Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген"

На правах рукописи

УМУТБАЕВА Майкеш Кайржановна

ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ТРОМБОЦИТОВ КАК ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНТЕНСИВНОСТЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТРОМБИН-ФИБРИНОГЕН

03.00.04 — биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Быгиевский Анатолий Шулимович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Рябинин Вячеслав Евгеньевич

доктор биологических наук, профессор Шалабодов Александр Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор Шараев Петр Низамиевич

Ведущее учреждение: Государственное учреждение

Гематологический научный центр РАМН (Москва)

Защита состоится 23 июня 2005 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.274.07 при Тюменском государственном университете по адресу: 625003, г. Тюмень, ул. Пирогова, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Тюменского государственного университета.

Автореферат разослан «д?^» _2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор / Е. А. Чирятьев

lag^zL

eo

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

lf4

Актуальность исследований. Зависимость некоторых систем жизнеобеспечения от интенсивности липопероксидации (ЛПО) несомненна [Е. Б. Бурлакова, 1997; В. 3. Ланкин, 1997; Ю. А. Владимиров, 1998; Р. Г. Ал-боров, 2003, 2004; М. К. Умутбаева, 2004]. Скорость ЛПО меняется при многих патологических состояниях [С. Л. Галян, 2003; И. А. Карпова, 2003; Abplanalp е. а., 1999; Ejima е. а., 1999; Eritsland, 2000]: новообразованиях [Е. Ю. Королева, 1997], лучевой болезни [А. А. Устинова, В. Е. Рябинин, 1999], дисфункциях щитовидной железы [Е. Н. Антипенко, 1994], алкоголизме [Н. Л. Самусева, 2002] и других заболеваниях.

Установлено, что при активации гемостаза ускоряются свободнорадикаль-ные процессы и падает антиоксидантный потенциал [И. Е. Попова, 1999; Ю. В. Виноходова, О. И. Родина, 2001; Г. X. Мирсаева, 2002; А. Ш. Бышевский и др., 2004]. В свою очередь, изменения ЛПО модифицируют гемостаз [С. Л. Галян и др., 2003; И. П. Апальков, 2004; А. Т. Галиева, 2004; А. Ш. Бышевский и др., 2005]. Есть указания на реализацию связи ЛПО-гемостаз через тромбоциты [В. А. Попова, 2004; В. Г. Соловьев, 1997; В. В. Юдин, 2002], активность которых под держивается системой синтеза простагландинов, модулирующих состояние этих клеток [В. А. Алмазов и др., 1992; В. П. Балуца и др., 1995; А. Ш. Бышевский др., 1999, 2004; Lip е. а., 1997; Gawaz, 2001].

Показано, что антиоксиданты ограничивают гемокоагуляционные сдвиги при оксидативном стрессе в клинике [Т. П. Шевлюкова, 2001; И. А Карпова, 2003; Ciavatti е. а., 1984; Senftleben, Suchner, 2000] и в эксперименте [Э. А. Шабанов, 2001; П. Я. Шаповалов, 2001; А. И. Волков, 2003].

Отчасти сформулированы представления о механизмах связи между гемостазом и ЛПО, что позволило использовать антиоксиданты для коррекции гемостаза при некоторых заболеваниях в терапии, хирургии и акушерстве [Е.А.Винокурова, 1999; А. В. Соловьева, 1999; А. Ю. Рудзевич, 2000; А. Ш. Бышевский, 2004,2005; Gomba е. а., 1976; Sadani е. а., 1996].

Исследуя влияние антиоксидантов на гемостаз при активированной ЛПО, часто определяли показатели в сочетаниях, не позволяющих судить об интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген (ВТФ) - важного показателя степени напряжения многокомпонентной системы свертывания [Д. М. Зубаиров, 1978, 2000; А. Ш. Бышевский и др., 1990; 3. С. Баркаган, 1998; В. П. Скипетров и др., 1999; В. Ф. Киричук и др., 2002]. Интенсивность ВТФ, отражая скорость непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, в значительной мере определяет наклонность к тромбозам или к гипокоагуляции [3. С. Баркаган, 1978, 1998; И. Н. Бокарев, 2000, 2002;

Д. М. Зубаиров, 2000].

Нередко оценивая активность прокоагулянтов, не контролировали тромбо-цитарный компонент гемостаза [Ю. И. Цирук, 1998; И. Е. Попова, 1999], хотя тромбоциты весьма чувствительны к изменениям свободнорадикальных процессов [К. Ф. Селиванова, 1969; И. В. Селиванова, 1994; В. В. Юдин, 2002; И. А. Карпова, 2003; Р. Г. Алборов, 2004]. Изучая ЛПО, не всегда оценивали состояние антиоксидантного потенциала [П. Я. Шаповалов, Т. Д. Арсаева, 2001; Л. Ф. Панченко, С. В. Пирожков, 2003; И. А. Бродер, 2004].

Бели (с учетом сказанного) принять во внимание широкое распространение синдрома гипероксидации [Е. Б. Бурлакова, 1975-2003; В. Н. Ушкалова и др., 1994; С. Л. Галян и др., 2001; Г. Д. Кадочникова, 2002; А. Ш. Бышевский и др., 2003; А. Т. Галиева, 2004], то понятной становится необходимость выявить, существует ли связь между ЛПО и ВТФ, изучить характер этой связи. Эти обстоятельства и определили направление наших исследований.

Цель исследований: установить, связана ли интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке с липопероксидацией, охарактеризовать эту связь, оценить возможность и целесообразность коррекции интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген воздействием на антиоксидантный потенциал и липопероксидацию. Задачи исследований:

1. Изучить интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке при изменениях липопероксидации и антиоксидантного потенциала про-оксидантами, антиоксидантами и другими факторами;

2. Изучить липопероксидацию и антиоксидантный потенциал при экспериментальном изменении интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке введением антикоагулянтов и другими воздействиями, модифицирующими гемостаз;

3. Изучить эффект ингибиторов отдельных этапов превращения арахидоно-вой кислоты на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке в зависимости от интенсивности липопероксидации;

4. Изучить последовательность (во времени) появления сдвигов в гемостазе и липопероксидации при небольших интервалах между отборами проб на фоне воздействий, изменяющих интенсивность гемостаза или липопероксидации;

5. Изучить влияние антиоксидантов на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке при некоторых заболеваниях, сопровождающихся увеличением гемостатического потенциала и липопероксидации (послеродовый период, поздний гестоз, атеросклероз артерий нижних конечностей).

После оценки результатов, полученных при выполнении пунктов 1-5, возникла необходимость решения еще одной задачи:

6. Изучить зависимость неферментативного этапа превращений фибриногена (самосборки фибрина) от состояния липопероксидации.

Научная новизна. Впервые экспериментально показано:

— что активация или угнетение липопероксидации введением прооксидан-тов или антиоксидантов, дозазависимо ускоряет или снижает интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке;

— что экзогенная и эндогенная гипертромбинемия, ускоряя взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке, сопровождается активацией перекисного окисления липидов в степени, зависящей от уровня гипертромбинемии;

— что ингибиторы трансформации арахидоновой кислоты, ограничивают про коагуля нтную активность тромбоцитов в бульшей мере на фоне повышенного антиоксидантного потенциала и замедленной липопероксидации, и замедляют взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке.

Впервые установлено, что при патологических состояниях, разных по этиологии и патогенезу, но сходных в том, что им сопутствует ускорение липопероксидации, взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке ускоряется.

В итоге с помощью новых подходов подтверждено наличие двусторонней связи между липопероксидацией и гемостазом, уточнен характер взаимосвязи. Показано, что сдвиги ЛПО отражаются на значениях интегрального показателя состояния гемостаза - взаимодействии тромбин-фибриноген в кровотоке (следовательно, и на интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови).

Впервые показано, что антиоксиданты целесообразно использовать для ограничения изменений интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген при заболеваниях, сопровождающихся активацией перекисного окисления липидов.

В совокупности полученные данные свидетельствуют о тесной двусторонней связи между важными системами жизнеобеспечения: системой гемостаза и сво-боднорадикальными процессами (на уровне перекисного окисления липидов).

Практическая значимость работы заключена в том, что ее результаты обращают внимание практикующих врачей на возможность ограничивать ге-мокоагуляционные сдвиги (соответственно и частоту тромботических осложнений) назначением антиоксидантов, замедляющих липопероксидацию и повышающих антиоксидантный потенциал. Показано, что в качестве антиоксидантов могут использоваться доступные витаминные комплексы, практически не имеющие противопоказаний к применению.

Результаты работы позволили предположить, что использование антиоксидантов позволяет уменьшить дозы ингибиторов агрегации тромбоцитов (т. н. антиагрегантов) в клинике, т. е. обосновали целесообразность проведения соответствующих исследований.

Показано также, что антиоксиданты можно использовать для моделирования (в экспериментальных целях) мягкой гипокоагулемии, обусловленной ограничением интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген. На защиту вынесены следующие положения:

1. Содержание в плазме крови прямых и косвенных маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген повышается (или снижается) при воздействиях, активирующих (или угнетающих) липопероксидацию и соответственно снижающих (или повышающих) антиокеидантный потенциал в тромбоцитах.

2. При воздействиях, повышающих (или снижающих) уровень маркеров ВТФ, активируется (или угнетается) липопероксидация в тромбоцитах, падает (или растет) их антиокеидантный потенциал.

3. Неферментативный этап 3-й фазы свертывания (самосборка фибрина) не зависит от интенсивности процесса липопероксидации и от антиоксидант-ного потенциала, следовательно, связь между гемостазом и липопероксида-цией реализуется на уровне 1-й и 2-й фаз плазмокоагуляции.

4. Влияние витаминов с антиоксидантными свойствами на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген не связано со специфической активностью витаминов, но обусловлено их способностью ограничивать липопероксидацию и повышать антиокеидантный потенциал.

5. При физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся оксидативным стрессом, повышено содержание в плазме крови маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген независимо от этиологического фактора, вызвавшего его. Введение антиоксидантов в этих случаях ограничивает активацию гемостаза и сокращает период восстановления его исходного состояния гемостаза.

6. Связь ЛПО с взаимодействием тромбин-фибриноген, следовательно, и с непрерывным внутрисосудистым свертыванием крови, реализуется через тромбоциты, сдвиги липопероксидации в которых предшествуют во времени повышению прокоагулянтной активности тромбоцитов, которое в свою очередь предшествует интенсификации ВТФ.

Апробация и публикации. Результаты работы отражены в 46 публикациях: журнальных статей - 35 (из них 15 в изданиях, рекомендованных ВАК); монографий - 2, главы в монографиях - 3, материалы конгрессов, симпозиумов и конференций - 6).

Доложены на 2-й Всесоюзной конф. «Поражения сосудистой стенки и гемостаз». Минск, 1983; на Всесоюзном Симпозиуме «Антивитамины в регуляции обмена веществ» (Гродно, 1983); на Всесоюзном биохимическом съезде (М., 1986); на конф., посвященной 10-летию основания Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. Шмид-та-Кудряшова (М., 2003), на 1-й Всероссийской научи. конф. «Клиническая

гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (М., 2003); Общероссийской конф. РАЕ (Дагомыс, 2003), конф. РАЕ «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, 2003); на заседаниях Тюменского регионального отделения РАЕ (2001-2004); Тюменского отделения Российского биохимического общества (2004); конф. Российского научн. центра хирургии РАМН. (Москва., 2003); на 14 международном конгрессе Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза (С.-Петербург, 2004). Имеется авторское свидетельство (№ 1122695) «Способ получения ингибитора полимеризации фибрина» (опубликовано в Бюлл. изобретений, 1984).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 257 страницах машинописи, содержит 39 таблиц, 33 рисунка, указатель использованной литературы (708 источников, из них 330 отечественных и 378 иностранных). Состоит из введения, обзора литературы, разделов «Материалы и методы исследований», «Собственные наблюдения», «Обсуждение результатов и заключение», «Выводы» и списка использованной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эксперименты выполнены на неинбредных белых крысах-самцах (617 особей, 170±15 г), получавших смешанный рацион (злаки, овощи, сено), а в период опытов - кашу вязкой консистенции (овсяная и ячменная крупы, овощи, растительное масло), позволяющую равномерно распределять вводившиеся с рационом вещества. Исследуемые добавки вносили с утренней порцией рациона (1/2 часть от суточной порции), что обеспечивало их полное потребление.

Выбор животных связан с тем, что и ранее гемостаз при разных воздействиях изучали чаще на крысах [Б. А. Кудряшов и др., 1975-1980; А. Ш. Бышевский и др., 1960-2003; Д. М. Зубаиров, 1962-2000]. То же относится к большей части работ по изучению эффекта про- и антиоксидантов [С. JI. Галян, 1993; JT. С. Лошкарева, 1999; П. Я. Шаповалов, 2001; Т. П. Шевлюкова, 2000; Р. Г. Алборов, 2003; Аптекарь, 2003; А. И. Бродер, 2004].

Группы животных включали по 7-8 особей, всегда была контрольная группа, с тем, чтобы учитывать зависимость гемостаза от сезона и метеофакторов [А. Ш. Бышевский, В. Н. Кожевников, 1986]. Кровь брали из яремной вены, обнажая ее овальным разрезом у наркотизированных диэтиловым эфиром крыс, соблюдая гемостазиологические требования [В. П. Балудаидр., 1980]. Коагу-ляционный гемостаз оценивали приемами, позволяющими судить об интенсивности ВТФ, общей свертывающей активности и общей коагуляционной активности тромбоцитов (ОКАТ): 1. Активированное время рекальцификации (АВР). 2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [Г. Н. Детинкина и др., 1984]. 3. Содержание продуктов деградации фибрина

(ПДФ) [А. Ш. Бышевский и др., 1991] - маркера активации свертывания или связанного с ее активацией вторичного фибринолиза [Wada е. а., 1994]. 4. Содержание D-димеров - маркер коагуляционной активности или компенсаторно-ускоренного фибринолиза [Е. Г. Соболева и др. 2003, Ryllat е. а., 1983] -определяли методом латексной агглютинации с моноклональными антителами (набор «D-dimer test», Roche), выражая в мкг/мл эквивалентов фибриногена. 5. Содержание РКМФ — показателя коагуляционной активности [Wada е. а., 1996; 2001] - определяли с помощью фенантролинового теста [А. П. Момот и др., 1999]. 6. Концентрацию общего фибриногена, снижение уровня которого отражает (при наличии других признаков), высокую степень активации свертывания [Wada е. а., 2001], определяли по описанию [А. Ш. Бышевский, В. Мохнатов, 1969]. 7. Количество тромбоцитов, потребление которых отражает активацию гемостаза [3. С. Баркаган, 1988; Wada е. а., 2001], определяли, как описано [3. С. Баркаган, А. П. Момот, 1998].

Для оценки агрегации тромбоцитов использовали агрегометр «Биола» (индуктор - АДФ, конечная концентрация 0,01 мг/мл) [3. А Габбасов и др. 1989], определяя: 1. Интенсивность спонтанной агрегации /СА/ в модификации Н. И. Тарасовой [1980]; для приведения количества тромбоцитов в плазме в корректный для агрегометра диапазон (250-500 тыс. /мкл клеток) разводили богатую тромбоцитами плазму гомологичной обедненной тромбоцитами плазмой. 2. Ф. Р3 в плазме - по разнице показателей АВР до и после удаления тромбоцитов - по Rabiner, Groder [В. П. Балуда, 1980]. 3. Ф. Р4 плазмы - по действию прогретой бедной тромбоцитами плазмы (источник ф. Р^ на тромбин-гепариновое время свертывания субстратной плазмы (источник фибриногена и антитромбина III). Разница между свертыванием в системе «нормальная обедненная тромбоцитами плазма+0,14М NaCl + гепарин + тромбин» и системе «нормальная обедненная тромбоцитами плазма + такая же прогретая исследуемая плаз-ма+гепарин+тромбин» характеризует активность свободного ф. Р4 в плазме. 4. Общую коагулирующую активность тромбоцитов - по их способности изменять АВР [А. Ш. Бышевский и др., 1996]. 5. Скорость самосборки фибринмо-номера - по описанию [А. Ш. Бышевский и др., 1983]. Ингибитор самосборки (полипептид с ММ 1278±38 Да, молекула которого содержит по одному остатку одиннадцати видов аминокислот [А. Ш. Бышевский и др., 1984; М. К. Умутбае-ва, 1984]) получали из плазмы крыс [А. Ш. Бышевский, Е. А. Чирятьев, 1983].

Отметим, что содержание фф. Р3 и Р4 является одновременно и косвенным индикатором интенсивности ВТФ.

Для оценки ЛПО в тромбоцитах определяли содержание первичных и вторичных липопероксидов. 1. Содержание сопряженных диеновых конъюгат (ДК) - по оптической плотности фазы, в которой они находятся (X 232 нм). 2. Содержание липопероксидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой

(ТБК) - флуорометрически [В. Н. Ушкалова и др. 1997] при волне возбуждения 510 и волне флуоресценции 535 нм («Биан 130»).

Об антиоксидантной активности судили по скорости окисления (СО) и периоду индукции (ПИ), характеризующих быструю и медленную стадии процесса [В. Н. Ушкалова, Н. В. Ионидис, 1986].

Содержание трийодтиронина и тетрайодтиронина (Т3 иТ4) определяли радиоиммунным методом, используя набор рио-ЕЗ-ПГ и рио-Т4-ПГ.

У обследуемых пациентов определяли те же биохимические показатели и теми же методами, что и у экспериментальных животных.

В опытах на животных использован синтетический антиоксидант димефос-фон (1.0, 2.0 или 3.0 г/кг массы тела), вызывающий пропорциональное дозе угнетение ЛПО и рост антиоксидантного потенциала [И. В. Ральченко, 1998; Р. Г. Алборов, 2001]. При обследовании людей как антиоксиданты использовали официнальный витаминно-минеральный комплекс селмевит [Ю. Ф. Удалов и др., 1997, 2000] и витамины А, Е, С и Р, антиоксидантные свойства которых известны [С. JI. Галян, 1993; В. А. Полякова и др. 1992; В. А. Полякова. 1994].

Для модификации превращений арахидоновой кислоты (АК) применяли ингибиторы фосфолипазы (мепакрин), циклооксигеназы (аспирин) и тромбоксансинтазы (дазоксибен) - наиболее изученные и специфичные [К. М. Лакин, 1988; Glusa, 1984; Honey е. а., 1986]. Предполагая, что эффекты ингибиторов могут меняться при сдвигах ЛПО, выбрали дозы, способные тормозить агрегацию примерно на 50% - т. е. DI^ [А. А. Вакулин, 1998; И. А. Дементьева, 1998; И. В. Ральченко, 1998; С. Л. Галян и др., 2003].

Схемы опытов и характеристики обследуемых объектов приведены при их описании. Анализируя результаты, использовали метод вариационной статистики для малых рядов наблюдений, вычисляя среднюю арифметическую (М), ее среднюю ошибку (ш), среднеквадратическое отклонение (а), доверительный коэффициент Стьюдента (t) и степень вероятности различий (р). Сопоставляя интенсивные показатели, применяли альтернативное варьирование с определением тех же величин. Различия оценивали как достоверные при значениях р < 0.05. Графический анализ полученных данных проводили в системе Microsoft Graf.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Интенсивность ВТФ и прокоагулянтная активность тромбоцитов при угнетении и активации ЛПО. Для моделирования состояний, сопровождающихся активацией ЛПО, вводили соединения, вызывающие гипероксидацию - левоноргестрел (ЛНГ), тироксин (Т^), ацетат свинца [Э. А. Шабанов, 2000; Р. Г. Алборов Р. Г., 20016; А. И. Волков, 2002] или гипооксидацию - мерказо-

лил, 6-МТУ, димефосфон, селмевит [Т. П. Шевлкжова, 1996; П. Я. Шаповалов, 2000; А. Ш. Бышевский и др., 1999, 2003].

Угнетение Л ПО. У крыс в разные сроки от начала воздействия, угнетающего ЛПО, определяли в тромбоцитах содержание липопероксидов, содержание маркеров ВТФ и общую свертываемость, количество тромбоцитов, ОКАТ, СА и АДФ-агрегацию, уровень Т3 и Т4в плазме. Используемый в клинике тиреостатик мерказолил вводили ежедневно (12 мг/кг) в 8-9 ч утра. Пробы брали на 4-й, 6-й, 12-й и 15-й дни утром. Уже к 12-му дню (табл. 1) выявлена гипокоагуляция (тенденция к удлинению АВР и АЧТВ), торможение ЛПО (снижение уровня ТБК-продуктов) и активности тромбоцитов (снижение ОКАТ), рост антиоксидантной активности (снижение СО, удлинение ПИ).

Таблица 7. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов, ЛПО в них, уровень Т} и Т4 в плазме при введении мерказолила (п = 8 в группе)

Показатели Контроль 4-й день 6-й день 12-й день 15-й день

ДК, А/мг ЛП 0,05+0,003 0,06±0,007 0,06±0,004 0,07±0,01 0,02±0,002*

ТБК, ед/мг ЛП 0,77+0,06 0,72+0,055 0,70±0,06 0,66±0,05* 0,56±0,02*

ПИ, мин/мл 45,4±2,1 47.5±2,9 48,2±2,4 50,9+1,4* 56,3+1,1*

СО, мм'Умин 0,75±0,06 0,72±0,05 0,74±0,04 0,69±0,06* 0,64±0,03*

ТЦ, тысУмкл 762±22 769+28 820+27 743+22 991+17*

ОКАТ, % 91,2+2,3 93,1+3,3 87,6±3,4 82,4+3,4* 77,9+1,6*

СА, % 5,8±0,30 5,6±0,34 5,2±0,31 5,2±0,32 4,1±0,11*

АДФ-АГ, % 61,5±1,47 63,1 ±2,41 60,9±1,48 64,6± 1,49 55,0+1,1*

Рз ,% 91,1±2,4 90,1±2,4 90,0±2,2 89,9±2,6 82,0±1,3*

Р4,С 3,2±0,04 2,9±0,03 3,1+0,02 3,0+0,04 2,2±0,03*

АВР, с 55,8+1,7 54,5+1,8 55,1±1,7 58,9±1,9 62,9±1,0*

АЧТВ, с 40,0 ±1,1 41,3 ±1,2 42,1+1,1 42,7 ±1,3 47,6±0,6*

ФГ, г/л 2,3+0,13 2,2±0,11 2,4±0,17 3,1+0,09* 3,6±0,10*

ПДФ, мг% 16,1±1,6 15,8±1,4 17,0±1,7 16,8±1,1 14,0±0,6*

РКМФ, мкг/мл 25,5+0,8 24,9±0,9 23,9±1,2 21,9±0,9 20,1+0,6*

D-Д мкг/мл 0,18±0,006 0,17+0,008 0,14±0,009 0,13±0,009 0,09±0,002*

Тз, нмоль/л 1,59+0,30 1,66±0,19 1,54+0,18 1,21±0,11* 0,79±0,08*

Т^ пмоль/л 65,2±5,1 64,2±3,4 57,1±3,3 50,2±2,0* 26,7±2,9*

Обозначения здесь и в следующих таблицах: ДК—диеновые конъюгаты, ТБК - ТБК-активные продукты, ЛП - лилид, ПИ - период индукции, СО - скорость окисления, ОКАТ - общая коагуляционная активность тромбоцитов, СА - спонтанная агрегация, АДФ-АГ - АДФ-индуцированная агрегация; D-Д — D-димер, * — достоверность отличий от контроля

К 15-му дню ЛПО замедлилась, увеличилась антиоксидантная активность, снизились ОКАТ, СА и АДФ-АГ, уровень фф. Р3 и Р4, общая свертываемость (удлинение АВР, АЧТВ), замедлилось ВТФ (упал уровень ПДФ, РКМФ и D-

димеров, увеличилось число тромбоцитов), усугубился гипотиреоз (снижение уровня Т3 и Т4) и снизилось содержание фибриногена, видимо, из-за замедления его коагуляционных превращений.

Во 2-й серии опытов как тиреостатик использовали 6-МТУ (300 мг/кг), отбор проб — на 10, 15 и 30 дни. Прирост массы тела и щитовидной железы значителен - 2,3 г/сут (контроль - 1, 8) и 16,3 мг/100 г (контроль 8. 0), упал уровень Т3 и Т4 с 1,59 до 0,56 и с 65,8 до 6,6 нмоль/л, т. е. развился глубокий гипотиреоз.

Изменения ЛПО и гемостаза (табл. 2) имели такую же направленность, как при введении мерказолила, будучи значительнее, особенно на 30-й день: торможение ЛПО, рост антиоксидантной активности, снижение уровня маркеров ВТФ и общей свертываемости крови.

Таблица 2. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них на 10-й,15-й и 30-й дни введения 6-МТУ, 300 мг/кг в день (п = 7)

Показатели Контроль 10-й день 15-й день 30-й день

ДК, А/мг ЛП 0.045+0.0024 0.032+0.0030* 0.012+0.0022* 0.008+0.00024*

ТБК, ед/мг ЛП 0.73+0.052 0.51+0.033* 0.410+0.031* 0.33+0.023*

ПЦ мин/мл 47.4+3.3 51.9+22* 54.7+.4* 68.1+1.8*

00, мм3 в мин 0.71+0.05 0.62+0.08* 0.55+0.09* 0.32+0.01*

Щ ТЫС^МЮ] ОКАТ, % 771+23 82.5+1.7 809+22 79.5±2.0* 901+23* 69.912.0* 937+26* 58.3+1.9*

СА.% 5.1+0.30 3.9+0.15* 3.4±0.16* 2.5+0.09*

АДФ-АГ. % 60.1+2.4 53.0±2.0* 45.0+2.0* 34.2±1.52*

Р-, % 89.2+2.4 83.0+21* 74.0+1.3* 63.8+1.4*

3.2+0.04 2.8+0.01* 1.810.02* 1.3+0.03*

АВР, с 57.4+1.9 59.9+1.3 64.7+1.1* 66±1.4*

АЧТВ.с 41.1+1.3 42.9+1.7 45.9+1.0* 46.9+1.5*

ФГ. г/л 2.3+0.11 2.6+0.08 2.9Ю.05* 3.1+0.04*

[ЩФ, мг% 16.7+1.5 14.9+1.8 13.1+0.6* 12.4+0.6*

РКМФ, мкг/мл 26.2±1.0 24.9+1.6 19.1+0.5* 17.1+0.6*

1>Д мкг/мл 0,19+0,061 0,16+0,070* 0,13+0,063* 0,07±0,009*

В 3-й серии опытов для угнетения ЛПО вводили селмевит (1,8 мг/кг по витамину А) или димефосфон (1 г/кг). Выбор доз и сроков основан на ранее полученных данных [И. А. Дементьева, 1998; И. В. Ральченко, 1998].

В опыты поставлены 3 группы: 1-я - контроль, 2-я - вводили селмевит, 3-я - вводили димефосфон. Пробы брали на 10, 15 и 30-й дни.

После введения селмевита (табл. 3) на 10-й день выявлена тенденция к снижению ЛПО и росту антиоксидантной активности. К 15 дню ЛПО заторможена, снижены активность тромбоцитов и уровень маркеров ВТФ.

Таблица 3. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них у крыс, получавших димефосфон или селмевит в течение 10 (верхняя строка), 15 (вторая строка) и 30 дней (нижняя строка), п = 7

Показатели Контроль Вводили селмевит Вводили димефосфон

ДК, А/мг липида 0,22±0,04 0.1810,07 0,1510,003* 0,1110,002» 0,1710,03 * 0,1410,002* 1,1010,001*

ТБК, ед/нг липнла 0.53±0,02 0,4110,09 0,3610,02» 0,3010.01* 0,3810,03* 0,3210,04* 0,2710,03*

ПИ, мин/мл 52,1±1,4 55,311,2 62,912,2* 69,812,3* 55,311,0 69,011,2* 73.512.0*

СО. мм1 в мил 0,6710 02 0,6210,16 0,50Ю,11* 0,4410,09* 0,5610.07 0,4710,12* 0,3110,10*

ТЦ, тас/ыкл 788125 867122 812123 901121* 799123 893122* 925119*

ОКАТ, % 81,211,5 77,311,3 69,111,1* 6110,8* 76,211,5 68,511,0* 62,011,2*

СА.% 5,6±0,33 5,210,20 4,1+0,14* 3,810,11* 4.9Ю.21 4.0Ю.12* 3,510,09*

АДФ-АГ, % 63,712,4 59,912,3 45,3+2,2* 40,212,4* 57,912,6 45,112,0* 3911,6*

Ф.Р, 83,9±1,8 82,211,9 76,211,6* 71.211,5* 80,112.2 73,911,7* 67,4114*

Ф, Р4 2,810,03 2.3Ю.03 1.710,01* 1,510,02* 2,610,04 1,610,03* 1,310,02*

АВР, с 66,312,2 57,211,3 69,911,0* 72,710.8* 68,111,5 71,011,0* 76.311,8*

АЧТВ, с 54,211,9 55,311,8 58,311,1* 60,ни 56,111,9 58,711,0* 61,211,3*

ФГ, г/л 2,4' 0,04 2,6±0,07 2,610,0-! 2,9Ю,07* 2,510,06 2.710,02 2,810,05*

ДЦФ, мг% 16,511,4 14,810,9 13.5+1, Р 12,210 9' 14,210,8 ¡3,41,0? 11,8±0,8*

РКМФ, шгг/мл 26,8±1,1 27,<Ш),8 24,310,9* 20,110,7*'' 27,411,1 23,610,8* 19,'5±0.8'>

1>Д, мкг/мл 0,2110.01 0,1910,01 0,1710,009* 0,1610,009* 0,2010,02 0,1610,01* 0,15+0,01*

Примечание■ * - достоверно относительно контроля

Далее для угнетения Л ПО использовали воздействие низкой температуры в среде пребывания. При этом у крыс активность ЛПО в первые минуты падает, затем нормализуется, а при воздействии, длящемся до 2-х недель, вновь падает [Н. В. Гуляева, 1989]. Примерно то же наблюдали и у жителей южных широт при адаптации к холоду [В. Н. Ушкалова и др., 1997]. Первичность гиперкоагуляции при адаптации к холоду насторожила нас - не исключался ее компенсаторный характер. Однако в качестве первичной реакции на охлажде-

Таблица 4. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них при разной продолжительности пребывания крыс в условиях низких температур; верхняя строка — контроль, нижняя - опыт (п-5)

Показатели 1-й день 4-й день 6-й день 10-й день 15-й день

ДК, А/мг 0,044±0,004 0,042±0,004 0,044±0,003 0,040±0,005 0,039+0,006

ЛП 0,045+0,006 0,035±0,004* 0,032±0,003* 0,029±0,003* 0,040±0,07

ТБК, ед/мг 0,734±0,052 0,727±0,033 0,739±0,033 0,720±0,025 0,739±0,035

ЛП 0,739±0.054 0,681 ±0,023* 0,60210,034* 0,588+0,22* 0,742±0,39

ПИ, мин/мл 47,8±3,2 46,9±2,1 44,9±,3,1 48,2±1,9 49,0±3,1

48,3±3,2 52,3±3.6 57,9±3,7* 64,1±1,3* 52,1±3,5

СО, ммл в 0,71+0,05 0,73±0,07 0,76±0,09* 0,73±0,02 0,75+0,03

мин 0,79±0,07 0,67±0,008* 0,61±0,11* 0,58±003* 0,79+0,04

ТЦ, тыс/мкл 779±24 801+22 825±24 837±25* 811±22

794+25 825+26 929+21* 992±22* 795±23

ОКАТ, % 82,1±1,5 81,2±1,3 83,6±1,5 82,9±1,8 81,6±1,6

82,5±1,7 75,0±1,0* 71,2±1,3* 66,5±1,1* 82,5±1,9

СА, % 5,1 ±0,30 5,3±0Д1 5,4±0,34 5,0±0,31 4,8±0,27

5,3±0,31 4,6±0,11* 4,1±0,12* 3,8±0,21* 5,2+0,33

АДФ-АГ, % 60,1 ±2,4 62,0+2,1 63,2+2,5 60,8±23 60,8±2,5

61,3±2,0 56,0±1,0* 54,3+1,2* 50,0±1,4* 61,2±2,1

Рз, % 89,2±2,4 88,2±1,3 87,9+1,4 88,3±1,3 89,8±2,5

87,7±1,3 82,1±1,1* 78,7±1,3* 71,3±1,4* 87,9±2,6

Р4,С 3,2±0,04 3,1±0,05 3,3±0,04 3,0±0,03 3,0±0,03

3,3±0,02 2,7±0,02* 2,4±0,03* 2,0±0,02* 3,1±0,06

АВР.с 57,4±1,9 58,1±и 57,9+1,6 57,1±1,7 58,0±1,7

57,9±1,0 55,1±0,4* 51,2±1,8* 47,1±1,6* 58,8±1,9

АЧТВ, с 41,5 ±1,2 42,9±1,8 41,2 ±1,3 40,7 ±1,4 41,6 ±1,2

41,9 ±1,3 39,5 ±1,7 32,8 ±1,3* 30,0 ±1,4* 41,3 ±1,3

ФГ, г/л 2,3±0,11 2,2±0,13 2,4±0,09 2,1±0,08 2,3±0,10

2,2±0,09 2,0+0.12 1,9±010* 1,4±0,11* 2,3±0,13

ПДФ, мг% 16,7+1,5 18,1+0,9 17,5+1,2 16,9±1,5 17,7±1,4

16,9±1,5 14,1±0,4* 13,1±0,3* 12Д±0,4* 18,3±1,6

РКМФ, 26,4±1,1 25,9±0,7 28,1±0,6 26,2±0,5 26,4±0,9

мкг/мл 27,1±1,2 23,2±0,6* 22,2+0,7* 20,0,±0,6* 27,1±1,0

О-Д 0,19±0,009 0,19±0,012 0,21+0,011 0,22±0,010 ОД1±0,008

мкг/мл 0,18±0,008 0,16+0,007* 0,13+0,008* 0,11±0.009* 0,19±0,012

ние ранее находили гиперкоагуляцию и без предшествующей гипокоагуляции [А. Ш. Бышевский, В. Н. Кожевников, 1986]. Поэтому мы сочли возможным провести эксперименты во второй половине февраля и в первой декаде марта по схеме: группа 1-я — крыс содержали в замкнутом пространстве (шкаф в обогреваемом помещении) при 20-22° С (контроль), группа 2-я - крыс ежедневно помещали на 6 ч в холодильную камеру при 8-9° С, пробы брали после 1, 4, 6, 10 и 15-кратного пребывания их в камере. Чтобы исключить эффекты потребления неодинакового количества пищи в контроле устанавливали количество съедаемого корма (за день до обследования подопытных крыс) и подопытным крысам вносили в клетки корм в этом же количестве.

По данным табл. 4 видно, что в контроле показатели не менялись на протяжении наблюдений. В подопытной группе после 4-кратного пребывания на холоде снизилось содержание ДК и ТБК, удлинился ПИ, и уменьшилась СО.

После 10-ти сеансов сдвиги усилились, но к концу наблюдений все показатели ЛПО выровнялись с контролем.

После 4-х и 10-ти сеансов уменьшилось содержание маркеров ВТФ, сравнявшись к концу опытов с контролем. Активность тромбоцитов менялась в том же направлении. Показатели общей свертываемости удлинены на 4-й и 10-й дни и нормализованы к концу опыта.

Следовательно, при адаптации к холоду уже после 4-х сеансов охлаждения наблюдается гипопероксидация, углубляющаяся после 6-ти и 10-ти сеансов, затем ЛПО нормализуется (15-й день). Торможению ЛПО сопутствует рост антиоксидантной активности. Одновременно падает гемостатический потенциал - снижение прокоагулянтной и агрегационной активности тромбоцитов, общей свертываемости и замедление ВТФ. При нормализации ЛПО все показатели гемостаза возвращаются к контрольным значениям.

В целом торможение ЛПО (не зависимо от причины) ведет к угнетению ВТФ, пропорциональному изменению коагуляционной активности тромбоцитов. С нормализацией ЛПО восстанавливается исходная скорость ВТФ.

Активация ЛПО. В 1-й серии этих опытов использовали ацетат свинца, который в дозе 0,5 мг/кг за 10-15 дней, не нарушая у крыс протопорфиринового обмена, активирует ЛПО [И. А. Мухачева и др., 1992; А. А. Мкртумян, 1994]. Вводили свинец ежедневно 15 дней. Пробы брали на 5,10,15 и 20-й дни.

Согласно данным табл. 5, на 5-й и 10-й дни все показатели были равными контрольным, исключая Э-димеры — их содержание несколько повысилось.

На 15-й и 20-й дни сдвиг усугубился, изменились и остальные показатели: активировалась ЛПО (рост ДК, ТБК и СО, укорочение ПИ) и тромбоциты (заметнее - на 20-й день), сократились АВР и АЧТВ (рост общей свертываемости). Уровень фибриногена не изменялся до 15 дня, а на 20-й упал. Видимо, это обусловлено потреблением, так как к этому же сроку снизилось и число тромбоцитов, что является одним из признаков потребленния [3. С. Баркаган, 1978].

Таблица 5. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них при введении свинца (п = 6)

Показатели Контроль ' 5-й день 10-й день 15-й день 20-й день

ДК, А/мг ЛП 0,06+0,002 0,07±0,008 0,09±0,004 0,11±0,003* 0,14±0,004*

ТБК, ед/мг ЛП 0,78+0,005 0,79±0,056 0,83±0,029 0,89±0,004* 0,93±0,006*

ГШ, мин/мл 45,8+2,0 J 47,9±2,5 41,4+2,6 40,1+0,7* 36,7±1,4*

СО, мм'/мин 0,77±0,05 0,79±0,06 0,82±0,06 0,89±0,06* 0,92±0,06*

ТЦ, тыс/мкл 751+23 792±27 712±27 642+22* 591±24*

ОКАТ, % 92,3+2,1 93,3±3,2 97,8±3,4 106+3,1* 111±2,3*

СА, % 5,4±0,28 5,6±0,35 5,9±0,34 6,3+0,31* 7,0±0,22*

ЛДФ-АГ, % 62,7+1,32 63,8±2,52 66,3± 1,80 69,8±1,41* 72,0± 1,31*

Рз,% 90,2±2,3 91,1+2,3 94.3+2,4 99,7±2,4 104±1,7*

Ра, с 4,1 ±0,03 3.8±0,04 4,3±0,03 4,8+0,03* 5,1+0,04*

АВР, с 56,1+1,6 55,5±1,8 57,1±1,9 47,8±1,6* 45,3±1,2*

АЧТВ, с 40,2 ±1,0 41,4 ±1,3 42,0+1,2 37,7 ±1,3* 36,2±0,7*

ФГ, г/л 2,2+0,09 2,1±0,11 2,5+0,15 2,1±0,12 1,6±0,08*

ПДФ, мг% 16,0±1,1 16,9+1,5 17,9±1,1 19,9±1,0* 21,3±1,1*

РКМФ, мкг/мл 25,5±0,8 24,9+0,9 25,9±1,0 28,9±0,7* 31,3±0,6*

П)-Д, нг/мл 0,18±0,091 0,17±0,012 0,23±0,014* 0,25+0,002* 0,26±0,009*

Итак, активация ЛПО свинцом ускоряла ВТФ, сопровождающее активацию тромбоцитов. Но объяснить гипофибриногенемию, как и изменение других факторов, только ускоренным потреблением нельзя - не исключено, что свинец может вызывать эти эффекты за счет свойственной ему токсичности. В связи с этим в следующих опытах использовали как прооксидант ЛНГ—стероид, повышающий интенсивность ЛПО при ежедневном введении в дозе 6,4 мкг/кг. Эффект, как отмечено ранее [П. Я. Шаповалов, 2000] выявляется на 30-й день.

ЛНГ (6,4 мкг/кг) вводили 40 дней ежедневно, брали пробы на 30-й и 40-й дни. Оказалось (табл. 6), что к 30 дню содержание ДК и ТБК значительно повысилось, как и содержание ПДФ, РКМФ, Э-димеров, фф. Р3 и Р4 Активировались к этому сроку и тромбоциты (ОКАТ, СА и АДФ-агрегация), и общая свертываемость, что стало еще заметнее на 40-й день.

Эти данные, подтверждая ранее полученные [П. Я. Шаповалов, 2000; Р. Г. Алборов, 2001], показывают вместе с тем, что с увеличением длительности введения ЛНГ изменения ЛПО и гемостаза нарастают.

Следовательно, ЛНГ, метаболический эффект которого, естественно, отличается от свинца, активирует ЛПО, снижает антиоксидантный и повышает гемостатический потенциал, приводя к видимому ускорению ВТФ.

В следующей серии опытов изучили те же показатели при гипертиреоид-ных состояниях, вызванных введением тироксина (Т4) в дозе, которая активирует ЛПО - 1,5 мг/кг [О. Ф. Мысник, 1999; А. И. Волков,1999].

Таблица 6. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, коагуляциоиная активность тромбоцитов и ЛПО в них при введении левоноргесгрела (п = 7)

Показатели Контроль 30-й день 40-й день

ДК, А/мг ЛП 0,04±0,001 0,0810.004* 0,1210,003*

ТБК, ед/мгЛП 0,75Ю,030 0,8410,011* 0,9210,014*

ПИ, мин/мл 45,9±1,2 39,011,0* 35,311,0*

СО, мм^/мин 0,73+0,04 0,8110,03* 0,8810,04*

ГЦ, тыс/мкл 759±21 743122 629121*

ОКАТ, % 92,012,1 10811,0* 11712,0*

СА,% 5,410,22 6,4Ю,11* 6,810,12*

АДФ-АГ, % 63,211,0 70,111,1* 75,111,1*

Рз ,% 92,012,1 99,911,3* 108+1,4*

Р4,с 4,210,03 4,910,01* 5,310,02*

АВР, с 55,911,2 49,311,1* 41,911,3*

АЧ ГВ, с 40,810,3 37,110,6* 35,610,7*

ФГ, г/л 2,ЗЮ,11 2,210,11 1,710,07*

ПДФ, мг% 15,711,2 20,911,1* 22,111,3*

РКМФ, мкг/мл 24,611,0 28,910,6* 32,410,6*

О-Д, мкг/мл 0,1810,005 0,2110,004* 0,2410,005*

Пробы брали на 3-й, 5-й, 10-й и 15-й дни. Среднесуточная потеря массы тела у крыс, получавших Т4, к 15-у дню составила 3,7±0,04 г, в контроле -среднесуточная прибавка - 1,54±0,03 г на особь.

Уже на 3-й день (табл. 7) несколько ускорилась ЛПО, и упал антиоксидан-тный потенциал, что стало еще заметнее и распространилось на другие показатели к 5-му дню (рост ДК, ТБК, СО и укорочение ПИ). На 10-й и 15-й дни сдвиги оказались еще значительнее.

Сдвиги ВТФ выявились впервые на 5-й день (рост содержания ПДФ, РКМФ, Б-димеров, фф. Р3 и Р4) и усилились к 10-му, особенно к 15-му дням. Одновременно увеличивалась, начиная с 5-го дня, прокоагулянтная активность тромбоцитов (ОКАТ, СА, АДФ-АГ и реакция высвобождения). Общая свертываемость на 5-й и 10-й дни повышена (укорочение АВР и АЧТВ), а к 15-му дню -ниже контрольной (удлинение АВР и АЧТВ).

Таким образом, гипертиреоз, активируя ЛПО и снижая антиоксидантный потенциал, вызвал ускорение ВТФ и повышение общей свертываемости крови.

Рост общей свертываемости крови и числа тромбоцитов сменился снижением, что согласуется с данными И. Е. Поповой [1999] иТ^звеп е. а. [1995,1996], полагающих, что гипокоагулемия является гипокоагулемий потребления.

При введении Т4 в дозе, вызывающей тиреотоксикоз (15 мг/кг), найдены сдвиги той же направленности, но отличающиеся динамикой появления (табл. 8). Так, уже на 3-й день активирована ЛПО, снижен антиоксидантный

потенциал, выявлена гиперкоагуляция, сменившаяся к 5-му дню гипокоагу-ляцией, хотя степень активации ЛПО увеличилась заметнее, чем при меньшей дозе Т4

Таблица 7. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них при введении Т( (1,5 мг/кг, п = 6)

Показатели Контроль 3-й день 5-й день 10-й день 15-й день

ДК,А/мгЛП 0,05±0,003 0,07±0,006* 0,11±0,007* 0,13±0,011* 0,14±0,005*

ТБК, ед/мгЛП 0,77±0,06 0,81+0,06 0,83±0,05* 0,85±0,05* 0,95+0,07*

ПИ, мин/мл 45,4±1,1 42,0+0,8* 42,3±0,7* 40,2±2,5* 33,2±2,0*

СО, мм"У мин 0,75±0,06 0,85±0,07* 0,89±0,06* 0,92±0,07* 0,98±0,09*

ТЦ, тыс/мкл 762±22 747±25 790+26 608±21* 576±22*

ОКАТ, % 91,2±2,3 92,8±2,6 93,7±2,2* 99,0±3,2* 100+2,5*

СА, % 5,8+0,30 5,7+0,31 6,6±0,27* 6,7±0,31* 7,2+0,23*

АДФ-АГ, % 61,5+1,47 64,1±0,40 66,8±0,41* 68,9+0,40* 73,4±0,41*

Рз,% 91,1+2,4 91,2±2,5 94,3+1,1* 95,8±2,3* 99,6±1,8

Р4.С 3,1±0,04 3,3±0,04 4,2±0,01* 4,4±0,02* 4,6±0,03*

АВР, с 55,8±1,7 53,7±2.1 49,8+1,0* 52,0±1,4* 57,9±1,0*

АЧТВ, с 40,0 ±1,1 38,0±1,1 35,2+1,0* 37,0±0,9* 47,9±0,7*

ПДФ, мг% 16,1±1,6 17,2±1,6 20,0+1,1* 21,62±1Д* 25,6±1,3*

РКМФ, мкг/мл 25,5+0,8 26,7±0,8 29,6+0,4* 31,3±1,0* 34,9+1,1*

О-Д, мкг/мл 0,19±0,090 0,22+0,008* 0,23±0,009* 0,26±0,012* 0,27±0,010*

Таблица 8. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них при введении Т4 (15 мг/кг, п = 6)

Показатели Контроль 3-й день 5-й день 10-й день 15-й день

ДК,А/мгЛП 0,05±0,003 0,08±0,004* 0,13±0,007* 0,17±0,014* олд^ооб"

ТБК, ед/мгЛП 0,73±0,06 0,85±0,06* 0,94±0,08* 0,99±0,09* 1,25±0,08*

ГШ, мин/мл 45,6±2,0 40,0±1,08* 39,3±2,6* 34,8±2,6* 30,1+1,8*

СО, мм3/ мин 0,77±0,06 0,89±0,04* 0,95±0,06* 0,99±0,08* 1,13±0,06*

ТЦ, тыс/мкл 769±23 737±24 712±22 576±23» 501±25*

ОКАТ, % 91,8±2,3 94,7±2,6 99,9+2,3* 121±3,4* 127±2,7*

СА, % 5,2±0,31 6,1 ±0,32 7,3±0,26* 7,9±0,32* 8,6+0,25*

АДФ-АГ, % 58,1+1,4 62,7±0,4 69,8±0,42* 72,7±0,39* 80,1 ±0,40*

Р3,% 90,2±2,2 92,1±2,6 95,6±2,1* 98,9±2,2* 109±1,7*

Р4.С 3,0±0,03 3,4±0,04 4,3+0,03* 4,7±0,04* 5,Ш,04*

АВР, с 60,0+1,1 56,1+1.0* 65,0±0,9* 67,2±1,1* 69,8±1,2*

АЧТВ, с 40,1 ±1,0 35,0±1,0* 39,1±1,0 44,6±0,8* 48,9±1,2*

ПДФ, мг% 15,8±1,6 17,4±1,6 21,0±1,7* 22,7±1,8* 27,9±1,4*

РКМФ, мкг/мл 25,1±0,8 26,6+0,9 32,5±0,4* 34,8+1,2* 37,8+0,7*

1>Д, мкг/мл 0,191 ±0,090 0,21±0,009 0ДЗ±0,009* 0,29±0,012* 0,32+0,010"

Возросла к этим срокам и прокоагулянтная активность тромбоцитов (увеличение ОКАТ, СА и АДФ-индуцируемой агрегации).

На 5-й, 10-й и 15-й дни активация ЛПО стала еще заметнее, чем в предыдущем опыте. Заметнее повысилась и интенсивность ВТФ, что при меньшей дозе Т4 наблюдали только с 10-го дня.

Таким образом, подтвердилось наличие связи между степенью активации ЛПО и ВТФ, а также данные о смене гиперокоагуляции (при булыпей выраженности сдвигов) вторичной гипокогуляцией.

Затем для активации ЛПО использовали гипоксию, вызываемую кровопо-терей [С. Н. Ельдецова, 1990, В. Г. Соловьев, 1997], извлекая 25-30 % циркулирующей крови от ее общего объема (т. е. по 12,5 мл/кг массы тела).

В пробах, взятых через 1,3,6 и 24 ч после кровопотери (табл. 9) обнаружено следующее: 1) через 1 ч увеличились ЛПО, скорость ВТФ, активность тромбоцитов (кроме ОКАТ) и общая свертываемость; 2) через 3 ч сдвиги усилились и подтвердились статистически, и это стало еще заметнее через 6 ч; 3) через 24 ч отличия от контроля менее выражены, чем через 6 ч, а значения АВР, АЧТВ и содержание тромбоцитов нормализовалось к концу опытов.

Таблица 9. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, ирокоа! улнншаи активность тромбоцитов и ЛПО в разные сроки после кровопотери (п = 8, всего 40)

Показатели Контроль 1 ч Зч 6ч 24 ч

ДК,А/мгЛП 0,03±0,001 0,05±0,003* 0,09±0,006* 0,12±0,009* 0,07+0,003*

ТБК, ед/мгЛП 0,65±0,04 0,85±0,07* 0,98+0,09* 1,24+0,12* 1,03±0,09*

ПИ, мин/мл 44,8+1,6 40,0+1,0* 36,1 + 1,1* 33,2+1,7* 39,9±1,9*

СО, мм3/ мин 0,70+0,04 0,86±0,07* 0,91±0,06* 1,19±0,08* 0,91±0,03*

ТЦ, тыс/мкл 769±23 431+21* 512+23* 576+23* 699±25

ОКАТ, % 90,1+1,8 94,9+2,7 100±1,9* 111±3,1* 98,7±2,4*

СА, % 5,0±0,23 6,8±0,21* 7,3±0,21* 7,6±0,31* 6,3±0,21*

АДФ-АГ, % 53,1+1,1 60,1 ±0,5* 67,4±0,41* 71,3±0,32* 61,0±0,35*

Р3,% 89,9±1,3 94,7±1,2* 98,5±2,0* 99,6±2,1* 93,9±1,5*

Р4.С 3,2±0,02 3,4±0,01* 4,4+0,02* 4,6±0,04* 4,0±0,03*

АВР, с 58,8±1,1 55,0±1.0* 51,8±0,8* 54,1 ±1,0* 60,2±1,1

АЧТВ, с 40,5 ±1,1 34,1±0,8* 32,2±0,8* 30,1+1,0* 38,9±0,8

ПДФ, мг% 14,9±1,4 16,7±1,3 19,8+1,6* 23,4±1,7* 19,9±1,3*

РКМФ, мкг/мл 26,1±0,9 28,9±0,7* 34,3+0,4* 37,7+1,2* 29,1 ±0,6*

Б-Д. мкг/мл 0,19+0,090 0,21 ±0,009 0,27±0,009* 0,33±0,012* 0,25±0,012*

Можно заключить, что кровоизвлечение активирует ЛПО и снижает анти-оксидантный потенциал, вызывая изменения гемостаза, аналогичные найденным при других приемах активации ЛПО. В целом оказалось, что постоянный элемент, сопровождающий активацию ЛПО — ускорение ВТФ.

Диаграммы (рис. 1) выявляют существенную особенность активации гемостаза: ускорению липопероксидации сопутствует интенсификация взаимо-

действия тромбин-фибриноген, угнетению липопероксидации сопутствует замедление взаимодействия тромбин-фибриноген. Видимо, это и обусловливает снижение устойчивости к тромбину на фоне прооксидантов, найденную ранее [И. В. Ральченко, 1998, Л. С. Лошкарева, 1999; П. Я. Шаповалов, 2000].

ТБК ПДФ РКМФ

□ Гипотиреоз ПДииефосфэн ВСелмевит ■ Гипертареоз ■Левоноргестрел ■Свинец

Рис 1 Сдвиги уровня ТБК, ПДФ и РКМФ при введении мерказолила, димефосфона, селмевита (антиоксиданты), Т , ЛНГи РЬ (прооксиданты)

Интенсивность ЛПО в тромбоцитах при угнетении и активации ВТФ

Затормаживали ВТФ введением гепарина, установив предварительно эффективность антикоагулянта по влиянию на АВР, АЧТВ, ПДФ и РКМФ при внутривенном введении возрастающих доз (в контроле - 0.14 М раствор ЫаС1). Таблица 10. АВР, АЧТВ, ПДФ и РКМФ через 0,5 ч после в/в ведения гепарина (п-8)

Показатели Контроль 0,0 Вводили гепарин, мг/кг

2 3 4 6 8

АВР, с 58,4± 1,4 59,4+1 6 62,9±1,2* 79,2+1,1* 92,3±1,0* 121±5,6*

АЧТВ, с 40,5+1,1 44,2±0,8 47,81+1,3* 58,9+0,7* 78,2±1,3* 94,1+4,2

ПДФ. мг% 14,5+1,2 13,9+1,1 12,1+0,6* 9,9+1,1* 7,2+1,4^ 4,6+10,8*

РКМФ, мкг/мл 26,5+0,9 25,4+0,7 19,7±1 5* 17,1±0,7* 14,2±1,0* 12,1 ±0,8*

Данные табл. 10 позволили выбрать дозу, вызывавшую заметную, но не чрезмерную, гипокоагуляцию и снижение ВТФ.

В следующей серии опытов нашли, что максимальный эффект гепарина выявляется через 0,5 ч после его инъекции, затем изменения уменьшаются и не обнаруживаются через 5 ч.

Далее экспериментировали с этой дозой, отбирая пробы крови через 0.5, 1.0, 3.0 и 4.0 ч.

Оказалось (табл. 11), что гепарин кратковременно угнетает липоперокси-дацию и повышает антиоксидантный потенциал (тенденция выявляется через 0.5 ч и реализуется — через 1 и 3 ч).

Через 4 ч от момента введения все исследовавшиеся показатели не отличаются достоверно от контрольных.

Таблица 11. Маркеры ВТФ, общая свертываемость, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в разные сроки после введения гепарина -6 мг/кг (п= 7)

Показатели Контроль 0,5 ч 1,0 ч 3,0 ч 4,0 ч

ДК,А/мгЛП 0,05±0,005 0,04±0,003 0,02±0,006* 0,001±0,002* 0,04±0,005

ТБК, ед/мгЛП 0,64±0,04 0,61±0,07 0,58±0,09* 0,54±0,08* 0,63±0,12

ПИ, мин/мл 44,8±1,9 46,0±1,8 52,1±1,8* 55,8±2,0* 43,1+1,7

СО, мм3/ мин 0,72+0,06 0,76±0,09 0,65±0,08* 0,63+0,08* 0,70±0,09

ТЦ, тыс/мкл 787±21 731+24 725±23 779±24 791±25

ОКАТ, % 90,0+1,7 87,8±2,8 80,3±1,7* 75,9±3,0* 96,9±2,5

СА, % 5,2±0,21 5,3±0,35 4,7±0,20* 4,4±0Д8* 5,3±0,22

АДФ-АГ, % 53,5±1,4 50,7±0,7 47,1 ±0,40* 41,2±0,24* 514,0±0,33

Р3,% 90,2±2,0 88,7±1,9 78,4±2,1* 77,6±2,2* 92,1±1,6

Р4 с 3,2 ±0,02 2,3±0,028 2,1±0,04* 2,2±0,03* 3,4±0,06

АВР, с 58,9±1,8 59,9+1 8 63,8±1.0* 67,7±1,5* 60,1±1,2

АЧТВ, с 40,0 ±1,2 44,0±0,7* 46,2+0,9* 47,8+1,0* 39,7±0,9

ПДФ, мг% 14,8+1,3 13,1+1,4 10,2+1,3* 11,6±1,5* 15Д±1,4

РКМФ, мкг/мл 25,4±1,1 23,9±0,9 22,1±0,3* 21,6+1,1* 26,2±0,7

Э-Д, мкг/мл 0,19±0,009 0,18±0,012 0,12+0,011* 0,09+0,012* 0,17±0,015

Чтобы выяснить, не обусловлено ли снижение ЛПО антиоксидантной активностью гепарина, свойственной ему в малой мере [С. Н. Ельдецова, 1990], в следующих опытах использовали пелентан - ингибитор синтеза витамин К-зависимых прокоагулянтов [Д. М. Зубаиров, 2000]. Ранее мы [М. К. Умутбае-ва, И. ГО Фоменкова, 1984] нашли, что пелентан (50 мг/кг в сут) удлиняет АВР через 1 сут с максимумом на 4-6 сут. В очередном эксперименте эту дозу вводили ежедневно, отбирая пробы на 4, 5 и 6 дни.

Оказалось (табл. 12), что пелентан снижает общую свертываемость и ВТФ, ОКАТ, агрегационную и «высвобождающую» активность тромбоцитов. Изменениям сопутствуют нарастающее снижение активности ЛПО и прирост ан-тиоксидантного потенциала.

Пытаясь выяснить, связано ли угнетение ЛПО пелентаном со снижением активности ВТФ, вводили пелентан в дозе, блокирующей эффект витамина К на гемостаз: 1) контроль интактный; 2) подопытная группа (50 мг/кг пелента-на+150 мг/кг витамина К). Отбор проб — на 4-е, 5-е и 6-е сут. Сдвигов ЛПО и гемостатических сдвигов при одновременном введении избытка витамина К и антивитамина К (пелентана) не нашли. Следовательно, то, что отражено в табл. 12, обусловлено К-антивитаминным эффектом пелентана, т. е. снижением интенсивности ВТФ, вызываемой антивитамином К.

Таблица 12. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них после введения пелентана _(50 мг/кг, д = 7)_

Показатели Контроль 4 сут 5 сут 6 сут

ДК,А/мгЛП 0,04+0,005 0,02±0,001* 0,007+0,0003* 0,004±0,0006*

ТБК, ед/мгЛП 0,66±0,04 0,4110,04* 0,38±0,03* 0,24+0,03*

ПИ, мин/мл 44,5+1,2 47,9±1,1* 59,5±1,4* 61,8±1,4*

СО, мм3/ мин 0,70±0,07 0,61±0,08* 0,45±0,06* 0,38±0,07*

ТЦ, тыс/мкл 769±20 788±23 824±22 911121*

ОКАТ, % 90,7+1,8 81,812,2* 75,4±1,5* 70,1 ±2,7*

СА, % 5,4±0,22 4,3±0,31 * 4,1+0,17* 3,7±0,26*

АДФ-АГ, % 54,1±1,3 48,2Ю,6* 41,2±0,41* 38,110,22*

Рз,% 90,4+1,9 83,2±1,6* 77,2±2,0* 71,3±2,1*

Р4,с 3,2±0,02 2,1 ±0,021 1,8±0,03* 1,4±0,02*

АВР, с 59,3±1,5 53,5±1.4* 51,0±1,1* 47,411,7*

АЧТВ, с 40,9 ±1,3 112+1,8* 144±2,9* 17913,1*

ПДФ, мг% 17,0±1,4 14,211,5* 9,3±0,8* 7,611,0*

РКМФ, мкг/мл 25,5±1,1 21,2+0,8* 15,3±0,4* 12,7±1,0*

й-Д, мкг/мл 0,22±0,013 0,19+0,013 0,10±0,012* 0,07±0,009*

Ускоряли ВТФ внутривенным введением тонкой взвеси тканевого тромбоп-ластина (активность - 17. 2 с). Ранее показано, что введение в вену 1. 0 мл/кг этой взвеси, предварительно разбавленной в 10 раз, не вызывает гибели крыс, а время рекальцификации при этом у них сокращено в течение первых 30 мин, нормализуясь через 1 ч [О. В. Галенко, В. Е. Платонов, 1996]. Мы испытали влияние в/в инъекции разбавленной 1:9 взвеси тромбопластина на АВР и АЧТВ и нашли удлинение этих тестов в первые 10-30 мин с нормализацией к 60 минутам. Затем провели опыты с определением всех изучавшихся показателей.

Из данных табл. 13 видно, что наряду с кратковременным ростом общей свертываемости, активации тромбоцитов и ВТФ, активируется ЛПО и падает антиоксидантный потенциал (рост ДК, ТБК, СО, укорочение ПИ).

Нормализация первично активированного гемостаза выявилась в конце наблюдений, и сопровождалась нормализацией ЛПО и антиоксидантного потенциала. Следовательно, активация ВТФ при введении взвеси тканевого тромбопластина повлекла за собой активацию ЛПО и снижение антиоксидантного потенциала. С нормализацией ВТФ нормализовалась и ЛПО.

В следующем эксперименте ускоряли ВТФ введением адреналина - активатора свертывания [В. П. Балуда, 1951, 1958]. Схема опыта основана на ранее полученных данных, касающихся дозы и влияния на гемокоагуляцию [В. П. Бабич, 1972]: 1-я группа - контроль (0. 14 М р-р №01, 1 мл/кг); 2-я группа - 30 мкг адреналина солянокислого (1. 0 мл/кг, п/к). Пробы - через 15, 30, 60 и 120 мин после инъекции.

Таблица 13. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО после в/в введения разбавленной взвеси тромбопластина (п = 7)

АЧТВ, с 41,8+1,3 34,2+1,1* 32,7+0,8* 36+0,7* 39,7+1,3

ПДФ, мг% 17,0+1,1 16,2±1,3 19,4±0,4* 19,7±0,4* 16,8±1,1

РКМФ, мкг/мл 25,7±1,1 27,1 ±0,9 29,8+0,3* 28,9+0,6* 26,1+1,3

Р-Д, мкг/мл 0,22+0,010 0,22±0,011 0,26±0,006* 0,34±0,012* 0,24+0,015

Таблица 14. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулин1ная активность тромбоцитов, ЛПО в разные сроки после п/к введения адреналина (п = 6)

Показатели Контроль 15 мин 30 мин 60 мин 120 мин

ДК,А/мгЛП 0,04+0,004 0,07±0,003* 0,07±0,002* 0,10±0,005* 0,05±0,008

ТБК, ед/мгЛП 0,61 ±0,05 0,68+0,02 0,72±0,02* 0,74±0,03* 0,64±0,08

ПИ, мин/мл 44,7±1,0 47,8+1,1 41,3±0,8* 40,6±1,1* 45,5+1,8

СО, мм"*/ мин 0,70±0,06 0,75+0,08 0,78+0,04* 0,81±0,07* 0,69+0,10

ТЦ, тыс/мкл 717±19 692+22 799+18* 820+18* 98,1 ±1,2* 749±22 88,7+1,3

ОКАТ, % 90,4±1,2 92,9±1,3 97,4+1,1*

СА, % 5,0+0,11 4,9+0,14 5,6±0,10* 5,9+0,13* 4,8±0,21

АДФ-АГ, % 54,2±1,1 56,2+0,6 59,8±0,3* 57,9±1,0* 54,9±1,9

Р,,% 91,0±1,2 93,1+1,7 99,8+1,3* 98,6+1,4* 89,7+1,7

Р4, с 3,5±0,02 3,8+0,05 4,1 ±0,03* 4,3±0,03* 3,4+,0,04

АВР, с 62,1±1,3 61,1+1.3 60,9+1,3 57,0±1,0* 59,9+1,8

АЧТВ, с 42,6 ±1,1 36,9+1,0* 33,8+1,2* 34,3±1,2* 39,9+1,5

ПДФ, мг% 16,3+0,7 16,7±0,6 19,8±0,2* 19,6±0,4* 16,4±1,1

РКМФ, 25,2+1,2 27,4±1,6 30,9±0,5* 29,8±0,2* 26,0±1,4

1>Д мкг/мл 0,20+0,013 0,21 ±0,016 0,27+0,010* 0,31 ±0,012* 0,23±0,017

Из данных табл. 14 видно, что адреналин ускорил ВТФ, повысил общую свертываемость крови и активировал тромбоциты. Это сопровождалось активацией ЛПО и снижением антиоксидантного потенциала, следовательно, активации взаимодействия тромбин-фибриноген сопутствует активация липо-пероксидации и снижение антиоксидантной активности, снижению скорости взаимодействия тромбин-фибриноген сопутствует нормализация липоперок-сидации, что выявляется к концу наблюдений.

Итак, при угнетении ВТФ снижается липопероксидация, нормализуясь в тот период наблюдений, когда активность гемостаза выравнивается с контролем. При активации свертывания воздействиями, не способными непосредственно активировать липопероксидацито, растет содержание липопероксидов, а с прекращением сдвигов, характерных для ускорения ВТФ, исчезают и признаки активации ЛПО.

Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на ВТФ в зависимости от интенсивности ЛПО. В экспериментах использованы ингибиторы фосфолипазы (аспирин), циклооксигеназы (мепакрин) и тромбок-сансинтазы (дазоксибен). Цель - установить, связаны ли сдвиги ВТФ с активностью тромбоцитов, и если связаны, то выяснить, торможение какого этапа превращений АК заметнее отражается на ВТФ.

Аспирин. Схема опыта и дозы основаны на данных И. В. Ральченко [1998] и Р. Г. Алборова [2001 ]: 1 группа - крысы не получали аспирина (контроль); 2. Крысам ввели аспирин (150 мг/кг), пробы взяты — на 2-е, 3-й и 4-е сут.

Выявлено (табл. 15) резкое торможение АДФ-АГ (на 58, 28 и 12% на 2,3 и 4-е сут). Спонтанная агрегация /СА/, выход фф. Р3 и Р4 заторможены меньше и нормализуются к концу опыта. На 2-е и 3-й сут удлинены АВР и АЧТВ, замедлено ВТФ. Сроки снижения уровня маркеров ВТФ совпали во времени с угнетением ЛПО.

Таблица 15. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО после однократного введения аспирина (п = 6)

Показатели Контроль Через 1 сут Через 2 сут Через 3 суг

ДК,А/мгЛП 0,05±0,004 0,03±0,002* 0,03+0,002* 0,04+0,002*

ТБК, ед/мгЛП 0,65±0,05 0,48±0.03* 0,54±0,05* 0,61+0,07

ПИ, мин/мл 45,1±1.0 55,2±1,0* 54,1+1,3* 54,2±1,1*

СО, мм3/ мин 0,72+0,06 0,65+0,04* 0,68±0,04* 0,71±0,07

ТЦ, тыс,/мкл 719+22 729+22 783+24 729±24

ОКАТ, % 91.1±1,7 80,3±2,1* 86,4±1.1* 89,2±1,3

СА, % 5,2±0,22 4,5±0,21* 4,6±0.12* 5,1+0,22

АДФ-АГ, % 54,5+1,4 28,6,+1,2* 39,2±0,31* 47,9±1,1*

Рз,% 92,1±1,8 77,1±1,6* 79,9±2,1* 89,8+1,5

Р4,с 3,7±0,02 3.1±0,04* 3,3±0,02* 4,0±0,05

АВР, с 62,4±1,3 70,1 Ш.2* 68,4±1,1* 65,1±1,4

АЧТВ, с 42,1 ±1,0 47,6+1,1* 44,9±0,3* 44,1±1,3

ПДФ, мг% 16,9±1,1 13,2±1,1* 14,4±0,3* 15,8+1,2

РКМФ, мкг/мл 26,5±1,2 22,2+1,4* 24,6+0,3* 25,9+0,5

Э-Д, мкг/мл 0,23±0,016 0,17±0,013* 0,19±0,012* 0,24±0,009

Мепакрин вводили из расчета 12 мг/кг: эта доза вызывает 50-процентное угнетение агрегации тромбоцитов [И. А. Дементьева, 1998].

Как видно из данных табл. 16, после введения мепакрина через сутки падает СА, АДФ-АГ, выход фф. Р3, Р4. Эффект менее выражен через двое суток и отсутствует - на 3-й сутки. Падает общая свертываемость и содержание маркеров ВТФ на фоне угнетения ЛПО и роста антиоксидантного потенциала.

Таблица 16. Маркеры ВТФ, общая свертываемость, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО после однократного введения мепакрина (п = 6)

Показатели Контроль Через 1 сут Через 2 сут Через 3 сут

ДК.А/мгЛП 0,04±0,003 0,02±0,001* 0,02±0,001 * 0,05±0,003

ТБК, ед/мгЛП 0,68±0,06 0,42+0,04* 0,50±0,04* 0,66±0,08

ПИ, мин/мл 47,2±1,2 56,9±1,1* 55,3±1,1* 49,1±1,2

СО, мм3/ мин 0,67±0,04 0,55±0,03* 0,56±0,02* 0,69±0,09

"Щ тыс/мкл 728±21 759±24 797+24 799+25

ОКАТ, % 90,4+1,6 80,1+0,9* 84,8+0.7* 91,1+1,3

С А, % 4,9±0,10 4,2±0,12* 4,1+0,11* 5,0+0,23

АДФ-АГ, % 54,5±1,2 28,6, +1,0* 39,2±1,1* 47,9±1,0*

Р3,% 90,7±1,6 83,1±1,2* 79,2±1,1 * 89,6±1,6

Р4, с 3,9±0,02 2,7±0,02* 3,1±0,02* 4,2±0,07

АВР, с 61,8±1,8 71,2+1.3* 69,9±1,1* 63,1±1,5

АЧТВ, с 41,4 ±1,1 46,5±0,8* 47,2±0,9* 42,2±1,0

ПДФ, мг% 17,0±0,8 13,1±0,7* 12,8±0,3* 16,3±1,4

РКМФ, мкг/мл 25,8±1,1 21,2±1,0* 20,9±1,2* 25,1±0,6

Б-Д, мкг/мл 0,24±0,018 0,17±0,012* 0,1610,012* 0,25+0,019

Дазоксибен - ингибитор тромбоксансинтазы [К. М. Лакин, 1988; вахуаг, 2001]. Его эффект изучен по той же схеме. Доза 150% = 35 мг/кг) [И. А. Дементьева, 1998]. По данным табл. 17 активность тромбоцитов общая свертываемость крови и ВТФ упали на 2-й и 3-й дни после введения дазоксибена. Тогда же угнетена ЛПО и увеличен антиоксидантный потенциал. На 4-й день все показатели приблизились к контрольным значениям.

Таким образом, на каком бы уровне не ограничивали превращения АК ингибиторами (в дозах 150%, в течение трех дней) падает общая свертываемость крови и интенсивность ВТФ.

Демонстративнее это выглядит при графическом сопоставлении показателей ЛПО и ВТФ (по уровню ДК и РКМФ): на рис. 2 видно, что на 2-й и 3-й дни после введения аспирина пропорционально снижению содержания ДК падает уровень РКМФ, при введении мепакрина снижение РКМФ и ДК на 2-й и 3-й дни чуть заметнее. При введении дазоксибена степень снижения уровня ДК ниже, а РКМФ примерно та же, что и при введении аспирина.

Во всех опытах на 4-й день восстанавливается исходное содержание ДК и РКМФ - свидетельство связи между интенсивностью ЛПО и ВТФ, хотя связь эта не является линейной.

Таблица 17. Индикаторы ВТФ, общая свертываемость, прокоагуляятная активность тромбоцитов и ЛПО после однократного введения дазоксибена (п = 6)

Показатели Контроль Через 1 сут Через 3 сут Через 4 сут

ДК,А/мгЛП 0,04+0,002 0,02±0,002* 0,01±0,001* 0,05±0,003

ТБК, ед/мгЛП 0,72±0,05 0,40+0,04* 0,39±0,03* 0,69±0,10

ПИ, мин/мл 46,5±1,1 55,9±1,1* 52,4±1,1* 46,6±1,1

СО, мм3/ мин 0,62±0,03 0,51±0,02* 0,53±0,02* 0,64±0,08

ТЦ, тыс,/мкл 734±24 779±24 798±23 791 ±25

ОКАТ, % 92,0±1,5 78,1±1,2* 81,1±1.2* 91,8+1,4

СА, % 5,1±0,16 4,4±0,11* 4,3 ±0,12* 5,2±0,25

АДФ-АГ, % 55 Л 1,3 25,4, ±1,2* 29,6±0,3* 54,1±1,1

Рз,% 90,1+1,2 80,2±1,0* 78,9+1,7* 91,6±1,5

Р4, с 4,1 ±0,03 2,6±0,04* 3,0±0,02* 4,3±0,08

АВР, с 62,7±1,6 69,7±1.0* 70,2±1,1* 63,5±1,5

АЧТВ, с 41,8 ±1,0 47,4±0,9* 46,9±0,8* 42,1±1,5

ПДФ, мг% 16,5±0,9 13,2±0,4* 12,8±0,4* 16,9+1,1

РКМФ, 24,9±1,1 20,6±0,8* 20,2+0,6* 25,0±0,9

D-Д, мкг/мл 0,23±0,012 0,18±0,011* 0,16±0,009* 0,24±0,017

-5 -15 -25 -35 -45 -55

2-е 3-й 4-е 2-е 3-й 4-е 2-е 3-й 4-е

сут сут сут сут сут сут сут сут сут

□ ДК ИРКМФ

Рис 2 Изменения (в % относительно контроля) содержания диеновых юэнъюгат /ДК/ и РКМФ в разные сроки после введения аспирина, мепакрина и дазоксибена

Динамика сдвигов ВТФ у животных на ранних стадиях угнетения ЛПО. В этих опытах как воздействие, угнетающее ЛПО, использовали 6-МТУ. Выше показано (табл. 2), что на 10-й день введения 6-МТУ уже падало содержание ДК и ТБК; СА, АДФ-агрегация не изменялась, несколько снижался выход фф. Р3 и Р4, уровни ПДФ, РКМФ и общая свертываемость не изменялись. На 15-й и 30-й дни все эти показатели отклонялись от контроля согласованно.

1 в ВШ-1--г Э

¥

В е т

ш

Дазоксибен

Чтобы выявить последовательность появления сдвигов во времени мы повторили этот эксперимент, определяя показатели на 10,12,13 и 15-й дни. Оказалось, что показатели ЛПО и антиоксидантной активности, ВТФ и общей свертываемости изменяются в определенной последовательности (табл 18)

Таблица 18. Степень отклонения (в % 01 кош роля) маркеров ВТФ, общей свертываемости, прокоагуляитной активности тромбоцитов и ЛПО при введении 6-МТУ (300 мг/кг в день).

Показа! ели Контроль 10-й день 12-й день 13-й день 15-й день

ДК 100% -30 -46 -54 -80

ТБК 100% -40 -44 -41 -43

ПИ 100% + 6 + 15 + 24 + 38

СО 100 % 0.0 -23 -30 -33

ТЦ 100% 0.0 + 17 + 16 + 17

ОКАТ 100% -5.5 - 18 -24 -38

СА 100% -27 -36 -40 -55

АДФ-АГ 100 % 0.0 -25 -31 -35

Рз 100% -6 -19 -28 -28

Р4 100 % -15 -50 -56 -59

АВР 100% 0.0 0.0 + 11 + 15

АЧТВ 100% 0.0 + 12 + 20 + 21

ПДФ 100% 0.0 -2.6 -27 -37

РКМФ 100% 0.0 -24 -29 -36

о-д 100 % 0.0 0.0 -29 -38

Так, вначале (10-й день) выявилось угнетение ЛПО и рост антиоксидант-ного потенциала, позднее (12-й день и следующие сроки) — сдвиги активности тромбоцитов, ВТФ и общей свертываемости. Изменения ЛПО и более поздние сроки растут заметнее, чем гемостатические.

Динамика изменений ВТФ у животных на ранних стадиях активации ЛПО. Как активатор ЛПО выбрали тироксин (Т4), который в дозе 1,5 мг/кг (табл. 7) повышает ЛПО в малой степени уже на 3-й день, увеличивая эффект к 10-му дню (при одновременной активации гемостаза, в частности, ВТФ).

Вводили Т4 ежедневно, пробы брали на 3-й, 5-й, 6-й, 8-й и 10-й дни. В табл. 19, где приведена степень отклонения от контроля, видно, что уже на 3-й день заметно ускорилась ЛПО и упал антиоксидантный потенциал. Остальные показатели не изменились. На 5-й день прирост скорости ЛПО и снижения антиоксидантного потенциала увеличился существенно, появились признаки активации тромбоцитов, выросла общая свертываемость и содержание индикаторов ВТФ. На 6-й, 8-й и особенно на 10-й дни это стало еще заметнее.

Заключая рассмотрение представленных результатов, отметим основное: 1) подтвердилось, что угнетение ЛПО сопровождается замедлением, а рост

интенсивности НПО - активацией ВТФ; 2) на воздействия, изменяющие интенсивность ЛПО, первоначально реагируют тромбоциты, позже изменяется общая свертываемость крови (гипо- или гиперкоагулемия) и ВТФ; 3) при глубоком угнетении ЛПО уровень маркеров ВТФ падает ниже нормы, свидетельствуя о значительном замедлении процесса; 4) при значительной активации ЛПО усиливается ВТФ до степени диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Таблица 19. Степень отклонения (в % от контрольной группы) индикаторов ВТФ, общей свертываемости крови, прокоагулянтной активности тромбоцитов и ЛПО в них при введении Т4 (1,5 мг/кг в день).

Показатели Контроль 3-й день 5-й день 6-й день 8-й день 10-й день

ДК 100 % + 50 + 150 + 200 + 225 + 300

ТБК 100 % + 8 + 12 + 15 + 28 + 32

ПИ 100 % - 9 -12 - 18 -20 -29

СО 100 % 0.0 + 22 + 18 + 30 + 36

ГЦ 100% 0.0 0.0 - 22 -27 -26

ОКАТ 100% 0.0 + 4 + 15 + 23 + 30

СА 100% 0.0 + 12 + 25 + 27 + 32

АДФ-АГ 100% 0.0 + 8 + 18 + 19 + 18

Рэ 100% 0.0 + 4 + 5 + 10 + 14

Р4. 100% 0.0 + 12 + 30 + 36 + 48

АВР 100% 0.0 -10 -20 -15 -12

А НТВ 100 % 0.0 -12 -15 0.0 + 13

ПДФ 100 % 0.0 + 20 + 26 + 51 + 69

РКМФ 100 % 0.0 + 14 + 10 + 20 + 28

Е)-димер 100 % 0.0 + 26 + 61 + 87 +130

Возможно антиоксиданты, какими являются витамины А, С, Е и Р, а также комплексы, включающие эти витамины и селен, ограничивают ускорение ВТФ при заболеваниях, сопровождающихся активацией этого физиологического процесса. Предположение основывается не только на полученных нами данных, но и на сведениях, согласно которым соединения с антиоксидантной активностью снижают частоту тромбогеморрагических осложнений при состояниях с повышенным гемостатическим потенциалом [С. Л. Галян, 1993; В. А. Полякова, 1994; Ю. Ф. Удалов и др., 2000; Н. В Грачева, 2002; С1ауа«! е. а.,1984; КеШе. е. а., 1996; Уеп<Ий1 е. а., 1997; Веп-Ашогг е. а. 1998]. Это и обосновало проведение нами клинических исследований, рассматриваемых ниже.

ЛПО и гемостаз у женщин с поздним гестозом легкой степени при обычной или дополненной антиоксидантами терапии. Наблюдения проведены совместно с асс. кафедры акушерства и гинекологии ТГМА к. м. н. Е. А. Вино-

куровой на базах ГКБ № 3 и родильног о дома № 3 г. Тюмени. Характеристика женщин и сформированных для обследования групп - в табл. 20. Таблица. 20. Распределение обследованных женщин по группам.

Группы

I. Здоровые небеременные женщины детородного возраста (26,0+0,5 лет)

П. Здоровые беременные - Ш триместр, от 15 до 41 г

III. Беременные с поздним гестозом легкой степени (16-40 лет)

а) до лечения........................................................................

б) традиционное лечение........................................................

в) беременные с гестозом легкой степени (обычное лечение, дополненное витаминами А, Е, С и Р)...............................................

Всего:.

У всех обследуемых оценивали состояние гемостаза и ЛПО в тромбоцитах при поступлении (беременные с гестозом легкой степени), затем на 14-21 сут после обычного лечения или того же лечения, дополненного витаминами: А -60 внутрь или в/м, Е - 200 внутрь или в/м, С - 600, Р - 120 мг/сут внутрь.

Таблица 21. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них у обследуемых женщин

Показатели Здоровые небеременные (контроль) Здоровые беременные, III триместр (38-39 недель) Женщины с гестозом, обычное лечение Женщины с гестозом, обычное лечение + комбинация витаминов

ДК, А/мгЛП 0,06±0,001 0,08±0,003* 0,11+0,004* 0,05±0,011

ТБК, сд/мгЛП 0,79±0,04 0,83±0,07 0,94±0,07* 0,75+0,06

ПИ, мин/мл 47,5±1,0 49,9±1,1 41,0+1,2* 48,1 ±2,5

СО, мм3/ мин 0,82+0,02 0,89±0,02* 0,98±0,07* 0,80±0,07

ТЦ, 1х10у/л 248+10,2 229±13,3 312±11,4 233±11,3

ОКАТ, % 89,1±0,6 95,9±1,0* 99,9±1,2* 92,1+3,2

СА, % 4,8±0,11 5,5±0,18* 6,5±0,21* 5,1±0,31*

АДФ-АГ, % 59,1+0,8 64,8±0,8* 69,7±0,40* 61,2±0,36

Рз,% 87,1±2,1 90,1 ±2,8 97,8±1,7* 91,0±2,2

Р4, с 3,7±0,01 4,4±0,02* 4,9±0,02* 4,0±0,04

ФГ, г/л 2,2±0,13 2,2±0,08 2,5±0,08 2,3±0,05

АВР, с 60,2+1,7 58,9±2.1 55,3±1,0* 61,1±1,4

АЧТВ, с 40,1+1,2 39,0±1,3 35,3±1,1* 38,2+1,2

ПДФ, мг% 15,6+0,6 18,9±0,7* 21,8+1,4* 17,1±1,8

РКМФ, мкг/мл 22,1 ±0,5 25,3±0,6* 28,9+0,3* 21,8+1,4

Е)-Д, нг/мл 0,21±0,010 0,27+0.011* 0,34+0,015* 0,23±0,018

У здоровых беременных (табл. 21) слабо выражены активация ЛПО и угнетение антиоксидантного потенциала (рост уровня ДК и СО), признаки акти-

вации тромбоцитов (рост СА, АДФ-АГ, уровня ф. Р ) при не изменявшемся числе тромбоцитов. Не изменена у них и общая свертываемость, хотя содержание ПДФ, РКМФ и О-димеров возросло. К концу наблюдений снизился уровень фибриногена. У беременных с гестозом после обычной терапии ускорение ЛПО и снижение антиоксидантной активности существеннее: заметнее увеличилось содержание ДК, ТБК, СО, сократился ПИ. У пациенток с гестозом, получавших с обычным лечением витамины, все показатели, исключая СА, сравнялись со значениями у здоровых небеременных женщин.

Таким образом, у здоровых беременных активированы ЛПО, тромбоциты и несколько ускорено ВТФ. При гестозе активация ЛПО и тромбоцитов существеннее, повышена также общая свертываемость крови и интенсивность ВТФ.

Дополнение традиционного лечения витаминами-ангиоксидантами привело к нормализации всех изменившихся показателей ЛПО и гемостаза и взаимодействия тромбин-фибриноген.

ЛПО и гемостаз у женщин после родов при введении (перед родами и после них) витаминов А, Е, С и Р. Обследованы 84 женщины репродуктивного возраста (16 - 42 лет) без сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, преимущественно городские рабочие и служащие.

В анамнезе: самопроизвольные и медицинские аборты (64,3%), анатомически узкий таз I ст. (8,4%), положение плода продольное (95,2%), поперечное или косое (4,8%), преддежание головное (90,5%), тазовое (2,4%).

Учитывали данные за 1 -2 сут до родов и на 3-4 сут после них у женщин с головным предлежанием и продольным положением плода. Беременность у 95,5% завершилась родами через естественные пути (длительность — 10,2±1,7 ч). Роды и послеродовой период прошли без осложнений. Все дети родились доношенными, здоровыми (по шкале Апгар в конце 1 мин - 8,2±0,8 балла). Масса тела новорожденных - от 2,63 до 5,1 кг, 84,4% - с массой 3-4 кг, крупный плод -в 2-х случаях. Осложнений в раннем неонатальном периоде не выявлено. Кро-вопотеря в родах - 236,4-Ы 0,8 мл. Число койко-дней после родов 4,6±0,6.

Наряду с обычной терапией 50% женщин получали витамины А, Е, С и Р ежедневно за 2 дня до родов и после них (дозы: А - 60 внутрь или в/м, Е - 200 внутрь или в/м, С - 600, витамин Р - 120 мг/сут внутрь).

Выявлено (табл. 22), что ЛПО и гемостаз у здоровых беременных перед родами несколько активированы: повышено лишь содержание ДК, а ТБК, ПИ и СО не изменены, повышена ОКАТ, содержание ф. Р , РКМФ и О-димеров.

После родов на 3-4 дни выявлен рост уровня диеновых конъюгат (ДК), продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК), и укорочение периода индукции (ПИ), активированными оказались тромбоциты (СА и АДФ-агрегация) и ускоренным ВТФ. Сдвиги достоверны относительно контроля и показателей у беременных перед родами.

У пациенток, получавших витамины-антиоксиданты, отклонений от контроля не найдено, хотя активность ВТФ у них ниже, чем после родов у женщин, не получавших витамины. Это относится и к другим показателям.

Таблица 22. Индикаторы ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и Л ПО в них у женщин перед родами и после родов

Показатели Контроль, п = 20 До родов, п = 25 После родов, 3-4 дни

Обычная терапия, п = 22 То же + витамины, п = 24

ДК, А/мгЛП 0,07+0,004 0,09+0,002* 0,17+0,006** 0,08±0,011+

ТБК, ед/мгЛП 0,75±0,05 0,80±0.06 0,99±0,06*" 0.75±0,06"+

ПИ, мин/мл 47,5+2,1 49,9±1,8 41,0±2,1*" 48,7+2,5"+

СО, мм3/ мин 0,8 1±0,05 0,84±0,06 1,08±0,07*" 0,82±0,08+

ТЦ, 1 х 10'/л 258±10,6 249±12,7 300±11,9 256±10,3

ОКАТ, % 87,0±1,1 91,7+1,0* 108+1,3*" 91,0±3,3+

СА, % 4,2±0,11 4,6±0,20* 5,3±0.18*, 4,1+0,2 Г

АДФ-АГ, % 54,1±0,8 56,9±0,6* 63,5±0,42*" 54,1 ±0,33" +

Рз,% 89,4+2,1 90,5+2,8 96,8±1,2*" 91,1+2,3 +

Р4 с 3,7±0,02 4,4±0,03* 4,9+0,02*" 4,0±0,04 +

ФГ, г/л 2,3±0,14 2,5±0,13 2,6+0,09 1,9±0,09

АВР, с 60,4±1,б 58,6±2.2 57,0±1,1* 61,2±1,3 +

АЧТВ, с 41,3 ±1,1 39,9±0,6 36,1+1,0*" 39,8+1,1+

ПДФ, мг% 14,9+1,3 15,8+1,0 18,9+1,2*" 15,2±1,8 +

РКМФ, мкг/мл 21,5+0,6 23,1±0,7* 26,9±0,2*" 20,9+1,5 +

О-Д, мкг/мл 0,23±0,013 0,31+0.011* 0,53+0,013* 0,29±0,019*

Примечания- * - достоверные отличия (р < 0,05) в сравнении со здоровыми беременными (контроль),' — с беременными до лечения,с беременными, не получавшими витамины

Таким образом, активация ЛПО, тромбоцитов и ВТФ, увеличение общей свертываемости крови, вызываемые родами, почти полностью предупреждаются введением витаминов-антиоксидантов, что демонстрирует графическое изображение степени отклонения показателей ЛПО и ВТФ (ДК и ТБК с одной стороны, ПДФ и РКМФ - с другой) - рис. 3.

ЛПО и гемостаз у женщин, получавших оральный контрацептив ан-теовин на фоне антиоксидантного комплекса селмевита и без него. Совместно с ассистентом кафедры акушерства и гинекологии (к. м. н. В. В. Юдин) обследовали женщин, получавших оральный контрацептив антеовин (этини-лэстрадиол-ЛНГ по 0.05 мг в таблетках 1 -й фазы, 0.05 мг этинилэстрадиола и 125 мг ЛНГ в таблетках 2-й фазы). Известно, что этот контрацептив интенсифицирует ЛПО за счет присутствия в нем этинилэстрадиола и ЛНГ [П. Я. Шаповалов, 2000].

135 115 95 75 55

35 - — 15 --5

14 Я

ГЕ^Д

□ ДК ЕЗТБК ИПЦФИРКМФ ИД-димеры

Рис 3 Степень изменения (в % к контролю) содержания ДК и ТБК, ПДФ и РКМФ перед родами и после них у беременных, не получавших комплекса витаминов

Женщины 23-35 лет получали антеовин (по 1 табл. 1-й фазы 1 раз/день в течение 11 дней, затем по 1 табл. 2-й фазы в течение 10 дней, далее - перерыв 7 дней и повторение). Пробы крови у всех взяты перед первым приемом антеовина. Затем женщин попарно относили к группе сравнения или основной. Женщины группы сравнения получали антеовин. Женщины основной группы — антеовин и селмевит (1 табл. /день первые три недели цикла, затем перерыв на 7 дней и повторение в течение каждого цикла). Пробы взяты до приема антеовина (65 женщин), после 3-х циклов - 51 (24 из группы сравнения и 27 -из основной), после 6-ти циклов - 47 (25 и 22), после 8-ми циклов обследованы 32 женщины (15 и 17).

Из данных табл. 23 видно, что ЛПО активирована, а антиоксидантный потенциал снижен у женщин группы сравнения (рост ДК, ТБК и СО, укорочение ПИ после 1-го цикла). Сдвиги усилились после 6-го и особенно 8-го циклов.

Активность тромбоцитов на фоне антеовина также возрастала отчасти уже после 1 -го цикла, и по всем показателям - после 6-и и 8-и циклов. При одновременном приеме селмевита этого не наблюдали.

Возросла и общая свертываемость крови: укорочение АВР после 1-го цикла, заметнее - после 6 и 8 циклов и АЧТВ - после 6 и 8 циклов.

На фоне селмевита антеовин не вызвал укорочения показателей общей свертываемости, а АВР после 3, 6 и 8 циклов даже удлинилось, как и в эксперименте с антиоксидантами. АЧТВ у этих женщин также оказалось несколько удлиненным после 6 и 8 циклов.

Таблица 23. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов и ЛПО в них у женщин, принимавших антеовип (верхняя строка - без селмевита, нижняя - у получавших селмевит)

Показатели До приема антеовина, п = 65 После 3-х циклов антеовина, п = 25 и 22 После 6 циклов антеовина, п = 23 и 29 После 8 циклов антеовина, п — 15 и 17

ДК, А/мгЛП 0,104±0,002 0,112±0,003 (+8)* 0,089±0,003(-24)* 0,119±0,003(+14)* 0,060±0,001(-41)* 0,122±0,005(+17)* 0,057±0,004(-42)*

ТБК, ед/мгЛП 0,38+0,001 0,42+0,003(+12)* 0,24±0,001(-32)* 0,46±0,003(+21 )* 0,19±0,002(-50)* 0,49±0,004(+29)* 0,16±0,002(-54)*

ПИ, мин/мл 45,7±1,1 38,9±1,1(-15 )* 49,8±1,3 (+11)* 36,2±1Д-20)* 52,5±1,0(+13)* 33,4±1,9(-27) 57,0+1,1(22)*

СО, мм3/ мин 0,81 ±0,03 0,84±0,02 0,77±0.04 (-5%)* 1,08±0,04(+33)* 0,73±0,06(-10) 1,11±0,07(+40)* 0,70±0,05(-13)*

ТЦ, 1x107л 259±10,7 279±12,9 299+13,1 308±12,9 329±10,1(27)* 275±±11,0 345±14,9(+33)*

ОКАТ, % 88,7+1,3 92,9±1,1(+4)* 90,1+11,5 107+1.8(4-20)* 88,4±1,5 111±,0±1,6(+25)* 89,9±1,3

СА, % 4,2±0,13 4,7±0,12(+12)* 4,4±0,15 5,2±0,17(+24)* 4,3±0,21 4,9±0,10(+17)* 4,4±0,11

АДФ-АГ, % 54,9±1,0 58,1±0,9(+6)* 55,3±1,2 64,1±0,4(+17)* 55,7+1.4 59,6±0,2(+8)* 54,8±1,4

Рз,% 89,7+2,1 91,5+2,9 88,8+1,3 97,6±1,2(+9*) 89,2±1,8 93,9±1,0(+4)* 90,1±2,4

Р4,с 3,7±0,02 4,6±0,04(+24)* 3,8±0,07 5,0±0,03(+35)* 3,5±0,09 4,9+0,05 (+32)* 3,6+0,07

АВР, с 72,9±0,8 68,3± 1,1 (-6)* 76,8±1,0(+4)* 66,9±0,9 (-8 )* 77,9±1,0(+7)* 63,1±1,5*(-13)* 79,2±1,0*(+6)*

АЧТВ, с 54,5±0,4 51,9±1,5(-5) 56,9±0,8(+4) 49,1±0,8(-10)* 59,2±1,3*(+8)* 48,2±1,0(-11)* 60,2±1,1*(+10)*

ФГ, г/л 2,2±0,13 2,3 ±0,12 2,2±0,11 2,0±0,10 2,3±0,12 2„1±0,08 2,4+0,09

ПДФ, мг% 14,3±0,2 16,3±0,3 (+14)* 15,0±0,9 20,3±0,7(+40)* 15,2+1,0 21,4±1,1(+50)* 16,0+1,7

РКМФ, мкг/мл 24,5±0,7 26,1±0,6 (+6)* 22,0±0,9 27,8±0,4(+9)* 22,8±0,5(-6)* 27,0±0,9(+9)* 22,1 ±0,4 (-5)*

Ц-Д, мкг/мл 0,24±0,015 0,32±0.012*(+29) 0.27±0.016 0,53±0,017*(120) 0,25±0,018 0,58+0,019*(141) 0,26±0,019

Примечания' * — достоверно отличия (р < 0,05) в сравнении с контролем В скобках—отклонение от контроля в % (рассчитаны при наличии достоверного отличия)

Особенно заметны на фоне приема антеовина и антеовина одновременно с селмевитом различия в изменении уровня индикаторов ВТФ: 1) прием антеовина сопровождался прогрессирующим (с увеличением числа циклов) ростом

содержания ПДФ, РКМФ, D-димеров и реакции высвобождения; 2) при одновременном приеме антеовина и селмевита уровень ПДФ, РКМФ и D-димеров был равен контрольным значениям в течение всего срока наблюдений.

Таким образом, прием антеовина ведет к прогрессирующему росту ЛПО и снижению антиоксидантной активности, увеличению прокоагулянтной активности тромбоцитов, общей свертываемости крови и ВТФ.

Ускорение ВТФ компенсировано: содержание тромбоцитов и фибриногена не меняется в течение всего срока наблюдений. Не исключено, однако, слабо выраженное потребление тромбоцитов: на фоне селмевита их содержание повысилось после 8-ми циклов, а у женщин, принимающих только антеовин, не изменилось. Такое же предположение можно высказать и о фибриногене: его уровень растет при введении половых стероидов, содержащихся в антео-вине [Tsakok е. а. 1980; Inaunen е. а. 1991], в наших же наблюдениях он не изменялся.

ЛПО и гемостаз у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (2Б-4 степени) до и после операции. Совместно с врачом Областной клинической больницы (к. м. н. К. В. Горбатиков) наблюдали 96 мужчин 38-74 лет с диагнозом «Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей 2Б и 3-4 степени» по Fontaine [А. В. Покровский, 1979; Jannelli е а., 1994], когда рекомендуется оперативное лечение. Тяжесть состояния оценивали по степени ишемии нижних конечностей [А. В. Покровский, 1979]:

— степень ишемии 2Б - без трофических нарушений в дистальных отделах, ходьба по прямой не менее 100 м без болей в нижних конечностях;

— степень ишемии 3-4 - ишемические боли в нижних конечностях в покое, трофические нарушения в дистальных отделах.

Согласно анатомической локализации и распространенности атеросклеро-тического процесса пациентов разделили на 2 группы: 1) поражение аорто-подвздошного артериального сегмента; 2) поражение бедренно-подколенного артериального сегмента (полная окклюзия артериального сегмента без пульсового кровотока в дистальных отделах, или продленный стеноз артериального сегмента с резко ослабленным кровенаполнением дистальных артериальных сегментов). Анатомический уровень поражения устанавливали по наличию или отсутствию пульса или отсутствию шума на разных уровнях артерий нижних конечностей, уточняя локализацию на 5-7 сут аорто-артериографи-чески. При клинически выявленном поражении аортоподвздошного сегмента проводили транслюмбальную аортографию, при поражении бедренно-подколенного сегмента - пункционную артериографию через общую бедренную артерию [В. С. Савельев и др., 1975]. Характеристика больных по анатомическому уровню поражения и степени хронической ишемии нижних конечностей представлена в табл. 24.

Таблица 24. Характеристика наблюдавшихся больных по анатомическому уровню поражения и степени хронической ишемии нижних конечностей

Анатомический Степень Абсолютное коли- В % к общему

уровень поражения ишемии чество пациентов количеству

Аортоподвздошный 2Б 23 23,9

сегмент 3-4 24 25.0

Бедренно-подколенный 2Б 26 27,2

сегмент 3-4 23 23,9

До операции пациенты с хронической ишемией 2Б степени лекарственных препаратов не получали. Пациенты с хронической ишемией 3-4 степени получали промедол 1 -2 раза/сут, реополиглюкин — 400 мл/сут, никотиновую кислоту (1% раствор, 10 мл на 0,9% растворе NaCI, 400 мл/сут). Антикоагулянты и дезагреганты до операции не назначались.

На 9-12 сут выполняли реконструктивную шунтирующую операцию: при поражении аортоподвздошного сегмента - аорто-бедренное шунтирование лавсановым протезом марки «Север» [De Bakey, Noon, 1975]; при поражении бед-ренно-подколенного сегмента - бедренно-подколенное шунтирование (для шунтирования использовали большую подкожную аутовену [А. А. Шалимов, Н. Ф. Дрюк, 1979]). Через сут после операции продолжали упомянутую терапию, дополняя ее гепарином. При свертываемости крови > 20 с (по МакМагро) гепарин не вводили, при значении, равном 20-10 с, вводили 2 500 ед гепарина п/к, при значении < 10 с — 5 000 ед однократно в течение 3-4 сут; затем до 7 сут вводили ежедневно по 2 500 ед 4 раза/сут п/к. В те же сроки вводили курантил (по 4 мл ампульного препарата на 400 мл 0,9% раствора NaCI капельно 1 раз/сут). После 7 сут курантил продолжали вводить в виде таблеток (3 раза/сут).

В ходе операции по показаниям проводили гемотрансфузию. На 4 сут по операции прекращали массивную трансфузионную терапию (до 3-5 л в первые 3-4 сут после операции). При гипопротеинемии (ниже 60 мг/л плазмы) в первые 2-3 сут после операции больным с шунтированием аортоподвздошного сегмента вводили свежезамороженную плазму - 200-300 мл однократно.

Все больные разделены на 2 группы: группа сравнения — больные, получавшие обычную терапию (45 человек); основная группа - пациенты, получавшие наряду с обычной терапией селмевит (51 человек). В качестве контроля обследованы здоровые доноры-мужчины 40-60 лет без признаков атероск-леротического поражения артериальных бассейнов - 32 человека. Больные группы сравнения и основной близки по характеристикам (табл. 25) — из двух сходных по клинико-анамнестическим показателям пациентов один причислялся к группе сравнения, другой - к основной группе.

Селмевит назначали по 2 драже 2 раза/день 9-12 сут со дня поступления, по 2 драже 1 раз/день - с 3-х сут после операции (14-16 сут - до снятия швов).

Таблица 25. Клинико-анамнестпческая характеристика группы сравнения и основной группы больных (в % от общего числа больных)

Сопоставляемые признаки Группа сравнения Основпая группа

(обычное лечение) (то же + селмевит)

Возраст, лет 55,6 52,7

Ишемическая болезнь сердца 21,1 20,6

Гипертоническая болезнь 15,6 14,7

Хронический бронхит 12,9 12,2

Хронический описторхозный холангит 11,5 11,1

Хронический гастрит, язвенная болезнь 8,9 8,8

Вазоренальная гипертензия 6,7 5,8

Средний возраст пациентов группы сравнения — 55,6 лет, основной — 52,7 лет. Кровь брали за день до операции, через 1-2, 7-8 и 14-21 сут после нее (в день снятия кожных швов при заживлении первичным натяжением).

Результаты исследований, представлены в виде степени отклонения (в %) показателей основной группы и группы сравнения от контроля. Данные приведены без учета уровня поражения и типа операции, так как отличий в сдвигах ЛПО и гемостаза в подгруппах не найдено.

В табл. 26 видно, что у больных при поступлении скорость ЛПО выше, чем в контроле (по уровню ДК и ТБК), снижена антиоксидантная активность (ПИ укорочен, СО повышена). Активирован у них и гемостаз: укорочены АВР и АЧТВ, повышены ОКАТ, СА, АДФ-АГ, интенсивность ВТФ (ростПДФ, РКМФ, О-димеров, фф. Р3, и Р^).

Введение селмевита, длившееся 9-11 дней до 1-го отбора проб крови, ограничило сдвиги: у больных основной группы перед операцией: уровень ДК не изменен, уровень ТБК достоверно ниже, ПИ - длительнее, СО - ниже, чем в группе сравнения. Не изменены у этих больных ОКАТ, СА, АДФ-АГ и высвобождение, АВР и АЧТВ, содержание ПДФ, РКМФ и О-димеров.

Через 1-2 сут после операции ЛПО в группе сравнения активировалась значительно: заметнее выросло содержание ДК и ТБК, сократился ПИ. Возросли еще заметнее ОКАТ, СА и АДФ-АГ, уровень фф. Р3 и Р , АВР и АЧТВ сократились. Увеличилось содержание ПДФ, РКМФ и О-димеров.

В тот же период в основной группе прирост ДК и ТБК менее выражен, ОКАТ не отличается от контроля, а уровень фф. Р3 и Р4 ниже контроля. АВР, АЧТВ, уровень ПДФ и РКМФ - как в контроле, уровень О-димеров - выше контроля только на 12, и ниже, чем в группе сравнения, на 39 %.

На 7-8 сут после операции различия те же: в группе сравнения остается высокой интенсивность ЛПО, в основной содержание ДК превышает контроль в малой степени, а содержание ТБК сравнялось с контрольным. ПИ оказался длиннее, чем в контроле, а СО снизилась против контроля.

- 33 -I РОС НЛЦНОНАЛЫ(ТГ«

I виадиотекА '

I С Петербург !

* „__«» »0 «т |

Таблица 26. Степень изменения (в % относительно контроля) индикаторов ВТФ, общей свертываемости крови, прокоагулянтной активности тромбоцитов и ЛПО в них у больных с атеросклеротическим поражением аортоподвздошного и бедренно-подколенного сегмента (ишемия 2Б и 3-4 степени). Верхпяя строка — группа сравнения, нижняя - основная группа.

Показатели До операции, Через 1-2 сут Через 7-8 сут Через 14-21 сут

ДК, А/мгЛП 37 162 100 37

нет отличий 62 37 -25

ТБК, ед/мгЛП 15 38 1,02±0,05 19

5 11 29 - И

ПИ, мин/мл -12 -31 7 - 14

нет отличий - И 10 16

СО, мм3/ мин 6 29 17 14

нет отличий 8 -34 -35

ТЦ, 1x107л нет отличии нет отличий нет отличий нет отличий

нет отличий нет отличий 21 345±10,2

ОКАТ, % 12 22 20 12

нет отличий нет отличий нет отличий -30

СА, % 12 44 32 10

нет отличий 12 - 12 - 18

АДФ-АГ, % 10 28 22 16

нет отличий 2 нет отличий -6

Рз,% 6 18 12 3

нет отличий -9 -10 -12

Р4.С 8 8+0,03 10 18

нет отличий -3 - 18 -13

ФГ, г/л нет отличий нет отличий нет отличий нет отличий

нет отличий нет отличий нет отличии нет отличий

АВР, с 10 -14 - 11 -5

нет отличий нет отличий нет отличий нет отличий

АЧТВ, с 8 20 17 -7

нет отличий нет отличий 6 7

ПДФ, мг% 12±0,4 44 33 28

нет отличий нет отличий -12 -16

РКМФ, 12 19 30 13

мкг/мл нет отличий нет отличий -8 -22

О-димер, нг/мл 25 83 50 21

нет отличии 12 нет отличии нет отличий

Примечание Знак «минус» перед цифрой - снижение, отсутствие знака - увеличение показателя

Равной контрольной оказалась и ОКАТ, сравнялась с контрольной АДФ-агрегация, высвобождение фф. Р3 и Р4 снизилось против контроля. В меньшей степени, чем в контроле укорочено АВР, а АЧТВ даже удлинилось (на 6 %).

Содержание ПДФ и РКМФ также стало ниже контроля, содержание О-ди-меров не выше контрольного, но ниже, чем в группе сравнения.

Перед выпиской (на 14-21 дни) в группе сравнения интенсивность ЛПО снизилась, но еще превышала контроль, активность тромбоцитов также оставалась повышенной, но в меньшей мере, чем на 7-8 дни; АВР и АЧТВ оставались укороченными. Снизилось по сравнению с более ранним сроком, но оставалось выше контроля, содержание ПДФ, РКМФ и О-димеров.

У больных основной группы ЛПО к этому сроку оказалась угнетенной ЛПО: содержание ДК и ТБК снизилось против контроля, ПИ - удлинилось, а СА -уменьшилась на 35 %; ниже была и активность тромбоцитов, высвобождение фф. Р3 и Р4. АВР равно контролю, АЧТВ удлинилось. Содержание ПДФ и РКМФ стало ниже контроля, уровень О-димеров сравнялся с контрольным.

Отметим, что число тромбоцитов у больных группы сравнения не изменялось достоверно на протяжении всех этапов наблюдения, у группы сравнения наблюдалось некоторое увеличение их количества на 7-8 и 14-21 сут.

Содержание фибриногена у больных группы сравнения было повышенным перед операцией и на всех этапах наблюдений: на 1 -2, 7-8 и 14-21 сут; у больных основной группы оставалось таким же, как в контроле.

Различия между ЛПО и ВТФ в группе сравнения и основной особенно выразительны - рис. 4 (чтобы не загромождать рисунок представлено только по одному показателю ЛПО и ВТФ, а именно содержание ДК и ПДФ).

162

150 130

й

110--

90 - ~ -

70-----

50 • 37

100

-10 - -

-30 - -

До операции

1-2 сут после операции

7-8 сут после 14-21 сут операции после операции

после

□ДКГС НДКОГ ИПДФГС ИПДФ ОГ

Рис 4 Изменения уровня ДК и ПДФ (в % относительно контроля) у больных группы сравнения (ГС) и основной группы (ОГ)

Здесь видно, что отклонения уровня ДК и ПДФ от контроля у группы сравнения (ГС) выше, чем у основной группы (ОГ), и что степень отклонений уровня ПДФ растет при увеличении степени отклонения уровня ДК.

Таким образом, наблюдая за больными с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, мы выявили зависимость между степенью активации ЛПО и интенсивностью ВТФ, а также нашли, что угнетение ЛПО антиоксидантом сопровождается снижением интенсивности ВТФ.

Подытоживая обсуждение изложенных выше результатов экспериментальных исследований и клинических наблюдений, выделим следующее.

Активация ЛПО в тромбоцитах, являющихся существенным источником липопероксидов, указывает, что при этой ситуации заметно ускоряется ВТФ, а торможение ЛПО в тромбоцитах сопровождается ограничением ВТФ.

В свою очередь, активация или торможение ВТФ сопровождаются усилением или замедлением ЛПО. Вместе это свидетельствует о взаимосвязи процессов ЛПО и внутрисосудистого свертывания крови.

Изменения ЛПО в тромбоцитах при активации и торможении самосборки фибрина. Самосборка фибрина - неферментативная фаза фибринооб-разования, эволюционно наиболее древнего этапа свертывания [Б. А. Кудря-шов идр., 1973; Jeager е. а., 1933] — замедляется при росте уровня ингибиторов [А. Ш. Бышевский и др., 1987] или активируется при ускорении ферментативной фазы, зависящей от скорости ВТФ [Д. М. Зубаиров, 2000]. О возможности изменения скорости самосборки свидетельствуют и данные П. И. Ле-вена с соавт. [1983]. Поэтому следовало выяснить, зависит ли ЛПО от неферментативного этапа коагуляционных превращений фибриногена.

Для торможения самосборки in vivo мы использовали введение фосфатидилсерина, который, как показано [И. А. Мухачева и др., 1979; Е. А. Чирятьев и др., 1990], связывается с мономерным фибрином в амфипахных областях, что подтверждено с помощью 1-131 фосфатидилсерина [А. Ш. Бышевский и др., 1987].

Внутривенное введение эмульсии фосфатидилсерина (30 мг/кг) удлиняет период полувыведения фибриногена, фосфатидилсерин в виде ассоциата с фибриногеном сохраняется в крови (до 30% от введенного) в течение 6 ч [П. И. Левей, 1983]. Поэтому мы вводили фосфатидилсерин в дозе 30 мг/кг, брали пробы крови через 2, 3, 4 и 6 ч с, исследуя на этих этапах гемостаз и ЛПО, так как предполагалось, что при высоких концентрациях фосфолипида может проявиться его способность тормозить свертываемость крови за счет образования комплексов с протромбином и тромбином [А. Ш. Бышевский, И. А. Мухачева, 1976].

Схема эксперимента: крысам контрольной группы вводили в яремную вену по 0. 5 мл 0. 14 М раствора NaCl/кг, крысам подопытной группы вводили эмульсию фосфатидилсерина (в том же объеме), отбирая пробы через 2, 3, 4 и 6 ч.

Таблица 27. Маркеры ВТФ, общая свертываемость крови, коагуляционная активность тромбоцитов, ЛПО в них и продолжительность самосборки фибрина у крыс в разные сроки после введения эмульсии фосфатидилсерина (30 мг/кг)

Показатели Контроль (введение 0,85% р-раШС1) Пробы брали, через 2 ч | через 3 ч | через 4 ч | через 6 ч

ДК, А/мгЛП 0,07+0,002 0,06±0,004 0,08±0,003 0,07±0,004 0,08±0,003

ГБК, ед/мгЛП 0,70±0,05 0,67+0,08 0,65±0,08 0,74±0,06 0,72±0,07

ПИ, мин/мл 47,2+1,8 48,9±1,5 50,1±1,6 48,3±1,4 48,1±1,7

СО, мм3/ мин 0,81 ±0,06 0,77±0,08 0,77±0,08 0,80±0,07 0,79±0,08

ТЦ, тыс/мкл 760±23 783+22 791+21 801±24 786±21

ОКАТ, % 81,0±2,0 77,7±1,9 77,8±1,7 78,9±1,8 80,7±2,9

СА, % 4,0+0,6 3,8±0,8 3,8±0,5 3,6±0,2* 3,8±0,5

АДФ-АГ, % 54,8±1,2 52,9+1,7 51,1+1,5 52,9±1,4 53,7±1,9

Рз,% 85,2±1,5 86,1±1,4 81,8±2,4 81,8±1,7 84,3±2,0

Р4,с 3,4±0,01 3,2±0,03 3,2±0,03 3,0+0,02* 3,5±0,05

ФГ, г/л 2,3+0,07 2,5±0,09 2,4±0,08 2,3±0,08 2,4+0,09

АВР, с 61,0±1,2 63,7±1,5 63,8±1,3 62,1 ±1,7 61,7+1,5

АЧТВ, с 43,4 ±0,9 45,1±1,1 45,3±1,2 45,0±1,3 44,1±1,7

ПДФ, мг% 15,5±0,4 14,9±0,5 14,8+0,8 15,2+0,7 14,9±0,6

РКМФ, мкг/мл 23,1 ±0,7 24,9±0,9 24,2±1,1 23,8±1,1 24,0±1,3

П-Д, мкг/мл 0,23±0,015 0,24±0.014 0,22+0,012 0,25+0,023 22,3±0,019

Время самосборки, с 18,3±0,7 27,9±1,0* 25,8±0,9* 24,9+0,8* 23,7±1,0*

Из результатов наблюдений (табл. 27) следует, что время самосборки увеличивается в наибольшей степени через 2 ч после введения фосфатидилсерина, сокращаясь в дальнейшем, но, не достигая исходного уровня и через 6 ч. Следовательно, фосфолипид замедлил самосборку примерно в той же мере, которую находили при исследованиях его антиполимеризационного эффекта [С. И. Тажудинова, 1987]. Это означает, что в наших экспериментах был достигнут желаемый эффект - торможение самосборки.

Из показателей интенсивности ЛПО только через 3 ч после введения фос-фолипвда наблюдали в тромбоцитах некоторое снижение уровня ДК и ТБК, сопровождавшееся небольшим удлинением ПИ и снижением СО. Видимо, это связано со слабо выраженной антиоксидантной активностью фосфатидилсерина, который, как и другие фосфолипиды, обладает противоокислительными свойствами [Е. Б. Бурлакова, Н. Г. Храпова, 1985]. Одновременно наблюдалось небольшое снижение активности тромбоцитов (уменьшение ОКАТ, СА и АДФ-АГ, реакции высвобождения), которому сопутствовало некоторое снижение общей свертываемости крови (удлинение АВР и АЧТВ). Сдвиги уровня маркеров ВТФ не обнаруживались.

Через 4 ч после инъекции фосфолипида, когда время самосборки сохранялось удлиненным (на 36,0% против контроля), интенсивность ЛПО сравнялась с контролем, а активность тромбоцитов приблизилась к контролю - лишь в малой степени снижены CA (на 10, 0%) и высвобождение ф. Р4 - на 11,7%. Остальные показатели активности тромбоцитов, общей свертываемости крови, индикаторы ВТФ не отличались от контрольных.

Через 6 ч после инъекции фосфатидилсерина, когда время самосборки было все еще на 29,5% продолжительнее контрольного, остальные показатели не отличались от контрольных величин.

Таким образом, торможение самосборки на 30 % не изменяет интенсивности ЛПО в тромбоцитах, их коагуляционной и агрегационной активности и не ускоряет взаимодействия тромбин-фибриноген.

Видимо, влияние модификации ЛПО на гемостаз опосредуется через тромбоциты, как показано в рассмотренных выше экспериментах.

Изучая влияние ускоренной самосборки на ЛПО и ВТФ, оценивали ЛПО и гемостаз у крыс разного возраста. Основанием послужили данные, согласно которым у крыс 3-х, 12-ти и 18-ти мес. существенно отличается время самосборки, а зависимость гемокоагуляционных показателей от возраста менее выражена [С. И. Тажудинова, 1982; А. И. Жихарева, С. И. Тажудинова, 1983,1987].

Исследовали кровь крыс 3-х, 12-ти, 15-ти и 18-ти месячного возраста. Время самосборки у них (п в группе = 8) достоверно сокращалась по мере старения: 3 мес. —17,3=4,1; 12 мес. -18,9±1,2; 15 мес.-13,9±1,0 с *; 18 мес. -10,4±0,8 с*» (* - достоверное отличие от группы в возрасте 3-х мес.,от 12 и 15 мес).

Следовательно, мы имели основания изучить состояние ЛПО и гемостаза при сокращении времени самосборки, т. е. при ее ускорении.

В опыт взяли крыс в возрасте 12, 15 и 18 мес (по 8 в группе, табл. 28). В этом эксперименте подтвердились возрастные изменения: время самосборки (относительно найденного у крыс в возрасте 12 мес) сократилось у 15-ти-месячных и 18-тимесячных на 26,7 и на 46,5 % соответственно (табл. 28).

Интенсивность ЛПО в возрасте 15 мес. обнаружила статистически непод-тверждаемую тенденцию к росту (только СО увеличилась не намного но достоверно - на 7,5%). Наблюдается у них и тенденция к активации тромбоцитов, а также тенденция к росту уровня ПДФ и РКМФ.

У крыс 18-ти месяцев тенденция реализовалась: достоверно активировалась ЛПО (прирост ДК и ТБК, сокращение ПИ, рост СО), повысилась активность тромбоцитов (ОКАТ, АДФ-АГ, повышен уровень фф. Р3 и Р4, уровень ПДФ и РКМФ).

Принимая во внимание, что изменения ЛПО и гемостаза находятся в пределах, свойственных возрастным сдвигам (18 мес. для белых крыс - значительный возраст), нет оснований связывать их с сокращением времени само-

сборки — они, видимо, обусловлены старением: у крыс 15 месяцев время самосборки уже заметно короче, чем у младшей группы, а признаки активации гемокоагуляции слабо заметны [О. В. Коркушко, А. Н Коваленко, 1985].

Таблица 28. Индикаторы ВТФ, общая свертываемость крови, прокоагулянтная активность тромбоцитов, ЛПО в них и продолжительность самосборки фибрина у крыс разного возраста.

Показатели Возраст крыс, мес

12 15 18

ДК, А/мгЛП 0,06+0,001 0,07+0,004 0,0810,001*

ТБК, ед/мгЛП 0,72±0,05 0,7810,08 0,81+0,03*

ПИ, мин/мл 46,4±1,5 45,211,2 41,810,8*

СО, мм3/ мин 0,80±0,05 0,8610,04* 0,8810,02*

ТЦ, тыс./мкл 760±23 774122 796122

ОКАТ, % 80,7±1,1 85,111,9 86,311,0*

СА, % 3,810,6 4,110,9 4,3±0,2*

АДФ-АГ, % 54,8+1,1 56,811,6 59,410,7*

Рз,% 85,611,4 86,911,6 90,811,1*

Р4,с 3,5±0,01 3,710,02 4,1 ±0,03*

ФГ, г/л 2,3+0,05 2,6+0,06 2,8Ю,07*

АВР, с 60,111,1 58,811,2 55,211,0*

АЧТВ, с 44,2 +0,7 43,611,1 40,1 Ю,6*

ПДФ, мг% 15,610,3 16,910,6 17,910,3*

РКМФ, мкг/мл 23,5±0,8 24,810,7 25,910,3*

Б-Д, мкг/мл 0,21 ±0,014 0,2310.019 0,2010,020

Время самосборки, с 19,1±1,1 14,010,6* 10,2±0,5*

Прмечание * — достоверное отличие от контроля

Найденные небольшие изменения ЛПО также могли явиться фактором, обусловившим активацию гемостаза, как это показано в опытах с воздействиями, активирующими этот процесс. Таким образом, удлинение времени самосборки как и ее укорочение не сказывается заметно на ЛПО.

Продолжительность самосборки фибрина при активации и торможении ЛПО в тромбоцитах изучали по схеме: группа 1 -я — интактный контроль; группа 2-я - крысам вводили Т4 по 1,5 мг/кг в течение 15 дней; группа 3-я - вводили димефосфон (1 г/кг в течение 15 дней). На 10 и 15 сут определяли показатели ЛПО и время самосборки. В табл. 29 видно, (как это мы наблюдали ранее) что введение Т4 активирует ЛПО уже к 10-му и заметнее к 15-му дням. Димефосфон, как и ранее, тормозит ЛПО в те же сроки (заметнее к кон-

цу наблюдений). Одновременно с ускорением (или торможением) ЛПО обнаруживаются и признаки повышения (или снижения) антиоксидантного потенциала, т. е. удлинение или укорочение ПИ и рост или уменьшение СО. Продолжительность самосборки остается в течение всего периода наблюдений одинаковой.

Таблица 29. Продолжительность самосборки при активации или торможении процесса липопероксидации (верхняя строка -10 дней, нижняя - 15), п-5

Пока м гели Контроль Вводили тироксин Вводили димефосфон

ДК, А/мг ЛП 0,05+0,002 0,09±0,003* 0,04±0,002*

0,14+0,004* 0,0310,001*

ТБК, ед/мг ЛП 0,77±0,03 0,8110,04* 0,71 ±0,02*

0,97+0.05* 0,46±0,03*

ПИ, мин/мл 45,4±1,1 38,3±1,0* 51,1±1,0*

31,8±0,8* 62,1+1,1*

СО, мм"7мин 0,75±0,03 0,8610,04* 0,6810,02*

0,95±0,06* 0,55+0,08*

Время самосборки, с 18.5+1.4 17,9+1,1 19,2±1,2

20,(И: 1,2 19,8+1,1

Примечание * - достоверные сдвиги относительно контроля

Таким образом, скорость самосборки не зависит от сдвигов интенсивности ЛПО и от величины антиоксидантного потенциала.

Выше показано, что ЛПО и антиоксидантный потенциал не меняются при изменении длительности самосборки. Видимо, связь ЛПО-гемостаз, проявляющаяся ускорением ВТФ, реализуется на уровне 1 -й и 2-й фаз плазмокоагуля-ции, в осуществлении которых видное место принадлежит тромбоцитам.

Заключая изложение результатов исследований, отметим основные моменты, вытекающие из наших экспериментальных и клинических наблюдений.

Между содержанием продуктов ЛПО в тромбоцитах и скоростью ВТФ существует прямая зависимость нелинейного характера, обнаруживающаяся при разнообразных воздействиях активирующих ЛПО.

При оценке прокоагулянтных свойств тромбоцитов во всех изученных ситуациях выявляется, что ускорению ЛПО и снижению антиоксидантного потенциала сопутствует повышение агрегабельности тромбоцитов и усиление их способности высвобождать факторы, участвующие в 1-2-й фазах плазмо-коагуляции. Эти зависимости распространяются и на ситуации, сопровождающиеся угнетением ЛПО и повышением антиоксидантного потенциала — этим изменениям сопутствует снижение агрегабельности тромбоцитов и их «высвобождающей» способности.

Следовательно, связь ЛПО-ВТФ является двусторонней:

а) при воздействиях, изначально ускоряющих ВТФ, растет интенсивность ЛПО и уменьшается антиоксидантный потенциал;

б) при воздействии факторами, снижающими интенсивность ВТФ, замедляются процессы липопероксидации, и растет антиоксидантный потенциал. Поэтому можно выражать связь между ЛПО (или антиоксидант-ным потенциалом) и ВТФ как двустороннюю:

ЛПО О ВТФ (или антиоксидантная активность<-»ВТФ).

Двусторонний характер связи отражает то, что воздействия факторов, вызывающих гипероксидацию, могут вызывать активацию ВТФ, а воздействия, угнетающие ЛПО, могут вести к снижению интенсивности ВТФ.

Судя по тому, что активация ВТФ, сопровождающая активацию ЛПО, всегда влечет за собой повышение прокоагулянтных свойств тромбоцитов, можно допустить их роль в реализации связи ЛПОч-»ВТФ. Это допущение подтверждает предположения, сформулированные ранее на основании косвенных данных [С. Н. Ельдецова, 1990; И. В. Селиванова, 1994; С. Л. Галян, 1993; В. Г. Соловьев, 1997; Masunaga, 1997; Chen е. а., 1998]. Вместе с тем, отсутствие линейной зависимости между интенсивностью сдвигов ЛПО и ВТФ указывает на множественность факторов, обусловливающих связь между системами гемостаза и свободнорадикального окисления. Важное место тромбоцитов в этой связи определила (в наших экспериментах) оценка последовательности появления изменений: первой ускоряется ЛПО и падает антиоксидантный потенциал, позднее растет активность тромбоцитов и еще позже интенсифицируется ВТФ. Это допускает такую последовательность событий: воздействия, активирующие ЛПО

рост агрегационной и «высвобождающей» активности тромбоцитов

4

ускорение ВТФ

Ускорение ВТФ тромбоцитами реализуется наиболее вероятно через активацию 1 -й и 2-й фаз плазмокоагуляции, которую усиливают фф. Р3 и Р , ускоряющие образование ф. Ха, обеспечивающего (в кооперации с другими компонентами протромбиназы) реакцию ф. II —» ф. На [Д. М. Зубаиров, 2000; Л. П. Папаян, 2003; Gawaz, 2001]. Здесь корректно заметить, что ф. Р3, - активатор внутреннего пути образования протромбиназы, а ф. Р4 - ингибитор гепарина, замедляющего образование активной протромбиназы [Д. М. Зубаиров, 1978, 2000; А. Ш. Бышевский и др., 1990; В. П. Балуда и др., 1995].

Ответить на вопрос, почему тромбоциты активируются при интенсификации ЛПО, можно на основании данных, согласно которым прокоагулянтная активность этих клеток зависит от концентрации продуктов ЛПО в их окруже-

нии: чем выше суммарная концентрация первичных и вторичных продуктов липопероксидации в окружении тромбоцитов, тем выше их прокоагулянтные свойства [А. А. Вакулин, 1998; И. В. Ральченко, 1998].

Высказанное предположение подтверждено и нашими данными - блокада превращений арахидоновой кислоты ингибиторами ее трансформации на любой из трех последовательных стадий сопровождается снижением прокоагулян-тных свойств тромбоцитов одновременно со снижением интенсивности ЛПО в них, антиоксиданты усугубляют, а прооксиданты уменьшают эти эффекты.

На самосборку фибрина изменения ЛПО не влияют, как и изменения скорости самосборки фибрина не влияют на интенсивность ЛПО: в экспериментах с воздействиями, первично изменяющими перекисное окисление липидов или самосборку мономерного фибрина, сдвигам самосборки не сопутствуют сдвиги липопероксидации, а сдвигам ЛПО не сопутствуют сдвиги самосборки.

Связь ЛПО<->ВТФ, обнаруженная экспериментально, выявляется и при клинических состояниях, для которых характерна активация ЛПО различного ге-неза (физиологическая беременность, беременность, осложненная поздним гестозом легкой степени тяжести, роды, атеросклеротические поражения артерий нижних конечностей, операции аорто-бедренного шунтирования и бед-ренно-подколенного шунтирования при ишемии нижних конечностей, связанной с атеросклеретическим поражением).

Зависимость между ВТФ и ЛПО у этих больных (до и после родов, до и после оперативного вмешательства) подтверждается тем, что введение им ан-тиоксидантов приводит как к торможению ЛПО, так и к снижению интенсивности ВТФ.

Последнее утверждение подтверждает ранее полученные эмпирическим путем данные о способности некоторых витаминов ограничивать частоту тром-ботических осложнений в клинике и в экспериментах с различными воздействиями, усиливающими наклонность к тромбозу. Речь идет об исследованиях, выполненных в те годы, когда еще практически не контролировали состояния процессов свободнорадикального окисления в организме. Так, было показано, что введение избытка витамина А снижает свертываемость крови [А. Ш. Бышевский, 1963; Pool, 1955; MacGraw, 1969], то же отмечалось относительно рибофлавина [А. Ф. Андреев, 1950; С. Г. Аптекарь, 1959], никотиновой кислоты [И. Л. Герасимова, 1963; К. Г. Урбанюк, 1962], витамина С [Ван Чий, 1959,] витамина Е [Zierler е. а., 1948; Mazzetti, 1956], витамина BJ5 [Р. Ф. Каптюх, 1971] и других. Структура всех упомянутых здесь витаминов свидетельствует об их способности тем или иным путем ограничивать интенсивность свободнорадикальных процессов, поэтому не исключено, что их эффективность как средств коррекции предтромботических состояний (эмпирические данные) связана с этим обстоятельством, по крайней мере, это может явиться перспективным направлением дальнейших исследований.

выводы

1. Содержание в плазме крови прямых и косвенных маркеров взаимодействия между тромбином и фибриногеном повышается у экспериментальных животных при воздействиях, активирующих липопероксидацию и снижающих антиоксидантный потенциал в тромбоцитах.

2. При воздействиях, снижающих интенсивность липопероксидации и повышающих антиоксидантный потенциал в тромбоцитах (введение антиокси-дантов или ингибиторов превращений арахидоновой кислоты), содержание в плазме маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген падает.

3. При воздействиях, повышающих или снижающих уровень маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, соответственно активируется или угнетается липопероксидация в тромбоцитах и падает (соответственно растет) их антиоксидантный потенциал.

4. При ускорении или замедлении неферментативного этапа 3-й фазы свертывания (самосборки фибрина) интенсивность липопероксидации и взаимодействия тромбин-фибриноген не изменяется.

5. Введение экспериментальным животным прооксидантов одновременно с антиоксидантом предупреждает активацию липопероксидации, сдвиги ан-тиоксидантного потенциала в тромбоцитах и исключает изменение содержания в плазме маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген.

6. При физиологических и патологических состояниях, характеризующих-

ся ускоренной липопероксидацией и снижением антиоксидантного потенциала в тромбоцитах (физиологическая беременность, осложненная поздним гестозом беременность, роды и послеродовый период, атеросклероз сосудов нижних конечностей с ишемией, операции аорто-бед-ренного и бедренно-подколенного шунтирования при ишемии), повышено содержание в плазме крови индикаторов взаимодействия тромбин-фибриноген.

7. Введение антиоксидантов при состояниях, сопровождающихся активацией липопероксидации, снижением антиоксидантного потенциала в тромбоцитах и ростом уровня в плазме маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген, ограничивает эти сдвиги и сокращает период восстановления исходного состояния гемостаза.

8. Связь между перекисным окислением липидов и взаимодействием тромбин-фибриноген, видимо, и с непрерывным внутрисосудистым свертыванием крови, реализуется через тромбоциты, сдвиги липопероксидации в тромбоцитах предшествуют во времени повышению их прокоагулянт-ной активности, которая в свою очередь, предшествует интенсификации ВТФ.

* * *

Выводы, сделанные нами на основании экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствуют о двусторонней зависимости между гемостазом и свободнорадикальными процессами в организме, подтверждают схему «тромбинемия —> активация ЛПО в клетках крови —> тромбинемия» и конкретизируют ее на основании данных о временнуй последовательности гемокоагуляционных сдвигов и изменениях интегрального показателя состояния гемостаза (плазменного уровня маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген), возникающих в ответ на сдвиги липопероксидации: Активация (или торможение) липопероксидации, снижение (или рост) антиоксидантного потенциала тромбоцитов

¿т

Рост (или снижение) прокоагулянтной активности тромбоцитов

I Г

Ускорение (или замедление) взаимодействия тромбин-фибриноген

Такое представление свидетельствует о перспективности исследований, направленных на изучение коррекции гемостатических сдвигов путем воздействия на процессы липопероксидации (или вообще, на свободнорадикальные процессы) и, возможно, воздействия на процессы липопероксидации через изменение состояния гемостаза.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Аминокислотный состав ингибитора самосборки фибрина из плазмы крови и тканей крыс / А Ш Бышевский, Е А Чирятьев, М К Умутбаева//Биохимия — М, 1984 — 12 — 49 С 518-520

2 Способ получения ин: ибитора полимеризации фибрина / Е А Чирятьев, М К Умутбаева // Авторское свидетельство № 1122695 (СССР) - Бюлл изобретений М, 1984 -41

3 Ингибитор самосборки фибрина в тканях и моче белых крыс при блокаде тромбинообразо-вания/М К Умутбаева, И Ю Фоменкова // Материалы Всероссийской конф «Некоторые вопросы клинической и экспериментальной гемо- коагулологии» Тюмень - 1984 -С 107-110.

4 О возможной роли ингибитора самосборки фибрина в регуляции свертывания крови / А Ш Бышевский, Е А Чирятьев, М К Умутбаева // Гематология и трансфузиология М ,

1985 - 1 - С 35-38

5 Пептид - регулятор агрегатного состояния крови на этапе самосборки / А Ш Бышевский, Е А Чирятьев, С И Тажудинова, М К Умутбаева // Гематология и трансфузиология М ,

1986 - 6 - С 26-31

6 Ингибиторы коагуляционного метаболизма фибриногена на уровне самосборки фибрина / А Ш Бышевский, Г А Чирятьев, М К Умутбаева,С И Тажудинова // Матер Всесоюзного биохимического съезда — М ■ Наука, 1986 — Т 41 - С 237)

7 Интенсивность постоянного внутрисосудистого свертывания крови при модификации процессов липопероксидации /М К Умутбаева // Научн вестник ТюмГМА Специальный выпуск «Биоантиоксиданты» — 2003 - 1 — С 82-83

8

9

10

II

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

Влияние левоноргестрела на постоянное внутрисосуцистое свертывание крови в зависимости от интенсивности липопероксидаиии /С Л Галян, И А Аптекарь, М К Умутбаева и др // Научн вестник ТюмГМА, 2003 -2 -С 31

Внутрисосудистое свертывание крови при введении ингибиторов фосфолипазы / С Л Галян, Р Г Алборов, А Ш Бышевский, М К Умутбаева // Научн вестник ТюмГМА — 2003 2 -С 32

Интенсивность липопероксидании при угнетении постоянного внутрисосудистого свертывания крови /М К Умутбаева // Успехи современного естествознания М , 2003 - 10 -С 104

Связь между липопероксидацией и постоянным внутрисосудистым свертыванием крови / П Я Шаповалов, И А Аптекарь, М К Умутбаева и др // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов М , 2003 - Приложение 2 - С 104

Влияние нового витаминного комплекса «Селмевит» на липопероксидацию и гемостаз у женщин, получавших оральный контрацептив Антеовин /М К Умутбаева // Успехи современного естествознания М 2003 - 6 - С 88

Влияние эстроген-гестагенкых препаратов на гемостаз и переносимость гипертромбине-мии в зависимости от состояния липопероксидаиии / А Ш Бышевский, С Л Галян, М К Умутбаева и др ) // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов М , 2003 - Приложение 2 -С 29-30

Связь гемостаза с перекисным окислением липидов / А Ш Бышевский, М К Умутбаева, Алборов Р Г // М Медицинская книга — 2003 - 95 с

Непрерывное внутрисосуцистое свертывание крови при изменениях липопероксидании / А Ш Бышевский, С Л Галян, М К Умутбаева и др //Вестник Тюменского Гос Университета - 2003 - 5 - С 248-255

Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация у больных со средней степенью тяжести диффузного токсического зоба / С Л Галян, И А Аптекарь, М К Умутбаева и др // Научный вестник ТюмГМА Специальный выпуск «Антиоксидан-ты» - 2003 - 1 (23) - С 84-85

Влияние ингибиторов циклооксигеназы на уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови /А Ш Бышевский, С Л Галян, М К Умутбаева и др // Научный вестник ТюмГМА Специальный выпуск «Антиокеиданты», 2003 - 1 (23) - С 86 Связь липопероксидаиии с гемостазом / М К Умутбаева // Глава в монографии «Связь гемостаза с перекисным окислением липидов» М Медицинская книга, 2003 - С 41-50 Связь перекисного окисления и гемокоагуляционных сдвигов // С Л Галян, Р Г Алборов, М К Умутбаева и др // Глава в монографии «Связь гемостаза с перекисным окислением липидов М Медицинская книга, 2003 — С 60-68

Влияние фемостона на гемостаз у женщин перимснопаузального периода с гипофункцией щитовидной железы Коррекция гемостатических сдвигов компливитом /И Е Городниче-ва, Р Г Алборов, М К Умутбаева // Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка» - М , 2003 - С 65

Липопероксидация и уровень индикаторов внутрисосудистого свертывания крови / М К Умутбаева // Материалы конф «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии» -М РНЦХРАМН, 2003 -С 69-70

Клетки крови как факторы, формирующие зависимость «гемостаз-липопероксидация» / А Ш Бышевский, С Л Галян, М К Умутбаева // Материалы конф «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии» - М РНЦХ РАМН, 2003 - С 20-21 Продолжительность самосборки фибрина при активации и торможении липопероксидаиии /М К Умутбаева // Материалы Всероссийской научн конф «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины Тюмень Минздрав РФ, ТГМА, 2003 - С 23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Связь между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и перекисным окислением липидов /М К Умутбаева // Материалы межрегиональной конф биохимиков Урал», Западной Сибири и Поволжья «Биохимия от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство» Оренбург, 2003 С 155-157 О механизмах взаимозависимости гемостаза с перекисным окислением лииидов / А Ш Бышевский, С J1 Галян, M К Умутбаева и др // Материалы межрегиональной конф биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство» Оренбург, 2003 С 154-155 (Е А Винокурова и др.).

Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов /А Ш Бышевский, M К Умутбаева, Р Г Алборов // M Медицинская книга - 2004 - 80 с

Непрерывное внутрисосуцистое свертывание крови и липопероксидация /А Ш Бышевский, Р Г Алборов, M К Умутбаева//Гематология и трансфузиология -2004 - 49 - 5 -С 39-43

Коррекция антиокеидантами взаимодействия тромбин-фибриноген при активации гемостаза у женщин / А III Бышевский, В А Полякова, M К Умутбаева и др // Тюменского Гос Университета -2004 - 3 - С 127-132

Реабилитация больных миомой матки / В А Полякова, А Ш Бышевский, M К Умутбаева и др. // Аллергология и иммунология М, 2004 -6.-1 -Р 114

О связи между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и липопероксидацией / M К Умутбаева // Успехи современного естествознания M, 2004,2 - С 37 Гемостаз и его коррекция антиокеидантами на фоне приема эстроген-прогестагенных препаратов /М К Умутбаева // Глава в монографии «Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов» Москва Медицинская книга - 2004 - С 42-44

Гемостаз и липопероксидация при атеросклеротическом поражении аортоподвздошного и бедренно-подколенного сегментов/М К Умугбаева // Аллсршлогия и иммунодо! ия -2004 -Т5-3.-С. 504-505.

Аутополимеризация фибрина при изменениях скорости окисления липидов /М К Умутбаева // Медицинская наука и образование Урала - 2004 - 32 (2) - С 46-50 Липопероксидация и гемостаз взаимодействие и механизмы /Г. А Сулкарнаева, П Я Шаповалов, M К Умутбаева и др // Аллергология и иммунология - 2004 - Т 5 - № 3 -С 501

Липопероксидация и индикаторы взаимодействия тромбин-фибриноген / А Ш Бышевский, С Л Галян, M К Умутбаева, и др // Тромбоз, гемостаз и реология - 2004 - 3 - С 41-45 Гемостатические сдвиги при аорто-бедренном и бедренно-подколенном шунтировании у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, их коррекция сел-мевитом / А Ш Бышевский, С Л Галян, M К Умутбаева и др - Хирургия - 2004 -10-С 38-41

Процессы липопероксидации сопряжены с взаимодействием тромбин-фибриноген / Бышевский А Ш., Галян С Л, M К Умутбаева и др // Медицинская наука и образование Урала -2004 -3-4 - С 187-188.

Динамика сдвигов липопероксидации и гемостаза при экстремальных воздействиях M К Умутбаева // Медицинская наука и образование Урала - 2004 - 3- 4 -С 208-209 Перекйсное окисление липидов и антиокекдантная защита в клетках крови здоровых людей разного возраста / В А Полякова, Е А Винокурова, M К Умутбаева и др // Клиническая лабораторная диагностика - 2004 - 9 - С. 81

Липопероксидация и гемостаз Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов / M К Умутбаева //Глава в монографии «Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов» M Медицинская книга, 2004 - С 6-9

41 Использование антиоксидантов в терапии гипертиреоза / М К Умутбаева // Глава в монографии «Антиоксиданты в коррекции гемокоагупяционных сдвигов» М ■ Медицинская книга, 2004 -С. 59-62

42 Интенсивность липопероксидации при угнетении постоянного внутрисосудистого свертывания крови / М К Умутбаева // Материалы международного научного симпозиума «Югра-гемо» Ханты-Мансийск РАМН, ЮУНЦ РАМН, 2004 - С 48-49

43 The commucation between lipidperoxidation and continuous intravascular cogulation of the blood /А Bishevsky, S L Galan, M К Umutbaeva e a // International congress on thrombosis, haemostsis, vascular pathology St Peterburg, 2004 P 5

44 Липопероксидация и взаимодействие тромбин-фибриноген /М К Умутбаева // Экология человека - 2005 - С (принята в печать)

45 Влияние комбинации витаминов-антиоксидаитов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации / А Ш Бышевский, С Л Галян, М- К Умутбаева и др // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2005 С (принята в печать)

46 Последовательность появления изменений гемостаза и липопероксидации при экстремальных воздействиях /М К Умутбаева // Вестник Тюменского Гос Университета, 2005 - 1 -С 197-202

Методические рекомендации и рационализаторские предложения

1 Состояние гемостаза у больных климактерическим синдромом, получающих заместительную гормональную терапию фемостоном / И Е Городничева, И А Мухачева, М К Умутбаева и др // Метод рекомендации Тюмень, ТГМА, каф акушерства и гинекологии, каф биохимии ТГМА,2003 - 6с

2 Гемокоагуляционные сдвиги у больных гипотиреозом на фоне заместительной гормональной терапии климактерических расстройств / И Е Городничева, И А. Мухачева, М К Умутбаева и др // Метод рекомендации Тюмень, ТГМА, каф акушерства и гинекологии, каф биохимии ТГМА, 2003 - 12 с

3 Профилактика витаминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэктомии лапароскопическим доступом / В А Полякова, А III Бышевский . М К Умутбаева и др // Метод рекомендации. Тюмень, 2004. - 8 с

4 Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при лапароскопических операциях на матке селмевитом / Удостов ТГМА на рацпредложение № 6 от 17 09 2004 /В А Полякова, А Ш Бышевский М К Умутбаева и др

5 Способ профилактики гемостазиологических сдвигов при обширных операциях на матке селмевитом / Удостов ТГМА на рацпредложение X» 5 от 17 092004 г / В А Полякова, А Ш Бышевский М. К Умутбаева и др

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АВР — активированное время рекальцификации

АДФ-АГ — АДФ-индуцированная агрегация

АК — арахидоновая кислота

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВТФ — взаимодействие тромбин-фибриноген

ДК - диеновые конъюгаты

лиг левоноргестрел

ЛИ — липид

ЛПО — липопероксидация

ОКАТ — общая коагулирующая активность тромбоцитов

пи — период индукции

СА — спонтанная агрегация

СО — скорость окисления

Ф (ФФ) - фактор (факторы)

Ор - ппикопротеины

о-д — 1>димер

Тх — тромбоксан

УМУТБАЕВА

Майкеш Кайржановна

ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ТРОМБОЦИТОВ КАК ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНТЕНСИВНОСТЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТРОМБИН-ФИБРИНОГЕН

03.00.04 — биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Подписано в печать 29 04 2005 г Тираж 100 эгз Уел печ листов 2,0 Печать ризограф Отпечатано в издательском центре «АКАДЕМИЯ» Лицензия ИД № 05351 от 10 07 2001 г г Тюмень, ул Одесская, 50

1117t

РНБ Русский фонд

2006-4 7200

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Умутбаева, Майкеш Кайржановна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ВЗАИМОЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ГЕМОСТАЗОМ

И ЛИПОПЕРОКСИДАЦИЕЙ (обзор литературы).

1.1. Краткая характеристика системы гемостаза.

1.2. Псрскпсиое окисление лнипдов (лппопсрокспдацил).

1.3. Связь лппопсрокспдацпп /ЛПО/с гемостазом, роль тромбоцитов.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген /ВТФ/ и коагуляцпоиная активность тромбоцитов при угнетении п активации ЛПО.

3.1.1. ВТФ в крови экспериментальных животных при угнетении ЛПО.

3.1.2. ВТФ в крови экспериментальных животных при ускорении ЛПО.

3.2. Интенсивность ЛПО в тромбоцитах при угнетении п активации ВТФ.

3.2.1. Интенсивность ЛПО при угнетении ВТФ.

3.2.2. Интенсивность ЛПО при ускорении ВТФ.

3.3. Влияние ингибиторов превращения арахндоновон кислоты на ВТФ в кровотоке в зависимости от интенсивности ЛПО

3.3.1. Влияние аспирина на ВТФ.

3.3.2. Влияние мепакрина на внутрисосудистое ВТФ.

3.3.3. Влияние дазоксибена на ВТФ.

3.4. Очередность появления изменений ЛПО, прокоагулянтнон активности тромбоцитов п ВТФ при воздействии про- н антнокендантов, активаторов п ингибиторов свертывания

3.4.1. Динамика изменении скорости ВТФ в крови экспериментальных животных на ранних стадиях угнетения ЛПО.

3.4.2. Динамика ВТФ в крови экспериментальных животных на ранних стадиях активации ЛПО.

3.5. Влияние антиоксидаитов на интенсивность ВТФ в крови у больных с заболеваниями, сопровождающимися ускорением ЛПО.

3.5.1. ЛПО и гемостаз у женщин с поздним гестозом легкой степени при обычной или дополненной антиоксидантами терапии.

3.5.2. ЛПО и гемостаз у женщин после родов при введении витаминов А, Е, С и Р, перед родами и после них.

3.5.3. ЛПО и гемостаз у женщин, получавших оральный контрацептив антеовин на фоне антиоксидантного комплекса селмевита и без него.

3.5.4. ЛПО и гемостаз у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

2Б 3-4 степени) до и после опреации.

3.6. Изменения процессов ЛПО в тромбоцитах при активации и торможении самосборки фибрина.

3.6.1. ЛПО при торможении самосборки фибрина.

3.6.2. ЛПО при ускорении самосборки фибрина.

3.6.3. Продолжительность самосборки фибрина при изменении процессов ЛПО в тромбоцитах - их активации и торможении.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген"

Актуальность исследований. Зависимость многих систем жизнеобеспечения от процесса липопероксидации /ЛПО/ несомненна [Е.Б.Бурлакова, 1985, 1997; В.З.Ланкин, 1997; Ю.Л.Владимиров, 1998; А.Ш.Бышевский, 2001 а, б; Г.А.Левин и др, 2001; Р.Г.Алборов, 2003; А.Э.Алиева, 2004; А.П.Власов и др., 2004; Schonauer е.а., 2003; Kumagai е.а., 2003]. В свою очередь, при многих патологических состояниях меняется интенсивность ЛПО [С.Л.Галян, 2003; И.П.Кайдашев и д Kumagai р., 1995; Г.Н.Алеева и др. 2001; Е.Н. Анисимова и др., 2001; П.В.Поляков, 2001; В.А.Полякова, 2001; Г.Е.Кадочникова, 2002; Г.Х.Мирсаева и др., 2002; И.А.Карпова, 2003; Алиева А.Э., 2004; Д.В.Зитта, 2005; Abplanalp е.а., 1999; Ejima е.а., 1999; Eritsland, 2000; Lopes е.а., 2003; Schonauer е.а., 2003]. Рост уровня активных форм Ог — одна из причин злокачественных новообразований [Е.Ю.Королева, 1997], лучевой болезни [А.А.Устинова, В.Е.Рябинин, 1999], дисфункции щитовидной железы [Е.Н.Антипенко, 1994], изменений, связанных с алкоголизмом [Н. Л. Саму сева, 2002], хроническим пародонтитом [И.П.Апальков, 2004], геморрагической лихорадкой [А.Т.Галиева, 2004], аллергозами [З.А.Ахророва и др., 2004; И.Физдель и др., 2004; О.И.Денисенко, 2004; Н.М.Хаитова и др., 2004], герпетическими кератитами [И.Г.Неясова и др., 2004] и другими заболеваниями.

Сдвиги ЛПО ведут и к нарушениям гемостаза [С.Л.Галян и др., 1997а, б, 2001, 2003; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко, 1998; А.И.Волков, 2002; Schonauer е.а., 2003; O'Donnell, 2003; Sorensen е.а., 2003; Gorlach е.а., 2003].

В свою очередь, активация гемостаза ускоряет ЛПО и снижает антиокси-дантный потенциал [И.Е.Попова, 1999; Ю.В.Виноходова, О.И.Родина, 2001; Г.Х.Мирсаева, 2002; De Cristofaro е.а., 2003; Bacot е.а., 2003].

Есть немногочисленные сведения о роли тромбоцитов в реализации связи между ЛПО и гемостазом [В.Г.Соловьев, 1997; В.В.Юдин, 2001; 2002 а, б; Haszon е.а., 2003], что обусловлено наличием в этих клетках системы синтеза простагландшюв, определяющей интенсивность ЛПО в клетке, [В.А.Алмазов и др., 1990, 1992; В.П.Балуда и др., 1995; А.Ш.Бышевский др., 1999; И.А.Дементьева, И.В.Ральченко, 1999; Ciavatti е.а., 1982; Lip е.а., 1997; Gavvaz, 2001; Haszon е.а., 2003].

Установлено, что антиоксиданты ограничивают гемокоагуляционные сдвиги при заболеваниях, протекающих с гипероксидацией, снижают частоту тромботических осложнений при оксидативном стрессе [Т.П.Шевлюкова, 2001; И.А Карпова, 2002, 2003; В.В.Юдин, 2002а, б, в; С.Г.Зражевская и др., 2004; Е.А.Близшок и др., 2004; С.С.Дубовская, М.Б.Наврузов, 2004; Ciavatti е.а., 1984; Senftleben, Suchner, 2000; Laroia е.а.2003; Pawlak е.а., 2003; Anto-niades е.а., 2003; Banfi е.а., 2003]. To же показано и экспериментально [Э.А.Шабанов, 2001; П.Я.Шаповалов, 2000, 2001; А.И.Волков, 2003; И.И.Шахматов и др., 2004; Магу е.а., 2003].

Сформулированы первые предположения о механизмах связи гемостаза и ЛПО, на их основе предприняты успешные попытки использовать антиоксиданты в коррекции гемостатических сдвигов у терапевтических и хирургических больных, при лечении акушерской и гинекологической патологии, эндокринных расстройств [А.Ш.Бышевский, 1994, 2005; Е.А.Винокурова, 1999; М.В.Дурова, 1999; И.Е.Попова, 1999; А.В.Соловьева, 1999; А.Ю.Рудзевич, 2000; А.А.Нелаева и др. 2003; Gomba е.а., 1976; Sadani е.а., 1996; Anonymos, 2003; Gromnatskir, Medvedev, 2003; Daui е.а., 2003; Afanac'eva е.а., 2003; Mary е.а., 2003], у больных с ранними геморрагическими инсультами, гипопрокон-вертинемией с мезенхимальными дисплазиями, с болезнью Виллебранда [З.С.Баркаган и др., 2004 а, б, в; Г.А.Суханова и др., 2004], в процессе фармакологической реабилитации после медицинского аборта [И.А.Карпова, 2002, 2003; В.А.Полякова и др., 2004]

При изучении влияния антиоксидантов на гемостаз в условиях активированной ЛПО нередко оценивали отдельные показатели плазмокоагуляции в сочетаниях, не позволяющих делать выводы об интенсивности взаимодействия между тромбином и фибриногеном, что не дает возможность судить об интенсивности внутрисосудистого свертывания крови (далее для краткости - ВСК). Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген (или интенсивность ВСК) отражает степень напряжения многокомпонентной системы гемостаза [Д.М.Зубаиров, 1978, 2000; Л.П. Момот, 1990; Р.У. Колмен (ред.), 1988; А.Ш.Бышевский и др., 1990; А.И.Грицюк и др., 1994; З.С.Баркаган, 1998; Т.А.Батрак, 1999; В.П.Скипетров и др., 1999; В.Ф.Киричук и др., 2002; Haszon е.а., 2003; Spronk, 2003].

Изменения интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген в значительной мере определяют наклонность к тромбозам или к гипокоагуляции [З.С.Баркаган, 1978, 1998; Д.М Зубаиров, 1989; И.Н.Бокарев, 2000 а, б, в, 2002; Haszon е.а., 2003; Levi М., 2004; Spronk , 2003], что особенно заметно при изучении интенсивности ВСК в циркадном и сезонном ритмах [Б.И.Кузник, и др., 1976; В.П.Балуда и др., 1978; А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1986].

Не всегда оценку гемокоагуляции сопровождает контроль за тромбо-цитарным компонентом [И.Е.Попова, 1998, 1999; Ю.И.Цирук, 1998; Chen, Yeh, 2003], хотя тромбоциты — клетки, весьма зависимые от ЛПО [К.Ф.Селиванова, 1969; И.В.Селиванова, 1994; В.В.Юдин, 2002 а, б, в; И.А.Карпова, 2003; Grom-natskii, Medvedev, 2003; Gear, Camerini, 2003]. При изучении ЛПО нередко не контролировали антиоксидантный потенциал [П.Я.Шаповалов, Т.Д.Арсаева, 2001; Л.Ф.Панченко, С.В.Пирожков, 2003; Davi е.а., 2003].

Широкое распространение синдрома гипероксидации [Е.Б.Бурлакова, 1985, 1997; В.Н.Ушкалова и др., 1994 а, б; В.З.Ланкин, 1997; Ю.А.Владимиров, 1998; С.Л.Галян и др., 2001; Г.Д.Кадочникова, 2002; А.Ш.Бышевский и др. 2003 а, б, в; Manson J.J., Isenberg, 2003] актуализирует необходимость выяснить, существует ли зависимость между интенсивностью ЛПО и антиокси-дантным потенциалом с одной стороны, и интенсивностью взаимодействия тромбин-фибриноген (следовательно, и ВСК) - с другой. Важно и охарактеризовать эту зависимость. Сказанное определило направленность нашей работы.

Цель исследований: установить, связана ли интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке с липопероксидацией, охарактеризовать эту связь и оценить возможность и целесообразность коррекции интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген воздействием на антиоксидантный потенциал и липопероксидацию. Задачи исследований:

1. Изучить интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке при изменениях липопероксидации и антиоксидантного потенциала про- и ан-тиоксидантами и другими факторами;

2. Изучить липопероксидацию и антиоксидантный потенциал при экспериментальном изменении интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке введением антикоагулянтов и другими воздействиями, модифицирующими гемостаз; , . •

3. Изучить эффект ингибиторов отдельных этапов превращения арахи-доновой кислоты на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке в зависимости от интенсивности липопероксидации;

4. Изучить последовательность (во времени) появления сдвигов в гемостазе и липопероксидации в опытах с небольшими интервалами между отборами проб при воздействиях, изменяющих интенсивность гемостаза или липопероксидации;

5. Изучить влияние антиоксидантов на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке при некоторых заболеваниях, сопровождающихся увеличением гемостатического потенциала и липопероксидации (послеродовый период, поздний гестоз, атеросклероз артерий нижних конечностей).

После оценки результатов, полученных при выполнении пунктов 1-5, возникла необходимость в решении ещё одной задачи:

6. Изучить зависимость неферментативного этапа превращений фибриногена (самосборки фибрина) от состояния липопероксидации.

Научная новизна

Впервые экспериментально показано:

- что активация или угнетение липопероксидации введением прооксидан-тов или антиоксидантов, дозазависимо ускоряет или снижает интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке;

- что экзогенная и эндогенная гипертромбинемия, ускоряя взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке, сопровождается активацией перекисно-го окисления липидов в степени, зависящей от уровня гипертромбинемии;

- что ингибиторы трансформации арахидоновой кислоты, ограничивают рост прокоагулянтной активности тромбоцитов в большей мере на фоне повышенной антиоксидантной активности и замедленной липопероксидации, замедляя взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке.

Впервые установлено, что при патологических состояниях, отличающихся по этиологии и патогенезу, но сходных в том, что им сопутствует ускорение липопероксидации, взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке существенно ускорено.

В итоге с помощью новых подходов подтверждено наличие взаимосвязи между липопероксидацией и гемостазом, уточнен характер взаимосвязи. Показано, что сдвиги ЛПО отражаются на значениях интегрального показателя состояния гемостаза - взаимодействии тромбин-фибриноген в кровотоке (следовательно, и на интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови).

Впервые показано, что антиоксиданты целесообразно использовать для ограничения изменений интенсивности ВТФ при заболеваниях, сопровождающихся активацией перекисного окисления липидов.

В совокупности полученные данные свидетельствуют о тесной двусторонней связи между важными системами жизнеобеспечения: системой гемостаза и свободнорадикальными процессами (на уровне перекисного окисления липидов).

Практическая значимость работы заключена в том, что её результаты обращают внимание практикующих врачей на возможность ограничивать гемокоагуляционные сдвиги (соответственно и частоту тромботнческих осложнений) назначением антиоксидантов, замедляющих липопероксидацию и повышающих антиоксидантный потенциал. Показано, что в качестве антиоксидантов могут использоваться доступные витаминные комплексы, практически не имеющие противопоказаний к применению.

Результаты работы позволили предположить, что использование антиоксидантов позволяет уменьшить дозы ингибиторов агрегации тромбоцитов (т.н. антиагрегантов) в клинике, т.е. обосновывают целесообразность проведения соответствующих исследований.

Показано также, что антиоксиданты можно использовать для моделирования (в эспериментальных целях) мягкой гипокоагулемии, обусловленной ограничением интенсивности взаимодействия тромбин-фибриноген в кровотоке.

На защиту вынесены следующие положения:

1. Содержание в плазме крови прямых и косвенных маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген повышается (или снижается) при воздействиях, активирующих (или угнетающих) липопероксидацию и соответственно снижающих (или повышающих) антиоксидантный потенциал в тромбоцитах.

2. При воздействиях, повышающих (или снижающих) уровень маркеров ВТФ, активируется (или угнетается) липопероксидация в тромбоцитах, падает (или растет) их антиоксидантный потенциал.

3. Неферментативный этап 3-й фазы свертывания (самосборка фибрина) не зависит от интенсивности процесса липопероксидацин и от антиоксидант-ного потенциала, следовательно, связь между гемостазом и липопероксидаци-ей реализуется на уровне 1-й и 2-й фаз плазмокоагуляции.

4. Влияние витаминов с антиоксидантными свойствами на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген не связано со специфической активностыо витаминов, но обусловлено их способностью ограничивать липоперокси-• дацшо и повышать антиоксидантный потенциал.

5. При физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся оксидативным стрессом, повышено содержание в плазме крови маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген независимо от этиологического фактора, вызвавшего его. Введение антиоксидантов в этих случаях ограничивает активацию гемостаза и сокращает период восстановления его исходного состояния гемостаза.

6. Связь ЛПО с взаимодействием тромбин-фибриноген, следовательно, и с непрерывным внутрисосудистым свертыванием крови, реализуется через тромбоциты, сдвиги липопероксидации в которых предшествуют во времени повышению прокоагулянтной активности тромбоцитов, которое в свою очередь предшествует интенсификации ВТФ.

Ш Апробация и публикации. Результаты работы отражены в 46 публикациях: журнальных статей - 35 (из них 15 в изданиях, рекомендованных ВАК); монографий — 2, главы в монографиях - 3, материалы конгрессов, симпозиумов и конференций - 6), использованы при написании двух монографий («Связь гемостаза с перекисным окислением лнпндов» / А.Ш.Бышевскин, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // М.: Медицинская книга. - 2003, - 95 е.; «Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов» / А.Ш.Бышевскин, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // М.: Медицинская книга. - 2004. - 80 е.), использованы при оформлении заявки на «Способ определения толерантности животных к тромбину» (Патент № 2219546, приоритет от 04.05.2000, регистрация 20.12.2003).

Материалы исследований доложены на: Всесоюзном биохимическом съезде (М., 1986); 5-й Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-снндром. Проблемы лечения» (М., 2000); 6-й национальной конференции «Атеротромбоз, артериальная гипертензия» (М., 2001); сессии (с международ-^ ным участием) Всероссийской ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова (М., 2003); конференции «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии» (М., РНЦХ РАМН, 2003); конференции РАЕ «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, 2003); 2-й конф. РАЕ «Гомеостаз и эндоэкология» (Египет, 2004); конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья (Оренбург,

2003); на 14 когрессе Дунайской ассоциации гемостазиологов (С.-Петербург,

2004) заседании Тюменского отделения ВБО (Тюмень, 2004); заседании регионального отделения РАЕ (Тюмень, 2005).

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Умутбаева, Майкеш Кайржановна

Выводы, сделанные нами на основании экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствуют о двусторонней зависимости между гемостазом и свободнорадикальными процессами в организме, подтверждают схему «тромбинемая —> активация липопероксидации в клетках крови —> тром-бинемия» и конкретизируют её на основании данных о временной последовательности гемокоагуляционных сдвигов и изменениях интегрального показателя состояния гемостаза (плазменного уровня маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген), возникающих в ответ на сдвиги липопероксидации:

Активация (или торможение) липопероксидации, снижение (или рост) антиоксидантного потенциала тромбоцитов

11

Рост (или снижение) прокоагулянтной активности тромбоцитов

11

Ускорение (или замедление) взаимодействия тромбин-фибриноген

Такое представление свидетельствует о перспективности исследований, направленных на изучение коррекции гемостатических сдвигов путем воздействия на процессы липопероксидации (или вообще, на свободнорадикальные процессы) и, возможно, воздействия на процессы липопероксидации через изменение состояния гемостаза.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Умутбаева, Майкеш Кайржановна, Тюмень

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества /Ж.И. Абрамова, Г.И.Окслендер // Л.: Наука. 1985. - 228 с.

2. Авдонин П.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / П.В.Авдонин, В.А. Ткачук // М. 1994. - 71 с.

3. Адамчик А.С. Морфофункциональное состояние тромбоцитов при ультрафиолетовом облучении крови доноров / А.С.Адамчик, Г.Н.Сушкевич, В.В., Долгов А.А. Кубатиев // Вопр. курорт., физиотерапии и леч. физкульт. — 1992.- 1.-С. 41-44.

4. Айдарханов Б.Б. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е: особенности действия а- и у-токоферолов / Б.Б.Ай-дарханов, И.А.Локшина, Е.Г.Липская // Вопр. мед.химии. 1989. - 3. - С. 2-9.

5. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от перекисного окисления липидов / Р.Г Алборов // Матер. XXXV межвузов, научн. конф. Тюмень. - 2001а. - С. 141.

6. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от интенсивности перекисного окисления липидов в тромбоцитах: Автореф. дисс. . к.м.н. — Тюмень. 20016. — 22 с.

7. Алборов РГ. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от перекисного окисления липидов / PP. Алборов // Матер. XXXV межвузовской научн. конф. Тюмень. - 2001в. - С. 141-143.

8. Алборов Р.Г. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови при изменении интенсивности липопероксидации / Р.Г.Алборов // Успехи современного естествознания. 2003. - 6. - С. 37.

9. Алборов Р.Г. Зависимость толерантности к тромбину от взаимодействия тромбин-фибриноген / Р.Г.Алборов // Аллергология и иммунология. -2004. т. 5. № 3. - С. 500.

10. Алборов Р.Г. Эффекты ингибиторов превращения арахидоновой кислоты при модификации перекисного окисления липидов / Р.Г.Алборов,

11. Л.И.Бродер // Научный вестник ТГМЛ. 2001. - 6. - С. 136-140.

12. Лпборов PJT. Состояние пероксидации липидов и гемостаза при гипер- и гипотире-озах в экспфименте / Р.ГАлборов, АИ Волков, OJ1 Мысник // Научн. вестник ТГМЛ. -2000.-4.- С. 16.

13. Алеева Г.Н. Влияние ксимедона и мексидола на процессы ПОЛ при аллоксановом диабете / Г.Н.Алеева, И.М. Бурыкин, А.Р.Грязнов, А.Р. Навагае-ва // Матер. VII научно-практич. конф. "Молодежь и медицинская наука в XXI веке.-Киров, 2001.-С. 215.

14. Алексеева Е.А. Адренорецепторы тромбоцитов / Е.А.Алексеева, П.П. Голиков // Гематол. и трансфузиол. 1989. - 2. - С. 49-54.

15. Алиева А.Э Активность антиоксидантных ферментов крови больных с заболеваниями почек / А.Э.Алиева // International Journal on immunoreabilita-tion, 2004. — 6. 1. - P. 128.

16. Алмазов В.А. Структура и функции рецепторов тромбоцитов человека / В.А.Алмазов, В.С.Гуревич, Ю.Г.Попов и др. // Гематол. и трансфузиол. -1990.- 10.-С. 25-29.

17. Алмазов В.А. Роль гипероксидации липидов в нарушении структурной организации тромбоцитарных мембран / В.А.Алмазов, В.С.Гуревич, Л.В.Ша-тилина и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1992. - 114. - 9. - С. 265-267.

18. Антипенко Е.Н. Участие тиреоидных гормонов в системах клеточной защиты / Е.Н.Антипенко, А.Е.Антипенко, И.В.Кавешникова и др. // Успехи соврем. биол. 1994. - 114. - 5. - С. 558-572.

19. Апальков И.П. Роль нарушений микроциркуляции в патогенезе хронического генерализованного пародонта и их коррекция методом комбинированной КВЧ-терапии: Автореф. дисс. . к.м.н. Саратов, 2004. - 26 с.

20. Аптекарь С.Г. Влияние рибофлавина на свертываемость крови • / С.Г. Аптекарь // Фармакол. и токсикол. 1959. - 2. - С. 132-138.

21. Аптекарь И.А. Тромбоцитарное звено и постоянное внутрисосудистое свертывание крови при активации и угнетении липопероксидации: Автореф. дисс. к.м.н. Тюмень, 2003. - 22 с.

22. Архипенко Ю.В. Перекисное окисление липидов в направлении транспорта Са через мембраны саркоплазматического ретикулума при Е-авитаминозе / Ю.В.Архипенко, А.К.Газдаров, Д.Е.Каган и др. // Биохимия. -1976.-10.-С. 1898-1902.

23. Арчаков А.И. Микросомальное окисление./ А.И. Арчаков // М.: Наука., 1975.-326 с.

24. Ахророва З.А. Влияние антиоксидантной терапии на течение инфек-ционно-аллергического ринофарингита / З.А.Ахророва, М.А.Гаффарова //ф International Journal on immunoreabilitation. 2004. - 6. - 1. - P. 56.

25. Ашкинази И.Я. Функциональная недостаточность тромбопластино-вого фактора эритроцитов / И.Я. Ашкинази // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1977 а. 6. - с. 664-666.

26. Ашкинази И.Я. Эритроцит и внутреннее тромбопластино-образование / И.Я. Ашкинази // JL: Наука. 1977 б. - 155 с.

27. Бабич В.П. Активность антитромбинов II, III, IV, общая антитромби-новая активность сыворотки крови при некоторых экспериментальных ситуациях: Автореф. дисс. . к.б.н. Курск, 1973. -21 с.

28. Балуда В.П Влияние болевого раздражения на свертывание крови / В.П Балуда // Сб. Патол. физиол. и эксп. терапия. Куйбышев, 1951. - 1. - С. 41.

29. Балуда В.П Влияние болевого раздражения на функциональное состояние свертывающей системы крови / Дис. к.м.н. Томск, 1958. 211 с.

30. Балуда В.П. Суточный ритм колебаний показателей свертывающейсистемы крови у здоровых лиц / В.П.Балуда, В.А.Исабаева, И.А.Пономарева,

31. Л.С.Лдамчик // Фрунзе: Илим. 1978. - 197 с.

32. Балуда В.П. Система гемостаза и гомеостаз / В.П.Балуда // В кн. Го-меостаз. М.: Медицина. - 1981. - С. 461 -490.

33. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда, М.В.Балуда, И.И.Деянов, И.К.Тлепшуков // М. 1995. - 243 с.

34. Балуда В.П. Лабор. методы исследования системы гемостаза / В.П Балуда,. З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др. // Томск. 1980. - 310 с.

35. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.Баркаган М.: Медицина. 1988. - 528 с.

36. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган // М.:Ньюдиамед-АО. 1998. - 45 с.

37. Баркаган С.З. Гемолизат-агрегационный тест / С.З.Баркаган, Б.Ф.Архипов, В.М.Кучеревский // Лаб. дело. 1986. - 3. - С. 138-142.

38. Баркаган З.С. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот // Барнаул. 1998. С.83-84.

39. Баркаган З.С. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемиче-скими инсультами / З.С.Баркаган, Г.А.Суханова, Е.И.Буевич и др. // Гематол. и трансфузиол. 2004 а. - 1. - С.44-46.

40. Баркаган З.С. Опыт применения десмопрессина в терапии болезни Виллебранда и перспективы его использования при других видах кровоточивости / З.С.Баркаган, В.Н.Константинова, Е.Ф.Котовщикова и др. // Гематол. и трансфузиол. 2004 б. - 1. - С. 5-7.

41. Баркаган З.С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, Г.А.Суханова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004 в, 1. - С. 58-60.

42. Батрак Т.А. Участие нарушений полимеризацими мономеров фибрина в генезе различных видов кровоточивости: Автореферат дис. . к.м.н. / Барнаул, 1999.-23 с.

43. Белушкина Н.Н. Ингибирование агрегации тромбоцитов новым классом активаторов растворимой гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота / Н.Н.Белушкина, Н.Б.Григорьев, И.С.Северина // Биохимия. 1994. - 59. - 11.-С. 1689-1697.

44. Близнюк Е.А. Влияние эмоксипина на течение послеоперационного периода после кесарева сечения / Е.А.Близнюк, С.Г.Зражевская, Ю.П.Шиха-леева и др. // International Journal on immunoreabilitation. 2004. - 6. - 1. — P. 106.

45. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения / И.Н.Бокарев // М. - 2000 а. — С. 47-52.

46. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности / И.Н.Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2001 б. - С. 6-7.

47. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция / И.Н.Бокарев // Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения, 2000 в. С. 39-43.

48. Бокарев И.Н. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Кровоточивость, или геморрагический синдром. Дифференциальная диагностика / И.Н.Бокарев // М. 2002. - 75 с.

49. Болдырев А.А. Введение в мембранологию / А.А. Болдырев // М.: Изд-во МГУ. 1990.-208 с.

50. Брилль Г.Е. Значение арахидоновой кислоты и цАМФ-зависимых систем в агрегации тромбоцитов, индуцированной стафилококковым токсином и АДФ / Г.Е. Брилль // Гематол. и трансфузиол. 1986. - 5. - С. 13-15.

51. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б. Бурлакова // Междун.симп. «Биоантиоксидант» Тюмень. - 1997. -С. 3-4.

52. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б.Бурлакова, Н.Г.Храпова // Успехи химии. 1985. - 9. - С. 1540-1558.

53. Бышевский Л.Ш. Влияние витамина Л на свертываемость крови / А.Ш.Бышевский // Врач. Дело. 1963. - 4. - С. 77-79.

54. Бышевский А.Ш. О некоторых перспективных направлениях в изучении гемостаза / А.Ш. Бышевский // Международный симпозиум "Физиология и патология гемостаза". Симферополь-Полтава. - 1994. - С. 9-10.

55. Бышевский А.Ш. Результаты и перспективы изучения гемостаза / А.Ш. Бышевский // Медико-биологический вестник им. Я.Д.Витебского. -1996.-2(6).-С. 20-21.

56. Бышевский А.Ш.Механизм взаимосвязи между гемостазом и ПОЛ / А.Ш.Бышевский, Т.А.Аптекарь, А.И.Бродер // Матер. 1-й всероссийской конф. «Клиническая гемостазиология и гемореалогия в сердечно-сосудистой хирургии». М. - 2003 а.-С. 16.

57. Бышевский А.Ш. Влияние ингибиторов циклооксигеназы на уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Р.Г Алборов и др. // Научн. вестник ТГМА. 2003 б. - 1. - С. 86.

58. Бышевский А.Ш. Роль тромбоцитов в гемостазе /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.А.Вакулин и др. // Научный вестник ТГУ. Биология. 1998 в. -З.С. 3-15.

59. Бышевский А.Ш. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, П.И.Левен и др // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство. 1987. 205 с.

60. Бышевский А.Ш. Витамины-антиоксиданты снижают угрозу тромбоза / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.А.Вакулин и др. // Международный симпозиум "Медицина и охрана здоровья" Тюмень. - 1996. - С. 19.

61. Бышевский А.Ш. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение) / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, И.А.Дементьева и др. // Тюмень. 1996. -250 с.

62. Бышевский А.Ш. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагре-гантный эффект ацетилсалициловой кислоты / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян,

63. И.Л.Дементьева и др. // Укр. биохим. журн. 1997. - 69. - 2. - С. 96-101.

64. Бышевский А.Ш. Опыт применения антиоксидантов для коррекции гемостатических сдвигов в акушерстве, хирургии и эндокринологии / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, В.А.Полякова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003 в. 1.-С.53-58.

65. Бышевский А.Ш. Авторское свидетельство № 1210094. Способ определения продолжительности самосборки фибрина в плазме / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, С.И.Тажудииова // Бюлл. № 5 07.02.1986.

66. Бышевский А.Ш. О регуляции самосборки фибрина / А.Ш,Бышевский, С.Л.Галян, С.И.Тажудииова // Актуальные проблемы фармации. 1994. — 8. — С.171-172.

67. Бышевский А.Ш. Эффекты ингибиторов превращения арахидоновой кислоты в зависимости от интенсивности липопероксидации / А.Ш Бышевский, С.Л.Галян, О.А.Терсенов и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001 б.- 1 (5). Приложение. - С. 77-78.

68. Бышевский А.Ш. Тромбопластин / А.Ш.Бышевский, Д.М.Зубаиров, О.А.Терсенов // Новосибирск: Издательство Новосибирского университета. -1993.-180 с.

69. Бышевский А.ТТТ. Свертываемость крови при реакции напряжения / АШБышевский, ВНКожевников // Свердловск: Средне-Уральское кн. изд-во. -1986. 172 с.

70. Бышевский А.Ш. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови / А.Ш.Бышевский, В. Мохнатов // Система свертывания крови и фибринолиза.- Киев: Здоровья. 1969. - С. 220-221.

71. Бышевский А.Ш. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина в плазме /А.Ш.Бышевский, И.А.Мухачева, В.М.Шафер // Авторское свидетельство на изобретение № 1659855. Бюлл. № 24. - 30. 06. 1991.

72. Бышевский А.Ш. Гемостаз при физиологической и осложненной поздним гестозом беременности / А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова Т.П.Шевлюкова. Тюмень. 1999.-48 с.

73. Бышевский А.Ш. Патент № 2061953 Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов / А.Ш.Бышевский, В.Г.Соловьев, И.В.Селиванова//Бюлл. № 16. 10. - 06. 1996.

74. Бышевский А.Ш. Значение надмолекулярных образований, циркулирующих в кровотоке в поддержании гемостатического потенциала / А.Ш.Бышевский, О.А Терсенов., О.В.Галенко, Е.В.Платонов // Гематол. и трансфузи-ол.- 1978.-8.-С.23-25.

75. Бышевский А.Ш. Биохимические компоненты свертывания крови / А.Ш.Бышевский, О.А.Терсенов, С.Л.Галян и др. // Свердловск: Средне-Уральское книжное изд-во. 1990. - 211 с.

76. Бышевский А.Ш. Роль циркулирующих в крови обломков клеточных мембран в гемостазе / А.Ш.Бышевский, О.А Терсенов, И.В Михалева // В сб. Процессы биоэнергетики и структурно-функциональные свойства в норме и патологии: Саратов. 1987. - С. 11-14.

77. Бышевский А.Ш. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // М.: Медицинская книга. -2003. 95 с.

78. Бышевский А.Ш. Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных • сдвигов / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // М: Медицинскаякнига. 2004. - 80 с.

79. Бышевский А.Ш., Чирятьев Е.А., Леонова О.П. Механизм торможения самосборки фибрина ингибитором пептидной природы / А.Ш.Бышевский, Е.А.Чирятьев, О.П.Леонова // Биохимия. 1988. - 6. - С. 1025-1032.

80. Бышевский А.Ш. Эндогенные пептиды физиологические регуляторы коагуляционного превращения фибриногена / А.Ш.Бышевский, Е.А.Чирятьев, О.П.Леонова // Гематол. и трансфузиол. - 1991. - 4. — С. 28-31.

81. Бышевский А.Ш. Пептидные ингибиторы коагуляционного превращения фибриногена / А.Ш.Бышевский, Е.А.Чирятьев, О.П.Леонова, И.В.Михалева // Укр. биохим. журн. 1991. - 63. - 1. - С. 26-33.

82. Бышевский А.Ш. Коррекция селмевитом гемостатических сдвигов при ф некоторых хирургических вмешательствах / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян,

83. В.А.Полякова и др. // Матер, конф. «Клиническая гемостазиология и геморео-логия в сердечно-сосудистой хирургии». М. - 2005. - С. 57-58.

84. Вакулин А.А. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния ПОЛ: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Челябинск, 1998. 41 с.

85. Васильева Т.М. Влияние производных ненасыщенных жирных кислот, антитромбоцитарных антител и гидролизата фибрин-мономера на агрегацию тромбоцитов: Автореф. дис. . к.б.н. Москва, 2003. -20 с.

86. Вашкинель В.К. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека / В .К. Вашкинель., М.Н. Петров // Д.: Наука. 1982. - 88 с.

87. Ветрилэ С.Т. Массивная кровопотеря и коагуляционный гемостаз у детей и подростков, подвергшихся хирургическому лечению сколиоза / С.Т.Ветрилэ, Л.Г.Захарин, С.А.Васильев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.-2(14).- С. 40-44.

88. Винокурова Е.А. Зависимость коагуляционного гемостаза у беременных с гестозом легкой степени от активности тромбоцитов: Автореф. дисс. канд .мед наук. Барнаул, 1999. - 22 с.

89. Винокурова Е.А. Гемостаз и перекисное окисление липидов при операциях на матке / Е.А.Винокурова // Успехи современного естествознания. -2003.- 10.-С. 56.

90. Виноходова Ю.В. Влияние СОД на выраженность повреждения ткани головного мозга / Ю.В.Виноходова, О.И.Родина // Матер. 1-й межрегион, на-учно-практич. конф. с международным участием. С.-Петербург. - 2001. — ч. 1.-С. 162-163.

91. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. - 5. - С. 830-844.

92. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - 7. - С. 43-51.

93. Власов Л.П. Экспериментальное исследование антиульцерогенного эффекта антиоксидантов / Л.П.Власов, В.Б.Хватов, Н.В.Боровкова, С.Н.Ново-сел // International Journal on immunoreabilitation, 2004. 6. - 1. - P. 126.

94. Волков А.И.Гипертиреоз,тиреотоксикоз и гипотиреоз. Их влияние на липопероксидацию и гемостаз / А.И.Волков // В сб. Перспективы развития ам-булаторно-поликлинической помощи в Тюменском регионе. Тюмень. - 2001. -С. 70.

95. Волков А.И. Гемокоагуляция и перекисное окисление липидов при тиреотоксикозе / А.И.Волков // Научн. Вестник ТГМА. 1999. - 3-4. - С. 72-73.

96. Волков А.И. Влияние мепакрина, аспирина и дазоксибена на тромбоциты в зависимости от состояния липопероксидации в них / А.И.Волков // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002 а. - 2. — С. 55-57.

97. Волков А.И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при гипотиреозе, вызванном мерказолилом / А.И.Волков, О.Ф.Мысник, И.Е.Городничева //Научный вестник ТГМА.-2001.-9(1).- С. 136-137.

98. Воробьева Н.А. Роль генетической предрасположенности ДВС крови / Воробьева Н.А. // Матер. 2-й Всероссийской (с международным участием) научной конференции «Клиническая гемостазиология и реология в сердечнососудистой хирургии» М. - 2005. - С. 75.

99. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов и др.// Лаб. дело. 1989 а. - С. 1518.

100. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов и др. // БЭБиМ, 1989 б. -10.-С. 437-439.

101. Галенко О.В. Функциональные свойства тромбоцитов / О.В.Галенко, Е.В.Платонов // В кн. Тромбоциты. Тюмень. - 1996. - С. 95-143.

102. Галиева А.Т. Патогенетическое значение оксида азота при геморрагической лиххорадке с почечным синдромом: Автореф. дис. . к.м.н. Уфа, 2004. - 22 с.

103. Галян C.JL Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидантами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Автореф. дис.докт.мед.наук. Челябинск, 1993. - 44 с.

104. Галян C.JT. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и липо-пероксидация у больных со средней степенью тяжести диффузного токсического зоба / С.Л.Галян, Р.Г.Алборов, И.А.Аптекарь и др. // Научн. вестник ТГМА. 2002. - 1. - С. 84-85.

105. Галян С.Л. Витаминные комплексы в профилактике тромбогеморра-гических осложнений у хирургических больных / С.Л.Галян, А.Ш.Бышевский, С.А.Ральченко, В.М.Шафер // Тез Всес. Конф. «Клиническая витаминология». -М.- 1991.-С. 71-72.

106. Галян С.Л. Защитный эффект аспирина на фоне введения витаминов-антиоксидантов / С.Л.Галян, А.А.Вакулин, И.А.Дементьева // Научн. вестник ТГУ. Биология. 1997 а. - 2. - С. 50-52.

107. Галян С.Л. Влияние витаминов А, Е, С и Р на антиагрегантный эффект делагила / С.Л.Галян, И.А.Дементьева, А.А.Вакулин и др. // Медико-биологический вестник им. Я.Д.Витебского, 19976. 1(7). - С. 30-31

108. Галян С.Л. Использование препарата селмевит для ограничения дисфункций тромбоцитов при дисциркуляторной сосудистой энцефалопатии /

109. С.Л.Галян, Д.И.Лебедсва, Л.И.Рейхерт // Матер.конф. биохимиков Поволжья, Урала и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» Ижевск. - 2001. - С. 25-26.

110. Галян С.Л. Активность свободнорадикальных процессов и антиокси-дантной системы при различных стадиях гипертонии / С.Л.Галян, А.И.Сичко, Н.В. Ионидис и др. // Научн. вестник ТГМА. 2001. - 4. - С. 97.

111. М.Герасимова И.Л. Влияние никотиновой кислоты на свертываемость крови у больных атеросклерозом и у здоровых лиц / И.Л. Герасимова // Кардиология. 1963.- 1.-С. 61-64.

112. Горбатиков К.В. Влияние витакомплекса на гемокоагуляцию и ПОЛ у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после аорто-бедренной и бедренно-подколенной реконструкции: Автореф. дис. к. м. н. Челябинск, 1998. - 23 с.

113. Грачева Н.В. Изменения липидного обмена и гемостаза при инсулин-зависимом сахарном диабете и диабетической нефропатии, их коррекция ком-пливитом и эйконолом: Автореф. дис. . к.м.н. Уфа. - 2002. - 21 с.

114. Грибаускас П.С. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1981. - 92. - 9. - С. 309-311.

115. Ван Чий. Изменения уровня протромбина и фибриногена у больных атеросклерозом при лечении их аскорбиновой кислотой, холином и препаратами йода / Ван Чий // Дис. кандид. М., 1959. 271 с.

116. Вашкинель В.К., Петров М.Н. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека / В.К.Вашкинель, М.Н.Петров Л.: Наука. 1982. - 81 с.

117. Габриелян Э.С. Клетки крови и кровообращение / Э.С.Габриелян, С.Э.Акопов // Ереван: Айастан. 1985. - 398 с.

118. Григоров И.А. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем у больных с дисметаболической энцефалопатией на фоне гипотиреоза / И.А.Григоров, Е.Л.Товажнянская // International Journal on immunoreabilitation. -2004.-6.- 1.-P. 180.

119. Грицюк А.И. Практическая гемостазиология / А.И.Грицюк, Е.Н.Амосова, И.А.Грицюк // Киев: Здоровья. 1994. - 256 с.

120. Гуляева Н.В. Игибирование свободнорадикального окисления липи-дов в механизмах срочной и долговременной адаптации к стрессу / Н.В.Гуляева//Биол. науки. 1989.-4.-С. 5-14.

121. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегантную активность соединений, модифицирующих в тромбоцитах превращения арахидоновой кислоты: Лвтореф. дне. . д.м.н. Челябинск. - 1998. — 41 с.

122. Дементьева И.Л. Модификаторы превращений арахидоновой кислоты в тромбоцитах / И.Л.Дементьева, И.В. Ральченко // в кн. Гемостаз при физиологической и осложненной поздним гестозом беременности. Тюмень. -1999.-С. 34-38.

123. Денисенко О.И. Использование хронодетерминированной антиоксидантной и лазерной терапии для оптимизации лечения аллергических заболеваний кожи / О.И.Денисенко // International Journal on immunoreabilitation. -2004.-6.- 1.-P. 61.

124. Детинкина Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н.Детинкина, И.М.Дынкина, Ж.Н.Торин, и др. // Лаб. дело. 1984. - №№ 3 и 4. - С. 140-143 и 225-232.

125. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови / Е.Е.Дубинина // Укр. биохим. журнал. 1992. - 2. - С. 3-15.

126. Дудник Л.Б. Пероксидное окисление липидов и его связь с изменением состава и антиокислительных свойств при коматогенных формах острого вирусного гепатита / Л.Б.Дудник, Л.М.Виксна, А.Я.Майоре // Вопр. мед. химии. 2000. - 6. - С. 91-95.

127. Дурова М.В. Структурно-функциональные нарушения тромбоци-тарных мембран при ишемическом инсульте. Коррекция комплексным антиок-сидантом: Автореф. дис. к.м.н. — Казань. 1999. - 25 с

128. Ельдецова С.Н. Гемокоагуляционные сдвиги и активность радикальных процессов в плазме и эритроцитах при экстремальных воздействиях в эксперименте: Дис.к. б. н. Челябинск. - 1990. - 124 с.

129. Еремеева JI.B. Проблема антиоксидантной недостаточности в лейко-зологии / Л.В.Еремеева, В.А.Платицин, А.Н.Юмачиков и др. // Научн. вестник ТГМА.-2003.-1.-С. 38.

130. Ермолаева Е.Н. Влияние церулоплазмина на функциональное состояние тромбоцитов при экспериментальных нарушениях гемостаза: Авто-реф. дис. к.м.н. Челябинск. - 2003. — 23 с.

131. Жихарева А.И. Изменения фосфолипидного спектра сыворотки крови и состояние гемокоагуляции при экспериментально создаваемом избытке фосфолипидов / А.И.Жихарева, С.И.Тажудинова // Вопр. мед. химии. 1983. -С.42-43.

132. Жихарева А.И. Регуляторная роль адреналина в гемокоагуляции и некоторых обменных процессах / А.И.Жихарева // Механизмы регуляции гемостаза на уровне молекулярных взамодействий. Свердловск. - 1998. — С. 8992.

133. Зарубина И.А. Связь перекисного окисления липидов с агрегацион-ной активностью тромбоцитов: Автореф. дис. .к. б. н. Уфа. - 1998 а. - 24 с.

134. Зарубина И.А. Гемостаз у лиц пожилого возраста с преимущественным поражением артерий нижних конечностей / И.А.Зарубина // В сб. «Пожилой человек. Качество жизни». — Тюмень. 1998 б. С. 18.

135. Зитта Д.В. Использование озонотерапии в профилактике острых эро-зивно-язвенных поражений желудка в раннем послеоперационном периоде: Автор. Дисс. кандидата мед. наук. Пермь. - 2005. - 19 с.

136. Зражевская С.Г. /Влияние антиоксидантной терапии на перинатальные исходы у беременных с гестозом / С.Г.Зражевская, О.Р.Воскобойникова, Е.А.Близнюк и др. // International Journal on immunoreabilitation. 2004. -6.- 1. -P. 105.

137. Зубаиров Д.М. О непрерывности процесса гемокоагуляции в организме / Д.М.Зубаиров // Казанск. Мед. Ж. 1961. - 42. - 2. - С. 16-24.

138. Зубаиров Д.М. Свертываемость кроови. Очерки физиололгических и биохимических механизмов регуляции / Д.М.Зубаиров // Казань: Из-во Казанского университета. 1966. - 317 с.

139. Зубаиров Д.М. Теория непрерывного свертывания крови / Д.М. Зубаиров // Каз. мед. журнал. 1976. - 57. - 1. - С. 62-67.

140. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови / Д.М. Зубаиров // М.: Медицина. 1978. - 175 с.

141. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров // Казань:ФЭН АНТ. 2000. - 367 с.

142. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Давыдов B.C. / Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение микровезикул в крови // Гематол. и трансфузиол -, 1999. 44. - 5. - С.24-30.

143. Зяблицкая Н.К. Динамика и коррекция уровня плазминогена, D-димера и основных физиологических антиокогулянтов в плазме в процессе лечения острого и подострого ДВС-синдрома: Автореферат дис. к.м.н. / Барнаул.-2003.-27 с.

144. Иванова Н.В. Свертывающая и фибринолитическая активность эритроцитов у больных ишемической болезнью сердца : Автореф. дис. . к. м. н. — Киев. 1980.-23 с.

145. Игошев В.Ф. Влияние витаминоминерального комплекса «Селмевит» на агрегацию тромбоцитов у женщин родоразрешенных путем операции кесарево сечение / В.Ф.Игошев, А.Ю.Рудзевич и др // Научный вестник ТГМА.- 1999. 3-4. - С. 212.

146. Исследование системы крови в клинической практике (редакторы Г.И.Козинец, В.А.Макаров). М.: Триада-Х. - 1997. - 480 с.

147. Калишевская Т.М. Свертывающая и противосвертывающая системы крови и их значение в развитии злокачественных новообразований / Т.М.Калишевская , С.М.Коломина, Б.А.Кудряшов // М.: Изд-во МГУ. 1992. -167 с.

148. Кадочникова Г.Д. Исследование влияния антиоксидантов ряда фенолов, тимолов, аминов на физико-химические закономерности перекисного окисления моделей липидов возрастающей сложности: Автореф. дис. . д. м. н. Тюмень. - 2002. - 42 с.

149. Калишевская Т.М. Регуляция жидкого состояния крови и ее сверты-• вания / Т.М.Калишевская // М.: Изд-во МГУ. 1982. - 182 с.

150. Каптюх Р.Ф. Влияние пангамата кальция на некоторые компоненты гемокоагуляции: Автореф. дис. . к.б.н. Курск, 1971. -20 с.

151. Карась С.И. Содержание серотонина в тромбоцитах человека нестабильно: факты и возможные механизмы / С.И.Карась, Е.В.Макарова, А.В.Дан-лец и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. - 115. - 3. - С. 249-251.

152. Карпова И.А. Коррекция витаминами-антиоксидантами гемокоагуля-ционных сдвигов при постабортной реабилитации / И.А. Карпова // Матер. Междунар. конф. «Медицина и охрана здоровья». Тюмень. - 2002. - С. 23.

153. Киричук В.Ф. Тромбоциты в реакциях системы гемостаза на КВЧ-воздействия / В.Ф.Киричук, М.Ф.Волин М.Ф., А.П.Креницкий и др. // Саратов, 2002.-189 с.

154. Комаров Ф.И. Современное состояние проблемы противотромботи-ческой терапии / Ф.И.Комаров, И.Н. Бокарев // Клин. мед. 1980. - 7.- С. 18-24.

155. Конышева О.В. Система гемостаза и ПОЛ при перитоните / О.В.Конышева, Р.Р Аширов P.P., А.В.Герасименко и др. // Матер. 2-й международной научно-практической конф. «Здоровье и образование в XXI веке». -М. 2001. — С. 101.

156. Коркушко О.В. Система свертывания крови при старении / О.В.Кор-кушко, А.Н. Коваленко // Киев: Здоровья. 1985. - 216 с.

157. Королева Е.Ю. ПОЛ у больных злокачественными и доброкачественными опухолями яичников / Е.Ю.Королева, Б.В.Ларионова, Т.В.Давыдова идр. // Матер, междун. симпозиума "Антиоксидант". Тюмень. - 1997. - С. 129.

158. Котовщикова Е.Ф. Влияние на систему гемостаза противозачаточного гормонального препарата «Логест» / Е.Ф.Котовщикова, Н.К.Зяблицкая, А.П.Момот, Л.В.Аккер // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. — 1. - Приложение № 1. С. 78-79.

159. Кубатиев А.А. Эндогенные простагландины в динамике индуцированной агрегации тромбоцитов / А.А.Кубатиев, С.В. Андреев // В кн. Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука. - 1981. - С. 150-152.

160. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания / Б.А Кудряшов // М. - 1975. - 488 с.

161. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И.Кузник, В.П.Скипетров // М.: Медицина. 1974. - 308 с.

162. Кузник Б.И. Некоторые вопросы регуляции свертывания крови / Б.И.Кузник, Т.В.Савельева, С.В.Куликова и др. // Физиология человека. -1976.-5.-2.-С. 857-858.

163. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина. - 1989. - 320 с.

164. Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н. Взаимосвязи иммуногенеза и гемостаза / Б.И.Кузник, Н.Н.Цыбиков // В кн.Физиология системы гемостаза. Ред. В.П.Балуда. М.- 1995.-С. 160-172.

165. Кухтина Е.Н. Особенности антиокислительного действия токоферолов как природных антиоксидантов / Е.Н.Кухтина, Н.Г.Храпова, Е.Б.Бурлакова и др. // ДАН СССР. 1983. - 3. - С. 7290-732.

166. Лакин К.М. Проблемы фармакологического поиска ингибиторов агрегации тромбоцитов / К.М.Лакин // Кардиология. 1988. - 28. - 10. - С. 120

167. Лакин К.М., Балуда В.П. Фармакологическая регуляция жидкого состояния крови / К.М.Лакин, В.П.Балуда // Актуальные проблемы гемостазио-логии. М.: Наука. - 1981. - С. 430-460.

168. Ланкин В.З. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза / В.З.Ланкин, А.М.Вихерт, А.К.Тихадзе и др. // Вопр. мед. химии. 1989. - 3. - С. 1-24.

169. Ланкин В.З. Механизмы нарушения фементативной функции процессов СРО липидов в биомембранах при атерогенезе / В.З. Ланкин // Междун. симп. «Биоантиоксидант» — Тюмень. 1997. — С. 51-53.

170. Лебедев А.В. Кислород как индуктор преноса ионов кальция через бислойные липидные мембраны / А.В.Лебедев, Левицкий, В.А. Логинов // Докл. АН СССР. 1980. - 6. - С. 1494-1497.

171. Левен П.И. Совместное действие фосфатидилсерина и фрагмента D на самосборку фибрина / П.И. Левен // В кн. Патохимия обмена веществ и механизмы его регуляции. Тюмень. 1982. - т. 1. - С. 105-109.

172. Левен П.И. Влияние фосфатидилсерина на превращения фибриногена, катализируемые тромбином: Автореф. дис. .к.м.н. Челябинск. - 1983. -22 с.

173. Левен П.И. К механизму торможения самосборки фибрина фосфати-дилсерином / П.И.Левен, С.И.Тажудинова // В сб. «IV Всесоюзного симпозиума по биохимии липидов». Киев. - 1983. - С. 67.

174. Лошкарева Л.С. Зависимость интенсивности непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови и толерантности организма к тромбину от ге-мокоагуляционной активности тромбоцитов: Автореф. дис. . к. м. н. Челябинск. 1999.-23 с.

175. Лопухин Ю.М. Холестериноз (холестерин биомембран. Реологические и клинические аспекты) / Ю.М.Лопухин, Арчаков А.И., Ю.А.Владимиров, Э.М.Коган // М.: Медицина. 1983. - 352 с.

176. Лукьянова Л.Д. Кислородзависимые процессы в клетке и её функциональное состояния / Л.Д.Лукьянова, В.С.Балмуханов, А.Т.Усолев // М.: Наука. 1982.-298 с.

177. Люсов В.А. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних Ф болезней /В.А.Люсов, Ю.Б.Белоусов, И.Н.Бокарев //М: Медицина, 1976. 191 с

178. Люсов В.А. Препараты, влияющие на метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах при лечении ИБС / В.А Люсов., Д.В.Утешев,

179. H.А.Волов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - 58. - 4. - С. 76 -79. 198. Мазуров А.В. Структура и функции мембранных гликопротеинов тромбоцитов / А.В.Мазуров, С.А.Васильев // Гематол. и трансфузиол. - 1994.1.-С. 29-38.

180. Мамцева Г.И. Функциональная активность тромбоцитов и грануло-цитов крови в условиях избирательного удаления из нее фибронектина / Г.И.Мамцева, Н.А.Федорова, И.Н.Овчарук // Вестн. АМН СССР. 1991. - 2.• С. 45-46.

181. Марченко Д.С. Влияние аспирина на тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза в зависимости от интенсивности процессов ПОЛ в тромбоцитах: Автореф. дис. к. м. н. Уфа, 1998. - 23 с.

182. Матусевич Л.И. Индуцирование агрегации тромбоцитов человека антигенами нервной ткани и иммунными комплексами / Л.И.Матусевич, А.Б. Самаль // Гематол. и трансфузиол. 1995. - 40. - 4. - С. 29-31.

183. Мещанинов В.И. Состояние перекисного окисления липидов системы крови в процессе возрастной инволюции организма и в условиях воздействия экстремальных факторов: Автореф. дисс . д.м.н. Челябинск, 1999. — 41 с.

184. Михалева И.В. Тканевой тромбопластин ингибитор гепарина, механизм действия и биологическое значение : Автореф. дис. . к. б. н. - Л., 1988. -29 с.

185. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и свертываемость крови / В.П.Мищенко // Актуальные проблемы гемостазиоло-гии. М.: Наука. - 1981. - С. 153-157.

186. Мкртумян A.M. Влияние Компливита на гемокоагуляционные сдвиги, ПОЛ, содержание молекул средней массы и свободных аминокислот вплазме крови при воздействии свинца: Автореф. дис.к. м. н.- Челябинск,1994.- 22 с.

187. Момот А.П. Разработка и клиническая апробация методов исследования производных фибриногена в плазме и сыворотке крови при ДВС-синдромах: Автореферат дис. к.м.н. Новосибирск, 1990. - 17 с.

188. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П.Момот, В.А.Елыкомов, З.С.Баркаган // Клин, лабор. диагностика. 1999. - 4. - С. 17-20.

189. Мухачева И.Л. Липоидный антикоагулянт, свойства, противосвер-тывающее начало, механизм влияния на гемокоагуляцию: Автореф. дис. к. б. н.-М.- 1975.-27 с.

190. Мухачева И.А. Изменения гемокоагуляции и содержания протопор-фирина у животных, получавших витамины при экспериментальной интоксикации / И.А.Мухачева, Е.Л.Рудзевич, А.М.Мкртумян // Обмен веществ в норме и патологии. Тюмень. - 1992. - С. 64-64.

191. Мысник О.Ф. Гемостаз и перекисное окисление липидов при глубоком гипотиреозе, вызванном введением 6-МТУ / О.Ф.Мысник, Р.Г.Алборов // Научн. вестник ТГМА. 2000. - 3. - С. 87-88.

192. Мысник О.Ф.Зависимость гемостатических сдвигов при разных ти-реоидных состояниях от интенсивности процессов перекисного окисления липидов: Автореф. дисс. . к.б.н. Тюмень. - 2001. — 22 с.

193. Назаров П.В. К механизму мембраностабилизирующего действия витаминов К и Е в условиях хронической интоксикации белых крыс фенолом / П.В.Назаров, В.А. Лидер // Вопр. Питания. 1996. - 2. - С. 11-15.

194. Нарушения реакций образования тромбина (ред. Р.У.Колмен) Медицина. М. 1988.-240 с.

195. Недогода В.В. Влияние лазерной фотомодификации крови на ПОЛ, средние молекулы и церулоплазмин плазмы у больных хроническим гепатитом / В.В.Недогода, В.В.Скворцов // Успехи современного естествознания. -2002.-1.-С. 135-136.

196. Нелаева А.А. Новые подходы в лечениии диабетической нефропатии / А.А.Нелаева, Е.А.Александрова, Ю.В.Стрелина и др, // Научный вестник ТГМА.- 1999.-3-4.-С. 70.

197. Нелаева Ю.В. Влияние а-липоевой кислоты на коагуляционный компонент гемостаза у больных сахарным диабетом I типа / Ю.В.Нелаева, Л.В.Су-нцова, А.А. Нелаева // Научн. вестник ТГМА. 2003. - 1. - С. 59-60.

198. Неясова И.Г. Оксидативный стресс и функциональная активностьнейтрофилов при герпетических кератитах / И.Г.Неясова, М.П.Куликова, и др. // International Journal on immunoreabilitation. 2004. - 6. - 1. - P. 152.

199. Обоскалова T.A. Мифическая и реальная опасность использования гормональной контрацепции / Т.А.Обоскалова, Т.М. Берсенева // Здравоохранение Урала. 2002 6. - С. 2—5.

200. Осиков М.В. Патофизиологическая роль церуплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях: Автореф. дис. к.м.н. -Челябинск. 2003.-22 с.

201. Панченко Л.Ф. Влияние способа моделирования морфинизма на активацию перекисного окисления липидов под действием морфина / Л.Ф.Панченко, С.В.Пирожков // Научный вестник ТГМА, специальный выпуск «Биоантиоксиданты», 2003. - 1. - С. 80-81.

202. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. — 2 (14).- С. 7-11.

203. Пассватер Р. Свободнорадикальная теория старения: Интервью с Дэ-нехемом Харманом. Часть I. Как всё начиналось / Р.Пассватер // Косметика и медицина. 1998. - 2. - С. 7-13.

204. Петрищев Н.Н. Тромборезистентность сосудов / Н.Н.Петрищев. // Санкт-Петербург. 1994. - 129 с.

205. Плотников Д.М. Влияние комплекеса антиоксидантов на показатели реологии крови и липидной пероксидации у больных гипертонической болезнью / Д.М.Плотников, О.И.Алиев, М.Ю.Маслов и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - 3 (7). - С. 44-47.

206. Покровский А.В. Заболевания аорты и ее ветвей / А.В.Покровский // М.: Медицина. 1979. - 324 с.

207. Поликар А. Молекулярная цитология мембран животной клетки и её микрокружение (перевод с франц.) / А.Поликар // Новосибирск: Наука. 1975. -183 с.

208. Полушкин Б.В. Освобождение биогенных аминов как возможныймеханизм тромбогенного действия эритролизатов / Б.В.Полушкин, Б.В. Поляков // Матер. III Всесоюзн. конф. «Система свертывания крови и фибринолиз». -Киев. 1969. С. 131-132.

209. Полякова В.А. Ведение беременных группы риска по гестозу /

210. B.А.Полякова// Научный вестник ТГМА. -2001.- 1 (9). С. 24-27.

211. Полякова В.А. Современное патогенетическое лечение гестоза легкой степени / В.А.Полякова, А.Ш.Бышевский, Е.А. Винокурова // Научный вестник ТГМА. 2001. - 1(9). - С. 34-37.

212. Полякова В.А. К механизму связи перекисного окисления липидов и гемостаза / В.А.Полякова, С.Л.Галян, О.П.Леонова и др. // Научн. вестник ТГМА. 1999.-2.-С. 38-42.

213. Полякова В.А. Витамины в профилактике ДВС-синдрома различного происхождения / В.А.Полякова, В.Г.Соловьев, С.Н.Ельдецова и др. // В кн. Физиол. и патол. перекисного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза / Полтава. 1992.-С. 78.

214. Полякова В.А Фармакологическая реабилитация после медицинского аборта / В.А.Полякова, И.А.Карпова, Е.А.Винокурова и др. // International Journal on immunoreabilitatio. -, 2004. 6. - 1. - P. 110.

215. Попова И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксидан-та: автореф. дис. к.м.н. Уфа. - 1999 - 20 с.

216. Попова И.Е. Перекисное окисление липидов в плазме и тромбоцитах при тиреотоксикозе, влияние селмевита / И.Е.Попова, И.А. Мухачева // Матер. Междун. симпозиума «Медицина и охрана здоровья-98». Тюмень. - 1998. —1. C. 393-394.

217. Попова Л.Г. Роль ферментов контактной фазы гемокоагуляцни в механизмах регуляции свертываемости крови и тромбообразования : Автореф. дис. д. м. н. Казан. - 1982. - 46 с.

218. Поршенникова И.А. Карбонильный стресс при сахарном диабете / И.А.Поршенникова// Матер. 1-й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. С.-Петербург. - 2001. - ч. 1. — С. 109-111.

219. Прокудин В.Ю. Моделирующее действие аденозина на процесс активации тромбоцитов человека / В.Ю.Прокудин, А.В.Караулов, Н.В.Породенко // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. - 113. - 6. - С. 606-608.

220. Пучиньян Д.М. Влияние гликозаминов крови на агрегационную способность эритроцитов и тромбоцитов у больных коксартрозом / Д.М.Пу-чиньян, Д.В.Косягин, Д.А. Митрофанов // Деп. в ВИНИТИ N 5905-В89. 1989.

221. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и перекисным окислением липидов. Автореф. дис. д. б. н. Уфа. - 1998. - 43 с.

222. Ревина Э.С. Влияние димефосфона на аффинитет лимфоцитов при рассеянном склерозе /Э.С.Ревина, Р.Е.Киселева, В.В.Ревин, В. Якушкин // International Journal on immunoreabilitation. 2004. — 6. - 1. — P. 77.

223. Рейхерт Л.И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах: Автореф. дис. . д. м. н. Казань. -1999.-40 с.

224. Реук С.Э Биохимия слезы детей при офтальмогерпесе // Автореф. дисс. . к.м.н. Уфа. - 2002. - 24 с.

225. Рубайло Н.А. Влияние гемосорбции с использованием регенирован-ных сорбентов на ПОЛ крови / Н.А.Рубайло, И.С.Захарченко // Матер. 1-й межрегион, научно-практической конф. с международным участием. — С.Петербург. 2001. - ч. 2. - С. 95-96.

226. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеи-немии при сахарном диабете 2 типа: Автореферат дис. . к.м.н. / Барнаул. -2003.-22 с.

227. Савельев B.C. Ангиографическая диагностика заболеваний аорты и ее ветвей / В.С.Савельев, Ю.С.Петросян, Л.С.Зингерман и др. М.: Медицина. -1975. 266 с.

228. Самаль А.Б. Агрегация тромбоцитов : методы изучения и механизмы / А.Б.Самаль, С.Н.Черенкевич, Н.Ф.Хмара// Минск. 1990. - 104 с.

229. Самаль А.Б. рН среды как фактор регуляции функциональных свойств тромбоцитов / А.Б.Самаль, С.Н.Черенкевич, Н.Ф. Хмара // Гематол. и трансфузиол. 1989. - 34. - 2. - С. 35-38.

230. Самусева Н.Л. Роль глютатиона в интенсивности СРО у пренатально алкоголизированного потомства: Автореф. дисс. . к.м.н. Челябинск. - 2002. -С 21.

231. Саратиков А.С. Фармакологические средства с антиагрегантной активностью / А.С.Саратиков, Т.П. Прищеп // Фармакол. и токсикол. 1982. 2.1. С. 133-138.

232. Свободнорадикальное окисление липидов в эксперименте и клинике. Изд-во ТГУ. - Тюмень. - 1997. - (ред. В.Н.Ушкалова). - С. 5-21.

233. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. дис. к. м. н. Челябинск. - 1994. - 24 с.

234. Селиванова К.Ф. Свертываемость крови при экспериментальном ти-реоидиновом токсикозе и гипотиреозе / К.Ф. Селиванова // Система свертывания крови и фибринолиз. Киев: Здоровья. 1969. С. 142.

235. Синурадизе Е.И. Системы без перемешивания: новая модель для изучения пространственной динамики роста фибринового сгустка / Е.И.Си-нурадизе, Р.И.Волкова, Ю.В.Красоткина и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.-2(14).- С. 12-18.

236. Скипетров В.П. Коагуляционно-литическая система тканей и тромбо-геморрагический синдром в хирургии / В.П.Скипетров, А.П.Власов, С.П. Го-лышенков // Саранск. 1999. - 229 с.

237. Соболева Е.Г. Частота, клиническая значимость и маркеры ДВС-синдрома при инфекционном эндокардите у детей / Е.Г.Соболева, А.В.Чуп-рова, А.В.Соболева и др // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 1. - С. 31-36.

238. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дис. д. м. н. / Челябинск. 1997.- 44 с.

239. Соловьева А.В. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гестозом: Автореф. дис. . .к. м. н. Уфа. - 1999. - 23 с.

240. Соловьева Л.И. Антиоксиданты слезы при герпетическом кератите: Автореф. дис.к. м. н. Пермь. - 2002. - 25 с.

241. Степанян Л.М. Морфофункциональные и метаболические особенности тромбоцитов в динамике развития экспериментального сахарного диабета / Л.М.Степанян, С.А. Шестакова // Российский конгресс "Патофизиология органов и систем": Тез. докл. М. - 1996. - С. 97.

242. Сторожок Н.М. Кинетика и механизм взаимодействитя а-то-кофероксильных радикалов с ненасыщенными жирными кислотами и фосфо-липидами / Н.М.Сторожок, Н.О.Пирогов, Н.Г.Храпова и др. // Сб. «Биоантиоксидант». Тюмень. - 1997. - С. 26-28.

243. Сторожок Н.М. Антиоксидатное действие новых аналогов пробукола и их композиций с я-токоферолом / Н.М.Сторожок, Н.В.Крысина, А.П.Гуреева // Вопр. мед. химии. 2001. - 47. - 5. - С. 51-521.

244. Суханова Г.А. Новые варианты сочетаний гипопроконвертинемии с мезенхимальными дисплазиями /Г.А.Суханова, З.С.Баркаган, Е.И.Буевич, В.Н.Константинова // Гематол. и трансфузиол. 2004. - 1. - С. 29-30.

245. Тажудинова С.И. Некоторые механизмы регуляции гемокоагуляци-онной активности в течение суток и влияние сезонных факторов / С.И. Тажудинова// В кн. Механизмы регуляции обмена веществ в норме и патологии. — Свердловск. 1982.-С. 51-53.

246. Тажудинова С.И. К вопросу о заключительном этапе свертываниякрови / С.И. Тажудинова // Поражения сосудистой стенки и гемостаз. Тез. докл. Всесоюзной конф. Минск. - 1983. - С. 518-520.

247. Тажудинова С.И. Влияние адреналина на продолжительность самосборки / С.И. Тажудинова // В кн. «Поражения сосудистой стенки и гемостаза. Тез 2-й Всесоюзной конф. Минск. - 1983.-С. 144-145.

248. Терёхина Н.А. Антиоксиданты слезы детей при вирусной инфекции / Н.А.Терёхина, С.Э. Реук // Матер, научн. конф. ГТГМА. Пермь. - 2002 а. - С. 17-18.

249. Терёхина Н.А. Антиоксиданты роговицы и слезы при офтальмогер-песе / Н.А.Терёхина, Ю.А.Петрович, С.Э. Реук // Тез докл. 6-й междунар. конф. «Биоантиоксидант». М. - 2002 б. - С. 567.

250. Терёхина Н.А. Антиоксиданты роговицы и слезы при офтальмогер-песе / Н.А.Терёхина, Ю.А.Петрович, Л.И. Соловьева // Тез докл. 6-й междунар. конф. «Биоантиоксидант». М. - 2002 в. - С. 31.

251. Трофимов В.А. Сравнительное исследование кинетики агрегации тромбоцитов при остром панкреатите / В.А.Трофимов, А.Н.Власов, В.Н.Поде-ров и др. // Российский конгресс "Патофизиология органов и систем": Тез. докл. М -, 1996.-С. 99.

252. Удалов Ю.Ф. О применении селмевита (комплекс витаминов с минеральными веществами и метионином) в медицинской практике / Ю.Ф.Удалов, А.Ш.Бышевский, А.Г.Дараган и др. // Матер, научно-практич. конф. "Планета и здоровье". М. - 2000. - С. 130-131.

253. Умутбаева М.К. К биологической роли полипептида с антиполимери-зационной активностью: Автореф. дис. . к.б.н. — Челябинск. 1984. -22 с.

254. Урбанюк К.Г. Никотиновая кислота в диагностике претромботиче-ских состояний / К.Г. Урбанюк // Вопр. мед. химии. 1962. - 1. - С. 298-303.

255. Устинова А.А. Влияние хронического гамма-облучения на перекисное окисление липидов в крови мышей / А.А.Устииова, В.Е. Рябинин // Матер, конф. "Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». Челябинск. - 1999. - С. 279-281.

256. Ушкалова В.Н.Использование параметров, характеризующих ПОЛ, при изучении адаптации человека к новым климато-географическим условиям // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1987. - 5. - С. 571-573.

257. Ушкалова В.Н., Иоанидис Н.В., Деева З.М. и др. Комплексный анализ липидов крови спектрофотометрическим, флуорометрическим и кинетическим методами / В.Н.Ушкалова, Г.Д. Кадочникова // Лаб. дело. 1987. - 6. - С. 446-460.

258. Ушкалова В.Н. Свободно-радикальное окисление липидов при адаптации к северным широтам / В.Н.Ушкалова, Н.В.Иоанидис, Г.Д.Кадочникова // В Сб. «Свободно-радикальное окисление липидов в эксперименте и клинике». Тюмень: Изд-во ТГУ. - 1997. - С. 45-49.

259. Ушкалова В.Н. Сравнение закономерностей свободно-радикального окисления липидов тромбоцитов и эритроцитов при гипертонической болезни в сочетании с ишемической болезнью сердца / В.Н.Ушкалова, Н.В Ионидис,

260. М.Ж.Шафер и др. // Матер. 6-го симпозиума по биохимии липидов., Санкт-Петербург. 1994 б. - С. 71-77.

261. Ушкалова В.Н. Разработка тестирования средств антиоксидантной терапии / В.Н.Ушкалова, М.Г.Перевозкина, Э.В.Барышников // Свободнорадикальное окисление липидов в эксперименте и клинике. Тюмень. 1997. - С. 7782.

262. Федоров Н.А. Фибронектин как полифункциональный регулятор клеток крови и тканей / Н.А. Федоров // Вестник АМН СССР. 1991. - 2. - С. 2628.

263. Феоктистов И.А. Влияние липопротеидов высокой плотности на тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов / И.А.Феоктистов, С.А.Во-локушев, Р.С. Карпов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1991. - 111. - 5. - С. 485488.

264. Фермилен Ж. Тромбозы / Ж.Фермилен М. Ферстрате // М.: Медицина. 1986. - 387 с.

265. Фибринолиз: современные фундаментальные и клинические концепции : Пер. с англ./ Под редакцией П.Дж.Гаффни, С.Балкув-Улютина. М.: Медицина. - 1982.-240 с.

266. Хаитова H.M. Активность антиоксидантной системы и показателей иммунитета у детей с респираторными аллергозами /Н.М.Хаитова, X.M.Acланова, Г.А.Душанова, Ш.Х.Зяидуллаев // International Journal on immun-oreabilitation. 2004. - 6. - 1. - P. 43-44.

267. Хусаинова JT.H. Структурно-функциональное состояние эритроцитов и перекисное окисление липидов у больных артериальной гипертензией: Ав-тореф. дис. . к.м.н. — Уфа, 1999.-23 с.

268. Чирятьев Е.А. Авт. свид. 1122695 Способ получения ингибитора полимеризации фибрина / Е.А.Чирятьев, М.К.Умутбаева // Бюлл. Изобр. 1984. -С. 41.

269. Цебржинский О.И. Некоторые аспекты антиоксидантного статуса / О.И.Цебржинский // Физиология и патология перекисного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза. Полтава. - 1992. - С. 120-155.

270. Цебржинский О.И. Прооксидантно-оксидантный гемостаз животных в норме и при различных возхдействиях: Автореф. дис. . д. б. н. Белгород. -2001.-21 с.

271. Цебржинский О.И. Роль изменений антиоксидантного статуса организма и окислительных повреждени1й ДНК в жизненном цикле клеток / О.И.Цебржинский // Научн. вестник ТГУ. 1999. - 4. - С. 13-15.

272. Цимболайтите Ю.Ю. Результаты исследования функциональной активности тромбоцитов / Ю.Ю.Цимболайтите // Клиническая биохимия ишеми-ческой болезни сердца. Каунас. - 1988. - С. 118-127.

273. Цирук Ю.И. Коррекция витаминами-антиоксидантами гемокоагуля-ционных нарушений у беременных с гестозом: Автореф. дис. к. м. н. — Омск. 1998.- 20 с.

274. Чирятьев Е.А. Взаимодействие пептидного ингибитора с двумя формами мономерного фибрина, различающимися по степени активации / Е.А.Чирятьев, О.П.Леонова, А.Ш.Бышевский // Укр. биохим. Журн. 1989. - 1. - С.3-8; Дискуссия 8-9.

275. Шабанов Э.А. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов: Автореф. дис. канд.мед.наук. — Пермь. 2000. - 20 с.

276. Шалимов А.А. Хирургия аорты и магистральных сосудов / А.А.Шалимов, Н.Ф.Дрюк // Киев: Здоровья. 1979. - 383 с.

277. Шаповалов П.Я. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) и гестагена (левоноргестрела) на гемостаз / П.Я. Шаповалов // Тромбоз, гемостаз и реология 2000. - 2 (2). - С. 28-33.

278. Шаповалов П.Я. Гемостаз при назначении ригевидона на фоне угнетения компливитом перекисного окисления липидов / П.Я.Шаповалов,ф' Т.Д. Арсаева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - 1 (5). - Приложение. 1. С. 141-144.

279. Шевлюкова Т.П. Гемокоагуляционные сдвиги у больных миомой матки до и после операции, их коррекция витаминами-антиоксидантами // Автореф. дис.к. м. н. Томск. - 1996. - 24 с.

280. Шевлюкова Т.П. Роль тромбоцитов в гемостазе / Т.П.Шевлюкова // Тюмень: Вектор-Бук. 1999. - 95 с.

281. Шевлюкова Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами: Автореф. дис. д. м. н. Томск. -2000.-40 с.

282. Шитикова А.С. Клиническое значение изменения процесса распластывания кровяных пластинок (обзор литературы и собственные данные) /

283. А.С. Шитикова//Лаб. дело. 1981. - 8. - С. 451-459.

284. Шитикова А.С. Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза примиеломной болезни / А.С.Шитикова, З.Д.Федорова, Е.Ф. Ушакова // 2-й Всес. съезд гематологов и трансфузиологов. Львов. - 1985. - С. 455.

285. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова //Санкт-Петербург. 2000. - 222 с.

286. Шорихсиев Ф.Б. К механизму нарушений микросомальных гемопро-теидов при аллоксановом диабете/ Ф.Б.Шорихсиев // Матер. 1-й межрегион, научно-практич. конф. с международным участием. С.-Петербург. - 2001. — ч.• 1.-С. 62-63.

287. Эмануэль Н.М. Антиоксиданты и увеличение продолжительности жизни / Н.М.Эмануэль // Физиолог, журнал. 1984. - 30. - 1. — С. 1-8.

288. Юдин В.В. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на переносимость гипертромбинемии и гемостаз в зависимости от состояния липопероксидации: Автореф. дисс. . к. м. н. Тюмень. 2002а. - 22 с.

289. Юдин В.В. Влияние антеовина на гемостаз у женщин при угнетении ПОЛ / В.В.Юдин // Научн. вестник ТГМА. 2002в. - 5. - С. 80-81.

290. Юдин В.В.Влияние комбинации этинилэстрадиола и левоноргестрела на гемостаз / В.В.Юдин // Журн. «Научный вестник ТГМА».-2001.-1 (9).- С. 141-143.

291. Юдин В.В. Влияние антеовина на гемостаз у женщин / В.В.Юдин // Научн. вестник ТГМА. 20026. - 5. - С. 79-80.

292. Юрина М.А. Влияние антиокса и коэнзима Qio на повышение устойчивости панкреатических бета-клеток к цитотоксическому действию аллокса-на: Автореф. дис. к. б. н. — Тюмень, 2002. — с. 22.

293. Якубенко В.В Значение системы гемостаза у больных желчекамен-ной болезнью в пожилом возрасте / В.В Якубенко // Матер, научно-практической конф. Иркутск. - 20016. - С. 44-45.

294. Якубенко В.В. Особенности системы гемостаза у лиц пожилого и старческого возраста / В.В Якубенко // Матер, научно-практической конференции "Молодые ученые здравоохранению региона". - Саратов. - 2001 а. -С. 158-159.

295. Яровая Г.А. Механизмы активации контактной системы. Новые факты и концепции / Г.А.Яровая, Т.Б.Блохина, Е.А.Нешкова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 4. - С. 16-24.

296. Adam F. Glycoprotein lb-mediated platelet activation. A signalling pathway triggered by thrombin / F.Adam, C.M.Guillin, M.Jandrot-Perrus // Eur. J. Biochem. 2003. - 270. - P. 2959-2970.

297. Ahmed S. Effect of low-dose warfarin on D-dimer levels during sickle cell vaso-occlusive crisis: a brief report / S.Ahmed., A.K.Siddiqui, U.Iqbal e.a. / / Eur. J. Haematol. 2004. - 72. - P. 213-216.

298. Adams G.A. Platelet adhesion and release: interfacial concentration of released materials / G.A.Adams, I.A. Feuerstein // Amer. J. Physiol. 1981.-240 -1. -P. 99-108.

299. Adunyah S. Kinetics of active transport and assive release / Adunyah S., W.L. Evans Dean//J. Biol. Chem. 1986. - 261. - 7. - P. 3122-3127.

300. Afanac'eva A.N. Effect of lipid peroxidation on the spontaneous aggregation of thrombocytes in patients with stomach cancer in the early postoperative period / A.N.Afanac'eva, V.V.Udut, B.N.Zyrianov e.a. // Vopr. Onkol., 2003.-49.- P. 93-94.

301. Aiken M.L. Devalet cation-dependent and independent surface expression of thrombospondin on thrombin-stimulated human platelets / M.L Aiken, M.H.Ginsberg, E.F. Plow// Blood. 1987. - 69. -1. - P. 58-64.

302. Al-Mondhiry H. Platelet release in haemophilia / H. Al-Mondhiry // Thromb. and Haemost. 1987. - 57. - 3. - P. 294-297.

303. Amrani D. The role of fibrinogen A0 chain in ADP-induced platelet aggregation in the presence of fibrinogen molekules containing Y chains / D.Am-rani, P.Newman, D.Meh e. a.// Blood. 1988. - 72. - 2. - P. 919-924.

304. Anderson G.M. Determination of serotonin in whole blood, platelet-rich plasma, platelet-poor plasma and plasma ultrafiltrate / G.M.Anderson, F.C.Feibel, D.J.Cohen//Life Sci 1987.-40.- 11.-P. 1063-1070.

305. Andrews R.K. Molekular mechanisms of platelet adhesion and activetion / R.K.Andrews, J.A.Lopez, M.C.Bernd // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1997. - 29. -P.91-105.

306. Anonymos. Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2003. - May-Jun. -P. 22-25.

307. Antoniades C. Effects of antioxidant vitamins С and E on endothelial function and thrombosis/fibrinolysis system in smokers / Antoniades C., D.Tousoulis, C.Tentolouris e.a. // Thromb. Haemost., 2003. 89. - P. 990-995.

308. Ardenne M. Die Thrombozytenaggregation bei Ubersauerung und Hyperthermic / M.Ardenne, P.G. Reitnauer// Arch. Geschwulstforsch. 1982. - 52. -6. -p. 443-450.

309. Ardlie N.G. Calcium ions, drug action and platelet function / N.G.Ardlie // Pharmacol, and Ther. 1982. - 18. -2. - P. 249-270.

310. Arocha-Pinango C.L. Beta-tromboglobulina у plaquetario 4. Revision / Arocha- C.L.Pinango, A. Ojeda // Sangre. 1983. - 28. - P. 199-209.

311. Arora R.C. Serotonin uptake in subpopulations of normal human blood platelets / R.C.Arora, H.Y. Melizer // Biol. Psychiat. 1982. - 17. - 1. - P. 11571162.

312. Bachelot С. Recepteurs et mecanismes d'activation plaquettaire / C.Ba-chelot, H.Falet, F. Rendu // STV : Sang, thrombose, vaisseaux. 1995. - 7. - 1. - P. 39-44.

313. Bacot S.Covalent binding of hydroxy-alkenals 4-HDDE, 4-HHE, and 4-HNE to ethanolamine phospholipid subclasses / S.Bacot, N.Bernoud-Hubac, N.Baddas, e.a. // J. Lipid. Res. 2003. - 44. - P. 917-926.

314. Badimon L. Atherosclerosis and Thrombosis / L. Badimon // Thromb. and Haemost. 2001. - 86. - 1. - P. 356-365.

315. Balakrishnan V.S. Antioxidant and oxidative stress indices in dialysis-dependent acute renal failure / V.S.Balakrishnan, J.Blumberg, B.J.Pereira e.a. // Blood Purif. 2003. - 21. -3. - P. 213-219.

316. Banfi C. Vascular thrombogenicity induced by progressive LDL oxidation: protection by antioxidants / C.Banfi, M,Camera, G.Giandomenico e.a. // Thromb. Haemost. 2003. - 89. - P. 544-553.

317. Barnes M.J. The structure of platereactive sites in collagen / M.J.Barnes, C.M.Fitzsimmons, L.F.Morton // Thromb. and Haemost. 1987. - 58. - 1. - P. 213.

318. Bartha K. Bradykinin and thrombin effects on polyphosphoinositide hydrolysis and prostacyclin production in endothelial cells / K.Bartha, R.Muller-Peddinghaus, L.A.A.Rooijen // Biochem. J. -1989. 263. - 1. - P. 149-155.

319. Baumgartner H.R. Factor VIII/VFM and pletelet-vessel wall iinteraction / H.R.Baumgartner, D.Meyer, H.J. Weiss // Brit. J. Haematol. 1982. - 52. - 1. - P. 149-155.

320. Belanger P. Effects of high ticlopidine doses on platelet function in acute coronary syndrome patients / P.Belanger, D. A.Palisaitis, J.G.Diodati, C.Pharand // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. - 43. - P. 128-132.

321. Belch J.J.F. Platelets and oxygen free radical / J.J.F. Belch // Platelets. -1992.-3.-4.-P. 175-180.

322. Ben-Amotz A. Effect of naturalis 6-karotene supplementation in children expozed to radiation from Chernobyl accident / A.Ben-Amotz, S.Yatsis, M.Sela e.a.

323. Radial Enveron Biophys. 1998. - P. 187-193.

324. Bennett J.S. The platelet-iibrinogen interaction / J.S.Bennett // Platelet Membrane Glycoproteins. New York; London. 1985. - P. 193-214.

325. Berg T.I. Hydroperoxides in plasma are reduced by intensified insulin treatment / Berg T.I., J.Nourooz-Zadeh, S.P. Wolf// Diabetes Care. 1998. - 21. -8.-P. 1295-1300.

326. Billach M.M. / F.F.Lapetina, P.Cuatrecasas // J. Biol. Chem. 1980. - 255. - 21. - P. 10227-10231.

327. Bishevski A. S. Prevention of the syndrome of DIC with vitamins A, E, С and P / A. S.Bishevski, S.L.Galan, I.Zarubina e. a.// Clin. Haemoreology. 1995. -15.-3. P. 586.

328. Bjorkman D.J. The effect of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandin / D.J.Bjorkman// Am. Med. J. 1998. - 105. - IB. - P. 8-12

329. Blache D. Platelet aggregation may require functional calcium chanaels / D.Blache, M.Ciavatti, C.Ojeda // J. Physiol. (Gr. Brit.). 1985. - 358. - P. 68.

330. Blanchard J. Le development de la tiklopidine // Recherche. 1989. - 20. -208. - P. 52-55.

331. Block L.H., Jaksche H., Arne P. e.a. Adrenaline-induced, calcium-dependent phosphorylation on proteins in human platelets / J.Blanchard, E.Panak / / J. Clin. Invest. 1985. - 75. - 5. - P. 1600-1607.

332. Bock P.E. The multiple complexes formed by the interaction of platelet factor 4 with heparin / P.E.Bock, M.L.Uscombe, S.E.Marshall e.a. // Biochem. J. -1980.- 191.-3.-P. 769-776.

333. Boekholdt S.M. Interaction between a genetic variant of the platelet fibrinogen receptor and fibrinogen levels in determining the risk of cardiovascular events /S.M.Boekholdt, R.J.Peters, de M.P.Maat e.a. / /Am. Heart. J. 2004. - 147. -P. 181-186.

334. Boisseaue M.-R. Es alfa-bloquants antiaggregants plaquitaires / M.-R. Boisseaue // Bordeax Med. 1984. - 17.- 19. suppl. - P. 986.

335. Booth N.A. Inhibitor of plasminogen activator : a new platelet release protein / N.A.Booth, B. Bennet // Brit. J. Haematol. 1985. - 60. - 2. - P. 368.

336. Bowry S.K. Evidence of increases association of fibrinogen with platelets caused by sodium citrate / S.K.Bowry, E.Sekmayr, G.Muller- Berchaus // J. Lab. and Clin. Med. 1988.- 111. - 3. - P. 315-325.

337. Boysen G. Platelet inhibition with small doses of aspirin / G.Boysen, J. Botteher, J.S.Olsen // Acta neurol. Scand. 1982. - 66. - Suppl. 91. - P. 8-9.

338. Brass L.F. Identification and function of the high affinity binding sites for Na2+ on the surface of platelets / L.F.Brass S.J. Shattil // J. Clin. Invest. 1984. - 73. -3.-P. 626-632.

339. Brass L.F. Signaling through С poteins in platelets: to the integrins and beyond / D.R.Manning, C.S.Cichowski e.a.// Thrjmb. and Yaemost. 1997. - 78. -P. 581-589.

340. Breddin Y.K. Thrombozytenfunktionshammer: Wirkungsmech., Dosie-rung u. prakt. Anwendung: N.-Y. 1983. - P. 9-24.

341. Brink C. Inhibition of platelet functions by molsidemin / C. Brink, M. Chignard, J.Benveniste // Eur. Heart. J. 1983. - 4. Suppl. B. - P. 13.

342. Brox J.H. The effect of polyunsaturated fatty acids on endothelial cells and their production of prostacyclin, thromboxane and platellet inhibitory activity / J.H.Brox, A.Nordoy // Thromb. and Haemost. 1983. - 50. - 4. - P. 762-767.

343. Brox J.H. Production and availability of thromboplastin in endothelial cells : the effects of thrombin, endotoxin and platelets / J.H.Brox, B.Osterud, E.Bjorklid e.a. // Brit. J. Haematol. 1984. - 57. - 2. - P. 239-246.

344. Brummel-Ziedins K.E.Thrombin generation: phenotypic quantitation / K.E.Brummel-Ziedins, R.L.Pouliot K.G.J.Mann // Thromb. Haemost. 2004. - 2. -2.-P. 281-2888.

345. Buchanan M.R. Role of lipoxygenase metabolism in platelet function: effect of aspirin and salicylate / M.R.Buchanan, R.W.Butt, J.Hirsh, B.A. Markham // Prostagl. Leukotrien. and Med. 1986. - 21. - 2. - P. 157-168.

346. Buchanan M.R., Endothelial cells produce lipoxygenase derived chemo-repellent which influences platelet / M.R.Buchanan, R.W.Butt, Z.Magas e. a. // Thromb. and Haemost. 1985. - 53. - 3. - P. 306-311.

347. Buczynski A. Aktyvvnosc SOD-1 oraz stezenie dialdehydu malonowego w krwinkach plytkowych u osob z choroba niedokrwiena serca / A.Buczynski, M.Dziedziczak- Buczynska, J.Kedziora e. a. // Pol. Tyg. Lek. 1989. - 44. - 23. - S. 548-550.

348. Buger R.H. Increased prostacyclin production during exercise in untrained and trained men: effect of low dose aspirin / R.H.Buger, S.M.Bode-Buger, E.P.Schruder e.a. // J. Appl. Physiol. 1995.-78.-5.-P. 1832-1838.

349. Burton G.W. Application of the principles of physical organic chemistry to the exploration of oils structure ad function Vitamin E / G.W.Burton, K.U.Ingold // Ass. Chem. Res. -1986.-19.- 7. -P. 194-201.

350. Carrol R.C. Plasminogen, Plasminogen activator and platelets in the regulation of clot lysis / Carrol, R.D.Radcliffe, F.B.Taylor e.a. // J. lab. and Clinic. Med. 1982. - 100. - 6. - P. 986-996.

351. Carty D.J. Thrombin causes sub-second changes in protein phosphorylation of platelets / D.J.Carty // Blood. 1986. - 67. - 6. - P. 1738-1743.

352. Carvalho M.H. The role of thromboxane A2 in the altered microvascular reactivity in two-kidney, one-clip hypertension / M.H.Carvalho, Z.B Fortes., D. Nigro // Endothelium. 1997. - 5. -3. - P. 167-178.

353. Castillo R. Role for platelet von Willebrand factor in supporting platele-wessel wall interaction von Willebrand disease / R.Castillo, G.Escolaf, J. Monteagudo. e. a. //Amer. J. Hematol. 1989. - 31. - 3. - P. 153-158.

354. Catlano P.M. Platelet recovery from aspirin inhibition in vivo / P.M.Catlano, J.B.Smith, S. Murphy // Blood. 1981. - 57. - 1. - 99-105.

355. Cattaneo M. Fibrinogen-independet deaggregation of human platelets studies in two afibrinogenic patient / M.Cattaneo, Kinglough- R.L.Rathbone, A.Lecchi e. a. //Blood. 1987. - 70. - 1. - P. 221-226.

356. Cazenave J.P. Mecanismes de la secretion plaquettaire / J.P. Cazenave // Nouv. rev. franc, hematol. 1979. 3. - P. 300-301.

357. Cha B.C. Synthesis and biological activity of aspirin derivatives / B.C. Cha, S.B.Lee // Arch. Pharm. Res. 2000. - 23. -2. - P. 116-120.

358. Chachramani P. Protein binding of aspirin and salycilate measured by in vivo ultrafiltration / P.Chachramani, K.Rowland-Yeo, P.R.Jzakcson e.a.// Clin. Pharamacol. Ther. 1998. - 63. - 3. - P. 285-295.

359. Chaurasia S.S. Protective effects of vitamin E against lead-induced deterioration of membrane associated type-I iodothyronine 5-monodeiodinase (5'D-I) activity in male mice / S.S Chaurasia, A.Kar // Toxicology. 1997. - 124. - 3. - P. 203-209.

360. Chen F.P. Effects of hormone replacement therapy on cardiovascular risk factors in postmenopausal women / F.P.Chen, N.Lee, C.H.Wang, e.a. // Fertil Steril.- 1998.-69.-2.- P. 267-273.

361. Chen J., A receptor Involved in the Control of Cellular propertties, Including Angiogenesis / J.Chen, S.Bierhaus, S.Schiekofer // Thromb. and Haemost. -2001.-86.- 1.-P. 334-345.

362. Chen R.-Y. / R.-Y.Chen, Li-M.Jiang, Y.Qin, N.-Ci Ling, // Clin. Bioch. J.- 1995.- 11.-4.-P. 461-464.

363. Chen W.J. Effects of fish oil in parenteral nutrition / W.J.Chen, S.L. Yeh // Nutrition. 2003. - 19. - P. 275-279.

364. Chen Y.-C. Prostacyclin degradation in patients with quantitative platelet # disorders / Y.-C.Chen, M.-H.Liu, C.-H.Wang // Prostagl., Leukotrienes and Essent.

365. Fatti acids. 1988. - 32. - 1. - P. 39-43.

366. Chen Y,H, Some factors influencing metabolism and distribution of fibrinogen in man and rabbits / Y,H.Chen, E,B. Reeve // Thromb Haemost. 1977. -37.-2.-P. 243-252.

367. Chiryatyev E.A., Leonova O.P., Ralchenko I.V. e.a. Phibrinautopolyme-rization inhibitor content in patients with DIC-syndrome / E.A.Chiryatyev, O.P.Leo-nova, I.V.Ralchenko e.a./ Clin. Haemorhelogy. 1995. -15. - 3. - P. 558.

368. Ciavatti M, Biosynthesis of platelet lipids in relation to aggregation in women using oral contraceptives / M.Ciavatti, E,Davenas D.Blache e.a. // Contraception. 1982. - 25. - 6. - P. 629-38.

369. Ciavatti M.Vitamin E prevents the platelet abnormalities induced by es-ф trogen in rat / M.Ciavatti, Davenas E, D.Blache, S.Renaud // Contraception. 1984.-30.-3.- 279-887.

370. Clerck F. Biochemical mechanisms in 5-hydroxytryptamine-induced human platelet aggregation / F.Clerck, B.Xhonneux, R.Wiele // Agents and Actions. 1985.- 17.-2.-P. 220-228.

371. Clodi M. Urinary excretion of apolipoprotein (a)fragments in type 1 diabetes mellitus patients / M.Clodi, R.Oberbauer, G.Bodlay e.a. // Metabolism. -1999.-48.-3.-P. 369-372.

372. Collier H.O. The effect of aspirin and arachidonate metabolism by human platelets suspended in plasma or buffer / H.O.Collier, R.G.MacDonald-Gibson, W.J.MacDonald-Gibson e. a.// J. Physiol. 1984. - 349. - P. 44.

373. Comp P. Animal studies of protein S deficiency / P. Comp // Semin. Thromb. and Haemost. 1984. - 10. - P. 149-153.

374. Comp P. Plasma protein S : the function and assay of two natural anticoagulants / P.Comp, L.Clause // Lab. Manag. 1985. - 23. - 12. - P. 29-32.

375. Cooper D. Leukocyte dependence of platelet adhesion in postcapillaryvenules / D.Cooper, J.Russell, K.D.Chitman e.a. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2004. - 286. - HI 895-1900.

376. Copley A.L. The endoendothelial fibrin lining as the crucial barrier and the role of fibrin(ogenin) gels in controlling transcapillary transport /A.L. Copley // Biorheology. 1984 21.-3. 135-153.

377. Corsano S. New pyridazinone derivatives as inhibitors of platelet aggregation / S.Corsano, R.Vezza, R.Scapicchi e. a. // Eur. J. Med. Chem. 1995. - 30. - 7-8.-P. 627-631.

378. Corvazier E. Interference of some flavoboids abd non-steroidal antiinflammatory drugs with oxidative metabolism of arachidonic acid by human platelets and neutrophils / E.Corvazier, J. Maclouf // Bioch. and Biophys. Acta. -1985.-2.-P. 315-321.

379. Gosselin R.C / Comparison of six D-dimer methods in patients suspected of deep vein thrombosis /R.C.Gosselin , J.T.Owings , J.Kehoe. e.a. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2003. - 14. -545-550.

380. Costantini F. Effect of thyroid function on LDL oxidation. Arterioscler. /

381. F.Costantini S.D.Pierdomenico, De D.Cesare e.a. // Thromb.Vase. Biol. 1998. - 18. -5. - P. 732-737.

382. Daniel Т.О. Platelet-derived growth factor receptors and phospholipase С / T.O.Daniel, D.A.Kumjian // Kidney Int. 1992. - 41. -3. - P. 575-580.

383. Davi G. Enhanced lipid peroxidation and platelet activation in the early phase of type 1 diabetes mellitus: role of interleukin-6 and disease duration /

384. G.Davi, F.Chiarelli, F.Santilli e.a.// Circulation. 2003. - 107. - P. 3199-3203.

385. Dash D. Effect of propranolol on platelet signal transduction / D.Dash, K. Rao // Bioch. J. 1995. - 309. - 1. - P. 99-104.

386. Dahlback В. Progress in the understanding of the protein С anticoagulant • pathway / B. Dahlback // In.t J. Hematol. 2004. - 79. -2. - P. 109-116.

387. Daui G. Enhanced lipid peroxidation and platelet activation in the early phase of type 1 diabetes mellitus: role of interleukin-6 and disease duration / G.Daui F.Chiarelli, F.Santilli e.a. // Circulation. 2003. - 107. - P. 3199-3203.

388. De Bakey M. Surgical treatment of chronic occlusive disease of the aorta and major arteries / De M.Bakey , G. Noon // Pract. of Surgery, Houston. 1975. -29 p.

389. De Biase L. Enhanced TNFalpha and oxidative stress in patients with heart failure: effect of TNFalpha on platelet (^-production / L.De Biase, P.Pignatelli, L.Lenti e.a. // Thromb. Haemost. 2003. - 90. - P. 317-325.

390. De La Cruz J.P. Effect of dipyridamole and aspirin on the platelet-neutrophil interaction via the nitric oxide pathway / De La J.P. Cruz, E.Blanco C. F.Sanchez, de la Cuesta // Eur. J. Pharmacol. 2000. - 397. - 1. - P. 35-41.

391. Demisch L. Short-term alteration of MAO activity after translocation of calcium in human blood platelets / L.Demisch // Life Sci. 1981. - 28. - 18. - P. 1995-2002.

392. Dempfle C.E. The fibrin assay comparison trial (FACT): correlation of soluble fibrin assays with D-dimer / C.E. Dempfle, S.Zips, H.Ergiil, D.L. Heene // Thromb. Haemost. 2001. - 86. - P. 1204-1209.

393. De Moerloose P. Should neurologists measure D-dimer concentrations? / De P.Moerloose // Lancet Neurol. 2003. - 2. - P. 77.

394. Diamant S. Л low molekul weight bain substance interact, similary to clondine, with a2-adrenoreceptors of human platelets / S.Diamant, A.Eldor, D. Atlas// Eur. J. Pharmacol. 1987. - 144. - 3. - P. 247-255.

395. Didisheim P. Activation of Hageman factor (factor XII) by long chain saturated fatty acids / P.Didisheim, R.S.Mibasham // Thromb. Diath. Haemorrh. -1963.-9.-P. 346-353.

396. Dietzen D J. Lipid rafts are necessary for tonic inhibition of cellular tissue factor procoagulant activity / D.J. Dietzen, K.L.Page, T.A.Tetzloff // Blood. 2004. - 15. - 103. - 8. - P. 3038-3044.

397. DilbertoE.J. Mchanism beta-hydrooxidation semibehydroascorbate as the nzymic oxidation product of ascorbate / E.J.Dilberto, P.L. Allen // J.Biol.Chem. -1981.-256.-P. 3385-3387.

398. Duncan G.G. A study of the mechanism of collagen-induced intravascular platelet aggregation in the rat / G.G.Duncan, G.Mallarkey, G.M. Smith // J. Pharm. and Pharmacol. 1980. - 32. - 12. - Suppl. - P. 105.

399. Edington T.S. The structural bfsis of function Of the TF-villa complex in the cellular initiation of coagulation / T.S.Edington, C.D.Dickinson, F. Ruf // Thrjmb. and Haemostasis. 1997. - 78. - P. 401-405.

400. Eibt J. Verwendung for humanem Protein С zur Verhinderung und Behanderung von Thrombozytenablagerung; Immuno AG / J. Eibt, H.Schwarz, M.Lozano-Moiero е. a. // A.C. № 4320294.2 Опублик. 22.12. 1994.

401. Ejima K. 17beta-estradiol induces protein thiol/disulfide oxidoreductases and protects cultured bovine aortic endothelial cells from oxidative stress / К Ejima,

402. H.Nanri, Araki e.a. Eur. J. Endocrinol. 1999. - 140. - 6. - P. 608-613 .

403. Elvvood P.C., Alcohol, saturated fats and platelets / P.C.Elwood, S.Renaud, A.M.Fehily e. a.// Brit. J. Haematol. 1992. - 80. - Suppl. 1. - P. 27.

404. Elz S. Schunack Wing-substituted histaprodifen analogues as partial agonists for histamine (1) receptors: synthesis and structure-activity relationships / S.Elz, К Kramer, C.Leschke// Eur. J. Med. Chem. 2000. - 35. - 1. - P. 41-52.

405. Eritsland J. Safety considerations of polyunsaturated fatty acids / J. Erit-sland // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - 71. - 1. - Suppl. - 197S-201S.

406. Jessup W. Lipid oxidation in atherogenesis: an overview/ W.Jessup, L.Kritharides, R.Stocker // Biochem. Soc. Tram. 2004. - 32.- 1. - P. 134-138.

407. Fay P.J. Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action / P.J. Fay//Blood Rev.-2004.- 18.-1.-P. 1-15.

408. Fatma N. Heparin's roles in stabilizing, potentiating, and transporting # LEDGF into the nucleus. Invest. / N.Fatma, D.P.Singh, T.Shinohara e.a. // Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - 41. - P. 2648-2657.

409. Feijge M.A. Control of platelet activation by cyclic AMP turnover and cyclic nucleotide phosphodiesterase type-3 / M.A.Feijge, K.Ansink, K.Vanscho-onbeek, J.W.Heemskerk // Biochem. Pharmacol. 2004. - 67. - P. 1559-1567.

410. Feng D. Peri-operative aspirin can prevent post-operative ischemia and thrombosis / D.Feng, R.P.Tracy, I.Lipinska e.a.// Med. Hypotheses, 2000b. — 55. -2.-P. 164-167.

411. Feng D. Effect of short-term aspirin use on C-reactive protein / D.Feng, R.P.Tracy, I.Lipinska e.a. // J. Thromb. Thrombolysis. 2000 a. - 9. -1. - P. 37-41.

412. Ferreira I.A. IRS-1 mediates inhibition of Ca2+ mobilization by insulin via the inhibitory G-protein Gi / I.A.Ferreira, K.L.Eybrechts, A.I.Mocking e.a. // J. Biol. Chem. 2004. - 30. - 279. - 5. - P. 3254-3264.

413. Ferrell J.E. Thrombin stimulates the activities of multiple previously ^ unidentified protein kinases in platelets / J.E.Ferrell, G.S. Martin 11 J. Biol. Chem.1989. 264. - 34. - P. 20723-20729.

414. Fetkovska N. SHT-kinetics and sensitivity of human blood platelets /

415. N.Fetkovska, R.Amstein, F.Ferracin e. a. // Thromb. and Haemost. 1988. - 60.-3. - P. 486-490.

416. Fisch A. Prostacyclin receptor desensitization is a reversible phenomenon in human platelets / A.Fisch, K. Tobusch, K.Veit e.a.,// Circulation. 1997. — 5. — 96.-3.-P. 756-760.

417. Fitzgerald L. Receptops of human platelets / L.Fitzgerald, D.Phillips // Hemostasis and Thrombosis. Philadelfia. - 1987. - 572 p.

418. Folsom A.R. Risk Factors for Etherothrombotic Disease Heremostatic // A.R.Folsom // Thromb. and Haemost. 2001. - 86. - 1. - P. 365- 373.

419. Ford I. Mechanisms of platelet aggregation by Streptococcus sanguis, a causative organism in infectione endocarditis / I.Ford, C.W.I.Douglas, E.E.Preston e. a. // Brit. J. Haematol. 1993. 84. - 1. - P. 95-100.

420. Fox J.E.B. Spectrin is as-sotiated with membrane-bound actin filaments in platelets and is hylyzed by the Ca2+-dependent protease during, platelet activation / J.E.B .Fox, C.C.Remolds, J.S.Morrow e.a. // Blood. 1987. - 69. - 2. - P. 537-545.

421. Frankel E.N. Hydroperoxides. Lipids and they oxidation ed Schultz / E.N. Frankel // Simposium on foods Avi Publiching C. 1962. - 420 p.

422. Frankel E.N. Secundari products of lipid oxidation / E.N. Frankel // Chem. and Phys. of lipids. 1982. - 44. - 24. - P. 73-85.

423. Frankel E.N. Autooxidation of methy Linoleate. Isolation and characterisation of hidroperoxides / Frankel E.N., Evans C.D., Mc Connel D.G. e.a. // J.Orga-nic. Chem. 1961.-26.- 12.-P. 4663-4669.

424. Frankel E.N. Photosensitized oxidation of methillinolete / E.N.Frankel, W.E.Neff, D. Weissleder // Lipids. 1982. - 17. - 1. - P. 11 -18.

425. Fray J.M., Novel antagonists of platelet-activating factor / J.M.Fray, C.Cooper, J.M.Parry e. a.// Med. Chem. 1995. - 38. - 18. - P. 3514-3523.

426. Freedman M.D. Clinical therapeutic conference: recurent venous thrombotic and thromboembolic disease clinical conference. / M.D.Friedman P.A., Pizysecki G.T. Vitamin K-dependet carboxylation // Int. J. Biochem. 1987. — 19. — 1. —1. P. 1-7.

427. Fujimori T. High periorm-nce liquid chromatography (HPLC) determination of endogenous serotonin raleased from aggregating platelets / T.Fujimori, Y.Yamanishi, K.Yamatsu e.a. // J. Pharmacol. Meth. 1982. -7. - 2. - P. 105-113.

428. Gachet C. Purinoceptros on blood platelets : Further pharmacological and clinical evidence to suggest to presence oi two ADP receptors / C.Gachet, M.Catta-neo, Ph.Ohimann// Brit. J. Haematol., 1995. -91.-2. -P. 434-444.

429. Gachet C. Activation of ADP receptors abd platelets function / C.Gachet, B.Yechler, C.Leon e.a. // Thromb. and Haemostasis. 1997. - 78. - P. 271-275.

430. Gailani D. Factor XI activation in a revised model of blood coagulation / D.Gailani, G.J Broze // Science. 1991. - 253. - 5022. - P. 909-912.

431. Galvin N.I. Interaction of human thrombospondin with types I-V collagen / N.I.Galvin, P.M.Vance, V.M.Dixit e. a. // J. Cell. Biol. 1987. - 104. - 5. - P. 1413-1422.

432. Gawaz M.P., Reininger e.a. Agglutination of izolated platelet membranes / M.P.Gawaz, I.Ott// Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1996. - 16. - P. 621-627.

433. Gawaz M.P. Blood Platelets / M.P.Gawaz // Stuttgart; New York: Time. -2001.- 190 p.

434. Gear A. Preaggregation reactions of platelets / A.Gear // Blood. 1981. -58. - 3. - P. 477-490.

435. Gear A.R. Platelet chemokines and chemokine receptors: linking hemosta-sis, inflammation, and host defense / A.R.Gear, D. Camerini Microcirculation. -2003 .-10.-P. 335-350.

436. Gerrard J.M. Protein phosphorilations and platelet secretion / J.M.Gerrard, S.J.Israels, L.L. Friesen// Nouv. rev. franc, hematol. 1985. - 27. - 4. - P. 267-273.

437. Ghigliotti G. Prolonged activation of prothrombin on the vascular wall after arterial injury / G.Ghigliotti, A.R.Waissbluth, C.Speidel e.a.// Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1998. - 18. - 2. - P. 250-257.

438. Girolami B. Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication: a meta-analysis / B.Girolami, E.Bernardi, M.H.Prins e.a. // Thromb. Haemost. 1999. - 81. -5. - P. 715-722.

439. Glarnick H.R. Endogenous platelet fibrinogen surface expression on activated platelets / H.R.Glarnick, S.B.Williams, L.McKeown e.a.// J. Lab. and Clin. Med. 1991. - 118. - 6. - P. 604-613.

440. Glusa E. Stand und Entwicklungstendenzen auf dem Gebiet der Thrombozytenfunktionshemmstofe / E. Glusa // Folia Haematol. 1984. - 111.-4.-P. 575-579.

441. Gomba S. / S.Gomba, A.Gautier, T.Lemarchand-Bfiraud // Gardiol D.Virchows Arch B. Cell. Pathol. 1976. - 11. -20. - 1. P. 41-54.

442. Gorlach A. Reactive oxygen species modulate HIF-1 mediated PAI-1 expression: involvement of the GTPase Racl. / A.Gorlach, Berchner- U.Pfann-schmidt, C.Wotzlaw e.a. // Thromb. Haemost. 2003. - 899. - P. 26-35.

443. Gorenne I. Caldesmon phosphorylation is catalyzed by two kinases in permeabilized and intact vascular smooth muscle /I.Gorenne, X. Su, R.S.Moreland // J. Cell. Physiol. 2004. - 198. -3. - P. 461-469.

444. Gorski J. Nitroglicerine modifies blood platelet membrane structure / J.Gorski, J.Nowak, A.Slonecka e. a. // Fibrinolysis. 1992. - 6. Suppl. 2. - P. 181.

445. Greco N.J. Contributions of glycoprotein lb and the seven transmembrane domain receptor to increases in platelet cytoplasmic Ca24'. induced by a-thrombin / N.J.Greco, N.N.Tandon, G.D.Jones e.a. / / Biochemistry. 1996. - 35. - 3. - P. 906914.

446. GromnatskiT N.I. Non-pharmacological correction of impaired platelet hemostasis in hypertensive patients with metabolic syndrome / N.I.GromnatskiT, I.N.Medvedev // Klin. Med. (Mosk). 2003. - 81. - P. 31-34.

447. Groves H.M. Thrombin generation and fibrin formation following injury rabbit neointima / H.M.Groves, R.L.Kinglough-Rathbone, M.Richardson e. a.// Lab. Invest. 1982. - 46. - 6. - P. 605-612.

448. Guckelberger O. Beneficial effects of CD39/ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1 in murine intestinal ischemia-reperfiision injury // O.Guckelberger, X.F.Sun, J.Sevigny e.a. // Thromb. Haemost. 2004. - 91. - 3. - P. 576-586.

449. Hallak H. Covalent binding oi arachidonate to G protein a subunits oi human platelets / H.Hallak, L.Muszbek, M.Laposata e.a. // J. Biol. Chem. 1994. -269.-7.-P. 4713-4716.

450. Hanigan R.R. A stady of the kinetics and mechanisms of ADP-triggered aggregation / R.R. Hanigan // Bioch. and Biophys, Acta: Mol. Cell, Res. 1985. -846 (CIO). - l.-P. 64-75.

451. Haszon I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and obese children / I.Haszon, F.Papp , J.Kovacs e.a. // Eur. J. Pediatr. 2003.- 162. -P, 385-390.

452. Hantgan R.R. Von Willebrand factor competes with fibrin for occupancy of GPIIbllla on thrombin-stimulated platelets / R.R.Hantgan, R.Roy, W.L.Nichols e. a. // Blood. 1990. - 75. - 4. - P. 889-894.

453. Hardisty R.M. Detective platelet response to thromboxane Ag; the cause oi a liie-long bleeding disorder / R.M.Hardisty, J.P.Keenan, S.J.Machin e.a. // Brit. J. Haematol. 1982. - 52. - 1. - P. 133.

454. Harfenist E.J. Reversibility of the association of fibrinogen with rabbit platelets exposed to ADP / E.J.Harfenist, M.A.Packham, J.Mustard e. a.// Blood. -1989.-56.-2. P. 189-198.

455. Hartmann R.W. Synthesis and evaluation of azole-substituted tetrahydronaphthalenes as inhibitors of P450 arom, P450 17, and P450 ТхАг / R.W.Hartmann, M.Frotscher, D.Ledergerber e.a. // Arch. Pharm. (Weinheim). -1996.-329.-5.-P. 251-261.

456. Hasan M. IL-12 is a heparin-binding cytokine / M.Hasan, S.Najjam, M.Y.Gordon e.a. //J. Immunol. 1999. - 162. - P. 1064-1070.

457. Hassall D. Platelet low density lipoprotein receptors / D.Hassall, K.R. Bruckdorf// Bioch. Soc. Trans. 1985. - 13. - 6. - P. 1189-1190.

458. Haszon I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and obese children / I.Haszon, F.Papp, J.Kovacs e.a.// Eur. J. Pediatr. -2003., 162.-P, 385-390

459. Haussinger G. In vitro beeinflussung der Trhombozytenschadigung an kunstlichen herzklappen mit platchenaggregationhemmern / G.Haussinger, H.Pfennigs, A.Helapurath e. a.// Biomed. Techn. 1981. - 26. - 5. - S. 99-102.

460. Horan J.T. Fibrin degradation products, fibrin monomer and soluble fibrin in disseminated intravascular coagulation / J.T. Horan, C.W. Francis // Semin. Thromb. Hemost. 2001. - 27. - P. 657-666.

461. Jaffe E.A. Vascular function in hemostasis / E.A. Jaffe // Hematology: New York. 1999.- 131 p.

462. Jailal J. Effect of combined supplementation with ^-tocopherol, ascorbate and 6-carotene on low density lipoprotin oxidation / J.Jailal, S.M.Wrundly // Circulationm. 1993. - 88. - P. 278-279.

463. Jannelli F.I. The conservative therapy of atherosclerosis lesions of the superficial femoral artery / F.I.Jannelli, G.Cavarra, M.Forzanini e. a. // Minerva Cardioangiology, 1994. 42. - 1-2. - P. 59-63.

464. Jeager J.F. Microscopic observations on Blood Coagulztion in several different Species of Insekts / J.F.Jeager, H.H.Knight// Annal. Entom. Soc. Amer. -1933.-26. -S. 91-91.

465. Jenkins C.S.P. / C.S.P.Jenkins, J.Maimon, E.G.Puszkin // J. Lab. and Clin. Med. 1984. - 104. - 4. - P. 563-573.

466. Jerushalmy Z. Phorbolmiristate-induced platelet aggregation in the presence of inhibitor / Z.Jerushalmy, T.Englender, M.Shaclai//Acta haematol. -1988.-80.-4.-P. 210-215.

467. Jndrot-Perrrus M. Studies of platelet fibrinogen from a subjecty with a congenital plasma fibrinogen abnormality / M.Jndrot-Perrrus, J.Mosseson, M.H.Denninger e.a.//Blood. 1979. - 54. - 5.-P. 1109-1116.

468. Jones C.R. a2-Adrenoreceptor coupling to adenylate cyclase andadrenaline-induced aggregation of human fetal plasma / C.R.Jones, J.L.Reid, fa I.W.Rodger, M.A.Giembicz // Brit. J. Pharmacol. 1985. - 885. - Suppl. 265.

469. Jonsen U.J. Platelet stimulate thromboplastin synthesis in human endotelial plateles / U.J.Jonsen, T.Lyberg, K.S.Galbal e.a. // Thromb. and Haemost. 1983.-49.-2.-P. 69-72.

470. Jonston G.I. Heterogeneity of platelet secretion in response to thrombin demonstrated by fluorescence cytometry / G.I.Jonston, E.R.Pickett, R.P. McEver // Blood. 1987. - 69. - 5. - P. 1401-1403.

471. Juranek I. Fibronektin krewny plasmy a agregace trombocytu /1.Juranek // Biol, clinica bohemoslov. 1990. - 19. - 2. P. 149-155.

472. Kambayashi J. Involvement of calmodulin in platelet reaction / J.Kamba-yashi, K.Morimoto, N.Hakata e.a. // Thromb. Res. 1981. - 22. - 5. - P. 553-558.

473. Kariyazono H. Evaluation of anti-platelet aggregatory effects of aspirin, «I cilostazol and ramatroban on platelet-rich plasma and whole blood / H.Kariyazono,

474. K.Nakamura, J.Arima e.a. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2004. - 15. - P. 21572167.

475. Kasaikina O.T. Exploetory study of 6-carotene autooxidatioon using ni-trocxyl radicals / O.T.Kasaikina, O.A.Ozhogina// Magnetic resonans in medicine. -1994. Tokio: Japan Soc. of Magnetic resonans for Life Sci.

476. Kaser-Glanzmann R. Stimulation of calcium uptake in platelet membrane vesicles by adenosine 3, 5-cyclic monophosphate and protein kinase / R.Kaser-Glanzmann, M.Jakabova e.a. // Bioch. Biophys. Acta. 1977. - 466. - P. 429-440.

477. Kehrel B. Function of platelet membrane glycoprotein IHb (GP IV, CD36) / B.Kehrel, A.Kronenberg, J.Kardoues-Kehrel e. a. // Platelets. 1993. - 4. - 2. - P. 102.

478. Kelli S.O. Dietary flavonoids, antioxidant vitamins, and incidence of stroce: the Zutphen study / S.O.Kelli, M.W.Hertog, E.J.Feskens e.a. // Arch. Inter.

479. Med. 1996. - 156. - 6. - P. 637-642.

480. Kempfer A.C. Control of von Willebrand factor multimer size by afibronectin-related substance / A.C.Kempfer, C.E.Farias, M.M.Amaral e.a. h Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2003. - 14. - P. 441-448.

481. Kettner S.C. The effect of graded hypothermia (36 degrees C-32 degrees C) on hemostasis in anesthetized patients without surgical trauma / S.C.Kettner C.Sitzwohl, M.Zimpfer e.a. // Anesth. Analg. 2003. - 96. - P. 1772-1776.

482. Kobayashi N. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratiiy in 345 DIC patients collected by the Research Committee on DIC in Jpan / N.Kobayashi, K.Maegawa, M. Takadae.a. // Bibl. Haematol. 1987. -49.-P. 265-275.

483. Kobza I.I. The drug prevention of postoperative thromboses in patients with critical lower limb ischemia / I.I. Kobza// Lik. Sprava. 1999. - 5. - P. 68-70.

484. Kokurina E.V. Ascolong: a new buccal dosage form of acetylsalicylic acid to be used and antiaggregant / E.V.Kokurina, Z.V.Suslina, G.L.Khromov e.a. // Ter.

485. Ш arkh. 1998.-70.-1.-P. 32-37.

486. Koya D. Effects of antioxidants in diabetes-induced oxidative stress in the glomeruli of diabetic rats / D.Koya, K.Hayashi, M.Kitada e.a.// J. Am. Soc. Nephrol. -2003.-14.-8.- Suppl 3. S. 250-253.

487. Korantzopoulos P. The possible role of oxidative stress in heart failure and the potential of antioxidant intervention / P.Korantzopoulos, D.Galaris, D.Papaioan-nides, K.Siogas //Med. Sci. Monit. 2003. - 9. - 6. - RA 119-124.

488. Kowalska M.A. Beta-amyloid protein induces platelet aggregation and supports platelet adhesion / M.A.Kowalska, K.Badellino// Bioch. and Biophysic. Res. Commun. 1994. - 105. - 3. - P. 1829-1835.

489. Kowalska M.A. Microenvironment changes of human blood platelet membranes assotiated with fibrino-gen binding / M.A.Kowalska, C.S.Cierniewski// J. Membrane biol. 1983. - 75. - 1. - P. 57-64.

490. Kumagai S. Pathological roles of oxidative stress in autoimmune diseases * / S.Kumagai, T.Jikimoto, J. Saegusa // Rinsho Byori. 2003. - 51. - 2. - P. 126-332.

491. Kurata M. Blood coagulation tests in toxicological studies—review ofmethods and their significance for drug safety assessment // M. Kurata, I. Horii J. Toxicol. Sci. 2004. - 29. - P. 13-32

492. Kuvik K.R. Hydrophobic organic solvents activate human platelets in vitro / K.R.Kuvik, G.M.Aarbakke, H.Klausen e. a. // Platelets, 1994. 5. - 4. - P. 193-200.

493. Lahav J. Analysis of platelet adhesion with radioactive chemical crossing reagent: interaction of thrombospondin with fibronectin and collagen / J.Lahav, Schwartz, A.Martin, R.O.Hynes // Cell. 1982. - 31. - 1. - P. 253-262.

494. Laroia S.T. Endothelium and the lipid metabolism: the current understanding / S.T.Laroia, A.K.Ganti, A.T.Laroia e.a.// Int. J. Cardiol. 2003. - 88. -P. 1-9.

495. Launay G. Estimation of rate constants for serotonin uptake and compa-rtmentation in normal human platelet / Launay, J.L.Costa, M.D.Prada, J.M.Launay //Amer. J. Physiol. 1994. - 266. - 3. - P.l 061-1075.

496. Lawier J. The structural and functional properties of thrombospondin / J.Lawier // Blood. 1986. - 67. - 5. - P. 1197-1209.

497. Lawier L. Cell annachment to thrombospondin: the role of ARG-GLY-ASP, calcium, and integrin receptor / L.Lawier, R.Weinstein, R.Hynts // J. Cell. Biol. 1988. - 107. - 6. - Pt 1. - P. 2351-2361.

498. Leach C.G. A comparative study of collagen induced thromboxane release from platelets of different species / C.G.Leach, G.D. Thorburn// Prostaglandins. -1982.-24.- l.-P. 47-50.

499. Lebrei M. Further characterization of wheat germ agglutinin interactionwith human platelets / M.Lebrei, F. Rendu// Thromb. and Haemost. 1986. - 56.-3. - P. 323-327.

500. Legrand C. La thrombospondine : son role dans l'agregation plaquetaire / C. Legrand // Pathol.-biol. 1987. - 35. - 7. - P. 1019-1022.

501. Leon C. Platelet ADP receptors contribute to the initiation of intravascular coagulation / C. Leon, M.Alex, A.Klocke e.a. Blood. 2004. - 15.- 103. -2. - P. 594-600.

502. Leung L.L. Complex formation of platelet thrombospondin with histidine-rich glycoproteins / L.L.Leung, R.L.Nachman, P.C.Harpel // J. Clin. Invest. 1984. -73.- 1.-P. 5-12.

503. Leval X. Effects of nimesulide and indometacin on COX-1 and COX-2: a comparative study / X.Leval, J.M.Dogny, P.J. Neven // Pharm. Belg. 1999. - 54. -3. -P.89-90.

504. Levi M. New treatment strategies for disseminated intravascular coagulation based on current understanding of the pathophysiology / M.Levi, E. de Jonge, N. van der Poll // Ann. Med. 2004. - 36. -1. - P. 41-49.

505. Levin W. Antioxidant activity of 9-cis compared to all-trans 6-carotene in vitro / W.Levin, S. Mocady// Free Rad. Biol, et Med. 1994. - 1. - P. 77-82.

506. Li B.Y. Effects of MK-447 on platelet shape change, aggregation, and ATP release by collagen, ADP, and stable analogue of thromboxane A2 in rabbit platelets / B.Y.Li, H.Zhou, G.F.Qiao Kuo Chung Li.Yao // Hsueh Pao. 1999. - 20. -7.-P. 627-630.

507. Lim B.P. Antioxidant activity xanthilipid jn peroxil radical-mediated phpspholipid peroxidation / B.P.Lim, A.Nagao, J.Terao e.a. // Bijchem. et Biophys. Acta. 1992. - 1126. - P. 178-184.

508. Lisi S. Binding of heparin to human thyroglobulin (Tg) involves multiple binding sites including a region corresponding to a binding site of rat / S.Lisi, A.Pinchera, R.T.McCluskey e.a. // Tg. Eur. J. Endocrinol. 2002. - 146. - P.591-602.

509. Liu C.Y. Potntiation of the function of Hageman factor fragments of high molecular weight kini-nogen / C.Y.Liu, C.F.Scott, A. Bagdasariane.a. // J. Clin. Invest 1977. - 60. - P. 7.

510. Luscher E.F. The role of calcium movenents in platelets and their pharma-coligical modification /E.F. Luscher // Nouv. Rev. Franc, hematol. 1983. 25. - 1. -P. 55-56.

511. Lymberopoulos G. Changes in inisitol-labeled phosphoinositides of pig platelets in response to thrombin / G.Lymberopoulos, J.N. Hawthorne// Bioch. Bio-phys. Acta: Mol. Cell Res -, 1984. 805 (C7) - 3. - P. 285-290.

512. Lypez-Farru A. Thrombosis and coronary disease: neutrophils, nitric acid and aspirin / A.Lypez-Farru, J.Farru, M.L.Sonches e.a. // Rev. Esp. Cardiol. 1998. -15.-13.-P. 171-177.

513. MacGraw J. Regulation des temps de saignement et de coagulatic / J. MacGraw // Laval Med. 1969. - 29. - 3. - P. 355-405.

514. Madi A. Peri-operative aspirin can prevent post-operative ischemia andthrombosis / A.Madi, M.Plavec, H.Nawaz e.a.// Med. Hypotheses. 2000. - 55. - 2.-P. 164-167.

515. Maiti P.K. Dimethoate forbids extrathyroidal 5 '-monodeiodination thyroxine of 3,3 5-triiodothyronine in mice: possible participation lipid peroxidase / P.K.Maiti, A.Kar// Toxicol Lett. 1997. - 14. - 91. - 1. - P. 1-6.

516. Maksimov Z.V. Prostacyclin and pentoxifylline in the treatment of patients with inoperable occlusions of the peripheral arteries of the lower extremities / Z.V.Maksimov// Srp. Arh. Celok. Lek. 1999. - 127. - 7-8. - P. 249-253.

517. Mano T. Changes in free radical scavengers and lipid peroxide in thyroid glands of various thyroid disorders / T.Mano, R.Shinohara, K.Iwase e.a.// Horm. Metab. Res. 1997. - 29. - 7. - P. 351-354.

518. Manson J.J. Antiphospholipid syndrome / J.J.Manson, D.A. Isenberg // Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2003. -35. P. 1015-1020.

519. Marcus A.J. The role of prostaglandins in platelet function / A.J.Marcus // m Progr. Hematol., N.Y. 1979. - 11. - P. 147-172.

520. Marcus A.J. Syntesis of prostacyclin from platelet-derived endoperoxides by cultured human endothelian cells / A.J.Marcus, B.B.Wecksler, E.A.Jaffe e.a. // J. Clin. Invest 1980. 66. - 5. - P. 979-986.

521. Marquerick G.A. Courtois G. The role of fibrinigene in platelet aggregation / G.A.Marquerick // Vehr. Detsch Ges. innere Med. 88/ Kongr. Wiesbaden, 1982.-Munchen. 1982.-P.1266-1272.

522. Mary N.K. In vitro antioxidant and antithrombotic activity of Hemidesmus indicus (L) / N.K.Mary, C.R.Achuthan, B.H.Babu e.a. // R.Br. J. Ethnopharmacol. -2003.-87.-P. 187-191.

523. Massberg S. Soluble glycoprotein VI dimer inhibits platelet adhesion and aggregation to the injured vessel wall in vivo / S.Massberg, I.Konrad, A.Bultmann e.a. // FASEB J. 2004. - 18. - P. 397-399.

524. Masunaga RAlteration of platelet aggregation in patients with thyroid Щ disorders / R.Masunaga, A.Nagasaka, Nakai e.a. // Metabolism. 1997. - 46. - 10. —1. P.l 128-1131.

525. Matasic R. Cyclooxygenase-independent inhibition of dendritic cellmaturation by aspirin / R.Matasic, A.B.Dietz, S. Vuk-Pavlovic// Immunology. -2000.-101.-1.-P.53-60.

526. Matias-Guiu J. Platelet aggregation in transient global amnesia / J.Matias-Guiu, M.Pico, R.Martin e. a. // Ital. J. Neurol. 1989. - 10. - 22. - P. 171-174.

527. Maurer-Spurej E. The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin / E.Maurer-Spurej, C.Pittendreigh, K.Solomons // Thromb. Haemost.-2004.-91. 1.-P. 119-128.

528. Mazzanti L. Gestational diabetes affects platelet behaviour through modified oxidative radical metabolism / L.Mazzanti, L.Nanetti, A.Vignini e.a. Diabet. Med.-2004.-21.-P. 68-72.

529. Mazzetti G.M. Sull'azione anticoagulante "in vitro" delle alfa-tokoferolо / G.M. Mazzetti// Acta vitam. (Milanj). 1956. - 5. - P.213-216.

530. Mehta J. Circadian variation in platelet a2-adrenocepttor affinity of normal subjects / J.Mehta, M.Malloy, D.Lawson // Am. J. Cardiol. 1989. - 63. - 3. P. 1002-1005.

531. Meurisse M. Evaluation ofthe ultracision ultrasonic dissector in thryroid surgery / M.Meurisse, Defechereux, S. Mawweja// Ann. Chir. 2000. - 125. -5. -P.468-472.

532. Meyer B.I. Dissolution of mural thrombus by specific thrombin inhibition with r-hirudin: comparison with heparin and aspirin / B.I.Meyer, J.J.Badimon, J.H.Chesebro e. a. // Circulation. 1998. - 97. - 7. - P. 681-685.

533. Meijers J.C. Expression of humaan blood cjagulation factor XI: characterization of the defect iin f. XI type III deficiency / J.C.Meijers, E.W.Davie, D.W.Chung // Blood. 1992. - 79. - 6. - P. 1435-1440

534. McRedmond J.P. Integration of proteomics and genomics in platelets: a profile of platelet proteins and platelet-specific genes / J.P.McRedmond, S.D.Park ,

535. D.F.Reilly e.a. Mol. Cell. Proteomics. 2004. - 3. - 2. - P. 133-144.

536. Michaeli D. Structural acpects of type I collagen required for itsinteraction with platelets / D.Michaeli// Collagen-platelet interact. Proc. ist Munich Symp., Munich. 1976-1978, Stuttgart-N.Y., P. 269-276.

537. Michelson A.D. Thrombin-induced changes in platelet membrane GP lb, IX and Ilb-IIIa-complex / A.D.Michelson, M.R.Barnard // Blood. 1987. 70. - 5. - P. 11673-1678.

538. Mishra-Gorur K. Heparin rapidly and selectively regulates protein tyrosine phosphorylation in vascular smooth muscle cells / K.Mishra-Gorur, J.J.Castellot // J. Cell. Physiol. 1999. - 178. - P. 205-215.

539. Mishra R. Ubiquitination of erythrocyte spectrin regulates the dissociation of the spectrin-adducin-f-actin ternary complex in vitro / R.Mishra, S.R.Goodman // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2004. - 50. -1. - P. 75-80.

540. Momi S. Prevention of pulmonary thromboembolism by NCX 4016, a nitric oxide-releasing aspirin / S.Momi, M.Emerson, W.Paul e.a.// Eur. J. Pharmacol. 2000.-397.-1.-P. 177-185.

541. Morrissey J.H. Quantitation of activated f. VII levels in plasma using a tissue factor mutant selectively deficient in promoting f. VII activation / J.H.Morrissey, B.G.Macik, P.F.Neuenschwander, P.C.Comp // Blood. 1993.- 81. -3.-P. 734-744.

542. Morgenstern E. Studies on blood platelet secretion using quick-freeze substitution / E.Morgenstern, Edelmann L. K.Neumann e. a.// J. Cell. Biol. Suppl. -1985.- 336.-7.-P. 45.

543. Morgenstern E. The platelet contacts during aggregation / E.Morgenstern, H.-I.Reimers // Blut. 19846. - 48. - 2. - P. 81-90.

544. Morishita E. Increased plasma levels of free tissu factor patway ingibitorin patients with Graves disease / E.Morishita, T.Hashimito, H.Asakura e.a.// Thromb. Haemost-, 1998.-79.-5. P. 919-923.

545. Morishita E. Hypercoagulability and high lipoprotein (a) levels in patient with aplastic anemia receiving cyclosporine / E.Morishita, S.Nakao, H.Asakura e.a.// Blood coagul. Fibrinolysis. 1996. - 7. - 6. P. 31-33.

546. MuglerK. False-positive D-dimer result in a patient with Castleman disease / K.Mugler, J.B.Lefkowitz // Arch. Pathol. Lab. Med. 2004. - 128. - P. 328-331.

547. Murata M. Platelet adhesion to thrombin-treated human endothelial cells / M.Murata, Y.Araki, H.Murakami e.a. // Thromb. and Haemost. 1987. - 58. - l.-P. 156.

548. Nadelhaft I. Fibrinogen turnoverin rats as a function of age / I.Nadelhaft, F. Lany // J.Clin. Med. 1972. - 79. - 5. - P. 724-730.

549. Nakahara K. Measurement of soluble fibrin monomer-fibrinogen complexin plasmas derived from patients with various underlying clinical situations / Nakahara K, Kazahaya Y, Shintani Y, e.a. Thromb. Haemost. 2003. - 89. - P. 832836.

550. Nakatsuka M. Selective inhibition of the lipooxygenase pathway of ara-chidonic acid metabolism by L-arginine / M.Nakatsuka, Y.Osawa// Bioch. and Bio-phys. Res. Comm. 1994. - 200. - 3. - P. 1630-1634.

551. Newman M.E. Serotonin inhibition of adenilate cyclase in human latelet membranes; relation to 5-HT-LA receptor-mediated activity / M.E.Newman // Bioch. Pharmacol. 1994. - 48. - 9. - P. 1677-1682.

552. Newman P. Synergistic action of two murine monoclonal antibodies that inhibit ADP-induced platelet aggregation / P.Newman, R.P.McEver, M.P.Doers e. a.// Blood. 1987. - 69. - 2. - P. 668-676.

553. Ni H. Platelets in hemostasis and thrombosis: role of integrins and their ligands / H.Ni, J.Freedman // Transfus. Apheresis Sci., 2003. 28. - P. 257-264.

554. Niessen R.W. Ligand-dependent enhancement of human antithrombin gene expression by retinoid X receptor alpha and thyroid hormone receptor beta / R.W.Niessen, F.Rezaee, P.H.Reitsma e.a. // Biochem. J. 1996. - 318 ( Pt 1) P. 263-270.

555. Niki E. Antioxidante in relation to lipid peroxidation / E.Niki // Chem. and Phys. Lipids, 1987. 2-4. - P. 227-253.

556. Niki E. Antioxidant activity of Vitamin E in liposomal membrane / E. Niki, M.Takahashi. E.Komiko // Chemistry letters. 1986.-44. - P. 1573-1576.

557. Nolan R.D. The production of phosphatidilinisitol trisphosphate is stimulated by thrombin in human platelets / R.D.Nolan, R.G.Lapetina// Bioch. and Bio-phys. Res. Comm. 1991. - 174.- 2. - P. 524-528.

558. Nosal R. Chloroquine and platelet aggregation in vitro / R.Nosal, F.Jancinova, M.Petricovi // Platelets. 1995. - 6. - 2. - P. 109.

559. O'Donnell V.B. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells / V.B.O'Donnell // Antioxid Redox Signal. 2003. - 5. - P. 195-203.

560. Ofosu F.A. Age-related changes in f. VII proteolysis in vivo / F.A. Ofosu, S.Craven, L. Devare. a.// Brit. J. Haematol., 1996. 2. - P. 407-412.

561. Ojima M. Shikoku igaki zasshi / M.Ojima, M.Chikamori-Aoyama, N. Morie. a. // Sikoku acta med. 1995. - 51. - 1. - P. 1-10.

562. Oshima T. Oxidative stability of sardine and mackrel lipid with reference to cynergism between phospholipid and я-tocopherol / T.Oshima, V.Fujita, C.Koizumi e.a. // Am. J. Oil Chem. Soc. 1993a. - 70. - P. 269-276.

563. Oshima T. Effect of b-carotene . and Astaxantin of photosenitized Oxidation of phospholipid Bilayrs / T.Oshima, F.Ojiama, H.Sakamoto e.a. // J. Natur. Sci. Vitaminol. 1993b. - 39. P. 607-615.1. Л I

564. Owen N.E. Epinephrine induces Ca uptake in human blood platelets /

565. N.E.Owen, H.Feinberg, G.C.Le Breton // Amer. J. Physiol., 1980. 239. - 4. P. H483-H488.

566. Patscheke H. Correlation of activation and aggregation of platelet / H.Pat-scheke // Haemostasis, 1979. 8. - 2. - P. 65-81.

567. Paternoster D.M. Efficacy of AT in pre-eclampsia: a case-control prospective trial /D.M.Paternoster, S.Fantinato, F.Manganelli e.a. Thromb. Haemost., 2004. 91. -2. - P.283-289

568. Pawlak K. Relationship between oxidative stress and extrinsic coagulation pathway in haemodialyzed patients / K.Pawlak, J.Borawski, B. Naumnike.a. // Thromb. Res. 2003. - 109. -P.247-251.

569. Pecka M. Platelet f. 4 in hematological bisease / M.Pecka, J.Maly, J.Simsa// Sb. Vet. pr. Ltk. fac. Gradci Kralove. 1989. - 30. - 4-5. - P. 561-567.

570. Peerschke E. Induction of the human platelet fibrinogen receptor by epi-ф; nephrine in the abscence of released ADP / E. Peerschke // Blood. 1987. - 60. - 1.1. P. 71-77.

571. Peerschke E. Fibrinogen binding to human blood platelets / E.Peerschke,

572. C.Francis, W.Marder// Blood. 1986. - 67. - 2. - P. 385-390.

573. Perlick E. Anticoagulantien /Е. Perlick // Leipzig: VEB Georg Thieme, 1959.-432 s.

574. Peterson D.M. Shear-induced platelet aggregation requires von willebrand factor and platelet membrane glycoproteins lb and Ilb-IIIa / D.M.Peterson, N.A.Stathopoulos, T.D.Biorgio e.a.// Blood. 1987. - 69. -2. - P. 625-628.

575. Pfueller S.L. Liberation of surface and internal platelet-associated IgG during platelet activation / S.L.Pfueller, R.David// Brit. J. Haematol. 1986. - 63. -4. - P. 785-794.

576. Phillips D.R. The platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex /

577. D.R.Phillips, I.F.Charo, L.Parise e.a.// Blood. 1988. - 71. - 4. - P. 831-843.

578. Pinto S. Sex related differences in platelet 7X4-generation / S.Pinto,

579. M.Coppo, R.Paniccia e.a. // Prostagland. Leukotrienes and Es-sent. Fatt. Acids.1990.-40. -3.- P. 217-221.

580. Pinthong D.The effects of imidazoline agents on the aggregation of human platelets / D.Pinthong, P.Songsermsakul, P.Rattanachamnong, D.A.Kendal // J. Pharm. Pharmacol., 2004. 56. - P. 213-220.

581. Platelet Membrane Glicoproteins / Eds. J.N.George e.a. New-York, London. - 1985.-112 p.

582. Pontecorvo E. Inhibition of platelet aggregation by 6-ketoPGEi / E.Pon-tecorvo, C.Myers, G.Lippton e. a.// Prostaglandin and Med. 1981. - 6. - 5. - P. 473483.

583. Pool I.C.F. Some nots the clinical significance of fibrinolysis / I.C.F.Pool //Marqette Med. Rev. 1955.-20.-4.-P. 165-170.

584. Popov E.G. Primary platelet aggregation: evidence for a presence of two independet ways in platelet activation by low ADP doses / E.G.Popov, Z.A.Gabbasov, I.Y. Gavrilov // Platelets. 1993. - 4. - 2. - P. 108.

585. Pryor W.A. Oxidants in zigarette smoke: radical, hydrogen peroxides, peroxinitrate and peroxinitrite / W.A.Pryor, K. Stone // Ann. N.-J. Acad. Sci. 1993. - 686.-P. 12-28.

586. Puri R. High molekular weight kininogen inhibits thrombin-induced platelet aggregation and cleavage of aggregin by inhibiting binding of thrombin to platelets / R.Puri, F.Zhou, Ch.-J.Hu e. a. // Blood, 1991. 77. - 3. - P. 500-507.

587. Ratnoff O.D. The biology and pathology of the initial coagulation / O.D.Ratnoffln // Progress in Haematology / Ed.E.B.Brown, C.V.Moore. New York: Grune and Stratton. - 1966. - P. 204-245.

588. Reading H.W., Rosie R. Age and sex differences related to platelet aggregation // Bioch. Soc. Trans. 1980. - 8. - 2. - P. 180-181.

589. Reaven G.M. Role of insulin resistein in human disease // Diabetes. -1998.-37.-P. 1595.

590. Reganon E. Interaction del fibrinogeno con las plaquetas revision /

591. E.Reganon, J.Aznar, V. Vita // Sangre. 1985. - Vol. 30. - 4a. - P. 449-457.

592. Sadani G.R., Nadkarni G.D. Role of tissue antioxidant defence in thyroid cancers. Cancer. Lett. 1996 -109. - 1-2.-P. 231-235

593. Samara W.M.The role of platelet receptors and adhesion molecules in coronary artery disease / W.M.Samara, P.A.Gurbel // Coron. Artery. Dis. 2003. -14.-1.-P. 65-79

594. Schafer A. Rapid regulation of platelet activation in vivo by nitric oxide /A.Schafer, F.Wiesmann, S.Neubauer. e.a. Circulation. 2004. - 109. - P. 18191822.

595. Schonauer V. The effect of ss-receptor blockade on factor VIII levels and thrombin generation in patients with venous thromboembolism / V.Schonauer, S.Giannini, G.Christ e.a. // Thromb. Haemost. 2003. - 89. P. 837-841.

596. Schuller C. Global phenotypic analysis and transcriptional profiling defines the weak acid stress response regulon in Saccharomyces cerevisiae /С. Schuller, Y.M.Mamnun, M. E.a. // Mol. Biol. Cell. 2004. - 15. - 2. - P. 706-720.

597. Shanberge J.N. Effect of aspirin and iloprost on adhesion of platelets to intact endothelium in vivo / J.N.Shanberge, Y.Kajiwara, T.Quattrociocchi- Longe // J. Lab. Clin. Med. 1995. - 125:1. - P. 96-101.

598. Sims P.J. Unraveling the Mysteries of Phospholipid Scrambling / P.J.Sims, T. Widmer // Thromb. and Haemost. 2001. - 86. - 1. - P. 266-275.

599. Sixma J.J. Functional domains on von Willebrand factor / J.J.Sixma, K.S.Sakariassen, H.V.Stell e. a. // J. Clin. Invest. 1984. - 74. - 3. - P. 736-744.

600. Smith J.B. Prostaglandins and platelet aggregation / J.B.Smith// Ada Med. Scand. 1981. - 210. - Suppl. 651. - P. 91-98.

601. Snyder E.L. Calcium-dependent proteolysis of actin during storage of platelet concentrates / E.L.Snyder, W.C.Horne, P.Napychank e. a.// Blood. 1989. -73.-5.-P. 1380-1385.

602. Sorensen M., Daneshvar В.,Hansen M. et al. Personal PM2.5 exposure and markers of oxidative stress in blood / // Environ Health. Perspect. 2003 -111.-P. 161-166.

603. Soyland E. Dietary synplementation with very long-chain co-3 acid in patients with atopic dermatits / E.Soyland, T.Lea, B.Sandstaol e.a. // Br. J. Dermatol.- 1994. 130. - 6. - P. 757-764.

604. Splawinska B. Spontanous platelet aggregation, thurniquet ischaemia, and aspirin in survivors of miocardial infarction / B.Splawinska, J.Kuzniar, J.Splawinski //Platelets. 1992.-3.- 1.-P. 41-45.

605. Srivastava K.S. Inhibition of human platelet aggregation by some components from garlic / K.S.Srivastava // Platelets. 1992. - 4. - 2. - P. 112.

606. Stuart M.J. Platelet malondialdehyde formation: an indicator oi platelet hyperiundion / M.J. Stuart// Thromb. and Haemost. 1979. - 42. - 2. - P. 649-654.

607. Spronk H.M.The blood coagulation system as a molecular machine / H.M.Spronk, J.W.Govers-Riemslag, H. ten Cate // Bioessays. 2003. -25.-12. -P. 1220-1228.

608. Subairov D.M. Uber die Thrombinzirkulation im Blut / D.M.Subairov // Folia Haematol. 1962. - 79. - 1. - S. 62-75

609. Tai H.-H. Inhibition of thromboxane syntesis and platelet aggregation by pyridine and its derivates / H.-H.Tai, N.Lee, C.L.Tai e. a. // Prostagl. Conf., Wa shington. 1979. - 6. - P. 447-452.

610. Taylor M.A. Platelet calcium and quenched-flow aggregation kinetics in essential hypertension / M.A.Taylor, C.R.Ayers, R.L.Adrien // Hypertension. -1989.- 13.-6.-P. 553-556.

611. Thorngren M. Effect of acetylsalicylic acid on platelet aggregation before and during increase in dietary eicosapentaenoic acid / M.Thorngren, A.Gustafson,

612. G.Wohlfart// Haemostasis. 1983. - 13. - 4. - P. 244-247.

613. Thorsen T. Platelet activation by gas bubbies in vitro / T.Thorsen

614. H.Holmsen // Thromb. and Haemost. 1987. - 58. - 1. - P. 263.

615. Tomeo A.C. Antioxidant effect of tokotrienols in patients with hyperlipidemia and carotid stenosis / A.C.Tomeo, Wellen, T.R.Watkins e.a.// Lipids. 1995.-30.- 12. - P. 1179-1183.

616. Tranter P.R. Mechanism on agonist synergism, in human isolated platelets / P.R.Tranter, R.R.Bruckdorfer, M.Schachter // Bioch. Soc. Trans. 1989. - 47. - 1. -P. 216.

617. Trovati M. The increase of platelet cystic GMP is the mechanism by which insulin axerts its platelet antiaggregantig effect / M.Trovati, P.Muscco, E.Mularoni e. a. // Diabetes. 1993. - 42. - Suppl. 1. - P. 223A.

618. Tsakok F.H. Effects of oral contraceptives containing 50 microgram estrogen on blood coagulation in non-Caucasian women / F.H.Tsakok, S.Koh, S.S.Ratnam// Contraception. 1980a. - 21. - 5. - P. 505-527.

619. Tsakok F.N. Coagulation studies in Asian vomen using injectable progestogen for contraception / F.N.Tsakok, S.Koh, S.S.Ratnam// Int. J.Gynecol. Obstetr. 1980b. -18. - 2. - P. 105-108

620. Tuszynski G.P. Thrombospondin promotes platelet aggregation /

621. G.P.Tuszynski, V.L.Rothman, A.Murphy e. a. // Blood. 1988. - 72. - 1. - P. 109115.

622. Umemura S. Altered platelet 03-adrenoceptors and adrenaline response in adolescents with borderline hypertension who have a family history of essential hypertension / S.Umemura, K.Uchino, G.Yasuda e.a.// J. Hypertens. 1988. - 6.-4. -P. 568-571.

623. Urnini F. A novel antioxidant flavonoids molecular activation / F.Urnini, M.Maiorino, P.Morazzoni e.a. // Free radical Biol, et Med. 1994. — 16. — 5. — P. 547-553.

624. Valles J. Modulatory effect of erithrocytes on the platelet reactivity to collagen in iddm patients / J.Valles, M.T.Santos, Y.Arnar e.a. // Liabetes. 1997. -46.-6.-P. 1047-1063.

625. Van Heerden P.V. Dose-response to inhaled aerosolized prostacyclin for hypoxemia due to ARDS / P.V.Van Heerden, A.Barden, N.Michalopoulos Chest., 2000.- 117.-3.-P. 819-827.

626. Van Roillins H. Cytochrome P-450 metabolites of eicosapentaenoic acid are strong inhibitors of platelet aggregation / H.Van Roillins, J.R. Kooc // FASRB J., 1989.-3.-3.-P. 334.

627. Veljkovic D.K. Studies of alpha-granule proteins in cultured human megakaryocytes / D.C.Veljkovic, E.M.Cramer, G.Alimardani e.a. / Thromb. Haemost. 2003. - 90. - 5. - P. 844-852.

628. Venditti P. Antioxidant-sensitive shortening of ventricular action potential in hyperthyroid rats is independent of lipid peroxidation / P. Venditti, T.De Leo, S.

629. Di Meo // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - 142. - 1-2. P. 15-23.

630. Venditti P. Vitamin E administration attenuates the tri-iodothyronineinduced modification of heart electrical activity in the rat / P.Venditti, T.De Leo, S. Di Meo// J. Exp Biol. 1997. - 200 ( Pt 5). - P. 909-14.

631. Vervoordeldonk M.J. Aspirin inhibits expression of the interleukin-beta-inducible group II phospholipase A2/ M.J.Vervoordeldonk, T.Pinneda, I. Aarsman // FEBS Lett. 1996.-397.- 1.-P. 108-112.

632. Vicic W.J. Release of human platelet factor V activity is induced by both collagen and ADP and is inhibited by aspirin / W.J.Vicic, B.Lages, H.J. Weiss // Blood. 1980. - 56. - 3. - P. 448-455.

633. Vilella R. An antiplatelet monoclonal antibody that inhibits ADP- and epinephrine-induced aggregation / R.Vilella T.Lozano, J.Mila e. a. // Thromb. and Haemost. 1984. - 51. - 1. - P. 93-96.

634. Violi F. Effect of ticlopedine on platelet blood coagulation / F.Violi, C.Alessandri, S.Frattaroli e. a.// Thromb. and Haemost -, 1982. 48. - 2. - P. 166168.

635. Vyshlov E.V. Aspirin vs ticlid and their combination in patients with acute myocardial infarction / E.V.Vyshlov, E.V.Panfilova, V.A.Markov // Klin. Med. (Mosk). 2000. - 78. -1. - P. 37-39.

636. Wada H. Диагноз и лечение ДВС-синдрома / H.Wada, C.Esteban, H.Gabbaza e.a. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. — 1. С. 16-22.

637. Wada Н. Hemostasis study before onset of disseminsted intravascular coagulation / H.Wada, K.Minamikawa, Y.Wakita e.a. // Am. J. Hematol. 1994. — 43. P. 265-275.

638. Wada H. Increastd plasma solubilit fibrinin patients with dissiminated iinravascular coagulation / H.Wada, Y.Wakita, T.Nakase e.a. // Am. J. Hematol., 1996. 51.-P. 255-260.

639. Wallace M.A. Alpha-adrenergic stimulation of phosphatidylinositol syntesis in human platelets as an alpha-2 effect secondary to platelet aggregation /

640. M.A.Wallace, K.C.Agarval, J.Cagrcia-Sainz e. a. // J. Cell. Bioch. 1982. - 18.- 2.1. P. 109-116.

641. Wallis R. Differencial effect of cyclo-oxigenase inhibitor and thromboxane synthase inhibitor on rabbit platelet aggregation / R.Wallis, D.Zelaschi// Bioch. Soc. Trans. 1980. - 8. - 6. - P. 726-727.

642. Walsh P.H. Roles of platelets and f. XI in the initiation of blood coagulation of trombin // Thromb. and Haemost.- 2001.- 86.- 1.- P. 75-82.

643. Walter U. Molekular mechanism for the inhibition of human platelets / U.Walter, E.Butt, M. Eigenthaler// Platelets. 1993. - 4. - 2. P. 114-115.

644. Wang J.S. Moderate-intensity exercise suppresses platelet activation and polymorphonuclear leukocyte interaction with surface-adherent platelets under shear flow in men / J.S.Wang, C.H.Liao // Thromb. Haemost. 2004. - 91. - P. 587-594.

645. Wengel-Drace J.D. Evidence for a cycking receptor pool / J.D. Wengel-Drace //Amer. J. Pathol. 1990. - 136. -l.-P. 61-70.

646. Whatley R.E. Production of platelet-activating factor by endothelial cells / R.E.Whatley, G.A.Zimmerman, T.M.Mclntyre e.a. // Semin. Thromb. and Haemost.- 1987.- 13.-4.-P. 445-453.

647. White G.C. Inhibition by inhibitors of calmodulin of calcium uptake by a platelet particulate fraction / G.C.White // Circulation. 1980. - 62. - 4. - Part. 2. - P. 273.

648. White J.B. The secretity pathway of bovine platelets / J.B.White // Blood.- 1987.-69.-3.-P. 878-885.

649. Wikehofer-Roob B.M. Enchanced Resistabce to oxidation of low densityЦlipoproteins and decreaed lipid peroxide formation during ^-carotene supplemation in cystic fibrosis / B.M.Wikehofer-Roob, H.Puhl, W.Khoschsorur e.a. // Free Rad.

650. Biol, et Med. 1995. - 5. - P. 849-859. * 693. Witte J.G. Anatomy and struetual organization of platelets. Haemostasisand thrombosis; basis principles and clinical practice: Philadelphia. 1994. - 137 p.

651. Xu A.S. Aspirin acetylation of betaLys-82 of human hemoglobin. NMR study of acetylated hemoglobin Tsurumai / A.S.Xu, Y.Ohba, L.Vida e.a. // Biochem Pharmacol., 2000. 1. - 60. - P. 7917-7922.

652. Yang Z. The effects of safflor yellow on microcirculation and hemorheo-logy of acute blood stasis rats / Z.Yang, A. Wen, M.Jia e.a. // Zhong Yao Cai. 2001. - 24. - P. 283-284.

653. Yannas T.V. The effect of quaternary structure on the collagenplatelet reaction / T.V.Yannas, E.W.Salzman, M.F.Sylvester e. a.// Amer. Chem. Soc. Polym. Prepr. 1983. - 24. - 1. - P. 17-18.

654. Yardumian D.A. Platelet hyperaggregability occuring during prolonged ll continuous intravenous infusion prostacyclin analogue ZK 36374 / D.A.Yardumian,

655. J.Mackie, H.Bull e. a., // Brit. J. Haematol., 1985. 60. - 1. - P. 109-116.

656. Yatomi Y. A platelet-activating sphingolipid released from agonist-stimulated human platelets / Y.Yatomi, F.Ruan, S.Hakomori e. a.// Blood. 1986. - 1. - P. 19343-19345.

657. Young N. Platelet and leucocyte calmodulins. Isolation and characterization / N.Young, P.Gergely, N.Crawford // Eur. J. Biochem. -1981. 120. - 2. - P. 303-308.

658. Zhao X. Изменения активности в эритроцитах и в сыворотке крови витамина С при диабетической нефропатии / X.Zhao, G.Liu, D.Cong // Клин, эндокринол. 1999. 8. - С. 10.

659. Zierler K.L. On the antithrombotic and antiproteolytic activity of alfa-tokoferol phosphate / K.L.Zierler, D.Grob, J.L.Lilienthal // Am. J. Physiol. 1948. -153.-1.-P. 127-132.

660. Zilla P. Surface morphology of human platelets during in vitro aggregation / P.Zilla, P.Groscurth, K.Rhyner e.a. // Scand. J. Haematol. 1984. - 33. - 5. 1. P. 440-447.

661. Zimmerman R.E. Do platelet fibrinogen and platelet factor ХШ participate in plasmatic clot formation? / R.E.Zimmerman, B. Sasse/ / Pflugers Arch 1979. -67.-14. P. 21-27.

662. Zubairov D.M. Uber die Thrombinzirkulation im Blut / D.M.Zubairov // Folia Hematol., 1962. 79. - 1. P. 62-75.

663. Zucker M.B. Factor VHI-related antigen in human blood platelets / M.B.Zucker, M.J.Brockman, K.L.Kaplan e. a. // J.Lab. Clin. Med. 1979. - 94. - 5. -P. 675-682.

664. Zutphen H.V. Contribution of the platelet factor V content to platelet factor 3 activity / H.V.Zutphen, E.M.Bevers, H.C.Hemker e.a./ / Brit. J. Haematol. -1980.-45. 1.-P. 121-131.

665. Zwaal R.F.A. Membrane asymmetry and blood coagulation / R.F.A. Zwa-al, P.Comfurius, L.L.M. van Deenen// Nature, 1977. 269. - 5618. - P. 358-360.

666. Zwaal R.F.A. Topological and kinetic aspects of phospholipids in blood coagulation / R.F.A.Zwaal, J.Rosing, G.Tans e.a. / / The regulation of coagulation. -Amsterdam. 1980. - P. 95-115.