Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности окислительного метаболизма в пострадиационном периоде у крыс при различных дозах облучения и на фоне применения амидофосфоната цитизина

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Суменкова, Дина Валерьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о роли окислительного метаболизма в жизнедеятельности организма

1.2. Окислительный метаболизм при радиационном поражении

1.3. Общая характеристика подходов к фармакологической противолучевой защите

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования и постановка опытов

2.2. Экспериментальные методы исследования

2.2.1. Радиобиологические исследования

2.2.2. Биохимические методы

2.2.3. Биофизические методы

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Степень радиационного поражения экспериментальных животных

3.1.1. Выживаемость облученных животных и общая характеристика пострадиационных изменений

3.1.2. Состояние системы кроветворения

3.2. Состояние окислительного метаболизма у крыс в динамике развития пострадиационного поражения

3.3. Кристаллографическое исследование плазмы крови облученных животных

3.4. Противолучевое действие амидофосфоната цитизина

3.4.1. Радиозащитная эффективность амидофосфоната цитизина

3.4.2. Влияние амидофосфоната цитизина на состояние окислительного метаболизма у крыс в динамике развития пострадиационного поражения

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности окислительного метаболизма в пострадиационном периоде у крыс при различных дозах облучения и на фоне применения амидофосфоната цитизина"

Актуальность темы. Изучение влияния на организм ионизирующей радиации в связи с загрязнением окружающей среды радионуклидами представляется в настоящее время актуальной проблемой. В основе многих механизмов реакции живой системы на лучевое воздействие лежит влияние ионизирующей радиации на окислительный метаболизм. Следует отметить, что параметры окислительного метаболизма, особенно системы антиоксидантной защиты, рассматриваются как биохимические детерминанты радиорезистентности /Мазурик В.К., Михайлов В.Ф., 1999/.

С физико-химической точки зрения лучевое поражение весьма упрощенно можно рассматривать как свободнорадикальный процесс перекисного окисления органических компонентов живой системы. Важнейшее значение перекисного окисления липидов как обязательного промежуточного этапа в развитии радиационного поражения подтверждено многочисленными работами /Поливода Б.Н. и др., 1990; Барабой В.А. и др., 1991; Stark G., 1991/.

Литературные данные рисуют неоднозначную картину изменения процессов перекисного окисления липидов и активности системы антиоксидантной защиты при действии радиации /Мелихов О.Г., Козлов Н.Б., 1991; Верхогляд И.Н., Цудзевич Б.А., 1992; Сокольчик И.Г., 1992/. Кроме того, исследования данных показателей в динамике лучевого поражения, включая отдаленные последствия, единичны и в основном посвящены их анализу в ряде тканей и органов. При этом методологический подход к оценке окислительных процессов, вероятно, нельзя назвать оптимальным, поскольку в большинстве работ состояние окислительного метаболизма характеризуется по ограниченному числу показателей. Так, практически не исследованы процессы окислительной модификации белков, генерация супероксидного анион-радикала и оксида азота в плазме крови, что не позволяет получить целостного представления об окислительном метаболизме при радиационном поражении.

Не менее актуальной проблемой является поиск средств противолучевой защиты и способов коррекции патологических нарушений, являющихся следствием радиационного воздействия /Кудряшов Ю.Б., Гончаренко E.H., 1999/. Амидофосфонат цитизина, или цитафат - новое фармакологическое соединение, синтезированное в Институте органического синтеза и углехимии АН PK /Газалиев A.M. и др., 1992/. Выбор данного соединения обусловлен его предполагаемыми мембранопротекторными и антиоксидантными свойствами /Омаралиев М.И. и др., 1998/. Сведения о влиянии амидофосфоната цитизина на процессы окислительного метаболизма при радиационном поражении в литературе отсутствуют. В этой связи исследование данного вопроса приобретает особый интерес.

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось изучение изменений окислительного метаболизма у крыс в динамике развития пострадиационного поражения при остром однократном гамма-облучении в дозах 6 и 8 Гр и в условиях применения амидофосфоната цитизина.

Задачи исследования.

1. Изучить генерацию супероксид-аниона и оксида азота в плазме крови облученных крыс в динамике развития пострадиационного поражения.

2. Изучить изменения процессов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, состояние отдельных звеньев системы антиоксидантной защиты в крови облученных крыс в динамике развития пострадиационного поражения.

3. Изучить влияние амидофосфоната цитизина на выживаемость, продолжительность жизни и гематологические показатели облученных животных.

4. Изучить влияние амидофосфоната цитизина на состояние окислительного метаболизма облученных крыс в динамике развития пострадиационного поражения.

Научная новизна. Впервые установлено, что при гамма-облучении крыс одновременно с нарушением перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты развивается изменение процессов окислительной модификации белков, генерации оксида азота и супероксид-аниона в плазме крови. Установлен фазовый характер изменения скорости генерации супероксид-аниона и оксида азота. Максимум их образования зарегистрирован на ранних сроках после облучения. Интенсивность окислительной модификации белков зависит от дозы облучения. При дозе 6 Гр тенденция к накоплению продуктов окислительной модификации белков прослеживается, начиная с первых суток, достигая максимума на 5-е сутки после облучения. При дозе 8 Гр - первоначальное снижение содержания продуктов окислительной модификации белков меняется резким увеличением к 7-м суткам пострадиационного периода.

Установлено, что амидофосфонат цитизина обладает радиозащитными свойствами: увеличивает выживаемость животных и продолжительность их жизни, усиливается гемопоэз. При этом наиболее выраженный позитивный эффект проявляется при облучении в дозе 6 Гр. При введении амидофосфоната цитизина меняются сроки достижения максимума генерации супероксид-аниона и оксида азота, снижается интенсивность процессов перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков, улучшается состояние системы антиоксидантной защиты в крови облученных животных.

Практическая значимость работы. Результаты работы показывают перспективность применения амидофосфоната цитизина в качестве радиозащитного средства. По материалам работы получен предварительный патент на изобретение «Средство, стимулирующее радиорезистентность». Результаты работы использованы в учебном процессе на кафедре медицинской биологии, общей генетики и радиобиологии (для студентов медико-биологического факультета), а также на кафедре фармакологии Карагандинской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международной конференции «Валеологические аспекты профилактики и лечения болезни» (Астана, 1998); российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999 и 2000); международной конференции «Médicinal Raw Material and Phytopreparations for Medicine and Agriculture» (Караганда, 1999); заседании кафедры медицинской биологии, общей генетики и радиобиологии и заседании проблемной комиссии по медико-биологическим дисциплинам государственной медицинской академии г. Караганды (2001г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 8 статей, 4 тезисов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, глав собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 225 источников, из них 37 - иностранных. Текст иллюстрирован 17 таблицами, 24 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Суменкова, Дина Валерьевна

выводы

1. Острое однократное гамма-облучение крыс приводит к усилению генерации супероксид-аниона и оксида азота в плазме крови. Изменения носят фазовый характер с максимумом проявления на ранних сроках развития пострадиационного поражения.

2. Лучевое поражение усиливает процессы перекисного окисления липидов, изменяет активность ферментов антиоксидантной защиты. Наиболее выраженные нарушения процессов перекисного окисления липидов отмечаются при облучении в дозе 6 Гр.

3. Воздействие ионизирующего излучения усиливает окислительную модификацию белков. Характер накопления продуктов окислительной модификации белков зависит от дозы облучения.

4. Амидофосфонат цитизина увеличивает выживаемость и продолжительность жизни облученных животных, активизирует гемопоэз.

5. Амидофосфонат цитизина снижает интенсивность радиационно-индуцированных процессов перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков, способствует восстановлению системы антиоксидантной защиты.

6. Применение амидофосфоната цитизина сдвигает сроки максимальной генерации супероксид-аниона и оксида азота за пределы критического периода развития костно-мозгового синдрома.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение влияния на организм ионизирующей радиации является в настоящее время актуальной проблемой. Данные литературы свидетельствуют о ведущей роли биохимических процессов, главным образом связанных с окислительным метаболизмом, в развитии лучевого поражения /Барабой В.А., Олейник С.А., 1999; von Sonntag С., 1987/. Основным механизмом губительного воздействия радиации является усиление процессов свободнорадикального окисления, первостепенную роль в которых играют активные формы кислорода. Под действием свободных радикалов усиливаются процессы пероксидации, образуются биологически активные продукты окисления, накапливаются радиотоксины, вызывая развитие лучевого токсического эффекта /Полякова Н.В., Шишкина Л.Н., 1995; Язенок A.B., 1998/. Одновременно изменяется антиоксидантный статус организма, эффективность которого коррелирует с его радиорезистентностью /Удинцев A.B., 1997/. Угнетение активности антиоксидантной системы приводит к развитию окислительного стресса - важного звена в патогенезе лучевого поражения.

Целостное представление об окислительном метаболизме необходимо для понимания механизмов нарушения метаболических процессов при пострадиационных состояниях и разработки эффективных методов коррекции этих нарушений.

Проведенные нами биохимические исследования состояния процессов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, протеолиза, генерации активных форм кислорода (супероксид-аниона и оксида азота), активности ферментов антиоксидантной защиты в крови экспериментальных животных при остром однократном гамма-облучении в летальных дозах (6 и 8 Гр) показали характерные дозозависимые изменения в состоянии окислительного метаболизма, которые позволили констатировать развитие стойкого окислительного стресса.

Было установлено, что воздействие ионизирующей радиации сопровождается значительной активацией перекисного окисления липидов, что проявляется в достоверном увеличении содержания продуктов липоперекисного каскада.

Развитие и прогрессирование процессов перекисного окисления липидов обусловлено радиационно-индуцированным усилением генерации активных форм кислорода, в частности супероксид-аниона. Обнаружена прямая корреляция (г = +0,73) между скоростью генерации супероксид-аниона и накоплением диеновых конъюгатов - первичных продуктов перекисного окисления липидов, образующихся на стадии инициации цепей окисления - в плазме крови. Максимумы генерации супероксид анион-радикала и накопления диеновых конъюгатов в плазме крови соотносятся друг с другом: первый регистрировался на 1-е сутки после облучения, второй, более выраженный, - на 5-е сутки.

Резкое увеличение уровня оксида азота в плазме крови животных происходило на 1-е пострадиационные сутки, по-нашему мнению, вследствие активации конститутивной М>синтазы фагоцитирующих клеток. Подобный ответ можно рассматривать как реакцию адаптации к стрессовым воздействиям, учитывая способность оксида азота ингибировать свободнорадикальные реакции, особенно с участием супероксид-анионов. Возможно, первый, менее выраженный, пик образования супероксид-аниона является следствием их инактивации оксидом азота. А период нормализации уровня оксида азота соответствует резкому увеличению продукции супероксид-аниона, следствием чего является повышение уровня ряда продуктов липоперекисного каскада. В то же время, усиленная генерация оксида азота и продукта его метаболизма - пероксинитрита - может интенсифицировать процессы пероксидации.

Наши результаты находятся в соответствии с теорией Б.Н.Тарусова (1957г.) о ведущей роли свободнорадикального окисления липидов в лучевом поражении и подтверждаются более поздними исследованиями /Барабой В.А. и др., 1991/.

Накопление продуктов перекисного окисления липидов, которые, как известно, проявляют свойства радиосенсибилизаторов и первичных радиотоксинов, вызывает появление и развитие лучевого токсического эффекта /Кузин A.M., Копылов В.А., 1983/.

Сравнительный анализ результатов показывает, что острое гамма-облучение вызывает различный характер сдвигов перекисного окисления липидов, который имеет дозовую зависимость. Более выраженные изменения в исследуемые сроки отмечались при облучении в дозе 6 Гр. В этом случае абсолютные значения концентрации исследуемых метаболитов липоперекисного каскада были значительно выше. Исключение составил лишь показатель уровня малонового диальдегида в эритроцитах, который не обнаружил различий при двух режимах облучения. Возможно, наиболее значительные нарушения процессов перекисного окисления липидов при облучении в дозе 8 Гр происходят на ранних сроках развития радиационного поражения: через несколько минут или часов после облучения. Факт уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов с увеличением дозы облучения был обнаружен ранее в экспериментах in vitro /Stark G., 1991; Kale R. К., Sitasawad S. L., 1991/.

Интересно отметить, что, несмотря на различия в масштабе, наблюдалась одинаковая направленность изменений, которая носила фазовый характер при обеих формах лучевого поражения. Так, период 7-14 суток характеризовался снижением уровня ряда метаболитов липоперекисного каскада в крови животных и, прежде всего, продуктов, образующихся на стадии инициации цепей окисления. Видимо, это связано с активацией эндогенных защитных ресурсов организма: биогенных аминов, глюкокортикоидов, обладающих антиоксидантной активностью - в период разгара лучевой болезни /Барабой В.А. и др, 1991/. Фазовый характер изменения содержания продуктов свободнорадикального окисления липидов отмечен в литературе /Мирзоев Э.Б, Кругликов В.П, 1995/.

Установлено, что среди первичных продуктов липоперекисного каскада преобладают диеновые конъюгированные структуры, а состав вторичных продуктов определяется не только малоновым диальдегидом.

Выявленное несоответствие в динамике накопления диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в эритроцитах может свидетельствовать о нарушении деградации и утилизации последнего в организме. Данный факт отмечен при различных патологических состояниях /Банкова В.В, 1990/, включая радиационное поражение /Таран Ю.П, Шишкина Л.Н, 1993/.

Интенсификация перекисного окисления липидов при лучевом поражении в заметной степени связана с частичной инактивацией ферментов антиоксидантной защиты, утилизирующих интермедиаты липоперекисного каскада. Снижение их активности может быть обусловлено угнетением белкового синтеза из-за повреждения радиацией ядерного аппарата клетки, деградацией под действием свободных радикалов и радиотоксинов, напряжением их функций в условиях интенсифицированных гамма-облучением процессов перекисного окисления липидов.

В наших исследованиях активность ферментов антиоксидантной защиты организма при гамма-облучении изменялась неоднозначно, что соответствует литературным данным о различном направлении действия радиации на разные ферменты /Кузин A.M., 1986/, что, по-видимому, определяется особенностями строения и внутриклеточной локализации ферментов антиоксидантной защиты.

Важная роль в детоксикации продуктов липопероксидации принадлежит каталазе, которая расщепляет Н2О2, в избытке образующуюся при действии ионизирующей радиации. Анализ активности каталазы выявил ее ингибирование в начальный период развития лучевого поражения и незначительное повышение активности в дальнейшем при обеих формах лучевого поражения.

Снижение каталазной активности можно объяснить некоторым угнетением ее синтеза, поскольку факторы, регулирующие биосинтез фермента обладают высокой радиочувствительностью /Комов В.П., 1978/. Кроме того, инактивация каталазы может быть обусловлена и деградацией функционирующего фермента под действием супероксид-аниона /Владимиров Ю.А., 1987; Kono I., Fridovich 1.,1982/ и накопившихся радиотоксинов. Расчет коэффициента парной корреляции между содержанием продуктов липопероксидации и активностью каталазы в эритроцитах крови крыс, облученных в дозе 8 Гр, показал, что для каталазы и диеновых конъюгатов г=-0,566, для каталазы и кетодиенов г=-0,734.

В сложившихся условиях функция утилизации Н202 ложится на глутатионпероксидазу, активность которой при облучении в дозах 6 и 8 Гр, как показали результаты исследований, изменяется по-разному: значительное повышение на 1-е пострадиационные сутки и в период разгара лучевой патологии (7-14 сутки) при облучении в дозе 6 Гр и снижение при облучении в дозе 8 Гр.

Повышение активности глутатионпероксидазы при облучении в дозе 6 Гр происходит, вероятно, за счет ее резерва в клетке и рассматривается как реакция мобилизации антиоксидантной системы. Кроме того, изменения мембран, происходящие при облучении, в меньшей степени оказывают влияние на ее активность, поскольку этот фермент на 75% локализован в цитозоле /Поке Ь., 1982/.

Однако следует отметить, что ключевая роль в защите клеток от окислительного стресса, вызванного высокими концентрациями Н202, принадлежит все-таки каталазе /Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993/. Поэтому Н202 продолжает оказывать цитотоксическое действие, участвуя в инициации новых цепей перекисного окисления липидов, что и подтверждается накоплением продуктов липопероксидации.

Снижение активности глутатионпероксидазы при облучении в дозе 8 Гр, по-видимому, не связано с деструкцией ферментсинтезирующих систем, о чем свидетельствует фаза восстановления активности. Одной из наиболее вероятных причин снижения активности фермента может быть вызванное облучением уменьшение концентрации необходимого кофактора - глутатиона в клетке /Шаповал Е.В., 1992/.

Изменение активности аденозиндезаминазы при лучевом поражении, как показали наши исследования, имеет дозовую зависимость. Ответ на воздействие ионизирующей радиации в дозе 6 Гр заключался в основном в достоверном повышении активности фермента, что может быть связано с патологией эритроцитопоэза /Пестина Т.И., Соковнина Я.М., 1993/. С увеличением дозы до 8 Гр активность аденозиндезаминазы в исследуемые сроки снижалась. Дефицит фермента приводит к избыточному накоплению метаболитов аденозина и дезоксиаденозина, что может привести к угнетению синтеза нуклеиновых кислот /Пестина Т.И., Соковнина Я.М., 1993/. Изменение активности аденозиндезаминазы в обоих случаях свидетельствует о метаболических нарушениях в эритроцитах.

Воздействие ионизирующей радиации интенсифицирует не только процессы перекисного окисления липидов, но и вызывает окислительную модификацию белковых молекул, включая ферменты антиоксидантной защиты /Дубинина Е.Е., Шугалей И.В., 1993/. Возможно, снижение активности последних отчасти связано с окислительной модификацией.

Характер накопления метаболитов окислительной модификации белков при облучении в дозах 6 и 8 Гр отличался направленностью изменений и сроками максимальной аккумуляции: 5-е сутки при облучении в дозе 6 Гр и 7-е сутки при облучении в дозе 8 Гр. Активация процесса в последнем случае, возможно, усугубляет период разгара лучевой патологии.

Интенсификация процесса окислительной модификации белковых молекул обусловлена действием активных форм кислорода /Дубинина Е.Е., Шугалей И.В., 1993/. В наших экспериментах пики генерации супероксид-аниона и аккумуляции алифатических альдегид-динитрофенилгидразонов нейтрального характера и кетон-динитрофенилгидразонов основного и нейтрального характеров в плазме крови крыс, облученных в дозе 6 Гр, соотносятся друг с другом. Корреляционный анализ показал сильную взаимосвязь между этими показателями (г = +0,9).

Кроме того, интенсификация процесса окислительной модификации белков, может быть, ассоциирована с перекисным окислением липидов. На это указывает высокая вероятность связи между образованием диеновых конъюгатов и алифатических альдегид-динитрофенилгидразонов нейтрального характера и кетон-динитрофенилгидразонов основного и нейтрального характеров в плазме крови крыс (г = +0,7). Динамика накопления данных продуктов также соответствует друг другу. Из данных литературы известно, что малоновый диальдегид способен образовывать сшивки с белками, меняя тем самым их конформацию /Банкова В.В. и др, 1988/.

Интенсификация процесса окислительной модификации белков, меняя конформацию сложных белковых комплексов, индуцирует и изменение структурных свойств плазмы крови, что подтверждает проведенное нами кристаллографическое исследование плазмы крови облученных крыс: изменения кристаллограмм сопоставимы с изменениями окислительной модификации белков.

Гамма-облучение крыс в дозах 6 и 8 Гр вызывало 2-кратное увеличение уровня молекул средней массы в период с 3-х по 7-е сутки, что является результатом усиленного протеолиза. Вследствие чего развивается эндотоксемия - один из факторов, определяющих формирование лучевой болезни. Результаты исследования соответствуют известным данным об активации протеолитических процессов при облучении в летальных дозах /Язенок A.B., 1998/.

Расчет коэффициента парной корреляции между накоплением молекул средней массы и диеновых конъюгатов в эритроцитах крови животных, облученных в дозах 6 и 8 Гр, показал возможную взаимосвязь протеолитических и перекисных процессов (г = +0,63 и +0,576, соответственно). В литературе есть сведения о возможной роли перекисного окисления липидов в повышении содержания пептидов фракции «средних молекул» при патологических состояниях /Чаленко В.В, 1991/. Возможно, ведущая роль в протеолитических процессах принадлежит активным формам кислорода, в частности, оксиду азота, поскольку корреляционный анализ выявил сильную взаимосвязь этих показателей (г = +0,86). Максимумы генерации оксида азота и накопления молекул средней массы коррелируют друг с другом.

Возможна также связь между накоплением среднемолекулярных пептидов и активностью каталазы (г=-0,647) и аденозиндезаминазы (г=-0,69).

Таким образом, ионизирующая радиация вызывает существенные изменения в состоянии окислительного метаболизма, глубина и характер которых во многом определяются величиной дозы облучения и сроками после облучения. Резюмируя, отметим, что количественные характеристики этих изменений позволяют детерминировать регистрируемое состояние как стойкий окислительный стресс, вызванный воздействием радиации и являющийся важным патогенетическим звеном в развитии лучевой болезни.

Основным звеном в патогенезе развития лучевого поражения является активация свободнорадикальных процессов и истощение системы антиоксидантной защиты облученного организма /Кудряшов Ю.Б., 1987/. В связи с этим, введение препарата, обладающего антиоксидантными свойствами, должно уменьшить тяжесть радиационного поражения.

Проведенные экспериментальные исследования влияния амидофосфоната цитизина на состояние окислительного метаболизма крыс с моделью радиационного поражения показали наличие благоприятного эффекта на ряд пострадиационных метаболических процессов, в частности, амидофосфонат цитизина способен тормозить радиационно-индуцированные процессы перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, протеолиза, улучшать состояние системы антиоксидантной защиты. Выявленные изменения могут указывать на защитное действие препарата от реакционноспособных активных форм кислорода, токсичных продуктов пероксидации при действии ионизирующей радиации. Поскольку окислительный стресс рассматривается как один из пусковых механизмов развития лучевой патологии /Барабой В.А., Олейник С.А., 1999/, то снижение степени его проявления путем применения амидофосфоната цитизина ослабляет тяжесть радиационного поражения организма.

Защитное действие амидофосфоната цитизина, в данном случае, очевидно, связано с его антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами /Омаралиев М.И., 1998/.

Антиоксидантный эффект препарата может быть обусловлен его способностью инактивировать свободные радикалы, что предопределяется наличием в его структуре сопряженных двойных связей.

Целесообразно отметить и вероятностное неспецифическое взаимодействие препарата с компонентами биомембран, которое приводит к модификации липидного бислоя и интегрированных с ним белков и рецепторных комплексов.

При исследовании противолучевой активности амидофосфоната цитизина обнаружено, что этот препарат увеличивает выживаемость крыс после острого однократного гамма-облучения в летальных дозах (6 и 8 Гр), при которых причиной летального исхода является развитие костно-мозгового синдрома. При этом шансы на выживание организма обусловлены темпами восстановления кроветворной ткани /Жербин Е.А., Чухловин А.Б., 1989/. Известно, что одним из определяющих критериев эффективности противолучевых препаратов, относящихся к разным классам, является их способность уменьшать поражение и усиливать восстановление системы крови.

Оказалось, что при данных дозах облучения одним из выраженных эффектов применения препарата является нормализация системы кроветворения, по-видимому, за счет активации пролиферативных процессов. При этом эффективность препарата снижается с увеличением дозы облучения. Кроме того, амидофосфонат цитизина накапливается в селезенке /Айтуллина A.A., 1998/, что определяет возможность проявления цитопротекторной активности при патологии кроветворной системы. Но конкретный механизм защиты системы кроветворения остается невыясненным.

Противолучевой эффект амидофосфоната цитизина может быть отчасти обусловлен и его гепатопротекторным действием, установленным ранее /Дуанбекова Г.Б., 1997/. Из данных литературы известно, что положительный эффект на выживаемость после облучения оказывают средства и методы, направленные на улучшение состояния органов, осуществляющих дезинтоксикационную функцию /Терновой К.С. и др., 1983/.

Обобщая результаты исследований, необходимо отметить преимущества использования амидофосфоната цитизина в качестве противолучевого средства, выявленные в условиях эксперимента.

Во-первых, для получения максимального радиозащитного эффекта противолучевые препараты химической природы вводят в организм в сравнительно высоких дозах, токсичных или близких к ним /Кудряшов Ю.Б., Гончаренко E.H., 1999/. При использовании доз препарата, не вызывающих заметных физиологических сдвигов, резко ослабляется или совсем не проявляется защитный эффект. Однако влияние больших доз сопровождается реакциями со стороны всех (или почти всех) систем организма. К нежелательным реакциям относится: диарея, рвота, угнетение или остановка дыхания, судороги, отек тканей и другие /Куна П., 1989/.

Амидофосфонат цитизина при радиозащитных дозах никаких нежелательных реакций со стороны организма крыс не вызывал.

Во-вторых, особенностью химической защиты является кратковременность действия противолучевого средства. Обычно оптимальный защитный эффект развивается в первые минуты или часы после введения /Легеза В.И, Владимиров В.Г, 1998/. Такой характер определяется особенностями защитного механизма, участием в кратковременных реакциях и достаточно высокой скоростью их метаболизма /Васин М.В, 1999/.

По-видимому, для амидофосфоната цитизина характерен более сложный механизм действия, поскольку препарат обладает эффектом пролонгированной защиты, сохранившейся в течение 24 часов после инъекции. Возможно, его активность обусловлена сочетанием противолучевых свойств и широкого спектра фармакологических эффектов.

Кроме того, следует отметить, что подавляющее большинство химических противолучевых средств неэффективно при применении в постлучевом периоде. Более того, в некоторых случаях введение протектора может приводить к ухудшению состояния облученных животных /Вартанян Л.С. и др., 1993/.

Результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют, на наш взгляд, представить согласно новой классификации профилактических противолучевых средств /Легеза В.И, Владимиров В.Г, 1998/ амидофосфонат цитизина как стимулятор радиорезистентности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Суменкова, Дина Валерьевна, Новосибирск

1. Абрамова Л.П., Селегонова Л.И. Изменение активности каталазы и пероксидазы крови крыс при комбинированном ожогово-лучевом поражении // Эксперимент, и клин, радиология: Сб. науч. статей. -Киев.-1982.-С. 32-34.

2. Агуреев А.П., Синауридзе Е.И., Тюрин М.С. и др. Генерация супероксид-аниона и перекисное окисление липидов в сыворотке крови больных подагрой // Вопросы мед. химии. 1992. - № 1. - С. 29-31.

3. Айтуллина A.A. Топографическая фармакокинетика нового фармакологического соединения «цитафат» // Медицина и экология. -1998.-№3.-С. 70-73.

4. Алексеев Г.И., Гарбузов И.И. Критерии прогнозирования инфекционных осложнений при радиационных поражениях // Вестник РАМН. 1998.-№ 1.-С. 50-55.

5. Банкова В.В. Роль малонового диальдегида в регуляции перекисного окисления липидов в норме и патологии: Автореф. дис. . д.б.н. М., 1990.

6. Банкова В.В., Никанорова Т.М., Поляков С.Д. и др. Деградация малонового диальдегида в эритроцитах и ее возрастные, сезонные исуточные изменения // Вопросы мед. химии. 1988. - № 6. - С. 27 -29.

7. Барабой В.А. Популярная радиобиология. Киев: Наукова думка, 1988.- 190 с.

8. Барабой В.А., Дзятковская H.H., Клименко Т.В. и др. Динамика показателей перекисного окисления липидов в крови и радиочувствительных органах крыс при тотальном и локальном рентгеновском воздействии // Радиобиология. 1990. - Т. 30, № 6. -С. 735 - 739.

9. Барабой В.А., Олейник С.А. Стресс в развитии радиационногопоражения. Роль регуляторных механизмов // Радиац. биология.

10. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 4. - С. 438 - 443.

11. Барабой В.А., Орел В.Э., Карнаух И.М. Перекисное окисление ирадиация. Киев: Наукова думка. - 1991. - 256с.

12. Барабой В.А., Чеботарев Е.Е. Проблема перекисного окисления врадиобиологии // Радиобиология. 1986. - Т. 26, вып. 5. - С. 591 597.

13. Боденова Т.Г. Изучение фактического питания и окислительного метаболизма у рабочих промышленных предприятий (на примере электросварщиков). Дис. . к.м.н. Караганда, 1999.

14. Борисова B.B, Яковлева Н.Г. Анализ сокращения продолжительности жизни животных и реакция кроветворения при различных условиях радиационного воздействия // Радиобиологический эксперимент и человек.-М, 1986.-С. 163- 166.

15. Бурлакова Е.Б, Алиенко A.B., Молочкина В.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте -М.: Наука, 1975. С. 1-211.

16. Вартанян JI.C, Садовникова И.П, Гуревич С.М, Соколова И.С. Образование супероксидных радикалов в мембранах субклеточныхорганелл регенерирующей печени // Биохимия. 1992. - Т. 57, вып. 5. -С. 671-678.

17. Васин М.В. Классификация средств профилактики лучевых поражений как формирование концептуального базиса современной радиационной фармакологии // Радиац. биология. Радиоэкология. -1999.-Т. 39, №2-3.-С. 212-222.

18. Васин М.В., Антипов В.В., Чернов Г.А. и др. Исследование радиозащитного эффекта индралина на кроветворной системе у различных видов животных // Радиац. биология. Радиоэкология. -1996. Т. 36, вып. 2. - С. 168 - 189.

19. Владимиров В.Г., Стрельников Ю.Е., Смирнова С.М., Тарнапольская Л.Г. Радиозащитная эффективность и некоторые фармакологическиесвойства 8,Р-амидиноэтилтиофосфата // Радиобиология. 1993. - Т. 33,№3.-С. 116-121.

20. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. 1987. - Т. 32, вып. 5. - С. 830 - 84

21. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вест. РАМН. 1998. - № 7. - С. 43 - 51.

22. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. Т.29. М., 1991 - 249 с.

23. Владыка A.C., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П. и др. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анест. и реаним. 1987. - С. 34 -72.

24. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей в плазме крови // Лаб дело.1983.-№3.-С. 33-36.

25. Глушков В.А., Преображенская M.H., Чертков К.С. Радиозащитная эффективность N-метиласкорбигена синтетического производного природного аскорбигена // Радиац. биология. Радиоэкология. - 1994. -Т. 34, №3.- С. 436-438.

26. Гончаренко E.H., Кудряшов Ю.Б. Противолучевые средства природного происхождения // Успехи современной биологии. 1991. -Т. 111, вып. 2.-С. 302-316.

27. Гончаренко М.С., Латинова A.M. Метод оценки перекисного окисления липидов // Лаб. дело. 1985. - № 1. - С. 60 - 61.

28. Груздев Г.П. Проблема поражения кроветворной ткани при острой лучевой патологии. М.: Медицина. - 1968. - 139 с. Груздев Г.П. Острый радиационный костномозговой синдром. - М.: Медицина, 1988. - 144 с.

29. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови // Укр. биохим. журнал. 1992. - № 2. - С. 3 - 15.

30. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи совр. биологии. -1989. Т. 108, вып. 1(4). - С. 3 - 18.

31. Збровская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме // Вестник РАМН. 1995. - № 6. - С. 53 -58.

32. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи совр. биологии. -1993. Т. 113, вып. 3. - С. 286 - 296.

33. Зубкова С.M., Любимова H.H., Никулина Л. А. и др. Пострадиационное восстановление печени при применении питьевых минеральных вод // Радиац. биология. Радиоэкология. 1995. - Т. 35, вып. 6. - С. 884 - 888.

34. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов: Итоги науки и техники. Сер. Биофизика, Т. 18. -М., 1986.

35. Квачева Ю.Е., Власов П.А. Патоморфологическая характеристика раннего некробиоза миелокариоцитов при остром лучевом поражении // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. - Т. 37, вып. 1. - С. 76 -81.

36. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи совр. биологии. 1993. - Т. 113, вып.4. - С. 456 - 470.

37. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 15 -22.

38. Ковалевский А.Н., Нифантьев O.E. Замечания по скрининговому методу определения молекул средней массы // Лаб. дело. 1989. - № 10.-С. 35-39.

39. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 3 - 10.

40. Коггл Д. Биологические эффекты радиации. М.: Энергоатомиздат, 1986.-349 с.

41. Козинец Г.И., Новодержкина Ю.К. Стабильность кроветворения и его адаптационные возможности // Клиническая лабор. диагностика. — 1997. -№ 5.-С. 16.

42. Коломийцева И.К. Радиационная биохимия мембранных липидов. -М.: Наука, 1989.-300 с.

43. Комов В.П. Молекулярная гетерогенность и биосинтез некоторых ферментов при опухолевом росте и лучевом поражении: Автореф. дис. . д.б.н. Л., 1978. - 19 с.

44. Копылов A.B., Ревин А.Ф., Юров С.С. и др. О природе токсических свойств плазмы крови у облученных крыс // Радиобиология. - 1990. -Т. 30, вып. 3. - С. 335-338.

45. Корабейников Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. 1989. - № 7. - С. 8 - 9.

46. Королюк M. А, Иванова Л.И, Майорова И .Г, Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16 -18.

47. Кудряшов Ю.Б, Деев Л.И, Гончаренко E.H. и др. Противолучевые эффекты карнозина // Радиац. биология. 1999. - Т. 39, № 2 - 3. - С. 268-271.

48. Кузин A.M. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. -М, 1986.-283 с.

49. Кузин A.M., Копылов В.А. Радиотоксины. М.: Наука, 1983. - 171 с.

50. Куна П. Химическая защита. М.: Медгиз. - 1989. - 191 с.

51. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред.проф. Р.В.Меньшикова. М.: Медицина. - 1987. - 365 с.

52. Легеза В.И. Медиаторно-гормональные механизмы диареи // Пат.физиология и эксп. терапия. 1991. - № 6. - С. 59 - 61.

53. Легеза В.И., Андрюхин В.И., Абдуль Ю.А. и др. Ранняя лучеваятоксемия и эффективность ее коррекции аминодезом и глюконеодезом

54. Гематология и трансфузиология. 1994. -№ 5.-С.30-33.

55. Легеза В.И., Владимиров В.Г. Новая классификацияпрофилактических противолучевых средств // Радиац. биология.

56. Радиоэкология. 1998. - Т. 38, № 3. - С. 416 - 425.

57. Лурье Б.Л., Лобаков А.И., Калиман И.М. Влияние плазмафереза насодержание среднемолекулярной массы при тяжелых гнойносептических осложнениях // Лаб. дело 1986. - № 2. - С. 95 - 98.

58. Львовская Е.И., Волчегорский И.А., Шемяков С.Е., Лифшиц Р.И.

59. Спектрофотометрическое определение конечных продуктовперекисного окисления липидов // Вопросы мед. химии. 1991. - № 4.-С. 92-93.

60. Маеда X., Акалке Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 1007-1019.

61. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. Некоторые биохимические детерминанты и маркеры радиорезистентности организмамлекопитающих // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997. -Т. 37, вып. 4.-С. 512-521.

62. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. О некоторых молекулярных механизмах основных радиобиологических последствий действия ионизирующих излучений на организм млекопитающих // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 89 -96.

63. Мандругин A.A., Федесеев В.М., Дубовая О.В. и др. Токсичность и противолучевые свойства 2(3)-гуанидиноалкантиолов: структура -активность // Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 2 -3.-С. 254-257.

64. Матюшин Б.Н., Логинов A.C. Активные формы кислорода: цитотоксическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражении печени // Клин, и лабораторная диагностика. 1996.-№4.-С. 51-53.

65. Меерсон Ф.З., Лапшин A.B., Мордвинцев П.И. и др. Увеличение генерации оксида азота в тканях животных при адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям // Бюл. экспер. биологии и мед. 1994. - № 3. - С. 242 - 244.

66. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. 1985. -Т. 39.- С. 3-9.

67. Мелихов О.Г. Состояние перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы эритроцитов при у облучении на фоне предшествующего длительного перегревания: Дис. . к.м.н. -Смоленск. - 1990.

68. Мелихов О.Г., Козлов Н.Б. Состояние антиокислительной системы эритроцитов при у облучении на фоне предшествующего длительного перегревания // Радиобиология. - 1991. - Т. 31, вып. 6. -С. 838-841.

69. Мкоян Ф.А., Мкртчян Р.Г., Саркисян Г.П. О радиочувствительности эритроцитов периферической крови // Журнал экспер. и клин. мед. -1989.-Т. 29, № 1.-С. 40-41.

70. Наглер Л.Г., Макарова О.В., Замчук Л.А. и др. Супероксиддисмутаза при ишемии печени // Биохимия. 1991. - Т. 56. - С. 674 - 680.

71. Новоженов В.Г, Лысенко А.Е, Подвигин A.B., Петунин В.В. Изменения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных острой лучевой болезнью // Военно-медицинский журнал. 1993. - № 4. - С. 38 -40.

72. Одыванова Л.Р, Сосунов A.A., Гатчев Я, Цервос Наварро Дж. Окись азота в нервной системе // Успехи совр. биологии. - 1997. - Т. 117, вып. 3.-С. 374-389.

73. Омаралиев М.И, Танкибаева Н.У, Муравлева Л.Е. и др. Спленоперфузия и амидофосфонат цитизина при лечении острой эмпиемы плевры в эксперименте // Медицина и экология. 1998. - № 2. - С. 61 -65.

74. Орманов Н.Ж., Мандыбаев К.Б, Адильбекова Д.А. и др. Методы кристаллографического исследования биологических субстратов при хронической интоксикации соединениями фосфора и свинца // Метод, реком. Шымкент, 1992. - 16 с.

75. Осипов А.И, Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в патологии // Успехи биологической химии. -1990. -№ 1.-С. 180-208.

76. Палагина М.В, Гельцер Б.И. Перекисное окисление сурфактанта легкого в пострадиационном периоде // Радиац. биология. Радиоэкология. 1994. - Т. 34, вып. 2. - С. 206 - 209.

77. Парфенкова Г.А., Чернядьева И.Ф., Ситина В.К. Средние молекулы -маркер эндогенной интоксикации // Врач. дело. 1987. - № 4. - С. 72 -77.

78. Пинчук Л.Б., Серкиз Я.И., Родионова Н.К. и др. Состояние костномозгового кроветворения у крыс // Радиобиология. 1991. - Т. 31, вып. 5.-С. 635-640.

79. Поливода Б.Н., Конев Б.В., Попов Г.А. Биофизические аспекты радиационного поражения биомембран. -М.: Энергоатомиздат, 1990. 160с.

80. Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. Л.: Медицина, 1975. - 150 с.

81. Полякова Н.В., Шишкина Л.Н. Воздействие у радиации разной мощности на процессы перекисного окисления липидов в тканях мышей // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1995. - Т. 35, № 2. -С. 181-188.

82. Полякова Н.В., Шишкина Л.Н. Воздействие у радиации разной мощности на процессы перекисного окисления липидов в тканях мышей // Радиац. биология. Радиоэкология. - 1995. - Т. 35, вып. 2. -С. 181-188.

83. Рождественский J1.M. Цитокины в аспекте патогенеза и терапии острого лучевого поражения // Радиац. биология. Радиоэкология. -1997. Т. 37, вып. 4. - С. 590 - 596.

84. Рыскулова С.Т. Механизмы радиационного поражения плазматических мембран // Автореф. дис. . д.б.н. Ленинград, 1986. - 43 с.

85. Сазонов A.M., Мороз Л.А., Каликштейн Д.Б. Кристаллографический метод исследования в медицине // Клиническая медицина. 1990. - № 4.-С. 27-33.

86. Салихова H.H., Ахмеджанов P.M., Мухамедиева Ш.Б., Сахибов А.Д. Количественный метод определения среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных с хронической почечной недостаточностью // Лаб. дело. 1989. - № 3. - С. 48 - 52.

87. Салиходжаев 3., Атабеков Т.А., Садыкова Н.Д., Разимов Т.Т. Стимуляция постлучевого восстановления гемопоэза у крыс препаратом кобальта // Радиобиология. 1991. - Т. 31, вып. 6. - С. 835 -837.

88. Саломатин В.В., Ефименко Г.П., Лифшиц Р.И. Образование токсических пептидов у облученных крыс и их связывание с белкамисыворотки крови // Радиобиология. 1985. - Т. 25, вып. 4. - С. 495 -499.

89. Серкиз Я.И., Дружина H.A., Хриенко А.П. и др. Хемилюминесценция крови при радиационном воздействии. Киев: Наукова думка, 1989. -179 с.

90. Сулейменова Ш.Б. Неспецифическая токсичность и безопасность фармакологического соединения с потенциальнойгепатопротекторной активностью амидофосфоната цитизина:

91. Автореф. дис. к.м.н. Караганда, 1997. - 22 с.

92. Суринов Б.П, Исаева В.Г, Карпова H.A. Пострадиационнаякоммуникативная индукция нарушений крови и иммунитета // Пат.физиология и экспер. терапия. 1998. - № 3. - С. 7 - 10.

93. Таран Ю.П, Шишкина Л.Н. Исследование противолучевого действия6.метилурацила // Радиобиология. 1993. - Т. 33, № 3. - С. 285 - 290.

94. Тарахтий Э.А, Кшнясев И.А, Юшков Б.Г. и др. Исследованиерадиозащитных свойств продуктов природного происхождения приоднократном тотальном облучении мышей // Радиац. биология.

95. Радиоэкология. 2000. - Т. 40, № 6. - С. 668 - 673.

96. Терновой К.С, Пинчук Л.Б., Николаев В.Т. и др. Гемосорбция прилечении острой лучевой болезни. Киев: Наук, думка, 1983. 188 с.

97. Тужилкова Т.Н., Корытный B.C., Голощапова Ж.А. и др. Некоторыевопросы организации исследований при экспериментальном изучениивеществ, перспективных в качестве радиопротекторов // В сб. статей:

98. Вопросы радиационной фармакологии. Под ред. Е.Н.Гончаренко.

99. М.: Наука, 1980.-с. 36-48.

100. Федченко О.В. Антиоксидантная система организма при лучевом поражении и в условиях модифицированной радиорезистентности: Дис. . .к.б.н. Ростов-на-Дону. - 1994.

101. Ханевич М.Д. Патогенетическое и клиническое значение молекул средней массы и перекисного окисления липидов в развитии синдрома эндогенной интоксикации при остром разлитом перитоните: Дис. . к.м.н.-Л., 1987.

102. Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток. М., 1985. - 152 с.

103. Чаленко В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии // Пат. физиология и эксперимент, терапия.-1991.-№4.-С. 13-14.

104. Черных В.П., Абрамова Л.П., Боряк Л.И. и др. Радиопротекторное действие нового фармакологического средства «глюкосукцин» // Вопросы мед. химии. 1995. - № 4. - С. 28 - 30.

105. Чертков К.С., Глушков В.А., Сбитнева М.Ф. и др. Экспериментальные подходы к выявлению защитных свойств препаратов при воздействии ионизирующего излучения в малых и су б летальных дозах // Радиобиология. 1992. - Т. 32, вып. 5. - С. 706 - 711.

106. Чертков К.С., Давыдова С.А., Нестерова Т.А. и др. Эффективность полисахарида транслама как средства раннего лечения острой лучевой болезни // Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 5. - С. 572-577.

107. Шаронов Б.П., Чурилова И.В. Окислительная модификация и инактивация супероксиддисмутазы гипохлоритом // Биохимия. 1992. -Т. 57, вып. 5.-С. 719-727.

108. Язенок А.В. Изменение реологических свойств крови, перекисного окисления липидов при острой лучевой болезни и возможные пути коррекции возникающих нарушений. Дис. . к.м.н. С. Петербург, 1998.

109. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. - Т. 37, вып. 4. - С. 597 - 603. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. - М., 1988. -424 с.

110. Basaga H.S. Biochemical aspects of free radicals // Biochem. and Cell Biol. 1990. - Vol. 68, № 7 - 8. - P. 989 - 998.

111. Buttke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress os a medialor of apoptosis // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, № 1. - P. 7 - 10. Cadenas E. Biochemistry of oxygen toxicity // Ann. Res. Biochem. - 1989. -Vol. 58.-P. 79-110.

112. Cerutti P. A. Prooxidant states and tumor promotion // Science. 1985. -Vol. 227, № 46. - P. 375 - 381.

113. Cronstein B. N., Rosenstein E. D., Krammer S. V. Adenosine: physiologie modulator of superoxide anion generation by human neutrophils, Adenosine acts via an A2 receptor on human neutrophils // J. Immunol. -1985.-Vol. 135.-P. 1366- 1371.

114. Demple B. Oxidative stress, genes and proteins // Free Radic. Biol. Med. -1990.-Vol. 9, Suppl. l.-P. 1.

115. Floke L. Glutathione Peroxydase brought in to focus // Free radicals in Biol, 1982.-№ 5. P. 223 - 254.

116. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutase // Ann. Rev. Biochem. 1994. - Vol. 64. - P. 97 - 112.

117. Halliwell B, Aruoma O. I. DNA and Free Radicals. L.: Horwoord. 1993. - 284 p.

118. Halliwell B, Gutteridge J. M. C. Free Radicals in Biology and Medicine -Oxford, 1984.

119. Kanner, J., Harel, S., and Granit, R. Nitric Oxide as an Antioxidant // Arch. Biochem. Biophys. 1991. - Vol. 289. - P. 130 - 136. Kono I., Fridovich I. Superoxide radical inhibits catalase // J. Biol. Chem. -1982.-Vol. 257, № 10.-P. 5751 - 5754.

120. Radi, R., Beckman, J. S., Bush, K. M., and Freeman, B. A. Peroxynitrite -Induced Membrane Lipid Peroxidation: The Cytotoxic Potential of Superoxide and Nitric Oxide // Arch. Biochem. Biophys. 1991. - Vol. 288.-P. 481-487 (6).

121. Ramasarma T. H2O2 has a role in cellular regulation // Indian. J. Biochem. Biophys. 1990. - Vol. 27. - P. 269 - 274.

122. Sies Ed. H. Oxidative Stress: Oxidants and Antioxidants / N.Y.: Academic, 1991. 546 p.

123. Sies H. Biochemistry of oxidative stress // Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1986. Vol. 25. - P. 1058 - 1071.

124. Simic M.G., Taylor K.A. Introduction to peroxidation and antioxidation mechanisms // Oxygen radicals in biology and medicine: Proc. 4th Int. Congr. New York, London, 1988. - P. 1 - 20.

125. Vialle A., Iadot G., Elisagaray A. Anti-inflammatory dismutases on polyarthritis in the Lewis rat // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39. -№2.-P. 247-255.von Sonntag C. The Chemical Basis Radiation Biology. L.: Horwood. 1987.-378 p.

126. Weis J. F., Kumar K. S., Walden T. L. et al. Advanels in radioprotection through the use of combined agend regimens // Int. J. Radiat. Biol. 1990. -Vol. 57.-P. 709-722