Изменения метаболизма костной ткани у работниц химического производства и экспериментальное обоснование их коррекции

Меньшикова, Ирина Асхатовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Изменения метаболизма костной ткани у работниц химического производства и экспериментальное обоснование их коррекции
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Изменения метаболизма костной ткани у работниц химического производства и экспериментальное обоснование их коррекции"

□03455886

На правах рукописи

Меньшикова Ирина Асхатовна

ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ У РАБОТНИЦ ХИМИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИХ КОРРЕКЦИИ

03.00.04-Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа 2008

003455886

Работа выполнена на кафедре биологической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ и РБ доктор медицинских наук, профессор Камилов Феликс Хусаинович

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор Гильмиярова Фрида Насыровна

доктор медицинских наук, профессор Бутолин Евгений Германович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится « 18 » декабря 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальном развитию» по адресу: 450000, г.Уфа, ул. Ленина, 3

Автореферат разослан « 14 » ноября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Мирсаева Г.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболевания опорно-двигательного аппарата имеют широкое распространение среди населения различных стран и, по данным разных авторов, наряду с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом, относятся к важнейшим социально-медицинским проблемам современности. Одной из важных международных акций, направленных на организацию помощи пациентам с заболеваниями опорно-двигательного аппарата является объявленная Всемирной Организацией Здравоохранения «Декада костей и суставов 2000-2010» [Казимирко В.В. с соавт.,2006]. Среди стратегических задач и проблем указанной Декады, требующих своего решения, выделяется остеопороз (ОП).

Остеопороз - распространенное метаболическое заболевание скелета, частота встречаемости которого повышается с возрастом, характеризуется прогрессирующим снижением костной ' массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности и увеличению риска переломов костей [Беневоленская Л.И.,2002].

Во всем мире насчитывается примерно 200 миллионов человек, страдающих ОП, 80% которых составляют женщины. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в г.Москве, ОП поясничных позвонков в популяции женщин 50 лет и старше выявлен у 23,6%. Частота же костных переломов у женщин 50-54 лет возрастает в 4-7 раз в сравнении с мужчинами аналогичного возраста [Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И.,2003; Марова Е.И. и соавт., 1997; МихайловЕ.Е. " и соавт.,2000; Adebajo А.О., Cooper С., 1991]. , Г.

Распространенность ОП и финансовые затраты на лечение переломов, развившихся на его фоне, неуклонно увеличиваются. В 2002 году в США суммарные прямые расходы, связанные с переломами костей у лиц с ОП в течение первого года после перелома, составили 17,5 миллиарда долларов в год [Melton L.J.III., 2003]. Лишь каждый четвертый пациент с переломом бедра сможет восстановить физическую активность до уровня, предшествовавшего перелому, а 25% - умирают от осложнений в первые месяцы. Каждый второй пациент с переломами становится инвалидом, требующим значительных финансовых затрат и постоянного ухода [Меньшикова Л.В, 2002; Михайлов Е.Е., 2000; Tomayo-Orozco J. et al.,1997].

наименее изученным. Имеются лишь единичные сообщения о влиянии химических загрязнителей окружающей среды на обменные процессы в костной ткани [Ковешников В.Г.,1990; Побел А.Н., 2002]. Особое внимание с этих позиций привлекают рабочие предприятий химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности, которая представляет ведущую отрасль Республики Башкортостан.

Цель исследования. Оценить особенности метаболизма костной ткани и гормонального статуса у работниц химического производства, экспериментально обосновать эффективные схемы их коррекции.

Задачи исследования:

1.Изучить распространенность остеопении и остеопороза у работниц химического производства в зависимости от возраста и стажа работы.

2.0пределить содержание половых (эстрадиол, тестостерон) и гонадотропных (фоллитропин, лютеотропин, пролактин) гормонов в периферической крови у работниц химического предприятия в зависимости от возраста.

3.Установить уровень показателей костного метаболизма (общего кальция, магния, фосфатов, общей щелочной фосфатазы) и состояние оксидантно-антиоксидантной системы у работниц, контактирующих с химическими загрязнителями на производстве.

4.Изучить процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты (хемилюминесценция, продукты ПОЛ, ОАА, СОД, каталаза, ГПО), уровень показателей костного метаболизма (общего кальция, магния, фосфатов, активность общей и костной щелочной фосфатазы, С-телопептидов) в крови и гомогенате костной ткани у самок крыс, подвергшихся интоксикации дихлорэтаном в дозах 0,05 ЬО50 и 0,1 ЬО50, и эффективность коррекции выявленных изменений триовитом.

5.0пределить содержание в костной ткани свободного, белковосвязанного оксипролина и гликозаминогликанов, интенсивность синтеза коллагена и неколлагеновых белков, механическую прочность кости, уровень показателей костного метаболизма (общий кальций, фосфор, общая щелочная фосфатаза) при экспериментальном моделировании дефицита половых гормонов у самок крыс.

б.Изучить корригирующий эффект заместительной гормональной терапии, лечения бивалосом и миакальциком на метаболизм, механическую прочность и гистологическую структуру трубчатых костей самок крыс с дефицитом половых гормонов.

Научная новизна. Впервые получены данные, характеризующие метаболизм костной ткани при воздействии производственных факторов у работниц химического предприятия. Показано, что у женщин, имеющих производственный контакт с различными хлорорганическими веществами (дихлорэтан, хлорпропан, хлорвинил, хлорпропен, дихлорпропан, эпихлоргидрин и др.), во всех возрастных группах чаще, чем у работниц контрольной группы, обнаруживаются остеопения и остеопороз. Установлено, что в группе этих женщин более чем в два раза чаще выявляется

интенсификация процессов СРО, наблюдается дезинтеграция гормонального статуса со снижением уровней эстрадиола и ЛГ, повышением содержания ФСГ и пролактина.

Эксперименты с интоксикацией самок крыс дихлорэтаном в суммарных дозах 0,05 ЬО50 и 0,1 ЬО50 позволили выявить, что основными механизмами развития нарушений метаболизма костной ткани в женском организме при длительном воздействии хлорорганических соединений являются интенсификация в костях свободнорадикальных процессов и снижение продукции половых гормонов.

Показано, что введение антиоксидантного препарата «Триовит» при интоксикации дихлорэтаном оказывает положительный терапевтический эффект, подавляя в гомогенате костной ткани интенсивность процессов СРО, содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ, увеличивая активность антиоксидантных ферментов (каталазы, СОД, глутатионпероксидазы), а также способствуя снижению в костях резорбтивных процессов.

Выявлены особенности изменений метаболизма основных компонентов органического матрикса костной ткани (коллаген, ГАГ), механической прочности и патогистологической картины трубчатых костей самок крыс при экспериментальном моделировании дефицита половых гормонов (двусторонняя овариоэктомия) и эффективность применения при этом заместительной гормонотерапии, препаратов «Миакальцик» и «Бивалос».

Научная и практическая значимость исследования. Впервые изучена распространенность остеопенического синдрома у работниц химического производства, контактирующих с хлорорганическими соединениями в низких концентрациях. Полученные данные способствуют формированию информационной базы клинической диагностики остеопороза и оценке его медико-социальной значимости среди работниц нефтехимической и химической отрасли промышленности, обосновывают необходимость планирования и проведения целенаправленных профилактических мероприятий. Выявлены ведущие механизмы остеотоксического действия хлорорганических поллютантов в женском организме. Обоснована необходимость применения в комплексе мер профилактики развития остеопении и остеопороза у работниц химического производства антиоксидантных препаратов («Триовит»), Экспериментально установлена возможность расширения применения миакальцика и бивалоса в качестве средств, улучшающих метаболизм костной ткани в женском организме при выраженной гипоэстрогении.

Разработаны и предложены профилактические мероприятия для работниц ЗАО «Каустик» с установленными изменениями минеральной плотности костной ткани.

Внедрение. Полученные данные используются в учебном процессе кафедр биологической и биоорганической химии, акушерства и гинекологии ИПО, травматологии и ортопедии с курсом ИПО, курса клинической фармакологии кафедры фармакологии №1 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по

здравоохранению и социальному развитию», внедрены в диагностическую и лечебно-профилактическую деятельность муниципальных учреждений здравоохранения «Городская поликлиника №1» и «Городская поликлиника №6» г.Стерлитамака Республики Башкортостан, ООО «Проммедэко» г.Уфы Республики Башкортостан.

Положения, выносимые на защиту.

1. У работниц химического предприятия, контактирующих с хлорорганическими соединениями, развитие остеопенического синдрома наблюдается в 1,5-2 раза чаще, чем в группе контроля, выявляются интенсификация процессов свободнорадикального окисления, снижение антиокислительной защиты, изменение фосфорно-кальциевого обмена, дезинтеграция содержания в крови половых и гонадотропных гормонов.

2. При интоксикации дихлорэтаном самок крыс имеет место развитие остеопенического синдрома с активацией в костной ткани перекисного окисления липидов, снижением общей антиокислительной защиты и активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы - на фоне повышения С-терминального полипептида коллагена I типа.

3. Хроническая интоксикация дихлорэтаном самок крыс сопровождается снижением продукции половых гормонов, что способствует интенсификации в костной ткани резорбтивных процессов.

4. Введение антиоксидантного препарата «Триовит» при интоксикации дихлорэтаном снижает интенсивность процессов липопероксидации, усиливает антиоксидантную защиту костной ткани, препятствует повышению процессов резорбции.

5. Заместительная гормональная терапия, лечение миакальциком и бивалосом при экспериментальной гипоэстрогении оказывают корригирующий эффект на обмен органической фазы костной ткани.

Апробация и публикация результатов работы. Основные результаты диссертации доложены на 71, 72, 73-й итоговых Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006, 2007, 2008), на Международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию Башкирской нефти (Уфа, 2007), на школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2007), Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука-2007», посвященной Году Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Медицинского работника (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2007), на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), на Втором Санкт-

Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008), на 6-й Международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2008), доложены на совместном заседании кафедр биологической и биоорганической химии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, общей гигиены с экологией с курсом гигиенических дисциплин ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Уфа, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, среди которых одна рекомендованная ВАК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 рисунками и 32 таблицами. Рукопись состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 259 источников, из которых 134 - отечественных и 125 зарубежных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 329 работниц ЗАО «Каустик» (г. Стерлитамак, Республика Башкортостан). Обследуемые работницы были разделены на 2 группы: основную - 261 женщина - работница основных профессий, имеющая постоянный производственный контакт с различными углеводородами и их хлорированными производными и контрольную - 68 женщин, работниц административно-управленческого

Рисунок 1. Распределение обследованных работниц по возрасту. А - основная группа, Б - контрольная группа. 1 - 18-29 лет, 2-30-39 лет, 3 - 40-49 лет, 4 -50-62 года. В скобках абсолютные цифры.

аппарата предприятия. Возраст обследуемых в обеих группах колебался от 18 до 62 лет.

Работницы предприятия были обследованы по следующему плану: с целью выявления остеопении и остеопороза проведена ультразвуковая

остеоденситометрия на определение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [(Speed of Sound - SOS, м/с) на приборе «Omnisense 7000S» фирмы Sunlight Medical Ltd (Израиль) с применением общеевропейской программы]; исследовано состояние радикалообразования-антирадикальной защиты - с использованием отечественного хемилюминометра XJI-003 [Владимиров Ю.А., 1989] и общей антиокислительной активности (О А А) плазмы крови [Клебанов Г.И. и др., 1988]; изучены в плазме крови уровни гонадотропных и половых гормонов с помощью стандартных наборов [тестостерон - RJA Testosterone, direct (Франция), эстрадиол - RIA ESTRADIOL (Франция), ЛТГ -PROLACTIN IRMA KIT (Чехия), ЛГ - LH IRMA KIT (Чехия), ФСГ - FSH IRMA KIT (Чехия).] и содержание общего кальция, фосфатов, магния и активности общей щелочной фосфатазы (ОЩФ) с использованием наборов реактивов [общего кальция, фосфора, магния - «HUMAN» (Германия), ОЩФ -«Новофосфаль» фирмы ЗАО «Вектор-Бест»].

Эксперименты выполнены на 250 белых беспородных самках крысах половозрелого возраста массой 180-265 г. Животные содержались в одинаковых условиях, на стандартной диете вивария. При проведении опытов соблюдали положения Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным.

Учитывая, что одним из наиболее распространенных соединений в воздушной среде производственных цехов ЗАО «Каустик» являются хлорорганические соединения и в частности дихлорэтан (ДХЭ), были проведены эксперименты с хронической интоксикацией животных дихлорэтаном. Эксперименты проведены на 70 половозрелых самках крыс с ежедневным введением ДХЭ в оливковом масле внутрижелудочно с помощью специального металлического зонда в течение 60 дней в суммарных дозах 25 мг/кг (0,05 LDso) и 50 мг/кг (0,1 LD50). Контрольная группа животных получала только оливковое масло.

У животных в крови и гомогенатах эпифизов трубчатых костей (бедренная) исследовали состояние оксидантно-антиоксидантной системы (хемилюминесцентный анализ по Ю.А. Владимирову, (1989); содержание ТБК-РП с помощью набора реактивов «ТБК-АГАТ», ООО АГАТ-МЕД, Москва; уровень продуктов ПОЛ по И.А. Волчегорскому (1989). Активность катапазы [КФ 1.11.1.6] оценивали по методу М.А. Королюк с соавт.(1988), супероксиддисмутазы (СОД) [КФ 1.15.1.1] и глутатионпероксидазы (ГПО) [КФ 1.11.1.9] с помощью наборов RANSOD и RANDOX фирмы Randox Labor. Ltd., ОАА по методике, описанной Г.И. Клебановым (1988). В сыворотке крови определили уровни маркеров костного метаболизма: ОЩФ, костной щелочной фосфатазы (КЩФ) наборами ИФА Metra BAR EIA Kit фирмы Quidel Corporaation, С-концевых телопептидов - ИФА Serum Cross Laps ELISA фирмы Nordic Bioscience Diagnostic A/S (Дания), содержание кальция и фосфора с помощью наборов «HUMAN» (Германия).

С целью коррекции активации процессов свободнорадикального окисления часть экспериментальных животных, подвергающихся интоксикации ДХЭ, получала препарат «Триовит» внутрижелудочно в виде суспензии в дозе 50

мг/кг в 2% растворе крахмала в течение 3-х недель.

В другой серии экспериментов у самок крыс вызывали дефицит половых гормонов методом хирургической двусторонней овариоэктомии под легким эфирным наркозом по методу Я.Д. Киршенблата (1969). Контрольной группе животных проводили ложное оперативное вмешательство. Животных забивали через 1,2 и 3 месяца после операции. У животных определяли массу тела и трубчатых костей: бедренной, большеберцовой, плечевой - на электронных весах Scout Pro (Китай). Прочность трубчатых костей у крыс исследовали с помощью динамометрической машины (в мегаПа). Окраской гематоксилином-эозином и по Ван Гизону изучали гистологическую картнну срезов бедренной кости. В гомогенатах костной ткани определяли содержание свободного, белковосвязанного оксипролина и гликозамнногликанов по П.Н. Шараеву с соавт. (1990), включение меченных 14С-пролина и 14С-тирозина в коллаген и неколлагеновые белки костной ткани на установке «Бета-2» с использованием сцинтилляционной жидкости (раствор Брея).

В плазме крови определяли уровни половых и гонадотропных гормонов, содержание общего кальция и фосфора, активность ОЩФ.

С целью коррекции метаболических изменений в костной ткани у экспериментальных животных были использованы препараты синэстрол, ДЕПО-Провера, миакальцик, бивапос. Препараты вводили животным в течение 3 месяцев, через 1,2 и 3 месяца после овариоэктомии. Одной группе самок вводили синэстрол (гексэстрол) в растворе оливкового масла внутримышечно в дозе 0,085 мг/кг 7 раз в месяц одновременно с ДЕПО-Провера (медроксипрогестерона ацетат) в виде суспензии в физрастворе внутримышечно в дозе 0,42 мл/кг 1 раз в месяц; второй - миакальцик (кальцитонин лосося) в физрастворе внутримышечно в дозе 8,85 ЕД/кг 3 раза в неделю; третьей - бивапос (стронция ранелат) ежедневно внутрижелудочно в виде суспензии в физрастворе в дозе 17,1 мг/кг. Дозировку препаратов рассчитывали с учетом рекомендаций по перерасчету [И.А. Волчегорский и др., 2000].

Статистические методы исследования. Математическую обработку данных проводили с помощью пакета Statistica 6,0 фирмы Stat Soft для обработки статистической информации. В группах выборки оценивали следующие параметры: значения средних, среднеквадратичные отклонения, соответствие распределения признака закону нормального распределения.

Сравнение групп проводили с использованием параметрических (t критерий Стьюдента) и непараметрических (критерии Манна - Уитни) методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Было проведено исследование МПКТ у 261 работницы химического предприятия (ЗАО «Каустик»), имеющей производственный контакт с различными хлорорганическими соединениями (дихлорэтан, хлорпропан, хлорпропен, хлорвинил, дихлорпропан, эпихлоргидрин и др.) и

алифатическими углеводородами, и у 68 работниц административно-управленческого аппарата, бухгалтерии (группа контроля) в возрасте 18-62 лет.

Физиологическое состояние МПКТ у женщин контрольной группы составило 52,9%, а основной группы - лишь 17,2%. У работниц основной группы остеопения была выявлена у 54,4% (Т-критерий от -1,0 до -2,5 ББ), остеопороз - у 28,4% (Т-критерий от -2,5 БО). Следовательно, у 82,8% женщин, имеющих производственный контакт с химическими поллютантами, было установлено снижение МПКТ (табл.1), что значительно превышало показатели в контрольной группе и данные эпиде-

Таблица 1 - Частота остеопении и остеопороза у работниц ЗАО «Каустик» в _зависимости от возраста_

Возраст (годы) Группа обследованных МПКТ Итого

Норма абс./% Остеопения абс./% Остеопороз абс./%

18-29 Основная 5/31,3 8/50 3/18,7 16

Контрольная 13/68,4 5/26,3 1/5,5 19

30-39 Основная 15/26,3 33/57,9 9/15,8 57

Контрольная 8/53,3 6/40,0 1/6,7 15

40-49 Основная 20/19,1 60/57,1 25/23,8 105

Контрольная 10/52,6 7/36,8 2/10,6 19

50-62 Основная 5/6,0 41/49,4 37/44,6 83

Контрольная 5/33,3 7/46,7 3/20,0 15

миологических исследований женского населения [Михайлов Е.Е., 2003;Беневоленская Л.И.,2003; Бондарь И.А., 2008; Меньшикова Л.В., 2008]. Анализ литературных данных свидетельствует, что токсическое действие большинства хлорорганических соединений связано с индукцией микросомальных монооксигеназ, содержащих цитохром Р-450, которые генерируют активные формы кислорода в процессе окисления широкого круга эндогенных соединений и ксенобиотиков. В этой связи у 86 женщин основной группы и у 19 - контрольной была исследована интенсивность течения процессов СРО методом хемилюминесценции плазмы крови и оценена антиокислительная активность плазмы. У 38,4% работниц основных профессий производства было констатировано существенное снижение антирадикальной защиты плазмы с интенсификацией свободнорадикальных окислительных процессов (табл.2). В контрольной группе количество женщин с некомпенсированным усилением СРО составило лишь 15,7%, т.е. в 2 с лишним раза меньше, в то время как доля лиц с компенсированным усилением радикалообразования в сравниваемых группах практически не различалась (9,3% и 10,6% соответственно).

Таблица 1 - Показатели процессов СРО в плазме крови у работниц основной и _контрольной групп со снижением антиоксидантной защиты, М±т_

Группа обследованных Показатели ХЛ, усл.ед. ОАА, %

Спонтанная светимость Быстрая вспышка Светосумма

Основная 1,21±0,33 р<0,001 12,17±1,12 р<0,01 4,94±0,49 р<0,001 48,5±6,21 р<0,001

Контрольная 0,90±0,12 р<0,001 8,77±0,94 р>0,5 4,98±0,56 р<0,001 58,4±8,32 р<0,05

Интактная 0,22±0,01 8,13±0,20 8,33±0,19 78,0± 1,16

У части женщин обеих групп было проведено исследование биохимических показателей, характеризующих состояние минерального обмена: общего кальция, фосфора, магния и активность ОЩФ (табл.3).

Таблица 3 - Результаты биохимического исследования сыворотки крови _ у работниц ЗАО «Каустик», М±ш _

Показатель Контроль п=15 1 группа (18-40лет) п=10 2группа (41-60лет) п=10

ОЩФ, мккат/л 1,93±0,13 2,2±0,104 р>0,1 2,22±0,06 р>0,05

Кальций,ммоль/л 2,3±0,02 2,09±0,04 р<0,001 2,02±0,05 р<0,001

Фосфор,ммоль/л 1,25±0,06 1,23±0,07 Р>0,5 1,04±0,08 р<0,05

Магний, ммоль/л 0,99±0,02 0,97±0,03 р>0,5 0,92±0,018 р<0,05

У работниц основной группы выявлено повышение активности ОЩФ в сыворотке крови в обеих возрастных группах. Уровень минералов в первой возрастной группе существенно не изменялся, хотя наблюдалась тенденция к снижению, во второй группе снижение содержания в сыворотке крови кальция, фосфатов и магния было статистически значимым.

Особое место в регуляции костного метаболизма, и в развитии постменопаузального остеопороза принадлежит женским половым гормонам, в основном развивающейся гипоэстрогении. Определение уровней эстрадиола и гонадотропинов у работниц основной группы с остеопеническим синдромом выявило дезинтеграцию гормонального баланса в периферической крови даже в репродуктивном возрасте (табл.4). Результаты проведенных исследований показали, что у женщин, работающих в производственных цехах, в обеих возрастных группах снижен уровень эстрадиола, в первой группе (до 40 лет) обнаруживается повышение содержания ФСГ и пролактина, снижение ЛГ. Уровень тестостерона, контролирующего анаболические реакции в процессах

костного ремоделирования не только у мужчин, но и у женщин, существенно повышен.

Таблица 4 - Уровень гормонов в сыворотке крови у работниц _ЗАО «Каустик», М±ш_

Средний возраст, годы (тт-тах) 1-я группа 2-я группа

34,3 (18-40) 50,17(41-60)

Гормоны Контроль п=30 Работницы п=10 Контроль п=19 Работницы п=10

Эстрадиол, р^ш! 150,6±18,22 122,4± 14,31 Р>0,1 130,6±14,93 103,4±16,27 р>0,05

Тестостерон, пд/т! 0,48±0,013 1,2±0,068 р<0,001 0,27±0,011 2,2±0,39 р<0,001

ЛГ, МЕ/1 14,8±1,22 10,1±2,05 р<0,05 24,3±1,64 28,5±2,8б Р>0,1

ФСГ, МЕ/1 12,6±0,97 33,5±8,28 р<0,05 18,4±1,71 19,8±4,66 Р>0,5

Пролактин, п^ш! 12,6±0,68 19,3±1,85 р<0,05 11,8±0,74 12,8±1,89 Р>0,5

Полученные результаты не противоречат имеющимся в литературе данным о влиянии химических поллютантов органической природы на репродуктивную функцию женщин [Возовая М.А. и др.,1974; Терегулова З.С. и др.,1999].

С целью уточнения основных патохимических механизмов развития остеопенического синдрома у работниц были проведены целенаправленные эксперименты с интоксикацией самок крыс дихлорэтаном - одним из компонентов группы соединений, постоянно присутствующих в атмосфере производства.

Изучение состояния оксидантно-антиоксидантной системы в условиях нашего эксперимента выявило следующие результаты (табл.5). В плазме крови и гомогенате костной ткани при интоксикации ДХЭ наблюдалось повышение уровня продуктов липопероксидации, указывающее на интенси- фикацию СРО липидов. При этом можно было отметить более выраженное накопление вторичных продуктов ПОЛ - кетодиенов и сопряженных трие- нов (КД и СТ), ТБК-активных продуктов - по сравнению с первичными - диеновых конъюгат ацилгидроперекисей (ДК). Существенных различий в подопытных группах животных в зависимости от дозы ДХЭ не выявлено.

Результаты исследования первичных и вторичных продуктов ПОЛ подтверждаются данными, полученными при изучении интенсивсти хемилюминесценции плазмы крови и гомогенатов эпифизов бедренных костей. У крыс, подвергнутых действию ДХЭ, в плазме крови статистически значимо были повышены Бр, характеризующая свободнорадикальное окис-

Таблица 5 - Содержание продуктов ПОЛ в плазме крови и гомогенате костной ткани самок крыс при хронической интоксикации ДХЭ, М±т, п=12_

Плазма крови

Группа Гептановая фаза, Изопропаноловая фаза, ТБК-РП,

живот- усл. ед. усл. ед. нмоль/

ных дк КДиСТ ДК КДиСТ мл (г)

Контроль 0,86± 0,53± 1,04± 0,93± 6,95±

-ная 0,02 0,03 0,01 0,01 0,18

ДХЭ 0,94± 0,61± 1,12± 0,98± 7,74±

0,05Ь050, 0,01 0,01 0,01 0,01 0,07

Р <0,001 <0,05 <0,01 <0,05 <0,01

ДХЭ 0,97± 0,67± 1,11± 1,01± 8,18±

0,1 ьо50, 0,01 0,01 0,03 0,01 0,14

р <0,001 <0,01 <0,05 <0,05 <0,01

Гомогенат эпифиза бедренной кости

Интакт- 0,12± 0,08± 0,18± 0,16± 3,20±

ные 0,01 0,004 0,004 0,002 0,33

ДХЭ 0,18± 0,21± 0,19± 0,19± 4,48±

0,05 ЦЭ50) 0,008 0,01 0,003 0,004 0,26

Р <0,001 <0,001 >0,05 <0,01 <0,01

ДХЭ 0,19± 0,22± 0,19± 0,18± 5,51±

од ьо50, 0,004 0,006 0,004 0,007 0,49

Р <0,001 <0,001 >0,1 <0,05 <0,01

ление без внешнего вмешательства, Н Ре2+ и Б Ре2+, определяющие способность плазмы крови подвергаться окислению. Одновременно отмечалось некоторое укорочение времени латентного периода, который выражает антиокислительные резервы плазмы крови. Более убедительные данные были получены при исследовании гомогенатов эпифизов бедренных костей. Статистически значимо у подопытных крыс увеличивались все показатели, характеризующие состояние свободнорадикальных процессов - Эр, И, Н Ге2+ и Б Ре2+, а время латентного периода после инициации реакции ионами двухвалентного железа сокращалось.

О снижении антирадикальной защиты у животных при действии ДХЭ свидетельствовали и результаты определения активности основных антиоксидантных ферментов и ОАА плазмы крови и гомогенатов кости (рис.2). ОАА, которая отражает в основном неферментативное звено антиокислительной защиты, и в плазме крови, и в гомогенате костной ткани падала статистически несущественно. Активность антиоксидантных ферментов - СОД, катапазы и ГПО снижалась достоверно. Уменьшение активности каталазы и ГПО статистически значимо зависело от дозы вводимого токсиканта. Взаимодействие реакционно-способных метаболитов ДХЭ с глутатионом, сульфгидрильными группами белков, длительная интенсификация свободнорадикальных процессов, по всей вероятности, от-

РОМ ОГШАТ кости

Рисунок 2. Активность ферментов антирадикальной защиты у самок крыс при хронической интоксикации ДХЭ в дозах 0,05 LD50 (1) и 0,1 LD50 (2)

(в процентах к контролю), ражаются на состоянии физиологической антирадикальной защиты, включая функционирование тиолзависимых ферментативных систем, к которым относятся и основные антиоксидантные энзимы [Глушков С.И., Карпищенко А.И.,1997; Карпищенко А.И. и др., 1997].

При интоксикации ДХЭ у подопытных крыс снижалась масса трубчатых костей - бедренных, болыпеберцовых и плечевых - на 5-10%. Рентгеноморфометрические исследования выявили в этих костях истончение толщины кортикального слоя на 10-30%. Наблюдались изменения содержания в сыворотке крови кальция, магния и фосфора, что косвенно свидетельствовало о нарушении обменных процессов в тканях скелета и нашло свое подтверждение при определении в крови активности ОЩФ, КЩФ и С-телопептидов (Cross Laps). Костная щелочная фосфатаза является маркером остеогенеза, а уровень С-телопептидов характеризует интенсивность процессов резорбции с катаболизмом костного коллагена типа Г. Активность КЩФ повышалась незначительно, а уровень С-телопептидов возрастал статистически значимо (рис.3). При этом выявлялось дозозависимое различие в усилении резорбтивных процессов.

400-, 350 "Г 300 250 200 • 150 100 50 0

КЩФ

С-телопептиды

164 А

96,8 109,4

ЯД

ГВзгорг

ОЩФ

372,1

т'и 111,2

ЕШЗЕ

"■"ПГЩ 0.1 '

ДХЭШ50

Рисунок 3. Уровень маркеров костного метаболизма в сыворотке крови при хроническом действии ДХЭ (в процентах к контролю, обозначенному К).

Наряду с интенсификацией ПОЛ у подопытных животных наблюдались изменения и гормонального фона: некоторое увеличение уровня ФСГ, пролактина и тестостерона, снижение ЛГ, эстрадиола и прогестерона (табл.6). Изменения гормонального статуса у подопытных животных при интоксикации ДХЭ подтвердили результаты, полученные при изучении содержания гормонов в крови работниц химического производства с остеопенией и остеопорозом.

Таблица 6 - Уровень гонадотропных и половых гормонов у самок крыс _при хронической интоксикации ДХЭ, М±ш, п=6_(_

Гормон Группа животных Р1-2 Рьз

Контрольная ДХЭ 0,051ЛЭ5о ДХЭ 0,11ЛЭ50

ФСГ, Ед/л 4,47±0,28 5,76±0,77 6,71±0,59 >0,1 <0,01

ЛГ, Ед/л 1,36±0,13 0,80±0,09 0,70±0,03 <0,01 <0,001

Пролактин, нг/мл 1,13±0,17 1,84±0,13 1,36±0,17 <0,01 >0,2

Эстрадиол, пг/мл 31,41±3,10 24,19±0,90 13,86±0,70 <0,05 <0,001

Прогестерон, нмоль/л 45,99±6,15 33,96±2,25 26,30±2,59 <0,001 <0,001

Тестостерон, нмоль/л 10,28±0,82 13,42±1,02 13,26±0,59 <0,05 <0,05

Обобщая результаты исследования влияния хронической интоксикации ДХЭ на метаболизм костной ткани, можно констатировать существенное усиление процессов резорбции над остеогенезом. Основным механизмом, приводящим к развитию остеопении при действии ДХЭ, является усиление процессов СРО и развитие функциональной недостаточности антиокислительной защиты, а также изменения гормонального баланса у самок животных со снижением уровня женских половых гормонов. Кроме того, ДХЭ вызывает токсическое поражение важнейших органов, принимающих участие в активации витамина Д - печени и почек [Меркулов В.И.,1986]. Хроническая интоксикация этим поллютантом, вполне вероятно, отражается в данном процессе с негативными изменениями фосфорно-капьциевого обмена в организме.

Воздействие триовита при хроническом действии ДХЭ в дозе 0,1 ЬО50 выявило снижение образования продуктов ПОЛ и процессов радикалопродукции (табл.7). Определение активности антиокислительной защиты при назначении триовита подтвердило, что состояние окислительного стресса под дается коррекции этим витаминным селенсодержащим препаратом. У самок крыс, получавших триовит, в костной ткани и плазме крови были существенно выше уровни активности СОД, каталазы и ГПО, а также ОАА гомогената эпифиза бедренной кости

Таблица 7 - Влияние триовита на содержание продуктов ПОЛ при

хронической интоксикации ДХЭ, М±т, п=6

Плазма крови

Группа Гептановая фаза, Изопропаноловая фаза, ТБК-РП,

животных усл.ед. усл. ед. нмоль/

ДК КДиСТ дк КДиСТ мл (г)

Контроль- 0,86± 0,53± 1,02± 0,93± 7,18±

ная 0,02 0,03 0,02 0,010 0,18

ДХЭ 0,97± 0,65± 1,11± 0,99± 8,06±

о,1иэ50 0,01 0,01 0,007 0,008 0,11

Р <0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,001

ДХЭ0,11ЛЭ5о 0,84± 0,57± 1,06± 0,95> 7,36±

+ триовит 0,01 0,007 0,004 0,007 0,15

Р >0,5 >0,5 >0,05 >0,05 >0,5

Р1 <0,02 <0,01 >0,01 >0,05 <0,02

Гомогенат эпифиза бедренной кости

Контроль- 0,73± 0,86± 0,97± 0,74± 3,3 7±

ная 0,006 0,02 0,003 0,003 0',42

ДХЭ 0,93± 0,93± 1,01± 0,85± 5,19±

0,11ЛЭ50 0,01 0,01 0,007 0,002 0,37

Р <0,001 <0,05 <0,01 <0,001 <0,01

ДХЭОДЬОзо 0,80± 0,76± 0,97± 0,60± 4,05±

+ триовит 0,01 0,008 0,003 0,005 0,18

Р <0,01 <0,05 0 <0,001 <0,05

Р1 <0,001 <0,001 <0,01 <0,001 <0,05

(р<0,05 - р<0,001), чем у животных, подвергнутых интоксикации ДХЭ.

Изменения в плазме крови уровня кальция, в меньшей степени магния косвенно свидетельствуют о защитном действии антиоксидантного препарата на обмен костной ткани при интоксикации хлорорганическими соединениями. Определение в сыворотке крови подопытных крыс маркеров костного метаболизма подтвердили данную закономерность (табл.8). У са-

Таблица 8 - Влияние триовита на маркеры обмена костной ткани _у крыс при хронической интоксикации ДХЭ, М±т_

Показатели г руппа животных Р1-2 Р1-3 Р2-3

Контрольная, п=10 ДХЭ 0,11ЛЭ5о, п=10 ДХЭОДЬЭзо +триовит, п=6

КЩФ, ЕД/л 6,4±0,31 7,0±0,32 6,9±0,27 >0,05 >0,05 >0,5

С-телопеп-тиды, нг/мл 0,43± 0,11 1,60± 0,36 0,94± 0,24 <0,001 >0,05 <0,05

мок крыс, подвергнутых хронической интоксикации ДХЭ, под влиянием триовита снижалась концентрация С-телопептидов, что отражало торможение резорбтивных процессов под действием антиоксидантного препарата.

Результаты обследования работниц ЗАО «Каустик», экспериментов с интоксикацией ДХЭ и данные литературы свидетельствуют о важной роли действия хлорорганических соединений на костный метаболизм женского организма, снижение уровня половых гормонов, с ускорением процессов биологического старения [Егорова Н.Н.,2006; Камилов Ф.Х., Шакиров Д.Ф.,2005; Зазерская И.Е. и др.,2000; Максимов С.А.,2006]. В этой связи нами были проведены серии экспериментов по выявлению эффективности ряда препаратов, используемых доя коррекции остеопороза, и при нарушении продукции половых гормонов. Гипоэстрогению вызвали двусторонней хирургической овариоэктомией.

Овариоэктомия приводила к дезинтеграции гормонального баланса у самок крыс с многократным снижением уровня эстрадиола, повышением продукции паратгормона, падением тестостерона, ФСГ и пролактина. У овариоэктомированных крыс наблюдались изменения содержания в сыворотке крови половых и гонадотропных гормонов, а также ПТГ. Уровень ПТГ характеризовался существенным повышением от первого до третьего месяца наблюдения. Проведение ЗГТ и коррекция миакапьциком статистически значимо приводили к снижению ПТГ, и уровень этого гормона существенно не отличался от показателей контрольной группы.

Двустороннее хирургическое удаление яичников характеризовалось почти четырехкратным снижением содержания в крови эстрогенов к концу третьего месяца опыта, а заместительная терапия женскими половыми гормонами и лечение миакапьциком способствовали менее выраженному падению эстрадиола на второй и третий месяцы после овариоэктомии (рис.4). Уровень тестостерона после некоторого подъема к концу первого месяца после операции существенно снижался и практически не отличался у животных подопытных групп к концу эксперимента.

Рисунок 4. Уровень половых и гонадотропных гормонов в сыворотке крови к концу 3-го месяца у овариоэктомированных крыс (1), при ЗГТ (2) и лечения

миакальциком (3).

В ответ на снижение уровня половых гормонов в крови после овариоэктомии происходила активация гипоталамо-гипофизарного звена эндокринной системы с гиперпродукцией гонадотропных гормонов в первые два месяца, однако к концу третьего месяца уровни ФСГ и пролактина были ниже, чем у контрольной группы самок крыс, и сохранялась лишь более высокая продукция ЛГ (р<0,001).

Гипоэстрогения и повышение уровня ПТГ после овариоэктомии приводили к нарушению кальций-фосфорного обмена, а гормонозаместительная терапия способствовала нормализации содержания в сыворотке крови кальция и снижению активности ОЩФ.

У животных с дефицитом половых гормонов существенно изменялась и прочность трубчатых костей (рис.5). У подопытных крыс после удаления

Рисунок 5. Изменения механической прочности бедренной кости у овариоэктомированных самок крыс без лечения (а), при ЗГТ (б), лечении миакальциком (в) и бивалосом (г) (в процентах к контролю).

яичников статистически значимо снижалась прочность бедренной кости при испытании с помощью динамометрической машины на изгиб и на сдвиг. К концу третьего месяца прочность бедренной кости на изгиб снижалась на 1/5 часть, а на сдвиг (сдавление) - почти наполовину. Проведение ЗГТ, терапии миакальциком и бивалосом способствовало сохранению механической прочности кости при хирургической менопаузе.

При исследовании метаболизма остеона эпифизов трубчатых костей самок крыс с дефицитом половых гормонов без лечения и при проведении ЗГТ, терапии миакальциком и бивалосом у животных с гипоэстрогенией наблюдалось повышение в костной ткани СО, что свидетельствовало об усилении резорбтивных процессов (табл.9). Уровень БСО после овариоэктомии практически не претерпевал изменений, а гликозаминогликанов, хотя и снижался, но не достигал статистически значимых величин. Заместительная гормонотерапия, лечение миакальциком и бивалосом приводили к некоторому увеличению белковосвязанного оксипролина во все сроки наблюдения и к повышению содержания ГАГ к концу третьего месяца эксперимента. Полученные данные показали, что ЗГТ, лечение миакальциком и бивалосом снижают катаболизм основного белка

межклеточного вещества кости - коллагена - после хирургической менопаузы и способствует сохранению белка и протеогликанов костного матрикса.

Таблица 9 - Содержание оксипролина и ГАГ в костной ткани при ЗГТ, лечении миакальциком и бивалосом овариоэктомированных самок крыс, М±ш

Группа крыс Сроки Показатели, мкмоль/г

исследования СО БСО ГАГ

Контрольная, п=10 0,51±0,020 4,01±0,25 1618±171

1 мес. 0,54±0,028 3,91±0,20 1698±153

Р >0,5 >0,5 >0,5

Овариоэктомия, п=15 2 мес. 0,60±0,029 3,71±0,17 1247±153

Р <0,05 >0,5 >0,05

3 мес. 1,00±0,083 4,04±0,15 834±107

Р <0,05 >0,5 <0,001

1 мес. 0,55±0,012 5,40±0,05 1350±88,0

Р >0,1 <0,001 >0,05

Pl >0,5 <0,001 >0,1

Овариоэктомия + ЗГТ, п=6 2 мес. Р Pl 0,59±0,019 <0,05 >0,5 4,51±0,43 >0,5 <0,05 1459±291,0 >0,5 >0,5

3 мес. 0,57±0,083 6,50±0,63 2469±145

Р >0,5 <0,001 <0,002

Pl <0,001 <0,001 <0,001

1 мес. 0,51±0,019 5,30±0,35 1385±147

Р 0 <0,01 >0,1

Овариоэктомия + Pi >0,5 <0,01 >0,05

миакальцик, п=6 2 мес. 0,65±0,043 3,87±0,17 961±133

Р <0,01 >0,1 <0,01

Pi >0,5 >0,1 <0,05

3 мес. 0,79±0,072 4,30±0,51 1772±167

Р <0,001 >0,5 >0,5

Pi <0,05 >0,5 <0,05

1 мес. 0,51±0,014 3,99±0,14 834±107

Р 0 >0,5 <0,001

Pi >0,5 >0,5 <0,01

Овариоэктомия + 2 мес. 0,67±0,036 4,65±0,37 1385±147

бивалос, п=10 Р <0,05 <0,05 >0,1

Pi >0,5 <0,01 >0,05

3 мес. 0,82±0,016 5,20±0,18 961±133

Р <0,001 <0,05 <0,01

Pi <0,05 <0,02 <0,05

Результаты исследования процессов синтеза белка в костной ткани не противоречили этому положению (табл. 10). Для характеристики данного процесса были использованы 14С-пролин, почти полностью включающийся

Таблица 10 - Влияние гормонозаместительной терапии, лечения миакальциком и бивалосом на включение радиоактивных аминокислот в коллагеновые (|4С-пролин) и неколлагеновые (,4С-тирозин) белки костной ткани к концу третьего месяца после овариоэктомии, М±ш

Радиоактивность белка, имп/мин на

Группа животных 10 мг декальцинированной ткани

,4С-пролин |4С-тирозин

Контрольная, п=6 2240±36,1 1381±72,6

Овариоэктомия, п=5, 1820±32,7 198±43,4

Р <0,005 <0,001

Овариоэктомия + ЗГТ, п=5, 195б±44,1 469±14,2

Р <0,01 <0,001

Pi <0,05 <0,01

Овариоэктомия+миакальцик,п=5 195б±44,1 782±73,5

Р <0,02 <0,001

Pi <0,05 <0,001

Овариоэктомия + бивал ос, п=10 2023±62,2 987±33,4

Р >0,5 <0,01

Pl <0,05 <0,001

в коллаген, и 14С-тирозин, практически отсутствующий в коллагене и отражающий характер биосинтеза в основном неколлагеновых белков. После удаления яичников включение |4С-пролина в белки костной ткани составило лишь 81,2%, что явилось отражением выраженного снижения биосинтеза коллагена. Еще более резкое падение интенсивности синтеза белка было выявлено при введении 14С-тирозина - включение радиоактивной аминокислоты в белки кости после овариоэктомии снизилось более чем в 15 раз. Заместительная терапия женскими половыми гормонами, лечение миакальциком и бивалосом статистически значимо увеличивали биосинтетические процессы, а включение радиоактивных пролина в коллаген и тирозина в неколлагеновые белки значительно повышалось (р<0,05).

Гистологическое изучение характера изменений костного матрикса выявило, что у овариоэктомированных животных развивается активный остеолиз, который к третьему месяцу после удаления яичников приводил к выраженному остеопорозу: кость становится выражено пористой; трабекулы костного вещества окрашиваются неравномерно, в них вкраплены участки с явлениями остеолиза, располагающегося по краям и центру трабекулы и имеющие разную форму и величину; наблюдаются участки истончения и разрыва трабекул.

ЗГТ, лечение миакальциком и бивалосом препятствовали развитию остеопороза. Морфологические признаки, характерные для остеопороза, в

первый и второй месяцы после овариоэктомии были выражены в меньшей степени. К третьему месяцу наблюдения выявлялась интенсификация перестройки костной ткани с усилением регенерации.

ВЫВОДЫ

1. У работниц химического предприятия, имеющих производственный контакт с хлорорганическими соединениями, в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин других профессий, во всех возрастных группах выявляется остеопенический синдром.

2. Производственный контакт с хлорорганическими поллютантами приводит у работниц химического предприятия к интенсификации процессов радикалообразования, снижению антиокислительной защиты, изменению кальций-фосфорного обмена, дезинтеграции содержания в крови половых и гонадотропных гормонов.

3. Патогенетическую роль в развитии остеопенического синдрома при хроническом действии хлорорганических соединений играет усиление свободнорадикального окисления с развитием недостаточности антиокислительной защиты. Об этом при интоксикации самок крыс дихлорэтаном свидетельствуют активация перекисного окисления липидов, снижение общей антиокислительной защиты и активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы - в гомогенате костной ткани на фоне повышения в крови уровня С-терминального полипептида коллагена I типа.

4. Нарушения метаболизма костной ткани в женском организме при действии хлорорганических поллютантов (дихлорэтан) связаны также с изменениями гормонального баланса со снижением уровня половых гормонов - эстрадиола и прогестерона.

5. Антиоксидантный витаминный препарат «Триовит» оказывает защитный терапевтический эффект на обмен костной ткани, снижая при хронической интоксикации самок крыс дихлорэтаном в суммарной дозе 0,1 1Л)50 уровень радикалообразования и накопления продуктов ПОЛ, интенсивность течения резорбтивных процессов, повышая ферментативное и неферментативное звенья антиоксидантной защиты.

6. Дефицит половых гормонов у самок крыс приводит к повышению содержания в крови паратгормона, неблагоприятно сказывается на метаболизме органического матрикса, механических свойствах и структуре костной ткани с интенсификацией резорбтивных процессов, снижением белковоанаболических процессов.

7. Заместительная гормональная терапия, лечение миакальциком и бивалосом при экспериментальном дефиците половых гормонов у самок крыс (двусторонняя хирургическая овариоэктомия) оказывают корригирующий эффект на обменные процессы в костной ткани - снижают катаболизм коллагена, повышают интенсивность его синтеза, улучшают биомеханические свойства кости, способствуют нормализации фосфорно-кальциевый обмена и улучшает гистологическую картину структуры костной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая распространенность остеопении свидетельствует о необходимости периодического контроля МПКТ у работниц химического предприятия. Полученные данные позволяют выделить группы риска костных переломов у работниц предприятия и обосновывают необходимость планирования и проведения профилактических мероприятий, направленных на повышение сопротивляемости организма к неблагоприятным производственным факторам, изменение реактивности и укрепление здоровья.

В комплексе мер по профилактике остеопенического синдрома у женщин, имеющих производственный контакт с хлорорганическими соединениями, рекомендуется использовать антиоксидантный препарат «Триовит» для эффективного снижения ПОЛ в костной ткани и усиления антиоксидантной защиты организма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Камилов, Ф.Х. Влияние хлорорганических поллютантов на метаболизм костной ткани / Ф.Х. Камилов, И.А. Меньшикова. Л.М. Рамазанова П Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - № 6. - С. 47-50.

2.Рамазанова, Л.М. Нарушения минеральной плотности костной ткани у мужчин работников химического производства /Л.М. Рамазанова, И.А. Меньшикова. Ф.Х. Камилов // Вестник ОГУ. - 2008. - № 9 (91). - С. 199-203.

3.Меньшикова. И.А. Частота встречаемости и степень остеопоротических поражений у населения г.Уфы / И.А. Меньшикова, В.О. Щепанский, К.В. Булыгин, Э.У. Нуретдинова // Материалы 71-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2006. - С. 267-269.

4.Щепанский, В.О. Распространенность остеопении и остеопороза у молодых людей г.Уфы / В.О. Щепанский, И.А. Меньшикова. Ф.Х. Камилов // Материалы IV Российской научной конференции «Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения». - Уфа, 2006. - С. 55-57.

5.Камилов, Ф.Х. Метаболическая оценка поражения костной ткани при экспериментальном остеопорозе / Ф.Х. Камилов, В.О. Щепанский, Г.М. Зильбан, И.А. Меньшикова. Г.В. Иванова, Э.Р. Бикметова // Проблеми остеологи. Матер1алы мЬкнародна науково-проактична конференци «Остеопороз: этдемюлопя, юишка, д1агностика, профшактика та л!кування». -Евпатор1я. - 2006. - Т. 9 (додаток). - С. 52.

6.Меньшикова. И.А. Состояние минеральной плотности костной ткани у рабочих предпенсионного и пенсионного возраста, занятых на химическом производстве / И.А. Меньшикова, В.О. Щепанский, Р.З. Нурлыгаянов, Г.В. Иванова, Ф.Х. Камилов. // Госпитальный вестник. - 2007. - № 1. - С. 41-43.

7.Камилов, Ф.Х. Состояние минеральной плотности костной ткани у рабочих химического производства / Ф.Х. Камилов, И.А. Меньшикова. Р.З. Нурлыгаянов, Л.М. Рамазанова, Э.У. Нуретдинова, Г.В. Иванова, В.О. Щепанский // Мед. вестник Башкортостана. - 2007. - Т. 2, № 1. - С. 78-82.

8.Меныцикова. И.А. Изменения уровня половых гомонов и минеральной плотности костной ткани у работников химического производства / И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Э.У. Нуретдинова, Э.Р. Бикметова // Материалы 72-й итоговой Республиканской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2007. - С. 174-175.

9.Рамазанова, Л.М. Показатели антиоксидантной активности у работников химического производства / Л.М. Рамазанова, И.А. Меньшикова. Э.У. Нуретдинова, Э.Р. Бикметова // Материалы 72-й итоговой Республиканской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2007. - С. 219-220.

Ю.Меньшикова. И.А. Влияние гормонозаместительной терапии на метаболизм костной ткани у овариоэктомированных крыс / И.А. Меньшикова, В.О. Щепанский, Л.М. Рамазанова, Э.У. Нуретдинова, Ф.Х. Камилов // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2007», посвященной Году Единства Башкортостана с Россией, 75-лнтию БГМУ, Дню Медицинского работника. - Уфа, 2007. - С. 135138.

11.Камилов Ф.Х. Структурно-метаболические изменения костной ткани у работников химического производства / Ф.Х. Камилов, В.О. Щепанский, И.А. Меньшикова. Л.М. Рамазанова, Ф.А. Сагидуллин, Г.В. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию башкирской нефти «Нефть и здоровье». - Уфа, 2007. - С. 386-390.

12.Меньшикова. И.А. Влияние миакальцика на метаболизм костной ткани при хирургическом постменопаузальном остеопорозе в эксперименте / И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова // Биомика - наука XXI века. Материалы школы-семинара молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии. - Уфа, 2007. - С. 93-95.

13 .Меньшикова. И.А. Использование миакальцика при лечении экспериментально моделированного постменопаузального остеопороза / И.А. Меньшикова, В.О. Щепанский, Л.М. Рамазанова // Вятский медицинский вестник. Специальный выпуск. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии. -2007.-№4. -С. 125-127.

Н.Меньшикова. И.А. Влияние бивалоса на метаболизм костной ткани при хирургическом постменопаузальном остеопорозе в эксперименте / И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Э.Р. Бикметова, В.О. Щепанский, Э.У. Нуретдинова // Вятский медицинский вестник. Специальный выпуск. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии. - 2007. - № 4. - С. 127-128.

15.Рамазанова, Л.М. Состояние антиокислительной защиты крови и костной ткани у самцов крыс при длительном воздействии малых доз дихлорэтана / Л.М. Рамазанова, И.А. Меньшикова, Э.Р. Бикметова, Э.У. Нуретдинова, И.Ф. Гильмутдинов // Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2008. - С. 267-269.

16.Камилов, Ф.Х. Характеристика метаболизма костной ткани при воздействии хлорорганических соединений. / Ф.Х. Камилов, Г.В. Иванова, И.А. Меньшикова. Л.М. Рамазанова, Э.Р. Бикметова // Материалы IV съезда Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. - Новосибирск, 2008.-С. 453.

П.Меньшикова. И.А. Влияние производственных факторов на структурно-метаболические изменения в костной ткани. / И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Г.В. Иванова, Ф.Х. Камилов // Вестник Российской военно-медицинской академии. Приложение 2 (часть I). Второй Санкт-Петербургский международный экологический форум «Окружающая среда и здоровье человека». - 2008. - С. 54.

18.Камилов, Ф.Х. Метаболические нарушения кости при хронической интоксикации хлорорганическими соединениями. / Ф.Х. Камилов, И.А. Меньшикова. Л.М. Рамазанова // Астраханский медицинский журнал (приложение). 6-я международная научно-практическая конференция «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астрахань, 2008. - Т. 3, № 3 (приложение). - С. 96-98.

Камилов, Ф.Х. Памятка для работников ЗАО «Каустик» по профилактике остеопороза и остеопении / Ф.Х. Камилов, З.С. Терегулова, И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, В.И. Назмутдинова, Н.В. Соловьева. - Уфа-Стерлитамак, 2008. - 14 с.

Список сокращений

ОАА-общая антиокислительная активность БСО-белковосвязанный оксипролин ГАГ-гликозаминогликаны ГПО-глутатионпероксидаза ДХЭ-дихлорэтан

ЗГТ-заместительная гормонотерапия КЩФ-костная щелочная фосфатаза ЛГ - лютропин

МПКТ-минеральная плотность костной ткани ОП - остеопороз

ОЩФ - общая щелочная фосфатаза ПОЛ-перекисное окисление липидов ПТГ - паратгормон СО - свободный оксипролин СОД -супероксиддисмутаза

МЕНЬШИКОВА ИРИНА АСХАТОВНА

03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.1996 г. Подписано в печать 13.11.2008 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60><84 1/16.Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7. Тираж 100 экз. Заказ № 377.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава»

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Меньшикова, Ирина Асхатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.4

ВВЕДЕНИЕ.6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы риска и современные представления о патогенезе остеопороза.12

1.2. Влияние производственных факторов на метаболизм костной ткани.25

1.3. Биохимические маркеры костного метаболизма.30

1.4. Вопросы профилактики и лечения остеопороза.33

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования.41

2.2 Общая характеристика условий труда и дизайн исследования работниц ЗАО «Каустик». 42

2.3. Экспериментальные исследования.43

2.4. Методы инструментального и лабораторного исследований

2.4.1. Инструментальные методы.45

2.4.2. Методы исследования гормонов.

2.4.3. Изучение остеогенеза и резорбции кости.48

2.4.4. Исследование состояния свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности.53

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Распространенность остеопении и остеопороза у работниц химического производства.59

3.2. Уровень гонадотропных и половых гормонов, характеристика свободнорадикального окисления и антирадикальной защиты у работниц химического производства.62

3.3. Влияние хронической интоксикации дихлорэтаном на метаболизм костной ткани у самок крыс.70

3.4. Влияние триовита на интенсивность свободнорадикального окисления, активность антиокислительной системы и метаболизм костной ткани самок крыс, подвергнутых интоксикации дихлорэтаном. 79

3.5. Особенности метаболизма костной ткани у самок крыс при дефиците половых гормонов и влияние заместительной гормональной терапии. 87

3.6. Эффективность действия миакальцика на обмен костной ткани у самок крыс с экспериментальной гипоэстрогенией.97

3.7. Влияние бивалоса на метаболизм костной ткани при экспериментально-моделированном дефиците половых гормонов у самок крыс.104

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изменения метаболизма костной ткани у работниц химического производства и экспериментальное обоснование их коррекции"

Актуальность проблемы. Заболевания опорно-двигательного аппарата имеют широкое распространение среди населения различных стран и по данным разных авторов, наряду с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом, относятся к важнейшим социально-медицинским проблемам современности. Одной из важных международных акций, направленных на организацию помощи пациентам с заболеваниями опорно-двигательного аппарата является объявленная Всемирной Организацией Здравоохранения «Декада костей и суставов 2000-2010» [41]. Среди стратегических задач и проблем указанной Декады, требующих своего решения, выделяется остеопороз (ОП).

Остеопороз - распространенное метаболическое заболевание скелета, частота встречаемости которого повышается с возрастом, характеризуется прогрессирующим снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности и увеличению риска переломов костей [13,167].

Распространенность ОП и финансовые затраты на лечение переломов, развившихся на его фоне, неуклонно растут. В 2002 году в США ежегодные расходы на лечение и реабилитацию больных с остеопоротическими переломами оценивались в 17,5 миллиарда долларов [214]. Лишь каждый четвертый пациент с переломом бедра сможет восстановить физическую активность до уровня, предшествовавшего перелому, а 25% умирают от осложнений в первые месяцы. Каждый второй пациент с переломами 6 становится инвалидом, требующим значительных финансовых затрат и постоянного ухода [64,69,99,218,250,256].

Среди причин неуклонного роста распространенности ОП выделяют старение населения, увеличение числа женщин в постменопаузальном периоде, недостаточное потребление кальция, неадекватную физическую активность, характер изменения трудовой деятельности, травматизм, экологические факторы. В развитии ОП существенную роль играют также психоэмоциональные перегрузки, загрязнение производственных помещений токсическими веществами, нарушение локомоторного режима, действие вибрации, электромагнитных волн и др. Однако влияние на костный метаболизм вредных факторов химической природы остается в проблеме ОП наименее изученным. Имеются лишь единичные сообщения о влиянии химических загрязнителей окружающей среды на обменные процессы в костной ткани [48,90]. Особое внимание с этих позиций привлекают рабочие предприятий химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности, которые представляют ведущую отрасль Республики Башкортостан.

Цель исследования: оценить особенности метаболизма костной ткани и гормонального статуса у работниц химического производства, экспериментально обосновать эффективные схемы их коррекции.

Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

2.Определить содержание половых (эстрадиол, тестостерон) и гонадотропных (фоллитропин, лютеотропин, пролактин) гормонов в периферической крови у работниц химического производства в зависимости от возраста.

4.Изучить процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты (хемилюминесценция, продукты ПОЛ, ОАА, СОД, каталаза, ГПО), уровень показателей костного метаболизма (общего кальция, магния, фосфатов, общей и костной щелочной фосфатазы, С-телопептидов) в крови и гомогенате костной ткани у самок крыс, подвергшихся интоксикации дихлорэтаном в дозах 0,05 LD50 и 0,1 LD50, и эффективность коррекции выявленных изменений триовитом.

5.Определить содержание в костной ткани свободного, белковосвязанного оксипролина и гликозаминогликанов, интенсивность синтеза коллагена и неколлагеновых белков, механическую прочность кости, уровень показателей костного метаболизма (общий кальций, фосфор, общая щелочная фосфатаза) при экспериментальном моделировании дефицита половых гормонов у самок крыс. б.Изучить корригирующий эффект заместительной гормональной терапии, лечения бивалосом и миакальциком на метаболизм, механическую прочность и гистологическую структуру трубчатых костей самок крыс с дефицитом половых гормонов.

Эксперименты с интоксикацией самок крыс дихлорэтаном в суммарных дозах 0,05 LD50 и 0,1 LD50 позволили выявить, что основными механизмами развития нарушений метаболизма костной ткани в женском организме при длительном воздействии хлорорганических соединений являются интенсификация в костях свободнорадикальных процессов и снижение продукции половых гормонов.

Показано, что введение антиоксидантного препарата «Триовит» при интоксикации дихлорэтаном оказывает положительный терапевтический эффект, снижает в гомогенате костной ткани интенсивность процессов СРО, содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ, увеличивает активность антиоксидантных ферментов (каталазы, СОД, глутатионпероксидазы), а также способствует снижению в костях резорбтивных процессов.

Теоретическая и практическая значимость. Впервые изучена распространенность остеопенического синдрома у работниц химического производства, контактирующих с хлорорганическими соединениями в низких концентрациях. Полученные данные способствуют формированию информационной базы клинической диагностики остеопороза и оценке его медико-социальной значимости среди работниц нефтехимической и химической отрасли промышленности, обосновывают необходимость планирования и проведения целенаправленных профилактических мероприятий. Выявлены ведущие механизмы остеотоксического действия хлорорганических поллютантов в женском организме. Обоснована 9 необходимость применения в комплексе мер профилактики развития остеопении и остеопороза у работниц химического производства антиоксидантных препаратов («Триовит»). Экспериментально установлена возможность расширения применения миакальцика и бивалоса в качестве средств, улучшающих метаболизм костной ткани в женском организме при выраженной гипоэстрогении.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У работниц химического предприятия, контактирующих с хлорорганическими соединениями, развитие остеопенического синдрома наблюдается в 1,5-2 раза чаще, чем в группе контроля, в процессе исследования выявляются интенсификация процессов свободнорадикального окисления, снижение антиокислительной защиты, изменение фосфорно-кальциевого обмена, дезинтеграция содержания в крови половых и гонадотропных гормонов.

2. При интоксикации дихлорэтаном самок крыс имеет место развитие остеопенического синдрома с активацией в костной ткани перекисного окисления липидов, со снижением общей антиокислительной защиты и активности антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы на фоне повышения С-терминального полипептида коллагена I типа.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и основные положения диссертационной работы включены в педагогическую практику и учебный процесс кафедр биологической и биоорганической химии, травматологии и ортопедии с курсом ИПО, курса клинической фармакологии кафедры фармакологии №1, акушерства и гинекологии ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», внедрены в диагностическую и лечебно-профилактическую деятельность муниципальных учреждений здравоохранения «Городская поликлиника №1» и «Городская поликлиника №6» г.Стерлитамака Республики Башкортостан, ООО «Проммедэко» г.Уфы Республики Башкортостан.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на 71, 72, 73-й итоговых Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006, 2007, 2008), на международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию башкирской нефти (Уфа, 2007), на школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2007), на Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука-2007», посвященной Году Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Медицинского работника (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2007), на IV съезде Российского общества биохимиков и

11 молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), на Втором Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008), на 6-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2008), доложены на совместном заседании кафедр биологической и биоорганической химии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, общей гигиены с экологией с курсом гигиенических дисциплин ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Уфа, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Меньшикова, Ирина Асхатовна

ВЫВОДЫ

124 ферментативное и неферментативное звенья антиоксидантной защиты, снижая интенсивность течения резорбтивных процессов.

7. Заместительная гормональная терапия, лечение миакальциком и бивалосом при экспериментальном дефиците половых гормонов у самок крыс (двусторонняя хирургическая овариоэктомия) оказывают корригирующий эффект на обменные процессы в костной ткани - снижают катаболизм коллагена, повышают интенсивность его синтеза, улучшают биомеханические свойства кости, способствуют нормализации фосфорно-кальциевого обмена и улучшают гистологическую картину структуры костной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Меньшикова, Ирина Асхатовна, Уфа

1. Баженов, А.Н. Ревматоидный артрит и остеопороз / А.Н. Баженов // Клин, мед. 1998. - № 7. - С.15-19.

2. Балаховский, И.С. Флюресцентные исследования in vivo / И.С. Балаховский // Клиническая лабораторная диагностика — 2000. № 2. - С. 38.

3. Барабой, В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В.А. Барабой, Д.А, Сутковой // Под ред. Ю.А. Зозули. Киев: Чернобыльинтерформ, 1997.-413 с.

4. Бауман, В.К. Биохимия и физиология витамина Д / В.К. Бауман. Рига, 1989.-С. 23-27.

5. Безрукова, Г.А. Патофизиологические аспекты развития профессиональных заболеваний и их лабораторная диагностика (обзор литературы) / Г.А. Безрукова, В.Ф. Спирин // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - № 11. - С. 7-13.

6. Белосельский, Н.Н. Рентгеноморфометрия в диагностике остеопоротических переломов тел позвонков / Н.Н. Белосельский / Второй Российский симпозиум по остеопорозу. Тез. лекц. и докл. Екатеринбург, 1997.-С. 29-31.

7. Беневоленская, Л.И. Бивалос (стронция ранелат) новое поколение препаратов в лечении остеопороза / Л.И. Беневоленская // Науч.-практ. ревматология. - 2007. - № 1. - С. 75-77.

8. Беневоленская, Л.И. Генетические аспекты остеопороза / Л.И. Беневоленская, В.А. Мякоткин // Руководство по остеопорозу.-М.: Изд-во «Бином», 2003.-С.105-127.

9. Беневоленская Л.И. Миакальцик (кальцитонин лосося) в лечении и профилактике остеопороза / Л.И. Беневоленская // Руководство по остеопорозу.- М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. С. 245-258.

10. Беневоленская, Л.И. Миакальцик (кальцитонин лосося) для интраназального введения в лечении и профилактике остеопороза / Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. — 1999. № 2. - С. 9-17.

11. Беневоленская, Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза / Л.И. Беневоленская // Консилиум. 2002. - № 6. — С. 240-244.

12. Беневоленская, Л.И. Общие принципы профилактики остеопороза и переломов / Л.И. Беневоленская // Третий Росс, симпозиум по остеопорозу. СПб, 2000.-С. 58-60.

13. Беневоленская, Л.И. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации /Л.И. Беневоленская, О.М. Лесняк. М.: Изд-во «ГЭОТАР - Медиа», 2005. - С. 19-53.

14. Беневоленская, Л.И. Патогенез остеопороза. / Л.И. Беневоленская, Е.Л. Насонов // Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. - С. 77-104.

15. Бивалос инновационный препарат для лечения постменопаузального остеопороза / Л.И. Беневоленская, С.С. Радионова, Н.В. Топорцев, Л .Я. Рожинская, А.А. Шумский // Остеомнение. - 2008. - № 1 (4). - С. 6-7.

16. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани / П.Н. Шараев, В.Н. Пишков, О.Н. Зубарев, В.М. Иванов, И.В. Вольхина, Н.Г. Наумова // Методические рекомендации -Ижевск, 1990.-С. 3-10.

17. Вакс В.В. Нейроэндокринология / В.В. Вакс // Под ред. Е.И. Маровой. -Ярославль, 1999.-С. 276-307.

18. Вербова, А.Ф. Показатели фосфоро-кальциевого обмена и плотность костной ткани у работающих на производстве фосфора/ htth://osteoporosis-rus.webzone.ru/pagenew3 .htm.

19. Вербова, А.Ф. Состояние костной ткани у больных вибрационной болезнью / А.Ф. Вербова // Гигиена и санитария. 2004. - № 4. - С. 35-37.

20. Верткин, A.JI. Клиническое применение Миакальцика при лечении постменопаузального остеопороза / A.JI. Верткин, JI.A. Алексанян, Ткачева О.Н. // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 27. - С. 1489-1493.

21. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксидантная активность / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

22. Владимиров, Ю.А. Хемилюминесценция клеток животных / Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев. М., 1989. - 176 с. (Итоги науки и техники. Сер. Биофизика; Т. 24).

23. Власова, И.С. Изучение плотности трабекулярного вещества позвонков методом количественной КТ у женщин с хирургической менопаузой /И.С. Власова, Т.И. Рубченко // Остеопороз и остеопатии. 1999. — № 4. - С. 1618.

24. Возовая, М.А. Содержание хлористого метилена в биосредах в период беременности и кормления у работниц завода резинотехнических изделий / М.А. Возовая, J1.K. Малярова, P.M. Еникеева // Гигиена труда и профзаболевания. 1974. - № 4. - С. 42-43.

25. Вопросы эпидемиологи и профилактики остеопороза в среднем Поволжье / В.И. Струков, Л.Г. Радченко, Р.Т. Галеева, Г.Л. Дерябина // Мат. тездокладов III Российского конгресса по остеопорозу. — Екатеринбург, 2008. -С. 58.

26. Глушков, С.И. Влияние острой интоксикации дихлорэтаном на показатели системы глутатиона / С.И. Глушков, А.И. Карпищенко // Клин, лаб. диагностика. 1997. - № 6. - С. 52.

27. Громова, О.А. Его величество магний / О.А. Громова // Методическое пособие для врачей и студентов. М., 2000. - 51с.

28. Дворецкий, Л.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз. Реальный вклад ингаляторных глюкокортикоидов / Л.И. Дворецкий, Е.М. Чистякова // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 6. - С. 422-427.

29. Егорова, Н.Н. Критериальные оценки окислительно-антиокислительных процессов биосред организма в гигиенической диагностике химических факторов / Н.Н. Егорова // Гигиена и санитария. 2006. - № 5. - С. 81-83.

30. Ермакова, И.П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование / И.П. Ермакова // Лаборатория. 2001. - № 1. -С. 3-5.

31. Зазерская, И.Е. Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста, проживающих в Санкт Петербурге / И.Е. Зазерская, А.В. Дячук, Л.В. Кузнецова // Второй конгресс по остеопорозу. - 2000. - С. 52.

32. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. -М„ 2001.-323 с.

33. Зенков, Н.К. Окислительный стресс / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, С.М. Шергин. Новосибирск, 1993. - 181 с.

34. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Суткова. М.: Знание, 2000. - 344 с.

35. Зулкарнеев, Р.А. Диагностика остеопороза различного генеза / Р.А. Зулькарнеев, И.Ф. Ахтямов, P.P. Зулкарнеев // Казанский медицинский журнал. 2002. - № 1. - С. 75-76.

36. Изменения костной ткани человека в космическом полете II. Некоторые закономерности и особенности / B.C. Оганов, А.В. Бакулин, В.Е. Новиков, JI.M. Мурашко, О.Е. Кабицкая // Остеопороз и остеопатии. 2005. - № 1. - С. 4-8.

37. Измеров, Н.Ф. Охрана здоровья рабочих и профилактика профессиональных заболеваний на современном этапе / Н.Ф. Измеров // Медицина труда и промышленная экология. 2002. - № 1. - С. 1-7.

38. Казимирко, В.В. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение /В.В. Казимирко, В.Н. Коваленко, В.И. Мальцев. Киев: Морион, 2006.-160 с.

39. Калашников, А.В. Факторы риска выявления репаративного остеогенеза / А.В. Калашников // Травматология. 2001. - № 4. - С. 375-380.

40. Камилов, Ф.Х. Состояние метаболических процессов в организме у рабочих химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности / Ф.Х. Камилов, Д.Ф. Шакиров // Молекулярные механизмы регуляции функции клетки. Тюмень, 2005. - С. 135-137.

41. Кандрор, В.И. Регуляция биосинтеза и секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза / В.И. Кандрор, В.П. Федотов // Болезни органов эндокринной системы (руководство для врачей). Под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000. - С. 50-68.

42. Карпищенко, А.И. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в некоторых тканях крыс в условиях острого отравления дихлорэтаном / А.И. Карпищенко, С.И. Глушков, В.В. Смирнов // Токсикол. вестник. — 1997. № З.-С. 17-23.

43. Касаткина, Т.Б. Этика экспериментальных исследований животных в Космической биологии и медицине / Т.Б. Касаткина, А.С. Капланский // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2000. - № 2. - С. 17-21.130

44. Клинический эффект низких доз альфакальцидола при постменопаузальном остеопорозе / А.В. Древаль, JI.A. Марченкова, Р.С. Тишенина, Б.И. Минченок // III Росс, симпозиум по остеопорозу. — СПб. -2000.-С. 135.

45. Косарева, О.В. Минеральная плотность костной ткани и кальций-фосфорный обмен у больных сахарным диабетом I типа / О.В. Косарева // Пробл. эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 5. - С. 3-5.

46. Краснопольский, В.И. Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин (обзор) / В.И. Краснопольский, Т.И. Рубченко, М.А. Писарева М.А. // Пробл. репрод. 1996. - Т. 4, № 6. - С. 14-20.

47. Краснопольский, В.И. Хирургическая менопауза / В.И. Краснопольский, Т.И. Рубченко // Проблемы репрод. 1998. - № 5. - С. 76-80.

48. Лазебник, Л.Б. Первичный остеопороз: клиника, диагностика и лечение / Л.Б. Лазебник, С.Б. Маличенко // Лечащий врач. 1999. - № 7. - С. 9-14.

49. Лебедева, С.Н. Использование пептидных биорегуляторов при отравлении гербецидом 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты / С.Н. Лебедева, С.Д. Жамсарова // Гигиена и санитария. 2004. - № 4. - С. 68-70.

50. Лейкок, Дж.Ф. Основы эндокринологии . (Перев. с англ. под ред.акад. РАМН И.И. Дедова) / Дж.Ф. Лейкок, П.Г. Вайс. М.: Медицина, 2000. - 504 с.

51. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М., 1980. -301с.

52. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. М.: Медицина, 1989. - С. 34-37.

53. Лужников, Е.А. Поиски специфической терапии при острых отравлениях дихлорэтаном / Е.А. Лужников, Т.В. Новиковская, Ж.А. Лисовик // Гигиена труда и профзаболеваний. 1989.- № 6.- С.37-38.

54. Максимов, С.А. Особенности профессионального старения работников химических производств / С.А. Максимов // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2006. № 6. - С. 16-20.

55. Мануйлов, И.А. Клиника, патогенез и лечение посткастрационного синдрома / И.А. Мануйлов. М., 1980. - С. 27.

56. Марова, Е.И. Остеопороз в клинике эндокринных заболеваний / Е.И. Марова // Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний. -2003.-С. 363-396.

57. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия / В.Дж. Маршал. М. - СПб.: БИНОМ, Невский диалект, 2002. - 384 с.

58. Меркулов, В.И. Дихлорэтан. Токсические свойства и отравления / В.И. Меркулов. М., 1986. - 19 с.

59. Метод определения каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

60. Михайлов, Е.Е. Остеопороз / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневолевская // Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни, под ред. Насоновой В.А., Бунчука Н.В. М.: Изд-во «Медицина», 1997. - С.439-446.

61. Михайлов, Е.Е. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, Н.М. Мылов // Вестник травмат. и ортопед. 1997. - № 3. -С. 20-27.

62. Михайлов, Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости в различных регионах мира (Обзор литературы) / Е.Е. Михайлов // Науч.-практ. ревматология. 2000. - № 3. - С.34-45.

63. Михайлов, Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская // Руководство по остеопорозу М.: ЗАО «Изд-во Бином», Лаборатория знаний, 2003. - С. 10-53.

64. Мурадянц, А.А. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагностике и лечению / А.А. Мурадянц, Н.Г. Правдюк // Клиницист. 2006. - № 3. - С. 6-11.

65. Мухаметова, Г.М. Вопросы клиники, патогенеза и лечения хронической интоксикации бензином / Г.М. Мухаметова, З.Г. Подрез. Уфа: Башкнигоиздат, 1975. - 164 с.

66. Мякоткина, Г.В. Особливост1 х1М1чного складу юсток скелета статевозрших бших пацююв при вплив1 napiB формальдепду /Г.В. Мякоткина // BicH. Морфологи. 2000. - № 1. - С. 66-67.

67. Насонов, Е.Л. Ревматические аспекты остеопороза / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова, И.А. Скрипникова. М., 1997. - С. 45-58.133

68. Насонов, E.J1. Остеопороз при ревматических заболеваниях / Е.Л. Насонов, Е.Л. // Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. - С. 346-362.

69. Насонов, Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / Е.Л. Насонов // Консилиум. 2001. - № 3. - С. 416.

70. Насонов, Е.Л. Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова, И.А. Скрипникова М.: Изд-во «Стин», 1997. - С. 37 - 349.

71. Нейрохимия (избранные разделы) / М.И. Прохорова, Н.Д. Ещенко, С.Ю. Туманова и др.. Л.: Изд-во Ленинград, ун- та, 1979. - 267с.

72. Некрасова, М.Р. Особенности остеопенического синдрома при диффузном токсическом зобе / М.Р. Некрасова, Л.А. Суплотова, Л.И. Давыдова // Терапевтический архив. 2005. - № 10. - С. 29-33.

73. Оганов, B.C. Гипокинезия фактор риска остеопороза / B.C. Оганов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - № 1. - С. 13-17.

74. Опыт применения золендроновой кислоты в Ивановском городском геронтологическом центре / М.Н. Кирпикова, С.А. Свинина, О.А. Назарова, М.В. Глик // Мат. тез докладов III Российского конгресса по остеопорозу. -Екатеринбург, 2008. С. 135-136.

75. Опыт применения стронция ранелата (бивалоса) при постменопаузальном остеопорозе / И.А. Скрипникова, Е.А. Поддубская, О.В. Косматова, В.Е. Новиков // Мат. тез докладов III Российского конгресса по остеопорозу. -Екатеринбург, 2008. С. 139.

76. Основы биохимии / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман // в 3 т. Пер. с англ. М.: Мир, 1981. - Т. 3. - 726 с.

77. Остеопороз: патогенез, патохимия. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Ф.Х. Камилов, Б.Ш. Минасов, В.А. Кулавский, Ф.А. Зарудий, В.О. Щепанский // Уфа, 2005. С. 17-41.

78. Остеопороз: эпидемиология, диагностика, кальцитонин в лечении остеопороза: Методические рекомендации для врачей / Л.И. Беневоленская, Е.И. Марова, Л .Я. Рожинская, Е.Е. Михайлов. М., 1997. - 32 с.134

79. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенков, Ю.О. Теселкин и др. // Лабораторное дело. 1988. -№ 2. - С. 59-62.

80. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, Н.И. Брехман, В.Г. Голотин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. - 144 с.

81. Побел, А.Н. Структурно-метаболические нарушения в костной ткани под влиянием экологических факторов / А.Н. Побел // В кн.: Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Харьков: Золотые страницы, 2002. - С. 66-71.

82. Поворознюк, В.В. Миакальцик в профилактике и лечении метаболических заболеваний скелета / В.В. Поворознюк, О.А. Евтушенко // Проблемы остеологии. 1999. - № 2 (3). - С. 97-104.

83. Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных диффузным токсическим зобом / Н.К. Ахкубекова, Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская и др. // Пробл. эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 5. - С.12-16.

84. Применение кальция и витамина Д для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе /Л.Я. Рожинская, Л.К. Дзеранова, Е.И. Марова и др. // Остеопороз и остеопатии. 2001. - № 1. — С. 29-33.

85. Прохорова, М.И. Методы биохимических исследований / М.И. Прохорова. Л.: Изд-во Ленинград, ун-та, 1982. - 272 с.

86. Рахманин, Ю.А. Научные основы диагностики донозологических нарушений гомеостаза при хронических химических нагрузках / Ю.А. Рахманин, Н.Н. Литвинов // Гигиена и санитария. — 2004. № 6. - С. 48-51.

87. Результаты лечения стероидного остеопороза при болезни Иценко-Кушинга осеином / С.Д. Арапова, Е.И. Марова, Б.П. Мищенко, А.И. Князева // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 1. - С. 33-37.

88. Рекомендации Рабочей группы ВОЗ по обследованию и лечению больных с остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 4. - С. 2-7.

89. Риггз, Б.Л. Дефицит эстрогенов / Б.Л. Риггз, Л.Д. III Мелтон // В: Б.Л. Риггз, Л.Д. Мелтон III Остеопороз. Пер. с англ. М.-СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. - С. 154-172.

90. Риггз, Б.Л. Остеопороз / Б.Л. Риггз, Л.Дж.Ш Мелтон. БИНОМ, Невский диалект, 2000. -С. 263-267.

91. Родионова, С.С. Постменопаузальная форма остеопороза /С.С. Родионова // Терапевтический архив. 1997. - № 10. - С. 21-24.

92. Рожинская, Л.Я. Бивалос (стронция ранелат) инновационный препарат в лечении постменопаузального остеопороза / Л.Я. Рожинская // Фарматека. - 2007. - № 12. - С. 10-15.

93. Рожинская, Л.Я. Результаты лечения ксидифоном стероидного остеопороза / Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова, Б.П. Мищенко // 1-й Росс. Симп. по остеопорозу. Москва, 1995. - С. 108-109.

94. Рожинская, Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза / Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. - С. 43-45.

95. Рожинская, Л.Я. Стронция ранелат (Бивалос) новый препарат для леч. постменопаузального остеопороза / Л.Я. Рожинская // Клин, эндокринология. - 2006. - № 5. - С. 46-51.

96. Роль и место Миакальцика в лечении остеопороза / В.И. Мазуров, С.В. Столов, Л.П. Матвеева, С.В. Долгих // Русский медицинский журнал 2007. -Т. 15,№22.-С. 1669-1675.

97. Свободно-радикальное окисление у работников нефтехимической промышленности / Р.Н. Яппаров, Р.Ф. Камилов, О.В. Сидорчева, Д.Ф. Шакиров // Мед. труда и пром. Экология. 2007. - № 8. - С. 14-19.

98. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М., 2000. - С. 238-240.

99. Сметник, В.П. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы -альтернатива заместительной гормонотерапии / В.П. Сметник // Рук-во по остеопорозу. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. - С. 236-244.

100. Сметник, В.П. Эффективность ЗГТ в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза/ В.П. Сметник // Рук-во по остеопорозу. -М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. С.217-235.

101. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г. Яровинский, Р.И. Лифшиц / Вопросы мед. химии. 1989. - № 1. — С. 127-131.

102. Спиртус, Т.В. МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у пациентов из эпидемиологической выборки г. Москва / Т.В. Спиртус, Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская // Клин, ревмат. 1997. - № 3. - С. 31-36.

103. Стародубов, В.И. Сохранение здоровья работающего населения одна из важнейших задач здравоохранения / В.И. Стародубов // Медицина труда и промышленная экология. - 2005. - №1. - С. 1-8.

104. Терегулова, З.С. Интоксикация органическими растворителями на предприятиях резинотехнических изделий (современные подходы к оценке условий труда, диагностики, лечению и профилактике) / З.С. Терегулова, Г.Г. Максимов. Уфа: Гилем, 1999. - 228 с.

105. Топорцова, Н.В. Подходы к профилактике и лечению остеопороза / Н.В. Топорцова, Л.И. Беневоленская // Лечащий врач. 2005. - № 4. - С. 3135.

106. Фархутдинов, P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа: БГМУ, 1995. - 90с.

107. Физиологические и биогеохимические аспекты действия пестицидов на организм человека / Е.В. Евстафьева, В.Н. Башкин, Д.Б. Орлинский, Г.К. Васильева // Гигиена и санитария. 1994. - № 1. - С. 45-46.

108. Франке, Ю. Остеопороз / Ю. Франке, Г. Рунге. М.,1995. - С. 136-137.

109. Фролов, Б.А. Физиология и патология нейроэндокринной регуляции / Б.А. Фролов. М.: Медицина, 2006. - 320 с.

110. Фролькис, В.В. Экспериментальный остеопороз. Модели, механизмы развития возрастного остеопороза / В.В. Фролькис, В.В. Поворознюк, О.А. Евтушенко // Здоров'я Укранш. 2004. - № 1-2. - С. 86-87.

111. Хоначка, П. Биохимическая адаптация / П. Хоначка, Дж. Сомеро. М.: Мир, 1988. - 349с.

112. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России. / Е.Е. Михайлов Е.Е., Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин и др. // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3. - С. 2-6.

113. Ченский, А.Д. Остеопороз / А.Д. Ченский, А.В. Гаркави // Мед. помощь. 1998.-№ 4.-С. 32-36.

114. Чечурин, Р.Е. Сахарный диабет 1типа и остеопороз / Р.Е. Чечурин, А.С. Ахметов // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 1. - С. 2-5.138

115. Шаяхметов, С.Ф. Оценка профессионального риска нарушений здоровья работников предприятий химической промышленности // С.Ф. Шаяхметов, М.П. Дьякович, Н.М. Мещакова // Мед. труда и промышленная экология. 2008. - № 8. - С. 27-33.

116. Шварц. Г.Я. Витамин Д, Д-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия / Г.Я. Шварц // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 3. - С. 2-6.

117. Ширшев, С.В. Пролактин / С.В. Ширшев // Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - Т. 2. - С. 137-147.

118. Шишкина, JI.H. Связь повреждения мембраны и ДНК с процессом перекисного окисления липидов при слабых воздействиях / JI.H. Шишкина, М.А. Смотряева // Биофизика. 2000. - Т. 44. - в. 5. - С. 844-852.

119. Шостак, Н.А. Остеопороз настоящее и будущее / Н.А. Шостак // Клиницист. 2006. - № 3. - С. 4-5.

120. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.А. Колесников,

121. B.Э. Цейликман. Челябинск: Изд-во Челябинского педагог, ун-та, 2000.1. C. 21-28.

122. Энциклопедия клинических лабораторных тестов // В кн.: под ред. Н. Тица. Перев. с англ. М.: Изд-во «Лабинформ», 1997. - 960 с.

123. Abnormal bone mineralization after fluoride treatment in osteoporosis: a small-angle X-ray scattring study / P. Fratzl, P. Roschger, J. Eschberger et al. // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol. 9. - P. 1541-1549.

124. Active bone turnover of the corticoendosteal envelope in postmenopausal osteoporosis / J.P. Brown, P.D. Delmas, M. Arlot et al. // J. Clin. Endocr. -1987.-Vol. 64.-P. 954-959.

125. Adebajo, A.O. Osteoporosis fracture in postmenopausal women / A.O. Adebajo, C. Cooper, J.G. Evans // Age and geing. 1991. - Vol. 20. - P. 435-438.

126. Alterations in skeletal metabolism following oophorectomy / I. Fogelman, J.W. Poser, M.L. Smith et al. // Ed. Osteoporosis: Clostrup. Denmark: Adeborg Stifts Bodtrykkeri, 1984. - P. 519-522.

127. A new agent containing strontium (S12911) has a protective effect on bone loss in ovariectomized rats / M.E. Arlot, P. Braillon, J.P. Roux, P. Deloffre, Y. Tsouderos, P.J. Meunier // Bone. 1992. - Vol. 13. - P.4.

128. A new agent containing strontium (S12911) increases bone mass in normal and ovariectomized rats / P.J. Marie, M.E. Arlot, P. Braillon, et al. // J. Bone Miner. Res. 1991. - Vol. 6 (suppl. 1) - P. 249.

129. Anderson, H.C. Biology of disease: mechanism of mineral formation in bone / H.C. Anderson // Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P. 320-330.

130. An uncoupling agent containing strontium prevents bone loss by depressing bone resorption and maintaining bone formation in estrogen-deficient rats / P.J. Marie, M. Hott, D. Modrowski, et al. // J. Bone Miner. Res. 1993. - Vol. 8. - P. 607-615.

131. Association of fractures with caffeine and alcohol in postmenopausal women: the Iowa Women's Health Study / S.A. Hansen, A.R. Folson, L. Ceder et al. // Public Health Nutr. 2000.-Vol. 3. - P. 253-261.

132. A TNF receptor loop peptide mimic blocks RANK ligand-induced signaling, bone resorption, and bone loss // K. Aoki, H. Saito, C. Itzstein, et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, № 6. - P. 1525-1534.140

133. Azria, M. 25 years of salmon calcitonin: from symthesis to therapeutic use / M. Azria, D.H. Copp, Y.M. Zanelli // Calcif. Tissue Int. 1995. - Vol. 57. - P. 405-408.

134. Azria, M. The value of biomarkers in detecting alteration in bone metabolism / M. Azria // Calcif. Tiss. int. 1989. - Vol.9. - P. 427-449.

135. Baron, R. In vitro effect of SI2911-2 on osteoclast function and bone maiTow mactophage differentiation / R. Baron, Y. Tsouderos // Eur. J. Pharmacol. -2002.- Vol. 450.-P. 11-17.

136. Beral, V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study / V. Beral // Lancet. 2003. -Vol. 362.-P. 419-427.

137. Body size and hip fracture risk. Swedish Hip Fracture Study Group / B.Y. Farahmand, R. Michaelsen, J.A. Baron et al. // Epidemiology. 2000. - Vol. 11.-P. 214-219.

138. Bone formation rate on older women: concurrent assessment with bone histomorphometry, calcium kinetics, and biochemical markers / R. Eastell, P.D. Delmas, S.F. Hodson et al. // Ibid. 1990. - Vol. 68. - P. 741-748.

139. Bone markers: biochemical and clinical perspectives / R. Eastell, M. Bauman, N.R. Hoyle, L. Wieczorek, et al. // Roche. Martin Duntz. 2001. - P. 1-252.

140. Bone mineral density and vertebral fractures in men / E. Legrand, D. Chappard, C. Pascaretti, et al. // Osteoporosis Int. 1999. - Vol. 10. - P. 265270.

141. Bone protection by estrens occurs through non-tissue-selective activation of the androgen receptor / S.H. Windahl, R. Galien, R. Chiusaroli, et al. / J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, № 9. - P. 2500-2509.

142. Brown, J.P. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada / J.P. Brown, R.G. Josse // CMAJ. 2002. - Vol. 167, № 10. - Suppl.l - P. 34.

143. Бур'янов, O.A. Патогенетична роль екологичних фктор1в pi3Hoi природи у виникненш остеопорозу / О.А. Бурянов // Тез. докл. I Укр. Науково-практично1 конф. «Остепороз: ешдемюлопя, гапшка, д1агностика, л!кування та профшактика». — Кшв, 1995. С. 12-13.

144. Canalis, Е. Skeletal growth factors // Е. Canalis / Osteoporosis. San Diego: Academic Press, 1996. - P. 261-279.

145. Cann, C.E. Qualitative computed tomography for prediction of vertebral fracture risk / C.E. Cann, H.K. Genant // Bone. 1985. - Vol. 6. - P. 1-7.

146. Christenson, R.H. Biochemical markers of bone metabolism: an overvien / R.H. Christenson // Clin. Biochem. 1997. - Vol. 30, № 8 - P. 573-593.

147. Christiansen, G. Bone and Mineral Research / G. Christiansen, B. Riis -Amsterdam, 1989. P. 317-332.

148. Christiansen, G. Five years with continuous combined oestrogen/progestogen therapy. Effects on calcium metabolism, lipoproteins, and bleeding pattern / G. Christiansen, Br. J. Riis // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 97.-P. 1087-1092.

149. Ciaponi, M. Effect of transdermal estradiol administration on bone mass metabolism in early menopausal women // M. Ciaponi, M. Gambacciani. // Maturitas. 2000. - Vol. 35(1). - P.40-50.

150. Comparison of dual-energy x-ray absorptiometry and dual photon adsorptiometry for bone mineral measurements of the lumbar spine / H.W. Wahner, W.L. Dunn et al. // J. Clin. Invest. 1981. - Vol. 67. - P. 328-335.

151. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment // P. Garnero, W.J. Shih, E. Gineyts et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. -Vol. 79.-P. 1693.

152. Consensus development conference, diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis// Amer. J. Med. 1993. - Vol. 94. - P. 646-650.

153. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligands / M.C. Horowitz, Y. Xi, K. Wilson, M.A. Kacena // Cytokine and Growth Factor Review. 2001. - Vol. 12. - P. 9-18.

154. Cooper, C. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection / C. Cooper // Clinical Rheumatologi Osteoporosis. - London, Bailliere Tindall, 1993. - Vol. 17.-P. 459-472.

155. Dawson-Hughes, B. Vitamin D for bone health / B. Dawson-Hughes // Osteoporosis Int. 1998. - Vol. 8 (Supp.2). - P. 30-34.

156. Deftos, L.J. Bone protein and peptide assays in the diagnosis and management of skeletal disease / L.J. Deftos // Clin. chem. 1991. - Vol. 37. - P. 1143-1148.

157. Delannoy, P. Long-term treatment with strontium renelate increases vertebral bone mass without deleterious effect in mice / P. Delannoy, D. Bazot, P.J. Marie // Metabolism. 2002. - Vol. 51. - P. 906-911.

158. Delmas, P.D. Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment of metabolic disease / P.D. Delmas // Amer. Metab. Clin. N. Amer. -1990.-Vol. 19.-P. 1-18.

159. Dietary Reference Intakes. Washington, DC: Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. National Academy Press, 1997.-P. 132-134.

160. Donaldson, L.J. Prevalence of osteopenia and osteoporosis in elderly women Europe population / L.J. Donaldson, A. Cook, R.G. Thomson // Epidemiol. Commun. Hith. 1990. - Vol. 44. - P. 241-245.

161. Early menopausal changes in bone mass and sex steroids / C.C. Johnston, S.L. Hui, R.M. Witt et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol. 61. - P. 905-911.

162. Ebeling, P.R. Teriparetide (rt PTH 1-34) for the treatment of osteoporosis / P.R. Ebeling, R.G. Russel // Int. J. Clin. Pract. 2003. - Vol. 57. - P. 710-718.

163. Effects of calcitonin, amylin and calcitonin gene related peptide on osteoclast development / I. Cornish, K.E. Callon, U. Bava et al. // Bone. - 2001. -Vol. 29 (2).-P. 162-168.

164. Effect of calcitonin on animal and in vitro models of skeletal metabolism / S. Wallash, G. Rousseau, L. Marti, M. Azria // Bone. 1999. - Vol. 25 (1). - P. 509516.

165. Effects of a combined estrogen-gestagen regimen on serum levels of the carboxy-terminal propeptide of human type I procollagen in osteoporosis / C. Hasling, E.F. Eriksen, J. Melkkoet et al. // J. Bone Miner.Res. 1991. - Vol. 6. -P. 1295-1300.

166. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis / D.M. Herrington, D.M. Reboussin, K.D. Brosnihan, et al. // Ibid. 2000. - Vol. 343. - P. 522-529.

167. Effect of menopause and hormonal replacement therapy on urinary excretion of pyridinium crosslinks; a longitudinal and cross-sectional study / C. Hasager, A. Colwell, A.M.A. Assiri et al. // Clin. Endocr. 1992. - Vol. 37. - P. 45-50.

168. Endres, D.B. Biochemical markers of bone metabolism / D.B. Endres // Clin. Ligand Assay. 1998. - Vol. 21 (2). - P. 89-170.

169. Epidemiology of hip fracture: The MEDOS Study / G.P. Lyritis and MEDOS Study Group // Osteoporosis Int. 1996. - Vol. 6. (Suppl.3). - P. 11-15.

170. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures / S.R. Cummins, J.L. Kelsey, M.C. Nevitt, K.J. CVDowd // Epidemiol. Rev. 1985. - Vol. 7. - P. 178-208.

171. Epstein, S. The influence of age on bone mineral regulating hormones / S. Epstein, G. Bryce, J.W. Hinman, O.N. Miller. Bone. - 1986. - Vol. 7. - P.421-425.

172. Essential requirement of BMPs 2/4 for both osteoblast and osteoclast formation in bone marrow cultures from adult mice: antagonism by noggin / E. Abe, M. Yamamoto, Y. Taguchi et al. // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. -P. 663-673.

173. Estrogen protection against bone resorbing effect of parathyroid hormone infusion / F. Cosman, V. Shen, F. Xie et al. // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 118.-P. 337-343.

174. Gallagher, J.C. Медикаментозная терапия остеопороза. Кальций и витамин Д / J.C. Gallagher // Остеопороз: этиология, диагностика, лечение. -М.-Спб.: БИНОМ, Невский диалект, 2000. С. 404-422.

175. Gallagher, J.C. Treatment of postmenopausal osteoporosis doses of synthetic calcitriol: a randomized controlled study / J.C. Gallagher, D. Goidgar / Ann. Int. (Med.) 1990. - Vol. 113. - P. 649-655.

176. Garnero, P. Assessment of serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometric assay in patient with metabolic bone disease / P. Garnero, P.D. Delmas / J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 10461053.

177. Genant, H.K. Quantitative Computed Tomography of Vertebral Spongiosa: A Sensitive Method for Detecting Early Bone Loss After Oophorectomy / H.K Genant // Ann. intern. Mad. 1982. - Vol. 97. - P. 699-705.145

178. Genetic factors of bone mass in adult: a twin study / N.A. Pocock, J.A. Eisman, J.L. Hopper et al. // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 80. - P. 706-710.

179. Heancy, R.P. Calcium balance and calcium requirements in middle-aged women / R.P. Heancy, R.R. Recker, P.D. Savitte // Am. J. Clin. Nutr. 1990. -Vol. 30.-P. 1603-1611.

180. Hospitalization with vertebral fracture among the aged: a national population-based study, 1986-1989 / S.J. Jacobsen, C. Cooper, M.S. Gottlieb, et al. //Epidemiology. 1992. - Vol. 3, № 6. - P. 515-518.

181. Identifying bone-mass related risk factors for fracture to guide bone densitometry measrements: A systematic review of the literature / M. Espallargues, L. Sampietrocolom, M.D. Estrada et al. // Osteoporosis Int. -2001.-Vol.12.-P. 811-822.

182. Incidence of distal forearm fracture in British men and women / T.W. O'Neill, C. Cooper, J.D. Finn et al. // Osteoporosis Int. 2002. - Vol. 12. - P. 555-558.

183. Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency / J.P. Bilezikian, D. Morishima., J. Bell et al. // N. J. Med. 1998. -Vol. 339.-P. 559-603.

184. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis / P. Garnero, E. Sornay-Rendu, M.C. Chapuy, P.D. Delmas // Ibid. 1996. - Vol. 11. - P. 337-349.

185. Increased Osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6 / R.L. Jilka, G. Hangoc, G. Girasole et al. // Science. 1992. - Vol. 257.-P. 88-91.

186. Jackson, J.A. Osteoporosis in men: diagnosis, pathophysiology, and prevention. / J.A. Jackson, M. Kleerkoper / Medicine (Baltimore). 1990. - Vol. 69.-P. 137-152.

187. Jilka, R.L. Cytokines, bone remodeling and estrogen deficiency: a 1998 update / R.L. Jilka // Bone. 1998. - Vol. 23. - P. 75-81.

188. Johansson, С. An earlier fracture as a risk factor for new fracture and its association with smoking and menopausal age in women / C. Johansson, D. Mellston // Maturates. 1996. - Vol. 24. - P. 97-106.

189. Johnson, C. Clinical use of bone densitometry / C. Johnson, C. Slemenda // N.Engl. J.Med. 1991.-Vol. 324.-P. 1105-1109.

190. Judd, J. Age dependence of estrogen responsiveness / J. Judd, M. Kremer, M. Qursler // Calcif. Tissue. Int. 1995. - Vol. 56, suppl. 1. - P. 25-26.

191. Kanis, J.A. Epidemiology of osteoporosis / J.A. Kanis // J. Bone. 1992. -Vol. 13, №2.-P. 7-13.

192. Kalra, J. Increased production of oxygen free radicals in cigarette smokers / J. Kalra, A.K Chaudhray, R. Prasad // Int. J. Expt. Pathol. 1991. - № 1. - P. 1-7.

193. Klinton, T.R. Biology, physiology and morphology on bone / T.R. Klinton, E.R. Janet. // J. Rheumat. 2004. - Vol. 110. - P. 1611-1634.

194. Lindsay, R. Дефицит эстрогенов. / R. Lindsay // Остеопороз. М.-СПб.: БИНОМ, Невский диалект, 2000. - С. 153-180.

195. Long-term trends in the incidence of distal forearm fractures / L.J.III Melton, P.C. Amadio, C.S. Growson, W.M. O'Fallow. // Ibid. 1998. - Vol. 8. - P. 341348.

196. Martin, T.J. Bone structure and cellular activity / T.J. Martin, D.W. Dempster // In: Osteoporosis. — London: Chapman & Hall Medical, 1998. P. 128.

197. Melton, L.J.III. Adverse outcomes of osteoporotic fractures in the general population / L.J.III. Melton // J. Bone Miner. Res. 2003. - Vol. 18. - P. 11391141.

198. Melton, L.J.III. Differing patterns of osteoporosis across the world / L.J.III Melton // New Dimensions Medica Asia / Ed. C.H. Chesnut. Honkong, 1991. -P. 13-18.

199. Melton, L.J.III. Serum trends in the incidence of hip fractures. / L.J.III Melton, W.M. О'Fallon, B.L. Riggs / Calcif. Tissue Int. 1987. - Vol. 41. - P. 5761.

200. Milk intake and bone mineral acquisition in adolescent girls: randomized, controlled intervention trial / J. Cadogan, R. Eastell, N. Jones., M.E. Barker // Brit. Med. J. 1997. - Vol. 15. - P. 1255-1260.

201. Miller, C.W. Survival and ambulation hip fracture / C.W. Miller // J. Bone Jt. Surg. 1978. - Vol. 60 A. - P. 930-934.

202. Modulation of growth factor incorporation into ECM of human osteoblast-like cells in vitro by 17p-estradiol / M. Slater, J. Palara, K. Kingham et al.. // Am. J. Pisiol. 1994. - Vol. 267, № 6 (1). - P. E990-E1001.

203. Nilas, L. Rates of bone loss in normal women: evidence of accelerated trabecular bone loss after the menopause / L. Nilas, C. Christiansen // Eur. J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 18. - P. 529-534.

204. Nordin, B. Metabolic consequences the menopause / B. Nordin, K.J. Polley // Calcif. Tissue 1987. - Vol. 41 (Suppl. 1). - P. 51-59.

205. Occupational activity and bone mineral density in postmenopausal women in England / C.A. Coupland, M.J. Grainge, S.J. Cliffe et al. // Osteoporosis Int. -2000.-Vol. 11.-P. 310-315.

206. Osteoprotegerin (OPG) has potent and sustained anti-resorptive activity in postmenopausal women / P.J. Bekker, D. Holloway, A. Nalanishi et al. // J. Bone Miner.Res. 1999. - Vol. 14 (Suppl. 1). - P. 180.

207. Pacifici, R. Cytokines, estrogen, and postmenopausal osteoporosis the second decade / R. Pacifici // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 2659-2661.

208. Pedersen, B.J. Type I Collagen C-telopeptide Degradation products as Bone Resorption Markers / B.J. Pedersen, P. Ravn, M. Bonde // J. Clin. LigandAssay. -1998.-Vol. 21 (2).-P. 118-127.

209. Поворознюк, B.B. М1жнародна декада захворювань юсток та изглоб!в: участь Укранско1 ассощацп Остеопорозу / В.В. Поворознюк // Пробл. остеологи. 2003. - Т. 7, № 3-4. - С. 3-13.

210. Protein measurement with Folin phenol reagent / O. Lowry, N. Rosebrough, A. Farr, G. Randal. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

211. Pyon, E.Y. Once-monthly ibandronate for postmenopausal osteoporosis:review of a new dosing regimen / E.Y. Pyon // Clin.Ther. 2006. -Vol. 28 (4).-P. 475-490.

212. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease / T. Wada, T. Nakashima, N. Hiroshi, J.M. Penninger // Trends Mol. Med. 2006. - Vol. 12 (l).-P. 17-25.

213. Ravn, P. Association between pharmacokinetics of oral ibandronate and clinical response in bone mass and bone turnover in women with postmenopausal osteoporosis / P.Ravn, G. Neugebauer, C. Christiansen // Bone. 2002. - Vol. 30. -P. 320-324.

214. Ravn, P. High bone turnover is associated with low bone mass and spinal fracture in postmenopausal women / P. Ravn, M. Rix // Calcif. Tiss. Int. 1997. -Vol. 60.-P. 255-260.

215. Riggs, B.L. Selective estrogen-receptor modulators mechanisms of action and application to clinical practice / B.L. Riggs // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, № 7.-P.618-629.

216. Ringe, J.D. Salmon calcitonin in the therapy of corticoid-induced osteoporosis / J.D. Ringe // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol. 33.-P.35-39.

217. Risk factors for hip fracture in Japanese cohort / S. Fujiwara, F. Kasagi, M. Yamada, K. Komada// J. Bone Miner.Res. 1997. - Vol. 12. - P. 998-1004.

218. Risk factors for hip fracture in white women / S.R. Cummings, M.C. Nevitt, W.R. Browner et al. // Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 767-773.149

219. Role of physical activity in the development of skeletal mass in children / C.W. Slemenda., J.C. Christian., C.J. Williams et al. // J. Bone Miner. Res. -1991.-Vol. 6. P. 561-567.

220. Roodman, D. Advances in bone biology: the osteoclast / D. Roodman // Endocrine Rev. 1996. - Vol. 17. - P. 308-332.

221. Rumsey-Goldman, R. Frequency of fracture in women with systemic lupus eiythematosus. Comparison with United States population data. R. Rumsey-Goldman, J.E. Dunn , C.F. Huang // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 882890.

222. Schett, G. The role of osteoprotegerin in arthritis / G. Schett, K. Redlich, J.S. Smolen // Artritis Res. Ther. 2003. - Vol. 5. - P. 239-345.

223. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis? / A.I.H. Ahmed, G.M. Blake, J.M. Rymer, I. Fogelman. // Osteoporos. Int. 1997. - Vol. 7. - P. 432-438.

224. Seibel, M.J. Molecular markers of bone turnover: biochemical, technical and analytical aspects / M.J. Seibel // Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11 (№6). - P. 1829 and 45-54.

225. Serum bone glaprotein (osteocalcin) in primary hyperparathyroidism and malignant hypercalcima/Comparison with bone histomorphometry / P.D. Delmas, B. Demiax, L. Malaval et al. // Ibid. 1986. - Vol. 77. - P. 985-991.

226. Serum bone glaprotein increases with aging in normal women: implications for the mechanism of age-related bone loss / P.D. Delmas, D. Stenner, H.W Wahner et al. // J. Clin. Invest. 1983. - Vol. 71. - P. 1316-1321.

227. Steven, L. Bone resorption on osteoclasts: revieves remodeling and repair / L. Steven, St.L. Teitelbaum.-2000. Vol. 289. - P. 1504-1508.

228. Strontium ranelate decreases vertebral fractures risk whatever the level of pretreatment bone turnover markers / J. Collette, J.V. Reginster, O. Bruy, et al. // Osteoporosis Int. -2007. Vol. 18 (suppl 1). - P. 127-128.

229. Strontium ranelate effect on proliferation and OPG expression in osteoblast / T.C. Brennan, M.S. Rybchyn, A.D. Conigrave A.D., et al. // Calcif. Tissue Int. -2006.-Vol. 78.-P. 129.

230. Teitelbaum, St.L. Bone resorption by osteoclasts / St.L. Teitelbaum // Science. 2000. - Vol. 289. - P. 1504-1508.

231. The Apparent Incidence of Hip Fracture in Europe: A Study of National Register Sources / O. Johnell, B. Gulberg, E. Allander et al. // Ibid. 1992. -Vol. 2. - P. 298-302.

232. The effect of smoking at different life stages on bone mineral density in elderly men and women / D.P. Kiel, Y. Zhand, M.T. Hannan et al. // Osteoporosis Int. 1996. - Vol. 6. - P. 240-248.

233. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis / P.J. Meunier, C. Roux, E. Seeman, et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 459-468.

234. The direct medical costs of osteoporosis for American women aged 45 and older / S. Phillips, N. Fox, J. Jacobs, et al. // Bone.-1988.-Vol. 9. P.271-279.

235. The divalent strontium salt SI2911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro / E. Canalis, M. Hott, P. Deloffre, Y.Tsouderos, P.J. Marie // Bone. 1996. - Vol. 18. - P. 517-523.

236. Urinary hydroxypyridinium crosslinks of collagen as markers of bone resorbtion and estrogen efficacy in postmenopausal osteoporosis / M.J. Seibel, F. Cosman, V. Shen et al. // J. Bone Miner. Res. 1993. - Vol. 8. - P. 881-889.

237. Vertebral fractures associated with osteoporosis: patient management / J. Tomayo-Orozco, P. Arzac-Palumbo, H. Peon-Vidales, et al. // Am. J. Med. -1997.-Vol. 103.-P. 44-48.

238. Vitamin D receptor gene start codon polymorphism (Fokl) and bone mineral density: Interaction with age, dietary calcium and З'-end region polymorphism / S. Ferrari, R. Rizzoli, D. Manen, et al. / J. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13. -P. 925-930.

239. Weitzmann, M.N. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale / M.N. Weitzmann, R. Pacifici // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, № 6. - P. 11861194.

240. Yllner, S. Metabolism of 1, 2-dichloroethane 14C in the mose / S. Yllner // Acta Pharmacol, et toxicol. 1971. - Vol. 30, № 4. - P. 257-265.

Информация о работе

Меньшикова, Ирина Асхатовна
кандидата медицинских наук
Уфа, 2008
ВАК 03.00.04

Диссертация

Изменения метаболизма костной ткани у работниц химического производства и экспериментальное обоснование их коррекции - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы