Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Полиморфные маркеры генов дофаминовой системы мозга и ассоциация с психическими заболеваниями

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Аксенова, Марина Геннадьевна

Введение

1. Обзор литературы

1.1 «Дофаминовая» гипотеза происхождения и развития эндогенных психозов

1.1.1. Гены дофаминовой системы головного мозга. Выбор генов-кандидатов для изучения связи с эндогенными психозами

1.1.2. Локализация и свойства дофаминовых рецепторов D

1.1.3. Исследования структуры и полиморфных маркеров гена дофаминового рецептора D

1.1.4. Исследования ассоциации полиморфных маркеров гена DRD2 с эндогенными психозами

1.1.5. Эволюционный анализ мутаций гена DRD

1.1.6. Исследования в популяциях частот аллелей и гаплотипов полиморфных маркеров TaqlA и TaqlB гена DRD

1.1.7. Функциональные свойства и структура переносчика дофамина человека2 б

1.1.8. Структурная организация гена DA Т

1.1.9. Исследования ассоциации гена DAT с эндогенными психозами29 .2. Психические и неврологические заболевания, обусловленные полиморфизмом тринуклеотидных повторов

1.2.1. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов и антиципация

1.2.2. Ассоциация числа тринуклеотидных повторов с психическими заболеваниями

1.2.3. Стратегия поиска новых генов, содержащих тринуклеотидные повторы

2. Материалы и методы

2.1. Реактивы и ферменты

2.2. Буферные растворы,

2.3. Сбор материала

2.4. Выделение геномной ДНК из m жидкой крови

2.5. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.6. Расщепление ДНК рестриктазой Taql

2.7. Электрофоретическое разделение ДНК

2.8. Статистическая обработка результатов

2.9. Локализация EST с использованием панели гибридных клонов человек/грызун5 О

2.10. Картирование EST с использованием панели радиационных гибридов

3. Результаты и обсуждение

3.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов дофаминовой системы мозга с эндогенными психозами

3.1.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров

TaqlA и TaqYQ гена DRD2 с эндогенными психозами

3.1.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера DAT-3 'VNTR гена переносчика дофамина с эндогенными психозами

3.2. Исследование экспрессируемых в головном мозге последовательностей, содержащих повторы (CAG)n и (CTG)n

3.3. Обсуждение результатов исследования полиморфных маркеров генов дофаминовой системы мозга в связи с эндогенными психозами

3.4. Обсуждение результатов исследования экспрессируемых в головном мозге последовательностей, содержащих повторы (CAG)n и (CTG)n

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полиморфные маркеры генов дофаминовой системы мозга и ассоциация с психическими заболеваниями"

Актуальность проблемы. Наследуемость основных форм психических заболеваний достаточно высока и составляет от 75 до 95%, что свидетельствует о существенном вкладе генетических факторов в их развитие. Вопрос о том, являются ли какие-либо формы психических болезней генетически едиными, независимыми или частично связанными, продолжает оставаться нерешенным до сих пор. Очевидно, что решение этого вопроса с использованием только анализа клинических данных невозможно, поэтому в настоящее время при изучении наследования эндогенных психозов применяют анализ ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к заболеваниям в популяциях и семьях.

Интерес при изучении эндогенных психозов представляют гены, белковые продукты которых связаны с метаболизмом дофамина, так как «дофаминовая» гипотеза развития психических заболеваний является одной из ведущих (Okubo et al., 1997; Moore et al., 1999). Известно, что дофаминергические нейронные системы имеют большое значение в общей регуляции поведения человека. Изучение влияния психотропных препаратов на поведение человека и животных показало, что большинство таких веществ прямо или косвенно влияет на функцию центральных дофаминергических систем. Так, нейролептики (аминозин, галоперидол), широко используемые во всем мире для лечения шизофрении, блокируют центральные дофаминовые рецепторы (Velasco et al., 1998). Трициклические антидепрессанты потенцируют действие дофамина, блокируя его обратный захват, а вещества, стимулирующие высвобождение дофамина (производные амфетамина), могут вызвать психоз, проявления которого почти не отличаются от симптомов шизофрении (Garver et al., 1997).

Предполагается, что существует связь между аллельными вариантами гена дофаминового рецептора D2 (DRD2) и различными расстройствами психики, так как рецепторы второго типа обладают высоким сродством ко многим антипсихотическим препаратам. При изучении основных форм эндогенных психозов результаты ряда ассоциативных исследований полиморфных маркеров TaqlA и TaqlB в разных популяциях оказались противоречивыми, поэтому в настоящее время нельзя сделать однозначный вывод о роли этих полиморфных маркеров гена D2 в патогенезе болезней психики. Переносчик дофамина является важным фактором завершения действия дофамина, поэтому многие исследователи предполагают наличие связи между полиморфизмом гена переносчика дофамина и различными расстройствами психики. К настоящему времени показана связь полиморфного маркера DAT-3'VNTR гена DAT с синдромом дефицита внимания и гиперактивности у детей и шизоидно-тревожным расстройством личности (Cook et al., 1995; Waldman et al., 1997; Blum et al., 1997). Для шизофрении ассоциации с полиморфными маркерами гена DAT не установлено (Bodeaupean et al., 1995; Inada et al., 1996). В представленной работе проведен анализ ассоциации полиморфных маркеров генов DRD2 и DAT с четырьмя основными формами эндогенных психозов.

Другой подход поиска генов, связанных с эндогенными психозами, обусловлен открытием экспансии повторов (тримеров) типа CAG или CTG при исследовании ряда нейродегенеративных заболеваний и психических расстройств (Jiang et al., 1995; Gastier et al., 1996; Oruc et al., 1997). В большей части таких исследований ассоциация числа тримеров с эндогенными психозами обнаружена для анонимных экспрессируемых последовательностей (Li et al., 1998; Bulle et al., 1997; Albanese et al. 1998), поэтому в настоящее время проводится интенсивный поиск новых генов, содержащих протяженные тракты С AG/CTG-повторов.

Цель и задачи исследования. Цель данной работы заключалась в изучении вовлеченности генов дофаминовой системы мозга человека и экспрессируемых последовательностей, содержащих CAG/CTG-повторы в развитие шизофрении, депрессии, шизоаффективного и маниакально-депрессивного психозов. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных маркеров TaqlA и TaqlB гена дофаминового рецептора D2 (DRD2) и OATS' VNTR гена переносчика дофамина (DAT) в группах больных шизофренией, депрессией, шизоаффективным и маниакально-депрессивным психозах.

2. Провести ассоциативный анализ полиморфных маркеров генов DRD2 и DAT с перечисленными формами эндогенных психозов, а также патологическими синдромами больных, выявляемыми MMPI (Multiscale Personality Assesment Test).

3. Исследовать 8 экспрессируемых в головном мозге человека последовательностей, содержащих CAG/CTG-повторы. Для полиморфных локусов провести анализ ассоциации в группах больных и определить точную локализацию на хромосоме.

1. Обзор литературы

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Аксенова, Марина Геннадьевна

выводы

1. С использованием групп больных эндогенными психозами и здоровых доноров исследована ассоциация полиморфных маркеров TaqlA и TaqlB гена DRD2 с этими заболеваниями. Обнаружена ассоциация маркера TaqlB с биполярным психозом.

2. В группах больных шизофренией, депрессией, шизоаффективным и маниакально-депрессивным психозами, а также в группе здоровых лиц без признаков психических отклонений изучены частоты гаплотипов маркеров TaqlA и TaqlB гена DRD2. Обнаружена ассоциация гаплотипа А1В1 с отдельным синдромом - социальной психопатией, что объясняет установленный ранее факт вовлеченности этого гаплотипа в аддиктивные расстройства.

3. Выявлена ассоциация полиморфного маркера DAT-3 'VNTR гена переносчика дофамина с депрессивными расстройствами. Также впервые показано, что аллельные варианты гена DAТ связаны с разными формами депрессии.

4. Исследовано восемь экспрессируемых в головном мозге человека последовательностей, содержащих повторы CAG и CTG. Обнаружены три полиморфных локуса, которые картированы на 1, 3, и 22 хромосомах. В группах больных эндогенными психозами изучена представленность аллелей и генотипов этих полиморфных локусов.

5. Для полиморфного маркера EST02676 показана ассоциация «длинных аллелей» содержащих более, чем 17 повторов CTG с шизофренией. Проведена точная локализация маркера EST02676 - потенциального генетического маркера шизофрении на хромосоме 22 в области 22ql3.3.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Аксенова, Марина Геннадьевна, Москва

1. Баранов B.C., Асеев М.В., РакишеваЗ.Б. (1993). Генетика, 29(6), 1026-1034.

2. Березин Ф.Б., Мирошников М.П., Соколова Е.Д. (1994). М.: «Фолиум», 175с.

3. Вартанян М.Е. (1981). «Вопросы общей генетики», стр. 441-450, М.: «Наука».

4. Воронина Е.Н., Филипенко M.JL, Масленников А.Б. (1998). Межрегиональная ассоциация «Здравоохранение Сибири», Томск, 145с.

5. Данилова Н.Н., Крылова А.Л. (1989). М.: Изд-во МГУ, 399с.

6. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е. (1995). М.: «Медицина», 608 с.

7. Adams M.D., Dubnic М., Kerlavage A.R., Moreno R.F., Kelley J.M., Utterback T.R., Nafle G.V., Fields C., Venter J. C. (1992). Nature, 355, 632-634.

8. Adams M.D., Soares M.B., Kerlavage A.R., Fields C., Venter J.C. (1992b). Nature Genet., 4, 373-380.

9. Adams M.D., Kerlavage A.R., Fields C., Venter J. C. (1993). Nature Genet., 4, 256-267.

10. Albanese V., Holbert S., Saada C., Meier-Ewert S., Lebre A.S., Moriniere S., Bougueleret L., Le Gall I., Weissenbach J., Lennon G., Lehrach H., Cohen D., Cann H.M., Neri C. (1998). Genomics, 7(3), 414-418.

11. Altschul S.F., Miller W.G.W, Myers E.W., Lipman D.J. (1990). J. Mol. Biol., 215, 403410.

12. Apel E.D., Storm (1992). Perspect. Dev. Neurobiol., 1(1), 3-11.

13. Arinami Т., Itokawa M., Enguchi H., Tagaya I., Yano S., Shimizu H., Hamaguchi H., Toru M. (1996). Lancet, 343, 703-704.

14. Arinami Т., Itokawa M., Aoki J., Shibuya H., Ookubo Y., Iwawaki A., Ota K., Shimizu H., Hamaguchi H., Toru M. (1996). Am. J. Med. Genet., 67, 133-138.

15. Arinami Т., Gao M., Hamaguchi H., Toru M. (1997). Hum. Mol. Genet., 6, 577-582

16. Aslanidis C., Jansen G., Amemiya C., Shutler G., Mahadevan M., Tsilfidis C., Chen C., Alleman J., Wormskamp N.G., Vooijs M. (1992). Nature, 355, 548-551.

17. Ball D., Hill 1., Eley T.C. et al. (1998). Neuroreport, 9, 347-349.

18. Bassett A.S., Honer W.G. (1994). Am. J. Hum. Genet., 54, 864-870.

19. Bardo M.T., Donohew R.L., Harrington N.G. (1996). Behav. Brain Res., 77(1-2), 23-43.

20. Berman S.M., Noble E.P. (1995). Behav. Genet., 25(1), 45-58.

21. Berman S.M., Noble E.P. (1997). Behav. Genet., 27(1), 33-43.

22. Berretini W.H., Persico A.M. (1996). Biol. Psychiatry, 40, 144-147.

23. Blennow K., Bogdanovic N., Gottfries C.G., Davidsson P.(1999). J. Mol. Neurosci., 13(1-2), 101-109.

24. Blum K, Noble E.P., Sheridan P.J., Montgomery A., Ritchie Т., Ozkaragoz Т., Fitch R.J., Wood R., Finley 0., Sadlack F. (1993). Alcohol, 10(1), 59-67.

25. Blum K., Sheridan P.J., Wood R.C., Braverman E.R., Chen T.J., Comings D.E. (1995a).Pharmacogenetics, 5(3), 121-41.

26. Blum K, Sheridan P.J., Wood R.C., Braverman E.R., Chen T.J., Comings D.E. (1995). Pharmacogenetics, 5(3), 121-141.

27. Blum K., Braverman E.R., Wu S. Cull JG, Chen T.J., Gill J., Wood R., Eisenberg A., Sherman M., Davis K.R., Matthews D., Fischer L., Schnautz N., Walsh W., Pontius A.A., Zedar M., Kaats G., Comings D.E. (1997). Mol. Psychiatry, 2, 239-246.

28. Bockers T.M, Kreutz M.R., Pohl T. (1995). J. Neuroendocrinol., 7(6), 445-453.

29. Bodeaupean S., Laurent C., Campion D., Jay M., Thibaut F., Dollfus S., Petit M., Samolyk D., Damato Т., Martinez M., Mallet J. (1995). Psychiatry Res., 59, 1-6.

30. Bolos A.M., Dean M., Lucas-Derse S., Ramsburg M., Brown G.L., Goldman, D. (1990). J.A.M.A., 264, 3156-3160.

31. Bossone S.A., Asselin C., Patel A.J., Marcu K.B. (1992). Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7452.

32. Breen G., Brown J., Maude S., Fox H., Collier D., Li Т., Arranz M., Shaw D., St. Clair D. (1999). Am. J. Med. Genet., 88(4), 407-410.

33. Breier A., Su T-P., Saunders. (1997). Proc. Nat. Acad. Sci., 94, 2569-2574.

34. Breier A., Kestler L., Adler C., Elman I., Wiesenfeld N., Malhotra A., Pickar D. (1998). Am. J. Psychiatry, 155(10). 1440-1442.

35. Brindel I., Preud'homme J.L., Diaz J.J., Giraud C., Vallat J.M., Jauberteau M.O. (1995). J. Autoimmun., 8(6), 915-929.

36. Buck K.J., Amara S.G. (1995). Mol. Pharmacol., 48(6), 1030-1037.

37. Bulle F., Chiannilkulchai N., Pawlak A., Weissenbach J., Gyapay G., Guellaen G. (1997). Genome. Res., 7(7), 705-717.

38. Bunzow J.R., Van Tol H.H., Grandy D.K., Albert P., Salon J., Christie M., Machida C.A., Neve K. A., Civelli O. (1988). Nature, 336, 783-787.

39. Burgess C.E., Lindblad K., Sidransky E., Yuan Q.P., Long R.T., Breschel Т., Ross C.A., Mclnnis M., Lee P., Ginns E.I., Lenane M., Kumra S., Jacobsen L., Rapoport J.L., Schalling M. (1998). Mol. Psychiatry, 3(4), 321-327.

40. Byerley W., CoonH., HoffM. et al. (1993). Hum. Hered., 43, 319-322.

41. Cardno A.G., McCandless F., Bowen Т., Guy C.A., Jones L.A., Murphy K.C., McGuffm P., Owen M.J., CraddockN., O'Donovan M.C. (1998). Psychiatr. Genet. 8, 29-32.

42. Carlsson A. (1995). Int. Clin. Psychopharmacology, 10(1 3), 21-28.

43. Castiglione C.M., Deinard A.S., Speed W.L., Sirugo G., Rosenbaum H.S., Zhang Y., Grandy D.K., Grigorenko E.L., Bonne-Tamir В., Pakstis A.J., Kidd J.R., Kidd K.K. (1995). Am. J. Hum. Genet, 57, 1445-1456.

44. Castrogiovanni P., Pieraccini F., Maremmani I., Marazziti D. (1993). Europ. Psychiatry., 8,115-124.

45. Chong S.S., McCall A.E., Cota J., Subramony S.H., Orr H.T., Hughes M.R., Zoghbi H.Y. (1995). Nature Genet. 10, 344-350.

46. Chan Y.L., Olvera J., Wool I.G. (1996). Biochem. Biophys. Res. Commun, 222, 427-431.

47. Chen C.-H., Lee Y.-R., Liu M.-Y., Wei F.-C., Koong F.-J., Hwu H.-G, Hsiao K.-J. (1996). Am. J. Med. Genet., 67, 556-559.

48. Civelli 0., Bunzow J.R., Grandy D.K. (1993). Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32, 281307.

49. Comings D.E., Muhleman D., Ahn C., Gysin R., Flanagan S.D. (1994). Drug Alcohol Depend., 34, 175-180.

50. Comings D.E., MacMurray J., Johnson P., Dietz G., Muhleman D. (1995). Biol. Psychiatry, 37(11), 798-805.

51. Comings D.E., Muhleman D, Gysin R. (1996a). Biol. Psychiatry, 40, 368-372.

52. Comings D.E., Wu S., Chiu C., Ring R.H., Gade R., Ahn C., MacMurray J.P., Dietz G., Muhleman D. (1996b). Am. J. Med. Genet., 67,264-288.

53. Cook E.H.Jr., Stein M.A., Krasowski M.D. (1995). Am. J. Hum. Genet., 56, 993-998.

54. Cravchik A., Sibley D.R., Gejman P.V. (1996). J. Biol. Chemistry, 271(42), 26013-26017.

55. Cravchik A., Sibley D.R., Gejman P.V. (1999). Pharmacogenetics, 9, 17-23.

56. Cross A.J., Crow T.J., OwenF. (1981). Psychopharmacology, 74, 122-124.

57. Del Zompo M., Cherchi A., Palmas M.A., Ponti M., Bocchetta A., Gessa G.L., Piccardi M.P. (1998). Neurology, 51, 781-786.

58. Dempster A.P., Laird N.M., Rubin D.B. (1977). J. Roy. Stat. Soc., 39, 1-38.

59. Depue R.A., Luciana M., Arbisi P., Collins R., Leon A. (1994). J. Per. Soc. Psychol., 67, 485-498.

60. Daniels J., Williams J., Asherson P., McGuffm P., Owen M. (1995). Am. J. Med. Genet., 60, 85-87.

61. Dobashi I., InadaT., Hadano K. (1997). Psychiatr. Genet., 7(2), 87-91.

62. Doucette-Stamm L., Blakely D.J., Tian J., Mockus S., Mao J. (1995). Genet. Epidemiol., 12,303-308.

63. Duyao M., Ambrose C., Myers R., Novelletto A., Persichetti F., Frontali M., Folstein S., Ross C, Franz M., Abbott M. (1993). Nat. Genet., 4, 387-392.

64. Edvardsen O., Dahl S.G. (1994). Brain Res. Mol. Brain. Res., 27(2), 265-274.

65. Engstrom C., Thornlund A.S., Johansson A.L., Langstrom M., Chotai J., Adolfsson R. Nylander P.O. (1995). J. Affect. Disord., 35, 31-40.

66. Erster S.H., Brown E.T., Goonewardena P. (1992). Hum. Genet., 90, 55-61.

67. Eubanks J. H. Djabali M., Selleri L., Grandy D.K., Civelli O., McElligott D.L., Evans G.A. (1992). Genomics, 14, 1010-1018.

68. Farde L., Gustavsson J.P., Jonsson E. (1997). Nature, 385(6617), 590.

69. Farr C.J., Easty D.J., Ragoussis J., Collignon J., Lovell-Barge R., Goodfellow P.N. (1993). Mammalian genome, 4, 577.

70. Finckh U., Giraldovelasquez M., Pelz J., Otto G., Sander Т., Schmidt L.G., Rommelspacher H., Rolfs A. (1996). Gene, 179(2), 251-255.

71. Gaitonde E.J., Sivagnanasundaram S., Morris A.G., McKenna P.J., Mollon J.D., Hunt D.M. (1997) Schizophr. Res., 25(2), 111-116.

72. Garver D.L., Steinberg J.L., McDermott B.E., Yao J.K., Ramberg J.E., Lewis S., Kingsbury S.J. (1997). Neuropsychopharmacology, 16(3), 191-201.

73. Gastier J.M., Brody Т., Pulido J.C., Businga Т., Sunden S., Ни X., Maitra S., Buetow K.H., Murray J.C., Sheffield V.C. (1996). Genomics, 32, 75-85.

74. Gejman P.V., Ram A., Gelernter J., Friedman E., Cao Q., Pickar D., Blum K., Noble E.P., Kranzler H.R. O'Malley S., Hamer D.H., Whitsitt F., Rao P., DeLisi, L.E., Virkkunen M., Linnoila M., Goldman D., Gershon E. S. (1994). J.A.M.A., 271, 204-208.

75. Gelernter J., Kranzler H.R., Satel S.L., Rao P.A. (1994). Neuropsychopharmacology, 11(3), 195-200.

76. Gelernter J., Kranzler H., Cubells J.F., Ichinose H., Nagatsu T. (1998). Genomics, 51(1), 21-26.

77. Gelernter J., Kranzler H., Satel S.L. (1999a). Biol. Psychiatry., 45(3), 340-345.

78. Gelernter J., Kranzler H. (1999b). Neuropsychopharmacology, 20(6), 640-649.

79. Gill M., Daly G., Heron S., Hawi Z., Fitzgerald M. (1997). Mol. Psychiatry, 2, 311-313.

80. Giros В., Mestikawy S., Bertrand L., Caron M.G. (1991). FEBS Lett., 295(1-3), 149-154.

81. Giros В., Mestikawy S., Godinot N., Zheng K., Han H., Yang-Feng Т., Caron M.G. (1992). Mol. Pharmacol., 42(3), 383-390.

82. Giros В., Caron M.G. (1993). Trends. Pharmacol. Sci., 14(2), 43-49.

83. Gyapay G., Schmitt K., Fizames C., Jones H., Vega-Czarny N., Spillett D., Muselet D., Prud'Homme J.D., Dib C., Auffray C. (1996). Hum. Mol. Genet., 5, 339-346.

84. Goizet C., Excoffler E., Taine L., Taupiac E., El. Moneim A.A., Arveiler В., Bouvard M., Lacombe D. (2000). Am. J. Med. Genet., 96(6), 839-844.

85. Goldman D., Lappalainen J., Ozaki N. (1996). Ciba Found Symp., 194, 139-152.

86. Gomes-Casero Т., Perez de Castro I., Saiz-ruiz J. Llinares C., Fernandez-Piqeras J. (1996). Psychiatr. Genet., 6, 209-212.

87. Gorwood P., Leboyer M., Fallisard В., Jay M., Rouillon F., Feingold J. (1996). Am. J. Psychiatry., 153, 1173-1177.

88. Grandy D.K., Marchionni M.A., Makam H., Stofko R.E., Alfano M., Frothingham L., Fischer J.B., Burke-Howie K.J., Bunzow J.R., Server A.C., Civelli O. (1989). Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 9762-9766.

89. Grassi E., Mortilla M., Amaducci L., Pallanti S., Pazzagli A., Galassi F., Guarnieri B.M., Petruzzi C., Bolino F., Ortenzi L., Nistico R„ De Cataldo S., Rossi A., Sorbi S. (1996). Neurosci. Lett., 206(2-3), 196-198.

90. The Hantington,s Disease Collaborative Research Group. (1993). Cell, 72, 971-983. Harano M. (1997). Kurume Med. J., 44(3), 201-208. Harley H.G., et al. (1992). Nature, 355, 545-546.

91. Hauge X.Y., Grandy D.K, Eubanks J.H., Evans G.A., Civelli O., Litt M. (1991). Genomics, 10(3), 527-30.

92. Hawi Z., Mynett-Johnson L., Gill M, Murphy V., Straubl R.E., Kendler K.S., Walsh D., Machen F., Connell H., McKeon P., Shields D. (1999). Psychiatr. Genet., 9(3), 129-134.

93. Heather L H., Rudolf W. H., Ian W. C., Zheng-Yi C. (1992). Genomics, 13, 896-897.

94. Hersch S.M., Yi H., Heilman C.J., Edwards R.H., Levey A.I. (1997). J. Com. Neurol., 388(2), 211-227.

95. Hietala J., Syvalahti E. (1996). Ann. Med., 28, 557-561.

96. Hill S.Y., Locke J., Zezza N., Kaplan В., Neiswanger K., Steinhauer S.R., Wipprecht G., Xu J. (1998). Biol. Psychiatry., 43(1), 40-51.•Hsieh-Li H.M., Witte D.P., Szucsik J.C., Weinstein M., Li H., Potter S.S. (1995). Mech. Dev., 50, 177.

97. Hunter E.E., Powell B.J., Penick E.C., Nickel E.J., Liskow B.I., Cantrell P.J., Landon J.F. (2000). Compr. Psychiatry, 41(5), 334-833.

98. Jiang J.-X., Lekanne R.H., Zwarthoff E.C., Riegman P.J. (1995). Genomics, 30, 91-93.

99. Jones C., Slijepcevic P., Marsh S., Baker E., Langdow W.Y., Richards R.I., Tunnacliffe A. (1994). Hum. Mol. Genet., 3, 2123-2130.

100. Jones K.W., Peroutka S.J. (1998). Neuropharmacology, 37, 803-814.

101. Jonsson E.G., Nothen M.M., Grunhage F., Farde L., Nakashima Y., Propping P., Sedvall

102. G.C. (1999). Mol Psychiatry, 4(3), 290-296.

103. Kalsi G., Brynjolfsson J., Butler R., Sherrington R., Curtis D., Sigmundsson Т., Read Т., Murphy P., Sharma Т., Petursson H., Gurling H.M.D. (1995). Am. J. Med. Genet., 60, 298-301.

104. Karayiorgou M., Morris M.A., Morrow В., Shprintzen R.J., Goldberg R., Borrow J., Gos

105. A., Nestadt G., Wolyniec P. S., Lasseter V. K., Eisen H., Childs В., Kazazian H.H., Kucherlapati R., Antonarakis S.E., Housman D. E. (1995). Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 7612-7616.

106. Kawaguchi Y., Okamoto Т., Taniwaki M., Aizawa M., Inoue M., Katayama S., Kawakami

107. H. et al. (1994). Nature Genet., 8, 221-227.

108. Kawarai Т., Kawakami H., Yamamura Y., Nakamura S. (1997). Gene, 195(1), 11-18.

109. Kelsoe J.R., Sadovnick A.D., Kristbjarnarson H., Bergesch P., Mroczkovski-Parker Z., Drennan M., Rapaport M.H., Flodman P., Spence M.A., Remick R.A.996).,, Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatric Genet.) 67, 533-540.

110. Kidd K.K., Pakstis A.J., Castiglione C.M., Kidd J.R., Speed W.C., Goldman D., Knowler W.C., Lu R.B., Bonnetamir B. (1996 ). Alcoholism, Clinical & Experimental Research, 20(4), 697-705.

111. Kidd K.K., Morar В., Castiglione C.M., Zhao H., Pakstis A.J., Speed W.C., Bonne-Tamir

112. B., Lu R.B., Goldman D„ Lee C., Nam Y.S., Grandy D.K., Jenkins Т., Kidd J.R. (1998). Hum. Genet. 103(2), 211-227.

113. Kitayama S., Shimada S., Xu H., Markham L., Donovan D.M., Uhl G.R. (1992). Proc. Natl. Acad. Sci., 89(16), 7782-7785.

114. Knight S., Flannery A.V., Hirst M.C., Campbell L., Christodoulou Z., Phelps S.R., Pointon J., Middleton-Price H.R., Barnicoat A., Pembrey M.E. (1993). Cell, 74, 127-134.

115. Koide R., Ikeuchi Т., Onodera О., Tanaka H., Igarashi S., Endo K., Takahashi H. et al. (1994). Nature Genet., 6, 9-13.

116. KoobG.F. (1992). Trends Pharmacol. Sci., 13, 177-184.

117. Kremer E.J., Yu S., Pritchard M., Nagaraja R., Heitz D., Lynch M., Baker E., Hyland V.J., Little R.D., Wada M. (1991). Am. J. Hum. Genet., 49, 656-661.1.hti R.A., Lahti A.C. (1997). Am. J. Psychiatry, 154(11), 1496.

118. Spada A.R, Wilson E., Lubahn D., Harding A., Fischbeck K. (1991). Nature, 352, 779.

119. S.H., Mclnnis M.G., Margolis R.L., Antonarakis S.E., Ross C.A. (1993). Genomics, 16, 572.

120. Т., Vallada H.P., Liu X., Xie Т., Tang X., Zhao J., O'Donovan M.C., Murray R.M., Sham P.C., Collier D.A. Biol. Psychiatry, (1998a) 44(11), 1160-1165.

121. Т., Ни X., Chandy K.G., Fantino E., Kalman K., Gutman G., Gargus J.J., Freeman В., Murray R.M., Dawson E., Liu X., Bruinvels A.T., Sham P.C., Collier D.A. (1998b). Biochem. Biophys. Res. Commun., 251(2), 662-665.

122. Maier W., Minges J., Eckstein N., Brodski C., Albus M., Lerer В., Hallmayer J.,Fimmers R., Ackenheil M., Ebstein R.E., Borrmann M., Lichtermann D., Wildenauer D.B. (1996). Schizophr. Res., 20(1-2), 175-180.

123. Mallet J. (1996). Trends Neurosci., 19, 191-196.

124. Manki H., Kanba S., Muramatsu Т., Higuchi S., Suzuki E., Matsushita S., Ono Y., Chiba H., Shintani F., Nakamura M. Yagi G. Asai M (1996). Journal of Affective Disorders, 40, 7-13.

125. Matsuura Т., Achari M., Khajavi M., Bachinski L.L., Zoghbi H.Y., Ashizawa T. Ann. Neurol. (1999), 5(3), 407-411.

126. Matsuura Т., Yamagata Т., Burgess D.L., Rasmussen A., Grewal R.P., Watase K., Khajavi M., McCall A.E., Davis C.F., Zu L., Achari M., Pulst S.M., Alonso E., Noebels J.L., Nelson D.L., Zoghbi H.Y., Ashizawa T. (2000). Nat. Genet., 26(2), 191-194.

127. Maziade M., Raymond V., Cliche D., Fournier J.P., Caron C., Garneau Y., Nicole L., Marcotte P., Couture C., Simard C., et al. (1995). Am. J. Med. Genet. 60(6), 522-528.

128. McDonough A.A., Geering K., Farley R.A. (1990). FASEB J., 4, 1598-1605.

129. Meiergerd S.M., Patterson T.A., Schenk J.O. (1993). J. Neurochem., 61(2), 764-767.

130. Moises H.W., Yang L., Kristbjarnarson H., Wiese C., Byerly W., Macciardi F., Arolt V., Blackwood D., Liu X., Sjogren В., Aachauer H.N., Hwu H.-G., Jang K. (1995). Nature Genet., 11,321-324.

131. Moldin S., Rice J., Gottesman I., Erlenmeyer-Kimling L. (1990). Genet. Epidemiol., 7, 163-176.

132. Morris A.G., Gaitonde E., McKenna P.J., Mollon J.D, Hunt D.M. (1995). Hum. Mol. Genet., 4, 1957-1961.

133. Moore H., West A.R., Grace A.A. (1999). Biol. Psychiatry, 46(1), 40-55.

134. Nagafuchi S., Yanagisava H.„ Sato K., Shirayama Т., Ohsaki E., Bundo M., Takede M. et al. (1994). Nature Genet., 6, 14-18.

135. Nakatome M., Honda K., Islam M.N., Terada M., Yamazaki M., Kuroki H., Ogura Y., Bai H„ Wakasugi C. (1995). Human Heredity, 45,262-265.

136. Nakatome M., Honda K., Tun Z., Kato Y., Harihara S., Omoto K., Misawa S., Gerelsaikhan Т., Nyamkhishig S., Dashnyam В., Batsuuri J., Wakasugi C. (1996). Hum. Biol., 68(4), 509-515.

137. Nancarrow J.K., Kremer E., Holman K., Eyre H., Dogett N.A., Paslier D., Callen D.F., Sutherland G.R., Richards R.I. (1994). Science, 264, 1938-1944.

138. Nanko S., Fukuda R., Hattori M., Sasaki Т., Dai X.Y., Kanba S., Kato Т., Kazamatsuri H. (1994).Psychiatry Res., 52(2), 149-57.

139. Neri С., Albanese V., Lebre A.-S., Holbert S., Saada C., Bougueleret L., Meier-Ewert S., LeGall I., Millasseau P., Bui H. (1996). Hum. Mol. Genet., 5, 1001-1009.

140. Nicolini H., Cruz C., Paez F., Camarena B. (1998). Gac. Med. Мех., 134(5), 521-527.

141. Noble E.P., Blum K., Ritchie T.L., et al. (1991). Arch. Gen. Psychiatry, 48, 648-654.

142. Noble E.P., Gottschalk L.A., Fallon J.H., Ritchie T.L., Wu J.C. (1997). Am. J. Med. Genet., 74(2), 162-166.

143. Noble E. P., Ozkaragoz T. Z., Ritchie T. L., Zhang X., Belin T. R, Sparkes R. S. (1998a). Am. J. Med. Genet., 8(3), 257-67.

144. Noble E. P. (1998b). Alcohol, 16(1), 257-67.

145. Novelli E., Nobile M., Diaferia G., Sciuto G., Catalano M. (1994). Neuropsychobiology, 29(2), 61-63.

146. O'Donovan M.C., Gui C., Craddock N., Murphy K.C., Cardno A.G., Jones L.A., Owen M.J., McGuffm P. (1995). Nature Genet., 10, 380-381.

147. Oestreicher A.B, De Graan P.N., Gispen W.H., Verhaagen J., Schrama L.H. (1997). Prog. Neurobiol., 53(6), 627-686.

148. Okubo Т., Suhara Т., Suzuki K. (1997). Nature, 385, 634-636.

149. Oruc L., Lindblad K., Vehreyen G.R., Ahlberg S., Jakovljevic M., Ivezic S. et al. (1997). Am. J. Hum. Genet., 60, 730-732.

150. Orr H.T., Chung M., Banfi S., Kwiatkowski Т., Servadio A., Beaudet A., McCall A., Duvick L., Ranum L., Zoghbi H. (1993). Nature Genet., 4, 221-226.

151. Osher Y., Cloninger C.R., Belmaker R.H. (1996). J. Psychiatr. Res., 30, 353-357.

152. Parsian A., Fisher L., 0,Malley K., Todd R. (1991). Nucleic Acids Res., 19, 6977.

153. Pelissolo A., Lepine J.P. (1999). Encephale, 25(5), 496-507. 13

154. Pena-Ramos A., Hornberger R.J. (1979). Clin. Psychiatry, 40(8), 361-364.

155. Persico A.M., Bird G., Gabbay F.H., Uhl G.R. (1996). Biol. Psychiatry, 40, 776-784.

156. Persico A.M., Macciardi F. (1997). Am. J. Med. Genet, 74, 53-57.

157. Plante-Bordeneuve V., Taussing D., Thomas F., Said G., Wood N.W., Marsden C.D., Harding A.E. (1997). Neurology, 48(6), 1589-1593.

158. Pohjalainen Т., Cravchik A., Gejman P.V., Rinne J., Nagren K., Syvalahti E., Hietala J. (1997). Biochem. Biophys. Res. Commun, 232(1), 143-146.

159. Pohjalainen Т., Rinne J.O., Nagren K., Lehikoinen P., Anttila K., Syvalahti E.K., Hietala J. (1998a). Mol. Psychiatry, 3(3), 256-260.

160. Pohjalainen Т., Rinne J.O., Nagren K., Syvalahti E., Hietala J. (1998b). Am. J. Psychiatry, 155(6), 768-773.

161. PortinP., Alanen Y.O. (1997). Acta Psychiatr. Scand., 95(2), 73-80.

162. Post R.D., Clopton J.R., Keefer G. et al. J. (1986). Pers. Assess., 50, 248-256.

163. Prasad C., Prasad A.N., Chodirker B.N., Lee C., Dawson A.K., Jocelyn L.J., Chudley A.E. Clin. Genet. (2000). 57(2), 103-910.

164. Prokai L., Prokai-Tatrai K., Ouyang X., Kim H.S., Wu W.M., Zharikova A., Bodor N. J (1999) J. Med. Chem., 42(22), 4563-4571.

165. Pulst S.-M., Nechiporuk A., Nechiporuk Т., Gispert S., Chen X-N., Lopes-Cendes I., Pearlman S., Starkman S., Orozco-Diaz G., Lunkes A. (1996). Nature Genet., 14, 269276.

166. Rapport M., Denney C., Du Paul G., Gardner M. (1994). J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 33, 882-893.

167. Richards T. (1996). BMG, 312(7023), 75.•Riggins G.J., Lokey L.K., Chastain J.L., Leiner H.A., Sherman S.L., Wilkinson K.D., Warren S. T. (1992). Nature Genet., 2, 186-189.

168. Robakis N.K., Nohamadi M., Fu D.Y., et al. (1990). Nucleic Acids Res., 18, 1299.

169. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K., Marchionni M., Civelli O., Sobell J., Heston L., Sommer S.S. (1991). Genomics, 11(1), 8-14.

170. Sasaki T. Macciardi F.M., Badri F., Verga M., Meltzer H.Y., Lieberman J., Howard A., Bean G., Joffe R.T., Hudson C.J., Kennedy J.L. (1996). Am. J. Med. Genet., 67(4), 415417.

171. Sasaki Т., Billett E., Petronis A., Ying D., Parsons Т., Macciardi F.M., Meltzer H.Y., Lieberman J., Joffe R.T., Ross C.A. (1996). Hum. Genet., 97, 244-246.

172. Seeman P., Ohara K., Ulpian C., Seeman M.V., Jellinger K., Van Tol H.H., Niznik H.V. (1993). Genomics, 11, 8-14.

173. Serretti A., Smeraldi E. (1999). Am. J. Med. Genet., 88(4), 294-297.

174. Shalling M., Thomas J.H, Kenneth H.B., Housman D.E. (1993). Nature Genet., 4, 135139.

175. Schizophrenia Collaborative Linkage Group (Chromosome 22). (1996). Am. J. Med. Genet., 67, 40-45.

176. Shively C.A., Grant K.A., Ehrenkaufer R.L., Mach R.H., Nader M.A. Bowman. (1997). Science, 15,574-577.

177. Shriver S.P., Shriver M.D., Tirpak D.L., Bloch L.M., Hunt J.D., Ferrell R.E., Siegfried J.M. (1999). Mol. Psychiatry, 4(3), 229-234.

178. Sirugo G., Deinard A.S., Kidd J.R., Kidd K.K (1997). Hum. Mol. Genet., 6(3),403-408.

179. Solans A., Estivill X., de La Luna S. (2000). Cytogenet. Cell Genet., 89(3-4), 177-841.

180. Souery D., Lipp O., Mahieu В., Mendelbaum K., Demartelaer V., Vanbroeckhoven C., Mendlewicz J. (1996). Am. J. Med. Genet., 67, 551-555.

181. Speight G., Guy C., Bowen Т., Asherson P., McGuffin ., Craddock N., Owen MJ., O'Donovan M.C. (1997). Am. J. Med. Genet., 74(2), 204-206.

182. Spurlock G., Williams J., McGuffin P., Aschauer H.N., Lenzinger E., Fuchs K., Sieghart W.C. et al., (1998). Am. J. Med. Genet, 81(1), 24-28.

183. Stine O.C. (1993). Psychiatr. Genet., 3, 129.•Stober G., Meyer J., Nanda I., Wienker T.F., Saar К., Knapp M., Jatzke S., Schmid M., Lesch K.P., Beckmann H. (2000). Am. J. Med. Genet., 96(3), 392-397.

184. Strange R.C., et al. (1991). Carcinogenesis, 12, 25-28.

185. Sykes P.A., Watson S.J., Temple J.S., Bateman R. (1999). FEBS Lett., 455(1-2), 159-161.

186. Tanaka S., Mino Y., Inoue S. (1995). British J. Psychiatry, 167, 794-798.

187. Tanaka Т., Igarashi S., Onodera O., Tanaka H., Fukushima N., Takahashi M., Kameda K., Tsuji S., Ihda S. (1996). Am. J. Med. Genet., 67(2), 208-211.

188. Tanaka M., Tanaka Т., Harata M., Suzuki Т., Mitsui Y. (1998). Biochem. Biophys. Res. Commun., 243, 531.

189. Thompson J. Thomas N., Singleton A., Piggott M., Lloyd S., Perry E.K., Morris C.M., Perry R.H., Ferrier I.N., Court J.A. (1997). Pharmacogenetics, 7(6), 479-484.

190. Tune L., Barta P., Wong D., Powers R.E., Pearlson G., Tien A.Y., Wagner H.N. (1996). Psychiatry Res., 67(2), 155-158.

191. Vandenbergh D.J., Persico A.M., Hawkins A.L. et al. (1992a). Genomics, 14, 1104-1106. Vandenberg D.J., Persico A.M., Uhl G. (1992b). Mol. Brain Res., 15, 161-166. Velasco M., Luchsinger A. (1998). Am. J. Ther. 5(1), 37-43.

192. Yerkerk A.J., Pierretti M., Sutcliffe J.S., Fu Y.H., Kuhl D.P, Pizzuti A. (1991). Cell, 65, 905-914

193. Vernier P., Cardinaud В., Valdenaire O., Philippe H., Vincent J.-D. (1995). Trends Pharmacol. Sci., 16,375-381.

194. Vincent J.B., Klempan Т., Parikh S.S., Sasaki Т., Meltzer H.Y., Sirugo G et al. (1996). Mol. Psychiatry, 1, 141-148.

195. Vincent J.B, Kovacs M., Krol R., Barr C.L., Kennedy J.L. (1999). Am. J. Med. Genet., 88(1), 79-82.

196. Waldman I.D., Robinson B.F., Feigon S.A.( 1997). Genet. Epidemiol., 14, 699-704.

197. Wei J., Ramshand C.N., Hemmings G.P. (1998). Psychiatr. Genet., 8, 19-24.

198. Wong A.C., Ning Y., Flint J., Clark K., Dumanski J.P., Ledbetter D.H., McDermid H.E. (1997). Am. J. Hum. Genet., 60(1), 113-120.

199. Yui K., Goto K., Ikemoto S., Ishiguro T. (1997). Brain Res. Bull., 43(1), 25-33.

200. Zhuchenko O., Bailey J., Bonnen P., Ashizawa Т., Stockton D.W., Amos C., Dobyns W.B., Subramony S.H., Zoghbi H.Y., Lee C.C. (1997). Nature Genet., 15, 62-69.