Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Оценка радиационных рисков онкологической заболеваемости и онкологической смертности среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС

ВАК РФ 03.01.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Оценка радиационных рисков онкологической заболеваемости и онкологической смертности среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС"

На правах рукописи

МЕНЯИЛО Александр Николаевич

ОЦЕНКА РАДИАЦИОННЫХ РИСКОВ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ СМЕРТНОСТИ СРЕДИ УЧАСТНИЦ ЛИКВИДАЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС

03.01.01 — Радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

15 Г ТАЙ ¿013

005058646

Обнинск - 2013

005058646

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор технических наук, профессор, член-корреспондент РАМН Иванов Виктор Константинович

Официальные оппоненты:

- Петин Владислав Георгиевич, доктор биологических наук, профессор, ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий Отделом исследований комбинированных воздействий;

- Сынзыныс Борис Иванович, доктор биологических наук, профессор, Обнинский институт атомной энергетики филиала государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Национальный исследовательский ядерный университет» Московского инженерно-физического института, профессор кафедры экологии.

Ведущая организация: ГНУ Всероссийский научно - исследовательский

институт сельскохозяйственной радиологии и агроэкологии Российской академии сельскохозяйственных наук.

Защита состоится 25 июня 2013 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России.

Автореферат разослан « 11- » апреля 2013 года.

Ученый секретарь /ч7/! / диссертационного совета (/г/С^иг^ Палыга Геннадий Фёдорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

26 апреля 1986 года в 1 час 23 минуты произошла крупнейшая в истории человечества радиационная катастрофа на четвёртом энергоблоке Чернобыльской АЭС. С тех прошло уже более 26 лет. За это время были поставлены и решены задачи огромной сложности по преодолению последствий этой аварии. Тем не менее, вопросы медицинских последствий Чернобыля всё ещё занимают и будут занимать значимое место в ведущих отечественных и международных научных изданиях (UNSCEAR 2000).

Сегодня международный стандарт радиационной защиты базируется на данных многолетних эпидемиологических исследований последствий атомной бомбардировки в 1945 г. японских городов Хиросимы и Нагасаки (НКДАР ООН 2008, ICRP, Pub. 103, UNSCEAR 2000). Данные по оценке радиационного риска Хиросимы-Нагасаки показывают, что для женщин онкологический риск на единицу дозы в 1,4 - 1,6 раза выше, чем для мужчин (Preston, D. L., et al., 2007). Средняя доза внешнего облучения жителей этих городов составила 220 мГр. Средняя доза внешнего облучения участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС значительно ниже (45,7 мГр). Таким образом, проблема соотношения радиационных рисков мужского и женского населения остаётся крайне актуальной (НРБ - 99/2009).

В качестве основного неблагоприятного эффекта радиационного воздействия в международных стандартах, прежде всего, рассматривается индукция возможных онкологических заболеваний.

В соответствии с Постановлением Правительства РФ № 948 от 22 сентября 1993 г. на базе МРНЦ РАМН (ныне ФГБУ МРНЦ Минздрава России) создан и успешно функционирует Национальный радиационно-эпидемиологический регистр (НРЭР). База данных НРЭР включает медико-дозиметрическую информацию на более чем 190 тыс. участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (Итоговый отчет НРЭР, 2012), из которых около 6,5 тыс. составляет женский контингент. В настоящее время среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС выявлено 461 онкологическое заболевание.

Эпидемиологические исследования НРЭР положены в основу базового документа НКДАР ООН, посвящённого отдалённым медицинским последствиям аварии на Чернобыльской АЭС (НКДАР ООН, 2010).

Представленная тема диссертации имеет высокую актуальность в научном плане и представляет важный интерес для практики оказания адресной профилактической медицинской помощи.

В данной работе впервые делается попытка крупномасштабного радиаци-онно-эпидемиологического анализа информации Регистра об участницах ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Цель работы.

Основной целью диссертационной работы является изучение зависимости «доза-эффект» для онкологической заболеваемости и онкологической смертности у женщин-ликвидаторов по данным НРЭР. При этом предполагается дать оценки основных характеристик радиационно-эпидемиологических исследований: стандартизованного отношения заболеваемости (SIR), относительного риска (RR), пожизненного атрибутивного риска и др.

Работа выполняется в две части. На первом этапе делается прогноз радиологических последствий на основе современных моделей радиационного риска НКДАР ООН и МКРЗ. На втором этапе оценивались радиологические последствия по фактическим данным Национального регистра и давались сравнение этих данных с выводами прогноза.

Задачи исследования.

Для выполнения первого этапа работы были решены следующие задачи:

1. Разработан компьютерный код, включающий также и специальные запросы к базе данных НРЭР с целью сформировать две когорты женщин: когорта А - все женщины-ликвидаторы, для которых имеются сведения о полученных дозах, и когорта Б — только те женщины из когорты А, которые приехали в зону аварии в 1986 г.

2. Разработаны компьютерные коды с целью рассчитать основные характеристики радиационного риска заболеваемости и смертности от рака различных локализаций (пожизненный избыточный абсолютный риск (LAR), пожизненный атрибутивный риск (LARF)) у женщин-ликвидаторов на основе современных международных математических моделей МКРЗ и НКДАР ООН.

3. Разработаны компьютерные коды с целью построить по данным, полученным на предыдущем пункте, плотности распределения основных величин радиационного риска в сформированных когортах женщин-ликвидаторов, а так же плотности распределения накопленной дозы в этих же когортах, и вычислить характеристики данных распределений, такие как среднее, медиана, мода, стандартное отклонение, интерквартильный размах, и др.

Для выполнения второго этапа работы были решены следующие задачи:

1. Сформирована специальная когорта наблюдения для изучения заболеваемости всеми типами рака у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

2. Разработаны регрессионные модели, где в качестве оцениваемых параметров входили основные характеристики радиационно-эпидемиологических исследований: стандартизованное отношение заболеваемости (SIR), относительный риск (RR), коэффициент, отражающий не связанное с облучением превышение уровня заболеваемости в исследуемой когорте над фоновым Российским уровнем заболеваемости у женщин (эффект скрининга) и др.

3. Разработаны скрипты для статистического пакета Epicure с целью оценить параметры моделей, рассмотренных в предыдущем пункте.

4. Проведён регрессионный анализ с помощью пакета Epicure. Получены оценки искомых параметров моделей, а так же их уровни значимости и доверительные границы.

Материалы и методы исследования.

Материалом для исследования послужили индивидуальные медико-дозиметрические данные долговременного радиационно-эпидемиологического мониторинга женщин, облученных в результате аварии на Чернобыльской АЭС и включенных в систему НРЭР. НРЭР является крупнейшей в России медицинской информационно-аналитической системой, где хранится, обрабатывается и периодически пополняется персональная информация на около 800 тысяч граждан, подвергшихся воздействию радиации (Итоговый отчет НРЭР, 2012).

Для исследования отдаленных (стохастических) эффектов радиационного воздействия вследствие аварии на Чернобыльской АЭС из всех лиц, зарегистрированных в НРЭР, были выбраны только женщины (6577 человек).

В качестве способа исследования эффектов радиационного воздействия на первом этапе работы выступали международные математические модели МКРЗ и НКДАР ООН.

Международная комиссия по радиологической защите (МКРЗ), является неправительственной организацией, разрабатывающей научные основы радиологической защиты и безопасности. Комиссия регулярно выпускает публикации, содержащие основные результаты научных исследований в области дозиметрии, биологического действия ионизирующих излучений, радиационной защите человека. Итогом работы комиссии является документ - рекомендации, содержащие научное обоснование основных норм радиационной безопасности.

Научный комитет ООН по действию атомной радиации при Организации объединённых наций (НКДАР ООН) является научным базисом в области международной оценки радиологических последствий. НКДАР ООН раз в три года предоставляет Генеральной ассамблее ООН отчет, содержащий научные выводы о действии ионизирующего излучения на человека. Первый отчет НКДАР ООН был выпущен в 1958 году. К настоящему времени выпущено 16 отчетов.

На втором этапе использовался современный когортный метод анализа радиационно-эпидемиологических данных с соответствующими регрессионными моделями. Регрессионный анализ представляет собой классический статистический метод моделирования и при этом является наиболее точным и информативным способом оценить влияние радиации на онкологическую заболеваемость и онкологическую смертность (Иванов В.К. и др., 2010). При оценке параметров регрессионных моделей в данной работе использовался метод максимального правдоподобия. Этот метод позволяет не только сделать хорошие оценки параметров модели, но получить их доверительные интервалы. Кроме

того, для выбора оптимального набора параметров моделей использовался метод отношения правдоподобий. В качестве программного средства, позволяющего провести данный регрессионный анализ, применялась программа AMFIT статистического пакета EPICURE (Preston D.L., et al., 1993).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наибольший средний пожизненный атрибутивный риск наблюдается для смертности от рака лёгких в подкогорте женщин-ликвидаторов Чернобыльской аварии, прибывших в зону аварии в 1986 году (5,6 %). При этом по всем солидным типам рака наибольший средний пожизненный атрибутивный риск соответствует смертности в этой подкогорте (1,7-2,1 %).

2. Пожизненные атрибутивные риски заболеваемости солидными типами рака, полученные по международным моделям МКРЗ и НКДАР ООН, незначительно различаются друг от друга, а пожизненный атрибутивный риск смертности от солидных раков, полученный по модели МКРЗ, несколько выше аналогичного риска, рассчитанного по модели НКДАР ООН.

3. В отдалённой перспективе число радиационно-индуцированных опухолей у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной станции будет невелико. Однако следует заметить, что средние пожизненные атрибутивные риски, полученные для подкогорты женщин-ликвидаторов, прибывших в зону аварии в 1986 году, в 1,38-1,4 раза выше, чем в целом для полной когорты, поэтому этих женщин можно считать группой риска с повышенной вероятностью получить раковое заболевание.

4. В когорте женщин-ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии в целом за весь период наблюдения обнаруживается статистически значимое превышение числа наблюдаемых случаев онкозаболеваний над ожидаемым. Но нельзя точно сказать, обусловлено ли это превышение дозовой нагрузкой. Наиболее значимое превышение обнаружилось в начальный период наблюдения, а в более поздний период это превышение уже не значимо.

5. Значимого превышения онкозаболеваемости среди женщин-ликвидаторов с повышенной дозой облучения по сравнению с женщинами-ликвидаторами с низкой дозой облучения не обнаружено.

6. Для прогнозирования уровня онкозаболеваемости на практике можно пользоваться разработанной математической моделью, для применения которой не требуется знать фоновую Российскую заболеваемость женщин, а только их достигнутый возраст.

Научная новизна.

На основе выполненных исследований получены новые научные данные о текущих радиационных рисках возможной индукции онкологических заболеваний среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, полученные как на основе рекомендуемых международных математических

моделей, так и на основе прямых исследований накопленного статистического материала Национального Регистра.

Практическая значимость.

Результаты проведенных исследований могут быть использованы при формулировании обоснованных критериев по формированию групп повышенного риска потенциальной онкозаболеваемости среди женщин для оказания органами практического здравоохранения адресной медицинской помощи.

Полученные в работе радиационно-эпидемиологические выводы по онкологической заболеваемости и онкологической смертности в области малых доз облучения могут быть учтены при разработке новых Норм радиационной безопасности.

Связь темы диссертации с планом научных работ ФГБУ МРНЦ МЗ РФ.

Работа выполнена в рамках НИР МРНЦ «Оценка радиационных рисков онкологической и неонкологической заболеваемости и смертности человека при воздействии ионизирующего излучения», № гос. регистрации 01201156219.

Тема диссертационной работы утверждена Учёным советом МРНЦ 19 октября 2010 г., протокол №10.

Личное участие автора в исследовании.

Автор принимал непосредственное участие в постановке цели и определении задач работы, выполнял разработку программного обеспечения для сбора и анализа данных, регрессионный анализ и оценку радиационных рисков.

Апробация работы.

Диссертация апробирована 21 декабря 2012 г. на совместной научно-практической конференции Экспериментального радиологического сектора и Радиационно-эпидемиологического сектора ФГБУ МРНЦ Минздрава России (протокол № 264).

Публикации.

Основные положения диссертации изложены в 5 печатных работах, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов. Список литературы включает 65 источников (25 отечественных и 40 зарубежных). Диссертационная работа содержит 20 рисунков и 14 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Материалом для исследования явилась медико-дозиметрическая информация по женщинам-ликвидаторам последствий аварии на Чернобыльской АЭС, накопленная в НРЭР.

На первом этапе работы радиационные риски среди женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС оценивались на основе математических моделей, предлагаемых международными организациями МКРЗ (Публикация 103) и НКДАР, 2000.

Основным следствием воздействия радиации на здоровье человека, с точки зрения радиобиологии, является увеличение вероятности или риска возникновения онкологического заболевания, или смерти от него. В мировой практике используются целый ряд показателей риска, характеризующих вред от радиационного воздействия. Рассмотрим самые основные из них.

В отсутствие облучения всегда существует фоновый или спонтанный уровень онкологической смертности или заболеваемости Ло (число онкологической смертности или заболеваемости в год на 100 тыс. человек). Воздействие радиации приводит к увеличению Ло на дополнительную величину Лк. Таким образом, полный показатель смертности или заболеваемости раком Л будет суммой фонового и радиационного показателей: Л = Л0 + Лй .

Фоновые показатели смертности и заболеваемости раком локализации I зависят от возраста а и пола s: т.е. Л0 = Ä0(a,l,s), а радиационный риск в общем случае зависит от дозы облучения D, текущего возраста а, локализации /, пола и возраста на момент облучения g: Ä„ = XR (g, a,l,s,D).

Радиационный риск Лц представляется в двух формах: аддитивной и мультипликативной. В аддитивной модели полный риск есть:

Л = Л0 +105 • EAR, где EAR - избыточный абсолютный риск (Excess Absolute Risk), обусловленный только радиационным облучением.

В мультипликативной модели полный риск записывается в виде:

Я = Л0 ■ (l + ERR), где безразмерная величина ERR есть избыточный относительный риск (Excess Relative Risk) или отношение избыточного абсолютного

, 105 EAR риска к фоновому показателю: ERR = —--.

Л)

После облучения радиационный риск, как EAR, так и ERR могут реализоваться только через определенное время - латентный период TLS.

Международная математическая модель МКРЗ (Публикация 103) позволяет рассчитать величины ERR (мультипликативная модель) и EAR (аддитивная модель) в зависимости от многих факторов, таких как пол, возраст на мо-

мент облучения, достигнутый возраст и др. Эта модель радиационного риска идентифицировалась, в основном, на когорте переживших атомную бомбардировку в городах Хиросима и Нагасаки в 1945 году (когорта LSS). Для переноса модели рисков на другие популяции МКРЗ предлагает использовать взвешенное среднее аддитивной и мультипликативной моделей.

Модель радиационного риска НКДАР-2000 в отличие от модели МКРЗ даёт величину риска только в форме ERR, т.е. только в мультипликативной форме. Но так же, как и в МКРЗ, эта модель идентифицировалась на когорте LSS. В НКДАР-2000 считается, что при переносе модели на другие популяции величина ERR сохраняется.

Методика оценки радиационных рисков на основе международных моделей в данной работе сводится к вычислению величины избыточного абсолютного риска (EAR), учитывая при расчётах связь между EAR и ERR, представленную выше.

Зная избыточный абсолютный риск, можно оценить пожизненный избыточный абсолютный риск (LAR) возникновения рака или смертности от рака определённой локализации после однократного облучения в заданном возрасте и заданной дозой. Он рассчитывается суммированием значений избыточного абсолютного риска по достигнутому возрасту.

Зная пожизненный избыточный абсолютный риск можно рассчитать пожизненный атрибутивный риск (LARF) в % заболеваемости или смертности от рака. Под пожизненным атрибутивным риском заболеваемости или смертности понимается отношение пожизненного избыточного абсолютного риска LAR заболеваемости или смертности к общему суммарному наблюдаемому пожизненному показателю заболеваемости или смертности.

Величина радиационного риска LARF для заболеваемости и смертности от солидных типов рака у женщин-ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии оценивалась на первом этапе работы.

На втором этапе работы радиационные риски оценивались при помощи регрессионного анализа. Регрессионный анализ представляет собой классический статистический метод моделирования и при этом является наиболее точным и информативным способом оценить влияние радиационного фактора на онкологическую заболеваемость и онкологическую смертность (Иванов В.К. и др., 2010). При оценке параметров регрессионных моделей в данной работе использовался метод максимального правдоподобия. Этот метод позволяет не только сделать хорошие оценки параметров модели, но получить их доверительные интервалы.

Пусть когорта, в которой исследуется онкологическая заболеваемость, состоит из N человек. За этой группой осуществляется наблюдение в течение определенного промежутка времени. Каждый из N участников когорты в момент времени t¡ может находиться в одном из двух состояний: 1) быть здоровым

и продолжать наблюдаться, 2) выйти из под наблюдения вследствие онкологического заболевания, смерти по причине, не связанной с онкологией, или покинуть наблюдаемую группу, переехав на другое место жительства (Альбом А. и др., 1996).

Пусть модель, описывающая интенсивность заболеваний в рассматриваемой группе выглядит следующим образом: Л = 0 где X - интенсивность заболеваний в исследуемой группе, ко - интенсивность заболеваний в референтной группе, т.е. той, в которой отсутствует изучаемый фактор влияния, в данном случае радиационный, в - коэффициент пропорциональности. То есть, согласно этой модели предполагается, что интенсивность заболеваний в исследуемой когорте пропорциональна интенсивности заболеваний в референтной.

Оценкой параметра в по методу максимального правдоподобия является величина при которой функция правдоподобия для данной модели заболеваемости в рассматриваемой когорте из N человек является максимальной.

в = ^ = ^ где т = О - наблюдаемое число случаев заболеваний в

исследуемой группе, Л^ ■ Xlll.'i = Е — ожидаемое число заболеваний в изучаемой

когорте при условии, что заболеваемость в ней не отличается от референтной.

Приведенная выше оценка максимального правдоподобия параметра пропорциональности между заболеваемостью в изучаемой группе лиц и в референтной группе называется стандартизованным отношением заболеваемостей (Standardized Incidence Ratio, SIR). Если изучаемая облученная группа лиц сравнивается с необлученной референтной, то SIR имеет смысл относительного радиационного риска (Relative Risk, RR) (Breslow N., et al., 1987). Аналогично модели заболеваемости строятся и модели смертности.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе, где для исследования отдаленных (стохастических) эффектов радиационного воздействия использовались международные математические модели оценки риска МКРЗ и НКДАР ООН, применялись только данные о женщинах-ликвидаторах с известными дозами. Были сформированы две когорты женщин: когорта А — все 1842 женщины-ликвидаторы, для которых имеются сведения о полученных дозах, и когорта Б - только те 863 женщины из когорты А, которые приехали в зону аварии в 1986 г. Средний возраст женщин на момент прибытия в зону аварии в когорте А составляет 37,2 года, а в когорте Б - 37,5 лет.

Исследование проводится при помощи специально разработанных программных кодов, благодаря которым строятся и сравниваются дозовые распределения, а так же распределения пожизненных атрибутивных рисков у женщин-

ликвидаторов по заболеваемости и смертности от солидных раков, и отдельно по локализациям: лёгкие, желудок и молочная железа.

В когорте А наиболее вероятной оказалась доза в интервале от 1 до 2 мГр (средняя 1,5 мГр). Число женщин в этом интервале доз составляет 403, т.е. почти 21,9 % от общего числа женщин в когорте А. У 9 женщин из когорты А доза меньше наиболее вероятной (0-1 мГр), у остальных доза выше (вплоть до 830 мГр), поэтому средняя доза в когорте составляет 45,7 мГр. В то же время только 28,3 % женщин из когорты А имеют дозу выше средней, а 50 % - выше 7,4 мГр. Среднеквадратичное отклонение в когорте А составляет 78,4 мГр (в 1,7 раза выше среднего), а интерквартильный размах - 48,7 мГр.

В когорте Б, так же как и в когорте А, наиболее вероятная доза принадлежит интервалу от 1 до 2 мГр (средняя 1,5 мГр). Женщин в этом интервале доз 111, т.е. 12,9 % от их общего числа. Видно, что в когорте Б процент людей с более высокими дозами больше, чем в когорте А, поэтому в когорте Б по сравнению с когортой А увеличивается средняя полученная доза, которая составляет 64,6 мГр. У 3 женщин в когорте Б доза ниже наиболее вероятной (0-1 мГр). Только 31,3 % женщин из когорты Б имеют дозу выше средней, а 50 % - выше 18 мГр. Среднеквадратичное отклонение в когорте А составляет 91,9 мГр (в 1,4 раза выше среднего), а интерквартильный размах - 96,9 мГр.

Основной задачей данного исследования является прогнозирование отдалённых последствий облучения женщин-ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Для этого при использовании международных моделей МКРЗ и НКДАР были рассчитаны величины пожизненных атрибутивных рисков заболеваемости и смертности от всех солидных раков и опухолей некоторых других локализаций (лёгкие, желудок, молочная железа) для когорт А и Б женщин-ликвидаторов. Затем были построены эмпирические плотности распределения этих пожизненных атрибутивных рисков. И далее, на их основе сделаны выводы о величинах отдалённых последствий облучения при аварии на Чернобыльской АЭС. Некоторые основные характеристики построенных распределений представлены в таблицах 1 и 2.

Из данных этих таблиц можно сделать несколько выводов. Сравнивая между собой характеристики распределения пожизненных атрибутивных рисков смертности и заболеваемости, можно заметить, что как для когорты А, так и для когорты Б средний пожизненный атрибутивный риск смертности от всех солидных типов рака получился выше, чем средний пожизненный атрибутивный риск заболеваемости (в 1,34 раза по модели МКРЗ ив 1,02 раза по модели НКДАР). Для рака всех отдельных рассмотренных локализаций (лёгкие, желудок и молочная железа) в случае расчёта по модели МКРЗ средний пожизненный атрибутивный риск смертности, превосходит средний пожизненный атрибутивный риск заболеваемости (в 1,12 раза - для лёгких, в 1,06 раза - для желудка ив 1,59 раза - для молочной железы). А в случае расчёта по модели

НКДАР, наоборот, средний пожизненный атрибутивный риск заболеваемости превосходит средний пожизненный атрибутивный риск смертности (в 1,75-1,78 раза - для лёгких, в 1,30-1,32 раза - для желудка и в 1,23-1,24 раза - для молочной железы).

Таблица 1 - Характеристики распределения пожизненных атрибутивных рисков заболеваемости (%) солидными типами рака в целом и некоторыми отдельными локализациями опухолей у женщин-ликвидаторов последствий аварии на

Характеристики распределения Все солидные раки Лёгкие Желудок Молочная железа

Модель МКРЗ Модель НКДАР Модель МКРЗ Модель НКДАР Модель МКРЗ Модель НКДАР Модель МКРЗ Модель НКДАР

Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. Д Ког. Б

Среднее 1.15 1.59 1.19 1.65 3.57 4.97 3.97 5.51 1.33 1.83 1.16 1.63 0.98 1.35 2.43 3.36

Медиана 0.19 0.45 0.19 0.46 0.67 1.61 0.75 1.82 0.22 0.53 0.20 0.47 0.15 0.36 0.42 1.04

Мода 0.03 0.02 0.02 0.02 0.10 0.09 0.11 0.11 0.03 0.03 0.03 0.02 0.01 0.01 0.07 0.04

Ср. квадр. отклонение 2.02 2.33 2.17 2.50 5.59 6.46 6.16 7.11 2.30 2.66 1.93 2.25 1.82 2.10 3.98 4.59

Макс. знач. 16.65 16.65 17.55 17.55 42.79 42.79 46.02 46.02 18.65 18.65 17.98 17.98 14.63 14.63 32.40 32.40

Таблица 2 - Характеристики распределения пожизненных атрибутивных рисков смертности (%) от солидных типов рака в целом и от некоторых отдельных локализаций опухолей у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Черно-

Характеристики распределения Все солидные раки Лёгкие Желудок Молочная железа

Модель МКРЗ Модель НКДАР Модель МКРЗ Модель НКДАР Модель МКРЗ Модель НКДАР Модель МКРЗ Модель НКДАР

Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А, Ког. Б Ког. А Ког. Б Ког. А Ког. Б

Среднее 1.54 2.13 1.22 1.68 4.01 5.58 2.23 3.15 1.40 1.94 0.89 1.23 1.56 2.14 1.97 2.71

Медиана 0.25 0.61 0.19 0.48 0.76 1.84 0.40 0.94 0.23 0.56 0.14 0.35 0.25 0.59 0.32 0.77

Мода 0.03 0.04 0.03 0.02 0.11 0.11 0.06 0.06 0.03 0.03 0.02 0.02 0.02 0.02 0.05 0.05

Ср. квадр. отклонение 2.68 3.09 2.17 2.50 6.22 7.17 3.67 4.31 2.44 2.81 1.59 1.84 2.86 3.29 3.52 4.04

Макс. знач. 21.46 21.46 17.54 17.54 46.09 46.09 33.62 33.62 19.59 19.59 13.14 13.14 21.94 21.94 26.97 26.97

Различие между пожизненными атрибутивными рисками, рассчитанными по модели МКРЗ и НКДАР, значительно зависит от локализации опухоли. В случае заболеваемости оно наиболее выражено для рака молочной железы, а в случае смертности - для рака лёгких.

В целом для всех солидных типов рака пожизненные атрибутивные риски заболеваемости, полученные по моделям МКРЗ и НКДАР ООН, незначительно различаются друг от друга, а пожизненный атрибутивный риск смертности, полученный по модели МКРЗ, несколько выше аналогичного риска, рассчитанного по модели НКДАР.

Наибольший средний пожизненный атрибутивный риск получился для смертности от рака лёгких в когорте Б (5,6 %). В целом, по всем солидным типам рака наибольший средний пожизненный атрибутивный риск соответствует смертности в когорте Б (1,7-2,1 %). Эти результаты показывают, что в отдалённой перспективе число радиационно-индуцированных опухолей у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной станции будет невелико. Однако следует заметить, что средние пожизненные атрибутивные риски, полученные для когорты Б, в 1,38-1,4 раза выше, чем для когорты А, поэтому женщин, которые приехали в зону аварии в 1986 г., можно считать группой риска с повышенной вероятностью получить раковое заболевание.

На втором этапе работы, где для исследования отдаленных (стохастических) эффектов радиационного воздействия применялись собственные разработанные регрессионные модели, из всего контингента лиц, зарегистрированных в НРЭР, были выбраны женщины-ликвидаторы последствий аварии на ЧАЭС в возрасте от 18 до 65 лет на момент въезда в зону аварии, зарегистрированные в НРЭР до 1 января 1992 г., и имеющие, хотя бы однажды, информацию о состоянии здоровья за период с 1 января 1992 г. (начало момента наблюдения за когортой) по 31.12.2010 г. Процесс окончательной верификации медицинских данных в НРЭР занимает 2-3 года, поэтому в настоящем анализе учитывается двухлетний временной лаг, т.е. использовались данные по 2010 г. включительно. Общее число женщин-ликвидаторов, удовлетворяющих описанным выше критериям, составило 2231 человек (полная когорта), из которых на 972 имеется информация о полученных дозах внешнего облучения. Средний возраст на момент въезда в зону аварии составил в полной когорте 38,1 лет, а в когорте женщин, для которых имеется информация о полученных дозах, 37,9 года. Средняя доза внешнего облучения в этой когорте 23,3 мГр. За указанный период наблюдения в когорте зафиксировано 181 случай онкологических заболеваний (из них 71 случай среди женщин, у которых известна доза облучения).

Оценка SIR в исследуемой когорте производилась методами регрессионного анализа при помощи статистического пакета Epicure. Модель для оценки величины SIR записывается в виде: Л = в-Лги1, где Л - показатель заболеваемости всеми типами рака в когорте женщин-ликвидаторов, Л,ш - показатель заболеваемости всеми типами рака в Российской популяции женщин, в- неизвестный параметр модели, характеризующий величину SIR.

Оценки параметра SIR с 95% доверительным интервалом для различных календарных периодов наблюдения, а так же значимость этих оценок (P-value) даны в таблице 3. Эта значимость получена при помощи теста отношения правдоподобия (LRT).

В результате проведенного исследования получено, что величина SIR статистически значимо превышает единицу, если в анализ включены все имеющиеся в базе данных НРЭР женщины-ликвидаторы за весь рассматривае-

мый период наблюдения (1992-2010 годы) и за период с 1992 по 2001 годы. В то же время, если в анализ включены только те женщины-ликвидаторы, для которых известна полученная ими доза, то из-за недостатка статистических данных значимого превышения SIR над единицей не наблюдается.

Таблица 3 - Оценка величины SIR для различных календарных периодов

наблюдения за когортой женщин-ликвидаторов последствий _аварии на Чернобыльской АЭС._

Все женщины-ликвидаторы

Календарный период SIR 95% доверительный интервал P-value

1992-2010 гг. 1,22 1,05; 1,41 0,009

1992-2001 гг. 1,31 1,05; 1,60 0,018

2002-2010 гг. 1,15 0,94; 1,40 0,176

Женщины-ликвидаторы, для которых имеется информация о дозе

Календарный период SIR 95% доверительный интервал P-value

1992-2010 гг. 1,07 0,84; 1,34 >0,5

1992-2001 гг. 1,10 0,76; 1,52 >0,5

2002-2010 гг. 1,06 0,76; 1,42 >0,5

Проведенная оценка величины SIR показывает значимое превышение показателей онкозаболеваемости в когорте женщин-ликвидаторов над фоновыми Российскими показателями онкозаболеваемости на 22% в среднем за весь период наблюдения. В период с 1992 по 2001 годы это превышение значимо составляет 31%, а с 2002 по 2010 годы уже не значимо 15%.

Далее рассмотрим два типа моделей, описывающих онкологическую заболеваемость женщин-ликвидаторов, в которых учитывается полученная доза внешнего облучения. К первому типу отнесём модели, в которых фоновая заболеваемость в когорте женщин-ликвидаторов линейно связана с фоновой Российской заболеваемостью среди женщин. Ко второму типу отнесём модели, в которых фоновая заболеваемость описывается внутри модели через модифицирующие факторы (возраст, календарный год), и никак не привязана к фоновой Российской заболеваемости среди женщин.

Первый тип моделей позволяет оценить так называемый эффект скрининга, т.е. не связанное с облучением превышение уровня заболеваемости в исследуемой когорте над фоновым Российским уровнем заболеваемости у женщин. Второй тип моделей позволяет оценить относительный риск заболеваемости только по фактическому материалу без привлечения внешних данных об уровне заболеваемости.

Так как статистическая мощность по данным в когорте женщин-ликвидаторов с известной дозой облучения невысока, то будем рассматривать всего две дозовые группы. Для оценки отличий в интенсивности заболеваемости в различных дозовых группах используем модель относительного риска (Relative Risk - RR). Будем считать, что в группе малого облучения (контроль-

14

ная или референтная группа) доза не оказывает влияние на показатель заболеваемости, т.е. вычислим превышение показателя заболеваемости в группах со средним и повышенным облучением по сравнению с тем, что имеется в группе малого облучения.

В настоящей работе рассмотрим только одну модель первого типа, она имеет следующий вид:

Х = (1)

и две модели второго типа:

(2)

1 = йй'ехГ+Г10о)

( а у-1992 ^

Х = Щ -ехр В + Л--+ г]- —-ттт^

' Ч ЮО 2010-1992)

(3)

Здесь - относительный риск для ¡-ой дозовой группы(1=0 если доза облучения принадлежит группе среднего облучения и ¿=1 - если группе повышенного облучения); Яга( - показатель заболеваемости всеми типами рака в Российской популяции женщин; а - возраст дожития, у - календарный год, ¡$,1,г\-константы. Для модели (1) параметр /? так же показывает не связанное с облучением превышение онкозаболеваемости в когорте женщин-ликвидаторов по сравнению с фоновой онкозаболеваемостью женщин в Российской Федерации (эффект скрининга).

Проведенный статистический анализ показал, что наиболее оптимальные, с точки зрения теории регрессионного анализа, результаты получаются в диапазоне граничных доз от 3 до 6 мГр. В таблицах 4 и 5 приведены оценки параметров моделей (1) и (2) соответственно для граничных доз от 3 до 6 мГр. При этом модель (3) вообще можно исключить из анализа, т.к. тест отношения правдоподобий для большого диапазона граничных доз показал, что параметр т/ в этой модели, отвечающий за зависимость заболеваемости от календарного года наблюдения, не вносит существенное улучшение в статистическом смысле в модель (2), где эта зависимость не учитывается. Более того, исходя из проделанных вычислений, можно заключить, что независимо от типа модели, описывающей заболеваемость в когорте женщин-ликвидаторов, результат оценки относительного риска будет примерно один и тот же (таблицы 4 и 5). Поэтому для прогнозирования уровня онкозаболеваемости на практике можно пользоваться только моделью (2), для которой не требуется знать фоновую Российскую заболеваемость женщин, а только их достигнутый возраст.

Граница дозовых групп, мГр Ш, 95 % ДИ Р 95 % ДИ

3 1,55 0,95; 2,59 0,82 0,53; 1,20

4 1,22 0,76; 1,96 0,97 0,67; 1,34

5 1,38 0,87; 2,21 0,92 0,64; 1,26

6 1,31 0,82; 2,09 0,96 0,68; 1,29

Дополнительным результатом можно считать оценки константы р модели (1) в диапазоне граничных доз от 3 до 6 мГр (таблица 4). Эти оценки показывают, что значимого эффекта скрининга в исследуемой когорте не наблюдается.

Таблица 5 - Оценка параметров модели (2) для различных граничных доз.

Граница дозовых групп, мГр 95 % ДИ Р 95 % ДИ У 95 % ДИ

3 1,53 0,94; 2,56 -8,28 -9,64; -7,00 4,89 2,70; 7,13

4 1,22 0,76; 1,95 -8,13 -9,47; -6,86 4,91 2,72; 7,16

5 1,38 0,87; 2,21 -8,19 -9,55; -6,92 4,93 2,74; 7,18

6 1,30 0,81; 2,07 -8,15 -9,49; -6,89 4,93 2,73; 7,17

В диссертационной работе так же проводилось сравнение результатов, полученных на первом этапе работы, с результатами по второму этапу. Для этого полученные на втором этапе работы оценки относительного риска преобразовывались в величину избыточного относительного риска на единицу дозы (ЕЯЛ/Гр). Эту величину можно считать мультипликативной моделью вида Л = (1 + £ЛД//>•£>) в предположении линейной зависимости уровня избыточной заболеваемости от дозы. Поэтому далее был оценён пожизненный атрибутивный риск заболеваемости всеми типами рака в когорте женщин-ликвидаторов при условии, что доза облучения была бы равна средней дозе облучения когорты А из первого этапа работы (45,7 мГр). Расчёт проводился с использованием разработанных на первом этапе работы компьютерных кодов, путём замены в них международных моделей радиационного риска МКРЗ и НКДАР на модель, а так же принимая во внимание фоновые показатели заболеваемости и смертности от всех типов рака у женщин России за 2008 год. В результате анализа было получено, что оценки пожизненного атрибутивного риска заболеваемости у женщин ликвидаторов, полученные на первом этапе работы, полностью попадают в доверительные интервалы аналогичных оценок, вычисленных по данным, полученным на втором этапе. Однако из-за того, что доверительные границы пожизненного атрибутивного риска слишком велики, а сам риск статистически не значим, то это затрудняет проведение полноценного сравнения результатов по двум этапам.

Проведенное сравнение результатов оценки радиационных рисков, полученных в данной работе для женщин-ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии с аналогичными данными, полученными для мужчин-ликвидаторов в других исследованиях, показало, что уровень избыточной заболеваемости раком в когортах мужчин и женщин-ликвидаторов будет, по-видимому, примерно одинаков. В то же время есть основания предполагать, что риск на единицу дозы у женщин-ликвидаторов выше, чем у мужчин-ликвидаторов, что подтверждается и международными исследованиями.

выводы

1. Установлено, что для женщин-ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии средний пожизненный атрибутивный риск смертности от всех солидных типов рака выше, чем средний пожизненный атрибутивный риск заболеваемости (в 1,34 раза, если оценивать по математической модели, предлагаемой МКРЗ, ив 1,02 раза - по модели НКДАР ООН). При этом наибольший средний пожизненный атрибутивный риск будет для смертности от рака лёгких в подкогорте женщин-ликвидаторов, прибывших в зону аварии в 1986 году (5,6 %). В целом по всем солидным типам рака наибольший средний пожизненный атрибутивный риск соответствует смертности в этой подкогорте (1,7-2,1 %).

2. Различия между пожизненными атрибутивными рисками, рассчитанными по международным математическим моделям, предложенным МКРЗ и НКДАР ООН, значительно зависят от локализации опухоли. В случае заболеваемости оно наиболее выражено для рака молочной железы, а в случае смертности - для рака лёгких. В целом для всех солидных типов рака пожизненные атрибутивные риски заболеваемости, полученные по международным моделям МКРЗ и НКДАР ООН, незначительно различаются друг от друга, а пожизненный атрибутивный риск смертности, полученный по модели МКРЗ, несколько выше аналогичного риска, рассчитанного по модели НКДАР ООН.

3. Согласно проведенному исследованию, основанному на международных моделях радиационного риска, можно заключить, что в отдалённой перспективе число радиационно-индуцированных опухолей у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной станции будет невелико. Однако следует заметить, что средние пожизненные атрибутивные риски, полученные для подкогорты женщин-ликвидаторов, прибывших в зону аварии в 1986 году, в 1,38-1,4 раза выше, чем в целом для полной когорты, поэтому этих женщин можно считать группой риска с повышенной вероятностью получить раковое заболевание.

4. В результате проведения регрессионного анализа заболеваемости всеми типами рака в когорте женщин-ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии было показано, что в целом за весь период наблюдения (1992-2010 гг.) обнаруживается статистически значимое превышение числа наблюдаемых случаев онкозаболеваний над ожидаемым (Э1К=1,22). При этом наиболее значимое превышение наблюдалось в период с 1992 по 2001 годы (8111=1,31). А в период с 2002 по 2010 годы превышение уже не значимо (8111=1,15). Несмотря на это, нельзя точно сказать обусловлено ли это превышение дозовой нагрузкой.

5. Проведенная оценка величины относительного риска заболеваемости всеми типами рака у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС показывает, что в дозовой группе повышенного облучения наблюдается незначимое превышение онкозаболеваемости всеми типами рака, в сравнении с группой низкого облучения. Кроме того, исследование показало отсут-

ствие значимого, не связанного с облучением, превышения заболеваемости всеми типами рака в когорте женщин-ликвидаторов по сравнению с фоновой Российской онкозаболеваемостью у женщин.

6. В результате исследования стало ясно, что для прогнозирования уровня онкозаболеваемости на практике можно пользоваться разработанной математической моделью, для применения которой не требуется знать фоновую Российскую заболеваемость женщин, а только их достигнутый возраст.

7. Сравнение результатов оценки радиационного риска у женщин-ликвидаторов методом регрессионного анализа с аналогичными результатами, полученными в исследованиях других авторов, но для мужчин-ликвидаторов показало, что уровень избыточной заболеваемости раком у мужчин и женщин-ликвидаторов будет, по-видимому, примерно одинаков. В то же время есть основания предполагать, что риск на единицу дозы у женщин-ликвидаторов выше, чем у мужчин-ликвидаторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванов, В.К. Оптимизация радиационной защиты персонала с учетом ограничений обобщенного риска потенциального облучения / В.К. Иванов, Е.В. Евстратов, С.Ю. Чекин, C.B. Казаков, А.Н. Меняйло // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». — 2010. — Т. 19. -№ 3. - С. 59-70.

2. Иванов, В.К. Сравнительный анализ современных моделей оценки радиационных рисков МКРЗ и НКДАР ООН / В.К. Иванов, А.Н. Меняйло, В.В. Кащеев, С.Ю. Чекин, А.И. Горский, М.А. Максютов, К.А. Туманов // АНРИ (Аппаратура и новости радиационных измерений). - 2011. - №3(66). - С. 18-29.

3. Иванов, В.К. Медицинские последствия среди участниц ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС. Часть 1. Прогнозные оценки / В.К. Иванов, А.Н. Меняйло, В.В. Кащеев, С.Ю. Чекин, М.А. Максютов, Е.А. Пряхин, К.А. Туманов // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2011. - Т. 20. - № 3. - С. 16-39.

4. Меняйло, А.Н. Медицинские радиологические последствия среди участниц ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС. Часть 2. Оценка по фактическим данным / А.Н. Меняйло // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2012. - Т. 21. - № 4 - С. 77-84.

5. Меняйло, А.Н. Оценка радиационных рисков онкозаболеваемости и онкосмертности с учётом пола и возраста при облучении / А.Н. Меняйло, В.К. Иванов, С.Ю. Чекин, В.В. Кащеев // Российская научная конференция с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии». Санкт-Петербург: Фолиант, 2011 г., - С. 88.

Заказ № 752. Тираж 100 экз. Объём 1 п.л. Формат 60x84 1/Х6. Печать офсетная.

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6.

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата биологических наук, Меняйло, Александр Николаевич, Обнинск

ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздрава России

На правах рукописи МЕНЯЙЛО

04201360067

Александр Николаевич

Оценка радиационных рисков онкологической заболеваемости и онкологической смертности среди участниц ликвидации последствий аварии на

Чернобыльской АЭС

03.01.01 - радиобиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научный руководитель: доктор технических наук, профессор

член-корр. РАМН Иванов В.К.

Обнинск, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИЙ............................................................................3

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................................10

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..........................................................................................25

2.1 Национальный радиационно-эпидемиологический регистр..................................................25

2.2. Методы анализа индивидуальных медико-дозиметрических данных в радиационной эпидемиологии..................................................................................................................................29

2.2.1. Предметная область радиационной эпидемиологии.......................................................29

2.2.2 Сравнительный анализ современных моделей оценки радиационных рисков МКРЗ и НКДАР ООН..................................................................................................................................33

2.2.3 Оценки риска при помощи регрессионного анализа........................................................45

ГЛАВА 3 МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..............................................50

3.1 Разработка программного обеспечения....................................................................................50

3.1.1 Обзор используемых программных пакетов.....................................................................50

3.1.2 Разработка программ для расчёта радиационных рисков у женщин ликвидаторов.....51

3.2 Исследование радиационных рисков на основе современных международных моделей...59

3.2.1 Дозовое распределение........................................................................................................61

3.2.2 Распределение пожизненных атрибутивных рисков........................................................66

3.3 Оценка риска по фактическим данным при помощи регрессионного анализа....................86

3.3.1 Материалы и методы...........................................................................................................87

3.3.2 Оценка стандартизованного отношения заболеваемости................................................89

3.3.3 Оценка относительного риска............................................................................................91

3.4 Сравнение первого и второго этапов работы...........................................................................98

3.5 Сравнение полученных оценок радиационных рисков у женщин ликвидаторов с оценками риска у мужчин ликвидаторов.......................................................................................................101

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................................................103

ВЫВОДЫ............................................................................................................................................109

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................................111

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИЙ

ВРР - Всесоюзный распределённый регистр

МКРЗ (ICRP) - Международная комиссия по радиологической защите (International Commission on Radiological Protection)

НКДАР ООН (UNSCEAR) — Научный комитет ООН по действию атомной радиации (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) НРЭР - Национальный радиационно-эпидемиологический регистр РГМДР - Российский государственный медико-дозиметрический регистр ЧАЭС - Чернобыльская АЭС

LARF (Lifetime attributable risk fraction) - пожизненный атрибутивный риск

ERR (Excess Relative Risk) - избыточный относительный риск

LAR (Lifetime attributable risk) - пожизненный избыточный абсолютный

риск

LSS (Life Span Study) — когорта переживших атомную бомбардировку в Японии

LRT (Likelihood Ratio Test) - тест отношения правдоподобий RERF (Radiation Effects Research Foundation) - Фонд исследования радиационных эффектов - научная организация, занимающаяся исследованием здоровья лиц, переживших атомную бомбардировку в 1945 году в городах Хиросима и Нагасаки

RR (Relative Risk) - относительный риск

SIR (standardized incidence ratio) - стандартизованное отношение заболеваемости

SQL (Structured Query Language) - язык структурированных запросов — универсальный компьютерный язык, применяемый для создания, модификации и управления данными в реляционных базах данных

Актуальность темы исследования

26 апреля 1986 года в 1 час 23 минуты произошла крупнейшая в истории человечества радиационная катастрофа на четвёртом энергоблоке Чернобыльской АЭС. С тех прошло уже более 26 лет. За это время были поставлены и решены задачи огромной сложности по преодолению последствий этой аварии. Тем не менее, вопросы медицинских последствий Чернобыля всё ещё занимают и будут занимать значимое место в ведущих отечественных и международных научных изданиях [64].

Сегодня международный стандарт радиационной защиты базируется на данных многолетних эпидемиологических исследований последствий атомной бомбардировки в 1945 г. японских городов Хиросимы и Нагасаки [21; 60; 64]. Данные по оценке радиационного риска Хиросимы-Нагасаки показывают, что для женщин онкологический риск на единицу дозы в 1,4 - 1,6 раза выше, чем для мужчин [52]. Средняя доза внешнего облучения жителей этих городов составила 220 мГр. Средняя доза внешнего облучения участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС значительно ниже (45,7 мГр). Таким образом, проблема соотношения радиационных рисков мужского и женского населения остаётся крайне актуальной (НРБ — 99/2009).

В качестве основного неблагоприятного эффекта радиационного воздействия в международных стандартах, прежде всего, рассматривается индукция возможных онкологических заболеваний [28; 38; 51].

В соответствии с Постановлением Правительства РФ № 948 от 22 сентября 1993 г. На базе МРНЦ РАМН (ныне ФГБУ МРНЦ Минздрава России) создан и успешно функционирует Национальный радиационно-эпидемиологический регистр (НРЭР). База данных НРЭР включает медико-дозиметрическую информацию на более чем 190 тыс. участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС [25], из которых около 6,5 тыс. составляет женский контингент. В настоящее время среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС выявлено 461 онкологическое заболевание.

Эпидемиологические исследования НРЭР положены в основу базового документа НКДАР ООН, посвященного отдалённым медицинским последствиям аварии на Чернобыльской АЭС [4].

Представленная тема диссертации, ориентированная на оценку радиационных рисков онкологической заболеваемости и онкологической смертности среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС имеет высокую актуальность в научном плане и представляет важный интерес для практики оказания адресной профилактической медицинской помощи.

В данной работе впервые делается попытка крупномасштабного радиацион-но-эпидемиологического анализа информации Регистра об участницах ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Цель работы

Основной целью диссертационной работы является изучение зависимости «доза-эффект» для онкологической заболеваемости и онкологической смертности у женщин — ликвидаторов по данным Национального радиационно-эпидемиологического регистра. При этом предполагается дать оценки основных характеристик радиационно-эпидемиологических исследований: стандартизованного отношения заболеваемости (SIR), относительного риска (RR), пожизненного атрибутивного риска и др.

Работа выполняется в две части. На первом этапе делается прогноз радиологических последствий на основе современных моделей радиационного риска НКДАР ООН [64] и МКРЗ [60]. На втором этапе оцениваются радиологические последствия по фактическим данным Национального регистра и давались сравнение этих данных с выводами прогноза.

Задачи исследования

Для выполнения первого этапа работы были решены следующие задачи:

1. Разработан компьютерный код, включающий также и специальные запросы к базе данных НРЭР с целью сформировать две когорты женщин: когорта

А - все женщины-ликвидаторы, для которых имеются сведения о полученных дозах, и когорта Б — только те женщины из когорты А, которые приехали в зону аварии в 1986 г.

2. Разработаны компьютерные коды с целью рассчитать основные характеристики радиационного риска заболеваемости и смертности от рака различных локализаций (пожизненный избыточный абсолютный риск (LAR), пожизненный атрибутивный риск (LARF)) у женщин-ликвидаторов на основе современных международных математических моделей МКРЗ и НКДАР ООН.

3. Разработаны компьютерные коды с целью построить по данным, полученным на предыдущем пункте, плотности распределения основных величин радиационного риска в сформированных когортах женщин-ликвидаторов, а так же плотности распределения накопленной дозы в этих же когортах, и вычислить характеристики данных распределений, такие как среднее, медиана, мода, стандартное отклонение, интерквартильный размах, и др.

Для выполнения второго этапа работы были решены следующие задачи:

1. Сформирована специальная когорта наблюдения для изучения заболеваемости всеми типами рака у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

2. Разработаны регрессионные модели, где в качестве оцениваемых параметров входили основные характеристики радиационно-эпидемиологических исследований: стандартизованное отношение заболеваемости (SIR), относительный риск (RR), коэффициент, отражающий не связанное с облучением превышение уровня заболеваемости в исследуемой когорте над фоновым Российским уровнем заболеваемости у женщин (эффект скрининга) и др.

3. Разработаны скрипты для статистического пакета Epicure с целью оценить параметры моделей, рассмотренных в предыдущем пункте.

4. Проведён регрессионный анализ с помощью пакета Epicure. Получены оценки искомых параметров моделей, а так же их уровни значимости и доверительные границы.

Материалы и методы исследования

Материалом для исследования послужили индивидуальные медико-дозиметрические данные долговременного радиационно-эпидемиологического мониторинга женщин, облученных в результате аварии на Чернобыльской АЭС и включенных в систему Национального радиационно-эпидемиологического регистра (НРЭР). НРЭР является крупнейшей в России медицинской информационно-аналитической системой, где хранится, обрабатывается и периодически пополняется персональная информация на около 800 тысяч граждан, подвергшихся воздействию радиации [25].

Для исследования отдаленных (стохастических) эффектов радиационного воздействия вследствие аварии на Чернобыльской АЭС из всех лиц, зарегистрированных в НРЭР, были выбраны только женщины (6577 человек).

В качестве способа исследования эффектов радиационного воздействия на первом этапе работы выступали международные математические модели МКРЗ и НКДАР ООН [60; 64].

Международная комиссия по радиологической защите (МКРЗ), является неправительственной организацией, разрабатывающей научные основы радиологической защиты и безопасности. Комиссия регулярно выпускает публикации, содержащие основные результаты научных исследований в области дозиметрии, биологического действия ионизирующих излучений, радиационной защите человека. Итогом работы комиссии является документ - рекомендации, содержащий научное обоснование основных норм радиационной безопасности.

Научный комитет ООН по действию атомной радиации при Организации объединённых наций (НКДАР ООН) является научным базисом в области международной оценки радиологических последствий. НКДАР ООН раз в три года предоставляет Генеральной ассамблее ООН отчет, содержащий научные выводы о действии ионизирующего излучения на человека. Первый отчет НКДАР ООН был выпущен в 1958 году. К настоящему времени выпущено 16 отчетов.

На втором этапе использовался современный когортный метод анализа ра-диационно-эпидемиологических данных с соответствующими регрессионными

моделями. Регрессионный анализ представляет собой классический статистический метод моделирования и при этом является наиболее точным и информативным способом оценить влияние радиации на онкологическую заболеваемость и онкологическую смертность [17]. При оценке параметров регрессионных моделей в данной работе использовался метод максимального правдоподобия. Этот метод позволяет не только сделать хорошие оценки параметров модели, но получить их доверительные интервалы. Кроме того, для выбора оптимального набора параметров моделей использовался метод отношения правдоподобий. В качестве программного средства, позволяющим провести данный регрессионный анализ, применялась программа AMFIT статистического пакета EPICURE [50].

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наибольший средний пожизненный атрибутивный риск наблюдается для смертности от рака лёгких в подкогорте женщин ликвидаторов Чернобыльской аварии, прибывших в зону аварии в 1986 году (5,6 %). При этом по всем солидным типам рака наибольший средний пожизненный атрибутивный риск соответствует смертности в этой подкогорте (1,7-2,1 %).

2. Пожизненные атрибутивные риски заболеваемости солидными типами рака, полученные по международным моделям МКРЗ и НКДАР ООН, незначительно различаются друг от друга, а пожизненный атрибутивный риск смертности от солидных раков, полученный по модели МКРЗ, несколько выше аналогичного риска, рассчитанного по модели НКДАР ООН.

3. В отдалённой перспективе число радиационно-индуцированных опухолей у женщин-ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной станции будет невелико. Однако следует заметить, что средние пожизненные атрибутивные риски, полученные для подкогорты женщин ликвидаторов, прибывших в зону аварии в 1986 году, в 1,38-1,4 раза выше, чем в целом для полной когорты, поэтому этих женщин можно считать группой риска, с повышенной вероятностью получить раковое заболевание.

4. В когорте женщин ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии в целом за весь период наблюдения обнаруживается статистически значимое превышение числа наблюдаемых случаев онкозаболеваний над ожидаемым. Но нельзя точно сказать обусловлено ли это превышение дозовой нагрузкой. Наиболее значимое превышение обнаружилось в начальный период наблюдения, а в более поздний период это превышение уже не значимо.

5. Значимого превышения онкозаболеваемости среди женщин ликвидаторов с повышенной дозой облучения по сравнению с женщинами ликвидаторами с низкой дозой облучения не обнаружено.

6. Для прогнозирования уровня онкозаболеваемости на практике можно пользоваться разработанной математической моделью, для применения которой не требуется знать фоновую Российскую заболеваемость женщин, а только их достигнутый возраст.

Научная новизна

На основе выполненных исследований получены новые научные данные о текущих радиационных рисках возможной индукции онкологических заболеваний среди участниц ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, полученные как на основе рекомендуемых международных математических моделях, так и на основе прямых исследований накопленного статистического материала Национального Регистра.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований могут быть использованы при формулировании обоснованных критериев по формированию групп повышенного риска потенциальной онкозаболеваемости среди женщин для оказания органами практического здравоохранения адресной медицинской помощи.

Полученные в работе радиационно-эпидемиологические выводы по онкологической заболеваемости и онкологической смертности в области малых доз облучения могут быть учтены при разработке новых Норм радиационной безопасности.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблеме оценки радиационных рисков после облучения в малых дозах посвящено много исследований в последние годы. Т.к. эффекты радиационного воздействия в области низких доз происходят по вероятностным законам, то эпидемиологические исследования представляют собой практически единственный источник изучения возможных последствий воздействия ионизирующих излучений на человека. Об этом, к примеру, говорится в [63].

Эпидемиологический анализ, и в частности когортное исследование, применяемое в данной работе, достаточно полно описывается в работе [1]. Этот тип анализа является самым простым и заключается в наблюдении за исследуемой группой людей (когортой). В число исследуемых включается большая группа лиц, у которых не зафиксировано на момент начала наблюдения представляющих интерес заболеваний; за этой группой ведется наблюдение на протяжении длительного времени. Проводится сбор информации о причинах смерти и об отдельных случаях заболеваний.

Для того чтобы получить наиболее достоверные сведения о когорте, необходимо вести за ней наблюдение на протяжении многих или даже десятков лет. Поэтому большинство исследований проводились ретроспективно путем изучения различных регис�