Особенности ритмической организации суточной динамики содержания лития в мозге, крови и моче крыс

Новицкая, Лилия Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Особенности ритмической организации суточной динамики содержания лития в мозге, крови и моче крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности ритмической организации суточной динамики содержания лития в мозге, крови и моче крыс"

На правах рукописи

НОВИЦКАЯ ЛИЛИЯ НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ РИТМИЧЕСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ СУТОЧНОЙ ДИНАМИКИ СОДЕРЖАНИЯ ЛИТИЯ В МОЗГЕ, КРОВИ И МОЧЕ

КРЫС

03.00.13 - физиология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Томск - 2005

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки РФ,

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ,

Замощина Татьяна Алексеевна

Сасатиков Альбеот Самойлович

Васильев Владимир Николаевич

Пашинский Виталий Глебович

Ведущее учреждение:

государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул)

Защита состоится «_»__2005 г. в_ч

на заседании диссертационного совета Д 208.096.01. при Сибирском государственном медицинском университете (г. Томск, Московский тракт 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, пр. Ленина 107)

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ^¡¿^-^

доктор биологических наук, профессор Г. А. Суханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В жизнедеятельности человека и животных важную роль играют биологические ритмы физиологических процессов. Они отражают временную организацию живых систем и во многом определяют нормы реакции организма [М. Мур-Ид и др., 1984; К. Питтендрих, 1984; Э. Б.Арушанян, 2004]. Многие лекарственные средства, особенно психотропного профиля, способны вмешиваться в течение ритмических процессов на всех уровнях организации биосистемы и оказывать тем самым хронофармаколо-гический эффект, который может быть полезным или нежелательным. Известно, что чувствительность к лекарствам зависит от суточных и сезонных колебаний чувствительности к ним органов-мишеней [А. Reinberg et at., 1996; Э. В. Бейер, 2004; Е. В. Щетинин, 2004]. В связи с этим для получения терапевтического эффекта важно определить параметры временной организации физиологической системы организма и оптимальное время для назначения лекарств [А. Reinberg et al., 1996; Т. А. Замохцина, 1997; Э. Б. Арушанян 1998]. Эти представления определяют актуальность изучения хронобиологиче-ских закономерностей взаимодействия лекарственного вещества и организма.

Литий относится к группе щелочных металлов. В микроколичествах он содержится в тканях животных и человека и является биологически активным микроэлементом. Литий участвует во многих физиологических процессах, протекающих с участием натрия, калия, кальция и магния. Он обладает сходными физико-химическими свойствами с натрием и калием, близкими ионным радиусом с магнием и плотностью заряда с кальцием.

Известно, что литий избирательно накапливается в мозговой ткани, понижая возбудимость нервных клеток, что сопровождается характерными изменениями ЭЭГ сна и бодрствования, эмоциональной сферы, выработки условных рефлексов [Б. И. Любимов и др., 1980; Т. А. Замощина, 1997].

Несмотря на то, что биологическая роль микроэлемента лития до настоящего времени не выяснена [Doronin S. et al., 2001], его соли уже более 50 лет используются в психиатрической практике для профилактики и лечения аффективных расстройств [G. Doods , 2000; М. Д. Машковский, 2002]. Аффективные расстройства характеризуются длительным нарушением эмоционального статуса [Ю. Л. Нуллер, И. Н. Михайленко, 1988], которое, как полагают, в определенной степени может быть связано с рассогласованием основных суточных гармоник организма (сон-бодрствование, температура тела, уровень кортизола, электролитный обмен) [Ю. Л. Нуллер, И. Н. Михайленко, 1988; S. Burgess et al, 2001], [Э. Б. Арушанян, 1998; G. Emilien et al., 1999]. Соли лития нормализуют настроение, структуру патологически измененных биоритмов, облегчая внешнюю и внутреннюю синхронизацию последних [W. Engelmann, 1973; Т.А. Замощина, 1997; М. Abe, 2000]. Полагают, что нормотимические свойства (нормализация настроения) солей лития могут бьгть связаны с их ритмомодупирующими эффектами [Н. Kiemfuss 1992; Т. А. Замощина, 1997; G. Emilien, J. М. Maloteaux, 1999].

Официнальными лекарственными средствами являются оксимасляная соль лития и лития карбонат [М. Д. Машковский, 2002]. В сравнительных экспериментах часто используются лития хттпригт, лития никотинат, лития

РОС. НДЦ;-иНЧ"ЬНАЯ 200

аспартат [В. С. Сергеев, 1999; В. Chen et al., 1999]. Установлено, что некоторые нейротропные эффекты солей лития в определенной мере зависят от концентрации лития в мозге и крови, анионного компонента соли и циркадианной фазы его назначения [Б. И. Любимов, 1980; Т. А. Замощина, 1997; В. Chen et al., 1999; J. С. Soares et al., 2000].

Изложенное выше позволяет предполагать, что ритмомодулирующие и нормотимические свойства солей лития могут зависеть от особенностей ритмической организации суточной динамики содержания катиона в разных биологических средах, что, в свою очередь, может определяться свето-темновым режимом содержания животных, временем введения солей лития и их анионным компонентом.

Цель исследования: изучить особенности ритмической организации суточной динамики содержания эндогенного и экзогенного лития в мозге, крови и моче крыс в зависимости от свето-темновых условий содержания животных, циркадианной фазы назначения экзогенного лития и анионного компонента назначаемой соли.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Сибирского медицинского университета и комплексной целевой программы СО РАМН «Здоровье человека в Сибири».

Задачи исследования:

1. Изучить особенности ритмической организации суточной динамики содержания эндогенного лития в мозге, крови и моче крыс в зависимости от сезона и свето-темновых условий содержания животных.

2. Оценить влияние циркадианной фазы назначения, анионного компонента солей лития и специфики режима освещения на ритмическую организацию суточной динамики выведения лития почками.

3. Исследовать влияние циркадианной фазы назначения лития оксибутирата и различных свето-темновых условиях содержания крыс на ритмическую организацию суточной динамики содержания лития в мозге и крови животных.

Научная новизна результатов:

Ритмическая организация суточной динамики эндогенного лития в биологических средах крыс определяется свето-темновыми условиями содержания животных. Уровень эндогенного лития в мозге сохраняется постоянным при разных свето-темновых режимах, в то время как уровень лития после введения его солей изменяется в зависимости от условий освещения.

Время введения и анион соли, а также режим освещения определяют особенности ритмической организации суточной динамики содержания лития в моче крыс. Соли лития, особенно лития оксибутират, оказывают внешний синхронизирующий эффект на ритмы концентрации лития в мозге, крови и моче крыс в зависимости от свето-темновых условий, времени назначения и вида ткани или биологической среды. Лития оксибутират изменяет распределение лития между биологическими средами и формирует корреляционные

связи между ритмами концентрации катиона в мозге, крови и моче в зависимости от свето-темнового режима и циркадианного времени введения препарата.

Практическая значимость работы:

Хронобиологические особенности содержания эндогенного и экзогенного лития в мозге, крови и моче крыс могут быть использованы для разработки оптимальных режимов коррекции солями лития некоторых форм десинхронозов в рамках аффективных расстройств. Полученные материалы внедрены в курс лекций по фармакологии на фармацевтическом факультете СибГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Особенности ритмической организации суточной динамики содержания эндогенного лития в мозге, крови и моче крыс определяются особенностями свето-темнового режима.

2. Синхронизирующий эффект солей лития на циркадианный ритм выведения лития с мочой зависит от времени их назначения, аниона соли и све-то-темновых условий содержания крыс. Характер ритмомодулирующего эффекта лития оксибутирата на содержание катиона лития в биологических средах крыс определяется циркадианной фазой назначения соли, конкретными свето-темновыми условиями эксперимента и соотношением содержания лития в мозге и крови животных.

Апробация работы. Материалы настоящего исследования доложены на: Всероссийской конференции, посвященной памяти и 90-летию со дня рождения профессора В. А. Пегеля «Механизмы адаптации организма» (Томск, 1996); V Международной конференции «Циклы природы и общества» (Ставрополь, 1997); III Международной конференции «Циклы» (Ставрополь-Кисловодск, 2001); Всеросссийской конференции, посвященной памяти и 95-летию со дня рождения профессора В.А. Пегеля (Томск, 2001); 3rd Meeting of the Federation of the European Pharmacological Societies (EPHAR) «Fundamental and Clinical Pharmacology» (Lyon, 2001); городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ «Современные аспекты биологии и медицины» (Томск, 2002); IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университетата (Барнаул, 2003); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Российской научно-практической конференции с международным участием «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе в центральной печати 3 работы, в зарубежной печати 1 работа.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, включает 25 таблиц и 5 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собствен-

ных исследований, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 127 отечественных и 165 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эксперименты выполнены на 700 беспородных крысах-самцах массой 180-250 г, которых содержали на стандартном пищевом рационе с круглосуточным свободным доступом к пище и воде. Эксперименты проводили в периоды летнего (CT 18:6) и зимнего (CT 6:18) солнцестояний при естественном освещении. Для адаптации к свето-темновому режиму [S. Deacon, J. Arendt, 1996] за 1 месяц до экспериментов животных распределяли в группы по 7-9 особей и содержали в помещении с хорошей освещенностью солнечным светом. Содержание крыс в группе дает более надежный результат при определении группового ритма в косинор-анализе [V. Gourlet et al., 1992]. Часть экспериментов в летний и зимний сезоны проводили в условиях круглосуточной темноты (летом, TT 24) или освещения (зимой, СС 24) с использованием люминисцентной лампы (200 лк). Опыты в круглосуточной темноте проводили при красном свете [G. Klante, S. Steinlechner, 1995].

В каждом фотопериоде проведено по две серии хронобиологических экспериментов по единой схеме. В первой серии исследовали суточную динамику выведения лития с мочой. Для этого на каждом из 4 свето-темновых режимов (CT 6:18, CT 18:6, TT 24, СС 24) формировали следующие 11 групп крыс: а) интактная группа; б) крысы, получавшие в течение 6 дней утром (8.00) или вечером (20.00) соли лития; в) контрольные животные, которым вводили внутримышечно в те же часы суток эквиобъемное количество растворителя (вода для инъекций). В апериодических условиях (TT 24, СС 24) животные находились в течение 9 дней, причем в первые два дня с ними не производили никаких манипуляций, а на третий начинали вводить препараты или растворитель.

На 6-е сутки назначения препаратов или растворителя у предварительно адаптированных к индивидуальным обменным клеткам крыс собирали пробы мочи каждые 4 ч (начало в 9.00) в течение суток. Животным назначали неорганические (лития карбонат в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно через зонд или лития хлорид в дозе 5 мг/кг внутримышечно) и органические (лития ок-сибутират 10 мг/кг или лития аспартат 8 мг/кг внутримышечно) соли лития. Содержание катиона в одной дозе хлорида (0,82 мг) и карбоната (0,97 мг) лития было близким, а дозы органических солей лития (оксибутирата и аспар-тата) по содержанию катиона (0,63 мг) были равными.

В результате первой серии экспериментов у лития оксибутирата, в сравнении с другими солями лития, выявлен наилучший ритмомодулирую-щий эффект на выведение катиона с мочой. В связи с этим во второй серии экспериментов изучали влияние лития оксибутирата на суточную динамику концентрации лития в мозге и крови крыс. В тех же свето-темновых условиях, что и в первой серии, была соответствующая интактная группа и группы, получавшие внутримышечно лития оксибутират в минимально эффективной

дозе 10 мг/кг утром или вечером в течение 6 дней. Поскольку цикл инъекций растворителя в апериодических условиях (ТТ 24 и СС 24) может оказывать самостоятельное синхронизирующее действие [Т. А. Замощина, 1997], кроме перечисленных групп, были группы контрольных животных, которым вводили внутримышечно растворитель в эквиобъемном количестве в те же часы суток, что и препарат. На 7-е сутки животных декапитировали. Пробы цельной крови и мозга крыс (кроме продолговатого мозга и мозжечка) забирали каждые 6 ч.

Содержание лития в биологических средах определяли на пламенном фотометре. Чувствительность прибора для лития составила 0,06 мкг/л или 0,0086 ммоль/л. Для статистической обработки экспериментального материала использовали дисперсионный анализ (ANOVA) [В. П. Леонов 1990; I. Le Fur et al., 2001], метод линейных контрастов (S-метод) [X. Шеффе, 1980], ранговую корреляцию Спирмена [Г. Ф. Лакин, 1990] в пакете программ Sta-tistica 5,5, а также косинор-анализ [В. М. Ерошенко, А. А. Сорокин, 1980].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Влияние солей лития на ритмическую организацию суточной динамики выведения катиона лития с мочой в зависимости от режима освещения, времени назначения и анионного компонента соли

1.1. В период летнего солнцестояния Во время летнего солнцестояния (СТ 18:6) при наибольшей продолжительности светлой фазы суток у интактных крыс дисперсионный анализ выявил неравномерное выведение эндогенного лития (Li) с мочой в течение суток. Косинор-анализ показал, что концентрация катиона у животных изменялась с 24-часовой периодичностью, акрофаза которой приходилась на ночное время (23.46-И .46-И.00), то есть на период активности крыс.

Для определения влияния цикла ежедневных инъекций на суточную динамику показателя вводили растворитель (воду для инъекций) в утреннюю (8.00) и вечернюю (20.00) фазы суток. Под влиянием цикла инъекций растворителя в обе фазы Li выводился с мочой равномерно в течение суток. Косинор-анализ не выявил существенного изменения диапазона ритмов при назначении растворителя в 8.00, а при назначении в 20.00 - указал на исчезновение суточного ритма, что свидетельствует о его десинхронизации с внешним циклом свет-темнота.

Согласно дисперсионному анализу, назначение в утренние или вечерние часы солей лития во всех свето-темновых условиях сохраняло неравномерность экскреции Li, но характер суточной динамики существенно изменялся и определялся анионным компонентом и временем введения соли. Так, в группах крыс, получавших лития карбонат утром или вечером, косинор-анализ выявил 24-часовой ритм выведения лития с акрофазами, которые приходились на вторую половину дня (16.30^18.01-^19.30 и 12.10-И7.37-i-20.10) и не отличались друг от друга. При введении крысам лития хлорида экскреция катиона почками в «утренней» и в «вечерней» группах крыс осуществлялась с 24-часовой периодичностью с акрофазами, приурочеными к дневному

(14.34-15.21-16.01) или вечернему (19.38-21.23-^22.38) времени соответственно. Назначение лития оксибутирата также сопровождалось 24-часовым ритмом выведения катиона с мочой в обеих группах животных, но в «утренней» группе акрофаза этого ритма устанавливалась в первой (15.39-16.34-17.48), а в «вечерней» - во второй (20.13-^21.12-^-21.58) половине дня. При назначении лития аспартата в 8.00 катион выводился по закону 23-часового, а также 24-часового ритмов с дневной акрофазой (14.47-15.50-16.47), а при назначении в 20.00 - по закону 23-часового ритма с утренней акрофазой (9.00-11.33-13.42), что свидетельствовало о возникновении внешнего десинхроноза в «вечерней» группе.

Сопоставление среднесуточных концентраций У в моче при назначении одной и той же соли лития в разное время суток показало, что у крыс, получавших вечером карбонат лития или хлорид лития, среднесуточная концентрация катиона в моче в сравнении с аналогичными «утренними» группами уменьшилась в 1,5 раза и в 2,2 раза (Р=17,95; Р=0,0001) соответственно. Абсолютное количество выведенного катиона снижалось в 2,7 раза (Р=19,99; Р<0,0001) при назначении только лития хлорида в 20.00. Следовательно, для неорганических солей лития наблюдался фазовозависимый эффект в отношении среднесуточной концентрации катиона в моче, а для лития хлорида также и его абсолютного количества, выведенного с мочой в среднем за сутки. Лития аспартат при введении в 8.00 уменьшал концентрацию 1л в моче в 1,5 раза в сравнении с литием оксибутиратом (Р=8,53; Р=0,004).

Таким образом, в условиях СТ 18:6 ежедневный утренний цикл введения солей лития (кроме аспартата лития) вызывал сдвиг акрофазы суточного ритма с ночных на дневные часы, а ежедневный вечерний - повышал чувствительность ритмики выведения катиона с мочой к внешнему свето-темновому времязадателю. Наилучшая внешняя синхронизация ритма выведения и почками наблюдалась при вечернем введении лития оксибутирата и лития хлорида при задержке катиона в организме крыс хлорид-анионом. Наихудший вариант внешней синхронизации ритма экскреции 1Л с мочой выявлен при назначении лития аспартата, что, по-видимому, связано с анионным компонентом соли. Вклад анионного компонента соли в ритмическую организацию экскреции 1л почками наиболее выражен при вечернем назначении лития карбоната и лития аспартата. Лития оксибутират при назначении его в вечернюю фазу суток оказывал выраженное ресинхронизирующее действие на ритмику экскреции катиона почками.

1.2. В период зимнего солнцестояния

В период зимнего солнцестояния (СТ 6:18) при короткой световой фазе суток у интактных животных выведение эндогенного 1л с мочой в течение суток было неравномерным и ритмичным с периодом 22 ч и акрофазой в утренние часы (7.52-10.04-12.16), которая совпадала с периодом бодрствования животных.

Введение растворителя в 8.00 приводило к равномерному выведению эндогенного Ы с мочой, а в 20.00 сохраняло неравномерной экскрецию ка-

тиона в течение суток. Согласно косинор-анализу, при введении растворителя утром сохранялся околосуточный (22 ч) ритм экскреции катиона, а при введении вечером он затягивался до 24 ч. Следовательно, вечерний цикл инъекций растворителя препятствовал переходу ритма на режим эндогенного осциллятора и синхронизировал этот ритм с свето-темновым времязадателем.

В условиях утреннего назначения лития карбоната экскреция катиона имела суточную периодичность, причем акрофаза этого ритма приходилась на дневные часы (15.09^-16.03-И7.00), а при введении в 20.00 - на утренние (4.12—8.02—11.43). При введении лития хлорида в обоих группах концентра, ция 1л в моче изменялась с 24-часовой периодичностью с акрофазами в 14.32 ' (13.34-5-14.32-15.59) при утреннем назначении препарата и в 3.38 (2.42-3.38-^-5.02) - при вечернем. В обеих группах крыс, получавших лития оксибутират, акрофазы 24-часового ритма содержания 1л в моче совпадали и ^ соответствовали дневному времени (14.09—15.01—16.28 и 14.24-Ч5.51-И9.58).

Согласно косинор-анализу назначение животным в обе фазы суток лития ас-партата сопровождалось 24-часовым ритмом выведения катиона с мочой, причем акрофаза ритма в «утренней» группе приходилась на дневные часы (11.45—13.48—15.14), а в «вечерней» - на ночные часы (21.44-Ю.57-^4.19).

У крыс, получавших хлорид или аспартат лития вечером, среднесуточная концентрация катиона (в 1,5 и 1,6 раза) и абсолютное количество и, выведенного в среднем за сутки с мочой (в 1,5 раза и в 1,8 раза), были выше в сравнении с «утренними» группами. Введение лития карбоната в 20.00 в сравнении с введением в 8.00 также сопровождалось увеличением в 1,4 раза (Р=6,09; Р=0,02) абсолютного количества 1л, выведенного с мочой в среднем за сутки. Аспартат лития при его назначении в 8.00 значительно уменьшал оба показателя (Р<0,0001) в сравнении с группой крыс, получавшей оксимас-ляную соль. Следовательно, в период зимнего солнцестояния анионы неорганических солей лития и аспартат-анион ускоряли экскрецию катиона при вечернем назначении соответствующих препаратов. Экскреция катиона не | сопровождалась изменением суточного диуреза.

Таким образом, на фоне свободно текущего ритма выведения эндогенного катиона с мочой соли лития, назначенные утром, повышали чувствительность ритма к внешнему циклу свет-темнота, синхронизируя его с внеш-1 ним датчиком времени (внешняя синхронизация), что сопровождалось удли-

нением периода околосуточной гармоники экскреции катиона до 24 ч и, по-видимому, обусловлено его задержкой в организме крыс (кроме лития окси-бутирата) в сравнении с вечерними инъекциями препарата. Слабая внешняя синхронизация ритма экскреции Ы наблюдалась при вечернем назначении солей лития, что связано, по-видимому, с ускоренным выведением катиона из организма крыс (кроме лития оксибутирата). Эффект анионного компонента солей лития на ритмическую организацию экскреции катиона с мочой у крыс наиболее выражен при вечернем назначении препаратов. Лития оксибутират при назначении его в обе циркадианные фазы суток оказывал наилучший ресинхронизирующий эффект на ритмическую организацию выведе-

ния с мочой катиона, что, возможно, определялось постоянством выведенного в среднем за сутки абсолютного количества 1л.

1.3. В условиях круглосуточной темноты

Содержание крыс в условиях постоянной темноты (ТТ 24) в течение 9 суток в период летнего солнцестояния сопровождалось неравномерным выведением эндогенного 1л с мочой в течение суток. Наличие разнопериодных ритмов (23 ч и 24 ч) с близкими акрофазами (7.36^9.28-11.38 и 7.03-9.39-12.31) указывало на незавершенность процесса перестройки изучаемого ритма на режим эндогенного осциллятора.

Судя по результатам дисперсионного анализа, у крыс, получавших растворитель в 8.00 объективных суток, наблюдалось равномерное, а в 20.00 - неравномерное выведение 1л с мочой в течение суток. Инъекции растворителя в 8.00 объективных суток дезорганизовали циркадианный диапазон ритмов экскреции 1Л с мочой, а в 20.00 объективных суток, являясь, по-видимому, внешним синхронизатором [Т. А. Замощина, 1997], задавали суточный периодизм выведения эндогенного и. При этом акрофаза 24-часового ритма смещалась с поздних утренних часов в интактной группе на более раннее время (2.50-4.59-6.33).

Назначение солей лития в 8.00 объективных суток в условиях круглосуточной темноты сопровождалось повышением чувствительности циркади-анного диапазона ритмов выведения катиона с мочой к синхронизирующему действию цикла инъекций этих солей. При этом соли лития ресинхронизиро-вали 24-часовой ритм выведения 1л, утраченный под действием инъекций растворителя. При назначении в 8.00 объективных суток лития карбоната акрофаза исследованного ритма приходилась на вечерние часы (18.06-20.21 -23.59), лития хлорида (15.16^18.06^19.05), лития оксибутирата (14.29—15.10—15.46) и лития аспартата (13.27—15.57—18.06) на дневные часы объективных суток.

Назначение крысам солей лития в 20.00 объективных суток, согласно правилу Ашоффа (Ю. Ашофф, 1984), облегчало переход ритма экскреции У с мочой в свободно текущее состояние (кроме лития оксибутирата). При введении лития карбоната косинор-анализ выявил 23-часовую периодичность экскреции катиона с акрофазой, установленной в ночные часы (0.33-3.53-8.24), при введении лития хлорида - 22-часовой ритм с акрофазой в 5.37 (2.34-5.37-10.57) и при введении лития аспартата - 22-часовой ритм с акрофазой в 6.37 (2.57-6.37—11.22) объективных суток. У крыс, получавших лития оксибутират, в противоположность другим солям лития, появлялся 24-часовой ритм выведения катиона с акрофазой, которая определялась в утренние часы (3.59-7.02-10.09) объективных суток. Следовательно, препарат препятствовал переходу ритмики на режим эндогенного осциллятора.

В сравнении с утренним введением солей лития назначение в 20.00 объективных суток лития карбоната, лития хлорида и лития аспартата увеличивало абсолютное количество выведенного с мочой катиона в среднем за

сутки в 1,6, в 1,7 и в 3,9 раз соответственно (Р<0,04), а при введении лития оксибутирата, не изменяло его, хотя уменьшало среднесуточную концентрацию катиона в моче. Лития аспартат в сравнении с оксибутиратом уменьшал среднесуточную концентрацию в 2,2 раза (Р=14,08; Р=0,0004) и абсолютное количество У, выведенного в среднем за сутки в 5 раз (Р=28,09; Р<0,0001), то есть наблюдалась значительная задержка и в организме крыс.

Таким образом, в условиях круглосуточной темноты в период летнего солнцестояния наилучшая внешняя синхронизация солями лития выявлена при назначении их в утренние часы объективных суток: они устраняли дез, организацию циркадианного диапазона ритмов, вызванную инъекциями рас-1 творителя в 8.00 объективных суток. Введение солей лития в вечерние часы объективных суток, кроме лития оксибутирата, ускоряло выведение 1л с мо-I чой, ухудшало внешнюю синхронизацию и способствовало перестройке ис-^ следуемого ритма на режим эндогенного осциллятора. Лития оксибутират, независимо от объективного времени назначения, задерживал перестройку ритма экскреции катиона в свободно текущее состояние, улучшая внешнюю синхронизацию циклом инъекций. ГОМК-анион сохранял постоянное количество экскретированного с мочой Ы при назначении лития оксибутирата в разные фазы объективных суток и оказывал наилучший синхронизирующий эффект на ритмическую организацию выведения катиона с мочой. Анионный компонент солей лития изменял ритмическую организацию выведения катиона с мочой при назначении солей лития в обе фазы объективных суток.

1.4. В условиях круглосуточного освещения

Перемещение крыс в период зимнего солнцестояния из условий естественного в условия искусственного круглосуточного освещения (СС 24) сопровождалось равномерным выведением 1л с мочой и отсутствием ритмичности этого процесса. Согласно дисперсионному анализу, назначение растворителя в обе циркадианные фазы суток не изменяло характер исследован! ной суточной динамики. Как показал косинор-анализ, ежедневное введение растворителя в 8.00 объективных суток способствовало появлению суточной ритмичности экскреции эндогенного 1л с мочой с акрофазой в утренние часы (4.41-9.19-И 1.51) объективных суток. При введении растворителя в 20.00 ' объективных суток экскреция катиона осуществлялась по закону 23-часового ритма с акрофазой в утренние часы (5.28-^9.27^-14.05) объективных суток. Таким образом, цикл инъекций растворителя в обе фазы суток являлся синхронизирующим фактором для восстановления утраченной ритмики выведения Ы с мочой, но в вечерние часы более слабым, чем в утренние.

Назначение солей лития в 8.00 объективных суток сопровождалось 24-часовым ритмом экскреции катиона с мочой, который был задан самим циклом инъекций. Акрофазы этого ритма при назначении лития карбоната (9.50-Н3.02-14.28), лития хлорида (11.53-43.26-И4.34), лития оксибутирата (14.40-И5.21-И6.14) и лития аспартата (12.06-И3.32-И4.41) приходились на объективно дневные часы. Введение солей лития в 20.00 объективных суток препятствовало переходу ритмики выведения катиона с мочой на режим эн-

догенного пейсмекера, так как препараты в сравнении с растворителем удлиняли период ритма экскреции катиона до 24 ч. Акрофазы суточного ритма у животных, получавших вечером лития карбонат (9.50-И3.02-16.32) и лития оксибутират (12.42-17.04-18.31), устанавливались в дневные часы, а у крыс, получавших лития хлорид (21.21-0.09+2.37) и лития аспартат (2.17-4.22-5.50) - в ночные часы объективных суток.

В условиях СС 24 среднесуточная концентрация катиона в моче не зависела от времени введения препаратов лития, но абсолютное количество выведенного в среднем за сутки катиона увеличивалось при назначении в 20.00 лития оксибутирата в 2,8 раза (Р=36,31; Р<0,0001), лития аспартата в 1,6 раза (Р=10,94; Р=0,001) в сравнении с «утренними» группами крыс. Лития аспартат, по сравнению с литием оксибутиратом, уменьшал среднесуточную концентрацию катиона в 5 раз (Р=94,26; Р<0,0001), а также абсолютное количество 1л, выведенное с мочой в среднем за сутки, в 3 раза (Р=25,70; I Р<0,0001).

Таким образом, в условиях круглосуточного освещения наилучшая внешняя синхронизация солями лития проявлялась при назначении их в вечерние часы объективных суток. Соли лития тормозили перестройку ритма почечной экскреции 1Л на режим эндогенного осциллятора, повышая чувствительность организма крыс к внешнему синхронизатору - 24-часовому циклу инъекций. Неорганические соли лития не влияли, а органические ускоряли выведение катиона с мочой. Назначение солей лития в утренние часы объективных суток оказывало слабую внешнюю синхронизацию ритма экскреции и с мочой. При этом неорганические соли лития не влияли, а органические задерживали катион в организме крыс. Влияние карбонат-аниона и ГОМК-аниона на ритмическую организацию выведения катиона с мочой наиболее выражено при объективно вечернем назначении солей лития.

2. Влияние времени назначения лития оксибутирата на ритмическую организацию суточной динамики концентрации лития в мозге и крови крыс при разных режимах освещения 2.1. В период летнего солнцестояния

Согласно дисперсионному анализу, в мозге интактных животных содержание эндогенного 1л в течение суток варьировало, в то время как в крови существенно не изменялось. Судя по результатам косинор-анализа, концентрация катиона в мозге изменялась согласно 23-часовому ритму с акрофа-зой, которая приходилась на утренние часы (3.56—6.31-10.06), а в крови - согласно 22-часовому ритму с акрофазой в те же часы суток, что и в мозге (6.20-8.09-10.49). Корреляционных связей между этими ритмами и ритмом экскреции \л с мочой не выявлено, очевидно, в связи с разнопериодностью изученных ритмов.

По результатам дисперсионного анализа при назначении лития оксибутирата в 8.00 концентрация катиона в мозге и в крови на протяжении суток изменялась неравномерно. Согласно косинор-анализу, препарат не изменял период ритма содержания 1Л в мозге, но удлинял его в крови до 23 ч, поэтому

периоды ритмов и их акрофазы совпадали и обнаруживались в утренние часы (6.31-9.00-42.06 и 3.41—8.22—11.53 соответственно). Согласование исследованных ритмов друг с другом сопровождалось появлением корреляционной связи между ними (г=0,62; Р=0,003), а также между ритмами содержания 1Л в крови и моче (г= -0,43; Р=0,02).

Назначение препарата в 20.00 существенно изменяло суточную динамику содержания 1л в мозге, но не в крови. Косинор-анализ показал, что препарат затягивал период ритма в мозге до 24 ч, а в крови до 23 ч. Акрофазы 24-часового ритма в мозге (9.23-41.37-18.30) и 23-часового ритма в крови (4.09-7.09-^-11.08) приходились на утренние часы. Рассогласование изученных ритмов между собой и с ритмом экскреции 1л почками сочеталось с отсутствием корреляционных связей между ними.

У интактных животных отношение среднесуточных концентраций 1л в биологических средах было следующее: мозг/кровь 4,8:1,0 и моча/кровь 1,5:1,0. Хотя среднесуточное содержание катиона в мозге и крови крыс в обеих «литиевых» группах не имело существенных отличий, отношение этих величин изменялось так, что при введении препарата в утреннюю фазу суток оно было меньше (мозг/кровь 3,5:1.0), чем при введении препарата вечером (мозг/кровь 4,6:1.0). Соотношение среднесуточной концентрации 1Л в моче и крови животных было близким в обеих группах крыс (14,6:1,0 и 14,4:1,0).

Следовательно, в условиях СТ 18:6 лития оксибутират при введении в 8.00 синхронизировал ритмы содержания 1л в мозге и крови по периоду (23 ч) и фазе, а в 20.00 удлинял период этих ритмов без внутренней синхронизации между ними. Препарат перераспределял 1Л в организме крыс так, что его утренние инъекции способствовали уменьшению, а вечерние увеличению перехода 1л из крови в мозг.

2.2. В период зимнего солнцестояния

Согласно дисперсионному анализу у интактных крыс концентрация и в мозге и в крови в течение суток существенно не изменялась. Косинор-анализ выявил 21-часовой ритм концентрации эндогенного 1л в мозге и в крови с акрофазами, приходившимися на утренние часы (в мозге 3.56-8.00-И0.31 и в крови 5.46-7.57-И3.14) и совпадавшими друг с другом. Внутренняя синхронизация этих ритмов сопровождалась отрицательной корреляционной связью между ними (г=-0,76; Р<0,0001).

Как показал дисперсионный анализ, лития оксибутират, назначенный в обе фазы суток, изменял характер динамики катиона в крови, а в мозге -только при введении препарата в 8.00. Период околосуточного ритма в мозге удлинялся до 22 ч, а в крови - до 24 ч. Акрофазы изученного ритма в мозге (0.07^-6.34-^8.52) и в крови (7.19-8.56-11.57) определялись в утренние часы и были близкими. Корреляционных отношений между ритмами в биологических средах не обнаружено, по-видимому, из-за разнопериодного характера циркадианных ритмов.

В «вечерней» группе крыс препарат не изменял период ритма (21 ч) концентрации 1л в мозге и в крови (21 ч), акрофазы которых (5.33-7.22-8.38 и 2.40-6.13-8.23 соответственно) были близкими друг к другу и к таковым в интактной группе. Препарат, назначенный в 20.00, изменял направленность и силу корреляционных связей между исследованными ритмами (г=0,35; Р=0,04).

Отношение среднесуточной концентрации 1л в биологических средах интактных животных было следующим: мозг/кровь 2,0:1,0 и моча/кровь 1,5:1,0. Хотя среднесуточная концентрация экзогенного 1л в мозге и в крови в обеих группах крыс не имела существенных отличий, назначение препарата в вечернюю фазу суток, по-видимому, способствовало большему переходу 1л из крови в мозг (мозг/кровь 5,1:1,0), чем при назначении его в утреннюю фазу (мозг/кровь 4,8:1,0). Соотношение между среднесуточной концентрацией катиона в моче и крови было сходным в обеих группах крыс (8,5:1,0 и 8,2:1,0).

Таким образом, в условиях СТ 6:18 у интактных крыс ритмы содержания 1Л в мозге и крови синхронизированы со свето-темновым циклом, но не согласованы друг с другом. Инъекции лития оксибутирата в 8.00 затягивали на разную глубину период этих ритмов, что способствовало потере согласованности между ними. Цикл инъекций препарата в 8.00, по-видимому, не оказывал существенного влияния на период ритма концентрации 1л в мозге и в крови, сохраняя внутреннюю синхронизацию между ними, но изменял отрицательную направленность корреляционных связей между ритмами на положительную. Препарат перераспределял 1л между биологическими средами крыс так, что его вечерние инъекции способствовали большему накоплению У в мозге в сравнении с утренними инъекциями.

2.3. В круглосуточной темноте

В период летнего солнцестояния при перемещении крыс из условий естественного освещения на режим круглосуточной темноты (ТТ 24) концентрация эндогенного и в мозге крыс варьировала в течение суток, а в крови -существенно не изменялась. Косинор-анализ обнаружил в мозге 21-часовой и 24-часовой ритмы содержания катиона, акрофазы которых были инвертированы по отношению друг к другу и приходились на разное время суток (1.10^-5.53—8.35 и 13.2648.29-20.24 соответственно). В крови выявлены 23-часовой и 24-часовой ритмы содержания 1л с акрофазами в ночные часы (1.07-3.56-5.36 и 21.50-2.21-4.36 соответственно). Разнопериодные цирка-дианные ритмы содержания 1л в мозге и крови интактных животных свидетельствовали о незавершенности процесса перестройки исследуемых ритмов на режим эндогенного осциллятора, который сопровождался внутренним де-синхронозом между гармониками и отсутствием корреляционных связей между ними.

Согласно дисперсионному анализу, при введении растворителя в 8.00 или 20.00 объективных суток характер суточной динамики концентрации эндогенного Ы в мозге и в крови существенно не изменялся. Судя по результа-

там косинор-анализа, растворитель, вне зависимости от времени его введения, смещал акрофазу 24-часовой гармоники содержания 1л в мозге с вечерних на ночные часы объективных суток и затягивал период циркадианного ритма с 21 ч до 23 ч. В крови инъекции растворителя утром дезорганизовали циркадианный диапазон ритмов, а вечером укорачивали ритм до 20 ч. Разнонаправленное влияние растворителя на период циркадианных ритмов концентрации Ы в мозге и крови крыс, по-видимому, явилось причиной отсутствия корреляционных связей между исследуемыми ритмами в этих тканях в обеих группах животных.

Как показал дисперсионный анализ, назначение лития оксибутирата в утренние или вечерние часы объективных суток сопровождалось изменением характера суточной динамики концентрации и в мозге и в крови крыс. В «утренней» группе крыс косинор-анализ выявил редукцию циркадианного диапазона ритмов содержания и в мозге под воздействием препарата в 8.00 объективных суток, а в крови, наоборот, восстановление 23-часового ритма с акрофазой, близкой к интактным животным (4.50-7.32-10.16). В «утренней» группе крыс выявлена положительная корреляционная связь (г=0,37; Р=0,03) между исследованными ритмами, очевидно, из-за высокой степени синхронизации ультрадианных ритмов (13 ч).

В «вечерней» группе животных, как показал косинор-анализ, цикл инъекций препарата укорачивал период ритма содержания 1л в мозге до 21 ч, а в крови задавал 24-часовую гармонику, захватывая исследованный ритм. Ак-рофазы полученных ритмов в мозге (5.28-7.46-14.58) и в крови (19.51-0.07-3.16) приходились на утренние и ночные часы соответственно и были сходными с таковыми в интактной группе.

Введение препарата в 8.00 объективных суток увеличивало среднесуточную концентрацию 1л в мозге крыс (Р=0,01), а в 20.00 - в крови (Р=0,008). У интактных животных отношение концентраций 1л между биологическими средами: мозг/кровь=3,8:1,0 и моча/кровь=1,0:1,0. Назначение препарата в 8.00 объективных суток изменяло отношение между мозгом и кровью (4,5:1,0) и мочой и кровью (19,5:1,0), при этом в большей степени, чем при назначении его в 20.00 (мозг/кровь 2,4:1,0 и моча/кровь 9,6:1,0).

Таким образом, в условиях ТТ 24 переход ритмов содержания эндогенного 1л в свободно текущее состояние, согласно правилу Ашоффа, сопровождался укорочением периода суточного ритма. Вне зависимости от объективного времени назначения, инъекции растворителя не влияли на скорость перестройки изучаемого ритма в мозге на режим эндогенного осциллятора, однако в крови - в вечерние часы - облегчали, а в утренние - тормозили переход ритма в свободно текущее состояние. Объективное время назначения препарата определяло ритмомодулирующий реципрокный эффект на исследуемые ритмы в мозге и крови крыс. Препарат, введенный в 8.00, в мозге затруднял переход циркадианного ритма содержания катиона на режим эндогенного осциллятора, а в крови - облегчал. При введении в 20.00 лития оксибутирата его эффекты были противоположными. Выявлен фазовозависимый эффект инъекций растворителя или препарата на среднесуточный уровень 1л

в мозге и в крови животных. Гамма-оксимасляная соль лития перераспределяла катион между тканями и жидкими средами организма крыс в зависимости от объективного времени ее назначения: в 8.00 соль способствовала кумуляции 1л в мозге, несмотря на интенсивное выведение с мочой, а в 20.00 -его отдаче в кровь.

2.4. В условиях круглосуточного освещения

Согласно дисперсионному анализу, при перемещении животных из условий естественного зимнего освещения в условия искусственного круглосуточного освещения (СС 24) у интактных крыс концентрация эндогенного 1Л в крови изменялась в течение суток, а в мозге обнаруживала тенденцию к варьированию. Косинор-анализ выявил 21-часовую гармонику концентрации катиона в мозге и крови животных с акрофазами, которые приходились на утренние часы (5.07-7.18-И0.19 и 4.02—8.50—11.51 соответственно) объективных суток, что, с учетом правила Ашоффа, указывает на незавершенность переходного процесса перестройки этих ритмов на режим эндогенного осциллятора. Несмотря на совпадение этих гармоник по периоду и фазе, корреляционных отношений между ними не выявлено, видимо, из-за рассогласования ультрадианных ритмов (14-часовой ритм в мозге и 13-часовой ритм в крови).

При назначении растворителя в 8.00 объективных суток отмечали изменение характера суточной динамики концентрации 1Л в мозге, но не в крови. Косинор-анализ выявил реципрокное влияние ритмзадающего фактора -инъекций растворителя каждые 24 ч на ритмы содержания 1л в мозге и крови. Утренний цикл инъекций растворителя дезорганизовал ритм содержания катиона в крови, но захватывал исследованный ритм в мозге, затягивая его период до суточного с акрофазой, которая определялась в вечерние часы (16.43+20.31-0.08) объективных суток. Вечерние инъекции растворителя ре-дуцировалсяи 21-часовой ритм содержания 1л в мозге, а в крови захватывали этот ритм и он становился суточным с акрофазой в вечерние часы (18.23+22.28-4.21) объективных суток.

Введение лития оксибутирата крысам в 8.00 объективных суток изменяло характер суточной динамики концентрации 1л в крови, но не в мозге. Препарат восстанавливал циркадианный ритм концентрации катиона в крови, затягивая при этом его период до 23 ч, и облегчал перестройку этого ритма на режим эндогенного осциллятора. Акрофаза 23-часового ритма выявлялась в ранние утренние часы (2.29+6.45-10.21) объективных суток. В мозге лития оксибутират укорачивал период исследованного ритма до 20 ч, что затрудняло его перестройку на режим эндогенного осциллятора. Акрофаза 20-часового ритма приходилась на дневные часы объективных суток (10.46+13.16+19.40).

Вечернее назначение лития оксибутирата животным не изменяло характер суточной динамики концентрации катиона в крови и в мозге. Косинор-анализ показал, что препарат в мозге восстанавливал циркадианный ритм концентрации катиона (23 ч), а в крови облегчал переход на эндоген-

ный осциллятор, укорачивая период ритма до 23 ч. Акрофазы обеих ритмов совпадали между собой и приходились на ранние утренние часы объективных суток (1.17-5.43-11.03 в мозге и 4.15-7.09-^-9.32 в крови), что сопровождалась положительной корреляционной связью между ними (г=0,37; Р=0,03).

При назначении препарата в 20.00 объективных суток среднесуточная концентрация 1л в крови возрастала в сравнении с назначением его утром (Р<0,05), а в мозге не изменялась. У интактных крыс отношение показателя между биологическими средами: мозг/кровь=2,0:1,0 и моча/кровь= 1,3:1,0. Лития оксибутират перераспределял катион в организме животных в зависимости от объективного времени его назначения. При этом в «утренней» группе крыс отношение показателя мозг/кровь было меньше (3,6:1,0), чем в «вечерней» - (4,1:1,0). Соотношение показателя моча/кровь при введении препарата в 8.00 уменьшалось в большей степени (1,3:1,0), чем при назначении его в 20.00 (18,1:1,0), что указывало на отдачу Ы тканями.

Таким образом, учитывая правило Ашоффа, в условиях СС 24 назначение лития оксибутирата в 8.00 объективных суток затрудняло перестройку изучаемого ритма в мозге на режим эндогенного осциллятора, но облегчало этот процесс в крови. Введение препарата в 20.00 объективных суток синхронизировало оба ритма между собой, ускоряло перестройку ритмов на режим эндогенного осциллятора с появлением положительной корреляционной связи между ними. Инъекции лития оксибутирата, по-видимому, увеличивали накопление катиона в мозге при назначении препарата в 20.00 объективных суток в большей степени, чем при назначении в 8.00 объективных суток.

Заключение

Соли лития оказывали модулирующее действие на ритм концентрации 1л в моче и абсолютное количество выведенного за сутки катиона в зависимости от свето-темновых условий содержания крыс, циркадианной фазы назначения и вида соли. Назначение солей лития в 20.00 в условиях естественного освещения в оба сезона года оказывало наилучший синхронизирующий эффект на ритм выведения 1л с мочой (кроме лития аспартата). В условиях СС 24 соли лития в обе фазы объективных суток и в условиях ТТ 24 при утреннем назначении задерживали перестройку ритма на режим эндогенного осциллятора, в то время как при вечернем назначении солей в ТТ 24 это свойство проявлял только лития оксибутират. Все соли лития (кроме лития оксибутирата) оказывали фазовозависимое влияние на абсолютное количество выведенного за сутки с мочой катиона. Назначение лития оксибутирата в разных свето-темновых условиях содержания крыс оказывало наиболее выраженный хрономодулирующий эффект на исследованный ритм.

Выявлены определенные особенности организации циркадных ритмов содержания эндогенного 1л в мозге, крови и моче крыс, зависящие от режима освещения. В условиях естественного освещения в периоды летнего и зимнего солнцестояний ритмы концентрации эндогенного 1л в мозге и крови животных имели свободно текущий характер, то есть не были синхронизированы свето-темновым циклом. Длина их периода зависела от сезона года и

варьировала, согласно правилу Ашоффа: с уменьшением световой фазы суток период исследованных ритмов укорачивался. В отличие от этого ритм выведения Li с мочой летом был захвачен свето-темновым циклом, а зимой имел свободно текущий характер. Только в период зимнего солнцестояния выявлена корреляционная связь между ритмами содержания Li в мозге и крови животных. При перемещении крыс из условий естественного освещения в апериодические условия (СС 24 и ТТ 24) наблюдали незавершенность процесса перестройки всех исследуемых ритмов на режим эндогенного осциллятора без формирования корреляционных связей между ними.

Свето-темновой цикл определял среднесуточную концентрацию эндогенного Li. При этом в СТ 18:6 и ТТ 24 показатель в крови и моче уменьшался, а в СТ 6:18 и СС 24, наоборот, увеличивался (Р<0,0001). В оба сезона года отношение среднесуточной концентрации эндогенного Li в моче к среднесуточной его концентрации в крови было постоянным. Однако отношение показателя мозг/кровь в интактной группе в СТ 18:6 было выше по сравнению с аналогичной группой в СТ 6:18, что указывает на облегчение перехода катиона из крови в мозг в летний период. В условиях ТТ 24 отношение показателя мозг/кровь свидетельствовало об облегчении, а в СС 24 о затруднении перехода катиона Li из крови в мозг.

Необходимо отметить, что инъекции растворителя в СС 24 и ТТ 24 вызывали исчезновение циркадианной ритмики концентрации эндогенного Li в мозге, крови и моче крыс в зависимости от свето-темнового режима содержания крыс и времени введения. По-видимому, это результат неоднозначного воздействия стрессирующих факторов - апериодического режима [W. Witting et al., 1995] и инъекций растворителя на исследуемые ритмы [Т. А. За-мощина, Е. В. Гребенникова, 1997].

Лития оксибутират, в зависимости от условий его назначения и исходного ритмостаза животных, оказывал различное ритмомодулирующее действие на циркадную организацию содержания катиона в тканях и корреляционные связи между ритмами. Утреннее введение препарата в условиях СТ 18:6, очевидно, служило внешним времязадателем и захватывало свободно текущий ритм концентрации катиона в крови, удлиняя его период и согласуя ак-рофазу с ритмом концентрации Li в мозге. При этом формировались корреляционные связи между исследованными ритмами во всех биологических средах, что сопровождалось их внутренней синхронизацией. В условиях СТ 6:18 препарат в 8.00 повышал чувствительность ритма концентрации Li в крови и моче к внешнему синхронизирующему фактору - свето-темновому циклу, а в мозге - сохранял свободно текущий характер ритма. Однако корреляционных связей и синхронизирующего эффекта между исследованными ритмами не выявлено. В условиях круглосуточной темноты (ТТ 24) или света (СС 24), препарат в 8.00 объективных суток, по-видимому, явился ритмза-дающим фактором, который препятствовал перестройке ритма содержания катиона в мозге и моче на режим эндогенного осциллятора, а в крови, наоборот, ускорял этот процесс. В условиях ТТ 24, но не в СС 24 лития оксибу-

тират в те же часы формировал корреляционные связи между гармониками, что способствовало синхронизации ритмов концентрации 1л в мозге и крови.

Назначение лития оксибутирата в вечернюю фазу суток крысам оказывало во многом противоположный эффект на ритмостаз животных, чем при утреннем назначении. В условиях СТ 18:6 введение препарата, по-видимому, хорошо захватывало ритм концентрации У в мозге и недостаточно в крови, а в моче существенно не изменяло структуру ритма (последний захватывался не препаратом, а циклом инъекций). Корреляционных связей и синхронизации между исследованными ритмами не выявлено. В условиях СТ 6:18 лития оксибутират в 20.00 существенно не влиял на перестройку циркадианного ритма содержания 1л в крови и в моче на режим эндогенного осциллятора, но повышал чувствительность ритма в мозге к циклу свет-темнота. При этом обнаружена корреляционная связь и синхронизация между ритмами концентрации и в крови и мозге. В условиях СС 24 препарат, назначенный в 20.00 объективных суток, тормозил перестройку циркадианного ритма экскреции 1л в свободно текущее состояние, но ускорял ее в мозге и крови с восстановлением внутренней синхронизации и корреляционной связи между ними (г=0,37; Р=0,03), которые были утрачены при перемещении крыс из условий зимнего фоторежима в условия СС 24. В условиях ТТ 24 препарат при введении в 20.00 объективных суток облегчал переход циркадианного ритма концентрации и в мозге на режим эндогенного осциллятора, а в крови и в моче, наоборот, затруднял этот процесс без формирования корреляционных связей и внутренней синхронизации между ними.

По-видимому, в мозге, эритроцитах и почках крыс имеются вторичные осцилляторы, контролирующие ритмы концентрации 1и в тканях и проявляющие различную чувствительность к свето-темновым условиям. Ритмомо-дулирующее действие препарата проявляется в устранении рассогласования работы вторичных осцилляторов, контролирующих циркадианные ритмы.

Лития оксибутират формировал новые отношения среднесуточных концентраций в биологических средах в зависимости от свето-темнового режима и времени введения препарата. В условиях естественного освещения в оба сезона года (СТ 18:6 и СТ 6:18) препарат при утреннем назначении увеличивал транспорт катиона из мозга в кровь, а при вечернем, наоборот, увеличивал переход из крови в мозг. При этом корреляционная связь между ритмами концентрации 1л в этих тканях появлялась летом при введении препарата утром, а зимой - при введении его вечером. В летний период, по сравнению с зимним, переход Ы из крови в мочу значительно увеличивался и не зависел от времени назначения препарата. В условиях СС 24 и ТТ 24 лития оксибутират оказывал фазовозависимое реципрокное влияние на распределение катиона между мозгом и кровью. Так, в условиях ТТ 24 при назначении препарата в утренние часы объективных суток, а в условиях СС 24 - в вечерние облегчался транспорт 1л из крови в мозг, что сопровождалось появлением корреляционных связей между ритмами концентрации катиона в этих тканях. В противоположность этому в условиях ТТ 24 при введении препарата в 20.00 объективных суток, а в условиях СС 24 в 8.00 затруднялся переход

катиона из крови в мозг и утрачивались корреляционные связи между исследованными ритмами. Кроме того, выявлен фазовозависимый реципрокный эффект препарата на распределение Li между кровью и мочой животных. Так, в апериодических условиях содержания крыс (СС 24 и ТТ 24) ускорялся переход катиона из крови в мочу при введении лития оксибутирата в 8.00 объективных суток, а в 20.00 - замедлялся. Однако в условиях ТТ 24 степень облегчения или затруднения этого транспорта была значительно большей, чем в условиях СС 24.

Согласно предположению Т. А Замощиной (1997), лития оксибутират в зависимости от циркадианной фазы его назначения оказывает различное ритмомодулирующее влияние на Y (СХЯ) [М. Abe et al., 2000] и X (температурный) [В. Pflug, W. Engelmann, 1987] осцилляторы «утреннего» и «вечернего» типа, деятельность которых оценивалась по ритмам двигательной активности и температуры тела крыс соответственно. Так, 24-часовой цикл инъекций препарата в 8.00 объективных суток в условиях ТТ 24 удлинял циркадный период ритма двигательной активности крыс, а в СС 24 в 20.00 захватывал этот ритм и ритм температуры тела, что сопровождалось их синхронизацией по периоду и/или фазе. Исходя из результатов наших экспериментов, у этих групп крыс в указанные фазы суток, по-видимому, облегчается поступление Li из крови в мозг, который и вмешивается в работу Y и X пейсмекеров и модулирует работу «утреннего» или «вечернего» осцилляторов соответственно. В условиях СТ 6:18 при введении лития оксибутирата в 20.00 Li легче переходит из крови в мозг и, очевидно, модулирует работу «вечерних» осцилляторов, что сопровождается согласованием этих ритмов между собой.

ВЫВОДЫ

1. Установлены особенности ритмической организации суточной и сезонной динамики выведения эндогенного и экзогенного лития с мочой.

2. Ритмическая организация суточной динамики содержания эндогенного лития в мозге, крови и моче крыс, а также среднесуточная его концентрация в крови и в моче обусловлены свето-темновым режимом; при этом уровень лития в мозге не зависит от свето-темновых условий и сохраняется постоянным.

3. Ритмическая организация суточной динамики содержания экзогенного лития в мозге, крови и моче определяется временем забора проб, свето-темновыми условиями и временем назначения соли, а в моче, кроме того, -анионным компонентом соли.

4. Среднесуточное содержание экзогенного лития в крови зависит от взаимодействия факторов времени забора проб и свето-темнового режима, в мозге - от условий освещения, в моче - от аниона соли и времени назначения препарата, но в наибольшей степени определяется взаимодействием факторов времени забора проб и свето-темнового режима.

5. Соли лития облегчают внешнюю синхронизацию ритма выведения лития с мочой, препятствуя его перестройке на эндогенный осциллятор, в зависимости от циркадианной фазы назначения и анионного компонента соли;

за исключением лития оксибутирата они вызывают задержку катиона в организме крыс.

6. Среди изученных солей лития оксибутират оказывает более выраженный ритмомодулирующий фазовозависимый и тканеспецифичный эффект на циркадианную систему концентрации катиона в мозге, крови и моче крыс.

7. Лития оксибутират изменяет распределение катиона между мозгом, кровью и мочой в зависимости от свето-темновых условий и времени введения препарата, что изменяет внутренние корреляционные связи между ритмами концентрации лития в этих тканях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зависимость экскреции лития от циркадианной фазы назначения и анионного компонента соли / Замощина Т.А., Новицкая Л.Н., Иванова Е.В., Григорьев И.А. // Механизмы адаптации организма: Матер, науч. конф., посвящ. памяти и 90-летию со дня рождения проф. В.А. Пегеля. - Томск, 3-5 декабря 1996. - Томск. - 1996. - С. 82-83.

2. Суточная динамика содержания лития в моче крыс в зависимости от времени назначения и анионного компонента соли / Замощина Т.А., Новицкая Л.Н., Иванова Е.В., Матвеенко A.B. // Циклы природы и общества: V между-нар. конф. - Ставрополь, 12-19 октября 1997. - Ставрополь. - 1997. - С. 156157.

3. Мелешко М.В. Влияние лития оксибутирата на экскрецию натрия и калия у крыс / Мелешко М.В., Новицкая Л.Н., Грибова О.В. // Современ. пробл. фундаментальной и клинич. медицины: Сб. статей молодых ученых и студентов (по материалам междунар. конф). -Томск. - 1999. - С. 49-50.

4. Суточная динамика почечной экскреции Na+, К+, Li+, Са+ у крыс под влиянием лития оксибутирата / Замощина Т. А., Мелешко М. В., Иванова Е. В., Новицкая Л. Н., Матвеенко A.B. // Актуал. пробл. эксперим. и клинич. фармакологии: Всеросс. науч. конф. с междунар. участием. - Санкт-Петербург, 2-5 июня 1999. - Санкт-Петербург. - 1999. -С.75.

5. Ритмические изменения концентрации лития у крыс в зависимости от освещения и фазы назначения лития оксибутирата / Замощина Т. А., Новицкая Л. Н., Иванова Е. В., Матвеенко А. В. // Циклы: Третья междунар. конф. -Ставрополь-Кисловодск, 22-28 октября 2001. - Ставрополь. - 2001. - С. 221.

6. Хронобиологический аспект фармакокинетики лития оксибутирата / Новицкая Л.Н., Замощина Т.А., Иванова Е.В., Матвеенко A.B. // Всеросс. конф., посвященная памяти и 95-летию со дня рождения В.А. Пегеля. - Томск, 1819 декабря 2001. - Томск. - 2001. - С. 105-106.

7. Time of lithium oxybutirate administration effects on the 24-h dynamics of lithium content in brain, blood and urine / Zamoshchina Т., Novickaja L., Ivanova E., Meleshko M., Matveenko A // Fundamental and Clinical Pharmacology: 3rd Meeting of the Federation of the European Pharmacological Societies (EPHAR). -Lyon, France, 6-9 july 2001.-Lyon.-2001.-V. 15.-Supp. 1.-P.240.

8. Влияние режима освещения и циркадианной фазы назначения лития окси-бутирата на суточную динамику концентрации лития в тканях крыс / Новицкая Л.Н., Замощина Т.А., Иванова Е.В., Матвеенко A.B., Мелешко М.В.// Соврем. аспекты биол. и медицины: Матер, городской науч.-практич. конф., посвященной 40-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ. - Томск. - 2002. - С. 121-122.

9. Влияние фотопериода на ритмическую организацию выведения эндогенного лития с мочой у крыс / Новицкая Л.Н., Замощина Т.А., Матвеенко A.B., Иванова Е.В. // 4 съезд физиологов Сибири: Тез. докл. - Новосибирск, 4-6 июня 2002. - Новосибирск. - 2002. - С. 204.

10. Суточная динамика концентрации лития в мозге, крови и моче при введении крысам лития оксибутирата / Новицкая Л.Н., Замощина Т.А., Иванова Е.В., Матвеенко A.B., Мелешко М.В. // Бюллетень СО РАМН. - 2002. - № 4. -С. 103-107.

11. Новицкая Л.Н. Хронофармакокинетика солей лития // Тез. докл. науч. конф., посвящ. 50-летию Алтайского гос. мед. ун-та. - Барнаул 2003. - С. 38.

12. Замощина Т.А. Особенности фазовозависимого влияния различных солей лития на циркадный ритм выведения катиона лития с мочой в период летнего солнцестояния / Замощина Т.А., Новицкая Л.Н., Шрейм Х.М. // Человек и лекарство: Тез. докл. XI Рос. нац. конгр. 19-23 апр., 2004. - М., 2004. - С. 788.

13. Особенности фазовозависимого влияния различных солей лития на циркадный ритм выведения катиона лития с мочой в период летнего и зимнего солнцестояния / Замощина Т.А., Новицкая Л.Н., Иванова Е.В., Матвеенко A.B. // Рациональное использование лекарств: Тез. докл. Росс, науч.-практич. конф. с междунар. участием. - Пермь, 10-12 марта 2004. - Пермь - 2004. - С. 72.

14. Особенности суточной динамики почечной экскреции эндогенного и экзогенного лития при содержании животных на постоянном освещении / Новицкая Л.Н., Замощина Т.А., Иванова Е.В., Матвеенко A.B. // Биоэлементы: Матер. I Междунар. науч.-практич. конф. - Оренбург, 17-19 июня 2004. -Оренбург. - 2004. - С. 91-93.

15. Влияние лития оксибутирата на циркадианный ритм содержания лития в мозге и крови крыс / Новицкая Л.Н., Замощина Т.А., Иванова Е.В., Матвеенко A.B. // Человек и лекарство: Тез. докл. XII Рос. нац. конгр. - Москва, 18-22 апр. 2005. - М., 2005. - С. 236.

16. Influence of the lithium salts on circadian rhythm of the Li+ excretion with urine in conditions of round-the-clock darkness / Zamoshchina T.A., Novitskaja L.N., Ivanova E.V., Matveenko A.V. // European college of neuropsychopharma-cology: 8th ECNP regional meeting. - Moscow, 14-16 apr. 2005. - Moscow. -2005.-P. 113.

17. Замощина Т.А. Циркадианные ритмы концентрации эндогенного лития в мозге, крови и моче крыс в период зимнего и летнего солнцестояний / Замощина Т.А., Новицкая Л.Н., Иванова Е.В. // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2005. - Вып. С. (в печати).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГОМК - гаммаоксимасляная кислота СХЯ - супрахиазматические ядра СС 24 - круглосуточное освещение СТ 6:18 - зимнее солнцестояние СТ 18:6 - летнее солнцестояние ТТ 24 - круглосуточная темнота

Отпечатано в типографии ООО «НИП» 634029 г. Томск, ул. Советская, 47 , тел.: 53-14-70 Формат 60x84/16. Бумага офсет № 1. Тираж 100 экз. Заказ № 79

РНБ Русский фонд

2005-4 46313

2382

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Новицкая, Лилия Николаевна

1. Общая характеристика работы.

2. Хронобиологические особенности фармакодинамики солей лития

2.1. Организация циркадианной системы млекопитающих.

2.2. Хронофармакология солей лития.

3. Материалы и методы исследования.

3.1. Характеристика экспериментальных животных и общая структура эксперимента.

3.2. Характеристика фармакологических средств.

3.3. Определение содержания лития в крови, мозге и моче крыс методом пламенной фотометрии.

3.4. Методы статистической обработки экспериментального материала

3.4.1. Дисперсионный анализ.

3.4.2. Анализ временных рядов.

3.4.3. Корреляционный анализ.

4. Влияние солей лития на ритмическую организацию суточной динамики выведения катиона лития с мочой в зависимости от режима освещения, времени назначения и анионного компонента соли.

4.1. В период летнего солнцестояния.

4.2. В период зимнего солнцестояния.

4.3. В условиях круглосуточного освещения или темноты.

4.3.1. В условиях круглосуточной темноты.

4.3.2. В условиях круглосуточного освещения.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности ритмической организации суточной динамики содержания лития в мозге, крови и моче крыс"

Актуальность темы. В жизнедеятельности человека и животных важную роль играют биологические ритмы физиологических процессов. Они отражают временную организацию живых систем и во многом определяют нормы реакции организма [10, 79, 91]. Многие лекарственные средства, особенно психотропного профиля, способны вмешиваться в течение ритмических процессов на всех уровнях организации биосистемы и оказывать тем самым хронофармакологический эффект, который может быть полезным или нежелательным. Известно, что чувствительность к лекарствам зависит от суточных и сезонных колебаний чувствительности к ним органов-мишеней [18, 127, 133]. В связи с этим для получения терапевтического эффекта важно определить параметры временной организации физиологической системы организма и оптимальное время для назначения лекарств [7, 51, 133]. Эти представления определяют актуальность изучения хронобиологических закономерностей взаимодействия лекарственного вещества и организма.

Несмотря на то, что биологическая роль микроэлемента лития до настоящего времени не выяснена, его соли уже более 50 лет используются в психиатрической практике для профилактики и лечения аффективных расстройств [75, 156]. Аффективные расстройства характеризуются длительным нарушением эмоционального статуса [82], которое, как полагают, в определенной степени может быть связано с рассогласованием основных суточных гармоник организма (сон-бодрствование, температура тела, уровень кортизола, электролитный обмен) [7, 82, 164, 204]. Соли лития нормализуют настроение, структуру патологически измененных биоритмов, облегчая внешнюю и внутреннюю синхронизацию последних [51, 165]. Полагают, что нормотимические свойства (нормализация настроения) солей лития могут быть связаны с их ритмомодулирующими эффектами^, 164,195].

Официнальными лекарственными средствами являются оксимасляная соль лития и лития карбонат [75]. В сравнительных экспериментах часто используются лития хлорид, лития никотинат, лития аспартат [108, 205]. Установлено, что некоторые нейротропные эффекты солей лития в определенной мере зависят от концентрации лития в мозге и крови, анионного компонента соли и циркадианной фазы его назначения [51, 70,205].

Задачи исследования:

3. Исследовать влияние циркадианной фазы назначения лития оксибути-рата и различных свето-темновых условиях содержания крыс на ритмическую организацию суточной динамики содержания лития в мозге и крови животных.

Научная новизна результатов;

Практическая значимость работы:

Основные положения, выносимые на защиту.

2. Синхронизирующий эффект солей лития на циркадианный ритм выведения лития с мочой зависит от времени их назначения, аниона соли и свето-темновых условий содержания крыс. Характер ритмомодули-рующего эффекта лития окси^утирата на содержание катиона лития в биологических средах крыс определяется циркадианной фазой назначения соли, конкретными свето-темновыми условиями эксперимента и соотношением содержания лития в мозге и крови животных.

Апробация работы. Материалы настоящего исследования доложены на: Всероссийской конференции, посвященной памяти и 90-летию со дня рождения профессора В. А. Пегеля «Механизмы адаптации организма» (Томск, 1996); V Международной конференции «Циклы природы и общества» (Ставрополь, 1997); III Международной конференции «Циклы» (Ставрополь-Кисловодск, 2001); Всеросссийской конференции, посвященной памяти и 95-летию со дня рождения профессора В.А. Пегеля (Томск, 2001); 3rd Meeting of the Federation of the European Pharmacological Societies (EPHAR) «Fundamental and Clinical Pharmacology» (Lyon, 2001); городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Центральной научноисследовательской лаборатории СГМУ «Современные аспекты биологии и медицины» (Томск, 2002); IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университетата (Барнаул, 2003); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Российской научно-практической конференции с международным участием «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 186 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц и 9 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 127 отечественных и 165 зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Новицкая, Лилия Николаевна

ВЫВОДЫ

4. Среднесуточное содержание экзогенного лития в крови зависит от взаимодействия факторов времени забора проб и свето-темнового режима, в мозге — от условий освещения, в моче - от аниона соли и времени назначения препарата, но в наибольшей степени определяется взаимодействием факторов времени забора проб и свето-темнового режима.

5.5. Заключение

В заключении нам представляется интересным, во-первых, сравнить полученные в этой главе экспериментальные материалы с хронофармакоди-намическими исследованиями Т. А. Замощиной, которая изучала влияние лития оксибутирата на циркадианные ритмы АПР и температуры тела [51], а, во-вторых, обсудить эти сравнительные исследования в рамках модели цир-кадианной организации млекопитающих. Согласно мультиосцилляторной модели [79, 91], ритмы АПР и температуры тела следует рассматривать как две системы ритмов первого иерархического уровня (I группа ритмов), каждая из которых находится под контролем своего осциллятора: АПР — под контролем СХЯ гипоталамуса («У» осциллятор), а температура тела — «X» осциллятора, локализация которого не выявлена. Ритмы концентрации лития в биологических средах относятся к более низкому, второму иерархическому уровню (II группа ритмов), контролируемому, по-видимому, одной из систем ритмов более высокого порядка - первого иерархического уровня.

В период летнего солнцестояния ритм содержания эндогенного лития в моче был 24 ч, т. е. захвачен свето-темновым циклом, в мозге и крови — свободным, ускользающим из-под контроля внешнего времязадателя. При этом между гармониками не выявлено корреляционных связей. Вместе с тем, как свидетельствуют исследования Т. А. Замощиной [51], в аналогичных условиях ритмы АПР и температуры тела у крыс были хорошо согласованы (г=0,33; Р<0,0001) и оба захвачены циклом свет-темнота. Нами обнаружена корреляция отрицательного характера между ритмом концентрации эндогенного лития в крови и ритмом АПР (г=-0,36; Р=0,03), что указывает на сохранение в период летнего солнцестояния внутренней взаимосвязи между осцилляторами, контролирующими разные циркадные системы.

Совершенно иная картина взаимоотношений между исследуемыми ритмами выявлена на других режимах. В противоположность периоду летнего солнцестояния, в условиях зимнего сезона все изученные нами ритмы, а также изученные Т. А. Замощиной ритмы АПР и температура тела [51], носили свободно текущий характер. Они не зависели от свето-темнового цикла и определялись эндогенными осцилляторами. При этом выявленные корреляционные связи формировались между поведенческим и температурным ритмами (г=0,25; Р<0,001) (I группа ритмов) и между ритмами содержания лития в мозге и крови (г=-0,76; Р<0,0001) (II группа ритмов). Кроме того, в период зимнего солнцестояния формировалась корреляционная связь между ритмами двигательной активности и концентрации лития в моче крыс (г=-0,30; Р<0,05), что свидетельствует о сохранении не только внутригрупповых, но и межгрупповых связей между осцилляторами, контролирующими разные группы циркадианных ритмов.

В апериодических условиях содержания крыс может возникнуть внутренняя десинхронизация между отдельными ритмами с утратой корреляционных связей. В наших экспериментах (СС 24 и ТТ 24) незавершенность процесса перехода ритмов концентрации лития в мозге, крови и моче в свободно текущее состояние сопровождалось утратой корреляционных связей внутри I и II групп ритмов. При этом появилась корреляция между динамикой содержания эндогенного лития в мозге и двигательной активностью животных (в условиях СС 24 г=0,40; Р=0,05; в ТТ 24 г=0,49; Р=0,003), что указывает на внутреннюю взаимосвязь между пейсмекерами, контролирующими ритмы I и II групп.

Таким образом, используя данные Т. А. Замощиной [51] установлено, что в условиях чередования дня и ночи появлялась внутренняя синхронизация между осцилляторами «X» и «У» (по ритмам температуры тела и активно-поисковой реакции крыс соответственно), которая в отсутствие смены фаз суток (ТТ 24, СС 24) нарушалась. Независимо от свето-темновых условий, сохранялась внутренняя взаимосвязь между пейсмекерами, определяющими ритм поведенческой активности (I группа) и ритмы содержания катиона в биологических средах (II группа).

На основании наших исследований можно предположить, что в мозге, эритроцитах и почках крыс имеются вторичные осцилляторы, контролирующие ритмы концентрации лития в тканях и проявляющие различную чувствительность к свето-темновым условиям. У интактных животных, содержавшихся в разных условиях, циркадианный ритм концентрации эндогенного лития в мозге, крови или моче всегда коррелировал с циркадианным ритмом двигательной активности. Последний, как известно, у млекопитающих контролируется СХЯ гипоталамуса («У» осциллятор) [20]. Возможно, вторичные пейсмекеры, контролирующие циркадианные ритмы концентрации лития в биологических средах подчиняются прямо или опосредованно, в зависимости от их иерархического положения, «У» осциллятору. Подобная мультиосцилляторная модель была предложена для циркадианной системы выведения калия из организма [79]. Поскольку почечный транспорт лития и калия сходен [257] и ритмы экскреции этих катионов коррелируют между собой [55], возможно, что «У» пейсмекер управляет ритмикой распределения лития в мозге и в крови, а также выведением катиона из организма.

У интактных животных, содержавшихся в условиях естественного освещения в оба сезона года, отношение среднесуточной концентрации эндогенного лития в моче к среднесуточной его концентрации в крови было постоянным. Однако отношение показателя мозг/кровь в интактной группе в СТ 18:6 было выше по сравнению с аналогичной группой в СТ 6:18, что указывает на облегчение перехода катиона из крови в мозг в летний период.

В постоянных условиях освещения или темноты отношение показателя мозг/кровь изменялось также реципрокно: в ТТ 24 оно свидетельствовало об облегчении, а в СС 24 о затруднении перехода катиона лития из крови в мозг. Однофакторный дисперсионный анализ подтвердил, что среднесуточный уровень эндогенного катиона в крови (Я2=0,74) и в моче (Я2=0,47), но не в мозге (1^=0,04) животных во многом зависел от свето-темнового цикла. Кроме того, этот фактор так изменял показатель в крови и моче интактных крыс, что в СТ 18:6 и ТТ 24 среднесуточный уровень лития уменьшался, а в СТ 6:18 и СС 24, наоборот, увеличивался (Р=54,34; Р<0,0001). По-видимому, свето-темновой режим определял степень проницаемости ГЭБ для эндогенного лития, который мог влиять на функционирование осцилляторов, обеспечивающих внутреннюю синхронизацию между I и II группами ритмов.

Таким образом, особенности ритмической организации суточной динамики эндогенного лития в мозге, крови и моче крыс были обусловлены особенностями свето-темнового цикла.

В сравнении с интактными животными лития оксибутират, в зависимости от условий его назначения и исходного ритмостаза животных оказывал различное ритмомодулирующее действие на циркадную организацию содержания катиона в тканях и корреляционную связь между разными группами ритмов. В условиях фотопериода в оба сезона года утренний цикл введения лития оксибутирата, очевидно являясь внешним времязадателем, захватывал свободно текущие ритмы концентрации катиона в мозге и крови, согласуя при этом их акрофазы и удлиняя период ритмов в зависимости от конкретных свето-темновых условий и чувствительности ритма. Что касается корреляционных связей, то в СТ 18:6 лития оксибутират формировал выраженные связи между ритмами концентрации катиона в крови и мозге (г=0,62; Р=0,003), а также в крови и моче животных (г=-0,43; Р=0,02) (II группа), что может свидетельствовать о согласовании работы вторичных осцилляторов, ответственных за ритмы концентрации катиона лития в тканях.

Судя по данным, полученным Т.А. Замощиной [51], и нашим результатам, препарат в утреннюю фазу суток нарушал корреляционную связь между ритмами АПР и температуры тела крыс, хотя они были синхронизированы по периоду и фазе. При этом экзогенный литий в СТ 18:6 формировал новые корреляционные связи между динамикой концентрации лития в мозге или крови и динамикой температуры тела животных (г=-0,53; Р=0,009; г=-0,59; Р<0,001, соответственно), что указывает, с одной стороны, на восстановление внутренних взаимосвязей между осцилляторами, контролирующими уровень лития в тканях, а с другой, - на формирование препаратом новых межгрупповых взаимосвязей между осцилляторами, контролирующими цир-кадианные ритмы разных иерархических уровней. Выявленные нами корреляционные связи между ритмами температуры тела и концентрации лития в мозге и крови крыс могут указывать на первичное влияние лития оксибути-рата на температурный осциллятор, что согласуется с ранее выдвинутым предположением относительно воздействия лития карбоната на температурный пейсмекер [165].

Лития оксибутират утром в условиях естественного освещения в зимний сезон года формировал суточный ритм концентрации лития в крови и удлинял период циркадианного ритма в мозге. В противоположность летнему периоду, зимой соль нарушала корреляционную связь ритмов концентрации катиона в мозге и крови, наблюдаемую в интактной группе, что указывает на рассогласование работы вторичных осцилляторов, определяющих ритмы содержания катиона лития в тканях крыс. Кроме того, как свидетельствуют результаты экспериментальных данных Т. А. Замощиной [51], в СТ 6:18, как и в СТ 18:6, под влиянием препарата уменьшался, но полностью не устранялся внутренний десинхроноз между ритмами поведенческой активности и температуры тела крыс, вызванный инъекциями растворителя. Последнее может свидетельствовать о рассогласовании в указанных условиях работы главных пейсмекеров, контролирующих ритмы как I, так и II иерархических уровней.

Заслуживает внимания эффект инъекций растворителя на циркадиан-ные ритмы и отношение среднесуточной концентрации эндогенного лития в биологических средах, проявившийся в условиях отсутствия смены дня и ночи (ТТ 24 и СС 24). Обнаружено, что инъекции растворителя вызывали исчезновение циркадианной ритмики концентрации лития в мозге, в крови или в моче крыс в зависимости от свето-темнового режима содержания крыс и времени введения. По-видимому, это результат неоднозначного воздействия инъекций растворителя, как стрессирующего фактора, на исследуемые ритмы, поскольку стресс влияет на иерархию и структуру ритмов и на их синхронизацию [248]. Кроме того, инъекции растворителя почти всегда увеличивали отношение среднесуточной концентрации катиона в мозге к среднесуточной концентрации его в крови, то есть сдвиг происходил в сторону улучшения перехода лития из крови в мозг. Это может быть вызвано увеличением концентрации натрия, вазопрессина и альдостерона в плазме крови в условиях стресса [80], формирующего новые физико-химические параметры жидкостей внутренней среды и влияющие на транспорт лития в этих средах [182, 217, 274]. Только в «утренней» группе животных, содержавшейся в ТТ 24, по-видимому, увеличивалась потеря эндогенного лития мозгом, но он мог перераспределяться в другие ткани, так как почечное выведение катиона понижалось в сравнении с интактными животными. Следовательно, в условиях круглосуточной темноты или освещения инъекции растворителя, по-видимому, стимулировали захват эндогенного лития мозгом крыс, что могло быть связано с включением компенсаторных реакций на стрессирующие внешние факторы - процедуры инъекций, лишение фотопериода. Возможно, эндогенный литий, как и экзогенный, уменьшал чувствительность циркади-анной системы крыс к стрессу [14, 53, 252].

В условиях круглосуточной темноты (ТТ 24) или света (СС 24) цикл введения лития оксибутирата в утренние часы объективных суток, по-видимому, явился фактором, навязывающим внешний ритм, который препятствовал перестройке ритма содержания катиона в мозге и моче на режим эндогенного осциллятора, а в крови, наоборот, не оказывал внешнего синхронизирующего действия, ускоряя этот процесс, однако, только в ТТ 24 соль формировала корреляционную связь между ритмами концентрации лития в мозге и крови (г=0,37; Р=0,03) и, как показывают исследования Т. А.

Замощиной [51], между ритмами АПР и температуры тела крыс (г=0,36; Р<0,001).

Таким образом, только в условиях круглосуточной темноты назначение лития оксибутирата в утренние часы объективных суток сопровождалось выраженным ресинхронизирующим действием на корреляционные связи между ритмами I иерархического уровня и появлением внутренней взаимосвязи между ритмами II иерарахического уровня. Лития оксибутират в условиях ТТ 24, по-видимому, согласовывал работу осцилляторов, контролирующих циркадианные ритмы одного иерарахического уровня и разрушал межгрупповые корреляционные связи между осцилляторами, контролирующими ритмы двух разных иерархических уровней.

Назначение лития оксибутирата в вечернюю фазу суток крысам, содержавшимся в тех же условиях, что и «утренние» группы, оказывало во многом противоположный эффект на ритмостаз животных. В СТ 18:6 введение соли, по-видимому, хорошо захватывало ритм концентрации лития в мозге и недостаточно в крови, а в моче существенно не изменяло структуру ритма. В этих условиях препарат не только не формировал корреляционные связи между II группой ритмов, но, как свидетельствовали результаты исследований Т. А. Замощиной [51], разрушал эту связь внутри I группы ритмов (АПР и температура тела). По-видимому, введение лития оксибутирата в 20.00 не влияло на осцилляторы, контролирующие однородную группу цир-кадных ритмов, и разобщало работу пейсмекеров, управляющих I группой ритмов. В указанных условиях мы наблюдали под влиянием лития оксибутирата появление новых межгрупповых корреляционных связей между ритмами концентрации лития в мозге, крови или в моче и температуры тела крыс (г=-0,55; Р=0,005; г=-0,36; Р=0,03; г=0,40; Р=0,03 соответственно). Таким образом, разобщая работу осцилляторов одного иерархического уровня, препарат устанавливал взаимосвязь между осцилляторами разного иерархического уровня.

В условиях естественного освещения зимой препарат при введении в 20.00 не оказывал существенного влияния на ритм содержания катиона в крови и моче (последний захватывался не препаратом, а циклом инъекций), а в мозге захватывал этот ритм только у части крыс. При этом лития оксибути-рат сохранял корреляционные связи исследуемых ритмов в мозге и крови крыс (г=0,35; Р=0,04), выявленные у интактных животных. Таким образом, в сравнении с утренним назначением, соль лития при введении в 20.00 в СТ 6:18 могла синхронизировать работу вторичных осцилляторов, контролирующих изученные нами циркадные ритмы концентрации лития в тканях крыс (II группа). Несмотря на то, что в исследованиях Т.А. Замощиной [51] в аналогичной группе животных отмечена синхронизация по периоду и фазе ритмов АПР и температуры тела, корреляционных связей между ними не выявлено.

Таким образом, циркадианная фаза назначения лития оксибутирата в период зимнего и летнего солнцестояния, по-видимому, задавала реципрок-ный характер ритмомодулирующему действию препарата. Такие различия в эффекте препарата могут быть объяснены существованием суточной и сезонной динамики чувствительности осцилляторов, находящихся в органах-мишенях к возмущающим" факторам, в том числе и экзогенному литию. Неоднозначное влияние циркадианной фазы подкожных инъекций натрия хлорида на ритмы активности хомяков отмечают другие исследователи [266], установившие, что захватывание свободно текущего ритма активности животных определялось фотопериодом и реализовалось через активацию гипо-таламо-гипофизарно-надпочечной системы. Нами выявлено, что введение лития оксибутирата в вечерние часы объективных суток в условиях ТТ 24 облегчало переход ритма содержания катиона в мозге крыс в свободно текущее состояние, а в крови и моче — затрудняло этот процесс без формирования корреляционных связей между ними. Несмотря на то, что в исследованиях Т. А. Замощиной [51] ритмы поведенческой активности и температуры тела крыс, находившихся в тех же условиях, были синхронизированы по периоду и фазе, корреляционных связей между ними не обнаружено.

В отличие от результатов, полученных в условиях ТТ 24, назначение препарата в вечерние часы объективных суток в СС 24 ускоряло перестройку ритма концентрации катиона в мозге и крови крыс на режим эндогенного осциллятора и замедляло переход ритма экскреции лития с мочой в свободно текущее состояние. При этом лития оксибутират формировал корреляционную связь между динамикой концентрации катиона в мозге и крови (г=0,37; Р=0,03), утраченную при перемещении крыс из условий зимнего фоторежима в экспериментальные условия круглосуточного освещения. Следовательно, ритмомодулирующее действие препарата проявлялось в устранении рассогласования работы осцилляторов, контролирующих циркадианные ритмы одной группы. В исследованиях Т. А. Замощиной установлено [51], что препарат в тех же условиях синхронизировал ритмы двигательной активности и температуры тела крыс. Мы не обнаружили корреляционной связи между этими ритмами, но выяснили, что лития оксибутират формировал новые корреляционные связи между ритмами концентрации катиона в мозге (г=0,48; Р=0,003) и в моче (г=0,35; Р=0,05) и ритмом температуры. По-видимому, препарат устанавливал внутреннюю связь не только между пейс-мекерами второго иерархического уровня, но и между пейсмекерами обоих уровней, что указывает на появление новой межгрупповой синхронизации ритмов в сравнении с интактными животными. Следовательно, назначение лития оксибутирата в утренние часы объективных суток в ТТ 24 или в вечерние в СС 24 формировало сходную по силе и направленности корреляционную связь между исследованными ритмами в мозге и крови крыс.

Таким образом, лития оксибутират в апериодических условиях содержания крыс, как и в условиях сохраненного фотопериода, проявлял фазово-зависимый ритмомодулирующий эффект на ритмику содержания лития в мозге, крови и в моче крыс, а также способствовал появлению новых или восстановлению утраченных корреляционных связей между однородными ритмами и ритмами разных иерархических уровней. По-видимому, в условиях лишения крыс главного внешнего времязадателя — цикла свет-темнота осцилляторы, контролирующие циркадианные ритмы концентрации лития в биологических средах животных, проявляли различную фазовую чувствительность к экзогенному литию. Очевидно, существуют также различия в суточной динамике чувствительности к препарату ритмов поведенческой активности и температуры тела крыс.

Анализ влияния лития оксибутирата на отношение среднесуточной концентрации лития в изученных биологических средах показал, что он формировал новые отношения среднесуточных концентраций в этих средах.

В период зимнего солнцестояния в условиях естественного освещения лития оксибутират в обе фазы суток увеличивал отношение среднесуточных концентраций мозг/кровь и моча/кровь, что свидетельствовало о кумуляции лития в мозге и усилении его выведения с мочой. Однако введение препарата в 20.00 в наибольшей степени способствовало кумуляции экзогенного лития в мозге, что сопровождалось сохранением корреляционной связи между ритмами концентрации лития в мозге и крови животных.

В условиях естественного освещения в период летнего солнцестояния аналогичная корреляционная связь появлялась при утреннем назначении лития оксибутирата, но сопровождалась уменьшением соотношения показателя мозг/кровь и, по-видимому, уменьшением перехода катиона из крови в мозг. При этом литий больше выводился с мочой в условиях СТ 6:18, чем в СТ 18:6.

В апериодических условиях (СС 24 и ТТ 24) облегчение перехода экзогенного лития из крови в мозг совпадало с появлением корреляционных связей между ритмами содержания катиона в мозге и крови, причем этот эффект был реципрокным в зависимости от циркадианной фазы введения лития оксибутирата (в СС 24 при вечернем назначении препарата, а в ТТ 24 - при утреннем). Кроме этого, в апериодических условиях освещения обнаружен фа-зовозависимый реципрокный эффект назначения лития оксибутирата на отношение среднесуточной концентрации лития в моче к среднесуточной концентрации его в крови. Препарат в ТТ 24 в утреннюю фазу суток ускорял выведение катиона с мочой, а в вечернюю - задерживал его в крови. В условиях СС 24 наблюдались противоположные этим эффекты.

Таким образом, отношение среднесуточной концентрации лития в мозге к среднесуточной концентрации лития в крови крыс зависело от циркади-анной фазы назначения лития оксибутирата и свето-темнового режима. Облегчение в СТ 6:18, в СС 24, в ТТ 24 или затруднение в СТ 18:6 перехода катиона из крови в мозг сопровождалось сохранением или появлением корреляционной связи между ритмами содержания лития в этих средах. Однако формирование корреляционных связей между ритмами I и II иерархических уровней не зависело от циркадианной фазы введения лития оксибутиратата, среднесуточного уровня катиона в изученных средах и их соотношения, но, по-видимому, обусловлено режимом освещения (корреляционные связи выявлены между ритмами концентрации лития в биологических средах и температурой тела в условиях СТ 18:6 и СС 24).

Проведенный нами корреляционный анализ влияния лития оксибутирата на ритмическую организацию суточной динамики АПР, температуры тела (по экспериментальным данным Т.А. Замощиной) [51] и концентрации лития в трех биологических средах показал, что внутренняя синхронизация ритмов АПР и температуры тела совпадала с наличием корреляционной связи между ритмами концентрации лития в мозге и крови крыс приблизительно в 50% наблюдений. По-видимому, лишь в этих случаях хронофармаколо-гический эффект лития оксибутирата обусловлен ритмической оргаизацией суточной динамики содержания катиона в биологических средах.

Наши результаты согласуются с данными других исследователей, показавших, что при хроническом введении солей лития катион накапливался в мозговой ткани, а его избыток выводился с мочой [89, 104]. Однако наши исследования уточнили, что поступление лития в мозг зависит от свето-темновых условий и циркадианной фазы назначения препарата.

Поскольку у всех групп крыс, получавших лития оксибутират, часто наблюдался фазовозависимый реципрокный эффект на ритмическую организацию содержания лития в тканях и моче животных, по-видимому, литий, кроме взаимодействия с вторичными осцилляторами [268], оказывает влияние на «утренний» и «вечерний» пейсмекеры СХЯ [187]. Поскольку цирка-дианный ритм концентрации эндогенного лития в тканях формировал корреляционные связи с ритмом двигательной активности крыс, а экзогенного лития — с температурой тела животных, можно предположить влияние эндогенного катиона на «У» осциллятор, а экзогенного - на «X». С другой стороны, «У» пейсмекер мог контролировать функционирование вторичных осцилляторов, ответственных за ритмику эндогенного лития в изученных биологических средах, а «X» - в условиях возможного включения дополнительных механизмов транспорта экзогенного лития в ткани.

Используя многофакторный дисперсионный анализ мы выявили, что в условиях СТ 18:6 и СТ 6:18 (табл.) при утреннем введении лития оксибути-рата влияние фактора времени забора проб крови или мозга на концентрацию в них катиона было большим, чем при вечернем. В условиях круглосуточной темноты, наоборот, этот фактор имел большее значение в вечерней группе крыс, получавших препарат. Из-за большой индивидуальной вариабельности концентрации лития в тканях и, очевидно, малой выборки при использовании дисперсионного анализа у значительной части интактных, контрольных и получавших препарат крыс отмечали равномерное содержание катиона в мозге и крови в течение суток. Вследствие этого, у части групп фактор - время забора проб не имел значения для динамики концентрации катиона в изученных тканях.

Судя по результатам однофакторного дисперсионного анализа свето-темновой режим содержания животных определял в равной мере среднесуточную концентрацию экзогенного лития в мозге и в крови «утренней»

У 'У группы (R =0,25 и R =0,27 соответственно). В «вечерней» группе крыс в сравнении с «утренней» влияние этого фактора было более выраженным на Л среднесуточную концентрацию катиона в мозге (R =0,76), чем в крови (R2=0,18).

Таким образом, среднесуточный уровень экзогенного лития в крови и в мозге крыс определялся временем забора проб и циклом свет-темнота.

Известно, что плазматические мембраны электрически невозбудимых клеток содержат системы пассивного транспорта одновалентных катионов и Na-K-АТФазу [85]. В эритроцитах установлены следующие пути транспорта лития [85, 129, 208, 247]:

1. Уабаин-чувствительный - опосредуется через Ыа-К-АТФазу. В эритроцитах и лимфоцитах человека активность АТФазы дозозависимо регулируется литием [105, 188].

2. Флоретин-чувствительный Na-Li-противотранспорт, причем сродство к литию на порядок выше, чем к натрию.

3. Остаточный путь, нечувствительный к лекарствам.

4. В бикарбонатной среде литий может переноситься по градиенту концентрации, опосредуемой пассивной диффузией.

В эритроциты 70% лития поступает пассивно по градиенту концентрации и 30% - с карбонат-анионом, выход происходит за счет Na/Na-противотранспорта (75% от общего количества лития). При этом обмен натрия и эндогенного лития осуществляется в соотношении 1:1. Кроме того, выход лития из клеток происходит за счет пассивной диффузии и составляет приблизительно 25% от общего потока лития. При этом отток лития из эритроцитов происходит в 3-5 раз медленнее, чем вход [160].

В связи с важной ролью катионного обменника (Na/Na) в транспорте лития, можно предположить, что существует циркадианный и сезонный ритм его активности, который задает циркадианный ритм концентрации и определяет среднесуточный уровень лития в крови крыс. Возможно, суточная активность Na-K-АТФазы также вносит вклад в циркадианный ритм содержания лития в крови.

Имеются весьма ограниченные сведения о транспорте лития в мозге. Благодаря сходству физико-химических свойств с калием и натрием [83, 111], литий может использовать те же транспортные пути, замещая эти катионы в мозге. Показано, что при введении солей лития крысам катион в мозге in vitro [163] и in vivo [291] взаимодействовал с К-центром АТФазы и мог стимулировать или ингибировать фермент в зависимости от дозы лития [163] и от структуры мозга крысы [163]. При этом взаимодействие между литием и калием в периферических тканях отличается от такового в мозге [196]. Таким образом, литий может регулировать активность фермента и концентрацию внеклеточного калия [73, 291]. Литий может заменять натрий в мозге. Очевидно, литий способен изменять транспорт одновалентных катионов в мозге не только путем их замены, но и влияния на сами транспортные системы.

По-видимому, в нейронах, как и в эритроцитах, имеются вторичные осцилляторы, контролирующие транспорт лития на уровне мембран клеток и проявляющие чувствительность к катиону в зависимости от фазы суток и условий содержания крыс. Вследствие этого могла изменяться проницаемость ГЭБ для лития в течение суток.

Подводя итог вышеизложенному следует отметить:

1) Ритмическая организация суточной динамики содержания эндогенного лития в мозге, крови и моче интактных крыс обусловлена свето-темновым режимом. В условиях естественного освещения в периоды летнего и зимнего солнцестояний циркадианные ритмы концентрации эндогенного лития в мозге и крови животных не были синхронизированы свето-темновым циклом. В отличие от этого ритм выведения лития с мочой летом был захвачен этим циклом, а зимой имел свободно текущий характер. Только в период зимнего солнцестояния выявлена корреляционная связь между ритмами содержания лития в мозге и крови животных. При перемещении крыс из условий естественного освещения в апериодические условия (СС 24 и ТТ 24) наблюдали незавершенность процесса перестройки всех исследуемых ритмов на режим эндогенного осциллятора без формирования корреляционных связей между ними. Независимо от свето-темнового режима, сохранялась корреляционная связь между ритмами концентрации лития в биологических средах крыс и их активно-поисковой реакцией. По-видимому, ритмы содержания эндогенного катиона в тканях у интактных животных связаны с ритмами подвижности и сна-бодрствования.

2) Ритмическая организация концентрации экзогенного лития в мозге и в крови зависит от фактора времени забора проб, свето-темновых условий и циркадианной фазы назначения препарата, в моче, кроме того, — от анионного компонента соли.

3) Лития оксибутират формировал корреляционные связи между ритмами концентрации лития в мозге, крови и в моче крыс в зависимости от циркадианной фазы его назначения и условий освещения: а) при назначении в утренние часы: в условиях СТ 18:6 препарат формировал корреляционные связи между исследованными ритмами во всех биологических средах, что сопровождалось их внутренней синхронизацией;

- в условиях СТ 6:18 повышал чувствительность ритма концентрации лития в крови и моче к внешнему синхронизирующему фактору — свето-темновому циклу, а в мозге - сохранял свободно текущий характер. Однако корреляционных связей и синхронизирующего эффекта между исследованными ритмами не выявлено;

- в условиях ТТ 24 лития оксибутират препятствовал переходу ритмов на режим эндогенного осциллятора и формировал корреляционные связи между гармониками, что способствовало синхронизации ритмов концентрации лития в мозге и крови;

- в условиях СС 24 в мозге и в моче затруднял, а в крови облегчал переход ритмов в свободно текущее состояние без формирования внутренней синхронизации и корреляционных связей между ними. б) при назначении в вечерние часы:

- в условиях СТ 18:6 препарат повышал чувствительность ритмики концентрации катиона в моче и в мозге к свето-темновому циклу, а в крови этот ритм оставался свободно текущим. Корреляционных связей и синхронизации между исследованными ритмами не выявлено;

- в условиях СТ 6:18 лития оксибутират существенно не влиял цирка-дианный ритм содержания лития в крови и моче, но повышал чувствительность ритма в мозге к циклу свет-темнота. В этих условиях обнаружена синхронизация и корреляционная связь между ритмами концентрации лития в крови и мозге;

- в условиях СС 24 ускорял перестройку циркадианных ритмов содержания катиона в мозге и в крови на режим эндогенного осциллятора с появлением корреляционной связи и внутренней синхронизации между ними. В этих же условиях препарат тормозил переход ритма выведения лития с мочой в свободно текущее состояние;

- в ТТ 24 условиях облегчал переход циркадианного ритма концентрации лития в мозге на режим эндогенного осциллятора, а в крови и в моче, наоборот, затруднял этот процесс. Корреляционной связи и внутренней синхронизации между исследованными гармониками не выявлено.

4) Лития оксибутират изменял соотношение среднесуточной концентрации катиона в тканях и жидкостях животных в зависимости от свето-темнового режима и времени введения препарата: а) в условиях естественного освещения в оба сезона года (СТ 18:6 и СТ 6:18) препарат при утреннем назначении увеличивал транспорт катиона из мозга в кровь, а при вечернем, наоборот, увеличивал переход из крови в мозг. При этом корреляционная связь между ритмами концентрации лития в этих тканях появлялась летом при введении препарата утром, а зимой - при введении его вечером. В летний период по сравнению с зимним переход лития из крови в мочу значительно увеличивался и не зависел от времени назначения препарарта; б) в условиях круглосуточного освещения (СС 24) или темноты (ТТ 24) лития оксибутират оказывал фазовозависимое реципрокное влияние на распределение катиона между мозгом и кровью. Так, в условиях ТТ 24 при утреннем назначении соли, а в условиях СС 24 при вечернем облегчался транспорт лития из крови в мозг, что сопровождалось появлением корреляционных связей между ритмами содержания катиона в этих тканях. В противоположность этому в условиях ТТ 24 при вечернем введении соли, а в условиях СС 24 при утреннем затруднялся переход катиона из крови в мозг и утрачивались корреляционные связи между исследованными ритмами. Кроме того, выявлен фазовозависимый реципрокный эффект препарата на распределение лития между кровью и мочой животных. Так, в апериодических условиях содержания крыс (СС 24 и ТТ 24) ускорялся переход катиона из крови в мочу при утреннем назначении лития оксибутирата, а при вечернем -замедлялся. Однако в условиях ТТ 24 степень облегчения или затруднения этого транспорта была значительно большей, чем в условиях СС 24.

5) Среднесуточный уровень эндогенного и экзогенного лития в биологических средах крыс зависел от влияния различных факторов: а) среднесуточное содержание эндогенного лития в крови и моче определялось свето-темновым режимом, а в мозге - не зависело от условий эксперимента;

6) при назначении лития оксибутирата в утренние часы:

- среднесуточный уровень экзогенного катиона в крови определялся временем забора проб и фотопериодом, но главным образом эффектом их взаимодействия; в мозге - только фотопериодом; в) при назначении лития оксибутирата в вечерние часы: среднесуточный уровень лития в крови зависел от фактора времени забора проб и не зависел от фотопериода, однако в наибольшей мере определялся эффектом взаимодействия этих факторов; в мозге - не зависел от времени забора проб, но существенно зависел от свето-темнового режима и еще более от эффекта взаимодействия этих факторов; г) среднесуточный уровень лития в моче крыс при назначении препарата в обе циркадианные фазы суток в небольшой мере зависел от цирка-дианной фазы назначения препарата и времени забора проб мочи, в большей степени - от фотопериода и наиболее значительно от эффекта взаимодействия двух последних факторов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Новицкая, Лилия Николаевна, Томск

1. Алякринский, Б. С. Основы научной организации труда и отдыха космонавтов / Б. С. Алякринский. М. : Медицина, 1975. - 208 с.

2. Арав, В. И. Эпифизарная регуляция циркадианного ритма пролиферации / В. И. Арав, С. М. Слесарев, Е. В. Железняк // Проблемы ритмов в естествознании : матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004. -С. 44-45.

3. Арушанян, Э. Б. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса как регулятор циркадианной системы млекопитающих / Э. Б. Арушанян, В. А. Батурин, А. В. Попов // Успехи физиол. наук. 1988. - Т. 19, № 2. - С. 67-77.

4. Арушанян, Э. Б. Биоритмы и мы / Э. Б. Арушанян. — Ставрополь : Ставропольское книжное изд-во, 1989. — 79 с.

5. Арушанян, Э. Б. Эпифиз и организация поведения / Э. Б. Арушанян // Успехи физиол. наук. 1991. - Т. 22, № 4. - С. 122-141.

6. Арушанян, Э. Б. Хронофармакотерапия заболеваний / Э. Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. — Т. 55, № 2. - С. 75-77.

7. Арушанян, Э. Б. Водитель циркадианного ритма супрахиазматиче-ские ядра гипоталамуса как возможная мишень для действия психотропных средств / Э. Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - № 3. -С. 67-73. . .

8. Арушанян, Э. Б. Новые тенденции в хронофармакологии / Э. Б. Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, № 1. - С. 3-5.

9. Арушанян, Э. Б. Антидепрессанты / Э. Б. Арушанян. Ставрополь : изд-во СГМА , 2002. - 331 с.

10. Арушанян, Э. Б. Эпифизарный гормон мелатонин как естёственный ноотропный агент / Э. Б. Арушанян // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э. Б. Арушаняна. Ставрополь : изд-во СГМА, 2004. - С. 9-36.

11. Ашофф, Ю. Экзогенные и эндогенные компоненты циркадных часов / Ю. Ашофф // Биологические часы / под ред. С. Э. Шноля. М. : Мир, 1964. -С. 27-59.

12. Ашофф, Ю. Обзор биологических ритмов / Ю. Ашофф // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. - Т. 1, С. 12-21.

13. Ашофф, Ю. Свободнотекущие и захваченные циркадианные ритмы / Ю. Ашофф // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. -Т. 1, С. 54-69.

14. Батурин, В. А. Хронобиологические аспекты фармакодинамики антидепрессантов / В. А. Батурин // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э.Б. Арушаняна. — Ставрополь : изд-во СГМА, 2004.-С. 37-56.

15. Батрак, Г. Е. Изменение реактивных свойств организма в условиях наркоза на фоне премедикации аспарагиновой кислотой / Г. Е. Батрак, А. К. Ярош // Фармакол. и токсикол. 1980. - Т. Х1ЛИ, № 3. - С. 277-280.

16. Бейер, Э. В. Суточные колебания концентрации кортикостерона в плазме и локомоции крыс при локальном разрушении гиппокампа / Э. Б. Бейер, Е. В. Белик, Э. Б. Арушанян // Рос. физиол. журн . 1999. - Т. 85, № 5. - С. 616-620.

17. Бейер, Э. В. Хронофармакологические аспекты действия анксиоли-тических средств / Э. В. Бейер // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э.Б. Арушаняна. Ставрополь : изд-во СГМА, 2004.-С. 106-132.

18. Берхин, Е. Б. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена / Е. Б. Берхин, Ю. И. Иванов. Барнаул, 1972. - 199 с.

19. Блум, Ф. Мозг, разум, поведение / Ф. Блум., А. Лейзерсон, Л. Хоф-стедер. М. : Мир, 1988. - 248 с.

20. Болычева, Е. В. Циркадные и сезонные ритмы уровня катионов в крови и слюне / Е. В. Болычева // Успехи физиол. наук. 1994. — Т. 25, № 1. — С. 69.

21. Брюс, В. Влияние периодических внешних воздействий на.частоту и фазу циркадных ритмов / под ред. С. Э. Шноля. М. : Мир, 1964. - С. 60-90.

22. Васильев, Н. В., Константинова Л. И., Кочегуров В. А. Системный анализ и разработка методологии исследования процессов адаптации биосистем к измененным климато-географическим условиям. — Томск : ТПУ. — 1981. 124 с.

23. Владимиров, С. В. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса : роль в регуляции циткадианных ритмов, строение, нервные связи, развитие в онтогенезе / С. В. Владимиров, М. В. Угрюмов // Успехи современной биологии. — 1995. Т. 115, № 2. - С. 185-195.

24. Влияние карбоната лития на почечную экскрецию натрия и калия у интактных и адреналэктомированных крыс / А. И. Терехина, Л. П. Каверина, Г. И. Грицина, Э. А. Рудзит // Фармакол. и токсикол. 1979. - T. XLII, № 1. -С. 23-26.

25. Водолажская, М. Г. Центральные аппараты управления биоритмами и аутохронометрия / М. Г. Водолажская // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э. Б. Арушаняна. Ставрополь : изд-во СГМА, 2004. - С. 221-245.

26. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов 1-1У групп : справочник / под ред. В. А. Филова. — Л. : Химия, 1988. — 512 с.

27. Временная организация физиологических функций / Р. X. Авзалов, П. Я. Гущин, Э. О. Шайхутдинова, И. Р. Хабибуллина // Проблемы ритмов в естествознании : матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004. - С. 26-27.

28. Герман, С. В. Мелатонин у человека / С. В. Герман // Клиническая медицина. 1993.-Т. 71, №3.-С. 22-30.

29. Гистология. Введение в патологию / под ред. Э. Г. Улумбекова, Ю. А. Челышева. М. : Эотар медицина, 1998. - 947 с.

30. Глас, Л. От часов к хаосу : ритмы жизни: пер. с англ. / Гласс Л., Мэ-ки М.-М. : Мир.-1991.-248 с.

31. Горянов, О. А. Влияние солей лития на функцию почек : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. А. Горянов. Смоленск, 1981. — 25 с.

32. Голиков, П. П. Влияние эпифизэктомии на содержание альдостеро-на, кортикостерона и транскортина в периферической крови / П. П. Голиков, Б. С. Лебедев // Проблемы эндокринологии. 1975. -Т.21, № 5. - С. 100-105.

33. Голиков, А. П. Сезонные биоритмы в физиологии и патологии / А. П. Голиков, П. П. Голиков. М. : Медицина, 1973. - 167 с.

34. Губин, Г. Д. Биоритмы и возраст / Г. Д. Губин, Д. Вайнерт // Успехи физиол. наук. 1991. - Т. 22, № 1. - С. 77-97.

35. Губин, Г. Д. Суточные ритмы биологических процессов / Г. Д. Губин, Е. Ш. Герловин. Новосибирск, 1980. - 274 с.

36. Гусев, Г. П. Влияние лития на содержание электролитов в тканях и гиалуроновой кислоты в почечном сосочке крыс / Г. П. Гусев, В. Ф. Вас ил ьева, Н. Б. Манусова // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1983. - Т. 69, № 5. -С. 701-707.

37. Дан, С. Ежедневные приспособительные стратегии поведения / С. Дан // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. - Т. 1. -С. 315-347.

38. Детари, Л. Биоритмы / Л. Детари, В. Карцаги. М. : Мир, 1984. - 158с.

39. Доскин, В. А. Ритмы жизни / В. А. Доскин, Н. А. Лаврентьева. М. : Медицина, 1991. - 173 с.

40. Дисперсионный анализ и синтез планов на ЭВМ // Е. В. Маркова, В. И. Денисов, И. А. Полетаева, В. В. Пономарев. М. : Наука. - 1982. - 241 с.

41. Ердаков, Л. Н. Организация ритмов активности грызунов / Л. Н. Ер-даков. Новосибирск : Наука, 1984. - 181 с.

42. Ерошенко, В. М., Сорокин А. А. Пакет прикладных программ Коси-нор-анализа и методические указания по его использованию. Алгоритмы и программы // Информационный бюллетень ГФАП СССР. — 1980. № 70. - С. 38.

43. Ельбекян, К. Э. Влияние антидепрессантов на эпифизарно-надпочечниковые отношения / К. Э. Ельбекян // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э.Б. Арушаняна. — Ставрополь : изд-во СГМА, 2004. С. 57-81.

44. Ерет, Ч. Спетры действия и метаболизм нуклеиновых кислот в клетках, способных к циркадной ритмичности / Ч. Ерет // под ред. С. Э. Шноля. — М. : Мир, 1964. С. 245-262.

45. Загускин, С. Л. Эволюция временной организации биосистем / С. Л. Загускин // Проблемы ритмов в естествознании : матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. -М., 2004. -С. 153-155.

46. Замощина, Т. А. Влияние оксибутирата лития на функциональное состояние коры и подкорковых образований мозга кроликов: дис. . канд. биол. наук / Т. А. Замощина. Томск, 1983. - 186 с.

47. Замощина, Т. А. Психотропный профиль лития оксибутирата / За-мощина Т. А., Саратиков А. С. // Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития. М. — 1984. - С. 15-22.

48. Замощина, Т. А. Хронобиологические основы нейротропных эффектов солей лития: дис. докт. биол. наук / Т. А. Замощина. Томск, 1997. -286 с.

49. Замощина, Т. А. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и суточные ритмы температуры тела крыс / Т. А. Замощина, М. В. Мелешко // Проблемы ритмов в естествознании: матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004. - С. 158-159.

50. Зарембский, Р. А. Определение содержания лития в сыворотке крови методом фотометрии пламени / Р. А. Зарембский, И. Ю. Карягина // Лаб. Дело. 1984, № 4. - С. 254-255.

51. Иванова, Е. В. Определение лития в органах морских свинок / Е. В. Иванова, О. В. Баранова, Г. В. Кашкан // Медико-биологические аспекты ней-ро-гуморальной регуляции / Томский мед. ин-т. — Томск, 1990. Вып.1. — С. 29-31.

52. Ивашенко, А. Т. Стимулируемая бикарбонатом АТФаза мембран эритроцитов у крыс / А. Т. Ивашенко, С. Т. Рискулова // Вопр. мед. химии. -1975. Т. 21, № 5. - С. 492-494.

53. Канунникова, Н. П. Механизмы действия и роль гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) в мозге / Н. П. Канунникова // Нейрохимия. -1997,- Т. 14, Вып. 4. С.344-354.

54. Катинас, Г. С. Спектры биологических ритмов парциальных функций почек при хроническом гломерулонефрите / Г. С. Катинас, С. И. Рябов, А. Ш. Курумишева // Урология и нефрология. 1991. - № 6. - С. 35-40.

55. Колпаков, М. Г. Циркадный ритм активности системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников / М. Г. Колпаков, Э. М. Казин, Г. Г. Авдеев // Успехи физиол. наук. 1976. - Т. 7, № 1. - С.8-23.

56. Колпаков, М. Г. Механизмы кортикостероидной регуляции функций организма / М. Г. Колпаков. Новосибирск : Наука, 1978.- 200 с.

57. Комаров, Ф. И. Хронобиология и хрономедицина / Ф. И. Комаров. -М. : Медицина, 1989. 399 с.

58. Косайнор анализ биологических ритмов: методические рекомендации / под ред. Н. Л. Асланяна. Ереван : изд-во Ереванского физического института, 1979. - 21 с.

59. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М. : Высшая школа, 1990.352 с.

60. Любимов, Б. И. Экспериментальное изучение нейротропной активности лития оксибутирата / Б. И. Любимов, Н. С. Толмачева, Р. У. Островская // Фармакол. и токсикол. 1980. - Т. Х1ЛИ, № 3. - С. 273-277.

61. Леонов, В. П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах / В. П. Леонов. Томск : изд-во Томского университета, 1990. - 376 с.

62. Лоббан, М. Затягивание циркадных ритмов у человека / М. Лоббан // под ред. С. Э. Шноля. М. : Мир, 1964. - С. 531-544.

63. Малов, А. М. Электрогенный эффект при активном транспорте лития через соматическую мембрану нейронов моллюсков / А. М. Малов // Нейрофизиология. 1983. - Т. 15, № 3. - С. 265-269.

64. Маркин, В. А. Влияние лития карбоната на проницаемость ГЭБ и активность ОВР в головном мозге крыс / В. А. Маркин, Н. С. Толмачева // Фармакология и токсикология. 1975. -№ 5. - С. 541-544.

65. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : в 2 т. 14-е изд. пере-раб. и доп. / М. Д. Машковский - М. : Новая волна, 2000. - Т. 1. - 540 е.; Т. 2. - 608 с.

66. Механизмы сезонных изменений циркадной кортикостероидной функции у крыс / М. Г. Колпаков, Э. М. Казин, Г. Г. Авдеев, Н. В. Багинская // Проблемы эндокринологии. 1975. - Т. 21, № 5. - С.59-62.

67. Моисеева, Н. И. Временная среда и биологические ритмы / Н. И. Моисеева, В. М. Сысуев. Л. : Наука, 1981. - 128 с.

68. Мосолов, А. Н. Биологические часы механизм, входящий в состав генетического аппарата высших организмов / А. Н. Мосолов // Проблемы ритмов в естествознании : матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004.-М., 2004.-С. 291.

69. Мур-Ид, М. Внутренняя временная упорядоченность / М. Мур-Ид, Ф. Салзмен // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. -Т. 1.-С. 240-274.

70. Нефрология в терапевтической практике / под ред. А. С. Чижа. -Минск : Вышэйшая школа, 1994- 480 с.

71. Наточин, Ю. В. Молекулярная физиология почки и механизмы интеграции ее функций / Ю. В. Наточин // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1994. - Т. 80, № 7. - С. 42-54.

72. Нуллер, Ю. Л. Аффективные психозы / Ю. Л. Нуллер, И. Н. Михай-ленко. Л.: Медицина, 1988. - 264 с.

73. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов / под ред. Ю. А. Ершова. М. : Высшая школа, 2000. — 560 с.

74. Ованесов, К. Б. Эпифиз, глаз и ретино-эпифизарные отношения в психофармакологическом эффекте / К. Б. Ованесов // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э. Б. Арушаняна. — Ставрополь : изд-во СГМА, 2004. С. 133-158.

75. Орлов, С. Н. Транспорт одновалентных катионов / С. Н. Орлов // Успехи соврем, биол. 1985. - Т. 100, № 5.- С. 203-218.

76. Патофизиологические аспекты хронотерапии хронической почечной недостаточности / Л. Г. Хетагурова, И. Р. Тагаева, Г. Г. Бекузарова и др. // Проблемы ритмов в естествознании : матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004. - С. 475-476.

77. Петров, В. И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрес-сантных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В. И. Петров // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - № 2. — С. 20-23.

78. Питтендрай, К. Циркадные ритмы и циркадная организация живых систем / К. Питтендрай // Биологические часы / под ред. С. Э. Шноля. М. : Мир, 1964.-С. 263-306.

79. Пилипенко, Ю. А. Роль анионного компонента в фармакокинетике и токсичности солей лития : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю. А. Пилипенко. -М., 1978.-21 с.

80. Писарева, Л. Н. Влияние натрия, лития и амилорида на Независимую фосфатазную активность мембранных препаратов Ыа+-К+-АТФазы / Л. Н. Писарева, И. А. Скульский, Т. В. Крестинская // Цитология. -1989. Т. 31, № 2. - С. 234-237.

81. Питтендрих, К. Циркадианные системы: общие перспективы / К. Питтендрих // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. — М. : Мир, -1984.-Т. 1.-С. 22-53.

82. Питтендрих, К. Циркадианные системы: захватывание / К. Питтендрих // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. — Т. 1. -С. 87-124.

83. Плаксен, Н. В. Зависимость эффекта неингаляционных общих анестетиков от суточных, месячных и сезонных ритмов : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. В. Плаксен. Владивосток, 1986. - 21 с.

84. Полуэктов, Н. С. Аналитическая химия лития / Н. С. Полуэктов. -М. : Наука, 1975.-205 с.

85. Попов, А. В. Короткопериодные колебательные процессы и центральные аппараты управления биоритмами / А. В. Попов // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э.Б. Арушаняна. -Ставрополь : изд-во СГМА, 2004. С. 177-203.

86. Применение дисперсионного анализа для выявления повторяемости суточных кривых выделения мочи, натрия и калия / Л. Н. Асланян, В. М. Шу-хян, Э. М. Кришян и др. // Лаб. дело. 1984. - № 1. - С. 49-50.

87. Романов, Ю. А. Проблемы хронобиологии / Ю. А. Романов. М. : Знание, 1989.-64 с.

88. Румянцева, Г. М. Применение солей лития для профилактики аффективных приступов / Г. М. Румянцева, М. И. Фактор, М. И. Нефедьева // Журн. невропатол и психиатрии.- 1970-Т. ЬХХ, Вып. 11.-С. 1712-1718.

89. Рузак, Б. Ритмы поведения позвоночных / Б. Рузак // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. - Т. 1. - С. 200-239.

90. Самойлов, Н. Н. Материалы к токсикологии и фармакологии солей лития: дис. . докт. мед. наук / Н. Н. Самойлов. Винница, 1974. - с. 320.

91. Савченко, 3. И. Активность АТФаз, стимултруемых М§2+, №+, К+ в эритроцитах больных неврозом фобий и действие на них углекислого лития / 3. И. Савченко // Вопросы мед. химии. 1975. - Т. 21, Вып. 4. - С. 382-385.

92. Световой режим, продолжительность жизни и рак / В. Н. Аниси-мов, Д. А. Батурин, И. Н. Алимова и др. // Проблемы ритмов в естествознании : матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004. - С. 37-39.

93. Симич, С. О физиологических и биохимических механизмах действия солей лития на нервную систему / С. О. Симич // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1970. - Т. 80. - Вып. 7. - С. 1091-1102.

94. Слепушкин, В. Д. Эпифиз и адаптация организма / В. Д. Слепуш-кин, В. Г. Пашинский Томск : изд-во Томского университета, 1982. - 212 с.

95. Слесарев, В. И. Химия. Основы химии живого / В. И. Слесарев. -СПб. : Химиздат. 2000. - 768 с.

96. Соколовский, В. В. Реакции в биохимическом механизме действия космогеофизических факторов / В. В. Соколовский // Проблемы ритмов в естествознании: матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004.-С. 409-411.

97. Степанова, С. И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации / С. И. Степанова. М. : Наука, 1986. - 244 с.

98. Тарасевич, Н. И. Методы спектрального и химико-спектрального анализа / Н. И. Тарасевич, К. А. Семененко, А. Д. Хлыстова. — М. : изд-во Московского университета, 1973. 275 с.

99. Торшин, В. И. Биоритмические изменения судорожной резистентности и гипоксической устойчивости / В. И. Торшин // Проблемы ритмов в естествознании: матер. 2 междунар. симпоз., Москва, 1-3 марта, 2004. М., 2004.-С. 433.

100. Фельдман, Г. Л. Биоритмология / Г. Л. Фельдман. Ростов н/Д : изд-во Ростовского университета, 1982. - 80 с.

101. Физиология водно-солевого обмена и почки / под ред. Ю. В. Нато-чина. СПб. : Наука, 1993.- 576 с.

102. Фролов, В. А. Морфология митохондрий кардиомиоцита в норме и патологии: Монография / В. А. Фролов, В. П. Пухлянко. М. : изд-во УДН, 1989.- 142 с., 65 с. ил.

103. Халберг, Ф. Временная координация физиологических функций / Ф. Халберг // Биологические часы / под ред. С. Э. Шноля. — М. : Мир, 1964. -С. 475-509.

104. Холодов, Л. Е. Клиническая фармакокинетика / Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев. М. : Медицина, 1985. - 464 с.

105. Хоффман К. Фотопериодизм у позвоночных / К. Хоффман // Биологические ритмы / под ред. Ю. Ашоффа. М. : Мир, - 1984. - Т. 1. - С. 130163.

106. Циркадианный ритм содержания кортикостероидов и болевой чувствительности у людей и крыс / А. А. Филаретов, Д. И. Токарев, Т. Р. Багаева и др. // Физиол. журн. 1993. - Т. 79, № 9. - С.81-88.

107. Чепурнов, С. А. Ритмические процессы и регуляция жизненных функций организма / С. А. Чепурнов // Проблемы космической биологии. -М., 1980.-Т. 41.-С. 57-139.

108. Чернышев, В. Б. Поведение животных и циркадианные ритмы / В. Б. Чернышев // Журн. общей биологии. 1973. - Т. XXXIV, № 2. - С. 284-293.

109. Шеффе, X. Дисперсионный анализ / X. Шеффе. 2-е изд. - М. : Наука, 1980. - 520 с.

110. Щетинин, Е. В. Вклад полосатого тела в хронобиологию и хроно-фармаколгию психической депрессии / Е. В. Щетинин // Современные аспекты хронофизиологии и хронофармакологии / под ред. Э.Б. Арушаняна. -Ставрополь : изд-во СГМА, 2004. С. 82-105.

111. A heritable disorder of lithium transport in erythrocytes og a subpopulation of manic-depressive patients / D. G.Ostrow, G. N. Pandey, J. M. Davis et al. // Am. J. Psychiatry.- 1978.-Vol. 135, N9.-P. 1070-1078.

112. A heritable disorder of lithium transport in erythrocytes of a subpopulation of Manie-Depressive patients / D. G. Ostrow, G. N. Pandey, J. M. Davis et al. // Am. J. Psychiatry.- 1978.-Vol. 135, N9.-P. 1070-1077.

113. Abe, M. Lhithium lengthens the circadian period of individual suprachi-asmatic nucleus neurons / M. Abe, E. D. Herzog, G. D. Block // Neurereport. -2000. Vol. 11, N 14. - P. 3261-3264.

114. Activation of MT(2) melatonin receptors in rat suprachiasmatic nucleus phase advances the circadian clock / A. E. Hunt, W. M. Al-Ghoul, M. U. Gillette, M. L. Dubocovich // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2001. - Vol. 280, N 1. - P. 110-118.

115. Annual endocrine rhythms in man / Y. Touitou, A. Bogdan, A. Reinberg, E. Haus // Pathol. Biol. 1996. - Vol. 44, N 7. - P. 654-665.

116. Avissar, S. Magnesium reversal of lithium inhibition of beta-adrenergic and muscarinic receptor coupling to G proteins / S. Avissar, D.L. Murphy, G. Schreiber // Biochem. Pharmacol. 1991.-Vol. 41, N2.-P. 171-175.

117. Berridge, M. R. Neural and developmental actions of lithium: A unity-ing hypothesis / M. R. Berridge // Cell. 1989. - Vol. 59, N 3. - P. 411-419.

118. Biello, S. M. The effects of lithium on Syrian hamster suprachiasmatic circadian clock neurons in vitro / S. M. Biello, R. Mason // Abstr. Physiol. Soc. Sci. Meet., Dublin, 20-21 Sept. 1991 // J. Physiol. - 1992. - Vol. 446. - P.443.

119. Bicakova-Rocher, A. Temperature rhythm of patients with major affective disorders: reduced circadian period length / A. Bicakova-Rocher, A. Gorceix, A. Reinberg // Chronobiol. Int. 1996. - Vol. 13, N 1. - P. 47-57.

120. Bond, P. A. The distribution of lithium, sodium and magnesium in rat brain and plasma after various periods of administration of lithium in the diet / P. A. Bond, B. A. Brooks, A. Judd // Br. J. Pharmac. 1975. - Vol. 53, N 2. - P. 235239.

121. Brewer, J. M. Neuropeptide Y differentially suppresses perl and per2 mRNA induced by light in the suprachiasmatic nuclei of the golden hamster / J. M. Brewer, P. C. Yannielli, M. E. Harrington // J. Biol. Rhythms. 2002. - Vol. 17, N 1.-P. 28-39.

122. Cagampang, F. Diurnal and circadian changes of serotonin in the suprachiasmatic nucleui: regulation by light and endogenous pacemaker / F. Cagampang, S. Inouye // Brain. Res. 1994. - Vol. 639, N 1. - P. 175-179.

123. Carandente, F. Chronobiology principles and methods of studying biological rhythms / F. Carandente // Cephalalgia. 1983. - Suppl. 1. - P. 15-20.

124. Carandente, F. Does «even» function really equal health and «periodicity» disease? Fundamental error derived from intermittent disease / F. Carandente, G. Cornelissen, E. Habberg, J. Halberg // Chronobiologia. 1990. - Vol. 17, N 1. -P. 65-69.

125. Christsnsen, S. Effect of lithium on circadian cycles in food and water intake, urinary concentration and body weight in rats / S. Christsnsen, T. Agner // Physiol. Behav. 1982. - Vol. 28, N 4. - P. 635-640.

126. Circadian rhythms of norepinephrine in the rats suprachiasmatic nucleus / F. Cagampang, H. Okamura, S. Inouye // Neurosci. Left. 1994. - Vol. 173, N 12. - P.185-188.

127. Circadian rhythm of sister chromatid exchanges in human chromosomes / V. Goyanes, A. Cupeiro, A. Campos et al. // In Vivo. 1995. - Vol. 9, N 4. - P. 413-415.

128. Circadian rhythms in catecholamine metabolites and cyclic nucleotide production / M. S. Kafka, M. A. Benedito, R. H. Roth, L. K. Steele // Chronobiol. Int. 1986.-Vol.3, N2.-P. 101-115.

129. Circadian rhythms in rat brain neurotransmitter receptors / M. S. Kafka, A. Wirz-Justice, D. Naber et al. // Fed. Proc. 1983. - Vol. 42, N 11. - P. 27962801.

130. Circadian rhythmicity and behavioral depression: II Effect of lighting schedules / K. T. Stewart, A. M. Rosenwasser, J. D. Levine et al. // Physiol. Behav. 1990. - Vol. 48, N 1. - P. 157-164.

131. Colwell, C. S. NMDA-evoked calcium transients and currents in the suprachiasmatic nucleus: gating by the circadian system / C. S. Colwell // Eur. J. Neurosci. 2001. - Vol. 13,N 17.-P. 1420-1428.

132. Cui, L. N. Glutamate and GABA mediate suprachiasmatic nucleus inputs to spinal-projecting paraventricular neurons / L. N. Cui, E. Coderre, L. P. Renaud // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. - Vol. 281, N 4. -P. 1283-1289.

133. Daily rhythms benzodiazepine receptor numbers in frontal lobe and cerebellum of the rat / M. J. Brennan, L. Volicer, M. C. Moore-Ede, D. Borsook // Life Sci. 1985. - Vol. 36, N 24. - P. 2333-2337.

134. Deacon, S. Adapting to phase shifts. An experimental model for jet lag and shift work / S. Deacon, J. Arendt // Physiol. Behav. 1996. - Vol. 59, N 4-5. -P. 665-673.

135. Distribution of lithium in different CNS areas and other tissues of adult male and female vizcacha (Lagostomus maximus maximus) / S. A. Garcia, A. L. Fuentes, S. O. Villega, J. Guzman // J. Trace Elements Med. Biol. 1999. - Vol. 12, N4.-P. 217-220.

136. Doods, G. Lithium therapy / G. Doods // Scott. Med. J. 2000. - Vol. 45, N 6. - P. 171-173.

137. Duncan, W.C. Decreased sensitivity to light of the photic entrainment pathway during chronic clorgiline and lithium treatments / W. C. Duncan, K. A. Johnson, T. A. Wehr // Biol. Rhythms. 1998. - Vol. 13, N 4. - P. 330-346.

138. Dunlap, J. C. Analysis of control elements and controlled elements in the Neurospora clock system: Pap. Meet. FESN Study Group «Circadian Rhythms», Geneva, Apr. 4-6, 1991 // Discuss. Neurosci. 1992. - Vol. 8, N 2-3. -P. 84-88.

139. Edery, I. Role of posttranscriptional regulation in circadian clocks: Lessons from Drosophila / I. Edery // Chronobiol. Int. 1999. - Vol. 16, N 4. - P. 377414.

140. Ehrlich, B. E. Lithium fluxes in human erythrocytes / B. E. Ehrlich, J. M. Diamond //Am. J. Physiol. 1979. -Vol. 237, N l.-P. 102-110. '

141. Ehrlich, B. E. Lithium-induced changes in sodium-lithium countertrans-port / B. E. Ehrlich, J. M. Diamond, L. Gosenfeld // Biochemical pharmacology. -1981.-Vol. 30, N 18.-P. 2539-2543.

142. Effect of lithium on circadian neurotransmitter receptor rhythms / M. S. Kafka, A. Wirz-Justice, D. Naber, P. G. Marangos //Neuropsychobiology. 1982. -Vol. 8, N 1.-P. 41-50.

143. Effect of chronic dietary lithium on activity and regulation of (Na+,K+)-adenosine triphosphatase in rat brain / A. C. Swann, J. L. Marini, H. S. Michael, J. W. Maas. // Biochem. Pharmacol. 1980. -Vol. 29, N 19. - P. 2819-2823.

144. Emilien, G. Circadian system and sleep anomaly in depression / G. Emilien, J. M. Maloteaux // Irish. J. Psychol. Med. 1999. - Vol. 16, N 1. - P. 18-23.

145. Engelmann, W. A slowing down of circadian rhythms by lithium ions / W. Engelmann // Z. Naturforsch. 1973. - Vol. 28. - P. 733-736.

146. Engelmann, W. The effect of lithium ions on circadian rhythms / W. Engelmann, L. Bollig, R. Hartmann // Arzneimittelforschung. 1976. - Vol. 26, N 6. — P. 1085-1086.

147. Engelmann, W. Lithium effects on circadian rhythms / W. Engelmann // Temporal. Disorder Hum. Oscill. Syst. Proc. Int. Symp., Bremen, 8-13 sept., 1986. -Berlin, 1987.-P. 8-13.

148. Encoding le quatto stagioni within the mammalian brain: photoperiodic orchestration througt the suprachiasmatic nucleus / W. J. Schwartz, H. (X Iglesia, P. Zlomanczuk, H. Illnerova // J. Biol. Rhythms. 2001. - Vol. 16, N 4. - P. 302-311.

149. Fedelesova, M. Inhibition of sodium-potassium-activated adenosine triphosphatase by K+Mg++-aspartate / M. Fedelesova, A. Dzurba, A. Ziegelhoffer // Recent. Adv. Stud. Cardiac. Struct. Metab. 1974. -N 4. - P. 155-159.

150. Ferreyra, G. A. Cyclic AMP and protein kinase A rhythmicity in the mammalian suprachiasmatic nuclei / G. A. Ferreyra, D. A. Golombek // Brain Res. 2000. - Vol. 858, N 1. - P. 33-39.

151. Gillette, M. U. Suprachiasmatic nucleus: the brain's circadian cloock / M. U. Gillette, S. A. Tischkau // Recent. Prog. Horm. Res. 1999. - N 54. - P. 3358.

152. Gow, I. F. Lithium induced changes in intracellular free magnesium concentration in isolated rat ventricular myocytes / I. F. Gow, P. W. Flatman, D. Ellis // Moll. Cell. Biochemistry.- 1999.-Vol. 198, N1-2.-P. 129-133.

153. Gourlet, V. Rats grouping and the circadian and ultradian synchronization of their carbon dioxide emisson by a light-dark 12:12 h alternation / V. Gourlet, M. Stupfel, A. Perramon // Chronobiologia. 1992. - Vol. 19, N 3-4. - P. 131-161.

154. Gutman, Y. The differential effect of Li+ on microsomal ATPase in cortex, medulla and papilla of the rat kidney / Y. Gutman, S. Hochman, H. Wald // Biochim. Biophys. Acta. 1973. - Vol. 16, N 298. - P. 284-290.

155. Hafen, T. Effect of lithium carbonate on activity level and circadian period in different strains of rats / T. Hafen, F. Wollnik // Pharmacol. Biochem. Be-hav. 1994. - Vol. 49, N 4. - P. 975-983.

156. Hall, J. C. Tripping along the trail to the molecular mechanisms of biological clocks / J. C. Hall // Trends Neurosci. 1995. - Vol. 18, N 5. - P. 230-240.

157. Half-yearly aspect of circulating melatonin in pregnancies complicated by intrauterine growth retardation / C. Maggioni, G. Cornelissen, R. Antinozzi et al. // Neuroendocrinol. Left. 1999. - Vol. 20, N 1-2. - P. 65-68.

158. Hirvonen, M.-R. Lithium-induced decrease of brain inositol and increase of brain inositol-1-phosphate is transient / M.-R. Hirvonen, K. Savolainen // Neu-rochem. Res. 1991. - Vol. 16, N 8. - P. 905-911.

159. Hilfenhaus, M. Circadian rhythm of the renin-angiotensin-aldosterone system in the rat / M. Hilfenhaus // Arch. Toxicol. 1976. - Vol. 36, N 3-4. - P. 305-316.

160. Hilfenhaus, M. The circadian rhythm of renal excretion in the rat: relationship between electrolyte and corticosteroid excretion / M. Hilfenhaus, T. Herting // Contrib. Nephrol. 1980. - N 19. - P. 56-62.

161. Holstein-Rathlou, N. H. Lithium transport across biological membranes / N. H. Holstein-Rathlou // Kidney Int. Suppl. 1990.- № 28.- P. 54-59.

162. Hokin-Neaverson, M. Increased erythrocyte Na+ pump and Na, K-ATPase activity during lithium therapy / M. Hokin-Neaverson, W. A. Burckhardt, J. W. Jefferson // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1976. - Vol. 14, N 1. -P. 117-126.

163. Ikonomor, O. C. Circadian function of suprachiasmatic nuclei: molecular and cellular biology / O. C. Ikonomor, A. G. Stoynev, A. C. Shisheva // Chronobiologia. 1994.- Vol. 21,N 1-2.-P. 71-77.

164. Immediate response to light of rat pineal melatonin rhythm: Analysis by in vivo microdialysis / Kanematsu Nobue, Homna Sata, Katsuno Yumiko, Homna Ken-Ichi // Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 266, N 6. - P. 2.

165. Influence of lithium ions on human circadian rhy thms / A. Johnssen, W. Engelmann, B. Pflug, W. Klemke // Z. Naturforsch. 1980. - Vol. 35* - P. 503507.

166. Jagota, A. Morning and ewening circadian oscillations in the suprachiasmatic nucleus in vitro / A. Jagota, H. O. Iglesia, W. J. Schwartz // Nat. Neurosci. 2000. - Vol. 3, N 4. - P. 372-376.

167. Jensen, J. B. Increased adenylyl cyclase type 1 mRNA, but not adenylyl cyclase type 2 in the rat hippocampus following antidepressant treatment / J. B. Jensen, J. D. Mikkelsen, A. Mork // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000. - Vol. 10, N 2. - P. 105-111.

168. Jensen, J. B. Altered protein phosphorylation in the rat brain following chronic lithium and carbamazepine treatmens / J. B. Jensen, A. Mork // Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. - Vol. 7, N 3. - P. 173-179.

169. Johnson, A. M. Effects of discontinuation of chronic lithium administration on tissue lithium levels in rat / A. M. Johnson, D. C. Edwards, N. J. Birch // J. Trace and Microprobe Techn. 1996. - Vol. 4. - P. 813-822.

170. Kafka, M. S. Circadian and seasonal rhythms in alpha- and beta-adrenergic receptors in the rat brain7 M. S. Kafka, A. Wirz-Justice, D. Naber // Brain. Res. 1981.-Vol. 207, N2.-P. 409-419.

171. Kersten, L. Distribution and elimination behavior of lithium in young and adult rats following acute administration of various inorganic cations and anions / L. Kersten, H. Braunlich // Acta Biol. Med. Ger. 1982. - Vol. 41, N 4. - P. 365-375.

172. Klemfuss, H. Rhythms and pharmacology of lithium / H. Klemfuss // Pharmacol. Ther. 1992. - V. 56, N 1. - P. 53-78.

173. Klemfuss, H. Dietary potassium effects on lithium concentration and toxicity in hamsters / H. Klemfuss // Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 37, N 1. — P. 42-47.

174. Klante, G. A short red light pulse during dark phase of LD-cycle perturbs the hamster's circadian clock / G. Klante, S. Steinlechner // J. Comp. Physiol. A. 1995. - Dec. - Vol. 177, N 6. - P. 775-780.

175. Kostowski, W. Noradrenergic interactions among centrale neurotransmitter systems: sowiss / W. Kostowski // Z. Humbold. Univ. Berlin. Math. Natur-wiss. 1982. - Vol. 31, N 5. - P. 503-504.

176. Kripke, D. F. Lithium slows rat circadian activity rhythms / D. F. Kripke, V. Gront Wyborney // Life Sciences. 1980. - Vol. 26.- P. 1319-1321.

177. Kubota, M. Circadian rhythm disturbance in patients with hypothalamic lesion / M. Kubota // Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1991. - Vol. 45, N 1. - P. 157158.

178. Le Fur, I. Analysis of circadian and ultradian rhythms of skin surface properties of face and forearm of healthy women / I. Le Fur, A. Reinberg, S. Lopes // J. Invest. Dermatol. 2001. - Vol. 117, N 3. - P. 718-724.

179. Leyssas, P. P. A comparison between endogenous and exogenous lithium clearance in the anaesthetized / P. P. Leyssas, P. Christensen // J. Acta Physiol. Scand.-1994.-Vol. 151, N2.-P. 173-179.

180. Leak, R. K. Topographic organization of suprachiasmatic nucleus projection neurons / R. K. Leak, R. Y. Moore // J. Comp. Neurol. 2001. - Vol. 433, N 3.-P. 312-334.

181. Lithium for maintenance treatmen of mood disorders / S. Burgess, J. Geddes, K. Hawton // Cochrane. Database. Syst. Rev. -2001.-3; CD003013

182. Lithium and valproate differentially regulate brain regional expression of phosphorylated CREB and c-Fos / B. Chen B, J. F. Wang, B. C. Hill, L. T. Young // Molecular Brain Res. 1999. - Vol. 70, N 1. - P. 45-53.

183. Light-induced suppression of the rat circadian system / P. Depres-Brummer, F. Levi, G. Metzger, Y. Touitou // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268, (5 Pt 2). - P. 1111-1116.

184. Lithium delays biochemical circadian rhythms in rats / D. L. McEach-ron, D. F. Kripke, R. Hawkins et al. // Neuropsychobiology. 1982. - Vol. 8, N 1. -P. 12-29.

185. Lithium transport in human red blood cells / C. N. Pandey, E. Dorus, J. M. Davis, D. C. Tosteson // Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 36. - 1979. - P. 902-904.

186. Lithium prophylaxis of depression in unipolar, bipolar II, and cyclothymic patients / E. D. Peselow, D. L. Dunner, R. R. Fieve, A. Lautin // Am. J. Psychiatry. 1982. - Vol. 139, N 6. - P. 747-752.

187. Lithium-selective alteration of the function of brain versus cardiac Gs protein / G. Schreiber, S. Avissar, C. S. Aulakh, D. L. Murphy // Neuropharmacology. 1990. - Vol. 29, N 11.-P. 1067-1071.

188. Lithium modulates biochemical circadian rhythms in Wistar rats / P. Subramanian, V. P. Menon, F. V. Arokiam // Chronobiol. Int. 1998. - Vol. 15, N l.-P. 29-38.

189. Lithium and rhythms of beta-adrenergic (3H.CGP-12177) binding in intact rat retina, pineal gland and hypothalamus / M. Wilkinson, M. Joshi, E. S. Werstiuk, J. Seggie // Biol. Psychiatry. 1987.-Vol. 22, N 10.-P. 1191-1200.

190. Markiewicz, A. Chronobiology in medical practice / A. Markiewicz // Postery Hig. Med. Dosw. 1999. - Vol. 53, N 3. - P. 473-482.

191. McEachron, D. L. Lithium promotes entrainment of rats to long circadian light-dark cycles / D. L. McEachron, D. F. Kripke, V. G. Wyborney // Psychiatry Res. -1981.- Vol. 5, N 1. P. 1 -9.

192. May wood, E. S. Opposing actions of neuropeptide Y and light on the expression of circadian clock genes in the mouse suprachiasmatic nuclei / E. S. Maywood, H. Okamura, M. H. Hasting // Eur. J. Neurosci. 2002. - Vol. 15, N 1. -P. 216-220.

193. Mechanisms of distal-nephron Li(+) reabsorption during dietary K(+) restriction in rats / M. Emamifar, M. Shalmi, K. Thomsen, S. Christensen // Kidney Blood Press. Res. 2000. - Vol. 23, N 2. - P. 83-88.

194. Mletzko, I. Die Zeit und der Mensch /1. Mletzko, H. G. Mletzko. Urania-Verlag, 1991.- 132 c.

195. Mistlberger, R. E. Characteristics of food-entrained circadian rhythms in rats during long-term exposure to constant light / R. E. Mistlberger, T. A. Houpt, M. C. Moore-Ede // Chronobiol. Int. 1990. - V. 7, N 5-6. - P. 383-391.

196. Molecular characteristics of glutamate receptors in the mammalian brain / E. K. Michaelis, M. L. Michaelis, H. H. Chang et al. // Mol. Cell. Biochem. -1981.-Vol. 38, Spec No(Pt 1). P. 163-179.

197. Model explaning the relation betwen distal nephron Li+ reabsorption and urinary Na+ excretion in rats / M. Shalmi, T. Jonassen, K. Thomsen et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - (3 Pt. 2). - P. 445-452.

198. Moore-Ede, M.C. The circadian timing system in mammls: two pacemakers presede over many secondary oscillators / M. C. Moore-Ede // Fed. Proc. -1983. Vol. 42, N 11. - P. 2802-2808.

199. Naber, D. Circadian rhythm in rat brain opiate receptor / D. Naber, A. Witz-Justice, M. S. Kafka // Neurosci. Lett. 1981. - V. 21, N 1. - P. 45-50.

200. Na+,K+-ATPase isozyme diversity, comparative biochemistry and physiological implications of novel functional interactions / A. Mobasheri, J. Avila, I. Cozar-Castellano, M. D. Brownleader // Biosci. Rep. 2000. - Vol. 20, N 2. - P. 51-91.

201. Nogkynrih, P. Biological clocks: mechanisms and developments / P. Nogkynrih, V. K. Sharma // J. Photochem. Photobiol. 1992. - Vol. 13, N 3-4. - P. 201-217.

202. Olesen, O. V. Diurnal variations in serum lithium and renal lithium clearance in rats given lithium as a single small dose or as multiple high doses / O. V. Olesen, K. Thomsen // Acta Pharmacol. Toxicol. 1985. - Vol. 57; N 3. - P. 171-175.

203. Osborne, A. R. Effects of hypothalamic lesions on the body temperature rhythm of the golden hamster / A. R. Osborne, R. Refinetti // Neurureport. 1995. -Nov. 13.-Vol. 6, N 16.-P. 2187-2192.

204. Ostrowska, Z. Circadian variation of corticosterone in adrenal vein blood in rats exposed to different light conditions / Z. Ostrowska, K. Zwirska-Korczala // Bull. Pol. Acad. Sci. Biol. Sci. 1993. - Vol. 41, N 1. - P. 13-19.

205. Pangere, A. Circadian variation of adrenoceptors in the pineal gland of the Syrian hamster / A. Pangere, R. J. Reiter // J. Interdiscip. Cycle Res. — 1991. -Vol. 22, N2.-P. 165.

206. Period lengthening of human circadian rhythms by lithium carbonate, a prophylactic for depressive disorders / A. Johnsson, W. Engelmann, B. Pflug, W. Klemke // Int. J. Chronobiol. 1983. - Vol. 8, N 3. - P. 129-147.

207. Pflug, B. Chronobiology of lithium studies on healthy, middle-aged women / B. Pflug, W. Engelmann // Pharmacopsychiatry. - 1987. - V. 20, N 5. - P. 181-188.

208. Pharmacokinetics of lithium and its regional distribution in rat brain / M. S. Ebadi, V. J. Simmons, M. J. Hendrickson, P. S. Lacy // Eur. J. Pharmacol. — 1974. Vol. 27, N 3. - P. 324-329.

209. Pickard, G. E. The suprachiasmatic nuclei: two circadian clocks? / G. E. Pickard, F. W. Turek // Brain. Res. 1983. - Vol. 268. - P. 201-210.

210. Plasma and intracellular kinetics of lithium after oral administration of various lithium salts / A. C. Altamura, R. Gomeni, E. Sacchetti, E. Smeraldi // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1977.-Vol. 12, N l.-P. 59-63.

211. Prosser, R. Cyclic changes in cAMP concentration and phosphodiesterase activity in a mammalian circadian clock studied in vitro / R. A. Prosser, M. U. Gillette // Brain Res. 1991. - Vol. 568, N 1-2. - P. 185-192.

212. Reinberg, A. E. Synchronization and dyschronism of human circadian rhythms / A. E. Reinberg, Y. Touitou // Pathol. Biol. 1996. - Vol. 44, N 7. - P. 487-495.

213. Reinberg, A. E. Circadian rhythm in the sensitivity of target systems to drugs: an underestimated phenomenon / A. E. Reinberg // Bull. Acad. Natl. Med. — 1996.-Vol. 180, N3.-P. 533-543.

214. Reghunandanan, V. Lithium chloride SCN injection alteres the circadian rhythms of food intake / V. Reghunandanan, R. D. Badgaiyan, R. K. Marya // Chro-nobiol. Int. 1989.-Vol. 6, N2.-P. 123-129.

215. Renal adaptations to continuous administration of furosemide and ben-droflumethiazide in rats / H. E. Lunau, M. Bak, J. S. Petersen et al. // Pharmacol. Toxicol. 1994. - Vol. 74, N 4-5. - P. 216-222.

216. Rietveld, W. J. General introduction to chronobiology / W. J. Rietveld // Braz. J. Med. Biol. Res. 1996. - Vol. 29, N 1. - P. 63-70.

217. Role of the Ml receptor in regulating circadian rhythms / M. U. Gillette, G. F. Buchanan, L. Artinian et al. // Life Sci. 2001. - Vol. 68, N 22-23. - P. 24672472.

218. Rusak, B. Neurotransmitter in the mammalian circadian system / B. Rusak, K. G. Bina // Ann. Rev. Neurosci. - Vol. 13. - Palo Alto (Calif.). - 1990. -P. 387-401.

219. Sage, D. Corticosterone-dependent driving influence of the suprachias-matic nucleus on adrenal sensitivity to ACTH / D. Sage, D. Maurel, O. Bosler // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 282, N 2. - P. 458-465.

220. Sauter, L. J. Output signals of the SCN / L. J. Sauter, R. Silver // Chro-nobiol. Int. 1998. - Vol. 15, N 5. - P. 535-550.

221. Schnell, K. F. Lithium uptake in human lymphocytes and erythrocytes / K. F. Schnell, M. Rasig // Biol. Chem. Hoppl. Seyler. - 1989. - Vol. 370, N 9. -P. 955-959.

222. Schreibe, K. M. Behavioral rhythus in animals / K. M. Schreibe // J. In-terdiscip. Cycle Res. 1991. - Vol. 22, N 2. - P. 184-185.

223. Schreiber, G. Lithium sensitive G protein hyperfunction: a dynamic model for the pathogenesis of bipolar affective disorder / G. Schreiber, S. Avissar. // Med. Hypotheses. 1991. - Vol. 35, N 3. - P. 237-243.

224. Serotonin, excitatory amino acids and the photic control of melatonin rhythms and SCN c-FOS in the rat / D. J. Kennaway, R. W. Moyer, A. Voultsios, T. J. Varcoe // Brain Res. 2001. - Vol. 897, N 1-2. - P. 36-43.'

225. Seasonal variation in the human circadian rhythm: dissociation between slupand temperature rhythm / Honma Kenichi, Honma Sato, Kohsaka Masako, Fu-kuda Noriko // Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 262, N 5. - Pt. 2. - P. 885-891.

226. Seggie, J. Lithium and circadian patterns of melatonin in the retina, hypothalamus, pineal and serum / J. Seggie, E. C. Werstiuk, L. Grota // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1987. - Vol. 11, N 2-3. - P. 325-334.

227. Seggie, J. Lithium and the retina / J. Seggie // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1988. - Vol. 12, N 2-3. - P. 241-253.

228. Segall, L. Mechnistic basis for kinetic differences between the rat alpha 1, alpha 2 and alpha 3 isoforms of the Na,K-ATPase / L. Segall, S. E. Daly, R. Blostein // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N 34. - P. 31535-31541.

229. Shirakawa, T. Multiple oscillators in the suprachiasmatic nucleus / T. Shirakawa, S. Honma, K. Honma // Chronobiol. Int. 2001. - Vol. 18, N 3. - P. 371-387.

230. Shalmi, M. Improred analysis of picomole quantities of lithium, sodium and potassium in biological fluida / M. Shalmi, J. D. Kiblle, J. P. Day // Amer. J. Pysiol. 1994. - Vol. 267, N 4. - Pt. 2. - P. 695-701.

231. Shirley, D. G. Renal tubular lithium reabsorptoin in potassium-depleted rats / D. G. Shirley, S. J. Walter // J. Physiol. 1997. - Vol. 501 (Pt. 3). - P. 663670.

232. Shibata, S. Biological rhytms and drugs / S. Shibata // Jap. J. Psycho-pharmacol. 1999. - Vol. 19, N 1. - P. 11 -20.

233. Singer Irwin, M. D. Mechanisms of lithium action / M. D. Singer Irwin, M. D. Rotenbery Donald // Physiology in medicine. 1973. - Vol. 285, N 5- P. 251-260.

234. Simulating the action of zeitgebers on a coupled two-oscillator model of the human circadian system / P. H. Gander, R. E. Kronauer, C. A. Czeisler, M. C. Moore-Ede // Am. J. Physiol. 1984. - Vol. 247 (3Pt 2). - R. 418-426.

235. Skou, J. C. The Na,-K-ATPase / J. C. Skou, M. Esmann // J. Bioenerg. Biomembr. 1992. - Vol. 24, N 3. - P. 249-261.

236. Souza, F. G. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-analysis / F. G. Souza, G. M. Goodwin // Br. J. Psychiatry. — 1992. Vol. 158.-P. 666-675.

237. Substance P plays a critical role in photic resetting of the circadian pacemaker in the rat hypothalamus / D. Y. Kim, H. C. Kang, K. J. Lee et al. // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21, N 11. - P. 4026-4031.

238. Sugdem, D. P-Adrenergic regulation of cyclic GMP in rat pinealocytes / D. Sugdem // Biochem. Biophys. Red. Commyn. 1990. - Vol. 167, N 2. - P. 835841.

239. Sumova, A. Memory on long but not on short days is stored in the rat suprachiasmatic nucleus / A. Sumova, Z. Travnickova, H. Illnerova // Neurosci Lett. 1995. - Vol. 200, N 3. - P. 191-194.

240. Sweadner, K. J. Reconstitution of active ion transport by the sodium and potassium ion-stimulated adenosine triphosphatase from canine brain / K. J. Sweadner, S. M. Goldin // J. Biol. Chem. 1975. - Vol. 250, N 10. - P. 4022-402.

241. The possible role of endogenous digitalis-like substance in the regulation of cicradian changes in urinary electrolyte excretion in man / T. Morise, S. Okamoto, M. Ikeda, R. Takeda // Endocrinol. Jpn. 1989. - Vol. 36, N 6. - P. 845850.

242. The effect of lithium on pupillary response to pulses of light in sheep / J. Seggie, M. Steiner, N. Wright, G. Orpen // Psychiatry. Res. 1989. - Vol. 30, N 3. -P. 305-311.

243. The effect of lithium on pupillary response to pulses of light in sheep / J. Seggie, M. Steiner, N. Wright, G. Orpen // Psychiatry. Res. 1989. - Vol. 30, N 3. -P. 305-311.

244. The inhibitory effect of serotonin on the spontaneous discharge of su-prachiasmatic neurons in hypothalamic slice is mediated by 5-HT(7) receptor / G. D. Yu, Y. L. Liu, X. H. Jiang et al. // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 54, N 4. - P. 395-398.

245. Thomsen, K. Comparison of three measures of proximal tubular reabsorption: lithium clearance, occlusion time and micropuncture / K. Thomsen, N. H. Holstein-Rathlou, P. P. Leyssas // Am. J. Physiol. 1981. - Vol. 241, N 4. - P. 348355.

246. Thomsen, K. Effect of adrenalectomy on distal nephron lithium reab-sorbtion induce by potassium depletion / K. Thomsen, M. Shalmi // Kidney Blood Press. Res. 1997. - Vol. 20, N 1P. 31 -3 7.

247. Thomsen, K. Chronic lithium treatment inhibits amiloride-sensitive sodium transport / K. Thomsen, M. Bak, D. G. Shirly // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1999. Vol. 289, N 1. - P. 443-447.

248. Theillier, M. Quantitative study of the distribution of lithium in the mouse brain for various doses of lithium given to the animal / M. Theillier, C. Heurteaux, J. C. Wissocq // Brain. Res. 1980. - Vol. 199, N 1. - P. 175-196.

249. Touitou, Y. Melatonin and pineal gland: quid novi? / Pathol. Biol. -1994. Vol. 42, N 4. - P. 277-278.

250. Ulmer, W. Physical chemistry and the biologic week in the perspective of chrono-oncology / W. Ulmer, G. Cornelissen, F. Halberg // In Vivo. — 1995. -Vol. 9, N 6. P. 606.

251. Vasopressin-containing neurons of the suprachiasmatic nuclei inhibit corticosterone release / A. Kalsbeek, R. M. Buijs, J .J. Heerikhuize, T. P. Woude // Brain Res. 1992. - Vol. 58, N 1-2. - P. 62-67.

252. Waldmeier, P.C. Mechanisms of action of lithium in affective disorders: a status report / P. C. Waldmeier // Pharmacol. Toxicol. 1990. - V. 66, N 3. - P. 121-132.

253. Walter, S. J. The effect of anaestesia and standard clearance procedures on renal function in the. rat / S. J. Walter, T. Zewde, D. G. Shirley // Q. J. Exp. Physiol. 1989. - Vol. 74, N 6. - P. 805-812.

254. Walter, S. J. A micropuncture study of renal tubular lithium reabsorption in sodium-depleted rats / S. J. Walter, B. Sampson, D. G. Shirley // J. Physiol. -1995. Vol. 483, N 2. - P. 473-479.

255. Wetterberg, L. Light and biological rhythms / L. Wetterberg // J. Intern. Med. 1994.-Vol. 235, N l.-P. 5-19.

256. Wetzel, R. K. Immunocytochemical localization of Na-K-Atpase alpha-and gamma-subunits in rat kidney / R. K. Wetzel, K. J. Sweadner // Am. J. Physiol. Renal. Physiol.-2001.-Vol. 281, N3.-P. 531-545.

257. Williams, S. Gamma-hydroxybutyrate promotes oscillatory activity of rat and cat thalamocortical neurons by a tonic GABA(B) receptor-mediated hyperpolarization / S. Williams, J. Turner, V. Grunelli // Neurosci. — 1995. Vol. 66, N 1.-P. 133-141.

258. Witting, W. Sight suppress frequency and endogenous amplitude of the circadian system in nocturnal animals / W. Witting, D. Boerma, G. C. Koster-Van Hoffen // Biol. Rhythm Res. 1995. - Vol. 26, N 5. - P. 477-485.

259. Yang, I. K. Intracellular electrophysiological study of suprachiasmatic nucleus neurons in study of suprachiasmatic nucleus neurons in rodents: ex citatory synaptic mechanism / I. K. Yang, F. E. Dudek / J. Physiol. 1991. - Vol . 444. - P. 269-287.

260. Zakshimi, G. Effect of lithium on regulation of two molecular forms of Na+, K+ ATPase in rat brain / G. Zakshimi // Indian. J. Exp. Biol. 1989. - Vol. 27, N 10.-P. 903-906.

261. Zatz, M. Low salt mimics effect of dark pulses on circadian pacemaker in cultured chick pineal cells / M. Zatz, H. M. Wang // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 261 (6 Pt 2). R 1424-1430.

Информация о работе

Новицкая, Лилия Николаевна
кандидата биологических наук
Томск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Особенности ритмической организации суточной динамики содержания лития в мозге, крови и моче крыс - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы