Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности реакции кардиореспираторной системы человека на гипоксию и гиперкапнию при различных положениях тела

ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности реакции кардиореспираторной системы человека на гипоксию и гиперкапнию при различных положениях тела"

ЕРМОЛАЕВ ЕВГЕНИЙ СЕРГЕЕВИЧ

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА НА ГИПОКСИЮ И ГИПЕРКАПНИГО ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПОЛОЖЕНИЯХ ТЕЛА

03.03.01 - физиология 01.02.08 - биомеханика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 О МАЙ 2015

Москва-2015 год

005569176

005569176

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем Российской академии наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор технических наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов»

доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Суворов Алексапдр Владимирович Дьяченко Александр Иванович

Северин Александр Евгеньевич

Мелькумянц Артур Маркович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии им. И.П. Павлова Российской академии наук

Защита диссертации состоится «_ГЗ_» 2015 г. в(]2_ часов на заседании

диссертационного совета Д 002.111.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного учреждения науки Государственного научного центра Российской Федерации - Института медико-биологических проблем Российской академии наук по адресу: 123007, г. Москва, Хорошевское шоссе д.76а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Государственного научного центра Российской Федерации - Института медико-биологических проблем Российской академии наук и на сайте www.imbp.rn.

Автореферат разослан «5 » X [.СиЛ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

М.А. Левинских

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Существует целый ряд важных профессий, в которых дыхание человека происходит в условиях с измененной газовой средой. Развитие авиации и космонавтики, освоение глубин Мирового океана, а также использование индивидуальных средств защиты требует пристального внимания специалистов к физиологическим проблемам, связанным с воздействием гиперкапнии и гипоксии на организм человека.

Известно, что в условиях микрогравитации изменяются механические свойства легких и грудной клетки. Было установлено, что во время космического полета и в горизонтальном положении тела на Земле у астронавтов происходит небольшое снижение форсированной жизненной емкости и форсированного объема выдоха за 1 с по сравнению с вертикальным положением тела на Земле (РпБк О.К. й а1., 1993; Рпэк О.К. е1 а1., 1995). Однако механизмы изменения дыхательной функции во время длительных космических полетов остаются недостаточно изученными.

В исследованиях с участием космонавтов до, во время и после 6-месячного пребывания на Международной космической станции (в 20072009 гг) было обнаружено, что во время полета происходило снижение частоты дыхания (около 25%) и длительности дыхательного цикла, а также увеличение продолжительности задержки дыхания (Вагапоу У.М. й а1., 2009). Особенно важно отметить следующее:

1. Легочные объемы, потоки, вентиляция легких не изменяются при продолжительном космическом полете, что согласуется с ранее полученными результатами. Неизменность вентиляции легких предполагает отсутствие существенных изменений дыхательного стимула.

2. Впервые отмеченное увеличение продолжительности задержки дыхания, уменьшение вариабельности частоты дыхания и продолжительности дыхательного цикла во время длительных орбитальных полетов могут быть вызваны изменениями в регуляции дыхания.

Хорошо известно, что изменения в сердечно-сосудистой системе непосредственно влияют на регуляцию дыхания. В своей лекции Нобелевский лауреат Corneille Heymans отметил, что «изменение артериального давления оказывает влияние на дыхательные центры ... посредством рефлекторных механизмов со стороны рецепторов синокаротидных зон и аортальных синусов» (Heymans С., 1965). Одной из возможных причин изменения регуляции дыхания может быть изменение состояния периферических хеморецепторов, находящихся в синокаротидном синусе. Кроме того, в синокаротидном синусе находятся рецепторы, реагирующие на величину артериального давления крови. Межсистемные взаимозависимые реакции сердечно-сосудистой и дыхательной систем занимают особое место в исследовании физиологического действия фактора гравитации (Донина Ж.А., Баранов В.М., Александрова Н.П. и соавт., 2013). Необходимо также упомянуть о несколько увеличенном содержании СОг на МКС.

Таким образом, измерение параметров хеморегуляции системы дыхания в ходе длительного космического полета представляет важную фундаментальную и практическую задачу для настоящих и будущих космических экспериментов.

Необходимость разработки соответствующих методик и аппаратуры определили цель и задачи данной диссертационной работы.

Цель работы: Исследования динамики реакции системы дыхания человека на изменение состава дыхательной газовой смеси (ДГС) в условиях моделируемой невесомости с помощью разрабатываемого аппаратно-программного комплекса (АПК).

Задачи работы:

1. Выбор и обоснование наиболее информативных параметров, отражающих хемочувствительность дыхания человека в условиях микрогравитации.

2. Исследование динамики реакции кардиореспираторной системы человека на измененные ДГС в различных положениях тела с помощью разработанного АПК.

3. Разработка и создание АПК, применяемого для изучения вентиляционной реакции (ВР) системы дыхания.

4. Разработка математической модели функционирования биотехнической системы, включающей кардиореспираторную систему человека и АПК для исследования ВР системы дыхания.

5. Анализ результатов и подготовка рекомендаций по разработке космического варианта комплекса и методов исследования хемочувствителыюсти применительно к условиям микрогравитации.

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что реакция дыхательного объема на гиперкапническо-гипоксический стимул более чувствительна к постуральным изменениям, чем ВР. На основании этого рекомендуется включить этот параметр в число основных физиологических параметров, измеряемых в условиях космического полета.

Впервые было предложено техническое решение АПК, предназначенного для исследования системы регуляции дыхания человека с учетом ограничения применения газовых баллонов высокого давления на борту космической станции. АПК был успешно испытан в сериях экспериментов по исследованию особенностей ВР в условиях моделируемой невесомости, а также влияния измененных ДГС на регуляцию дыхания.

Показано, что предложенная математическая модель биотехнической системы (БТС), включающей кардиореспираторную систему человека и АПК для исследования регуляции дыхания, позволяет сопоставлять результаты, полученные в тестах с возвратным дыханием (ВД) с использованием отличающихся методик.

Разработанные методики исследования регуляции дыхания человека можно использовать в условиях космического полета на борту космического корабля.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные расширяют существующие в настоящее время представления о регуляции дыхания в процессе адаптации организма человека к условиям космического полета и другим экстремальным факторам окружающей среды.. Изучение особенностей механизмов регуляции дыхания в условиях моделируемой невесомости вносит весомый вклад в развитие теоретических основ физиологии и космической медицины.

Существенную теоретическую и практическую значимость представляют данные, полученные при исследовании влияния положения тела и длительного воздействия гипоксии на регуляцию дыхания человека. Физиологическое обоснование применяемых для этого методик может быть полезным для практики космической физиологии и медицины в целях применения данных методов для решения научных, экспертных, прогностических и тренировочных медико-биологических задач во время космического полета.

Разработанные АПК и математическая модель БТС позволили предложить методику изучения регуляции дыхания человека в невесомости, автоматизировать процесс исследования и решить проблему плохой сопоставимости результатов, полученных различными методиками. Это повысит эффективность работы космических биологов и снизит риски, связанные с исследовательской работой на борту космического корабля.

Совокупность полученных данных расширяет представления о возможных изменениях в системе дыхания в условиях длительных космических полетов, например, в ходе экспедиций на Марс.

Положения, выносимые на защиту:

1. Реакция респираторной системы на сочетанное гиперкапническо-гипоксическое воздействие изменяется в условиях моделируемой невесомости. Возможными причинами этого изменения являются сопряженные перестройки в кардиореспираторной системе человека.

2. Реакция дыхательного объема на гиперкапническо-гипоксический стимул более чувствительна к постуральным воздействиям, чем ВР, а значит, этот параметр необходимо включить в измеряемые в условиях космического полета физиологические показатели.

3. С помощью АПК, разработанного с учетом ограничений п применении баллонов с сжатыми газами, для изучения реакции респираторной системы на гипоксию и гиперкапнию можно проводить различные тесты с возвратным дыханием в гермообъектах, в том числе и на борту космической станции.

4. С помощью математической модели биотехнической системы, включающей в себя кардиореспираторную систему человека и АПК для исследования реакции респираторной системы на гипоксию и гиперкапнию, можно объективно сравнивать результаты различных тестов с ВД.

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены на 13-й научно-технической конференции «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Испания, о. Майорка, 28 сентября - 2 октября, 2011 г); на международной конференции «7 Российско-Баварская конференция по биомедицинской инженерии» (Бавария, г. Эрланген, 10-14 октября, 2011 г); на «Мировом конгрессе Медицинской физики и Биомедицинской техники» (Китай, г. Пекин, 26-31 мая 2012 г); на «XIV конференции по космической биологии и авиационной медицине с международным участием» (РФ, г. Москва, 28-30 октября 2013 г); на «Первой республиканской инновационной выставке «1гщЕхро» (РФ, Республика Ингушетия, г. Магас, 17 декабря 2013 г); на международной конференции «40 научная ассамблея Коспар» (РФ, г. Москва, 2-10 Августа 2014 г).

Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации отражено в 8 публикациях в отечественной и зарубежной печати, в том числе в 2 статьях в рецензируемых журналах, главе монографии и заявке на изобретение, получившей положительное решение о выдаче патента.

7

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка цитируемых работ и дополнена приложением. Объем диссертации составляет 152 страницы печатного текста, включая 43 рисунка и 19 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 139 источников, из которых 34 отечественных и 105 зарубежных источников. Приложение содержит 27 страниц печатного текста, включая 29 рисунков и 15 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Основные методы исследования Для определения вентиляционной чувствительности дыхания человека используются различные экспериментальные установки и методы, основанные на некоторых качественных предположениях о динамике газообмена в легких (Бреслав И.С., Пятин В.Ф., 1994; Read D. J. С., 1967). В методе возвратного дыхания мешок объемом 4-6 литров наполняют газовой смесью с определенным содержанием 02 и С02 (Read D. J. С., 1967). Во время дыхания газовой смесью происходит быстрое уравновешивание этих газов в мешке, легких и крови.

В рамках диссертационной работы был разработан АПК, включающий дыхательный контур, набор физиологических датчиков, компьютер и программы сбора и обработки данных. Известные устройства-аналоги имеют ряд недостатков, таких как необходимость применения батлонов со сжатым газом и плохая сопоставимость результатов, полученных с помощью разных методик. В разработанном АПК объем контура увеличен по сравнению с аналогами, поскольку для установления равновесия между концентрациями С02 в артериальной крови и тканях мозга, где локализованы области центральной хемочувствитсльности дыхания, необходимо время. В результате при более медленном нарастании концентрации С02 в артериальной крови, она будет ближе к концентрации в тканях мозга (Шулагин Ю.А. и соавт., 2012). Таким образом, в разработанном АПК

используется только собственный метаболический (Ю2 испытуемого, а так же обеспечено управление потоком газовой смеси через химический поглотитель (ХП) или байпас, предусмотрена возможность наполнения системы гипероксической смесью и дозированной подачи 02 в систему

Рисунок 1 - АПК для исследования ВР респираторной системы человека с помощью тестов с ВД. 1 - датчик потока, 2 - газоанализатор, 3 - плата управления нагнетателем воздуха, 4 - датчик давления, 5 - ХП, 6 - маска, 7 - мешок для ВД, 8 -компьютер, 9 - обрагный клапан, 10 - нагнетатель потока, 11 - регулятор потока

С помощью АПК проводили следующие виды тестов: исследование ВР на гиперкаппию при ВД гипероксической ДГС (ВД1), при этом парциальное давление С()2 в конечной порции выдыхаемого газа (Ретсо2) возрастало от уровня, достигнутого после гипервентиляции, до 60.1±1.1 мм рт.ст., а Рет<>2 уменьшалось до 222.1±45.6 мм рт.ст.; и исследование ВР на гиперкапнию, сочетанную с гипоксией, при ВД воздухом (ВД2), при этом РетС°2 возрастало от уровня, достигнутого после гипервентиляции, до 60.3±1.1 мм рт.ст., а Рет02 уменьшалось до 59.1±4.0 мм рт.ст.

В исследовании влияния положения тела на ВР респираторной системы человека участвовали 8 здоровых молодых людей в возрасте от 20 до 25 лет (22.3±2.0 лет). Каждый испытуемый выполнял 4 серии экспериментов: ВД1 в вертикальном положении тела, сидя на стуле; ВД1 в антиортостатическом

положении (АНОП), лежа на кушетке под углом -12.5°; ВД2 в вертикальном

9

положении тела, сидя на стуле; и ВД2 в антиортостатическом положении (АНОП), лежа на кушетке под углом -12.5° (Нппо1аеу Е.Б. й а1., 2012).

В исследовании ВР в условиях «сухой» иммерсии участвовали 12 здоровых мужчин в возрасте от 19 до 26 лет (21.7±2.0 лет). Каждый испытуемый выполнял 4 серии тестов ВД2: в положении сидя до «сухой» иммерсии; после 1 часа пребывания в «сухой» иммерсии; на 3 день пребывания в «сухой» иммерсии; и в положении сидя через час после завершения пребывания в «сухой» иммерсии (ОопсЬагоу А.О. е1 а1., 2014).

В исследовании влияния длительной гипоксии при дыхании различными ДГС участвовали 5 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 42 лет (33.4±8.1 лет). В рамках серии проводили фоновые тесты ВД2 до гипоксии и тесты ВД2 после гипоксии. В данном исследовании каждый испытуемый подвергался следующим воздействиям с промежутком между воздействиями в 4 месяца: 5.5-дневное пребывание в аргоновой гипоксии (4.7-5.3% 02, 49.750.9% Аг, 43.8-45.6% N2) в барокамере на «глубине» 20 м, (фон - Аг1; последействие - Аг2); 10-дневное пребывание в азотной гипоксии (11.713.5% Ог, 88.3-86.5% N2) в барокамере на «глубине» 2 м, (фон - N21; последействие — N22).

В рамках диссертационной работы было проведено 100 экспериментов с ВД. В каждой серии протокол исследования включал: спокойное дыхание (5 мин); спокойное дыхание (2 мин); гипервентиляцию легких (1 мин) до достижения РиСо2 от 20 до 25 мм рт.ст.; ВД до достижения РЕтС02 около 60 мм рт.ст.

Для определения характеристик ВР в тесте ВД из экспериментальных данных выбирали значения дыхательного объема (Ут), каждому из которых сопоставляли соответствующее значение РетС02. После этого рассчитывали частоту дыхания и вентиляцию в данном дыхательном цикле (рг и V соответственно), значения которых сопоставляли с соответствующими значениями РЕТсо2 (Шулагин Ю.А. и соавт., 2012). Предшествующая ВД гипервентиляция позволила определить порог гиперкапнической стимуляции

ю

дыхания (Тсог), равный Ретсо2 при нулевом значении вентиляции («точка апноэ»). Вентиляционная чувствительность (Бу) характеризуется отношением прироста вентиляции к приросту РетСо2 на выбранном диапазоне значений РвтСОг выше индивидуальной величины Тсо2. Таким образом, в тестах ВД1 и ВД2 в диапазоне РЕтсо2 от 50 до 60 мм рт.ст., аппроксимируя зависимости V от РЕТсо2 соотношением вида:

У = 5у(РЕТсо2-Тсо2), (1)

определили вентиляционную чувствительность Бу и порог Тсо2. Аналогично рассчитывали чувствительность дыхательного объема (Бут) и частоты дыхания (8Рг) к нарастающей гиперкапнии и РетСо2 при нулевом значении дыхательного объема. Статистическую достоверность различий между сериями рассчитывали с помощью парного критерия Стьюдента и непараметрического ^критерия Вилкоксона. Далее по тексту имеется ввиду критерий Стьюдента.

Эксперименты производили с соблюдением норм и правил биомедицинской этики.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Вентиляционпая реакция респираторной системы человека на хеморецептнвные стимулы при различных положениях тела

В исследовании влияния положения тела на ВР было обнаружено, что вентиляционная чувствительность к РетС02 при возвратном дыхании гипероксической газовой смесью (ВД1) достоверно ниже вентиляционной чувствительности к РЕтСо2 сочетанной с легкой гипоксией, как в вертикальном положении тела (р<0.02), так и в АНОП (р<0.05). Согласно данным, полученным при измерениях в вертикальном положении тела, значение РЕтС02 в точке апноэ, на 2.20±1.58 мм рт.ст. достоверно больше в тесте ВД2, чем в тесте ВД1 (р<0.05).

При гипоксическом стимуле реакция дыхательного объема Бут на нарастающую гиперкапнию статистически значимо (р<0.01) больше на 0.025±0.015 л/мм рт. ст. в АНОП, чем в вертикальном положении тела.

Ранее было обнаружено, что на изокапнически возрастающую гипоксию (от 100 до 30 мм рт.ст) ВР в АНОП достоверно ниже, чем в вертикальном положении (Х1е А. й а1., 1993), при этом наиболее существенный рост легочной вентиляции приходится на снижение РЕТо2 с 50 до 30 мм рт.ст. В наших экспериментах Рет02 не опускалось ниже 60.3±7.0 мм рт.ст., поэтому основной вклад в ВР при этом вносил гиперкапнический стимул, а вклад реакции на снижение концентрации 02 существенно ниже. Вероятно, при изокапническо-гипоксическом воздействии в этом диапазоне разница в приростах дыхательного объема на возрастающую гипоксию в вертикальном положении и АНОП была бы значительно существеннее. Таким образом, из выше представленного можно заключить, что обнаруженное нами увеличение прироста дыхательного объема в большей степени обусловлено нарастающей гиперкапнией.

Достоверных различий ВР в тестах ВД1 между сериями в вертикальном положении (0.044±0.014 л/мм рт. ст.) и в АНОП (0.055±0.013 л/мм рт. ст.) обнаружено не было. Такие результаты согласуются с данными более ранних работ, при этом ву были равны 0.156±0.027 л/мм рт. ст. и 0.165±0.007 л/мм рт.ст. в вертикальном и горизонтальном положении тела соответственно, что существенно выше результатов, полученных нами (Х1е А. й а1., 1993). По максимальному уровню воздействия гиперкапнией наша методика практически не различались. Возможно, это связано с более низкими величинами насыщения артериальной крови 02 в работе А. Х1е. Мы полагаем, что увеличение Бут связано с особенностями модифицированной методики 0„Г.С. Яеас!. Постуральная независимость вентиляции в условиях нарастающей гиперкапнии в положении АНОП может быть обусловлена адекватным увеличением центральной инспираторной активности (ЦИА), соответствующий прирост вентиляции на гиперкапнический стимул

12

происходит в результате совместного влияния увеличения «моторного выхода» респираторной системы и усиленной импульсации от центральных хеморецепторов (ДонинаЖ.А. и соавт., 2013).

В исследовании ВР в условиях «сухой» иммерсии наблюдалась устойчивая тенденция увеличения вентиляционной чувствительности после часа пребывания в условиях «сухой» иммерсии, в среднем по группе увеличилась с 2.95±1.4 6 до 3.82±1.6 л/мин/мм рт.ст. (р<0.0б).

Через час после окончания пребывания в «сухой» иммерсии ВР (2.77±1.1 л/мин/мм рт.ст.) достоверно отличается от ВР в «сухой» иммерсии, как через час (3.82±1.6 л/мин/мм рт.ст.), так и на 3 день пребывания в иммерсии (3.49±1.5 л/мин/мм рт.ст.), (р<0.01) и (р<0.01) соответственно. Отличие от фонового измерения не достоверно. Необходимо отметить, что Ьут в условиях «сухой» иммерсии через час (0.11±0.09 л/мм рт.ст.) и на 3 день пребывания в иммерсии (0.10±0.06 л/мм рт.ст.) достоверно отличаются от 8ут в фоновом измерении в вертикальном положении тела, (р<0.04) и (р<0.01) соответственно.

Основная часть испытуемых увеличивала вентиляцию за счет дыхательного объема на протяжении всех четырех экспериментов, и только у одного вентиляция увеличиватась за счет частоты дыхания во всех четырех тестах. Это может означать, что в условиях легкой гипоксии чувствительность дыхательных объемов к нарастающей гиперкапнии более выражена по отношению к положениям тела, чем чувствительность вентиляции. Это частично может быть вызвано увеличением сопротивления дыханию в АНОП. В свою очередь, увеличение сопротивления вызвано снижением функциональной остаточной емкости (ФОЕ). Уменьшение ФОЕ (ВеШпеШ О. е! а1., 2002) и увеличение сопротивления дыхания было обнаружено в положениях лежа (Х1е А. й а1., 1993) и в водной иммерсии (Дьяченко А.И. и соавт., 1996) по сравнению с положением сидя. При увеличенном сопротивлении дыханию рост вентиляции за счет роста дыхательного объема энергетически выгоднее, чем за счет роста частоты

13

дыхания, так как при этом не так сильно возрастает работа дыхательных мышц.

Вентиляционная реакция респираторной системы человека на измененную дыхательную газовую смесь

В исследовании влияния длительной гипоксии при дыхании различными ДГС было обнаружено, что прирост дыхательного объема на гипоксическо-гиперкапнический стимул достоверно (р<0.05) изменился после 5.5-суточного пребывания в аргоновой гипоксии - 8ут увеличилась на 0.02±0.01 л/мм рт.ст. Значение РЕтС02 при нулевой величине дыхательного объема после пребывания в гипоксии с аргоном достоверно (р<0.05) больше фонового значения на 8.76±3.76 мм рт.ст., кроме того, наблюдается тенденция (р<0.1) снижения РетСо2 при нулевой величине дыхательного объема после пребывания в гипоксии с азотом на 4.96±3.77 мм рт.ст.

70-, 6560 55 50 ¡45 40 | 35

? 30 х

£ 25

9 <= 20

15

10

5

0

Фон

-Линейная аппроксимация у = 2.0635* -80,063 Последействие - Линейная аппроксимация у = 5.431 вх -227.26

30 35 40 45 50 55 60 РетСО:, мм. рт.ст.

Рисунок 2 - Индивидуальная зависимость вентиляции от РетС02 в до (окружность) и после (треугольник) 10-суточного пребывания в гипоксической кислородно-азотной среде

Примечательно то, что наблюдаются достоверные различия между фоновыми значениями 8ут и Бу перед пребыванием в гипоксии с аргоном и азотом. Таким образом, 8уТ перед 10-суточной гипоксией в азоте на 0.03±0.026 л/мм рт.ст. больше, чем перед 5.5-суточной гипоксией в аргоне, а Бу перед 10-суточной гипоксией в азоте на 0.62±0.31 л/мм рт.ст. больше, чем

перед 5.5-суточной гипоксией в аргоне. Вероятно, это следствие наложения эффектов от воздействия 5.5-суточной гипоксии в аргоне и 10-суточной гипоксии в аргоне месяцем ранее.

Для более детального изучения результатов исследования в рамках воздействий данные были рассмотрены на более широкой выборке, но без перекрестного сравнения между сериями различных воздействий.

Таким образом, для 4 испытуемых на диапазоне исследования Ретс02 от 45.1±0.1 мм рт.ст. до 60.6±0.9 мм рт.ст. до и после 5.5-суточной гипоксии в аргоне были обнаружены следующие изменения: Бут после воздействия достоверно (р<0.01) увеличилась на 0.02±0.009 л/мм рт.ст. (рис. 3), а Ретс02 при нулевом значении дыхательного объема на 8.26±3.25 мм рт.ст.

си

I 0,16

£ 0,14 - 0,12 с ОД «1 0,08 I 0,00

4 0,04 о. 0,02 " О

Наклон ДУт/ЛРетсо2, л/мм рт.ст.

а Фон щ Последейсгвие

Аг

Рисунок 3 - Прирост дыхательного объема в ответ на гиперкапническо-гипоксичесий стимул до и после пребывания в гипоксии с аргоном (Аг) и азотом (N2) Для других 4 испытуемых на диапазоне РЕ1-со2 от 48.1±0.1 мм рт.ст. до 53.6±0.2 мм рт.ст. до и после 10-суточной гипоксии в азоге было обнаружено следующее: достоверное (р<0.05) увеличение на 1.54±1.28 л/мин/мм рт.ст. и достоверное (р<0.05) увеличение РЕтС02 при нулевом значении вентиляции на 9.31±7.67 мм рт.ст. При этом наблюдали достоверное (р<0.01) снижение чувствительности частоты дыхания БГг по сравнению с фоновыми значениями.

Вероятно, изменения вызванные дыханием аргоно- и азотосодержащими ДГС незначительны по сравнению с влиянием пребывания в гипоксии, следовательно обнаруженное увеличение ВР можно

объяснить вентиляционным привыканием к гипоксии, что согласуется с исследованиями зарубежных коллег. При этом нерешенным вопросом остается увеличение фоновых BP перед каждым воздействием. Вероятно, здесь наблюдается наложение эффектов вентиляционного привыкания к гипоксии, прогрессирующей интенсификации и долговременной фасилитации BP (Eldridge F.L. et al., 1986; Fregosi R. F. et al., 1994). Однако этот момент требует более тщательных исследований.

Математическая модель биотехнической системы «кардиореспираторная система человека и аппаратно-программный

комплекс»

В тесте с ВД мешок объемом 4-6 литров наполняют газовой смесью с определенным содержанием кислорода и 7% углекислого газа (Read D. J. С., 1967). Предполагается, что эти условия эксперимента обеспечивают быстро снижающийся градиент давлений между мешком, а также легочным и тканевым резервуарами, и с момента выравнивания содержания С02 в системе начинается его рост с постоянной скоростью (Rebuck A.S., Slutsky A.S., 1981). Однако адекватность многих предположений экспериментально или теоретически не проверялась.

Анализ методов измерения реакции на гиперкапнию и гипоксию может быть выполнен с помощью математического моделирования. При разработке математической модели функционирования БТС, включающей кардиореспираторную систему человека и АПК для исследования вентиляционной чувствительности методом ВД, можно использовать общепринятый подход, применяемый при моделировании процессов массообмена в живых системах, которые рассматриваются как системы с сосредоточенными параметрами. Исходя из физиологических и биофизических представлений, в системах выделяют необходимое количество резервуаров и параметры, определяющие системы. В разрабатываемой модели были выделены легкие и ткани. Так как в моделируемой БТС человек подключен к АПК, то необходим третий

16

резервуар - дыхательный контур (мешок и система трубок). Артериальная кровь относится к легочному резервуару, а венозная кровь - к тканевому резервуару. Уравнения баланса массы для каждого из рассматриваемых резервуаров и газов в нем имеет следующий вид:

¿(М = (2)

Здесь 1 = 1 - 02, 2 - С02, 1 - время, М, - масса вещества ¡, -приток/отток вещества 1 через резервуар .), где ] = Т, Ь, В - тканевой резервуар, легочный резервуар и дыхательный контур соответственно. Таким образом, модель описывается системой из шести уравнений (по два уравнения для каждого резервуара):

^ (Мц) = ^ - [Са1 - е.; МО ; (3) ^ (МТ1) = [Са!(1 - - С^ + 12) М1) + и-, (4) = (5),

где С^ и Сй — содержание газа 1 в венозной и артериальной крови, Р1 = РЛ1 - фракционное содержание газа 1 в альвеолярном воздухе при выдохе, и ?! = Бп - фракционное содержание газа 1 в альвеолярном воздухе при вдохе, О -величина кровотока в легких и тканях, на вдохе ^ равно инспираторной альвеолярной вентиляции на выдохе ^ = -Уде, где Уде - экспираторная альвеолярная вентиляция, .Г| - скорость метаболической продукции или потребления газа 1 в тканевом резервуаре, ^ - время перемещения крови от легочного резервуара до тканевого резервуара по артериальному руслу, 12 -время перемещения крови от тканевого резервуара до легочного резервуара по венозному руслу, Мш, Ми, Мц - количество газа в дыхательном контуре, легочном и тканевом резервуарах соответственно. В уравнении баланса для легких учитывается перенос газов кровью и воздухом. В уравнении баланса для ткани учитывается метаболическое потребление кислорода и выделение С02, а также перенос газов кровью. В уравнении баланса для контура АПК

учитывается перенос газов с воздухом.

17

Динамика дыхательного потока описывается следующей зависимостью от времени:

Vt(t) = VAtcos (cot) (6)

Здесь VAt - амплитудное значение дыхательного потока, ю -циклическая частота дыхания, ay=2nf, где f - частота дыхания. В математической модели используется экспериментальная зависимость частоты дыхания от значений РвтСОг, полученная в экспериментах, описанных ранее (Ermolaev E.S. et al., 2012). У большинства испытуемых была обнаружена линейная зависимость частоты дыхания от РетС02- При этом частота дыхания tt>(PETco2) задается разрывной функцией, значения которой изменяются скачкообразно в соответствии с экспериментально полученными результатами в моменты обнуления величины дыхательного потока.

Вентиляция представлена в модели как сумма трех компонент, а именно базальной вентиляции и вентиляционного ответа на периферический и центральный хеморефлексы (Mohan R.A.M., 1997).

Газотранспортные свойства крови описываются модифицированными соотношениями Хилла, учитывающими эффекты Бора и Холдейна (Spencer J.L., Firouztale Е., Mellins R.B., 1979). Средние значения параметров, описывающих насыщение гемоглобина 02 и СОг и их свойства растворимости, выбраны для нормальной крови здорового человека.

Общее количество 02 и С02 в тканях органов и растворенного газа в крови описывается уравнениями, характеризующими буферные свойства системы крови и тканей (Dyachenko A.I. et al., 2010).

' Таким образом, математическая модель описывается замкнутой системой уравнений, состоящей из 6 обыкновенных дифференциальных уравнений и 13 алгебраических уравнений.

Теоретическое обоснование и выбор параметров модели. Для

оценки параметров модели был выбран один из испытуемых массой 75 кг с

характерными BP, полученными в экспериментах 2011 года (Шулаган Ю.А.

и соавт., 2012). Альвеолярный объем легких Vaiv испытуемого равен 3.5±0.1

18

л. По массе тела и литературным данным были оценены следующие объемы: крови в легких У|Ы1 ткани легких Vit. крови в корпусе тела Vcbb остальных тканей VC|, равные 0.6 л, 1.0 л, 4.4 л, 64.0 л соответственно.

В покое Роетс°2 и Рощ02 у данного испытуемого равны соответственно 39.1±2.1 мм рт.ст. и 115.1±1.6 мм рт.ст., вентиляция V0 и частота дыхания Fr0 - 10.1±0.9 л/мин и 5.6±0.2 л/мин).

В тесте ВД1 получено Si = 2.42±0.24 л/мин/мм рт.ст., Т, = 39.95±4.46 мм рт.ст., Sf = 0.79±0.06 мм рт.ст."1, а в тесте ВД2 S2 = 3.52±0.22 л/мин/мм рт.ст., Т2 = 44.9±3.48 мм рт.ст., S2r = 1.19±0.08 мм рт.ст."1.

Принимая вентиляционно-перфузионное отношение VAE/Q равным 0.9, а альвеолярную вентиляцию соответствующей 70% от общей вентиляции (Камкин А.Г., Каменский A.A., 2004), оценили величины альвеолярной вентиляции VAE и скорость кровотока Q (7 л/мин, 7.8 л/мин соответственно). Измеренные скорости потребления 02 в тканях Jo2 и выделение С02 в тканях Jco2равны 339.4 мл/мин, 385.3 мл/мин соответственно.

Используя вышеприведенные оценки объемов рассчитали количество С02 и 02 в легочном резервуаре - MLo2 и MLco2, в тканевом резервуаре -Мх02 и МхС02, парциальное давление i газа в венозной крови Pvo2 и Pvco2 (0.79 л, 0.61 л, 0.76 л, 10.16 л, 38.57 мм рт.ст., 47.06 мм рт.ст. соответственно).

Методы идентификации параметров сложных систем не использовали в связи с большим количеством параметров (Lennert L., 1999), поэтому применили экспертную оценку физиологических параметров.

Дыхательные тесты начинали в состоянии покоя, далее проводили гипервентиляцию в течение 60 с. При этом средняя вентиляция испытуемого составляла 50.0±8.1 л/мин при частоте 15.0±2.3 циклов за минуту, а РЕтсо2 поддерживали на уровне 20-25 мм рт.ст. После гипервентиляции MLo2, MLco2, Мт02, МтС02, Pvo2 и Pvco2 оценили как 0.83 л, 0.38 л, 0.76 л, 9.62 л, 39.1 мм рт.ст. и 44.2 мм рт.ст. соответственно.

т, с

Рисунок 4 - Расчетные и экспериментально полученные кривые динамики Г'со? во времени при ВД гипероксической смесью. Кривая 1 - расчетные значения Рсо2 в артериальной крови; кривая 2 - расчетные значения Рсо2 в дыхательном контуре; кривая 3 - экспериментально полученная кривая динамики Ретсо2, провал на экспериментальной кривой на 480 с произошел во время автоматического включения просушивания датчика

Экспериментальное и теоретическое исследование теста ВД1 провели для условий заполнения контура объемом 24 л смесью с 73±2% 02 и 0.030±0.002% С02. На рисунке 4 отображены расчетные и экспериментально полученные кривые динамики Рсо2 во времени при проведении теста ВД1. Экспериментальные значения РетС02 и PETo2 на вдохе соответствуют расчетным парциальным давлениям газов в дыхательном контуре Рвсо2 и Рво2, а на выдохе - расчетным парциальным давлениям газов в смешанном альвеолярном газе Рд.со2 и Рд02. Видно, что расчетные кривые хорошо соответствуют экспериментальным данным.

В тесте ВД2 контур изначально наполнен воздухом, при этом РЕт02 в конце теста достигает уровня 60 мм рт.ст. В соответствии с работой (Mohan R.A.M., 1997) зависимость вентиляции от РетС02 и Рето2 описывается уравнением:

V = V0 + Л(Расо2 - Тр)/(Рао2 - С) + Sc(P3co2 - Тс), (7) 20

где С равно 32 мм рт.ст. Величину базальной вентиляции приняли равной вентиляции испытуемого в покое. Параметры А и Тр вычисляли с помощью следующей итерационной процедуры. В соответствии с работой (Weil J.V. et al., 1970) приняли начальные значения А и Тр равными 16.0 л/мин и 35 мм рт.ст. соответственно. При имитации теста ВД2 в качестве замыкающего соотношения между вентиляцией и газовым составом артериальной крови использовали соотношение (7). Используя расчетные кривые динамики Ро2 и Рсог, получили величину Sv в соответствии с уравнением (1). Путем нескольких последовательных итераций провели коррекцию параметров А и Тр, обеспечивающую равенство расчетного и экспериментального значений Sv, которое было достигнуто при А = 15.1 л/мин/мм рт.ст. и Тр = 44 мм рт.ст.

Для оценки адекватности математической модели БТС «кардиореспираторная система человека — АПК» были промоделированы дополнительные тесты с ВД для того же испытуемого, но при отличных начальных условиях. Тесты ВД1 и ВД2 без предварительного маневра гипервентиляции были проведены на АПК с объемом контура 20 л.

Сравнение расчетных и экспериментальных данных для обоих тестов показало адекватность расчетов. В частности, для теста ВД2 расчетное время снижения Рао2 до уровня 60 мм рт.ст. (446 с) отличается ог экспериментального (432 с) на 3%. При этом экспериментальное значение вентиляции, достигнутой при Рао2 равном 60 мм рт.ст. (27.1 л/мин) на 9% превышает расчетное значение. Расчетное значение ВР на гиперкапнию в тесте ВД2 (3.71 л/мин/мм рт.ст.) на 1% ниже экспериментально полученного результата.

Таким образом, отклонения результатов моделирования от экспериментов не превосходят 10%. Эти отклонения могут быть связаны с тем, что в расчетах использовали значения ряда параметров из литературы (параметры, описывающие газотранспортные свойства крови испытуемого, объемы крови и ткани).

Влияние антнортостатнческого положения тела человека на регуляцию дыхания. В рамках имитационного моделирования ВД в условиях моделируемой невесомости было допущено, что в результате постуральных воздействий у испытуемого увеличивается объем крови в легочном резервуаре за счет крови из тканевого резервуара на 1 л. Таким образом, оценивали эффект от перераспределения жидкости в организме и изменения дыхательных объемов и емкостей на ВР. В результате перераспределения объема крови в легкие У^ уменьшился до 2.5 л. При этом объем крови в легких У!Ы и объем крови в корпусе тела УсЫ равны 1.6 л, 3.4 л соответственно. Другие параметры остались без изменений. Учитывая изменения в распределении крови и изменения ФОЕ, рассчитали количество С02 и 02 в легочном резервуаре - М^г и Г^соз, в тканевом резервуаре -Мт02 и МтС02, парциальное давление газа 1 в венозной крови Руо2 и Р„со2 (0.72 л, 0.99 л, 0.62 л, 9.63 л, 38.57 мм рт.ст., 47.06 мм рт.ст. соответственно).

В результате имитационного моделирования ВД в вертикальном положении и АНОП при одинаковых входных параметрах У0, 8С, Тс, ТР, А, обнаружено, что в положении АНОП разница между значениями ВР на гипероксическую гиперкапнию и ВР на гипоксическую гиперкапнию на 9% больше, чем в вертикальном положении. Это можно объяснить более интенсивным ростом общей вентиляции, причем вентиляция, обусловленная центральным хеморефлексом, вносит наибольший вклад в это изменение. Эти изменения параметров вентиляционной чувствительности при постуральных воздействиях приходятся только на изменения в соответствующих параметрах модели (УА|у, У|ьь УсЬ|), поскольку входные параметры У0, Бс, Тс, ТР, А были заданы одинаковыми в ВД1 и ВД2, а в условиях моделируемой невесомости они могут заведомо отличаться от значений в вертикальном положении тела.

Исследование времени выравнивания содержания углекислого газа и кислорода между выделенными резервуарами. По мнению авторов

теста, высокий начальный уровень С02 в мешке для ВД должен обеспечивать быстрое выравнивание Рсо2 в артериальной крови, в смешанной венозной крови, в альвеолярном пространстве и в дыхательном контуре, включающем мешок (Read D.J.C., 1967). Наиболее подходящий объем контура для ВД и начальные концентрации С02 и 02 в контуре могут быть выбраны на основе исследования динамики концентраций этих газов в резервуарах разработанной модели.

40

35 30

tí 25 D. 20

S

2 15

S 10

и

2

О. 5 <

0 -5

Л 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

Т, с

Рисунок 5 - Выравнивания содержания С02 между альвеолярным пространством и дыхательным контуром ÜP,cao2(t) при различной начальной концентрации в дыхательном

контуре

При моделировании степень газового равновесия в БТС характеризовали величиной ДР/а(£) - разность значений парциальных давлений газа i между альвеолярным пространством и дыхательным контуром. Со временем величина ДР,а°2(£) стремится к отношению скорости выделения С02 к альвеолярной вентиляции легких. Время сходимости ДРfa(t) к асимптотическому значению характеризует скорость выравнивания газа в системе.

-----FoC02 = 0.03%

........FoC02 - 3%

---FoC02 = 7%

- FqC02= FetC02

/

/ т'

В задаче рассматривали четыре варианта начального наполнения контура объемом 15 л газовыми смесями с концентрациями: 0.03% С02; 3% С02; 7% С02; и концентрацией, равной значению FETco2 рассматриваемого испытуемого при дыхании в покое. Согласно расчетам в каждом из 4 случаев значения AP|Cao2(t) по мере продолжения теста с ВД стремится к предельному значению 6.9 мм рт.ст. На рисунке 5 представлена зависимость AP|Cao2(t) для каждого из вариантов. Допустим, что в пределах диапазона значений 6.9± 1.1 мм рт.ст. величины AP|a°2(t) в БТС достигается газовое равновесие по С02. На рисунке 5 границы этого диапазона выделены тонкими линиями. Таким образом, в случае наполнения контура газовой смесью с концентрацией С02 равной 0.03% выравнивание в системе наступает через время Т0 0з равное 495 секунд. Тр - время достижения ДР/™2 границ выделенного диапазона при наполнении контура смесью с начальной концентрацией С02, соответствующей РетСо2 выдыхаемому человеком при дыхании в покое, значительно меньше других рассмотренных случаев (Т3 и Т7) и составляет 105 секунд.

Согласно полученным данным, быстрее всего выравнивание происходит при наполнении дыхательного контура смесью с начальной концентрацией С02, равной фракционной концентрации FetCo2 выдыхаемого человеком газа при дыхании в покое.

Аналогично решению рассмотренной задачи о выравнивании Рсо2 в БТС с помощью модели можно рассчитать динамику газообмена во время теста с ВД в различных условиях.

Анализируя влияние начальной концентрации кислорода в смеси на скорость выравнивания С02, было обнаружено, что с повышением начальной концентрации 02 существует тенденция к замедлению выравнивания С02. Имитационное моделирование ВД с применением дыхательных контуров различных объемов подтвердило предположение, что чем меньше объем, тем лучше выравнивание в системе.

выводы

1. В условиях моделируемой невесомости реакция респираторной системы на гиперкапническо-гипоксическое воздействие изменяется: в условиях ЛНОП и «сухой» иммерсии точка апноэ статистически значимо сдвигается вправо.

2. Реакция дыхательного объема на гиперкапническо-гипоксический стимул в условиях моделируемой невесомости достоверно увеличивалась по сравнению с положением сидя. В условиях невесомости и при других гравитационных воздействиях реакция дыхательного объема может быть более информативным параметром, чем вентиляционная реакция.

3. Длительное воздействие гипоксии при пребывании в аргоносодержащей атмосфере влияет на регуляцию дыхания и усиливает прирост дыхательного объема в ответ на гиперкапнический стимул, тогда как длительное воздействие гипоксии при пребывании в азотосодержащей атмосфере усиливает вентиляционную реакцию.

4. Для изучения реакции респираторной системы на гипоксию и гиперкапнию разработан АПК с учетом ограничений в применении баллонов с С02 и 02 в гермообъектах, в том числе на борту космической станции. С помощью АПК и специально разработанной методики можно проводить различные тесты с возвратным дыханием.

5. Верификация разработанной математической модели функционирования БТС, содержащей кардиореспираторную систему человека и АПК для исследования реакции респираторной системы на гипоксию и гиперкапнию, путем сопоставления экспериментальных результатов моделирования, показала адекватность математической модели.

6. Математическая модель позволила установить, что наиболее быстрое выравнивание парциального давления С02 между тканями, легкими человека и дыхательным контуром происходит при начальной концентрации газа в дыхательном контуре, равной концентрации С02 в конечной порции выдыхаемого газа у данного человека в состоянии покоя.

25

Заключение

Представленные в работе методики и устройство для исследования хемочувствителыюсти кардиореспираторной системы позволили получить уникальные данные характеристик BP на ДГС с измененным составом в различных положениях тела и в условиях моделируемой невесомости.

Тест с ВД для определения реакции на гиперкапнию, сочетанную с гипоксией, рекомендуется для применения в исследованиях изменений регуляции дыхания во время космического полета.

АПК позволяет определять динамические характеристики BP, отрабатывать методику проведения исследований, активно изучать механизмы регуляции дыхания и является прототипом разрабатываемой установки, предназначенной для применения на борту космической станции.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

Дьяченко А.И., Ермолаев Е.С., Шулагин Ю.А., Гончаров А.О., Суворов А. В. Экспериментальное и теоретическое исследование вентиляционной реакции человека на гиперкапнию с помощью математической модели газообмена // Авиакосмическая и экологическая медицина, 2015. Т.49. № 3. С. 43-48.

Шулагин Ю.А., Дьяченко А.И., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Разработка метода оценки чувствительности дыхания человека к углекислому газу для применения в гравитационной физиологии // Технологии живых систем, 2012.Т. 9. № 10. С. 14-22.

Дьяченко А.И., Шулагин ЮЛ., Суворов A.B., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Патент РФ № 2550127 на изобретение от 24.01.2014 (Заявка №2014102286 от 24.01.2014) // Автоматизированный аппаратно-программный комплекс для оценки состояния системы регуляции дыхания.

Ermolaev E.S., Dyachenko A.I, Shulagin Y.A., Goncharov A.O., Demin

A.V. Effect of head-down human body position on chemoreflex control of

Breathing // M, Long (Ed.): World Congress on Medical Physics and Biomedical

26

Engincering, IFMBE Proceedings, 2012. Vol. 39. P. 2068-2071. URL: www.springerlink.com. ISSN: 1680-0737.

Дьяченко А.И., Суворов A.B., Шулагин Ю.А., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Методы и средства исследования хеморефлекторной регуляции вентиляции легких / "Фундаментальные науки - медицине. Биофизические медицинские технологии" в 2-х томах. Изд-во: МАКС Пресс, 2014. Т. 2. С. 170-193.

Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Гончаров А.О, Ермолаев Е.С. Вентиляционная реакция на хеморецептивные стимулы в условиях моделированной невесомости // Космическая биология и медицина. Тезисы докладов XIV конференции по космической биологии и авиационной медицине с международным участием в 2013 году. М.: ГНЦ РФ - Институт медикобиологических проблем РАН, 2013.Т. 47. № 4. С. 55-56.

Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Гончаров А.О., Ермолаев Е.С. Разработка аппаратно программного комплекса и математической модели для оценки состояния системы регуляции дыхания человека // Фундаментальные науки — медицине. Тезисы докладов на конференциях и семинарах, проведенных в рамках научных программ в 2012 году. М.: Фирма «Слово», 2012. С. 2012 -272.

Goncharov А.О., Ermolaev E.S., Shulagin Y.A. and Dyachenko A.I. Effect of 3-day dry immersion on ventilator response to hypercapnic hypoxia// 40th COSPAR Scientific Assembly, presentation F4.4-0024-14, 2014.

Подписано в печать:

21.04.2015

Заказ № 10728 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Объем: 1,5 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru