна-Уитни) отличия от Гр.1.

тивными процессами в тканях организма и вызывающие дисфункцию иммунной системы.

Пациенты с «анаболическим» и «катаболическим» типом сдвигов составляют в Гр.1 50% и 20% соответственно; в Гр.2 - 19% и 50%; в Гр. 3 - 12% и 62%. Таким образом, доля больных с эндогенной интоксикацией значимо выше в Гр.2 и Гр.З по сравнению с Гр.1 (р < 0,05; двусторонний критерий Фишера).

В ряде работ отмечается, что тяжесть эндотоксикоза и выраженность иммунодефицита не только неразрывно связаны, но и взаимообусловлены (Гирш А.О. и др., 2006; Б. е! а1., 2006). Выводы, сделанные на основе клинических наблюдений, объясняющие распределение пациентов по 3-м группам при определении индексов токсичности сыворотки и мочи, нашли подтверждение при ЛКС тех же сред. Преобладание интоксикаци-онноподобных сдвигов в ЛК-спектрах сыворотки пациентов 2 и 3 групп позволило сделать вывод о наличии смешанного характера воспалительного процесса у этих пациентов. При компенсаторном срыве мочевы-делительной, а затем и иммунной систем, присоединяется банальное инфекционное воспаление. Подобный вывод ставит вопрос о настоятельной необходимости включения в лечебные мероприятия детоксикаци-онных и иммунологических препаратов, направленных на устранение инфекционного воспалительного процесса.

Различия в функциональном состоянии гуморальной защитной системы пациентов требуют дифференцированного терапевтического подхода Больным подбирали индивидуальную схему лечения с учетом проведенной диагностики Продолжительность наблюдения составляла 8-90 дней Оценка эффективности терапии проводилась на основании традиционных критериев, в основе которых лежит наличие или отсутствие обострений, их тяжесть, потребность в симптоматической терапии и лечебных дозах глюкокортикостероидов

В ходе лечения состояние пациентов (п = 22) контролировали с помощью неинвазивного метода определения индекса токсичности мочи Повторное измерение выявило снижение токсичности мочи у больных в 3,3 раза по сравнению с исходным уровнем, что свидетельствует о нормализации функции защитных систем организма Клинические показатели подтверждают, что в 100% случаев имела место значительная положительная динамика состояния здоровья пациентов У части пациентов (п = 7) измерения ИТМ проводили трижды В динамике обследования обнаружено, что токсичность мочи снижается неравномерно по сравнению с предыдущим уровнем в первый месяц лечения токсичность уменьшилась в среднем в 14,5 раз, в течение последующих двух месяцев токсичность снизилась в 1,8 раза (р < 0,05, критерий Манна-Уитни)

Использование новых молекулярно-биологических методов позволило значительно расширить представления о генезе аллергических заболеваний Показано, что изменение иммунной функции, индуцированное аллергеном, приводит к появлению не только местных симптомов, но и к развитию хронической эндогенной интоксикации, проявляющейся в изменении молекулярного состава биологических сред организма, что, в свою очередь, отражается на активности системы комплемента сыворотки крови и токсичности мочи

ВЫЯВЛЕНИЕ ГРУПП РИСКА РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Необходимость выделения групп риска среди населения, подвергающегося воздействию неблагоприятных экологических факторов, связана с формированием групп, в которых частота фиксации тех или иных патологических процессов резко повышена Однако современные подходы эпидемиологического анализа базируются в подавляющем большинстве на фиксации уже свершившегося факта предполагаемой опасности Как правило, большинство из перечисленных последствий значительно растянуто во времени (иногда на многие годы), и скорее констатируют уже состоявшуюся опасность, чем прогнозируют ее риск Основываясь

на этом, в данной части работы была предпринята попытка выделить группы риска развития аллергических заболеваний в ходе массовых ск-рининговых исследований Очевидно, что использованные выше методы требовали определенных модификаций Для ЛКС-исследовании были избраны ротоглоточные смывы (РГС) вместо сыворотки крови По результатам обследования учащихся более 20 образовательных учреждений ЮВАО г Москвы были обнаружено, что аллергоподобные сдвиги превалируют в регионах, примыкающих к наиболее крупным железнодорожным и автомобильным развязкам, являющихся основными источниками аллергенов

На группе взрослых испытуемых в дополнение к двукратному ЛКС-исследованию РГС была проведено тестирование на комплексе САКР Критериями отнесения к группе риска считали воспроизводимый характер аллергоподобных сдвигов по данным ЛКС, а также изменения в вегетативной регуляции, сходные с таковыми у больных БА Числовой границей считали превышение более чем на 50% следующих показателей индекса напряжения, чувствительности барорефлекса, высокочастотной компоненты спектра вариабельности систолического давления В результате была сформирована группа риска из двух человек, у которых обнаружены начальные проявления аллергических нарушений

Таким образом, на основе современных представлений о патогенезе заболевания, адаптивных возможностях организма и молекулярных закономерностях изучаемых явлений возможно внедрять новые простые и эффективные методы для интегральной скрининговой диагностики, прогноза эффективности терапии и формирования групп риска развития аллергических нарушений

ВЫВОДЫ

1 Результаты комплексных медико-физиологических исследований позволили дать полисистемную оценку функционального состояния кар-дио-респираторной и метаболической систем организма и разработать современные методические подходы к определению адаптационных возможностей организма и формированию групп риска аллергических нарушений

2 Спироартериокардиоритмографическое (САКР) функциональное исследование выявило сравнительные отличия в реакциях обследуемых с бронхиальной астмой от здоровых людей При бронхиальной астме наблюдалось возрастание величины стресс-индекса (в 1,8 раз), чувствительности барорефлекса ( в 2,8 раза) и относительной мощности высокочастотного диапазона спектра вариабельности периферическо-

го систолического АД при неизменной суммарной мощности спектра вариабельности периферического систолического АД

3 Исследование сыворотки крови методом лазерной корреляционной спектроскопии у лиц с бронхиальной астмой показало возрастание содержания частиц зоны 11-30 нм и двукратное снижение в области 221-1500 нм по сравнению со здоровыми людьми Тестирование мочи у тех же обследуемых выявило уменьшение более чем вдвое вклада в светорассеяние частиц размером 76-220 нм и увеличение в 6 раз -частиц 221-1500 нм

4 Биотестирование спермомобилометрическим методом показало снижение токсических свойств сыворотки крови и повышение токсичности мочи обследуемых с аллергической патологией, что обусловлено эндогенной интоксикацией

5 В результате проведенных массовых двухэтапных обследований условно здорово1 о контингента последовательно методом ЛКС и функционального тестирования на комплексе САКР было установлено, что частота встречаемости и характер метаболических сдвигов при эндогенной интоксикации зависят от исходного функционального состояния защитных систем организма

6 Результаты комплексного исследования позволили определить критерии для выявления групп риска, прогнозирования характера течения бронхиальной астмы и эффективности терапии и разработать методические рекомендации к определению адаптационных возможностей организма при аллергических нарушениях

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основе результатов полисистемного мониторинга можно формировать группы риска по наиболее часто встречаемым аллергопатологиям на стадиях, заметно предшествующих формированию болезни На этом этапе реально осуществить комплексные адресные мероприятия по коррекции выявляемых дизрегуляцииий, которые намного эффективнее и менее затратны, чем лечение сформировавшихся патологий Разработанный методический подход может бьггь использован в условиях экологического неблагополучия и загрязнения окружающей среды

список научных трудов, опубликованных по tfme диссертации

1. Панкова, Н.Б., Надоров, С.А., Ежова, O.A., Агаджаняп, H.A., Каргапов, М.Ю. Информативность различных функциональных проб состояния кардио-респираторпой системы человека в норме и при патологии // Вестник восстановительной медицины, 2008. -№ 1. - С. 67-72.

2 Труханов, А И, Панкова, Н Б, Ежова, О А, Комаров, А В, Маркаров, А К, Алчинова, И Б, Карганов, М Ю Полисистемная оценка функциональных характеристик здоровья военнослужащих различных специальностей // Эколого-физиологичсские проблемы адаптации Материалы XII Международного симпозиума, Москва, РУДН, 30-31 января 2007 - М. РУДН, 2007 - С 450-452

3 Карганов, М Ю, Панкова, Н Б, Ежова, О А , Комаров, А В Полисистемная оценка функциональных характеристик здоровья летного состава ВВС // Проблемы биохимии, радиационной и космической биологии Труды III Международного симпозиума под эгидой ЮНЕСКО, Москва, Дубна, 2428 января 2007 г - Дубна ОИЯИ, 2007 - С 246-249

4 Панкова, Н Б, Карганов, М Ю, Труханов, А И, Ежова, О А Сравнительная оценка функциональных показателей сердечно-сосудистой системы летного состава ВВС // Высокие технологии восстановительной медицины профессиональное долголетие и качество жизни Труды IX международной конференции АСВОМЕД-2006, Сочи, Центральный клинический санаторий им ФЭ Дзержинского, 13-19мая2006г-Сочи, 2006 -С 430-432

5 Кучма ВР, Комаров ГД, Ежова О А, Карганов МЮ Определение зон повышенного риска развития аллергических заболеваний при массовых обследованиях с использованием метода лазерной корреляционной спектроскопии /У Материалы Всерос научно-практ конф «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков», Сочи, 24-26 апр 2006 г -Екатеринбург Изд-воУрал Ун-та,2006 -С 78-82

6 Алчинова И Б, Фролова О О, Ежова О А, Шакула А В , Рисник В В, Ка-летина НИ, Павловская НА, Карганов МЮ Метаболические сдвиги при повышении содержания токсических элементов в организме// Микроэлементы в медицине - 2007 - Т 8, №1 - С 9-12

Ежова Ольга Александровна (Россия)

Полисистемная оценка функционального состояния кардиореспира-торной и метаболической систем организма для выявления риска развития аллергических заболеваний

Была проведена одновременная регистрация кардиоритма, периферического АД и параметров дыхания при использовании трех функциональных проб тест в спирометрической маске, регулироемое дыхание и физическая нагрузка Показано, чтс) тест в спирометрической маске наиболее информативен как для здоровых людей, так и пациентов с бронхиальной астмой Впервые в аллерфлогической практике для контроля эффективности лечения были применены методы лазерной корреляционной спектроскопии и биотестирование токсичности сыворотки крови и мочи на бычьем спермии Эти методы продемонстрировали информативность для оценки тяжести течения заболевания и состояния защитных систем организма Обсуждается возможность формирования групп риска по аллергическим заболеваниям в экологически неблагоприятных регионах

Ezhova Olga Atexandirovna (Russia Federation)

Polysistemic Evaluation of the Functional State of Cardiorespiratory and Metabolic Systems for Formation of Risk Groups for Allergic Pathologies

The heart rate, peripheral arterial blood pressure (BP), and respiration parameters were simultaneously recorded in adult subjects in three modes of testing using a mask with airflow sensors, regulated breathing and physical work It was demonstrated that wearing the mask was a functional test for the state of the cardiorespiratory system in both healthy people and patients with asthma Laser correlation spectroscopy (LCS) and analysis of toxicity of patient serum and urine for bovme spermatozoa (AT), new methods for laboratory diagnostics and control of the efficiency of prescribed treatment, were first used in allergological clinical practice These methods enable screening etiological diagnostics of allergic diseases and evaluation of the severity of the pathological process and state of defense systems of the organism during treatment The problem of formation of risk groups for allergic pathologies in ecologically unfavorable regions is discussed

Типография "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. 152-00-16 Тираж 100 шт.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Ежова, Ольга Александровна

Оглавление

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общая характеристика бронхиальной астмы. Эпидемиологические данные.

1.2. Особенности функционального состояния кардиореспираторной системы при бронхиальной астме и методы ее исследования.

1.3. Биохимические изменения при бронхиальной астме.

1.4. Интегративные методы оценки метаболических сдвигов.

1.4.1. Метод лазерной корреляционной спектроскопии в медицинской практике.

1.4.2. Оценка эндотоксикоза с помощью биологических тест-систем.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Оценка функционального состояния кардиореспираторной системы методом одновременной спироартериокардиоритмографии.

2.1.1. Измеряемые параметры. Показатели состояния вегетативной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, определяемые прибором САКР.

2.1.2. Исследование артериального барорефлекса методом дыхательных проб.

2.1.3. Порядок проведения измерений.

2.2 Исследование субфракционного состава биологических жидкостей методом лазерной корреляционной спектроскопии.

2.2.1. Исследование субфракционного состава рото-глоточных смывов методом лазерной корреляционной спектроскопии.

2.2.2. Исследование субфракционного состава сыворотки крови методом лазерной корреляционной спектроскопии.

2.3. Оценка токсичности мочи и активности системы комплемента крови с помощью биологической тест-системы.

ГЛАВА 3. ИНФОРМАТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОБ СОСТОЯНИЯ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ В НОРМЕ И ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕР МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СДВИГОВ ПРИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ.

ГЛАВА 5. ВЫЯВЛЕНИЕ ГРУПП РИСКА РАЗВИТИЯ

АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ОТКЛОНЕНИЙ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полисистемная оценка функционального состояния кардиореспираторной и метаболической систем для выявления риска развития аллергических заболеваний"

Актуальность темы. Аллергические заболевания и, в частности, бронхиальная астма (БА), как известно, приобретают все большую распространенность. Несмотря на существенный прогресс в понимании сущности заболевания, БА остается одной из актуальных проблем современной аллергологии. В основе клинической картины БА находится бронхообструктивный синдром, полиморфный по механизму формирования (Немцов В.И., 1995), а отсюда и гетерогенность патогенеза БА при наличии однотипной клинической картины (Немцов В.И., Качанова Т.Д., 1994). Прогресс в изучении механизмов развития БА стал базой для разработки концепции патогенеза, согласно которой основу заболевания составляет аллергическое воспаление дыхательных путей (ДП) и связанная с ним ги-перерактивность бронхов к различным стимулам (Геппе Н.А., 2001). При этом успешность и эффективность работы эффекторной (доминирующей) системы во многом определяется особенностями ее регуляции. Доминирующей системой при БА является дыхательная система, которую в силу анатомической и функциональной взаимосвязи с сердечно-сосудистой системой (ССС) необходимо рассматривать в составе объединенной кардиореспираторной системы (КРС) (Дмитриева Н.В.Глазачев О.С., 2000). К сожалению, вопросы нейро-вегетативной регуляции КРС при БА изучены недостаточно. Интерес к изучению вегетативной регуляции при БА в настоящее время связан не только с пониманием процессов патогенеза (Barnes P.J., 1995), но и необходимостью данных исследований с точки зрения разработки новых подходов к ранней диагностике и профилактике.

Основные трудности в выявлении эффектов воздействия антропогенных факторов окружающей среды связаны со слабой выраженностью проявлений и ограниченной чувствительностью методов исследования. Раннее выявление аллергоподобных сдвигов в метаболизме позволит своевременно проводить адресные профилактические мероприятия и предотвратить развитие тяжелых заболеваний, приводящих к инвалидности. Однако сведения об оценке функциональных возможностей организма при патологии современными инструментальными методами нуждаются в дополнении.

На стадии инициации патологических механизмов организм сохраняет за собой выбор дальнейшего развития процесса. Выбор этот определен функцией большого числа регуляторных процессов, инициируемых адаптивными (саногенетическими), направленными на ликвидацию патологических изменений, механизмами. Отсюда следует вывод, что предсказательная эффективность ранней диагностики связана не столько с ранним опознаванием инициирующего патологию процесса или «маркера патологии», сколько с анализом регуляторных процессов и установлением сложившегося под их воздействием уровня функционального соотношения, который и определит тот или иной вариант устойчивости организма к развитию патологии.

Исследованию отдельных аспектов этой проблемы и посвящена настоящая работа.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Выбрать наиболее информативный способ функционального исследования состояния кардиореспираторной системы в норме и при бронхиальной астме.

3. Изучить характер метаболических сдвигов при аллергических нарушениях, оценить их прогностическую значимость и выделить критерии для оценки эффективности терапии и формирования групп риска по развитию аллергических заболеваний.

Верифицировать выявленные критерии формирования групп риска в ходе массовых обследований.

Научная новизна работы.

С помощью компьютерной спироартериокардиоритмографии впервые обосновано применение функциональной пробы со спирометрической маской как наиболее информативной в норме и при патологии. Осуществлена комплексная оценка нейровегетативной регуляции кардиореспираторной функциональной системы у обследованных с бронхиальной астмой (БА), зафиксировано повышение барорецепторной чувствительности у них. Показана целесообразность использования функциональных проб для оценки ранних нарушений ВНС при БА. Использование метода лазерной корреляционной спектроскопии (JIKC) позволило впервые исследовать характер распределения частиц сыворотки крови при БА разной степени тяжести. Зафиксированы различия в распределении субклеточных частиц в сыворотке крови и моче пациентов с БА по сравнению со здоровыми людьми.

Спермомобилометрическим методом впервые показано возрастание токсичности мочи при БА и изменения в эффектах сыворотки крови в этом тесте. В настоящем исследовании впервые обнаружено, что эти различия проявляются и при JlKC-анализе соответствующих биологических жидкостей. Выявлены особенности в направленности метаболических сдвигов, связанные с уровнем токсичности.

В результате проведенных массовых обследований учащихся общеобразовательных учреждений и практически здоровых взрослых с помощью J1KC - исследования рото-глоточных смывов и функционального тестирования на комплексе САКР выделены группы риска по развитию аллергических заболеваний. На основании полученных данных разработаны критерии формирования групп риска и прогнозирования эффективности лечения.

Теоретическое и практическое значение работы. Примененный в работе на спироартериокардиоритмографе функциональный тест со спирометрической маской показал выраженное повышение индекса напряжения, величины чувствительности барорефлекса и относительной мощности высокочастотного диапазона спектра вариабельности периферического САД при его неизменной суммарной мощности у пациентов с БА. Эти данные свидетельствует о повышенной реактивности вегетативной регуляции сосудистого тонуса и нарушениях регуляции сердечной деятельности у обследованных больных. Таким образом, обосновано использование наиболее информативной и наименее трудной для выполнения функциональной пробы.

Выявленные интегральные метаболические сдвиги свидетельствуют о том, что методы спермомобилометрии и JIKC пригодны для динамического наблюдения за пациентами с БА и оценки эффективности проводимой терапии. Показано, что высокомолекулярная фракция JlK-спектра в значительной степени связана с агрегированными иммуноглобулинами и циркулирующими иммунными комплексами.

Использованный в работе методический подход показал свою перспективность для массовых обследований взрослых и детей. Раннее выявление изменений в метаболизме и регуляторной активности сердечно-сосудистой системы для конкретного человека позволит своевременно проводить индивидуальные профилактические мероприятия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выявленные особенности функционирования кардиореспираторной системы и метаболизма при БА информативны для формирования групп риска по развитию аллергопатологий при массовых обследованиях.

2. Сочетанное применение методов спермомобилометрии и лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека позволяет прогнозировать и оценивать эффективность терапии БА.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на VIII Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины», Сочи, 2005; IX Межд.конф. «Высокие технологии восстановительной медицины: профессиональное долголетие и качество жизни» Сочи, 2006, Всерос.научно-практ. конф. «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков», Екатеринбург, 2006 г. Межд. симп. под эгидой ЮНЕСКО «Проблемы биохимии, радиационной и космической биологии», Дубна, 2007,.XII межд. симп. «Эколого-физиологичес-кие проблемы адаптации», М, 2007.

Публикации. По результатам исследований, вошедших в диссертацию, опубликовано 6 научных работ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Ежова, Ольга Александровна

выводы

1. Результаты комплексных медико-физиологических исследований позволили дать полисистемную оценку функционального состояния кардио-респираторной и метаболической систем организма и разработать современные методические подходы к определению адаптационных возможностей организма и формированию групп риска аллергических нарушений.

2. Спироартериокардиоритмографическое (САКР) функциональное исследование выявило сравнительные отличия в реакциях обследуемых с бронхиальной астмой от здоровых людей. При. бронхиальной астме наблюдалось возрастание величины стресс-индекса (в 1,8 раз), чувствительности барорефлекса ( в 2,8 раза) и относительной мощности высокочастотного диапазона спектра вариабельности периферического систолического АД при неизменной суммарной мощности спектра вариабельности периферического систолического АД.

3. Исследование сыворотки крови методом лазерной корреляционной спектроскопии у лиц с бронхиальной астмой показало возрастание содержания частиц зоны 11-30 нм и двукратное снижение в области 221-1500 нм по сравнению со здоровыми людьми. Тестирование мочи у тех же обследуемых выявило уменьшение более чем вдвое вклада в светорассеяние частиц размером 76-220 нм и увеличение в 6 раз - частиц 221-1500 нм.

4. Биотестирование спермомобилометрическим( методом показало снижение токсических свойств сыворотки крови и двукратное повышение токсичности мочи обследуемых с аллергической патологией, что обусловлено эндогенной интоксикацией.

5. В результате проведенных массовых двухэтапных обследований условно здорового контингента последовательно методом

JIKC и функционального тестирования на комплексе САКР было установлено, что частота встречаемости и характер метаболических сдвигов при эндогенной интоксикации зависят от исходного функционального состояния защитных систем организма.

6. Результаты комплексного исследования позволили определить критерии для выявления групп риска, прогнозирования характера течения бронхиальной астмы и эффективности терапии и разработать методические рекомендации к определению адаптационных возможностей организма при аллергических нарушениях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основе результатов полисистемного мониторинга можно формировать группы риска по наиболее часто встречаемым аллер-гопатологиям на стадиях, заметно предшествующих формированию болезни. На этих условиях реально осуществить комплексные адресные мероприятия по коррекции выявляемых дизрегуляцииий, которые намного эффективнее и менее затратны, чем лечение сформировавшихся патологий. Разработанный методический подход может быть использован в условиях экологического неблагополучия и загрязнения окружающей среды.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Ежова, Ольга Александровна, Москва

1. Агаджанян Н.А., Баевский P.M., Берсенева П.П. Функциональные резервы организма и теория адаптации // Вестник восст. мед.-2004,-№ 3(9).-С.4-10.

2. Алексеев В.Н., Сучков А.И., Леонченко В.В и др. Оценка ударного объема сердца при различных методах его определения // Амбулаторная хирургия: стационарозамещающие технологии.-2005.-№ 4(20).-С.46-48.

3. Анализ сердечного ритма / Ред. Жемайтите Д., Телькснис Л. 4 Вильнюс: Мокслас.-1982.-130 с.

4. Андрианов В.В., Василюк Н.А. Вариабельность сердечного ритма при выполнении различных результативных задач // Физиол. чел,-2001.-Т.27,-№ 4.-С.50-55.

5. Арефьев И.М., Еськов А.Н., Юдин И.К. Лазерный корреляционный спектроскоп для иммунологических и вирусологических анализов. Медтехника.-1979.-№ 2.-С.30-34.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М.: МЕДпресс-информ.-2007.-328 с.

7. Арутюнян А.В., Иванова М.А., Курлянд Д.И., Носкин В.А. Изучение конформационных и внутридинамических изменений макромолекулы ДНК фага-лямбда методом лазерной корреляционной спектроскопии. Молекулярная биология.-1993.-Т.21.-№ 5.-С.1139-1149.

8. Ахутин В.М., Воронцов И.М., Шаповалов В.В. «Автоматизированная система профилактических осмотров детского и подросткового населения (АСПОН-Д, АСПОН-Дт, АСПОН-ДП)». Свидетельство Роспатента РФ № 2004612132 от 16 сентяюря 2004 года.

9. Баевский P.M. Концепция физиологической нормы и критерии здоровья // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2003.-Т.89.-№ 4.-С.473-487.

10. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвук, и функцион. Диагностика.-2001.-№ 3.-С. 108-127.

11. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука.-1984.-221 с.

12. Баевский P.M., СыркинА.Л., Ибатов А.Д. и др. Оценка адаптационных возможностей организма и проблемы восстановительной медицины // Вест, восст. мед.-2004.-№ 2.-С.18-22.

13. Бажора Ю.И., Кресюн В.Ю., Запорожан В.Н.,. Молекулярно-генети-ческие и биохимические методы исследования в медицине. Киев, Здоровье.-1996.-205 с.

14. Бажора Ю.И., Ыоскин Л.А. Лазерная корреляционная спектроскопия в медицине.-Одесса: Друк.-2002.-397 с.

15. Балабонов С.М., Иванова М.А., Кленин С.И:, Ломакин А.В., Молотков А.В., Носкин В.А. Особенности динамики макромолекул по данным метода квазиупругого светорассеяния. Биофизика.-1987.-Т.32.Вып.6.-С.933-948.

16. Белозеров А.П., Гончаров Н.А., Цераидис Г.С. Иммунокомплексные процессы и система комплемента у больных экземой / Сб.: «Дерматология, венерология».-К.-1988.Вып.23.-19 с.

17. Биленко А.А. Исследование плазмы крови больных раком прямой кишки методом лазерной корреляционной спектроскопии. Вопросы онкологии.-1998. 44 ,3.-С.232-233.

18. Болевич С. В., Даниляк И. Г., Коган А. X. Новые доказательства включения актив ных форм кислорода в патогенезе бронхиальной астмы // Клин, медицина. -1997. -С. 34- 36.

19. Ваврин Р.З., Кузнецов А.С., Парфенова Р.С. и соавт. Размеры липоп-ротеидов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормолипидемией. Биополимеры и клетка.-1989.-Т.5.-№ 6.-С.68-72.

20. Васнева Ж.П., Балмасова И.П. Особенности состояния систем общего и специфического иммунитета у пациентов с лекарственной непереносимостью. "Аллергология и иммунология".-2003.-№ 1.-С.41-47

21. Васильев Е.Н., Урываев Ю.В. Взаимосвязь быстрых изменений индивидуального поддиапазона А-волн электроэнцефалограммы и кардиограммы во время сна // Физиол. чел.-2006-Т. 32.-№ 4.-С. 18-23.

22. Вариабельность сердечного ритма в современной клинике / Ред. Яблучанский Н.И., Кантор Б.И., Мартыненко А.В. Изд-во Харьковского нац. ун-та им. В.Н.Карамзина.-2001.

23. Вилков В.Г. Ранняя диагностика артериальной гипертонии функциональными методами. М.: Гайнуллин.-2002.-96 с.

24. Волов Н.А., Кокорин В.А., Люсов В.А. Проблемы и достижения в измерении артериального давления // Русский мед. журн.-2003.-№ 19.-С.1093-1097.

25. Галеев А.Р., Игишева Л.Н., Казин Э.М. Вариабельность сердечного ритма у здоровых детей в возрасте 6-16 лет // Физиол. чел.-2002,-Т.28.-№ 4.-С.54-58.

26. Геппе Н.А. Бронхиальная астма у детей: комплексный подход к терапии. //Consilium Medicum.-2001.-T.3.-№ З.-С. 133-138.

27. Гирш А.О., Долгих В.Т., Мальков О.А., Лукач В.Н. Иммунореактивность у больных сахарным диабетом с разлитым гнойным перитонитом. Бюлл. СО РАМН.-2006. 1 (И9).-С.27-34.

28. Данилова Н.Н., Астафьев С.В. Внимание человека как специфическая связь ритмов ЭЭГ с волновыми модуляторами сердечного ритма // Журн. высш. нерв. деят.-2000.-Т.50.-№ 5.-С.791-804.

29. Дмитриева Н.В. Симметрийный подход к оценке функционального состояния организма человека.//Известия АН СССР. Сер. Биол.-1990.-№ 1.-С.52-66.

30. Дмитриева Н.В., Глазачев О.С. Индивидуальной здоровье и полипараметрическая диагностика функциональных состояний организма (системно-информационный подход), М.: "Горизонт".-2000.-214 с.

31. Дубровский В.И. Спортивная медицина. М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС.-2002.-512 с.

32. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Леви М.И., Ткачев В.К., Шашков Б.В. Новый метод определения активности комплемента и его клиническое значение.// Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-№ 1.-С.50-52.

33. Зайков С.В. Диагностика и лечение аллергических заболеваний актуальная задача медицины // Актуальная тема.-2005.-№11-12 (171-172).-С.Ю.

34. Казначеев В. П., Баевский P.M., Берсенева А.П. Донозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. Л.: Медицина.-1980.-230 с.

35. Карганов М.Ю., Киселев М.Ф., Комаров Г.Д.,.Куинжи Н.Н, Курнешова Л.Е, Кучма В.Р, Ланда С.Б., Носкин В.А., Носкин Л.А., Пивоваров В.В., Сухарева Л.М., Степанова М.И. Полисистемный саногенети-ческий мониторинг, Москва.-2001.-492 с.

36. Карпман В.Л., Любина Б.Г. Динамика кровообращения у спортсменов. М.: Физкультура и спорт.-1982.-135 с.

37. Киселев М.Ф., Аклеев А.В., Пашков И.А., Клопов Н.В., Носкин В.А., Носкин Л.А., Использование лазерной корреляционной спектроскопии плазмы крови для диагностики пострадиационных последствий, Радиационная биология. Радиоэкология.-1999.-Т.39.-№1.-С.64-78.

38. Киселев М.Ф., Довгуша В.В., Довгуша Л.В., Пивоваров В.В., Комаров К.Г., Карганов М.Ю., Носкин В.А., Ланда С.Б., Носкин Л.А.

39. Идентификация характера обменных сдвигов у лиц разных профессий, контактирующих с источниками ионизирующих излучений в условиях Крайнего Севера. Москва, Медицина экстремальных ситуаций.-2001.-№1(8).-С.5-13.

40. Климов А.Н. Шмелев Г.Е., Носкин В.А. и соавт., Измерение распределения по размерам липополиротеинов плазмы крови человека, Биофизика.-1982.-Т.27.-№3.-С.458-461.

41. Ковалев Г.И., Томников A.M., Музлаев Г.Г. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и иммунодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы. Журн. неврол. психиатр, им. С.С. Корсакова.-1995. 95, 6.-С.4-5.

42. Кузнецов Н.Н., Девайкин Е.В., Егоров В.М. Синдром эндогенной интоксикации при критических состояниях организма, новые диагностические и прогностические возможности //Анестезиология и реаниматология.-1996.-№ 6.-С.21-27.

43. Кулаичев А.П. Компьютерная электрофизиология. М.: Изд-во МГУ.-2002.-379 с.

44. Лебедев А.Д., Левчук Ю.Н., Ломакин А.В., Носкин В.А. Лазерная корреляционная спектроскопия в биологии. Киев: Наукова думка.-1987.-256 с.

45. Лобзин В.С, Нисевич И.И., Омельченко А.Г., и соавт. Лазерная корреляционная спектроскопия сыворотки крови в оценке эффективности гемосорбции у больных миастенией. Бюл. экспер. биологии и медицины.-1991.-№3.-С.259-202.

46. Лозовский В.Т., Шмелев Г.Н., Носкин В.А., Лапшин В.Н., Добрецов Г.Е., Кузнецов А.С., Климов А.Н. Распределение плазменных липоп-ротеидов по размерам Биофизика.-1987.-Т.32.Вып.2.-С.285-291.

47. Коваленко С.А., Кудий Л.И. Особенности вариабельности сердечного ритма у лиц с разной частотой дыхания // Физиол. чел.-2006.-Т.32.-№ 6.-С.126-128.

48. Кутерман Э.М., Хаспекова Н.Б. Ритм сердца при пробе 6 дыханий в минуту // Физиол. чел.-1992.-Т.18.-№ 4.-С.52-55.

49. Ломакин А.В. Изучение внутренней динамики макромолекул методом лазерной корреляционной спектроскопии. УФН.-1987.-Т.153. Вып.2.-С.360-362.

50. Наточин Ю.В. Архитектура физиологических функций: тот же фундамент, новые грани // Рос. физиол. журн. им. И:М.Сеченова.-2002-Т.82.-№ 2-С.129-143.

51. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика".- М,- 1997.

52. Немцов В.И. Концептуальные модели различных вариантов бронхиальной астмы на основе нового метода системного моделирования: Автореф. дис. докт. мед. наук — СП6.-1995.-32 с.

53. Немцов В.И., Качанова T.JT. Концептуальные модели разных кли-нико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) // Пульмонология: Прил.-1994.-Т.4, Реф. 47.

54. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. и др. Способ определения "средних молекул". Лаб, дело.-1991. 10.-С.13-18.

55. Новикова Р.И., Чериий В.И., Костенко B.C., Шраменко Е.К., и др. Применение Эфферентных методов терапии при критических состояниях // Методические рекомендации.— Донецк.-1999.-57 с.

56. Ноздрачев А.Д., Щербатых Ю.В. Современные способы оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы //Физиол. чел.-2001 ,-Т.27.-№ 6.-С.95-101.

57. Машин В.А. Анализ вариабельности сердечного ритма с помощью метода графа // Физиол. чел.-2002.-Т.28.-№ 4.-С.63-73.

58. Носкин Л.А., Дробченко Е.А., Ломакин А.В., Носкин В.А.

59. Применение лазерной корреляционной спектроскопии для изучениябиологических объектов в растворах. Л. Наука.-1987.-С.90-95.

60. Панкова Н.Б., Лебедева М.А., Курнешова Л.Е., Пивоваров В.В., Карганов М.Ю. Спироартериокардиоритмография новый метод изучения состояния сердечно-сосудистой системы. Патогенез-2003, 2:.-С.84-88

61. Пашков И.А. Клинико-лабораторное обоснование применения лазерной корреляционной спектроскопии плазмы крови в качествеj скрининг- теста метода для выявления онкопатологии. Авторефератдиссерт.канд.мед. наук, ИБФ.-1998.-24 с.

62. Пестряева Л.А., Юрченко Л.Н., Шипицына Е.А. и др. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эндотоксикоза при беременности, осложненной гестозом. Клин. лаб. диагностика.-2000. 10, 7.

63. Пивоваров В.В. Спироартериокардиоритмограф. Медицинская тех-ника.-2006. 1.-С.38-40.

64. Пивоваров В.В., Лебедева М.А., Панкова Н.Б., Носкин Л.А., Румянцев А.Г. Диагностика функционального состояния сердечно-сосудистой системы детского организма методом Спироартериокардиоритмогра

65. J фии. Российский педиатрический журнал.-2005, 1.-С.8-12.

66. Присзжев А.В., Тучин В.В., Шубочкин Л.П. Лазерная диагностика в биологии и медицине, М. Наука.-1989.-126 с.

67. Пухлик Б.М. Элементарная аллергология / Винница, 2002. — 147 с.

68. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином.-2007.-856 с.

69. Сазонец О.И., Эммануэль В.Л., Хоровская Л.А. Использование лазерной корреляционной спектроскопии для изучения легочного метаболизма у больных с бронхиальной астмой. Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-№ 10.-С.19-21.

70. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике// Медицина для всех.-2001.~№ 2.

71. Спектроскопия оптического смешения и корреляции фотонов. Под ред. Г.Каминса, Э.Пайка.-М.: Мир.-1978.

72. Степанян А.Ю., Григорян В.Г., Агабабян А.Р. и др. Исследование влияния выполнения задач пространственно-образного типа на вариабельность сердечного ритма // Журн. высш. нерв. деят.-2005.-Т.55,-№ 4.-С.472-477.

73. Судаков К.В. Функциональные системы: принципы динамической организации, постулаты общей теории // Паг. Физиол.-1988.-№ 4.-С. 10-22.

74. Сыромятникова Е.Д. Лабораторная оценка уровня эндогенной интоксикации при остром панкреатите. Клин. лаб. диагностика.-2000,10.-С.15-16.

75. Украинцева Ю.В., Берлов Д.Н., Русалова М.Н. Индивидуальные поведенческие и вегетативные проявления эмоционального стресса у человека // Журн. высш. нерв. деят.-2006.-Т.56.-№ 2.-С. 183-192.

76. Урываев Ю.В. Кардиосигнализация и кардиорегуляция: уровни вис-церо-соматической интеграции // Тезисы докладов XX съезда физиологического общества им. И.П.Павлова, Москва, 4-8 июня 2007.-М.: Русский врач.-2007.-454 с.

77. Фомина И.В. Экологическая оценка качества городской среды. // Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. к.гр.н.-М.-1999.-20 с.

78. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирую-щей терапии.// Аллергия, астма и клиническая иммунология.-2000-№ 1.-С.9-16.

79. ХаспековаТ1.Б. Диагностическая информативная ценность мони-торирования вариабельности ритма сердца // Вест. Аритмологии.-2003.-№ 32 .-С. 15-23.

80. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма // Медицинское информационное агентство,- СПб., 1996 464с.

81. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии. Вестн. хир. им. И.И. Грекова.-1990, 4.-С.З-8.

82. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и астмаподобные состояния // Русский медицинский журнал, 2002. Т. 10. - № 5. - С. 4-11.

83. Яковлев А.А., Омельченко В.И. и соавт. Новые подходы к оценке активности хронического вирусного гепатита В. Международные медицинские обзоры.-1993,1.-№5.-С.411-416.

84. Akleyev A.V., Kisselyov M.F. (Scientific editors). Medical-Biological and Ecological impacts of radioactive contamination of the Techa river. Moscow.-2000.-431 p.

85. Andriessen P, Schoffelen RL, Berendsen RC, de Beer NA, Oei SG, Wijn PF, Blanco CE. Noninvasive assessment of blood pressure variability in preterm infants. Pediatr Res.-2004.-55(2).-220 p.

86. Barnes P.J. Is asthma a nervous disease? // Chest.-1995.-Vol.l07.-Suppl.3.-P.119-125.

87. Beckham JC, Vrana SR, Barefoot JC, Feldman ME, Fairbank J, Moore SD. . Magnitude and duration of cardiovascular responses to anger in Vietnam veterans with and without posttraumatic stress disorder. J Consult Clin Psychol.-2002.-70(l).-P.228-234.

88. Bernardi L., Leuzzi S., Radaelli A. et al. Low-frequency spontaneous fluctuation of R-R interval and blood pressure in conscious humans: a baroreceptor or central phenomenon? // Clin. Sci. (Colch).-1994.-V.87.-P.649-654.

89. Blaauboer B.J., Boobis A.R., Castell J.V. et al. The practical applicability of hepatocyte cultures in routine testing // The report and recommendations of ECVAM workshop 1. -ATLA, 1994. -22. -P. 231 -241

90. Bogert L.W., van Lieshout J.J. Non-invasive pulsatile arterial pressure and stroke volume changes from human finger // Exp. Physiol.-2005.-V.90.-№ 4.-P.437-446.

91. Brahimi M, Dabire H, Platon P, Hadj-Brahim F, Attali JR, Valensi P. Arterial rigidity and cardiovascular vagosympathetic activity in normotensive and hypertensive obese patients and type 2 diabetics. Arch Mai Coeur Vaiss.-2001.-94(8).-P.944-946.

92. Buchwald D. //Post-viral Fatigue Sindrom. Edited by R. Jenkins and J. Mowbray.-1991.-P.l 17-136.

93. Cogliati C., Magatelli R., Montano N. et al. Detection of low- and high-frequency rhythms in the variability of skin sympathetic nerve activity // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2000.-V.278.-№ 4.-P.1256-1260.

94. Cooke WH, Zhang R, Zuckerman JH, Cui J, Wilson ТЕ, Crandall CG, Levine BD. Does nitric oxide buffer arterial blood pressure variability in humans? J Appl Physiol.-2002.-93(4).-P.1466-1470.

95. Cui J, Wilson ТЕ, Shibasaki M, Hodges NA, Crandall CG. Baroreflex modulation of muscle sympathetic nerve activity during posthandgrip muscle ischemia in humans. J Appl Physiol.-2001.-91(4).-P.1679-1686.

96. Dabire H, Brahimi M, Hadj-Brahim F, Le Clesiau H, Attali JR, Valensi P. Role of vagosympathetic balance in obesity-induced hypertension Arch Mai Coeur Vaiss.-2004.-97(7-8).-P.749-752.

97. Davies L.C., Colhoun H., Coats A.J. et al. A noninvasive measure of baroreflex sensitivity without blood pressure measurement // Am. Heart J.-2002.-V.143.-№ 3.-P.441-447.

98. Davos CH, Davlouros PA, Wensel R, Francis D, Davies LC, Kilner PJ, Coats AJ, Piepoli M, Gatzoulis MA. Global impairment of cardiac autonomic nervous activity late after repair of tetralogy of Fallot. Circulation.-2002.-24.-106 (12 Suppl 1).-P.169-175.

99. Diehl RR, Linden D, Chalkiad.aki A, Diehl A. Cerebrovascular mechanisms in neurocardiogenic syncope with and without postural tachycardia syndrome. J Auton Nerv Syst.-1999.-76(2-3).-P.159-166.

100. O'Donnel, D.E., Lam, M., Webb, K.A. Spirometric Correlates of Improvement in Exercise Performance after Anticholinergic Therapy in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999. V. 160. - № 2. - P. 542-549.

101. Drouin S.M., Corry D.B., Kildsgaard J., Wetsel R.A. Cutting Edge: The Absence of C3 Demonstrates a Role for Complement in Th2 Effector Functions in a Murine Model of Pulmonary Allergy. // The J. Immunol-2001167.-P.4141-45.

102. Ferguson D.W., Berg W.J., Roach P.J. et al. Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity // Am. J. Cardiol.-1991.-V.69.-P.523-531.

103. Francis D.P., Davies L.C., Willson K. et al. Very-low frequency oscillations in heart rate and blood pressure in periodic breathing: role of cardiovascular limb of the hypoxic chemoreflex // Clin. Sci. (Lond.).-2000.-V.99.-№ 2.-P.125-132.

104. Gately MK, Renzetti LM, Magram J, Stern AS, Adorini L, Gubler U, Presky DH. The interleukin-12/interleukin-12-receptor system: role in normal and pathologic immune responses // Annu Rev Immunol.- 1998.16. P.495-521.

105. Gisolf J, Westerhof BE, van Dijk N, Wesseling KH, Wieling W, Karemaker JM.Sublingual nitroglycerin used in routine tilt testing provokes a cardiac output-mediated vasovagal response. J Am Coll Cardiol.-2004.-44(3).-P.588-593.

106. Gorini, M., Misuri, G., Corrado, A., Duranti, R., Iandelli, I., De Paola,

107. E., Scano, G. Breathing pattern and carbon dioxide retention in severe chronic obstructive pulmonary disease // Thorax, 1996. V. 51. - № 7. - P. 677-683.

108. Grassi G, Seravalle G, Bertinieri G, Turri C, Stella ML, Scopelliti F, Mancia G.Sympathetic and reflex abnormalities in heart failure secondary to ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Clin Sci (Lond).-2001 .-101 (2).-P. 141-146.

109. Grassi G, Seravalle G, Turri C, Bolla G, Mancia G. Short-versus long-term effects of different dihydropyridines on sympathetic and baroreflex function in hypertension. Hypertension.-2003.-41(3).-P.558-562.

110. Grassi G, Dell'Oro R, Facchini A, Quarti Trevano F, Bolla GB, Mancia G. Effect of central and peripheral body fat distribution on sympathetic and baroreflex function in obese normotensivcs. J Hypertens.-2004.-22(12).-P.2363-2369.

111. Grassi G, Dell'Oro R, Quarti-Trevano F, Scopelliti F, Seravalle G, Paleari

112. F, Gamba PL, Mancia G. Neuroadrenergic and reflex abnormalities in patients with metabolic syndrome. Diabetologia.-2005.-48(7).-P. 1359-1365.

113. Gregg ME, Matyas ТА, James JE.A new model of individual differences in hemodynamic profile and blood pressure reactivity. Psychophysiology.-2002.-39(l).-P.64-72.

114. Gulli G, Cooper VL, Claydon VE, Hainsworth R.Prolonged latency in the baroreflex mediated vascular resistance response in subjects with postural related syncope. Clin Auton Res.-2005.-15(3)-P.207-212.

115. Gulli G, Claydon VE, Cooper VL, Hainsworth R.R-R interval-blood pressure interaction in subjects with different tolerances to orthostatic stress. Exp Physiol.-2005.-90(3).-P.367-375.

116. Gulli G, Fattor B, Marchesi M. Cross-spectral analysis of cardiovascular variables in supine diabetic patients. Clin Auton Res.-2005.-15(2).-P.92-98.

117. Gulli G, Cooper VL, Claydon V, Hainsworth R.Cross-spectral analysis of cardiovascular parameters whilst supine may identify subjects with poor orthostatic tolerance. Clin Sci (Lond).-2003.-105(l).-P.l 19-126.

118. Haberthur C, Schachinger H, Seeberger M, Gysi CS.Effect of non-hypo-tensive haemorrhage on plasma catecholamine levels and cardiovascular variability in man. Clin Physiol Funct Imaging.-2003.-23(3).-P.159-165.

119. Harris K.F., Mattews K.A. Interaction between autonomic nervous system activity and endothelial function: a model for the development of cardiovascular disease // Psychosomatic med.-2004.-V.66.-P.153-164.

120. Hartung Т., Gstraunthaler G., Coecke S. et al. Good cell culture practice (GCCP) —an initiative for standardization and quality control of in vitro studies. The establishment of an ECVAM Task Force on GCCP. // ALTEX. -2001. -V. 18, N 1. -P. 75-77

121. Heart rate variability / Standards of measurement. Physiological interpretation and clinical use // Eur. Heart Jornal.-1996.-V.17.-P.354-381.

122. Hojgaard MV, Holstein-Rathlou NH, Agner E, Kanters JK.Reproducibility of heart rate variability, blood pressure variability and baroreceptor sensitivity during rest and head-up tilt. Blood Press Monit.-2005.-10(l).-P.19-24.

123. Hopkin JM Mechanisms of enhanced prevalence of asthma and atopy in developed countries. // Curr Opin Immunol. 1997.-9(6).-P.788-92.

124. Howarth PH. Is allergy increasing? Early life influences. // Clin Exp Allergy. -1998,- Dec;28.-P.2-7.

125. Huang CL, Liu CC, Tseng HC, Wang YP, Tsai SK. Comparison of invasive and non-invasive measurement of spontaneous baroreflex during anesthesia. Acta Anaesthesiol Sin.-2000.-38(3).-P.149-153.

126. Imholz BP, Wieling W, van Montfrans GA, Wesseling KH.Fifteen years experience with finger arterial pressure monitoring: assessment of the technology. Cardiovasc Res.-1998.-(3).-P.605-616.

127. Jacobs D., DeMott W., Oxley D. Laboratory test handbook, Lexi-comp.-2004.-P.328-329.

128. Jouanin JC, Dussault C, Tran D, Guezennec CY.Aerobatic flight effects on baroreflex sensitivity and sympathovagal balance in experienced pilots. Aviat Space Environ Med.-2005.-76(12).-P.U51-1155.

129. Kapsenberg ML, Hikens CM, Wierenga EA, Kalinski P. The role of antigen-presenting cells in the regulation of allergen-specific T cell responses. Curr.0pin.lmmunol.-1998.-I0.-P.607-613.

130. Kardos A, Watterich G, de Menezes R, Csanady M, Casadei B, Rudas L. Determinants of spontaneous baroreflex sensitivity in a healthy working population. Hypertension.-2001.-37(3).-P.911 -916.

131. Kiang JG, Tsen KT. Biology of hypoxia. // Chin J Physiol.- 2006.-49(5).-P.223-33.

132. Knoechel B, Lohr J, Kahn E, Abbas AKThe link between lymphocyte deficiency and autoimmunity: roles of endogenous T and В lymphocytes in tolerance. // J Immunol. -2005.-175(l).-P.21-6

133. Laitinen Т., Hartikainen J., Niskanen L.et al. Sympathovagal balance is major determinant of short-term blood pressure variability in healthy subjects// Am. J. Physiol.-1999.-V.276.-№ 4(2).-P.1245-1252.

134. Lipman R.D., Salisbury J.K., Taylor J.A. Spontaneous indices are inconsistent with arterial baroreflex gain // Hypertension.-2003.-V.42.-P.481-487.

135. Lucini D., Norbiato G., Clerici M. et al. Hemodynamic and autonomic adjustments to real life stress conditions in humans // Hypertension.-2002.-V.39.-№ 1.-P.141-188.

136. Maestri R, Pinna GD, Robbi E, Capomolla S, La Rovere MT.Noninvasive measurement of blood pressure variability: accuracy of theк

137. Finometer monitor and comparison with the Finapres device. Physiol Meas.-2005.-26(6).-P.l 125-1136.

138. Mai an L, Schutte AE, Malan NT, Wissing MP, Vorster HH, Steyn HS, van Rooyen JM, Huisman HW. Specific coping strategies of Africans during urbanization: Comparing cardiovascular responses and perception of health data. Biol Psychol.-2006.

139. Malliani А. Физиологическая интерпретация спектральных компонентов, вариабельности сердечного ритма (HRV) // Вест. Аритмологии.-1998.-№ 9.С.47-57.

140. Malpas S. Neural influences on cardiovascular variability: possibilities and pitfalls // Am. J. Physiol. Heart and Circulatory Physiology.-2002:-V.282.-№ 1.-P.6-20.

141. Maver J, Strucl M, Accetto R.Autonomic nervous system activity in normotensive subjects with a family history of hypertension. Clin Aulon Res.-2004.-14(6).-P.369-375.

142. Massel D, Marchiori G. Precision and accuracy of the bedside examination in detecting an ejection fraction,of less than 40% following acute myocardial, infarction. Can-J Cardiol:-2004.-20(4).-P.411-416.

143. Mehagnoul-Schipper DJ, van Kraaij DJ, Jansen RW. Achieving haemody-namic baseline values with Finapres in elderly subjects during supine rest. Clin Physiol.-2000.-20(6).-P.466-473.

144. McFadden E.R.,Jr., Gilbert I.A. Asthma (Review Article). // N. Engl. J. Med.-1992.- 327.-P.1928-1936

145. McFadden ER Jr et al: Protocol therapy for acute asthma: Therapeutic benefits and cost savings.// Am J Med.-1995.-P.651

146. Mclvor RA, Boulet LP, FitzGerald JM, Zimmerman S, Chapman KR. Asthma control in Canada: no improvement since we last looked in 1999. Can Fam Physician.-2007.-53(4).-P.673-677.

147. McKenzie 1. Non-invasive blood pressure measurement under G. SAFE J.-1991.-21(l).-P.26-30.

148. McQuaid.KE, Keenan AK.Endothelial barrier dysfunction and oxidative stress: roles for nitric oxide? // Exp Physiol.- l997.-82(2).-P.369-76.

149. McQuaid KE, Smyth EM, Keenan AKEvidence for modulation of hydrogen peroxide-induced endothelial barrier dysfunction by nitric oxide in vitro. Eur J Pharmacol. 1996 Jun 27;307(2):233-41

150. Mosmann T.R, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. Immunol. Today.-1996.-17.-P.138-146.

151. Munakata M, Aihara A, Imai Y, Noshiro T, Ito S, Yoshinaga K. Altered sympathetic and vagal modulations of the cardiovascular system in patients with pheochromocytoma: their relations to orthostatic hypotension. Am J Hypertens.-1999.-12(6).-P.572-580.

152. Mussalo H, Vanninen E, Ikaheimo R, Laitinen T, Hartikainen J. Short-term blood pressure variability in renovascular hypertension and in severe and mild essential hypertension. Clin Sci (Lond).-2003.-105(5).-P.609-614.

153. Nakamura Y., Yamamoto Y., Muraoka I. Autonomic control of heart rate during physical exercise and fractional dimension of heart rate variability // J. Appl. Phisiol.-1993.-V.74.-№ 2.-P.875-881.

154. Nelesen RA, Dimsdale JE. Use of radial arterial tonometric continuous blood pressure measurement- in cardiovascular reactivity studies. Blood Press Monit.-2002.-7(5).-P.259-263.

155. Ng AV, Dao HT, Miller RG, Gelinas DF, Kent-Braun JA. Blunted pressor and intramuscular metabolic responses to voluntary isometric exercise in multiple sclerosis. J Appl Physiol.-2000.-88(3).-P.871-880.

156. Parati G. Arterial baroreflex control of heart rate: determining factors and methods to assess its spontaneous modulation // J. Physiol.-2005.-V.565.-№ 3.-P.706-707.

157. Penzel T. Blood pressure analysis. J Sleep Res.-1995.-4(Sl).-P.15-20.

158. Pitzalis M, Massari F, Guida P, Iacoviello M, Mastropasqua F, Rizzon B, Forleo G, Rizzon P. Shortened head-up tilting test guided by systolic pressure reductions in neurocardiogenic syncope. Circulation.-2002.-105(2).-P.146-148.

159. Planes C, Leroy M, Fayet G, Aegerter P, Foucher A, Raffestin B. Exacerbation of sleep-apnoea related nocturnal blood-pressure fluctuations in hypertensive subjects. Eur Respir J.-2002.-20(l).-P. 151-157.

160. Radaelli A, Perlangeli S, Cerutti MC, Mircoli L, Mori 1, Boselli L, Bonaita M, Terzoli L, Candotti G, Signorini G, Ferrari AU. Altered blood pressure variability in patients with congestive heart failure. J Hypertens.-1999.-17(12 Pt 2).-P.1905-1910.

161. Remmen JJ, Aengevaeren WR, Verheugt FW, Jansen RW. Normal values of pulmonary capillary wedge pressure and the blood pressure response to the Valsalva manoeuvre in healthy elderly subjects. Clin Physiol Funct Imaging.-2005.-25(6).-P.318-326.

162. Rostagno С, Galanti G, Felici M, Maccherini M, Sani G, Caciolli S, Gensini GF Prognostic value of baroreflex sensitivity assessed by phase IV of Valsalva manoeuvre in patients with mild-to-moderate heart failure. Eur J Heart Fail.-2000.-2(l).-P.41-45.

163. Sasano N., Vesely A.E., Hayano J.-I. et al. Direct effect of PaCO, on respiratory sinus arrhythmia in conscious humans // Am. J. Physiol. — Heart and Circulatory Physiology.-2002.-V.282.-P.973-976.

164. Scheen A J, Geronooz I, Marchand M. Finapres, efficient technique in the assessment of orthostatic hypotension, autonomic neuropathy, and vasovagal syncope Rev Med Liege.-2001.-56(8).-P.577-582.

165. Scherhag A., Kaden J.J., Kentschke E. et al. Comparison of impedance cardiography and thermodilution-derived measurement of stroke volume and cardiac output at rest and during exercise testing // Cardiovasc. Drugs Ther.-2005.-V.19.-№ 2.-P.141-147.

166. Senard JM, Simonetta-Moreau M, Tran MA. Blood pressure and heart rate variability in patients with essential hyperhidrosis. Clin Auton Res.-2003.-13(4).-P.281-285.

167. Shiohara T, Inaoka M, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses.// Allergol Int.-2006.-55(l).-P.l-8.

168. Simard,B., Turcotte, H., Cockcroft, D.W., Davis, B.E., Boulay, M.-E., Boulet, L.-Ph. Deep Inspiration Avoidance and Methacholine Response in Normal Subjects and Patients With Asthma // Chest, 2005. V. 127. - P. 135-142.

169. Smith R, Vcale D, Pepin JL, Levy P. Autonomic nervous system and sleep apnea syndromes Rev Mai Respir.-2000.-17 (Suppl.3 ).-P.51-67.

170. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma // Am Rev Respir Dis., 1987. V. 136. -№ - I. - P. 225-244.

171. Steinback CD, O'Leary DD, Wang SS, Kevin Shoemaker J. Peripheral pulse pressure responses to postural stress do not reflect those at the carotid artery. Clin Physiol Funct Imaging.-2004.-24(l).-P.40-45.

172. Tank J., Jordan J., Diedrich A., et al. Genetic Influences on Baroreflex Function in Normal Twins// Hypertension.-2001.-№37.-P.907-910.

173. Taylor J.A., Eckberg D.L. Fundamental relations between short-term RR interval and arterial pressure oscillations in humans // Circulation -1996.-V.93 -P. 1527-1532.

174. Trzebski A., Smith M.L., Beightol L.A. et al. Modulation of human sympathetic periodity by mild, brief hypoxia and hypercapnia // J. Physiol. PharmacoL-1995.-V.46.-№ 1.-P.17-35.

175. Wills-Karp M. Complement Activation Pathways A Bridge between Innate and Adaptive Immune Responses in Asthma. Proc. Am. Thorac. Soc.-2007.-V.4.-P.247—251.

176. Warner J.A., Jones A.C., Miles E.A., Colwell B.M., Warner JO Maternofetal interaction and allergy. Allergy.- 1996.- 51(7).- P.447-51.

177. Yeragani VK, Mallavarapu M, Radhakrishna RK, Tancer M, Uhde T. Linear and nonlinear measures of blood pressure variability: increased chaos of blood pressure time series in patients with panic disorder. Depress Anxiety.-2004.-19(2).-P.85-95.

178. Youde J, Panerai R, Gillies C, Potter J.Reproducibility of circulatory changes to head-up tilt in healthy elderly subjects. Age Ageing.-2003.-32(4).-P.375-381.

179. Ziegler D, Laude D, Akila F, Elghozi JL.Time- and frequency-domain estimation of early diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Clin Auton Res.-2001.-ll(6).-369-376.

180. Zion AS, В artels MN, Wecht JM, Sloan RP, Downey JA, De Meersman RE.Evaluation of blood pressure and baroreflex sensitivity by radial artery tonometry versus finger arteriolar photoplethysmography. Am J Hypertens.-2003.-16(5 Pt l).-P.371-374.

Информация о работе

Ежова, Ольга Александровна
кандидата медицинских наук
Москва, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Полисистемная оценка функционального состояния кардиореспираторной и метаболической систем для выявления риска развития аллергических заболеваний - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы