Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с w-функциональными группами, синтез и свойства

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата химических наук, Макинский, Александр Александрович

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза и биологическое значение негликозидных аналогов нуклеозидов.

Вступительная часть

1.1. Способы получения негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов.

1.2. Алкилирование гетероциклических оснований как способ получения негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов.

1.3. Синтез негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов с использованием реакции 1,2-присоединения Михаэля.

1.4. Реакция Мицунобу в получении негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов.

1.5. Синтезы пиримидиновых ациклических негликозидных аналогов нуклеозидов из замещенных мочевин.

1.6. Получение пуриновых негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов. Наращивание имидазольного кольца на пиримидиновое основание. Синтезы, основанные на реакции Монтгомери-Темпл.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Полиметиленовые производные урацила, тимина и цитози

2.2. Полиметиленовые производные аденина и гипоксантина.

2.3. Действие полиметиленовых пиримидиновых и пуриновых про изводных на обратную транскриптазу ВИЧ и ДНК-топоизомеразу I че ловека.

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с w-функциональными группами, синтез и свойства"

После открытия Ф. Мишером в 1869 г. нуклеиновых кислот и определения их фундаментальной роли в живых системах и организмах широким фронтом начались исследования структуры, функций, отдельных мономерных частиц этих важнейших биополимеров - нуклеотидов и нуклеозидов. Помимо мажорных нуклеозидов и нуклеотидов в различных биологических объектах найден и синтезирован целый спектр так называемых минорных компонентов.

Нуклеозиды представляют собой химические структуры, в которых нуклеиновые основания (урацил, тимин, цитозин, аденин, гуанин) через гликозидную связь соединены с циклическим остатком рибофуранозы или дезоксирибофуранозы. Этерифицированные фосфорной кислотой нуклеозиды являются нуклеотидами - основными "кирпичиками" в построении олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот.

В нуклеотидах есть три участка, которые могут подвергаться различным модификациям: нуклеиновое основание, углеводный фрагмент и фосфатная группа. Начиная с 60-х годов XX столетия лавинообразно стали появляться работы по модификации всех и / или отдельных участков нуклеотидов. Поток подобных публикаций продолжается и в настоящее время. Особое место в этом обширном массиве занимают негли-козидные аналоги, в которых нуклеиновое основание соединено с какимлибо остатком ковалентной связью. Они представляют интерес как для химиков, так и для биологов в качестве аналогов природных соединений и инструментов изучения механизмов действия ферментов нуклеинового обмена.

Среди подобных соединений найдены и успешно применяются в медицинской практике противовирусные препараты. Карбовир (I) и цик-лобут А (II) являются сильными и эффективными анти-ВИЧ агентами [1,2]. BVDU (III) обладает мощным воздействием на HSV-1,2 [3]. Применение непланоцина А (IV), выделенного из фильтрата культуры Ampullaciella regularis А 11079, основано на его действии на фермент ^-Аденозил-Ь- гомоцистеин (AdoHcy) гидролазу [4].

Gua

Ade по^у

II он

III

Ade

Менее изучены антивирусные свойства ациклических негликозид-ных аналогов. Из них в клинике применяются 2 HM-HBG (V) и буцикло7 вир (VI), являющиеся эффективными средствами против вируса герпеса [5,6], а также DHPA (VII), подавляющий развитие (-)-РНК вирусов [7].

ОН

V VI VII

Цель данной работы состоит в получении негликозидных ациклических производных нуклеиновых оснований с различными функциональными группами на конце полиметиленовой цепи нормального строения и последующем изучении их свойств.

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Макинский, Александр Александрович

ВЫВОДЫ

1. Разработаны способы получения негликозидных ациклических полиметиленовых аналогов нуклеозидов с карбокси-, карбэтокси- и гид-роксигруппами в co-положении углеводородной цепи.

Показано, что при алкилировании нуклеиновых оснований возможно успешное применение DBU в качестве дегидрогалоидирующего реагента.

2. Синтезировано 45 новых негликозидных аналогов нуклеотидов -полиметиленовые производные по А^-атому урацила, тимина, цитозина и по А^-атому аденина и гипоксантина, несущие в ©-положении полиме-тиленовой цепи различные функциональные группы (карбоксильную, карбалкоксильную и гидроксильную).

3. Показана возможность трансформации полиметиленовых цито-зиновых производных методом щелочного дезаминирования в производные урацила.

4. Изучено действие синтезированных соединений на обратную транскриптазу ВИЧ человека и ДНК-топоизомеразу I человека. Впервые обнаружены производные аденина, гипоксантина, тимина и урацила, способные эффективно взаимодействовать с участком обратной транс-криптазы, ответственным за узнавание антикодона TPHKLys (UUC), и активировать фермент.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата химических наук, Макинский, Александр Александрович, Москва

1. Perigaud С., Gosselin G., 1.bach J.-L. II Nucleoside analogues as chemoterapeutic agents: a review. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No (2-4), p. 903-945

2. Vince R., Mei H., Brownell J., Lavelle G.C. II Carbovir: A carbocyclic nucleoside with potent and selective activity against Human immunodeficiency virus (HIV) in vitro. Nucleosides and Nucleotides (1989), v. 8, No (5-6), p. 1127-1128

3. Balzarini J., Baumgarther H., Bodenteich M. II Synthesis and biological properties of (+)- and (-)-(R)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxy-ra-carbauridine. Nucleosides and Nucleotides (1989), v. 8, No (5-6), p. 855-858

4. Kinoshita K., Kayashi M., Hirano Т., Nakatsu K., Fukukawa K, Ueda Т. II The structure of 2'-(R)-mercapto-2'-deoxyneplanocin A (nucleosides and nucleotides. 48). Nucleosides and Nucleotides (1983), v. 2, No 4, p. 319-325

5. Birnbaum K.B., Stolarski R., Shugar D. I I Solid state and solution structure and conformation of the antiviral acyclonucleoside 9-4-hyd-roxy-2-(hydroxymethyl)butyl.guanine. Nucleosides and Nucleotides (1995), v. 14, No 6, p. 1359-1377

6. Gueffier A., Blache Y., Chappat J.P., Elhakmaoui A., Essassi E.M., Andrei G., Snoeck R., de Clerck E., Chavignon 0., Teulade J.C., Fauvelle F. 11

7. Synthesis and antiviral activity of 2- and 3-substituted imidazol ,2-a.py-rimidine. Nucleosides and Nucleotides (1995), v. 14, No (3-5), p. 551-554

8. Holy A., Rosenberg I. И Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2,3-dihydroxypropyl)adenine. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1987), v. 52, p. 2775-2791

9. Gmelin H. HZ. physiol. Chem. (1959), v. 316, p. 164-171

10. Phadtare S., Zemlicka J. II Nucleic acid allenols: unusual analogues of nucleosides with antiretroviral activity. J. Amer. Chem. Soc. (1989), v. Ill, p. 5925-5931

11. Eger K., Klunder E.M., Schmidt M. II Synthesis of new acyclic pyrimidine nucleoside analogs as potential antiviral agents. J. Med. Chem. (1994), v. 37, p. 3057-3061

12. Kjellberg J., Johansson N.G. If Studies on the alkylation of derivatives of guanine. Nucleosides and Nucleotides (1989), v. 8, No 2, p. 225-226

13. Hilbert G.E., Johnson T.B. I/ J. Amer. Chem. Soc. (1930), v. 52, p. 2001-2009

14. Holy A. II Aliphatic analogues of nucleosides, nucleotides, and oligonucleotides. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1975), v. 40, p. 187214

15. Noilet A.J.H., Pandit U.K. II Unconventional nucleotide analogues. III. 4-(N-l-pyrimidyl)-2-aminobutyric acids. Tetrahedron (1969), v. 25, p. 5989-5994

16. Holy A., Rosenberg I., Dvorakova H. II Synthesis of (3-hyd-roxy-2-phosphonylmethoxypropyl)-derivatives of heterocyclic bases. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1989), v. 59, p. 2470-2501

17. Tjoeng F.-S., Kraas E., Breitmaier E., Jung G. II Einfache Darstellung von 2-Amino-co-(uracil-l-yl und thymin-l-yl)-n-alkansauren. Chem. Ber. (1976), B. 109, S. 2615-2621

18. Browne D.T., Eisinger J., Leonard N.J. II Synthetic Spectroscopic Models Related to Coenzymes and Base Pairs. II. Evidence for Intramolecular Base-Base Interactions in Dinucleotide Analogs. J. Amer. Chem. Soc. (1968), v. 90, No 26, p. 7302-7322

19. Shugar D., Fox J.J. II Spectrophotometry studies of nucleic acid derivatives and related compounds as a function of рН. I. Pyrimidines. Bio-chimica et biophysica acta (1952), v. 9, p. 199-218

20. Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P. И J. Org. Chem. (1954), v. 19, p. 638-643

21. Hockova D., Holy A. II Synthesis of some "abbreviated" NAD+ analogues. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1997), v. 62, p. 948-956

22. Franchetti P., Sheicha G.A., Cappeilacci L., Grifantini M., De Montis A., Piras G., Loi A.G., La Colla P. II Synthesis and antiviral activity of 8-aza analogs of chiral 2-(phosphomethoxy)prору 1.guanines. J. Med. Chem. (1995), v. 38, p. 4007-4013

23. Dvorzakova H., Masojidkova M., Holy A., Balzarini J., Andrei G., Snoeck R., De Clerck E. II Synthesis of '-aminomethyl derivatives of

24. N-(2-(Phosphonomethoxy)ethyl)nucleotide analogues as potencial antiviral agents. J. Med. Chem. (1996), v. 39, p. 3263-3266

25. Yu K.-L., Bronson J. J., Yang H., Patick A., Alam M., Brankovan V., Datema R., Hitchcock M.J.M., Martin J.C. II Synthesis and antiviral activity of 2'- substituted 9-2-(phosphomethoxy)ethyl.guanine analogues. J. Med. Chem. (1993), v. 36, p. 2726-2738

26. Choudary B.M., Geen G.R., Kincey P.M., Parratt M.J., Dales J.R.M., Johnson G.P., O' Donnell S., Tudor D. W. ИA direct approach to the synthesis of famciclovir and penciclovir. Nucleosides and Nucleotides (1996), v. 15, No 5, p. 981-994

27. Howarth N.M., Wakelin L.P.G. I I a-PNA: A Novel Peptide Nucleic Acid Analogue of DNA. J. Org. Chem. (1997), v. 62, p. 5441-5450

28. Kelley J.L., Morris Bullock R., Krochmal M.P., Mclean E. W., Linn J. A., Durcan M.J., Cooper B.R. // 6-(Alkylamino)-9-alkylpurines. A new Class of Potential Antipsychotic Agents. J. Med. Chem. (1997), v. 40, p. 3207-3216

29. Haines D.R., Tseng C.K.H., Marquez V.E. II Synthesis and biological activity of unsaturated carboacyclic purine nucleoside analogues. J. Med. Chem. (1987), v. 30, No 5, p. 943-947

30. Zhao Y.-Z, van Breemen R.B., Nicolic D., Huang C.-R., Woodbury C.P., Schilling A., Venton D.L. I I Screening Solution-Phase Combinatorial Libraries Using Pulsed Ultrafiltration / Electrospray Mass Spectrometry. J. Med. Chem. (1997), v. 40, p. 4006-4012

31. Scott T.G., Spencer R.D., Leonard N.D., Weber G. II Emission properties of NADH. Studies of fluoriscence lifetimes and quantum efficiences of NADH, AcPyADH, and simplified synthetic models. J. Amer. Chem. Soc. (1970), v. 92, p. 687-695

32. Лидак М.Ю., Паэгле P.А., Плата М.Г., Швачкин Ю.П. И Синтез пиримидил^-1-а-аминокислот. Химия Гетероцикл. соед. (1971), No 4, с. 530-534

33. Holy A., Dvorakova Н., Jindrich J., Masojidkova М., Balzarini J., Andrei G., De Clerck E. II Acyclic Nucleotide Analogs Derived from 8-azapurines: Synthesis and antiviral activity. J. Med. Chem. (1996), v. 39, p. 4073-4088

34. Augustins K., van Aerschot N., Herdewijn P. II Sugar modified oligonucleotides. Nucleosides and Nucleotides (1991), v. 10, No (1-3), p. 587588

35. Но М., Wilson В.A., Katampe I. II Adenine-argininemimetics as bisubstrate analog inhybitors of cAMP-dependent protein kinase. Bioorgan. and Med. Chem. Letters (1996), v. 6, p. 899-902

36. Tippie M.A., Martin J.C., Smee D.F. I/ Antiherpes simplex virus activity of 9-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-l-butyl.guanine. Nucleosides and Nucleotides (1984), v. 3, No 5, p. 525-535

37. Поспелова Т.А., Рудакова И.П., Дрижова С.Ю., Замуреенко В.А., Торосян Ж.К., Юркевич A.M. // Синтез со-замещенных 9-пентиладенинов и 9-(Г-метиленокси-2'-хлорэтил)аденина. Биоорган, химия (1975), т. 1, с. 787-792

38. Kjellberg J., Liljenberg М., Johansson N.G. 11 Regioselective alkylation of 6-(|3-methoxyethoxy)guanine derivative. Tetr. Letters (1986), v. 27, No 7, p. 877-880

39. Ceulemans G., van Aerschot A., Wroblowski В., Rozenski J., Hendrix C., Herdewijn P. 11 Oligonucleotide Analogues with 4-Hydroxy-N-Acetyl-prolinol as Shugar Substitute. Chem. Eur. J. (1997), No 12, p. 1997-2010

40. Zeid I.F., Abdel Rahman A. A.-H., Abdel Megied A. E.-S., El-Etrahy A.-A.S. II Synthesis of the New Thiolated Acyclonucleosides with Potencial Anti-HBV Activity. Nucleosides and Nucleotides (1999), v. 18, No 1, p. 95111

41. Kim C.-U., Luh B.-Y., Misco P.F., Bronson J J., Hitchcock M.J.M., Ghazzouli I., Martin J.C. II Synthesis and biological activities of phosphonylalkylpurine derivatives. Nucleosides and Nucleotides (1989), v. 8, No (5-6), p. 927-931

42. Малахов В.Д., Семизаров Д.Г., Ясько М.В. II Синтез и некоторые биохимические свойства фосфонильных ациклических аналогов 2'-дезоксиаденозиновых нуклеотидов. Биоорган, химия (1995), т. 9, No 7, с. 539-544

43. Ефимцева Е.В., Михайлов С.Н., Фомичева М.В., Мешков С.В., Родионов М.С., Хомутов А.Р., Де Клерк Э. II Ациклические аналоги нуклеотидов на основе фосфоновых кислот. Биоорган, химия (1998), т. 24, No 1,с. 16-20

44. Meszarosova К, Holy A., Masojidkova М. II Synthesis of Acyclic Adenine 8,H-anhydronucleosides. Collect. Chech. Chem. Commun. (2000), v. 65, p. 1109-1125

45. Kelley J.L., Linn J.A., McLean E.W., Tuttle J.V. // 9-(Phospho-noalkyl)benzyl.guanines. Multisubstrate analogue inhibitors of humanerythrocyte purine nucleoside phosphorylase. J. Med. Chem. (1993), v. 36, p. 3455-3463

46. Halazy S., Ehrhard A., Danzin С. /I 9-(Difluoro-phosphonoalkyl)guanines as a new class of multisubstrate analogue inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. J. Amer. Chem. Soc. (1991), v. 113, p. 315-317

47. Noilet A.J.H., Hulting C.M., Pandit U.K. // Unconventional nucleotide analogues. I. N-9-purinyl a-amino acids. Tetrahedron (1969), v. 25, p. 5971-5981

48. De Koning H., Pandit U.K. II Unconventional nucleotide analogues. V. Derivatives of 6-(l-pyrimidinyl)- and 6-(9-purinyl)-2-aminocaproic acid. Rec. trav. chim. (1971), v. 80, p. 874-884

49. Koomen C.J., Provoost L.M., van Maarschalkerwaart D.A.H., Willard N.P. II Synthesis of an acyclic analogue of azidothymidine. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No 7, p. 1297-1303

50. Xu Z.-Q., Qui Y.-L., Chokekijchai S., Mitsuya H., Zemlicka J. II Unsaturated acyclic analogues of 2'-deoxyadenosine and thymidinecontaining fluorine: synthesis and biological activity. J. Med. Chem. (1995), v. 38, p. 875-882

51. Harnden M.R., Jarvest R.L., Bacon Т.Н., Boyd M.R. II Synthesis and antiviral activity of 9-4-hydroxy-3-hydroxymethyl)but-l-yl.purines. J. Med. Chem. (1987), v. 30, p. 1636-1642

52. Huang S.-B., Nelson J.S., Weller D.D. 11 Acyclic Nucleic Acid Analogues: Synthesis and Olygomerization of y,4-Diamino-2-oxo-l(2H)-pyri-midinepentanoic Acid and 8,4-Diamino-2-oxo-l(2H)-pyrimidinehexanoic Acid. J. Org. Chem. (1991), v. 56, p. 6007-6018

53. Lewis M., McMurry T.B.H., De Clerck E. 11 Fluorinated carbaacyclonucleosides: synthesis and evaluation of antiviral activity. Nucleosides and Nucleotides (1995), v. 14, No (9-10), p. 1913-1927

54. Michailov S.N., Kolobushkina L.I., Kritzyn A.M., Florentiev V.L. II Non-glycosidic analogues of nucleosides: 2'-(R),3'-(S),5'-trihydroxypentyl derivatives of adenine and cytosine. Tetrahedron (1976), v. 32, p. 2409-2415

55. Esposito A., Taddei M. И Synthesis of new acyclic nucleoside vinyl phosphonates. Nucleosides and Nucleotides (1999), v. 18, No (4-5), p. 985-986

56. Holy А. II Synthesis of new mono- and disubstituted hydroxyacyl and aminoacyl derivatives of heterocyclic bases. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1978), v. 43, p. 3444-3464

57. Holy A. II Synthesis of racemic and optically active eritro- and threo-9-(2,3,4-trihydroxybutyl)adenines and related compounds. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1979), v. 44, p. 593-612

58. Holy A. II Preparation of enantiomeric and racemic 2,3,4,5-tetra-hydroxypentyl derivatives of adenine, cytosine and uracil. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1982), v. 47, p. 2786-2805

59. Holy A., Rosenberg I. II Synthesis of 9-(2-phospho-nylmethoxyethyl)adenine and related compounds. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1987), v. 52, p. 2801-2809

60. Kondo K., Kuwata K., Takemoto К. II Makromolek. Chem. (1972), v. 160, p. 341-346

61. Seita Т., Kinoshita M., Imoto M. И Bull. Chem. Soc. Japan (1973), v. 46,p.3310-3311

62. Okumura K., Oine Т., Yamada Y, Tomie M., Adachi Т., Nagura Т., Kanazy M., Mizoguchi Т., Inoue I. II Synthesic studies of Eritadenine. I.

63. Reactions of some Purines with the 2,3-O-Protected Dihydroxybutyrolactone. J. Org. Chem. (1979), v. 36, p. 1573-1579

64. Perbost M., Lucas M., Chavis C., Imbach J.-L. II Synthesis of racemic carboacyclonucleosides derived from butane-1,4-diol and hexane-l,6-diol. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No 8, p. 1489-1505

65. Noilet A.J.H., Pandit U.K. II Unconventional nucleotide analogues. II. Synthesis of the adenyl analogue of willardiine. Tetrahedron (1969), v. 25, p. 5983-5987

66. Mitsunobu О. II The use of DiethylAzodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesys and Transformation of Natural Products. Synthesis (1981), No l,p. 1-28

67. Ceulemans G.,Khan K., Van Schepdael A., Herdewijn P. II Peptide analogues of DNA consisting of L-a-amino-y-thymine butyric acid and L-valine subunits. Nucleosides and Nucleotides (1995), v. 14, No 3-5, p. 813816

68. Zacharie В., Gagnon L., Attar do G., Connoly T.P., St-Denis Y, Penney C.L. 11 Synthesis and Activity of 6-Substituted Purine Linker Amino Acid Immunostimulants. J. Med. Chem. (1997), v. 40, No 18, p. 2883-2894

69. Perbost M., Lucas M., Chavis С., Imbach J.-L. II An expeditious synthesys of Homochiral (R)-2-(9-purinyl)butane-l,4-diols from (S)-butane-1,2,4-triol. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No 8, p. 1529-1537

70. Bergmeier S.C., Fundy S.L., Drach J.C. // Synthesis and Antiviral activity of Novel Aza-Acyclonucleosides. Nucleosides and Nucleotides (1999), v. 18, No 2, p. 227-238

71. Швачкин Ю.П., Мишин Г.П., Коршунова Г.А. II Успехи и перспективы химии нуклеоаминокислот и нуклеопептидов. Успехи химии (1982), т. LI, вып. 2, с. 311-331

72. Umemiya Н., Kagechika Н., Hashimoto Y., Shudo К. II Synthesis of oligopeptides as polynucleotide analogs. Nucleosides and Nucleotides (1996), v. 15, No (1-3), p. 465-475

73. Shaw G., Warrener R.N. I I Purines, Pyrimidines and Glyoxalines. Part VIII. New synthesis of Uracils and Thymines. J. Chem. Soc. (1958), p. 157161

74. Bessodes M., Abushanab E., Antonakis К. II Enantiospecific synthesis of the immunopotentiators erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)hypoxantines and the threo-diastereomers. Tetr. Letters (1984), v. 25, p. 5899-5902

75. Лидак М.Ю., Шлуке Я.Я., Поритере С.Е., Швачкин Ю.П. И Новый метод синтеза 6-замещенных пуринил-9-а-аминокислот. По-лучение-а-амино-8-(6-хлорпуринил-9)капроновой кислоты. Химия гете-роцикл. соед. (1971), No 3, с. 427-428

76. Pontikis R., Monneret С. И Synthetic and Antiviral studies of Carboacyclic 6-and 2,6-substituted purine nucleosides. Nucleosides and Nucleotides (1993), v. 12, No 5, p. 547-558

77. Lister J.H., Timmis G.M. II J. Chem. Soc. (1960), p. 327-33186 в кн.: Малер Г., Кордес Ю. II Основы биологической химии. Мир. М. 1970.87. в кн.: Березин И.В., Савин Ю.В. II Основы биохимии. Изд. МГУ. М. 1990

78. Faleev N.G., Rubinov.A. V, Demidkina Т. V., Myagkikh I. V., Gololobov M.Yu., Bakhmutov V.I., Belikov V.M. И Tyrosine phenol-lyase from Citrobacter intermedius. Factors controlling substrate specificity. Eur. J. Biochem. (1988), v. 177, p. 395-401

79. Мартинек К., Левашов А.В., Березин И.В. II Взаимодействие конкурентных ингибиторов с активным центром а-химотрипсина. Мол. биол. (1970), т. 4, с. 339-347

80. Мартинек К., Левашов А.В., Березин И.В. II Гидрофобное взаимодействие алифатических спиртов с активным центром а-химотрипсина. Мол. биол. (1970), т. 4, с. 517-528

81. Несмеянов А.Н., Захаркин Л.И. // со-Хлоркарбоновые кислоты и некоторые их превращения. Известия АН СССР, ОХН (1955), 224, с. 276286

82. Arango J.H., Geer A., Rodrigues J., Young P.E., Scheiner P. H Cyclohexenyl nucleosides and related compounds. Nucleosides and Nucleotides (1993), v. 12, No 7, p. 773-784

83. McGee D.P.C., Vaughn-Settle A., Zhai Y., Vargeese С. II 2'-Ami-no-2'-deoxyuridine via an intramolecular cyclization of a Trichloroacetamidate. J. Org. Chem. (1996), v. 61, p. 781-785

84. De Napoli L., Messere A., Montesarchio D., Picciali G., Santacroce C. II Improved synthesis of 2',3'-dideoxycytidine (d2c) and its correlated nucleoside analogues. Nucleosides and Nucleotides (1993), v. 12, No 9, p. 981-992

85. Van Aerschot A., Everaert D., Balzarini J., Augustyns K., Jie L., Janssen G., Peeters O., Blaton R., De Ranter C., De Clerck E., Herdewijn P. If Synthesis and anti-HIV Evaluation of 2',3'-Dideoxyribo-5-chloropyrimidine

86. Analogues. Reduced Toxicity of 5-chlorinated 2',3'-Dideoxynucleosides. J. Med. Chem. (1990), v. 33, p. 1833-1839

87. Lin T.-S., Gao Y.-S., Manchini W.R. I/ Synthesis and Biological Activity of Various З'-Azido and 3'-Amino Analogues of 5-Substituted Pyrimidine Deoxyribonucleosides. J. Med. Chem. (1983), v. 26, p. 1691-1696

88. Secrist III A., Tiwari K.N., Riordan J.M., Montgomery J.A. II Synthesis and Biological Activity of 2'-Deoxy-4'-thio Pyrimidine Nucleosides. J. Med. Chem. (1991), v. 34, p. 2361-2366

89. Shapiro R., Di Fate V., Welcher M. I I Deamination of Cytosine Derivatives by Bisulfite. Mechanism of the reaction. J. Amer. Chem. Soc. (1974), v. 96, No 3, p. 906-912

90. Hodge R.P., Sinha N.D. II Simplified synthesis of 2-D-alkyl pyrimidines. Tetrah. letters (1995), v. 36, No 17, p. 2933-2936

91. Tarrago-Litvak L., Andreola M.L., Nevinsky G.A., Sarish-Cottin L., Lit-vakS. // FASEB. J. (1994), v. 8, p. 497-503

92. Pommier Y. II Biochimie (1998), v. 80, p. 255-270

93. Potmesil M., Kohn K.W. // DNA topoisomerases in Cancer. Oxford University Press, New York, 1991.

94. Andoh Т., Ishii K., Suzuki Y, Takemoto H., Okada К. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987), v. 84, p. 5565-5569

95. Andreola M-L., Nevinsky G.A., Barr Ph.;., Sarih-Cottin L., Bordier В., Fournier M., LitvakS., Tarrago-Litvak L. //J. Biol. Chem. (1992), v. 267, p. 1-6

96. El Dirany R., Andreola M-L., Nevinsky G.A., Tharaud D., Barr Ph.j., LitvakS., Tarrago-LitvakL. II FEBS Lett. (1992), v. 301, p. 23-28

97. Zakharova O.D., Tarrago-Litvak L., Fournier M., Andreola M.L., Repkova M.N., Veniaminova A.G., Litvak S. and Nevinsky G. II FEBS Lett. (1995), v. 361, p. 287-290

98. Zakharova O.D., Tarrago-Litvak L., Fournier M, Litvak S., Nevinsky G.A. II FEBS Lett. (1995), v. 373, p. 255-258

99. Nevinsky G.A., Bugreev D. V., Buneva V.N., Yasui Y, Nishizawa M., Andoh T. //FEBS Lett. (1995), v. 368, p. 97-10087

100. Bugreev D.V., Vasyutina E.L., Kolocheva T.I., Buneva V.N., Andoh Т., Nevinsky G.A. II Biochimie (1998), v. 80, p. 303-308

101. Макинский А.А., Крицын A.M., Ульянова E.A., Захарова О.Д., Невинский Г. А. II Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с со-функциональными группами. Пиримидиновые производные. Биоорган, хим. (2000), т. 26, No 10, с. 735-742