Особенности гормонального статуса и характеристика костного метаболизма при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Гордеев, Михаил Викторович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Особенности гормонального статуса и характеристика костного метаболизма при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Особенности гормонального статуса и характеристика костного метаболизма при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом"

На правах рукописи

ГОРДЕЕВ Михаил Викторович

ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ХАРАКТЕРИСТИКА КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ У ЖЕНЩИН С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ РЕПРОДУКТИВНЫМ АНАМНЕЗОМ

03.00.04-биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уфа-2003

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Галимов Шамиль Нариманович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

Башкатов Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Гильманов Александр Жанович

Ведущая организация:

Челябинская государственная медицинская академия

^ Зшцита диссертации состоится « »

2003 г.

часов на заседании диссертационного совета КМ 002.133.01 при Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Уфа, проспект Октября, 69.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Уфа, проспект Октября, 71.

Автореферат разослан « 25"» векУ-ач^Ся, 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Гималов Ф.Р.

f? I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Быстрый рост патологии, связанной с метаболическими нарушениями в костной ткани, является серьезной медицинской проблемой. Особое место среди этой патологии отводится остеопорозу (ОП). Согласно данным Всемирной организации здравоохранения и многочисленных исследований, проведенных разными авторскими коллективами, ОП как причина инвали-дизации и смертности находится в первой тройке среди неинфекционных заболеваний (Цейтлин О.Я., 2002; WHO guidelines, 1999; Jordan К., Cooper С., 2002). Это обусловлено широкой распространенностью остеопороза, его мультифакториальной природой, запоздалой диагностикой и несвоевременным началом лечения (Kenny A., Prestwood К., 2000; Delmas Р., 2002; Follin S. et all, 2003). Только в США зарегистрировано более 28 млн. случаев ОП, из них более 20 млн. - женщины старше 40 лет. Всего в мире не менее 200 млн. человек страдает ОП (Borrell С., 1999; Walker-Bone К. et al., 2002), что позволяет говорить об эпидемии этого тяжелого недуга.

Немаловажным аспектом проблемы является экономическая сторона -затраты общества, связанные только с лечением остеопоротических переломов костей скелета, ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения развитых государств (Cummings S., Melton L., 2002; Gehlbach S. et al., 2003; Theodorou S. et al., 2003). Например, в США эти расходы (без учета стоимости ухода на дому) достигают астрономических цифр - до 20 млрд. долларов ежегодно (Lindsay R., 1999), по прогнозам, к 2020 г. эта сумма достигнет 60 млрд./год.

Развитие представлений о молекулярных механизмах обмена веществ в костной ткани способствовало значительному улучшению диагностики ОП и одновременно стимулировало поиск более специфичных методов оценки нарушения морфофункционального состояния кости. В самом общем виде целью лабораторной диагностики является выявление лиц с высоким риском развития заболевания, осуществление ранней диагностики и анализ эффективности терапии и реабилитации больных с остеопорозом.

Применяемые в настоящее время диагностические подходы (рентгенологические, радиологические, гистоморфометрия, денситометрия, рутинные биохимические методы и др.), несмотря на целый ряд достоинств, не всегда дают адекватную, однозначно интерпретируемую картину костного метаболизма и не могут быть использованы для контроля динамических изменений костного метаболизма и прогнозирования скорости последующей потери костной ткани на протяжении ближайших лет. Эти недостатки могут быть преодолены путем определения в плазме крови и моче биохимических показателей резорбции и образования кости, наиболее специфических маркеров костного ремоделирования (Ермакова И.П., 1999; De Leo V. et al., 2000; Kleerekoper M., 2001), широкая клиническая апробация которых стала

возможной сравнительно недавно.

Хорошо известно, что ОП наиболее распространен у женщин в постменопаузе. Поэтому практически важно определить степень риска развития болезни в возрасте после 45 лет, чтобы своевременно назначить заместительную терапию. Вместе с тем остеопороз развивается далеко не у всех женщин, в связи с чем было сформулировано представление о факторах риска развития ОП (Garnero Р. et al., 2000; Woitge Н., Seibel М., 2000; Sayegh R., Stubblefield P., 2002).

Одним из сравнительно мало изученных факторов риска ОП у женщин является неблагоприятный репродуктивный анамнез, в частности, бесплодие или низкая детородность. Результаты исследований, в которых давалась оценка влияния количества родов на состояние костной ткани, весьма разноречивы. В недавнем исследовании типа «случай - контроль» было выявлено прямое влияние числа рожденных детей на риск перелома бедра. Однако в целом различными группами исследователей получены данные о том, что беременность и роды могут оказывать как положительное влияние, так и отрицательное влияние или совсем не влиять на минеральную плотность костей скелета (Беневоленская Л.И. и др., 1997; Nguyen Т. et al., 1995; Patón L. et al., 2003).

Таким образом, многие аспекты состояния и регуляции метаболических процессов, сопряженных с резорбцией и костеобразованием у не рожавших и мало рожавших женщин, практически не известны, что и предопределило цели и задачи исследования.

Цель исследования

Оценка особенностей эндокринного статуса и характеристика процессов резорбции и образования кости с использованием специфических биохимических маркеров костного метаболизма при остеопорозе у женщин с бесплодием и низкой детородностью.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование основных показателей минерального обмена при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом.

2. Определение у этой группы пациентов уровня важнейших регуляторов фосфорно-кальциевого метаболизма - паратгормона, кальцитонина, витамина D3.

3. Оценка состояния оси гипоталамус - гипофиз — периферические железы внутренние секреции (гонады, надпочечники, щитовидная железа) при остеопорозе у не рожавших и мало рожавших женщин.

4. Изучение сывороточного профиля цитокинов, причастных к регуляции костного ремоделирования.

5. Сравнительный анализ эффективности применения рутинных биохимических методик и специфических биохимических маркеров костного метаболизма при остеопорозе.

6. Выявление корреляционных взаимосвязей между активностью процесса ремоделирования кости и гормонально-метаболическим статусом женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом.

Научная новизна

Впервые осуществлен комплексный углубленный анализ гормонального статуса и метаболических процессов в костной ткани при остеопорозе у женщин с бесплодием и низкой детородностью с использованием современных диагностических тест-систем. Получены новые данные о состоянии и регуляции кальций-фосфорного обмена: установлено развитие гипокальцие-мии, усиление выведения кальция и фосфора с мочой, активация общей щелочной фосфатазы. Параллельно отмечена патология кальцийрегулирующих систем: выраженный дефицит паратгормона и тенденция к уменьшению уровня кальцидиола, значительный прирост концентрации кальцитонина. Продемонстрирована важная роль недостаточности неэстрогенных половых стероидов прогестерона и андрогенов, а также изменения секреции других системных гормонов (кортизола и тироксина) в генезе остеопенических явлений у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом. Впервые обнаружена взаимосвязь перераспределения цитокинового профиля и выброса ИЛ-10, ИЛ-6 и ФНОа с нарушениями костного ремоделирования, которые заключались в увеличении скорости костного оборота с преимущественной активацией резорбтивных процессов у этой категории больных.

Практическая значимость работы

Полученные данные представляют интерес для понимания биохимических и гормональных механизмов развития остеопороза у женщин с недостаточно реализованной детородной функцией, а также могут служить предпосылкой для формирования групп риска, улучшения качества диагностики, профилактики и лечения. На основании результатов исследования рекомендовано широкое внедрение биохимических маркеров резорбции и образования кости, превосходящих по своим диагностическим возможностям традиционные лабораторные тесты, для оптимизации методов раннего, доклинического выявления остеопороза у женщин осложненным акушерским анамнезом.

Внедрение в практику

Материалы диссертации используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедр биологической химии, клинической лабораторной диагностики, акушерства и гинекологии № 2, нормальной физиологии Башкирского государственного медицинского университета.

Разработанная методика оценки остеопороза с использованием биохимических маркеров костного ремоделирования используется в уфимском городском центре планирования семьи и репродукции и уфимском центре безопасного материнства.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены 'на Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» (Уфа, 2001), научно-практическом симпозиуме «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее распространенных форм патологии» в рамках Национальных дней лабораторной медицины России - 2002 (Москва, 2002), конференции ученых Республики Башкортостан, посвященной Году здоровья и Дню Республики (Уфа, 2002), республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию БГМУ (Уфа, 2002), совместном заседании кафедр биохимии и клинической лабораторной диагностики ИПО БГМУ (Уфа, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 131 странице, содержит 13 таблиц, 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов и списка литературы (252 источника, из них 32 отечественных и 220 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Проведено обследование 72 не рожавших и мало рожавших женщин с первичным остеопорозом, обратившихся в уфимскую городскую поликлинику № 49. Среднее число родов в этой группе пациентов составило 0,39±0,10, возраст колебался от 31 до 52 лет, средний возраст - 45,7±0,9 года.

В качестве контроля обследовано 45 сопоставимых по возрасту женщин (в среднем 44,3±1,5 года), имеющих число родов более 1 (в среднем 2,58±0,14).

При сборе информации и обследовании женщин была использована специально разработанная анкета для выявления факторов риска и уточнения репродуктивного анамнеза в нашей модификации (ЬусПск Е. е1 а1., 1998).

До начала обследования все женщины находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция. В течение последнего года ни одна из женщин не принимала лекарственные средства, влияющие на костный метаболизм (эстрогены, витамин О, глюкокортикоиды, препараты фосфора и др.). Из обследования были исключены лица, имеющие сопутствующие заболевания, которые могли бы оказать влияние на биохимические процессы в костной ткани.

Для уточнения диагноза у всех женщин было выполнено рентгенологическое или остеоденситометрическое исследование.

Из биохимических параметров кальций-фосфорного обмена исследовали общий и ионизированный кальций, неорганический фосфор в сыворотке крови, кальций и фосфор натощак в утренней порции мочи по отношению

к экскреции креатинина, активность общей щелочной фосфатазы (ЩФ), а также маркер гиповитаминоза D уровень циркулирующего гидроксихоле-кальциферола 25(OH)D3 (кальцидиола) и концентрацию кальцийрегулирую-щих гормонов: паратиреоидного гормона и кальцитонина.

Определение общего и ионизированного кальция, фосфора, креатинина и общей ЩФ проводили с использованием стандартных наборов фирмы "Lachema" (Чехия).

Поскольку суточная экскреция кальция сильно зависит от его количества, поступившего с пищей, а также уровня всасывания в кишечнике, диагностическая ценность этого показателя невелика - разброс физиологических колебаний на свободной кальциевой диете весьма велик - от 1,6 до 8 ммоль (50-250 мг). Поэтому мы определяли также более информативный показатель состояния костной системы - экскрецию кальция с мочой по отношению к содержанию креатинина в этой же порции. Считается, что данный показатель исключает воздействие питания и адекватно отражает состояние костной резорбции (Broadus А., 1993). Пробы мочи собирали утром натощак.

Учитывая важную роль белков в гомеостазе кальция, определяли также уровень общего белка в сыворотке крови унифицированным методом.

Все биохимические исследования выполнены на полуавтоматическом анализаторе "Stat Fax 1904+" фирмы "Awareness Technology" (США).

Содержание промежуточного метаболита витамина D - 25(OH)D3 и паратгормона (ПТГ) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью с помощью стандартных тест-систем.

Концентрацию кальцитонина (КТ) в сыворотке крови находили радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих тест-систем фирмы «Cis bio international» (Франция). Радиометрическое исследование проб производили с помощью сцинтилляционных счетчиков на установке «Гамма-12» на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета.

Содержание в сыворотке крови основных системных и половых гормонов - эстрадиола, ЛГ, ФСГ, пролактина, прогестерона, тестостерона, кор-тизола, АКТГ, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), ТТГ, Т3, Т4, прямо или опосредованно вовлеченных в процессы костного ремоделирова-ния, а также некоторых цитокинов (интерлейкина 1, интерлейкина 6, интер-лейкина 4, фактора некроза опухоли а), причастных к регуляции остеогенеза, определяли методом ИФА с помощью стандартных тест-систем на иммуно-ферментном анализаторе "Anthos-2020" (Австрия).

Кровь для определения гормонов, цитокинов и других аналитов во всех случаях получали из локтевой вены утром натощак. Сыворотку отделяли центрифугированием и замораживали до проведения исследования при -20° С.

Подсчет стандартных разведений для построения калибровочных кривых производили в двух параллелях и использовали в дальнейшем среднее значение каждой пары образцов. Аналогичным образом определяли содер-

жание гормонов и цитокинов, рассчитывая каждую пробу в двух параллелях. За конечный результат принимали средние арифметические значения.

В соответствии с рекомендациями Международного фонда по исследованию остеопороза и Международной федерации клинической химии для оценки процессов костеобразования были использованы остеокальцин (ОК) и костный изофермент щелочной фосфатазы (КЩФ), для характеристики резорбции - карбокситерминальные телопептиды коллагена I типа - КТТК (Delmas P. et al., 2000). Исследование уровней ОК и КЩФ в сыворотке крови и содержания КТТК в моче и сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом при помощи стандартных наборов.

Для определения ОК нами была использована современная тест-система на основе двух высокоспецифических моноклональных антител, одно из которых взаимодействует со средней частью полипептида, а другое - с N-концевой областью. Учитывая, что уровень ОК в крови подвержен большим суточным колебаниям, взятие крови и определение концентрации маркера производили в течение суток двукратно в утреннее и дневное время с последующим вычислением средних значений.

Выбор в качестве второго маркера костеобразования КЩФ был продиктован, наряду со специфичностью, такими характеристиками ее метаболизма как периодом полужизни в крови, составляющим 1-2 дня (что намного больше, чем у ОК), отсутствием превращений в печени и очищением из крови почками.

Концентрация маркера костеобразования КТТКи определялась в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя в утренней порции мочи натощак после предварительного разведения в отношении 1:4. Поскольку при некоторых метаболических заболеваниях скелета отсутствует параллелизм между уровнями карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови и моче (Garnero P., Delmas Р., 2001), нами было выполнено также исследование содержание этого маркера резорбции в сыворотке крови (KTTKIs).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере ЮМ Pentium "Intel-1700" с применением программного обеспечения Microsoft Excel и заключалась в вычислении средних значений (М), средних квадратичных отклонений (т), ошибки средних и достоверности различий между двумя средними с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при /КО,05. Степень взаимосвязи между признаками оценивали методом корреляционного анализа по Кендаллу.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Биологической моделью исследования состояния обмена веществ в костной ткани при метаболических заболеваниях скелета в настоящей работе явился первичный ОП у женщин с бесплодием и низкой детородностью, основным методическим подходом стало определение диагностической значи-

мости биохимических маркеров костного гомеостаза и их связи с гормональным статусом и минеральным обменом.

В первую очередь представлялось целесообразным выяснение характера изменений показателей минерального обмена у пациенток с бесплодием и низкой детородностью в сравнении с показателями здоровых женщин аналогичного возраста.

Молекулярную основу возрастной потери костной массы и снижения прочности скелета составляют прежде всего процессы постепенного растворения минерального компонента кости как следствие изменения функциональной активности базисных многоклеточных единиц (костных ремодели-рующих единиц) (Dempster D., 1992; Manolagas S., 1998). В связи с этим закономерно было ожидать выраженных сдвигов показателей кальций-фосфорного обмена у женщин основной группы.

Однако ни содержание общего кальция, ни уровень неорганического фосфора в сыворотке крови пациенток с ОП не претерпевали статистически значимых изменений относительно контрольных величин. Наряду с этим, концентрация ионизированного кальция, более адекватно отражающего метаболизм Са (Долгов В.В., Ермакова И.П., 1998), достоверно понижалась и составляла 80% от уровня контрольных цифр (табл. 1).

Таблица 1

Показатели фосфорно-кальциевого обмена у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Показатель Основная группа Контрольная группа

Кальций общий, ммоль/л 2,21±0,07 2,43±0,19

Са2+, ммоль/л 0,98±0,02* 1,22±0,03

Кальций / креагганин мочи 0,28±0,02* 0,11±0,01

Фосфор неорганический, ммоль/л 1,44±0,05 1,52±0,08

Фосфор / креатинин мочи 1,26±0,03* 0,88±0,03

Общая ЩФ, ед/л 158,7+8,1* 132,8±7,7

Кальцитонин, пг/мл 7,31±0,56* 4,28±0,19

Паратгормон, пг/мл 12,3±0,61* 29,8±1,45

25(0Н)О3, нг/мл 15,1±2,1 19,2±2,9

Общий белок, г/л 60,2±5,1 69,1±4,2

Примечание: * здесь и далее р<0,05 - достоверность различий с контрольной группой

Основными предпосылками снижения содержания Са2+ могут быть нарушение его реабсорбции в почечных канальцах, уменьшение всасывания в кишечнике в результате ингибирования образования кальцитриола, потери витамин Б связывающих белков вследствие протеинурии (Григорьев А.И., 1992) и т.д.

Для проверки этой гипотезы был определен уровень общего белка сыворотки крови и дана косвенная оценка витамин D-насыщенности организма по концентрации 25(OH)D3 (кальцидиола).

Содержание обоих аналитов, несмотря на тенденцию к падению (уменьшение в 1,15 и 1,3 раза, соответственно), достоверно не отличалось от уровня контрольных показателей (р>0,05). Тем не менее, учитывая вероятность суммирования эффектов гипопротеинемии и дефицита витамина D, а также принимая во внимание возможность блока превращения кальцидиола в кальцитриол на фоне возрастных расстройств перфузии крови в почечных сосудах и нарушения концентрационной и выделительной функции почек, мы рассматриваем перечисленные факторы в качестве одной из ведущих причины развития гипокальциемии. По данным литературы (Риггз Б., Мел-тон III JL, 2000), именно патологии почек и изменению реабсорбции в почечных канальцах ионизированного кальция и фосфора отводится центральное место в генезе гиперкальциурии и фосфатурии.

Проведенная нами сравнительная оценка экскреции кальция и фосфора с мочой показала, что у не рожавших и мало рожавших женщин величина этих показателей была существенно - в 1,5-2,5 раза, выше, чем у здоровых. Закономерным следствием обнаруженных особенностей кальций-фосфорного обмена становился отрицательный кальциевый баланс, сопровождающийся потерей костной массы.

Рис. 1. Содержание кальцийрегулнрующнх гормонов у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Для более глубокого анализа состояния минерального обмена нами изучены основные гормоны - регуляторы уровня кальция - паратгормон и кальцитонин. В группе женщин с бесплодием и низкой детородностью концентрация ПТГ значительно уменьшалась (на 59%) относительно показателей контрольной группы (рис. 1). Снижение активности Ш1 на фоне даже минимально выраженной гипокальциемии еще более нарушает кальций-

фосфорное равновесие, так как приводит к уменьшению образования в почках активных метаболитов витамина D (Ширалиев О.К. и др., 1994).

Абсолютная недостаточность паратгормона или витамина D вызывает столь масштабную трансформацию кальциевого гомеостаза, что её не удается компенсировать исключительно задержкой кальция почками. Снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости может предотвратить только усиленная резорбция костной ткани, что и нашло подтверждение в обнаруженном нами повышении экскреции кальция и фосфора с мочой. Конечными проявлениями этих нарушений становятся остеопения и остеопороз.

Из литературных источников известно о протективном эффекте высокого уровня кальцитонина, предохраняющего костную ткань от разрушения (Gallagher J. et al., 1998). Мы обнаружили достоверное повышение уровня КТ у женщин исследуемой группы до 171% по сравнению с контрольной группой (рис. 1), что можно рассматривать как проявление реакции компенсации, направленной на минимизацию потерь костной ткани.

Большинство авторов утверждает, что в физиологических условиях гомеостатическая роль КТ сомнительна (Azria М., 1996; Martin Т., Udagawa N., 1998). Однако ситуация меняется при установленном ОП, особенно на фоне высокого костного обмена, когда назначение кальцитонина оказывает стабилизирующий эффект и резко снижает частоту переломов (Silverman S. et al., 1999). Кроме того, механизм действия КТ может быть совершенно иным в условиях его длительного избытка или дефицита из-за дизрегуляции рецепторов (Ikegame М. et al., 1995). Поэтому нельзя полностью исключать клиническую значимость даже небольших отклонений секреции кальцитонина.

Относительно уровня КТ при различных метаболических заболеваниях скелета нет единого мнения. По данным Reginster et al. (1992), при сениль-ном ОП базальный уровень гормона, скорость метаболического клиренса и его синтеза не отличались у пациентов с переломами бедра от показателей сопоставимых по возрасту субъектов контрольной группы. Близкие результаты были получены Тырновой и соавт. (2000) при обследовании женщин с вторичным остеопорозом при ревматоидном артрите. По мнению других авторов, при остеопении у беременных с поздними токсикозами развивается недостаточность КТ, которой принадлежит видное место в активации резор-бтивных процессов в костной ткани (Щербавская Э.А., Гельцер Б.И., 2002). Примечательно, что у женщин с физиологическим течением беременности уровень кальцитонина повышается, что является естественным механизмом защиты костной ткани.

Другой вероятный защитный механизм ассоциирован с образованием катакальцина - карбокситерминального фланкированного пептида, который кодируется тем же геном, что и КТ. Катакальцин участвует в метаболизме кальция и фосфора и, подобно кальцитонину, ингибирует костную резорбцию. У беременных и лактирующих женщин отмечен существенный прирост концентрации катакальцина по сравнению с нормой (Држевецкая Ю.М., 1998). В свете этих данных предположение о сохранности компенсаторного

механизма гиперсекреции КТ и родственных пептидов у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом представляется вполне обоснованным.

Еще в классических работах Albright (1940) была постулирована важнейшая роль эстрогенной недостаточности в возникновении остеопоротиче-ской симптоматики. Ключевое значение эстрогенов и других половых гормонов в поддержании костной массы и структуры кости обеспечивается посредством регуляции частоты ремоделирующих циклов и установления баланса между резорбцией и образованием в рамках каждого последующего цикла ремоделирования (Rodan G., 1996; Corral D. et al., 1998).

Молекулярные механизмы действия эстрогенов на костную ткань интенсивно изучаются. Одно не подлежит сомнению - эстрогендефицитные состояния сопровождаются увеличением темпов утраты скелетной массы. Согласно нашим данньм, у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом уровень эстрадиола соответствовал референтным пределам детородного периода, хотя и опускался ниже значений контрольной группы (табл. 2). Умеренная недостаточность эстрогенов, несмотря на изменения эндокринной функции яичников, может быть обусловлена активной ароматизацией андрогенов в жировой ткани, которая становится фактически единственным источником женских половых гормонов в постменопаузе.

Таблица 2

Характеристика эндокринного статуса женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Основная Контрольная

Показатель группа группа

Эстрадиол, пмоль/л 163,8±21,7* 208,0±10,1

ЛГ, мМЕ/мл 15,3±1,1* 10,8±1,9

ФСГ, мМЕ/мл 20,6±1,2* 12,6±1,4

Пролактин, мМЕ/мл 287±10,5 269±21,7

Прогестерон, нмоль/л 2,14±0,32* 5,22±0,48

Тестостерон, нмоль/л 1,27±0,13* 1,78±0,23

АКТГ, нг/л 5,27±0,20* 4,62±0,13

Кортизол, нмоль/л 420,6±56,7* 243+68,2

ДГЭА-С, мкг/мл 1,30±0,11* 2,21 ±0,17

ТТГ, мМЕ/мл 2,71±0,51* 4,37±0,81

Трийиодтиронин, нмоль/л 0,90±0,03 1,14±0,20

Тироксин, нмоль/л 80,4±3,9* 118,0±8,5

Интерлейкин ip, пг/мл 88,4±7,5* 52,1±6,2

Интерлейкин 6, пг/мл 9,25±0,62* 7,23±0,41

Интерлейкин 4, пг/мл 13,7±3,28* 48,4±7,3

ФНОа, пг/мл 92,4±10,8* 61,1±7,7

Действительно, относительная убыль эстрадиола у женщин основной группы сочеталась с более выраженным снижением секреции тестостерона,

дегидроэпиандростерона, и, главным образом, прогестерона. Известно, что в перименопаузе основным предшественником тестостерона является ДГЭА (Ьоп§соре С., 1990). ДГЭА также может конвертироваться в андростендион, который, в свою очередь, ароматизируется в эстрон. Общий же субстрат для синтеза всех перечисленных половых гормонов - прогестерон.

Следовательно, есть определенные основания полагать, что у обследованных женщин с отягощенным акушерским анамнезом происходит перераспределение субстратных потоков и модуляция активности ключевых ферментов стероидогенеза в различных гормонпродуцирующих тканях (например, при участии цитокинов и ростовых факторов) таким образом, чтобы обеспечить минимально приемлемый уровень критически важного для организма полового стероида - эстрадиола.

Итак, эндокринный статус женщины на фоне недостаточно реализованной репродуктивной функции характеризуется развитием полигормонального дефицита половых стероидов с преимущественным уменьшением концентрации прогестерона (рис. 2). Эти особенности гормонального зеркала могут иметь ряд принципиальных последствий для состояния костной ткани.

200

150

100

эстрадиол ЛГ ФСГ пролактик прогестерон тестостерон

Рис. 2. Изменения содержания половых гормонов у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Метаболические и иные последствия угасания эндокринной функции яичников и дефицита эстрадиола весьма разнообразны: от активации образования новых костных ремоделирующих единиц и изменения секреции гормонов т.н. «большой тройки» - кальцитонина, паратгормона и кальцитриола, трансформации отношений в системе 11АМК1ЖАМК/ОРО и дисбаланса про-и антиостеолитических цитокинов с угнетением транскрипции гена костного

морфогенетического белка-2 до стимуляции апоптоза в остеобла-стах/остеоцитах и ингибирования апоптоза в клетках остеокластной линии (Hofbauer L. et al., 2000; Ferrari S. et al., 2003; Toraldo G. et al., 2003; Zhou S. et al., 2003).

Нами было показано, что некоторые из этих эффектов могут реализоваться и при остеопорозе у женщин с осложненным акушерским анамнезом. Наряду с уже упомянутыми сдвигами продукции кальцийрегулирующих гормонов, установлено нарушение равновесия цитокинов различных классов, контролирующих процессы костного гомеостаза.

Характерной чертой цитокинового профиля пациенток основной группы является превалирование провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли а и интерлейкинов 1 и 6 (табл. 2.). Концентрация одного из наиболее активных представителей противовоспалительных цитокинов - ин-терлейкина 4 - существенно падала. Эти данные могут свидетельствовать о снятии тормозящего влияния эстрогенов на выброс мононуклеарными фагоцитами проостеолитических цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа), повышающих функциональную активность остеокластов, и нивелировании стимулирующего влияния на образование цитокинов противоположного действия (ИЛ-4), активирующих остеобласты (Lemonnier J. et al., 2001; Gruber С. et al., 2002).

Роль низкого уровня эстрогенов в развитии этих изменений при различных заболеваниях хорошо известна. В последнее время не меньшее внимание уделяется исследованиям роли прогестерона в этих процессах [Gaspard U. et al., 2002). Медиаторами анаболического действия прогестерона на кости выступают инсулиноподобные факторы роста, например, ИФР-П. Прогестерон потенцирует ИФР-Н-индуцированную пролиферацию остеобластов путем увеличения количества рецепторов и их активности, а также снижения количества ИФР-связанных протеинов (Ueland T. et al., 2003).

Кроме того, прогестерон прямо или опосредованно увеличивает синтез ИЛ-4 и ИЛ-10 и подавляет синтез ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-8 (Manolagas S. et al., 2002), причем проявляет активность как в отношении самих цитокинов, так и их мРНК. Выявлено также обратное соотношение между концентрацией прогестерона в периферической крови и уровнем ФНОа (Miller L., 1998). Наконец, установлено, что экспрессия матричной РНК трансформирующего фактора роста р, индуктора остеообразования, повышается при участии прогестерона (Compston J., 2001).

Гипопрогестеронемия закономерно сопровождается доминированием проостеолитических цитокинов, индуцирующих высвобождение коллагеназ из полинуклеарных лейкоцитов, что вызывает деградацию коллагена I типа и резобцию костного матрикса.

Реальная возможность осуществления такого сценария при ОП у пациенток с неблагоприятным репродуктивным анамнезом подтверждается, по нашим данным, не только снижением у них концентрации прогестерона и других половых стероидов, но и наличием многочисленных корреляционных взаимосвязей между изменениями уровня этих гормонов, с одной стороны, и

содержанием метаболитов кальций-фосфорного обмена, цитокинов и биохимических маркеров костного ремоделирования, с другой.

Весьма важным представляется то обстоятельство, что наиболее тесные отношения были характерны практически в равной мере и для эстрадио-ла, и для прогестерона. Так, статистически значимые сильные и умеренно выраженные связи были продемонстрированы между концентрацией эстра-диола и уровнем всех изученных маркеров костного формирования (остео-кальцина и костной изоформы щелочной фосфатазы) и костной резорбции (карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови и моче); между концентрацией эстрадиола и уровнем проостеолитических цитокинов; между концентрацией эстрадиола и уровнем общего и ионизированного Са, а также уринарной экскрецией кальция и фосфора; между концентрацией прогестерона и уровнем коллагеновых телопептидов в сыворотке крови и активностью костной ЩФ; между концентрацией прогестерона и уровнем ИЛ-6 и ФНОа; наконец, между концентрацией прогестерона и уровнем Са2+ и экскрецией кальция и фосфора с мочой. Коэффициент корреляции изменялся в пределах от -0,33 до -0,73 в случае отрицательной связи и от 0,40 до 0,75 при наличии положительной зависимости.

Таким образом, нами получены прямые и косвенные доказательства потенциальной роли дефицита прогестерона в перименопаузальной потере костной ткани и его участии в регуляции костного ремоделирования.

В настоящее время продолжается оживленная дискуссия о значении андрогенов для костного метаболизма у женщин. По некоторым данным, ан-дрогены дозозависимо стимулируют пролиферацию остеобластов и выработку ими костной ЩФ и коллагена I и III типа (Vanderschueren D., 1995). Метаболизируясь в жировой ткани посредством ароматазы в эстрадиол и эс-трон, андрогены (тестостерон и дегидроэпиандростерон) увеличивают выброс гормона роста и ИФР-1, оказывая дополнительное влияние на величину костной массы (Yakar S., Rosen К., 2003). Неароматизируемый андроген ди-гидротестостерон повышает продукцию ТФРр, плотность рецепторов к ИФР-П на костных клетках и синтез проколлагена I типа. Интересен тот факт, что у женщин с гирсутизмом гиперандрогения поддерживает нормальный уровень массы кости, несмотря на низкий или неопределяемый уровень эстрогенов (Dixon J. et al., 1990).

Тем не менее, некоторые авторы не поддерживают представлений о роли андрогенного дефицита, в частности, ДГЭА-С, в возникновении остео-пороза, обосновывая свое мнение отсутствием значимых ассоциаций между концентрацией гормона и МПКТ (Barrett-Connor Е., 1995). Однако нами были найдены как более резкая убыль ДГЭА-С и тестостерона у пациенток с ОП по сравнению с группой сопоставимых по возрасту практически здоровых женщин, так и статистически достоверные корреляционные связи между этими стероидами и основными индикаторами костного ремоделирования: содержанием Са2+, остеокальцина, мочевой экскрецией кальция, уровнем карбокситерминальных телопептидов в крови и моче, активностью костного изофермента ЩФ.

Необходимо отметить, что андрогены синтезируются у женщин преимущественно в надпочечниках, с возрастом этот синтез постепенно ослабляется, что дало основания для обозначения этого явления как «адренопау-за» по аналогии с менопаузой. Концентрация ДГЭА ассоциирована не только с остеопорозом, но и с такими физиологическими и патологическими процессами, как продолжительность жизни, иммунный статус, атеросклероз, злокачественные новообразования, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера и др. (Steel N., 1999; Blazer D., 2003).

Представленные литературные сведения и собственные результаты свидетельствуют об универсальном характере нарушения секреции надпо-чечниковых андрогенов, весомом вкладе ДГЭА-недостаточности в развитие остеопении у женщин с осложненным репродуктивным анамнезом и обосновывают необходимость диагностики и коррекции этого состояния, сопоставимого по своим системным эффектам с дефицитом эстрогенов.

Известно, что механические и метаболические характеристики скелета обеспечиваются нормальным эндокринным статусом - и не только гонадным, но и гипофизарным, надпочечниковым, тиреоидным и др. (Зайдиева ЯЗ. и др., 2002; Той А., 2001; Matsuyama J. et al., 2003). Весьма показательными в этой связи оказались результаты изучения сывороточного профиля некоторых гормонов у женщин с неблагоприятным акушерским анамнезом.

200

150

100

АКТГ кортизон ДГЭА-С

Рис. 3. Изменения содержания гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Прежде всего, обращают на себя внимание особенности состояния системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (рис. 3). Нами обнаружена гиперсекреция кортизола на фоне невысокого подъема концентрации АКТГ, что указывает на снижение чувствительности гипофиза к глюкокортикоидам и патологию нейроэндокринного звена в контуре отрицательной обратной связи оси надпочечники-гипоталамус-гипофиз. Тесные связи этих показате-

Шконтрольная группа □ основная группа

" "ft

ваша

RwfisS

лей с уровнями биохимических маркеров остеорезорбции (в первую очередь сКТТК в сыворотке крови) и остеосинтеза (главным образом с костной ЩФ) говорит о возможной роли нарушения гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений в более резкой активации процессов резорбции костной ткани у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом.

Глюкокортикоиды обладают негативным влиянием на оба процесса, составляющих основу костного ремоделирования, а именно ослабляют остеобласт-опосредованное образование костной ткани и увеличивают остео-класт-индуцированную костную резорбцию (Насонов Е.Л., 2002; Еп£е1ЬгесЫ У., 2003; Мс1Ыат Н., 2003). Предполагается, что механизм снижения формирования костей связан со способностью гормонов надпочечников угнетать остеобластогенез и стимулировать явления запрограммированной клеточной гибели остеобластов и остеоцитов.

В целом последствия для костного метаболизма эстроген-ной/прогестиновой/андрогенной недостаточности очень близки к тем, которые сопровождают избыток глюкокортикоидов. Сочетанное действие этих факторов усугубляется, по нашим данным, изменением статуса гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. С одной стороны, обнаруженное нами относительное гипотиреоидное состояние у женщин с нарушенной функцией воспроизводства (см. рис. 4) можно расценить как явление, направленное на компенсацию повышенного костного метаболизма.

150

Рис. 4. Изменения содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной оси у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Вместе с тем гормоны щитовидной железы необходимы для нормального роста и развития костной ткани, поскольку стимулируют, через ИФР-зависимые механизмы, остеобластическую активность как в трабекулярной, так и в кортикальной кости (ЯоЬбоп Н. Е1 а1., 2002). Поэтому нельзя исключить возможность индукции резорбтивных процессов и возникновения ос-

■ контрольная группа □ основная группа

теопенических явлений не только как следствия гипертиреоидизма, на что указывают многие авторы, но и на фоне гипофункции щитовидной железы и гипофизарных центров контролирования ее активности.

О вовлеченности в патологический процесс высших центров эндокринной регуляции говорят и результаты определения концентрации лютеи-низирующего и фолликулостимулирующего гормонов (табл. и рис. 2). Для женщин основной группы был характерен более высокий уровень активации гонадотропной функции (прирост JIF и ФСГ на 42% и 63%, соответственно, при синхронной убыли эстрадиола, основного регулятора их выброса по механизму отрицательной обратной связи, лишь на 22%), что может явиться отражением гиперреактивности клеток-гонадотрофов аденогипофиза и свидетельствовать о повреждении нейроэндокринного звена гонадостата и смешанном генезе гормональной недостаточности.

Как уже упоминалось, молекулярные механизмы утраты костной ткани у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом до настоящего времени не уточнены (Sanchez М. et al., 2001; Orimo Н., 2003). Одни исследователи определяющим фактором в патогенезе остеопении считают усиление резорбтивного процесса в костной ткани. По данным других авторов, у женщин с низкой детородностью отсутствуют какие-либо изменения маркеров резорбции, но при этом снижено костеобразование.

Очевидно, вопросы патогенеза ОП при ограничении репродуктивной функции могут быть разрешены по мере накопления новых данных о структуре и активности рецепторного аппарата различных костных клеток, скорости синтеза и распада местных факторов роста, наконец, интенсивности образования и выделения биохимических маркеров костного ремоделирования.

Как следует из полученных нами данных, у не рожавших и мало рожавших женщин наблюдается усиление поступления специфических продуктов деградации коллагена I типа из костного матрикса в кровь и их повышенная экскреция с мочой. При этом средние значения карбокситерми-нальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови у женщин основной группы более чем в 2,6 раза превышали соответствующие значения в контрольной группе, и эти различия были достоверными.

Таблица 3

Содержание некоторых маркеров резорбции кости в сыворотке крови и моче женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Показатель Основная группа Контрольная группа

KTTKIs (Serum CrossLaps), пмоль/л 681±38,8* (418-859) 262±30,5 (130-477)

KTTKIu (CrossLaps), нг/мл 0,51±0,05* (0,20-1,52) 0,31±0,03 (0,17-0,48)

В то же время изменения мочевой экскреции КТТК оказались менее выраженными - степень увеличения достигала лишь 66%, что является косвенным доказательством существенных отклонений функционального состояния почек у данной категории больных с остеопорозом. Очевидно также, что методом выбора для оценки степени резорбции костной ткани следует считать определение уровня КТТК в сыворотке крови ввиду его повышенной чувствительности в сравнении с уринарным тестом.

При анализе результатов определения маркеров формирования костной ткани выявлены менее выраженные изменения (табл. 4). Результаты исследования остеокальцина указывают на то, что у женщин основной группы наблюдается умеренное повышение ОК-секретирующей активности остеобластов по сравнению со здоровым контингентом.

Таблица 4

Содержание некоторых маркеров образования кости в сыворотке крови и моче женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

Показатель Основная группа Контрольная группа

Остеокальцин, нг/мл 35,4±1,8* (20,4-85,9) 28,9±1,2 (13,0-51,4)

Костная ЩФ, ед/л 68,5±3,6* (15,2-102,7) 78,8±4,3 (32,7-130,8)

Что касается щелочной фосфатазы, то обращает на себя внимание разнонаправленный характер изменений активности общей и костной изофор-мы фермента: прирост ОЩФ (на 20% уровня нормы) сопровождается угнетением ЮЦФ (на 15% исходной величины), что выглядит несколько парадоксально. Очевидно, указанное обстоятельство может быть обусловлено увеличением активности других изоформ ЩФ, в частности, печеночной, на фоне ограничения биосинтетической функции остеобластов.

Нами были также выявлены определенные тенденции взаимоотношений между биохимическими маркерами ремоделирования кости и абсолютным большинством изученных параметров минерального обмена и гормонального статуса. Кроме уже названных связей с концентрацией стероидных гормонов, обнаружены взаимосвязи с уровнем общего и ионизированного кальция, экскрецией кальция и фосфора, концентрацией паратгормона и кальцитонина, содержанием про- и антиостеолитических цитокинов.

Всей совокупности анализируемых пар присущи следующие закономерности: наличие в норме немногочисленных, преимущественно прямых умеренных корреляционных связей и резкая трансформация характера взаимозависимости при патологии - исчезновение старых и появление новых отношений, изменение направленности большинства из них, когда устойчивые положительные связи в контрольной группе становились сильными отрица-

тельными. На рис. 5 в качестве иллюстрации представлены отношения между биохимическими маркерами костного ремоделирования и параметрами минерального обмена.

По-видимому, выявленные особенности являются отражением доминирования катаболических и нивелирования анаболических влияний в костной ткани, несмотря на мультисистемный контроль и многократное дублирование процессов синтеза и минерализации белковой матрицы кости.

Результаты исследования маркеров костного метаболизма свидетельствуют о разобщении костного ремоделирования при остеопорозе у не рожавших и мало рожавших женщин. При этом основным патогенетическим механизмом нарушения физиологической регенерации кости и костного го-меостаза выступает значительное ускорение остеолиза при умеренном увеличении процессов формирования костной ткани, т.е. дисбаланс остеокла-стической/остеобластической активности.

В заключение можно констатировать, что базисная оценка минерального обмена и гормонального фона у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом должна быть дополнена определением биохимических маркеров резорбции и формирования кости, что позволит увеличить достоверность диагностики нарушений костного метаболизма и будет способствовать своевременному назначению специфического лечения.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом в периме-нопаузальном периоде обнаружены существенные нарушения кальций-фосфорного обмена, которые заключались в умеренном снижении уровня ионизированного кальция, повышении степени экскреции кальция и фосфора с мочой и приросте активности общей щелочной фосфатазы.

2. Изменения показателей минерального обмена тесно сопряжены со сдвигами сывороточной концентрации кальцийрегулирующих гормонов: обнаружено резкое угнетение секреции паратгормона, что, наряду с активацией продукции кальцитонина и тенденцией к уменьшению содержания кальцидиола - индикатора витамин Р-насыщенности организма, выступает в качестве одного из ведущих факторов патогенеза остеопении.

3. Особенностью эндокринного статуса женщин с бесплодием и низкой детородностью по сравнению с практически здоровыми женщинами контрольной группы является более выраженный дефицит половых стероидов, особенно прогестерона, неадекватно высокий уровень го-надотропных гормонов, гиперпродукция кортизола и относительная десенситизация гипофизарных кортикотрофов, а также подавление тиреоидной функции.

4. Существенным моментом патогенеза остеопороза у женщин с нарушениями детородной функции является дисбаланс проостеолитиче-ских (интерлейкина-1р, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а) и антиостеолитических цитокинов (интерлейкина-4), усугубляющий катаболическую направленность костного обмена.

5. Увеличение уровня биохимических маркеров костной резорбции -карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови и моче — на фоне разнонаправленных изменений концентрации биохимических маркеров костеобразования - остеокальцина и костной изоформы щелочной фосфатазы - свидетельствует о том, что дисфункция костного ремоделирования у не рожавших и мало рожавших женщин обусловлена преимущественной стимуляцией резорбции кости при незначительном усилении процесса костеобразования.

6. 'Анализ взаимосвязей между различными параметрами костного обмена и ключевых регуляторных систем продемонстрировал мульти-факториальную природу возникновения и развития остеопоротиче-ских изменений у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом, которая не сводится исключительно к эстрогенной недостаточности, а включает в себя сложный комплекс реакций универсальной гормонально-метаболической перестройки организма.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Галимов Ш.Н., Камилов Ф.Х., Лепилина Л.А., Тырнова Т.П., Гордеев М.В. Диагностика, лечение и реабилитация больных с остеопорозом: некоторые современные тенденции // Сб. научных трудов «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии». - Уфа, 2001. -С. 24-26.

2. Гордеев М.В., Галимов Ш.Н., Камилов Ф.Х., Катаев В.А., Аглетдинов Э.Ф. Биохимические маркеры костного метаболизма у не рожавших и мало рожавших женщин // Клин. лаб. диагностика. - 2002. - № 9. - С. 27.

3. Гордеев М.В., Галимов Ш.Н. Некоторые показатели минерального обмена у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом // Сб. научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан, посвященной Году Здоровья, 70-летию БГМУ и Дню Республики. - Уфа, 2002.-С. 9.

4. Гордеев М.В. Гормональный статус женщин с бесплодием и низкой детородностью при остеопорозе // Здравоохранение Башкортостана. -2002.-№3.-С. 226-228.

5. Гордеев М.В., Галимов Ш.Н. Андрогенная недостаточность как фактор патогенеза остеопороза у женщин с бесплодием и низкой детородностью // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - № 4. - С. 15-18.

ГОРДЕЕВ Михаил Викторович

Особенности гормонального статуса и характеристика костного метаболизма при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 02.09.2003 г. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 Vie- Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7 Тираж 120 экз. Заказ № 268.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет

£oos-A

K^ffT

»1499T

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гордеев, Михаил Викторович

Условные обозначения и сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-метаболические особенности костной ткани.

1.2. Патогенез первичного остеопороза.

1.3. Методы диагностики остеопороза. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованного контингента.

2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.1. Методы оценки минерального обмена.

2.2.2. Оценка гормонального статуса и цитокинового профиля.

2.2.3. Методы определения биохимических маркеров резорбции и образования кости.

2.3. Методы статистического анализа полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты лабораторного обследования здоровых женщин.

3.2. Определение показателей минерального обмена при остеопорозе у нерожавших женщин в перименопаузе.

3.3. Гормональный статус и уровень некоторых цитокинов у женщин с бесплодием и низкой детородностью при остеопорозе

3.4. Биохимические маркеры метаболизма кости у нерожавших и мало рожавших женщин

3.4.1. Маркеры резорбции кости.

3.4.2. Маркеры формирования кости.

ГЛАВА 4. Взаимосвязи между отдельными гормонально-метаболическими показателями при остеопорозе у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом.

4.1. Корреляционные связи между показателями минерального обмена и гормонального статуса.

4.2. Взаимосвязи между показателями фосфорно-кальциевого обмена и биохимическими маркерами метаболизма кости.

4.3. Оценка состояния костного метаболизма в зависимости от гормонального и цитокинового профиля.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности гормонального статуса и характеристика костного метаболизма при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом"

Быстрый рост патологии, связанной с метаболическими нарушениями в костной ткани, является серьезной медицинской проблемой. Особое место среди этой патологии отводится остеопорозу. Остеопороз - системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые сопровождаются увеличением хрупкости костей и высоким риском их переломов [19, 86, 104, 215].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения и многочисленных исследований, проведенных разными авторскими коллективами, ОП как причина инвалидизации и смертности находится в первой тройке среди неинфекционных заболеваний [27, 129, 248]. Это обусловлено широкой распространенностью остеопороза, его мультифакториальной природой, запоздалой диагностикой и несвоевременным началом лечения [73, 85, 135]. Только в США зарегистрировано более 28 млн. случаев ОП, из них более 20 млн. - женщины старше 40 лет. Всего в мире не менее 200 млн. человек страдает ОП [51, 52, 243], что позволяет говорить об эпидемии этого тяжелого недуга. По некоторым оценкам, ОП - это самое распространенное заболевание [131].

Немаловажным аспектом проблемы является экономическая сторона -затраты общества, связанные только с лечением остеопоротических переломов костей скелета, ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения развитых государств [65, 99, 128, 193, 233]. Например, только в США эти расходы (без учета стоимости ухода на дому) достигают астрономических цифр - до 20 млрд. долларов ежегодно [152], по прогнозам, к 2020 г. эта сумма достигнет 60 млрд./год.

Развитие представлений о молекулярных механизмах обмена веществ в костной ткани способствовало значительному улучшению диагностики ОП и одновременно стимулировало поиск более специфичных методов оценки нарушения морфофункционального состояния кости. В самом общем виде це6 лью лабораторной диагностики является выявление лиц с высоким риском развития заболевания, осуществление ранней диагностики и анализ эффективности терапии и реабилитации больных с остеопорозом.

Применяемые в настоящее время диагностические подходы (рентгенологические, радиологические, гистоморфометрия, денситометрия, рутинные биохимические методы и др.), несмотря на целый ряд достоинств, не всегда дают адекватную, однозначно интерпретируемую картину костного метаболизма и не могут быть использованы для контроля динамических изменений костного метаболизма и прогнозирования скорости последующей потери костной ткани на протяжении ближайших лет. Эти недостатки могут быть преодолены путем определения в плазме крови и моче биохимических показателей резорбции и образования кости, наиболее специфических маркеров костного ремоделирования [9, 70, 72, 93, 140, 179], широкая клиническая апробация которых стала возможной сравнительно недавно.

Цель исследования

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

3. Оценка состояния оси гипоталамус - гипофиз - периферические железы внутренние секреции (гонады, надпочечники, щитовидная железа) при остеопорозе у не рожавших и мало рожавших женщин.

4. Изучение сывороточного профиля цитокинов, причастных к регуляции костного ремоделирования.

Научная новизна

Впервые осуществлен комплексный углубленный анализ гормонального статуса и метаболических процессов в костной ткани при остеопорозе у женщин с бесплодием и низкой детородностью с использованием современных диагностических тест-систем. Получены новые данные о состоянии и регуляции кальций-фосфорного обмена: установлено развитие гипокальцие-мии, усиление выведения кальция и фосфора с мочой, активация общей щелочной фосфатазы. Параллельно отмечена патология кальцийрегулирующих систем: выраженный дефицит паратгормона и тенденция к уменьшению уровня кальцидиола, значительный прирост концентрации кальцитонина. Продемонстрирована важная роль недостаточности неэстрогенных половых стероидов прогестерона и андрогенов, а также изменения секреции других системных гормонов (кортизола и тироксина) в генезе остеопенических явлений у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом. Впервые обнаружена взаимосвязь перераспределения цитокинового профиля и выброса ИЛ-1 (3, ИЛ-6 и ФНОа с нарушениями костного ремоделирования, которые заключались в увеличении скорости костного оборота с преимущественной активацией резорбтивных процессов у этой категории больных.

Практическая значимость работы

Полученные данные представляют интерес для понимания биохимических и гормональных механизмов развития остеопороза у женщин с недостаточно реализованной детородной функцией, а также могут служить предпосылкой для формирования групп риска, улучшения качества диагностики, профилактики и лечения. На основании результатов исследования рекомендовано широкое внедрение биохимических маркеров резорбции и образования кости, превосходящих по своим диагностическим возможностям традиционные лабораторные тесты, для оптимизации методов раннего, доклинического выявления остеопороза у женщин с осложненным акушерским анамнезом.

Внедрение в практику

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» (Уфа, 2001), научно-практическом симпозиуме «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее распространенных форм патологии» в рамках Национальных дней лабораторной медицины России - 2002 (Москва, 2002), конференции ученых Республики Башкортостан, посвященной Году здоровья и Дню Республики (Уфа, 2002), республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию БГМУ (Уфа, 2002), совместном заседании кафедр биохимии и клинической лабораторной диагностики ИПО БГМУ (Уфа, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Гордеев, Михаил Викторович

выводы

У женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом в периме-нопаузальном периоде обнаружены существенные нарушения кальций-фосфорного обмена, которые заключались в умеренном снижении уровня ионизированного кальция, повышении степени экскреции кальция и фосфора с мочой и приросте активности общей щелочной фосфатазы.

Изменения показателей минерального обмена тесно сопряжены со сдвигами сывороточной концентрации кальцийрегулирующих гормонов: обнаружено резкое угнетение секреции паратгормона, что, наряду с активацией продукции кальцитонина и тенденцией к уменьшению содержания кальцидиола - индикатора витамин D-насыщенности организма, выступает в качестве одного из ведущих факторов патогенеза остеопении.

Особенностью эндокринного статуса женщин с бесплодием и низкой детородностью по сравнению с практически здоровыми женщинами контрольной группы является более выраженный дефицит половых стероидов, особенно прогестерона, неадекватно высокий уровень го-надотропных гормонов, гиперпродукция кортизола и относительная десенситизация гипофизарных кортикотрофов, а также подавление тиреоидной функции.

Существенным моментом патогенеза остеопороза у женщин с нарушениями детородной функции является дисбаланс проостеолитиче-ских (интерлейкина-1 интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а) и антиостеолитических цитокинов (интерлейкина-4), усугубляющий катаболическую направленность костного обмена.

Увеличение уровня биохимических маркеров костной резорбции -карбокситерминальных телопептидов коллагена I типа в сыворотке крови и моче - на фоне разнонаправленных изменений концентрации биохимических маркеров костеобразования - остеокальцина и костной изоформы щелочной фосфатазы - свидетельствует о том, что дисфункция костного ремоделирования у не рожавших и мало рожавших женщин обусловлена преимущественной стимуляцией резорбции кости при незначительном усилении процесса костеобразования.

Анализ взаимосвязей между различными параметрами костного обмена и ключевых регуляторных систем продемонстрировал мульти-факториальную природу возникновения и развития остеопоротиче-ских изменений у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом, которая не сводится исключительно к эстрогенной недостаточности, а включает в себя сложный комплекс реакций универсальной гормонально-метаболической перестройки организма.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гордеев, Михаил Викторович, Уфа

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., Медицина, 1990.

2. Беневоленская Л.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: эпидемиология, диагностика. Кальцитонин в лечении остеопороза. М., 1997.-32 с.

3. Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста// Акуш. и гин. -2001. №1. - С. 11-13.

4. Григорьев А.И. Принципы организации обмена кальция // Успехи фи-зиол. наук. 1992. - Т. 23, № 3. - С. 24-52.

5. Дамбахер М., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. Basel: Eular Publishers, 1996. - 140 Р

6. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика нарушения обмена минералов и заболеваний костей. М.: Кайрон диагностике, 1998. -64 с.

7. Држевецкая Ю.М. Кальцитонин и родственные ему пептиды // Сов. медицина. 1998. - № 8. - С. 28-31.

8. Ермакова И.П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование // Лаборатория. 2001. - № 1. - С. 3-5.

9. Ермакова И.П., Пронченко И. А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. -С. 24-26.

10. Зайдиева Я.З., Ушкалова С.Г., Варламова Т.М. Заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе при гипофункции щитовидной железы // Пробл. репрод. 2002. - № 2. - С. 66-69.

11. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии. СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 688 с.

12. Иммуноферментный анализ: наборы и оборудование. М.: Биохим-мак, 2002.-С. 43.

13. И.Калашникова М.Ф., Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А. Особенности пери- и постменопаузального периода у женщин с эндокринными заболеваниями // Пробл. репрод. 2003. - № 1. - С. 44-52.

14. Кендалл М. Методы ранговой корреляции. М.: Статистика, 1974. -168 с.

15. Мельниченко Г.А., Катхурия Ю.В., Чазова Т.Е. и др. Особенности течения климактерического периода у женщин с заболеваниями эндокринной системы // Журнал акуш. жен. бол. 1999. - №1. - С. 1-7.

16. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть I. Резорбция кости // Клин. лаб. диагностика. 1999. - № 1. - С. 8-15.

17. Насонов E.JI. Глюкокортикоидныи остеопороз: современные рекомендации // Consilium Medicum. 2002. - Т. 4, №8. - С. 403-408.

18. Насонов E.JT. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костного метаболизма // Клин, медицина. 1998. - № 5. - С. 20-25.

19. Риггз Б., Мелтон III JI. Остеопороз: Пер. с англ. М.-СПб.: Изд-во Бином, 2000. - 560 с.

20. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при гипоталамо-гипофизарных заболеваниях // Нейроэндокринология / Под ред. Маро-вой Е.И. Ярославль: Диа-пресс, 1999. - С. 423-484.

21. Рожинская Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена // Клин. лаб. диагностика. -1998.-№ 5.-С. 25-32.

22. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М., 2000. - 196 с.

23. Тырнова Т.П. Биохимические показатели кальций-фосфорного обмена у женщин с вторичным остеопорозом и их динамика под влиянием комплексной терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. -24 с.

24. Фаллер Д., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей: Пер. с англ. М.: БИНОМ-Пресс, 2003. - 272.

25. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз: Пер. с нем. М.: Медицина, 1995. -304 с.

26. Хейль В., Коберштейн Р., Цавта Б. Референтные пределы у взрослых и детей. Преаналитические предосторожности. М.: Лабпресс, 2001. -176 с.

27. Цейтлин О.Я. Эпидемиология остеопороза // Вестник РАМН. 2002. -№ 3. - С. 54-57.

28. Шварц Г.Я. Витамин D. D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 3. - С. 2-6.

29. Ширалиев O.K., Мамедов Т.Ф., Гагиева Ж.И. Гормоны и остеопороз // Пробл. эндокринол. 1994. - Т. 40, №3. - С. 49-51.

30. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Лактация и состояние костной ткани (обзор литературы) // Пробл. репрод. 2002. - № 6. - С, 21-25.

31. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Функционально-биохимические показатели костной ткани у беременных с гестозами // Пробл. репрод. -2002.-№ 4.-С. 41-45.

32. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: Пер. с англ. / Под ред. Тица Н. М.: Лабинформ, 1997.

33. Aarden Е., Burger Е., Nijweide P. Function of osteocytes in bone // J. Cell Biochem. 1994. - V. 55. - P. 287-299.

34. Abe E., Yamamoto M., Taguchi Y. et al. Essential requirement of BMPs 2/4 for both osteoblast and osteoclast formation in bone marrow cultures from adult mice: antagonism by noggin // J. Bone Miner. Res. 2000. - V. 15.-P. 663-673.

35. Abu E., Horner A., Kusec J. The localization of androgen receptors in human bone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82, N10. - P. 34933497.

36. Adamczyk M., Johnson D., Reddy R. Total Synthesis of (+)-Deoxypyrrololine: A Potential Biochemical Marker for Diagnosis of Osteoporosis // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. - V. 38. - P. 3537-3539.

37. Adams C., Mansfield K., Perlot R. Matrix Regulation of Skeletal Cell Apoptosis. Role of Calcium and Phosphate Ions // J. Biol. Chem. 2001. -V. 276.-P. 20316-20322.

38. Ahren B. Regulatory peptides in the thyroid gland a review on their localization and function // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1991. - V. 124, N3. -P. 225-232.

39. Alatalo S., Halleen J., Hentunen T. et al. Rapid Screening Method for Osteoclast Differentiation in Vitro That Measures Tartrate-resistant Acid Phosphatase 5b Activity Secreted into the Culture Medium // Clin. Chem. 2000. -V. 46.-P. 1751-1754.

40. Albright F., Bloomberg F., Smith P. Postmenopausal osteoporosis // Trans. Assoc. Am. Phys. 1940. - V. 55. - P. 298-305.

41. Angeli A., Dovio A., Sartori M. et al. Interactions between Glucocorticoids and Cytokines in the Bone Microenvironment // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2002.-V. 966.-P. 97-107.

42. Azria M., Avioli L. Calcitonin // Bilezikian J., Raisz L., Rodan G. (Eds). Principles of Bone Biology. San Diego, CA: Academic Press, 1996. - P. 1083-1097.

43. Barrett-Connor E., Kritz-Silverstein D., Edelstein S. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate and bone mineral density in older men and women // Am. J. Epidemiol. 1993. - V. 137. - P. 201-206.

44. Bekker P., Gay C. Biochemical characterization of an electrogenic vacuolar proton pump in purified chicken osteoclast plasma membrane vesicles // J. Bone Miner. Res. 1990. - V. 5. - P. 569-579.

45. Bemben D., Langdon D. Relationship between estrogen use and musculoskeletal function in postmenopausal women // Maturitas. 2002. - V. 42, N2.-P. 119-127.

46. Beresford J., Fedarko N., Fisher L. et al. Analysis of the proteoglycans synthesized by human bone cells in vitro // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262. - P. 17164-17172.

47. Bianco P., Fisher L., Young M. et al. Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non-skeletal tissues // J. Histochem. Cytochem. 1990. - V. 38. - V. 15491563.

48. Blazer D. Depression in Late Life: Review and Commentary // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2003. - V. 58. - P. 249-265.

49. Bonde M., Qvist P., Fledelius C. et al. Application of an enzyme immunoassay for a new marker of bone resorbtion (CrossLaps): follow-up on hormone replacement therapy and osteoporosis risk assessment // J. Clin. Endocrinol. 1995. - V. 80. - P. 864-868.

50. Bonjour J"., Burckhardt P., Dambacher M. Epidemiology of osteoporosis. H Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. -V. 127. - P. 659-667.

51. Borrell C. Health and diseases among women: Edited by Ness R., Kuller L. Oxford University Press, 1999. - 465 p.

52. Boskey A. Biomineralization: conflicts, challenges, and opportunities // J. Cell Biochem. Suppl. 1998. -V. 30-31. - P. 83-91.

53. Broadus A. Physiological function of calcium, magnesium and phosphorus and mineral ion balance // Favus S. (Ed). Primer on metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism. N-Y: Raven Press, 1993. - P. 41-46.

54. Burger E., Klein-Nulend J. Mechanotransduction in bone role of the la-cuno-canalicular network // FASEB J. - 1999. - V. 13. - P. 101-112.

55. Caniggia A., Lore F., di Cairano G. Nuti R. Main endocrine modulators of vitamin D hydroxylases in human pathophysiology // J. Steroid. Biochem. -1987.-V. 27.-P. 815-824.

56. Cardinali D., Ladizesky M., Boggio V. et al. Melatonin effects on bone: experimental facts and clinical perspectives // J. Pineal Res. 2003. - V. 34, N2.-P. 81-87.

57. Cheema C., Grant В., Marcus R. Effects of estrogen on circulating "free" and total 1,25-dihydroxyvitamin D and on the parathyroid-vitamin D axis in postmenopausal women // J. Clin. Invest. 1989. - V. 83. - P. 537-542.

58. Cheleuitte D., Mizuno S., Glowacki J. In vitro secretion of cytokines by human bone marrow: effects of age and estrogen status // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. -V. 83. - P. 2043-2051.

59. Compston J. Sex Steroids and Bone // Physiol Rev. 2001. - V. 81. - P. 419-447.

60. Corral D., Amling M., Priemel M. Dissociation between bone resorption and bone formation in osteopenic transgenic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998.-V. 95.-P. 13835-13840.

61. Cosman F., Shen V. A mechanism of estrogen action on the skeleton: protection against the resorbing effects of (l-34)hPTH infusion as assessed by biochemical markers // Ann. Int. Med. 1993. - V. 118. - P. 337-343.

62. Cowin S., Weinbaum S. Strain amplification in the bone mechanosensory system//Am. J. Med. Sci. 1998.-V. 316.-P. 184-188.

63. Cummings S., Melton L. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures // Lancet. 2002. - V. 359, N9319. - P. 1761-1767.

64. Cuzzocrea S., Mazzon E., Dugo L. et al. Inducible Nitric Oxide Synthase Mediates Bone Loss in Ovariectomized Mice // Endocrinology. 2003. - V. 144.-P. 1098-1107.

65. D'Ippolito G., Schiller P., Ricordi C. Age-related osteogenic potential of mesenchymal stromal stem cells from human vertebral bone marrow // J. Bone Miner. Res. 1999. - V. 14. - P. 1115-1122.

66. Das U. Nitric Oxide as the Mediator of the Antiosteoporotic Actions of Estrogen, Statins, and Essential Fatty Acids // Experimental Biology and Medicine. 2002. - V.227. - P. 88-93.

67. Davis S., Burger H. Clinical review 82: Androgens and the postmenopausal woman // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - V. 81. - P. 2759-2763.

68. De Leo V., Ditto A., la Marca A. et al. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in peri- and postmenopausal women // Calcif. Tissue Int. 2000. - V. 66. - P. 263-267.

69. Delany A., Amling M., Priemel M. et. Osteopenia and decreased bone formation in osteonectin-deficient mice // J. Clin. Invest. 2000. - V. 105. - P. 1325.

70. Delmas P., Eastell R., Garnero P. et al. The Use of Biochemical Markers of Bone Turnover in osteoporosis // Osteoporos. Int. 2000. - V. 11, Suppl. 6. -S2-S17.

71. Delmas P. Treatment of postmenopausal osteoporosis // Lancet. 2002. -V. 359, N9322. - P. 2018-2026.

72. Dempster D. Bone remodeling // Сое F., Favus M. (Eds). Disorders of Bone and Mineral Metabolism. N-Y: Raven Press, 1992. - P. 355-380.

73. Diascro Jr. D., Vogel R., Johnson T. et al. High fatty acid content in rabbit serum is responsible for the differentiation of osteoblasts into adipocyte-like cells // J. Bone Miner. Res. 1998. - V. 13. - P. 96-106.

74. Dixon J., Rodin A., Murby B. et al. Bone mass in hirsute women with androgen excess // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1989. - V. 30. - P. 271-277.

75. Dogan E., Posaci С. Monitoring hormone replacement therapy by biochemical markers of bone metabolism in menopausal women // Postgrad. Med. J. 2002.-V. 78.-P. 727-731.

76. Ducy P., Desbois С., Boyce B. et al. Increased bone formation in osteocal-cin-deficient mice //Nature. 1996. - V. 382. - P. 448-452.

77. Elenkov I., Chrousos G. Stress Hormones, Proinflammatory and Antiinflammatory Cytokines, and Autoimmunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. -V. 966.-P. 290-303.

78. Eriksen E., Steiniche Т., Mosekilde L., Melsen F. Histomorphometric analysis of bone in metabolic bone disease // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1989. - V. 18, N4. - P. 919-954.

79. Fall P., Kennedy D., Smith J. et al. Comparison of serum and urine assays for biochemical markers of bone resorption in postmenopausal women with and without hormone replacement therapy and in men // Osteoporos. Int. -2000.-V. 11.-P. 481-485.

80. Farley J., Tarbaux N., Hall S. et al. The anti-bone-resorptive agent calcitonin also acts in vitro to directly increase bone formation and bone cell proliferation//Endocrinology. 1988.-V. 123.-P. 159-167.

81. Follin S., Black J., McDermott M. Lack of diagnosis and treatment of osteoporosis in men and women after hip fracture // Pharmacotherapy. 2003. V. 23, N2.-P. 190-198.

82. Fransis R., Sutcliffe A. Pathogenesis of Osteoporosis // Stevenson J., Lindsay R. (Eds). Osteoporosis. London: Chapman & Hill, 1998. - P. 29-51.

83. Franzen A., Heinegard D. Characterization of proteoglycans from the calcified matrix of bovine bone // Biochem J. 1984. - V. 224. - P. 59-66.

84. Fujiyama K. Biochemical markers of bone turnover for treatment of osteoporosis. // Nippon Rinsho. 2002. - V. 60, Suppl. 3. - P. 256-262.

85. Gallagher J., Kinyami H., Fowler S. Calcitrophic hormones and bone markers in the elderly // J. Bone Miner. Res. 1998. - V. 13. - P. 475-472.

86. Gallagher J., Riggs В., DeLuca H. Effect of estrogen on calcium absorption and serum vitamin D metabolites in postmenopausal osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1980.-V. 51.-P. 1359-1364.

87. Garnero P, Delmas P. Biochemical markers of bone turnover. Applications for osteoporosis // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1998. - V. 27, N2.-P. 303-323.

88. Garnero P., Borel O., Delmas P. Evaluation of a Fully Automated Serum Assay for C-Terminal Cross-Linking Telopeptide of Type I Collagen in Osteoporosis // Clin. Chem. 2001. - V. 47. - P. 694-702.

89. Garnero P., Delmas P. New development in biochemical markers for osteoporosis // Calcif. Tissue Int. 1996. - V. 59, N 1. - P. 2-9.

90. Garnero P., Hauser E., Chapuy M. Can markers of bone turnover predict hip fractures in elderly women? The EPIDOS study // J. Bone Miner. Res. -1995.-V. 10, Suppl. 1.-P. SI40.

91. Garnero P., Sornay-Rendu E., Claustrat В., Delmas P. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: tb,3 OFELY study // J. Bone Miner. Res. 2000. - V. 15.-P. 1526-1536.

92. Gay С., Gilman V., Sugiyama Т. Perspectives on osteoblast and osteoclast function // Poult. Sci. 2000. - V. 79. - P. 1005-1008.

93. Gazzerro E., Du Z., Devlin R. Noggin arrests stromal cell differentiation in vitro (small star, fdled) // Bone. 2003. - V. 32. - P. 111-119.

94. Gehlbach S., Burge R., Puleo E., Klar J. Hospital care of osteoporosis-related vertebral fractures // Osteoporos. Int. 2003. - V.l 4. - P. 53-60.

95. Gilbert L., He X., Farmer P. Inhibition of Osteoblast Differentiation by Tumor Necrosis Factor-a // Endocrinology. 2000. - V. 141. - P. 39563964.

96. Gruber C., Tschugguel W., Schneeberger C., Huber J. Production and Actions of Estrogens // N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346. - P. 340-352.

97. Gurlek A., Pittelkow M., Kumar R. Modulation of Growth Fac-tor/Cytokine Synthesis and Signaling by 1 a,25-Dihydroxyvitamin D3: Implications in Cell Growth and Differentiation // Endocr. Rev. 2002. - V. 23.-P. 763-786.

98. Halleen J., Alatalo S., Suominen H., et al. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorption // J. Bone Miner. Res. -2000.-V. 15.-P. 1337-1345.

99. Hauschka P., Lian J., Cole D., Gundberg C. Osteocalcin and matrix Gla protein: vitamin K-dependent proteins in bone // Physiol. Rev. 1989. -V. 69.-P. 990-1047.v

100. Hauselmann H., Rizzoli R. A comprehensive review of treatments for postmenopausal osteoporosis // Osteoporos. Int. 2003. - V. 14. - P. 2-12.

101. Hay E., Lemonnier J., Fromigue O., Marie P. Bone Morphogenetic Protein-2 Promotes Osteoblast Apoptosis through a Smad-independent, Protein Kinase C-dependent Signaling Pathway // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276.-P. 29028-29036.

102. Heaney R. Estrogen-calcium interactions in the postmenopause: a quantitative description // Bone Miner. 1990. - V. 11. - P. 67-84.

103. Hermann M., Scholmerich J., Straub R. Influence of Cytokines and Growth Factors on Distinct Steroidogenic Enzymes in Vitro: A Short Tabular Data Collection // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - V. 966. - P. 166-186.

104. Hirayama Т., Sabokbar A., Athanasou N. Effect of corticosteroids on human osteoclast formation and activity // J. Endocrinol. 2002. - V. 175. -P. 155-163.

105. Hofbauer L., Khosla S., Dunstan C. et al. Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells // Endocrinology. 1999. - V. 140. - P. 4367-4370.

106. Hofbauer L., Khosla S., Dunstan C. et al. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption // J. Bone Miner. Res. 2000. - V. 15, N1. - P. 2-12.

107. Horst R. Advancing age results in reduction of intestinal and bone 1,25-dihydroxyvitamin D receptor // Endocrinology. 1990. - V. 126. -1053-1057.

108. Horwitz M., Tedesco M., Gundberg C. et al. Short-Term, High-Dose Parathyroid Hormone-Related Protein as a Skeletal Anabolic Agent for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003.-V. 88.-P. 569-575.

109. Hoshi K., Ejiri S., Ozawa H. Ultrastructural, cytochemical, and biophysical aspects of mechanisms of bone matrix calcification // Kaibogaku Zasshi. 2000. - V. 75, N5. - P. 457-465.

110. Hughes D., Dai A., Tiffee J. Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-6 // Nat. Med. 1996. - V. 2. - P. 1132-1136.

111. Hui S., Perkins A., Zhou L. et al. Bone Loss at the Femoral Neck in Premenopausal White Women: Effects of Weight Change and Sex-Hormone Levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87. - P. 1539-1543.

112. Hui S., Slemenda C., Johnston C. Jr. The contribution of bone loss to postmenopausal osteoporosis // Osteoporos. Int. 1990. - V. 1. - P. 30-34.

113. Hynes R. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion 11 Cell. 1992. - V. 69. - P. 11-25.

114. Ikegame M., Rakopoulos M., Zhou H. et al. Calcitonin receptor iso-forms in mouse and rat osteoclasts // J. Bone Miner. Res. 1995. - V. 10. -P. 59-65.

115. Ito M., Yamada M., Hayashi K. et al. Relation of early menarche to high bone mineral density // Calcif. Tissue Int. 1995. - V. 57, N1. - P. 1114.

116. Jehle P., Schulten K., Schulz W. et al. Serum levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF binding protein (IGFBP)-1 to -6 and their relationship to bone metabolism in osteoporosis patients // Eur. J. Intern. Med. 2003. - V. 14.-32-38.

117. Jilka R. Cytokines, bone remodeling, and estrogen deficiency: a 1998 update // Bone. 1998. - V. 23. - P. 75-81.

118. Jilka R., Hangoc G., Girasole G. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6 // Science. 1992. - V. 257. -P. 88-91.

119. Jilka R., Takahashi K., Munshi M. Loss of estrogen upregulates os-teoblastogenesis in the murine bone marrow: evidence for autonomy from factors released during bone resorption // J. Clin. Invest. 1998. - V. 101. -P. 1942-1950.

120. Jilka R., Weinstein R., Bellido T. et al. Increased bone formation by prevention of osteoblast apoptosis with parathyroid hormone // J. Clin. Invest. 1999. - V. 104. - P. 439-446.

121. Jilka R., Weinstein R., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner. Res. 1998. - V. 13. - P. 793-802.

122. Jilka R., Weinstein R., Takahashi K. et al. Linkage of decreased bone mass with impaired osteoblastogenesis in a murine model of accelerated senescence//J. Clin. Invest 1996.-V. 97.-P. 1732-1740.

123. Joel M., Gales С. Social and economic aspects of osteoporosis // Curr. Opin. Rheumatol. 1998. - V. 10. - 362-367.

124. Jordan K., Cooper C. Epidemiology of osteoporosis // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2002. - V. 16, N5. - P. 795-806.

125. Kajkenova O., Lecka-Czernik В., Gubrij I. et al Increased adipogene-sis and myelopoiesis in the bone marrow of SAMP6, a murine model of defective osteoblastogenesis and low turnover osteopenia // J. Bone Miner. Res. 1997.-V. 12.-P. 1772-1779.

126. Kanis J., Pitt F. Epidemiology of osteoporosis // Bone. 1992. - V. 13. - Suppl. 1.-S7-15.

127. Kassem M., Khosla S., Spelsberg Т., Riggs B. Cytokine production in the bone marrow microenvironment: failure to demonstrate estrogen regulation in early postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -V. 81.-P. 513-518.

128. Katavic V., Lukic I., Kovacic N. Increased Bone Mass Is a Part of the Generalized Lymphoproliferative Disorder Phenotype in the Mouse // J. Immunol. 2003. V. 170.-N. 1540-1547.

129. Kenny A., Prestwood K. Osteoporosis. Pathogenesis, diagnosis, and treatment in older adults // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2000. - V. 26, N3.-P. 569-591.

130. Khosla S. Minireview: The OPG/RANKL/RANK System // Endocrinology. 2001.-V. 142.-P. 5050-5055.

131. Kinuta К., Tanaka H., Moriwake Т. et al. Vitamin D Is an Important Factor in Estrogen Biosynthesis of Both Female and Male Gonads // Endocrinology. 2000. - V. 141.-P. 1317-1324.

132. Kitazawa R, Kimble R., Vannice J. Interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding protein decrease osteoclast formation and bone resorption in ovariectomized mice // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94. -P. 2397-2406.

133. Kleerekoper M. Biochemical Markers of Bone Turnover: Why Theory, Research, and Clinical Practice Are Still in Conflict // Clin. Chem. -2001.-V. 47.-P. 1347-1349.

134. Klibanski A., Biller B. Effects of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - V. 67, N1. -P. 24-30.

135. Kobayashi Y. and Takahashi N. Regulatory mechanism of bone resorption: roles of bone remodeling-regulatory cytokines 'osteokines' in osteoclast differentiation and function. // Nippon Rinsho. 2003. - V. 61. - P. 200-206.

136. Kotake S., Sato K., Kim K. et al. Interleukin-6 and soluble inter-leukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation // J. Bone Miner. Res. -1996.-V. 11.-P. 88-95.

137. Labrie F., Diamond P., Cusan L. et al. Effect of 12-Month Dehy-droepiandrosterone Replacement Therapy on Bone, Vagina, and Endometrium in Postmenopausal Women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. -V. 82.-P. 3498-3505.

138. Lam S., Baker H., Seeman E., Pepperell R. Gynaecological disorders and risk factors in premenopausal women predisposing to osteoporosis. A review // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1988. - V. 95. - P. 963-972.

139. Laroche M., Pouilles J., Ribot C. et al. Comparison of the bone mineral content of the lower limbs in men with ischaemic atherosclerotic disease // Clin. Rheumatol. 1994. - V. 13. - V. 611-614.

140. Lecka-Czernik В., Gubrij I., Moerman E. et al. Inhibition of Osf2/Cbfal expression and terminal osteoblast differentiation by PPAR72 // J. Cell. Biochem. 1999. - V. 74. - P. 357-371.

141. Lemonnier J., Hay E., Delannoy Ph. et al. Increased Osteoblast Apop-tosis in Apert Craniosynostosis: Role of Protein Kinase С and Interleukin-1 //Am. J. Pathol.-2001.-V. 158. -P. 1833-1842.

142. Levi G., Geoffroy V., Palmisano G., de Vernejoul M. Bones, genes and fractures: Workshop on the genetics of osteoporosis: from basic to clinical research // EMBO Rep. 2002. - V. 3. - P. 22-26.

143. Lin H., Harris Т., Flannery M. et al. Expression cloning of an adenylate cyclase-coupled calcitonin receptor // Science. 1991. - V. 254, N5034.-P. 1022-1024.

144. Lin S., Yamate Т., Taguchi Y. et al. Regulation of the gp80 and gpl30 subunits of the IL-6 receptor by sex steroids in the murine bone marrow // J. Clin. Invest. 1997.-V. 100.-P. 1980-1990.

145. Lindsay R. The burden of osteoporosis: cost // Am. J. Med. 1995. -V. 98, N2A. - 9S-1 IS.

146. Longcope C., Jatee W. Production rates of androgens and oestrogens in postmenopausal women // Maturitas. 1981. - V. 3. - P. 215-223.

147. Longcope C., Johnston C. Androgen and estrogen dynamics in pre-and postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - V. 67. -P. 379-383.

148. Lucas P., Price P., Caplan A. Chemotactic response of mesenchymal cells, fibroblasts and osteoblast-like cells to bone Gla protein // Bone. -1988.-V. 9.-P. 319-323.

149. Lydick E., Cook К., Turpin J. Development and validation of a simple questionnaire to facilitate identification of women likely to have low bone density //Am. J. Manag. Care. 1998. - V. 4. - P. 37-48.

150. Majeska R., Rodan G. The effect of l,25(OH)2D3 on alkaline phosphatase in osteoblastic cells // J. Biol. Chem. 1982. - V. 257. - P. 33623365.

151. Malik N., Haugen H., Modrell B. et al. Developmental abnormalities in mice transgenic for bovine oncostatin M // Mol. Cell Biol. 1995. - V. 15.-P. 2349-2358.

152. Manolagas S. Birth and Death of Bone Cells: Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of Osteoporosis // Endocrine Reviews. 2000. - V. 21, N2. - P. 115-137.

153. Manolagas S. Cellular and molecular mechanisms of osteoporosis // Aging Clin. Exp. Res. 1998. - V. 10. - P. 182-190.

154. Manolagas S. The role of IL-6 type cytokines and their receptors in bone // Ann. N-Y. Acad. Sci. 1998. - V. 840. - P. 194-204.

155. Manolagas S., Jilka R. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling-emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N. Engl. J. Med. 1995. - V. 332. - P. 305-311.

156. Manolagas S., Kousteni S., Jilka R. Sex Steroids and Bone // Recent Prog. Horm. Res. 2002. - V. 57. - P. 385-409.

157. Manolagas S., Weinstein R. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis // J. Bone Miner. Res. 1999. -V. 14.-P. 1061-1066.

158. Mansell J., Bailey A. Increased metabolism of bone collagen in postmenopausal female osteoporotic femoral heads // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - V. 35, N4. - P. 522-529.

159. Mantovani A., So'zzani S. The cytokine network / Ed. F.Balkwill. -Oxford, 2000.-P. 103-125.

160. Marie P. Growth factors and bone formation in osteoporosis: roles for IGF-I and TGF-beta // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997. - V. 64. - P. 44-53.

161. Martin Т., Dempster D. Bone structure and cellular activity // Stevenson J., Lindsay R. (Eds). Osteoporosis. London: Chapman & Hill, 1998. -P. 1-28.

162. Martin Т., Udagawa N. Hormonal regulation of osteoclast function // Trends Endocrinol. Metab. 1998. - V. 9. - P. 6-12.

163. Masaryk P., Lunt M., Benevolenskaya L. et al. Effects of Menstrual History and Use of Medications on Bone Mineral Density: The EVOS Study // Calcif. Tissue Int. 1998. - V. 63. - P. 271-276.

164. Masi L., Becherini L., Colli E. Polymorphisms of the calcitonin receptor gene are associated with bone mineral density in postmenopausal women // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 248, N 1. - P. 190-195.

165. Matsuyama J., Eshima N., Fukunaga T. et al. Various risks of osteoporosis in patients with pituitary adenomas // J. Bone Miner. Metab. 2003. -V. 21.-P. 91-97.

166. McDonnell D., Norris J. Analysis of the molecular pharmacology of estrogen receptor agonists and antagonists provides insights into the mechanism of action of estrogen in bone // Osteoporos. Int. 1997. - V. 7, Suppl. 1. - S29-S34.

167. Mcllwain H. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, diagnosis, and management // Prev. Med. 2003. - V. 36. - P. 243-249.

168. Miller K. Androgen Deficiency in Women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - V. 86. - P. 2395-2401.

169. Miller L., Hunt J. Regulation of TNF-a Production in Activated Mouse Macrophages by Progesterone // J. Immunol. 1998. - V. 160. - P. 5098-5104.

170. Miller P., Baran D. Practical clinical application of biochemical markers of bone turnover // J. Clin. Densitom. 1999. - V. 2. - P. 323-342.

171. Morrison N., Qi J., Tokita A. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. - V. 367, N6460. - P. 284-287.

172. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez J. et al. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARy // Cell. -1998.-V. 93.-P. 229-240.

173. Narazaki M., Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the inter-leukin-6 signal-transducing receptor component gpl30 in human serum possessing a potential to inhibit signals through membrane-anchored gpl30 // Blood. 1993. - V. 82. P. 1120-1126.

174. Nguyen Т., Jones G., Sambrook P. et al. Effects of estrogen exposure and reproductive factors on bone mineral density and osteoporotic fractures // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - V. 80. - P. 2709-2714.

175. Nuttall M., Patton A., Olivera D. Human trabecular bone cells are able to express both osteoblastic and adipocytic phenotype: implications for os-teopenic disorders // J. Bone Miner. Res. 1998. - V. 13. - P. 371-382.

176. Omdahl J., Morris H., May B. Hydroxylase enzymes of the vitamin D pathway: Expression, Function, and Regulation // Annu. Rev. Nutr. 2002. -V. 22.-V. 139-166.

177. Parfitt A., Mundy G., Roodman G. A new model for the regulation of bone resorption, with particular reference to the effects of bisphosphonates // J. Bone Miner. Res. 1996. - V. 11. - P. 150-159.

178. Parhami F., Jackson S., Tintut Y. et al. Atherogenic diet and minimally oxidized low density lipoprotein inhibit osteogenic and promote adi-pogenic differentiation of marrow stromal cells // J. Bone Miner. Res. -1999. V. 14. - P. 2067-2078.

179. Paton L., Alexander J., Nowson C. et al. Pregnancy and lactation have no long-term deleterious effect on measures of bone mineral in healthy women: a twin study // Am. J. Clin. Nutr. 2003. - V. 77. - V. 707-714.

180. Peacock M., Turner Ch., Econs M., Foroud T. Genetics of Osteoporosis // Endocrine Reviews. 2002. - V. 23, N 3. - P. 303-326.

181. Pfeilschifter J., Koditz R., Pfohl M., Schatz H. Changes in Proinflammatory Cytokine Activity after Menopause // Endocr. Rev. 2002. - V. 23.-V. 90-119.

182. Pientka L., Friedrich C. Osteoporosis: the epidemiologic and health economics perspective. // Z. Arztl. Fortbild. Qualitatssich. 2000. - V. 94,1. N6. P. 439-444.

183. Pindel B. The role of locally synthesized growth factors and cytokines in pathogenesis of osteoporosis // Chir. Narzadow Ruch Ortop. Pol. -1996.-V. 61.-P. 487-491.

184. Pochet R., Blachier F, Gangji V. et al. Calbindin D28k in mammalian intestinal absorptive cells: immunohistochemical evidence // Biol. Cell. -1990.-V. 70, N1-2.-P. 91-99.

185. Poli V., Balena R., Fattori E. et al. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion // EMBO J. 1994. -V. 13.-P. 1189-1196.

186. Pondel M. Calcitonin and calcitonin receptors: bone and beyond // Int. J. Exp. Pathol. 2000. - V. 81, N6. - P. 405-422.

187. Pun K., Chan L. Analgesic effect of intranasal salmon calcitonin in the treatment of osteoporotic vertebral fractures // Clin. Ther. 1989. - V. 11, N2.-P. 205-209.

188. Purroy J., Spurr N. Molecular genetics of calcium sensing in bone cells // Hum. Mol. Genet. 2002. - V. 11. - P. 2377-2384.

189. Raisz L. Physiology and Pathophysiology of Bone Remodeling // Clin. Chem. 1999. -V. 45. - P. 1353 - 1358.

190. Ralston S. Science, medicine, and the future: osteoporosis // Brit. Med. J. 1997. - V. 315. - P. 469-472.

191. Recker R., Kimmel D., Parfitt A. et al. Static and tetracycline-based bone histomorphometric data from 34 normal postmenopausal females // J. Bone Miner. Res. 1988. - V. 3. - P. 133-144.

192. Reginster J., Deroisy R. Calcitonin metabolism in senile (type-II) osteoporosis // Osteoporosis Int. 1992. - V. 2. - P. 141-145.

193. Riggs B. Role of the vitamin D-endocrine system in the pathophysiology of postmenopausal osteoporosis // J. Cell. Biochem. 2003. - V. 88. -P. 209-215.

194. Robey P., Boskey A. The biochemistry of bone // Marcus R., Feldman D., Bilezikian J., Kelsey J. (Eds). Osteoporosis. New York: Academic Press, 1995.-P. 95-183.

195. Robson H., Siebler Т., Shalet S., Williams G. Interactions between GH, IGF-I, Glucocorticoids, and Thyroid Hormones during Skeletal Growth //Pediatr. Res. 2002. - V. 52. - P. 137-147.

196. Rodan G. Coupling of bone resorption and formation during bone remodeling // Marcus R., Feldman D., Kelsey J. (Eds). Osteoporosis. San Diego, CA: Academic Press, 1996. - P. 289-299.

197. Rogers A., Hannon R., Eastell R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause // J. Bone Miner. Res. 2000. - V. 15. -P. 1398-1404.

198. Rogers A., Saleh G., Hannon R. et al. Circulating Estradiol and Os-teoprotegerin as Determinants of Bone Turnover and Bone Density in Postmenopausal Women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87, N10. - P. 4470-4475.

199. Romagnani S. The cytokine network / Ed. F.Balkwill. Oxford, 2000.-P. 71-102.

200. Roodman G., Kurihara N., Ohsaki Y. et al. Interleukin 6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget's disease of bone // J. Clin. Invest. -1992.-V. 89.-P. 46-52.

201. Rude R., Gruber H., Wei L. Magnesium deficiency: effect on bone and mineral metabolism in the mouse // Calcif. Tissue Int. 2003. - V. 72. -P. 32-41.

202. Sanchez M., Lenza R., Prieto J., Zamorano P. Cortical bone mass and risk factors for osteoporosis among postmenopausal women in our environment. // Rev. Clin. Esp. 2001. - V. 201. - P. 16-20.

203. Sayegh R., Stubblefield P. Bone metabolism and the perimenopause overview, risk factors, screening, and osteoporosis preventive measures // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2002. - V. 29, N3. - P. 495-510.

204. Schaffner P., Dard M. Structure and function of RGD peptides involved in bone biology // Cell. Mol. Life Sci. 2003. - V. 60. - P. 119-132.

205. Schmidt-Gayk H., Blind E., Roth H.-J. (Eds). Calcium regulating Hormones and Markers of Bone Metabolism: Measurement and Interpretation. Heidelberg: Clin. Lab. Publ. - 1997. - 560 p.

206. Siddiqi A., Monson J., Wood D. et al. Serum cytokines in thyrotoxicosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - V. 84. - P. 435-439.

207. Silve C., Hradek G., Jones A., Arnaud C. Parathyroid hormone receptor in intact embryonic chicken bone: characterization and cellular localization // J. Cell Biol. 1982. - V. 94. - P. 379-386.

208. Silverman S., Chesnut C., Andriano K., et al. Salmon calcitonin nasal spray prevents vertebral fractures in established osteoporosis. Final world wide results of the PROOF study // Calcif. Tissue Int. 1999. - V. 64. -Suppl. - S43. - P. AO-26.

209. Simonet W., Lacey D., Dunstan C. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density // Cell. 1997. - V. 89.-P. 309-319.

210. Slemenda C., Christian J., Williams C. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates // J. Bone Miner. Res. -1991.-V. 6.-P. 561-567.

211. Spelsberg Т., Subramaniam M., Riggs B. Khosla S. The Actions and Interactions of Sex Steroids and Growth Factors/Cytokines on the Skeleton // Mol. Endocrinol. 1999. - V. 13. - P. 819-828.

212. Srivastava S., Neale W., Kimble R. Estrogen blocks M-CSF gene expression and osteoclast formation by regulating phosphorylation of egr-1 and its interaction with Sp-1 //J. Clin. Invest. 1998. -V. 102.-P. 1850-1859.

213. Srivastava S., Weitzmann M., Cenci S. et al. Estrogen decreases TNF gene expression by blocking JNK activity and the resulting production of c-Jun and JunD // J. Clin. Invest. 1999. - V. 104. - P. 503-513.

214. Steel N. Dehydroepiandrosterone and ageing // Age Ageing. 1999. -V. 28.-P. 89-91.

215. Sunyer Т., Lewis J., Collin-Osdoby P., Osdoby P. Estrogen's bone-protective effects may involve differential IL-1 receptor regulation in human osteoclast-like cells//J. Clin. Invest. 1999. - V. 103.-P. 1409-1418.

216. Takeuchi Y., Watanabe S., Ishii G. et al. Interleukin-11 as a Stimulatory Factor for Bone Formation Prevents Bone Loss with Advancing Age in Mice // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. P. 49011-49018.

217. Tezuka K., Nemoto K., Tezuka Y. et al. Identification of matrix metal-loproteinase 9 in rabbit osteoclasts // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 15006-15009.

218. Tezuka K., Tezuka Y., Maejima A. Molecular cloning of a possible cysteine proteinase predominantly expressed in osteoclasts // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 1106-1109.

219. Theill L., Boyle W., Penninger J. RANK-L AND RANK: T Cells, Bone Loss, and Mammalian Evolution // Annu. Rev. Immunol. 2002. - V. 20.-P. 795-823.

220. Theodorou S., Theodorou D., Sartoris D. Osteoporosis and fractures: the size of the problem // Hosp. Med. 2003.- V. 64, N2. - P. 87-91.

221. Toft A. Subclinical hyperthyroidism // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. - P.512-516.

222. Tomkinson A., Gevers E., Wit J. et al. The role of estrogen in the control of rat osteocyte apoptosis // J. Bone Miner. Res. 1998. - V. 13. - P. 1243-1250.

223. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J. PPAR? promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL // Cell. 1998. -V. 93.-P. 241-252.

224. Toraldo G., Roggia C., Qian W. et al. IL-7 induces bone loss in vivo by induction of receptor activator of nuclear factor *B ligand and tumor necrosis factora from T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2003. - V. 100. - P. 125-130.

225. Vaananen H., Zhao H., Mulari M., Halleen J. The cell biology of osteoclast function//J. Cell Sci.-2000.-V. 113.-V. 377-381.

226. Vanderschueren D., Bouillon R. Androgens and bone // Calcif. Tissue Int.- 1995,-V. 56. -P. 341-346.

227. Velleman S. The role of the extracellular matrix in skeletal development // Poult. Sci. 2000. - V. 79, N7. - P. 985-989.

228. Vermes C., Jacobs J., Zhang J. Shedding of the Interleukin-6 (IL-6) Receptor (gp80) Determines the Ability of IL-6 to Induce gpl30 Phosphorylation in Human Osteoblasts // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 1687916887.

229. Walker-Bone K., Walter G., Cooper C. Recent developments in the epidemiology of osteoporosis // Curr. Opin. Rheumatol. 2002. - V. 14. -P. 411-415

230. Watts N. Clinical Utility of Biochemical Markers of Bone Remodeling // Clin. Chem. 1999. - V. 45. - P. 1359-1368.

231. Weinstein R., Jilka R., Parfitt A., Manolagas S. The effects of androgen deficiency on murine bone remodeling and bone mineral density are mediated via cells of the osteoblastic lineage // Endocrinology. 1997. - V. 138.-P. 4013-4021.

232. White M. Alkaline phosphatase: physiological role explored in hypo-phosphatasia // Peck W. (Ed). Bone and mineral research. N-Y: Elsevier, 1989.-P. 175-218.

233. WHO guidelines // Osteoporos. 1999. - V. 9 . - P.420.

234. Woitge H., Seibel M. Risk assessment for osteoporosis. II. Biochemical markers of bone turnover: bone resorption indices // Clin. Lab. Med. -2000. V. 20, N3. - P. 503-525.

235. Yakar S., Rosen K. From Mouse to Man: Redefining the Role of Insulin-Like Growth Factor-I in the Acquisition of Bone Mass // Exp. Biol. Med. 2003. - V. 228. - P. 245-252.

236. Yasuda H., Shima N., Nakagawa N. et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. - V. 95. -P. 3597-3602.

237. Zhou S., Turgeman G., Harris S. et al. Estrogens Activate Bone Morphogenetic Protein-2 Gene Transcription in Mouse Mesenchymal Stem Cells // Mol. Endocrinol. 2003. - V. 17. - P. 56-66.

Информация о работе

Гордеев, Михаил Викторович
кандидата биологических наук
Уфа, 2003
ВАК 03.00.04

Диссертация

Особенности гормонального статуса и характеристика костного метаболизма при остеопорозе у женщин с неблагоприятным репродуктивным анамнезом - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы