Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Острые пострецепторные механизмы защиты миокарда 17'бета'-эстрадиолом при ишемии (экспериментальное исследование)

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Совершаев, Михаил Александрович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клеточные эффекты 17р-эстрадиола

1.2. Внутриклеточные эффекты протеин киназы В

1.3. Внутриклеточные эффекты протеин киназы С

1.4. Свободные радикалы: хорошие или плохие?

1.5. Феномен прекондиционирования к ишемии

1.6. Ишемия и реперфузия миокарда

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Система изолированного сердца

2.2. Измерение зоны риска и размера инфаркта

2.3. Субклеточное фракционирование

2.4. Определение общей концентрации белка в пробах

2.5. SDS PAGE и Вестерн иммуноблоттинг

2.6. Инкубация мембран с антителами и визуализация сигнала

2.7. Хемилюминесцентное определение свободных радикалов

2.8. Статистический анализ

2.9. Реагенты

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние 17(3-эстрадиола на функцию изолированного сердца

3.1.1. Коронарный ток

3.1.2. Давление, развиваемое левым желудочком

3.1.3. Конечно-диастолическое давление

3.1.4. Частота сердечных сокращений

3.2. Влияние 17(3-эстрадиола на размер инфаркта миокарда

3.2.1. Выбор концентрации 17р-эстрадиола

3.2.2. Пол крыс и влияние 17р-эстрадиола на размер инфаркта

3.2.3. Вортманнин и прекондиционирование 17р-эстрадиолом

3.2.4. Шелеритрин и прекондиционирование 17(3-эстрадиолом

3.2.5. Ишемическое прекондиционирование и прекондиционирование 17р-эстрадиолом

3.2.6. Меркаптопропионилглицин и прекондиционирование 17(3-эстрадиолом

3.3. Другие планиметрические показатели

3.4. Влияние прекондиционирования 17р-эстрадиолом на внутриклеточный сигналлинг в миокарде

3.4.1. Протеин киназа В и прекондиционирование 17р-эстрадиолом

3.4.2. Протеин киназа С и прекондиционирование 17р-эстрадиолом

3.4.3. Экстраклеточно-регулируемые протеин киназы 1/2 и прекондиционирование 17(3 -эстрад иол ом

3.5. Оценка кросс-контаминации субклеточных фракций

3.6. Эффект 17 Р-эстрадиола на образование свободных радикалов in vitro

Введение Диссертация по биологии, на тему "Острые пострецепторные механизмы защиты миокарда 17'бета'-эстрадиолом при ишемии (экспериментальное исследование)"

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Несмотря на достижения в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) они являются основной причиной смертности в индустриально развитых странах (ВОЗ, 1999; Murray C.J., 1997). ССЗ составляют 40-45% всей смертности в Норвегии (Dodsarsaker, 2001). В Российской Федерации вклад сердечно-сосудистой патологии в общую смертность высок, составляя 56% (ВОЗ, 1999). В Архангельской области уровень смертности на 100000 населения составил в 2001 году у мужчин 404.2 и 103.6 у женщин (ежегодный отчет департамента здравоохранения, 2002). Высокий уровень заболеваемости и инвалидизации от ССЗ в РФ связан, по мнению Вейна A.M. (1997), с воздействием стрессогенных жизненных ситуаций. Эпидемиологические исследования показали серьезные различия заболеваемости и уровней риска развития ССЗ у мужчин и женщин (Barrett-Connor Е., 1998). У женщин с нормальной эндогенной продукцией половых гормонов до начала менопаузы манифестация ССЗ отсрочена на 10 лет. По данным Wenger N.K. (1997) первый острый инфаркт миокарда у женщин возникает примерно на двадцать лет позже, чем у мужчин.

Предполагаемые механизмы защитных эффектов эстрогенов при сердечно сосудистой патологии у женщин связывают с особенностями липопротеид-ного профиля плазмы. Низкие плазменные ЛПНП и высокие уровни ЛПВП, а также предотвращение окисления плазменных липопротеидов, связаны с продукцией эндогенного эстрадиола. Исследователи указывают, что через эффекты, опосредованные плазменным липопротеидным профилем эстрогенов, снижается риск развития коронарной болезни сердца на 25-50% (Bush T.L., 1987). Эстрогены кроме того обладают антиатерогенным эффектом через увеличение синтеза оксида азота в эндотелии, угнетение адгезии моноцитов, а также снижение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (Hodgi G.B., 2002; Simoncini Т., 2000; Bracamunte М.Р., 2002).

Различие в стиле жизни между мужчинами и женщинами также вносит вклад в более низкую предрасположенность женщин к ССЗ (Lawor D.A., 2001). Несколько мета-анализов указывают на роль гормон-заместительной терапии в снижении на 35-50% риска развития коронарной болезни сердца у женщин, использующих эстрадиол-заместительную терапию, по сравнению с женщинами того же возраста, не использующими такую терапию (Bush T.L., 1990, Gradi D., 1992, Stampfer M.G. 1991). Недавно опубликованные результаты исследования HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) показали отсутствие положительного эффекта гормон-заместительной терапии во вторичной профилактике ССЗ (Grady D., 2002).

Тем не менее, стремление понять, почему женщины менее предрасположены к сердечно-сосудистой патологии, в настоящее время находится в фокусе большого числа исследований (Mendelsohn М.Е., 2002).

Имеются данные, которые показали, что эстрадиол способен усиливать резистентность миокарда к ишемическому / реперфузионному повреждению (Hale S.L., 1996). Однако влияние эстрогенов на механизмы развития адаптации сердца к условиям ишемии изучено недостаточно. Имеется мнение, что одним из возможных механизмов защиты миокарда является антиоксидантный эффект эстрадиола (Mooradian A.D., 1993). В частности, эстрадиол через пряЛ I мое фармакологическое действие на мембранные Са каналы уменьшает перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, что становится фактором защиты миокарда от ишемического/реперфузионного повреждения (Meyer R., 1998). Повышение эстрогенами уровня продукции NO в кардиомиоцитах может также иметь защитный эффект во время ишемии (Haynes М.Р., 2003).

Механизмы развития адаптации миокарда к ишемическо-му/реперфузионному повреждению являются важным аспектом исследований современной кардиофизиологии. На настоящий момент одним из наиболее выраженных стимулов, способных вызвать повышение резистентности сердца к ишемии, является феномен ишемического прекондиционирования (ИП), при котором кратковременный эпизод сублетальной ишемии/реперфузии запускает цепь внутриклеточных процессов, приводящих к временному увеличению толерантности сердца к тяжелой ишемии в последующие 1-4 часа (Murry С.Е., 1986). Толерантность к ишемии появляется вновь и продолжается в период 2494 часа после прекондиционирующего стимула (Marber M.S., 1993).

Помимо прекондиционирования ишемией было обнаружено, что некоторые фармакологические агенты, такие как аденозин (Liu G.S., 1991), брадики-нин (Goto М., 1995) и опиоиды (Schultz J.E.J., 1998) способные индуцировать фармакологическое прекондиционирование сердца.

Механизмы, лежащие в основе феномена ИП, являются предметом изучения многих исследовательских групп, так как их понимание дало бы возможность фармакологически моделировать адаптивный потенциал сердца, что имеет прямое прикладное значение для клинической медицины. В настоящее время связывают активацию протеин киназы С (protein kinase С - РКС), протеин киназы В (protein kinase В - РКВ) и экстраклеточно-регулируемых киназ 1/2 (extracellular signal-regulated protein kinases 1/2 - ERK 1/2), а также временное усиленное образование свободных радикалов (reactive oxygen species -ROS) в кардиомиоцитах с развитием феномена ишемического прекондиционирования (Тимошин А.А., 2000; Ytrehus К., 1994; Tong Н., 2000; Maulik М., 1996; Baines С.Р., 1997). Конечные эффекторы защиты, регулируемые указанными выше сигнальными каскадами до настоящего времени не найдены. Фосфори-лирование протеин киназой С АТФ-зависимых К+-каналов внутренней мембраны митохондрий является одним из предполагаемых кандидатов механизмов защиты (Dos Santos P., 2002). Другим механизмом может являться предотвращение открытия так называемых митохондриальных пор переходной проницаемости (mitochondrial permeability transition pore - МРТР), что ограничивает снижение мембранного потенциала и потерю цитохрома С из межмембранного пространства. Это продлевает целостность структурных компонентов митохондрии во время ишемии и блокирует запуск митохондриального пути апоптоза (Hausenloy J., 2002).

Simoncini Т. с соавт. (2000) на модели эндотелиальных клеток показали, что эстрадиоловый рецептор a (ERa) активирует фосфатидилинозитол-3 кина-зу (phosphotidilinositol-3 kinase - PI3-K), что ведет к фосфорилированию и активации протеин киназы В и нижележащего сигнального пути.

Наличие установленной связи между ERa и альфа-q субъединицей G-белков (Razandi М., 1999) указывает на то, что эстрадиол через фосфолипазу С (phospholipase С - PLC) может активировать РКС каридиомиоцитов, что не доказано экспериментально и требует исследования.

Понимание молекулярных механизмов развития клеточной адаптации к условиям ишемического/реперфузионного стресса имеет особенную важность для поиска и внедрения в клиническую практику фармакологических методов усиления ишемической толерантности тканей и органов организма человека.

Цель исследования - изучить на модели изолированного сердца крысы острые пострецепторные механизмы защиты миокарда 17(3-эстрадиолом при ишемии.

Достижение указанной цели потребовало решения следующих задач:

1. Изучить роль острого воздействия 17|3-эстрадиола в развитии толерантности миокарда к ишемии.

2. Определить влияние 17(3-эстрадиола на уровень активации протеин киназы В и протеин киназы С в клеточных и субклеточных фракциях прекон-диционированного миокарда.

3. Исследовать значение свободных радикалов в развитии антиишемиче-ского эффекта 17(3-эстрадиола.

4. Оценить функциональное состояние изолированного сердца крысы во время острого воздействия 17(3-эстрадиола.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Острое введение 17р-эстрадиола в эффективных концентрациях, превышающих физиологические, обеспечивает повышение толерантности миокарда крыс к ишемии.

2. В механизме кардиопротективного эффекта 17Р-эстрадиола при ишемии играет роль активация пострецепторных сигналлинговых путей протеин киназы В и протеин киназы С.

3. Увеличение выработки свободных радикалов в миокарде в ответ на введение 17(3-эстрадиола является медиатором повышения толерантности сердца к ишемическому/реперфузионному повреждению.

4. Индуцированный эстрадиолом отрицательный инотропный эффект опосредуется активацией протеин киназы В и протеин киназы С. Научная новизна работы

Впервые на модели изолированного сердца крысы изучены молекулярные механизмы кардиопротективного эффекта 17(3-эстрадиола с точки зрения его влияния на внутриклеточные пострецепторные сигнальные пути, активация которых обусловливает развитие клеточной адаптации к условиям ишемиче-ского/реперфузионного повреждения.

Показано, что вызванная 17|3-эстрадиолом активация протеин киназ В и С в предишемическом миокарде является необходимым условием улучшения выживания миокарда в условиях ишемического стресса.

Новыми являются данные, свидетельствующие о роли транзиторного повышения внутриклеточного уровня свободных радикалов в развитии острого кардиопротективного эффекта 17|3-эстрадиола.

Научно-практическая значимость работы

Результаты исследования вносят вклад в понимание молекулярных механизмов защитного эффекта полового гормона 17Р-эстрадиола на сердечнососудистую систему. Полученные данные раскрывают механизмы клеточной адаптации сердца к ишемическому/реперфузионному повреждению при воздействии 17р-эстрадиолом. Данное исследование вносит вклад в понимание механизмов межполовых различий в заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты, полученные в работе, используются в курсах нормальной и патологической физиологии Северного государственного медицинского университета (акт внедрения от 28.03.03).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертационного исследования были доложены на ежегодных итоговых сессиях СГМУ (2000, 2001), ежегодном конгрессе Всемирного Общества по Исследованиям Сердца (International Society for Heart Research, European Section Meeting, Сегед, Венгрия, 3-6 июля, 2002 г.), на 3-й научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2002 г.), на 26-м конгрессе Скандинавского общества анестезиологов (Тромсе, Норвегия. 2001 г.), на открытых семинарах кафедры медицинской физиологии Университета г. Тромсе (Норвегия), состоявшихся 21 января 2002 года и 14 марта 2003 года, на заседаниях Института клинической физиологии СГМУ (2002, 2003 г.г.), на совместном заседании проблемной комиссии и кафедр нормальной и патологической физиологии СГМУ (2003 г.).

Публикации. По результатам исследования опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 119 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, глав «Объекты и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение полученных результатов», выводы и списка литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 11 таблицами и 30 рисунками. Список литературы содержит 204 наименования.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Совершаев, Михаил Александрович

ВЫВОДЫ

1. Прекондиционирование изолированного сердца крысы 17(3-эстрадиолом вызывает повышение устойчивости миокарда к ишемии, проявляющееся достоверным уменьшением зоны инфаркта в опытной группе по сравнению с контрольной.

2. В развитии прекондиционирующего эффекта 17р-эстрадиола важная роль принадлежит активации сигналлинговых путей с участием протеин киназы В и протеин киназы С, что подтверждается увеличением размеров инфаркта при использовании фармакологических ингибиторов указанных киназ.

3. Биохимическим подтверждением роли протеин киназы В и протеин киназы С в кардиопротективном эффекте 17р-эстрадиола при моделировании ишемии миокарда служат данные Вестерн блоттинга: увеличение уровня фосфорилированной протеин киназы В в грубых экстрактах, ядерной и мембранной фракциях, а также транслокация протеин киназы С из цитоплазматической фракции в мембранную.

4. Несмотря на отсутствие прооксидантного эффекта самого 17р-эстрадиола in vitro, в условиях прекондиционирования сердца крысы гормоном происходит физиологическое усиление продукции свободных радикалов в диапазоне, обеспечивающем кардиопротективный эффект, который блокируется совместным введением 17р-эстрадиола и акцептора свободных радикалов (2-меркаптопропионилглицина). Наблюдаемый эффект отражает механизм развития защитных реакций в цепи прекондиционирующего сигналлинга.

5. Совместное введение 17р-эстрадиола и акцептора свободных радикалов (2-меркаптопропионилглицина) угнетает эффект прекондиционирования, что свидетельствует о роли свободных радикалов в механизме защиты миокарда от ишемии.

6. 17р-эстрадиол в концентрации 10 р.М в изолированном сердце крысы оказывает отрицательный инотропный эффект. В механизме развития этого эффекта играет роль активация фосфатидилинозитол-3 киназы и протеин киназы С. При этом увеличение 17р-эстрадиол-индуцированного роста свободных радикалов не оказывает влияния на инотропию сердца.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Совершаев, Михаил Александрович, Архангельск

1. Александрова Е.А. Кальцийтранспортирующие системы и регуляция концентрации кальция в кардиомиоцитах // Успехи физиол. наук. 2001. -№3.-с. 40-48.

2. Антонов А.Р., Бузуева И.И., Коростышевская И.М. и др. Защитная реакция миокарда на ишемическое повреждение // Вест. Рос. АМН. -1998. -№9.-с. 85-87.

3. Вейн A.M. Клинические аспекты эмоционального стресса // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. -Волгоград. 1997. - с. 138-157.

4. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002. - №2. - с. 9-10.

5. Ежегодный отчет Департамента здравоохранения Архангельской области. Архангельск. 2002.

6. Кашкаров К.П., Васильева Е.В., Рууг Е.К. Генерирование супероксид радикала митохондриальной цепью дыхательных ферментов в изолированных кардиомиоцитах // Биохимия. 1994. - №59. - с.813-818.

7. Коркиша О.В., Рууг Е.К. Образование супероксид радикалов митохондриями сердца: исследование методом спиновой ловушки в условиях постоянной оксигенации // Биофизика. 2000. - № 45. - с. 695699.

8. Мамбетова А.Ж., Матюшин А.И., Шимановский Н.Л. и др. Протективный эффект 17бета-эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда // Эксп. клин, фармакол. 1996. - № 59. - с. 15-16.

9. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Стресс-лимитирующая система оксида азота // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2000. - №10. - с. 12831292.

10. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Реброва Т.Ю. и др. Использование дельта-опиоидного антагониста DuP 734 для коррекции дикстолической дисфункции сердца при реперфузионном повреждении и оксидативном стрессе // Эксп. клин, фармакол. 2000. - № 63. - с. 27-30.

11. И. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Барбараш Н.Л. и др. Механизмы устойчивости сердца к стресс-индуцированным повреждениям // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 1997. - №3. - с. 43-50.

12. Матюшин А.И. Эстрогены и инфаркт миокарда // Пат. физиол. 2001. -№3. - с. 32.

13. Митина Р.Л., Морозова Т.М. Активация протеин киназы эстрадиолом в плазматических мембранах эстрадиол-независимых опухолей. Доклад Академии Наук СССР. 1986. - № 287. - с. 748-751.

14. Тимошин А.А., Лакомкин В.Л., Рууг Е.К. Эффекты ишемического прекондиционирования на центры свободных радикалов изолированного сердца крысы во время ишемии и ранней реперфузии // Биофизика. -2000. -№45. с. 112-118.

15. Цингерман Л.С., Коган Б.М., Фельдман С.Б. Оценка сократительной способности миокарда у пациентов с коронарной недостаточностью по данным внутрисердечной гемодинамики и продолжительности систолы // Клиническая медицина. 1966. - № 44. - с. 55-59.

16. Alessi D.R., James S.R., Dowries С.P. et al. Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorylates and activates protein kinase Balpha // Curr. Biol . 1997. - v. 7 - p. 261 -269.

17. Andjelkovic M, Alessi D.R., Meier R. et al. Role of translocation in the activation and function of protein kinase В // J. Biol. Chem. 1997. - v. 272. -p. 31515-31524.

18. Armstrong S.C., Hoover D.B., Delacey M.H. et al. Translocation of PKC, protein phosphatase inhibition and preconditioning of rabbit cardiomyocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - v. 28. - p. 1479-1492.

19. Bae Y.S., Sung J.Y., Kim O.S. et al. Platelet-derived growth factor-induced H(2)0(2) production requires the activation of phosphatidylinositol 3-kinase // J. Biol. Chem. 2000. - v. 275. - p. 10527-10531.

20. Baines C.P., Goto M., Downey J.M. Oxygen radicals released during ischemic preconditioning contribute to cardioprotection in the rabbit myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - v. 29. - p. 207-216.

21. Baines C.P., Goto M., Downey J.M. Oxygen radicals released during ischemic preconditioning contribute to cardioprotection in the rabbit myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - v. 29. - p. 207-216.

22. Balendran A., Casamayor A., Deak M. et al. PDK1 acquires PDK2 activity in the presence of a synthetic peptide derived from the carboxyl terminus of PRK2 // Curr. Biol. 1999. - v. 9. - p. 393-404.

23. Barnea O., Santamore W.P. Coronary autoregulation and optimal myocardial oxygen utilization / / Basic. Res. Cardiol. 1992. - v. 87. - p. 290-301.

24. Barrett W.C., DeGnore J.P., Keng Y.F. et al. Roles of superoxide radical anion in signal transduction mediated by reversible regulation of protein-tyrosine phosphatase IB //J. Biol. Chem. 1999. - v. 274. - p. 34543-34546.

25. Barrett-Connor E., Wenger N.K., Grady D. et al. Hormone and non-hormone therapy in maintenance of postmenopausal health: the need for randomized controlled trials of estrogen and raloxifene // J. Women. Health. 1998. - v. 7. -p. 839-847.

26. Beato M. Gene regulation by steroid hormones // Cell. 1989. - v. 56. - p. 335-344.

27. Biggs III W. H., Meisenhelder J., Hunter T. et al. Protein kinase B/Akt-mediated phosphorylation promotes nuclear exclusion of the winged helix transcription factor FKHR1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999. - v. 96. - p. 7421-7426.

28. Bobak M., Murphy M., Pikhart H. et al. Mortality patterns in the Russian Federation: indirect technique using widowhood data // Bulletin of the World Health Organization. 2002. - v. 80. - p. 876-881.

29. Bodel P., Dillard G.M. Jr., Kaplan S.S., et al. Anti-inflammatory effects of estradiol on human blood leukocytes // J. Lab. Clin. Med. 1972. - v. 80. - p. 373-384.

30. Bolli R. Myocardial stunning in man // Circulation. 1992. - v. 86. - p. 723738.

31. Bolli R., Zhu W.X., Hartley C.J. et al. Attenuation of dysfunction in the postischaemic "stunned" myocardium by dimethylurea // Circulation. 1987. -v.76.-p. 458-468.

32. Borst M.M., Simonis G., Rothele J. et al. Blockade of Al adenosine receptors prevents the ischaemia-induced sensitisation of adenylyl cyclase: evidence for a protein kinase C-mediated pathway // Basic. Res. Cardiol. 1999. - v. 94. -p. 472-480.

33. Bourbon N.A., Yun J., Kester M. Ceramide directly activates protein kinase С to regulate a stress-activated protein kinase signaling complex // J. Biol. Chem. 2000. - v. 275. - p. 35617-35623.

34. Bracamonte M.P., Rud K.S., Owen W.G. et al. Ovariectomy increases mitogens and platelet-induced proliferation of arterial smooth muscle // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. - v. 283. - p. H853-H860.

35. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding// Anal. Biochem. 1976. - v. 72. p 248-254.

36. Brazil D.P., Park J., Hemmings B.A. PKB binding proteins. Getting in on the Akt // Cell. 2002. - v. 111. - p. 293-303.

37. Brodie C., Blumberg P.M. Regulation of cell apoptosis by protein kinase с delta // Apoptosis. 2003. - v. 8. - p. 19-27.

38. Brown M. Estrogen receptor molecular biology // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.- 1994,-v. 8.-p. 101-112.

39. Brunet A., Bonni A., Zigmond M.J. et al. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor // Cell. 1999. -v. 96.-p. 857-868.

40. Burckhartt В., Yang X-M., Tsuchida A. et al. Acadesine extends the window of protection afforded by ischaemic preconditioning in conscious rabbits // Cardiovasc. Res. 1995. - v. 29. - p. 653-657.

41. Burgering B.M., Coffer P.J. Protein kinase В (c-Akt) in phosphatidylinositol-3-OH kinase signal transduction // Nature. 1995. - v. 376. - p.599-602

42. Bush T.L. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women//Ann. N.Y. Acad. Sci.-1990.-v.592.-p.263-271.

43. Bush T.L., Barrett-Connor E., Cowan L.D. et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study // Circulation.-1987.v.75.-p.1102-1109.

44. Callsen D., Pfeilschifter J., Brune B. Rapid and delayed р42/ p44 МАРК activation by nitric oxide: the role of cGMP and tyrosine phosphatase inhibition//J. Immuno1.-1998.-v.161 .-p.4852-4858.

45. Campbell R.A., Bhat-Nakshatri P., Patel N.M. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-mediated activation of estrogen receptor alpha: a new model for anti-estrogen resistance // J. Biol. Cliem.-2001.-v.276.-p.9817-24.

46. Camper-Kirby D., Welch S., Walker A. et al. Myocardial Akt Activation and Gender Increased Nuclear Activity in Females Versus Males // Circ. Res.-2001 .-v.88.-p.1020-1027.

47. Carroll R., Gant V.A., Yellon D.M. Mitochondrial K(ATP) channel opening protects a human atrial-derived cell line by a mechanism involving free radical generation // Cardiovasc. Res.-2001 .-v.51 .-p.691-700.

48. Castagna M., Takai Y., Kaibuchi K. et al. Direct activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase by tumor-promoting phorbol esters //J. Biol. Chem.-1982.-v.257.-p.7847-7851.

49. Cheatham В., Vlahos C.J., Cheatham L. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase activation is required for insulin stimulation of p70 S6 kinase, DNA synthesis, and glucose transporter translocation // Mol. Cell. Biol.-1994.-v. 14.-p.4902-49011.

50. Cohen M.V., Yang X.M., Liu G.S. et al. Acetylcholine, bradykini?;, opioids, and phenylephrine, but not adenosine, trigger preconditioning by generating free radicals and opening mitochondrial K(ATP) channels // Circ. Res.-2001 -v.89.-p.273-278.

51. Couse J.F., Korach K.S. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us? // Endear. Rev.-1999.-v.20.-p.358-417.

52. Coussens L., Parker P.J., Rhee L et al. Multiple, distinct forms of bovine and human protein kinase С suggest diversity in cellular signaling pathways // Science .-1986.-v.233.-p.859-866.

53. Crackower M.A., Oudit G.Y., Kozieradzki I. et al. Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways // Cell.-2002.-v.l 10.-p.737-749.

54. Cross D.A., Alessi D.R., Cohen P. et al. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase В // Nature.-1995.-v.378,-p.; 85-789.

55. Daly M.J., Elz J.S., Nayler W.G. Contracture and the calcium paradox in the rat heart // Circ. Res.-1987.-v.61.-p.560-569.

56. Dankelman J., Stassen H.G., Spaan J.A. Interaction between Gregg's phenomenon and coronary flow control: a model study // Med. Biol. Eng. Comput.-l 999.-v.37.-p.742-749.

57. Delcommenne M., Tan C., Gray V. et al. Phosphoinositide-3-ОН kinase-dependent regulation of glycogen synthase kinase 3 and protein kinase B/AKT by the integrin-linked kinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-v.95,-p.l 1211-11216.

58. Deprez J., Vertommen D., Alessi D.R. et al. Phosphorylation and activation of heart 6-phosphofructo-2-kinase by protein kinase В and other protein kinases of the insulin signaling cascades // J. Biol. Chem.-1997.-v.272.-p. 1726917275.

59. Doble B.W., Ping P., Kardami E. The epsilon subtype of protein kinase С is required for cardiomyocyte connexin-43 phosphorylation // Circ. Res.-2000,-v.86.-p.293-301.

60. Dodsarsaker 1989-1998. Norsk Statistisk sentralbyra. 0slo.-2001.

61. Dos Santos P., Kowaltowski A.J., Laclau M.N. et al. Mechanisms by which opening the mitochondrial ATP- sensitive K(+) channel protects the ischemic heart//Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2002.-v.283.-p.H284-295.

62. Drouva S.V., Gorenne I., Laplante E. et al. Estradiol modulates protein kinase С activity in the rat pituitary in vivo and in vitro // Endocrinology.-1990,-v.126.-p.536-544.

63. Dubey R.K., Jackson E.K. Cardiovascular protective effects of 17beta-estradiol metabolites // J. Appl. Physiol.-2001 .-v.91.-p. 1868-1883.

64. Erdbrugger W., Keffel J., Knocks M. et al. Protein kinase С isoenzymes in rat and human cardiovascular tissues // Br. J. Pharmacol.-1997.-v.120.-p.177-186.

65. Freude В., Masters T.N., Robicsek F. et al. Apoptosis is initiated by myocardial ischemia and executed during reperfusion // J. Mol. Cell. Cardiol.-2000.-v.32.-p.197-208.

66. Fridovich I. The biology of oxygen radicals: the superoxide radical is an agent of oxygen toxicity. Superoxide dismutases provide an important defence // Science.-1978.-v.201 .-p.875-880.

67. Garcia-Dorado D., Ruiz-Meana M., Padilla F. et al. Gap junction-mediated intercellular communication in ischemic preconditioning // Cardiovasc. Res.-2002.-v. 55.-p.456-465.

68. Garlid K.D., Paucek P., Yarov-Yarovoy V. et al. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATPsensitive K+ channels: possible mechanism of cardioprotection // Circ.Res.-1997.-v.81.-p.1072-1082.

69. Gopalakrishna R., Anderson W.B. Ca 21 and phospholipid-independent activation of protein kinase С by selective oxidative modification of the regulatory domain//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1989.-v.86.-p.6758-6762.

70. Goto M., Liu Y., Yang X-M. et al. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts // Circ. Res.-1995.-v.77.-p.611-621.

71. Grady D., Herrington D., Bittner V. et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin

72. Replacement Study follow-up (HERS II) // JAMA.-2002.-v.288.-p.49-57.

73. Grady D., Rubin S.M., Petitti D.B. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women // Ann. Intern. Med.-1992.-v.l 17,-p.1016-1037.

74. Gray M.O., Karliner J.S., Mochly-Rosen D. A selective epsilon-protein kinase С antagonist inhibits protection of cardiac myocytes from hypoxia-induced cell death// J. Biol. Chem.-1997.-v.272.-p.30945-30951.

75. Grohe C., Kahlert S., Lobbert K. et al. Cardiac myocytes and fibroblasts contain functional estrogen receptors // FEBS Lett.-1997.-v.416.-p.107-112.

76. Gross G.J., Auchampach J.A. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in dogs // Circ. Res.-1992.-v.70.-p.223-233.

77. Hale S.L., Birnbaum Y. and Kloner R.A. Beta-Estradiol, but not alpha-estradiol, reduced myocardial necrosis in rabbits after ischemia and reperfusion. Am Heart J 132: 258-262, 1996.

78. Hale S.L., Birnbaum Y., Kloner R.A. Estradiol, Administered Acutely, Protects Ischemic Myocardium in Both Female and Male Rabbits // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.-1997.-v.2.-p.47-52.

79. Hausenloy J., Maddock H.L., Baxter G.F. et al. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening: a new paradigm for myocardial preconditioning? // Cardiovasc. Res.-2002.-v.55.-p.534-543.

80. Haynes M.P., Li L., Sinha D. et al. Src kinase mediates phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent rapid endothelial nitric-oxide synthase activation by estrogen//J. Biol. Chem. 2003.-v.278.-p.2118-2123.

81. Hayward C.S., Kalnins W.V., Kelly R.P. Acute effects of 17beta-estradiol on ventricular and vascular hemodynamics in postmenopausal women // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2000.-v.279.-p.H2277-H2284.

82. Headrick J.P., Willis R.J. Relation between the 02 supply:demand ratio, MVO2, and adenosine formation in hearts stimulated with inotropic agents // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1990.-v.68.-p. 110-118.

83. Hill M.M., Feng J., Hemmings B.A. Identification of a plasma membrane Raft-associated PKB Ser473 kinase activity that is distinct from ILK and PDK1 //Curr. Biol.-2002.-v.12.-p. 1251-1255.

84. Hodgin J.В., Knowles J.W., Kim H.S. et al. Interactions between endothelial nitric oxide synthase and sex hormones in vascular protection in mice // J. Clin. Invest.-2002.-v.109.-p.541-548.

85. Hood W.B. Jr., Covelli V.H., Abelmann W.H. et al. Persistence of contractile behaviour in acutely ischaemic myocardium // Cardiovasc. Res.-1969.-v.3.-p.249-260.

86. Horrigan M.C.G., Maclsaac A.I., Nicolini F.A. et al. Reduction in myocardial infarct size by basic fibroblast growth factor after temporary coronary occlusion in a canine model //Circulation.-1996.-v.94.-p. 1927-1933.

87. Hugel S., Neubauer S., Lie S.Z. et al. Multiple mechanisms are involved in the acute vasodilatory effect of 17beta-estradiol in the isolated perfused rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol-1999.-v.33.-p.852-858.

88. Ikuma Т., Chida K., Tajima O. et al. Cholesterol sulfate, a novel activator for the T| isoform of protein kinase С // Cell Growth Differ.-1994.-v.5.-p.943-947.

89. James S.R., Downes C.P., Gigg R. et al. Specific binding of the Akt-1 protein kinase to phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate without subsequent activation. Biochem. J.-1996.-v.315.-p.709-713.

90. Jennings R.B., Reimer K.A., Jones R.N. et al High energy phosphates, anaerobic glycolysis and irreversibility in ischemia // Adv. Exp. Med. Biol.-1983.-v.161 .-p.403-419.

91. Jensen E. V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogen action // Recent Prog. Horm. Res.-1962.-v.18.-p.387-414.

92. Jonassen A.K., Sack M.N., Mjos O.D. et al. Myocardial protection by insulin at reperfiision requires early administration and is mediated via Akt and p70s6 kinase cell-survival signaling// Circ. Res. 2001.-v.89.-v. 1191-1198.

93. Kasahara K., Kikkawa U. Distinct effects of saturated fatty acids on protein kinase С subspecies // J. Biochem.-1995.-v.l 17.-p.648-653.

94. Kawamura S., Yoshida K., Miura T. et al. Ischemic preconditioning translocates PKC-delta and -epsilon, which mediate functional protection in isolated rat heart //Am. J. Physiol.-1998.-v.275.-p.H2266-H2271.

95. Kihara Y., Grossman W., Morgan J.P. Direct measurement of changes in intracellular calcium transients during hypoxia, ischemia, and reperfusion of the intact mammalian heart // Circ. Res.-1989.-v.65.-p.1029-1044.

96. Kikuchi K., Nagano Т., Hayakawa H. et al. Real time measurement of nitric oxide produced ex vivo by luminol-H202 chemiluminescence method // J. Biol. Chem.-l993.-v.268.-p.23106-23110.

97. Kim Y.D., Chen В., Beauregard J. et al. 17 beta-Estradiol prevents dysfunction of canine coronary endothelium and myocardium and reperfusion arrhythmias after brief ischemia/reperfusion // Circulation.-1996.-v.94.-p.2901-2908.

98. Kishimoto A., Takai Y., Mori T. et al. Activation of calcium and phospholipid-dependent protein kinase by diacylglycerol, its possible relation to phosphatidylinositol turnover // J. Biol. Chem.-l 980.-v.255.-p.2273-2276.

99. Klemp B.E., Pearson R.B. Protein kinase С recognition sequence motifs // Trends. Biochem. Sci.-1990.-v.l5.-p.342-346.

100. Kloner R.A., Speakman M.T., Przyklenk K. Ischemic preconditioning: a plea for rationally targeted clinical trials // Cardiovasc. Res.-2002.-v.55.-p.526-33.

101. Kolch W., Heidecker G., Kochs G. et al. Protein kinase С alpha activates RAF-1 by direct phosphorylation // Nature.-1993.-v.364.-p.249-252.

102. Kops G.J., de Ruiter N.D., De Vries-Smits A.M. et al. Direct control of the forkhead transcription factor AFX by protein kinase В // Nature 1999.-v.398,-p.630-634.

103. Korge P., Honda H.M., Weiss J.N. Protection of cardiac mitochondria by diazoxide and protein kinase C: implications for ischemic preconditioning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-v.99.-p.3312-3317.

104. Kosaka Y., Ogita K., Ase K. et al. The heterogeneity of protein kinase С in various rat tissues. Biochem. Biophys. Res. Commun.-1988.-v.15.-p.973-981

105. Krijnen P.A., Meischl C., Hack C.E. et al. Increased Nox2 expression in human cardiomyocytes after acute myocardial infarction // J. Clin. Pathol.-2003.-v.56.-p. 194-199.

106. Kuiper G.J.M, Enmark E.,Pelto-Huikko M. et al. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996.-v.93,-p.5925-5930.

107. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature.-1970.-v.227.-p.680-685.

108. Lander H.M., Jacovina А.Т., Davis R.J. et al. Differential activation of mitogen-induced protein kinases by nitric-oxide-related species // J. Biol. Chem.-1996.-v.271.-p. 19705-19709.

109. Langendorff O. Untersuchungen am uberlebenden Saugetierherzen // Pflugers. Arch.-1895.-v.61.-p.291-332.

110. Lawlor D.A., Ebrahim S., Smith G.D. Sex matters: secular and geographical trends in sex differences in coronary heart disease mortality // BMJ.-2001.-v.323.-p.541-545.

111. Le Good J.A., Ziegler W.H., Parekh D.B. et al. Protein kinase С isotypes controlled by phosphoinositide 3-kinase through the protein kinase PDK1 // Science.-1998.-v.281 -p 2042-2045.

112. Lebuffe G„ Schumacker P.T., Shao Z.H. et al. ROS and NO trigger early preconditioning: relationship to mitochondrial KATP channel // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2003.-v.284.-p.H299-308.

113. Lefer D.J., Granger D.N. Oxidative stress and cardiac disease // Am. J. Med.-2000.-v.l09.-p.315-323.

114. Lerner D.J., Kannel W.B. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26-year follow-up of the Framingham population // Am. Heart. J.-l 986,-v. 111 .-p.383-390.

115. Li R.C., Ping P., Zhang J. et al. PKCepsilon modulates NF-kappaB and AP-1 via mitogen-activated protein kinases in adult rabbit cardiomyocytes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2000.-v.279.-p.H1679-H1689.

116. Lim K.H., Javadov S.A., Das M. et al. The effects of ischaemic preconditioning, diazoxide and 5-hydroxydecanoate on rat heart mitochondrial volume and respiration // J. Physiol.-2002.-v.545.-p.961-974.

117. Liu G.S., Thornton J., Van Winkle D.M. et al. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by A\ adenosine receptors in rabbit heart // Circulation.-1991 ,-v.84.-p.350-356.

118. Liu H., McPherson B.C., Yao Z. Preconditioning attenuates apoptosis and necrosis: role of protein kinase С epsilon and -delta isoforms // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2001.-v.281.-p.H404-410.

119. Liu H., Zhang H.Y., Zhu X. et al. Preconditioning blocks cardiocyte apoptosis: roie of K(ATP) channels and PKC-epsilon // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2002.-v.282.-p.H 1380-136.

120. Liu Y., Cohen M.V., Downey JM. Chelerythrine, a highly selective protein kinase С inhibitor, blocks the antiinfarct effect of ischemic preconditioning in rabbit hearts // Cardiovasc. Drugs Ther.-1994.-v.8.-p.881 882.

121. Lyman R.L., Ostwald R., Bouchard P. et al. Effect of sex and gonadal hormones on rat plasma lipids during the development of an essential fatty acid deficiency // Biochem. J.-1966.-v.98.-p.438-450.

122. Maehama Т., Dixon J.E. The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate//J. Biol. Chem.-1998.-v.273.-p.l3375-13378.

123. Marber M.S., Latchman D.S., Walker J.M. et al. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction // Circulation.-1993.-v.88.-p.1264-1272.

124. Maulik N., Watanabe M., Zu Y-L. et al. Ischemic preconditioning triggers the activation of MAP kinases and MAPKAP kinase 2 in rat hearts // FEBS Lett.-1996.-v.396.-p.233-237.

125. Mayo L.D., Donner D.B. A phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway promotes translocation of Mdm2 from the cytoplasm to the nucleus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-v.98.-p.l 1598-11603.

126. McDonnell D.P., Chang C.Y., Norris J.D. Capitalizing on the Complexities of Estrogen Receptor Pharmacology in the Quest for the Perfect SERM // Ann. N. Y. Acad. Sci.-2001 .-v.949.-p,16-35.

127. Medema R. H., Kops G. J., Bos J. L. et al. AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kipl // Nature.-2000.-v. 13 .-p.782-787.

128. Mendelsohn M.E., Karas, R. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system // Am. J. Cardiol.-2002.-v.89(Suppl).-p.l2E-l7E.

129. Meyer M., Schreck R., Baeuerle P.A. H202 and antioxidants have opposite effects on activation of NF-kB and AP-1 in intact cells: AP-1 as secondary antioxidant response factor// EMBO J.-1993.-v.l2.-p.2005-2015.

130. Meyer R., Linz K.W., Surges R. et al. Rapid modulation of L-type calcium current by acutely applied estrogens in isolated cardiac myocytes from human, guinea-pig and rat // Exp Physiol.-1998,-v.83.-p.305-321.

131. Michell B.J., Griffiths J.E., Mitchelhill K.I. et al. The Akt kinase signals directly to endothelial nitric oxide synthase. // Curr. Biol.-1999.-v.9.-p.845-848.

132. Miller D.D., Salinas F., Walsh R.A. Simultaneous cardiac mechanics and phosphorus-31 NMR spectroscopy during global myocardial ischemia and reperfusion in the intact dog // Magn. Reson. Med.-1991 .-v,17.-p.41-52.

133. Minshall R.D., Miyagawa K., Chadwick C.C. et al. In vitro modulation of primate coronary vascular muscle cell reactivity by ovarian steroid hormones // FASEB J.-1998.-v. 12.-p. 1419-1429.

134. Miura Т., Goto M., Urabe К., et al. Does myocardial stunning contribute to infarct size limitation by ischemic preconditioning? // Circulation.-1991.-v.84.-p.2504-2512.

135. Miura Т., Miura Т., Kawamura S. et al. Effect of protein kinase С inhibitors on cardioprotection by ischemic preconditioning depends on the number of preconditioning episodes // Cardiovasc. Res.-1998.-v.37.-p.700-709.

136. Miyawaki H., Zhou X., Ashraf M. Calcium preconditioning elicits strong protection against ischemic injury via protein kinase С signaling pathway // Circ. Res.-1996.-v.79.-p.l37-146.

137. Mooradian A.D. Antioxidant properties of steroids // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-1993.-v.45.-p.509-51 1.

138. Morkuniene R., Jekabsone A., Borutaite V. Estrogens prevent calcium-induced release of cytochrome с from heart mitochondria // FEBS Lett.-2002,-v.521 .-p.53-56.

139. Murray C.J., Lopez A.D. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study // Lancet -1997.-v.349.-p. 1269-1276.

140. Murry C.E., Jennings R.B., Reitner K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation.-1986.-v.74.-p.l 124-1136.

141. Newton A.C. Protein kinase C: structural and spatial regulation by phosphorylation, cofactors, and macromolecular interactions // Chem. Rev.-2001.-v. 101.-p.2353-2364.

142. Newton A.C. Regulation of protein kinase С // Curr. Opin. Cell. Biol.-1997.-v.9.-p.161-167.

143. Nishizuka Y. Protein kinase С and lipid signaling for sustained cellular response // FASEB J.-1995.-v.9.-p.484-496.

144. Nuedling S., Kahlert S., Loebbert K. et al. 17Beta-estradiol stimulates expression of endothelial and inducible NO synthase in rat myocardium in-vitro and in-vivo // Cardiovasc. Res.-1999.-v.43.-p.666-674,

145. Nuedling S., Kahlert S., Loebbert K. et al. Differential effects of 17beta-estradiol on mitogen-activated protein kinase pathways in rat cardiomyocytes // FEBS Lett.-1999.-v.454.-p.271-276.

146. Okamura Т., Miura Т., Iwamoto H. et al. Ischemic preconditioning attenuates apoptosis through protein kinase С in rat hearts // Am. J. Physiol.-1999,-v.277.-p.Hl 997-H2001.

147. Opie L.H. Myocardial ischemia metabolic pathways and implications of increased glycolysis // Cardiovasc. Drugs Ther.-1990.-v.4(Suppl).-p.777-790.

148. Parekh D.B., Ziegel W., Parker P.J. Multiple pathways control protein kinase С phosphorylation // EMBO J. 2000.-v.l9.-p.496-503.

149. Parker P.J., Coussens L., Totty N. et al. The complete primary structure of protein kinase C~the major phorbol ester receptor // Science 1986.-v.233,-p.853-859.

150. Paul K., Ball N.A., Dorn G.W. 2nd et al. Left ventricular stretch stimulates angiotensin II-mediated phosphatidylinositol hydrolysis and protein kinase С epsilon isoform translocation in adult guinea pig hearts // Circ. Res.-1997.-v.81 .-p.643-650.

151. Petroff M.G., Kim S.H., Pepe S. et al. Endogenous nitric oxide mechanisms mediate the stretch dependence of Ca2+ release in cardiomyocytes // Nat. Cell. Biol.-2001 .-v.3.-p.867-873.

152. Pornel В., Chevallier O., Netelenbos J.C. Oral 17beta-estradiol (1 mg) continuously combined with dydrogesterone improves the serum lipid profile of postmenopausal women // Menopause.-2002.-v.9.-p. 171-178.

153. Power R.F., Mani S.K., Codina J. et al. Dopaminergic and ligand-independent activation of steroid hormone receptors // Science.-1991 .-v.254.-p. 1636-1639.

154. Raddino R., Manca C., Poli E. et al. Effects of 17 beta-estradiol on the isolated rabbit heart // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.-1986.-v.281 .-p.57-65.

155. Raymond M.A., Vigneault N., Luyckx V. et al. Paracrine repercussions of preconditioning on angiogenesis and apoptosis of endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2002.-v.291.-p.261-269.

156. Razandi M., Pedram A., Greene G.L. et al. Cell membrane and nuclear estrogen receptors (ERs) originate from a single transcript: studies of ERalpha and ERbeta expressed in Chinese hamster ovary cells // Mol. Endocrinol.-1999.-v.13.-p.307-319.

157. Reinecke H., Zhang M., Bartosek T. et al. Survival, integration, and differentiation of cardiomyocyte grafts: a study in normal and injured rat hearts // Circulation.-1999,-v. 1 OO.-p. 193-202.

158. Romashkova J. A., Makarov S. S. NF-kB is a target of АКТ in anti-apoptotic PDGF signaling // Nature.-1999.-v.401 .-p.86-90.

159. Ruzycky A.L., Kulick A. Estrogen increases the expression of uterine protein kinase С isozymes in a tissue specific manner // Eur. J. Pharmacol.-1996,-v.313.-p.257-263.

160. Rybin V.O., Steinberg S.F. Protein kinase С isoform expression and regulation in the developing rat heart // Circ. Res.-1994.-v.74.-p.299-309.

161. Sakurai K., Norota I., Tanaka H. et al. Negative inotropic effects of angiotensin II, endothelin-1 and phenylephrine in indo-1 loaded adult mouse ventricular myocytes // Life Sci.-2002.-v.70.-p.l 173-1184.

162. Satoh H. Inhibition in L-type Ca2+ channel by stimulation of protein kinase С in isolated guinea pig ventricular cardiomyocytes // Gen. Pharmacol.-1992,-v.23.-p.1097-1102.

163. Sbarouni E., Iliodromitis E.K, Bofilis E. et al. Short-term estrogen reduces myocardial infarct size in oophorectomized female rabbits in a dose-dependent manner// Cardiovasc. Drugs. Ther.-1998.-v. 12.-p.457-462.

164. Schreck R., Rieber P., Baeuerle P.A. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of NF-кВ transcription factor and HIV-1 //Trends. Cell. Biol.-1991 ,-v.l .-p.39-42.

165. Schubert К. M., Scheid M. P., Duronio V. Ceramide inhibits protein kinase B/Akt by promoting dephosphorylation of serine 473 // J. Biol. Chem.-2000.-v.275.-p. 13330-13335.

166. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart // Circ. Res.-1996.-v.78.-p.ll00-l 104.

167. Schwabe J.W., Chapman L., Finch J.T. et al. The crystal structure of the estrogen receptor DNA-binding domain bound to DNA: how receptors discriminate between their response elements // Cell.-1993.-v.75.-p.567-578.

168. Shaw L., Taggart M.J., Austin C. Mechanisms of 17 beta-oestradiol induced vasodilatation in isolated pressurized rat small arteries // Br. J. Pharmacol.-2000,-v. 129.-p.555-565.

169. Shizukuda Y., Reyland M.E., Buttrick P.M. Protein kinase C-delta modulates apoptosis induced by hyperglycemia in adult ventricular myocytes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2002.-v.282.-p.H1625-H634.

170. Sies H. Strategies of antioxidant defence // Eur. J. Biochem.-1993.-v.215,-p.213-219.

171. Simoncini Т., Hafezi-Moghadam A., Brazil D.P. et al. Interaction of estrogen receptor with the regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-ОН kinase // Nature.-2000.-v.407.-p. 538-541.

172. Simoncini Т., Maffei S., Basta G. et al. Estrogens and glucocorticoids inhibit endothelial vascular cell adhesion molecule-1 expression by different transcriptional mechanisms II Circ. Res.-2000.-v.87.-p.l9-25.

173. Singh M., Setalo G. Jr., Guan X. et al. Estrogen-induced activation of mitogen-activated protein kinase in cerebral cortical explants: convergence of estrogen and neurotrophin signaling pathways // J. Neurosci.-1999.-v.19.-p.1179-1188.

174. Staal S.P., Hartley J.W., Rowe W.P. Isolation of transforming murine leukemia viruses from mice with a high incidence of spontaneous lymphoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1977.-v.74.-p.3065-3067.

175. Stamm C., Friehs I., Cowan D.B. et al. Post-ischemic PKC inhibition impairs myocardial calcium handling and increases contractile protein calcium sensitivity // Cardiovasc. Res.-2001 .-v.51 .-p. 108-121.

176. Stampfer M.J., Colditz G.A. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence // Prev. Med.-v.1991 .-p.20:47-63.

177. Tian R., Miao W., Spindler M. et al. Long-term expression of protein kinase С in adult mouse hearts improves postischemic recovery // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.-v.96.-p.13536-13541.

178. Toft D., Gorski J. A receptor molecule for estrogens: isolation from the rat uterus and preliminary characterization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1966.-v.55.-p.1574-1581.

179. Tong H., Chen W., Steenbergen C. et al. Ischemic preconditioning activates phosphatidylinositol-3-kinase upstream of protein kinase С // Circ. Res.-2000,-v.87.-p.309-315.

180. Tong H., Imahashi K., Steenbergen C. et al. Phosphorylation of glycogen synthase kinase-3beta during preconditioning through a phosphatidylinositol-3-kinase-dependent pathway is cardioprotective // Circ. Res.-2002.-v.90-p.377-379.

181. Ueda Y., Hirai S., Osada S. et al. Protein kinase С activates the MEK-ERK pathway in a manner independent of Ras and dependent on Raf // J. Biol. Chem.-1996.-v.271 .-p.23512-2359.

182. Van Winkle D.M., Thornton J.D., Downey D.M. et al. The natural history of preconditioning: Cardioprotection depends on duration of transient ischemia and time to subsequent ischemia // Coron. Art. Dis.-1991 ,-v.2.-p.613-619.

183. Vanden Hoek T.L., Becker L.B., Shao Z. et al. Reactive oxygen species released from mitochondria during brief hypoxia induce preconditioning in cardiomyocytes // J. Biol. Chem.-1998.-v.273.-p. 18092-18098.

184. Virchow R. Die Cellularpathologie in ihrer Begrundung auf physiologische und pathologische Gewe'oelehre. Berlin: Hirschwald.-1858.-122 p.

185. Walter P., Geen S., Geene G., et al. Cloning of the human estrogen receptor cDNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1985.-v.82.-p.7889-7893.

186. Wang P., Zweier J.L. Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in the postischemic heart. Evidence for peroxynitrite-mediated reperfusion injury//J. Biol. Chem.-1996.-v.271.-p.29223-29230.

187. Wenger N.K. Coronary heart disease in women: evolving knowledge is dramatically changing clinical care. In: Julian D.G., Wenger N.K., editors, Women and heart disease, London: Martin Dunitz.-1997.-p.21-38.

188. World health statistics annuals 1982-1994, Geneva: World Health Organization. 1982-1994.

189. Wyckoff М.Н., Chambliss K.L., Mineo C. et al. Plasma membrane estrogen receptors are coupled to endothelial nitric-oxide synthase through Galpha(i) // J. Biol. Chem.-2001.-v.276.-p.27071-27076.

190. Ytrehus K., Liu Y., Downey J.M. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase С activation // Am. J. Physiol.-1994.-v.266.-p.HI 145-H1152.

191. Ytrehus K., Walsh R.S., Richards S.C. et al. Hydrogen peroxide as a protective agent during reperfusion. A study in the isolated perfused rabbit heart subjected to regional ischemia // Cardiovasc. Res.-1995.-v.30.-p.1033-1037.

192. Zheng J., Ramirez V.D. Rapid inhibition of rat brain mitochondrial proton FOFl-ATPase activity by estrogens: comparison with Na+, K+ -ATPase of porcine cortex // Eur. J. Pharmacol.-1999.-v.368.-p.95-102.