Влияние антиоксидантного витаминного препарата на нарушения обмена костной ткани при хроническом химическом воздействии малой интенсивности в эксперименте

Бикметова, Эльвира Рафинатовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние антиоксидантного витаминного препарата на нарушения обмена костной ткани при хроническом химическом воздействии малой интенсивности в эксперименте
ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние антиоксидантного витаминного препарата на нарушения обмена костной ткани при хроническом химическом воздействии малой интенсивности в эксперименте"

4856982

На правах рукописи

Бикметопа Эльвира Рафннатовна

ВЛИЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОГО ВИТАМИННОГО ПРЕПАРАТА НА НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ХИМИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ МАЛОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

03.01.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук 1 3 ОКТ 2011

Казань-2011

4856982

Работа выполнена на кафедре биологической химии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Камилов Феликс Хусаинович

доктор медицинских наук, профессор Мустафнн Ильшат Ганиевич

доктор биологических наук, профессор Цейлнкман Вадим Эдуардович

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» им. академика Г.А. Илизарова» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « 27 » октября 2011 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.081.08 при Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) Федеральный университет», но адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) Федеральный университет», по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18.

Автореферат разослан «ЛЯ"» 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор биологических наук, профессор

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Осгеопороз - распространенное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, снижением прочности и увеличением риска переломов кости [Л.И. Беневоленская, 2002]. Частота встречаемости остеопороза повышается с возрастом. Развитие остеопороза чаще наблюдается у женщин, также как и частота костных переломов, которые у мужчин регистрируются в 2-3 раза реже. Так, частота переломов бедра среди мужчин составляет 10,3-11,0%, у женщин - 23,0-26,9%, но смертность мужчин в результате осложнений остеопоротических переломов в 2,4 раза выше, чем среди женщин с аналогичными переломами [L.J. Melton, 1988]. Распространенность и финансовые затраты на лечение переломов, развивающихся на их фоне, постепенно увеличиваются.

Среди факторов риска развития остеопороза выделяют общее старение населения, увеличение числа женщин в постменопаузальном периоде, недостаточные потребление кальция и обеспеченность организма витамином Д, неадекватную физическую активность, иммобилизацию, характер трудовой деятельности, курение, травматизм, прием медикаментов. Отмечается корреляция между уровнем зстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин и состоянием минеральной плотности костной ткани [Г.Ж. Мсхалая, C.IO. Калинченко, 2004; R.L. Jilka et al„ 1992; R. Pacifici et al., 1998].

В развитии остеопороза существенную роль играют также экологические факторы, загрязнение производственных помещений токсическими веществами, действие вибрации, электромагнитных волн и др. Химические загрязнители занимают ведущее место в комплексе антропогенных воздействий на окружающую среду и здоровье населения. Однако имеются лишь единичные сообщения о влиянии химических загрязнителей на метаболизм костной ткани. Описано остеотоксическое действие общих химических загрязнителей промышленно развитых городов (СО, N02, NII3, SO, S02, S03, SH, бензол, толуол, формальдегид и др.) и выбросов металлургического производства (оксида марганца, соединений ртути, хрома, кремния и др.) [А.Н. Побел, 2002], пестицидов (линдан, дипал, диптерекс, афос, пландрел) и динитроортокрезола [B.C. Пикалюк, 1991; В.Г. Ковешников, 1990]. Нарушения роста и формирования костей, ускорение обмена костной ткани с превалированием катаболических процессов описаны при хроническом действии магния, фтора, марганца, алюминия, меди, свинца, галлия [Е.В. Евстафьева и др., 1994; В.К. Казимирко и др., 2006; Т.П. Маклакова и др., 2010]. Характеристика действия на метаболизм костной ткани, его прочностных показателей вредных факторов химической природы и разработка при этом коррегирующей терапии в проблеме остеопороза остается наименее изученным. Актуальность указанной задачи определяется и тем, что заболевания костно-суставной системы на предприятиях химической промышленности среди болезней с временной утратой трудоспособности занимают третьи-четвертые места [С.Ф. Шаяхметов и др., 2008], а Республика Башкортостан является регионом России, в котором

предприятия химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности представляют ведущую отрасль народного хозяйства.

Цель исследования. Оценить метаболизм костной ткани и влияние витаминного препарата антиоксидантного действия при хронической интоксикации дихлорэтаном в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать методом количественной костной ультрасонометрии состояние костной ткани у работников химического производства (ЗАО «Каустик», г. Стерлитамак) в зависимости от пола, возраста, стажа работы и изучить в плазме крови содержание кальция, фосфора, магния, интенсивность Бе-индуцированной хемилюминесценции, уровень половых и гонадотропных гормонов.

2. Исследовать при хронической интоксикации белых крыс дихлорэтаном в трубчатых костях состояние оксидантно-антиоксидантной системы, обмен коллагена и гликозаминогликанов, в плазме крови - уровень кальция, магния, фосфора, С-концевых телопенгидов и активность костной щелочной фосфатазы.

3. Изучить эффективность действия антиоксидантного витаминного препарата - «Триовита» на выраженность свободнорадикального окисления, состояние антиоксидантной защиты и метаболизм костной ткани крыс, подвергнутых двухмесячной интоксикации дихлорэтаном в суммарной дозе О,1ЛД50.

4. Охарактеризовать гистологические изменения в структуре костной ткани при хроническом действии дихлорэтана и применении триовита.

5. Определить влияние триовита на содержание половых гормонов и метаболическую функцию печени у крыс, подвергнутых хроническому воздействию малыми дозами дихлорэтана.

Научная новизна. Показано, что у мужчин и женщин - работников химического предприятия, имеющих производственный контакт с низкомолекулярными хлорированными производными алифатических углеводородов: дихлорэтан, хлорвинил, хлорпропан, дихлорпропан, хлорпропен, трихлорпропан, эпихлоргидрин и др. во всех возрастных группах значительно чаще, чем у работников других профессий обнаруживается снижение показателей костной прочности. Установлены особенности метаболизма коллагена и гликозаминогликанов, микроструктуры трубчатых костей при хроническом воздействии животных малыми дозами дихлорэтана. Впервые показано, что введение антиоксидантного витаминного препарата приводит при интоксикации дихлорэтаном к ингибированию в костной ткани катаболических процессов со снижением резорбции и выраженности липопероксидации, с повышением общей ангиокислителыюй активности и активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, глутатион-пероксидазы, каталазы, улучшению гистологической структуры, снижению дезинтеграции уровня половых и гонадотропных гормонов и нарушений

метаболической функции печени. Положительное действие антиоксидантного

■

препарата подтверждает свободнорадикальный механизм остеотоксического действия хлорированных производных низкомолекулярных алифатических углеводородов на костную ткань.

Теоретическая п практическая значимость. Экспериментально обоснованна возможность коррекции нарушении метаболизма костной ткани антиоксидантным витаминным препаратом «Триовит» при хроническом действии хлорированных низкомолекулярных алифатических углеводородов (дихлорэтан). Показаны ведущие патохимические механизмы остеотоксического действия хлорорганических поллютантов. Установлено, что длительное химическое воздействие малой интенсивности хлорорганическими углеводородами в производственных условиях приводит к ускорению развития остеопении и остеопороза. Высокая распространенность снижения костной прочности у работников химического предприятия, имеющих в силу профессии производственный контакт с хлорорганическими поллютантами, является обоснованием для проведения периодического контроля минеральной плотности костной ткани и целенаправленных профилактических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Производственный контакт с хлорированными производными низкомолекулярных алифатических углеводородов в низких дозах приводит у рабочих химических предприятий, независимо от пола и возраста, к снижению показателей костной прочности и увеличению распространенности остеопении и остеопороза по сравнению с группой лиц других профессий.

2. Введение белым крысам витаминного антиоксидантного препарата на фоне хронического воздействия малыми дозами хлорированного углеводорода (дихлорэтана) улучшает метаболизм костной ткани: снижает процессы резорбции, повышает биосинтез основного белка костной ткани - коллагена и остеогенез.

3. Витаминный антиоксидантный препарат способствует при хронической интоксикации дихлорэтаном ингибированию в костной ткани процессов свободнорадикального окисления, повышению общей антиокислительной активности и активности основных антиоксидантных ферментов, нормализации продукции половых гормонов и метаболической функции печени.

4. Использование витаминного антиоксидантного препарата при хронической интоксикации дихлорэтаном в малых дозах тормозит снижение массы и истончение кортикального слоя трубчатых костей, нарушение их микроархитектоники с явлениями остеодистрофии и деструкции, заменой костной ткани волокнистой соединительной и задержкой минерализации остсонов.

внедрены в диагностическую и лечебно-профилактическую деятельность муниципального учреждения здравоохранения «Городская поликлиника №1» г. Стерлитамака, ООО «Проммедэко» г. Уфы Республики Башкортостан.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на 72-й, 73-й, 74-й, 76-й итоговых Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2007, 2008, 2009, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2007), на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), на Российской конференции, посвященной 80-летию со дня рождения Р.И. Лифшица «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 2009), на 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решение актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010), на IV Российском конгрессе по остеопорозу (СПб., 2010), Региональной; научно-практической конференции «Клиническая биохимия: единство фундаментальной науки и лабораторной диагностики» (Ижевск, 2010), на совместном заседании кафедр биологической химии, патологической физиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, общей гигиены с курсом гигиенических дисциплин медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ (Уфа, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах, содержит 25 таблиц, 18 рисунков и приложение (34 рисунка); включает введение, обзор литературы, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 190 источника, из которых 83 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе описаны результаты обследования 504 рабочих ЗАО "Каустик" (г. Стерлитамак). Обследуемые работники были поделены на 2 группы: основную и контрольную. Основную группу составили (113 мужчин и 261 женщины) работники профессий, которые в процессе производственной деятельности практически всю рабочую смену контактируют с хлорпроизводными алифатических углеводородов в низких (менее ПДК) концентрациях в интермиттирующих режимах. В группу сравнения (62 мужчины и 68 женщин) были включены работники административно-упрашгенческого аппарата, бухгалтерии и других служб ЗАО "Каустик" того же возраста, не имеющих производственного контакта с химическими поллютантами. Возраст обследуемых колебался от 18 до 61 года.

Для определения у работников костной прочности было проведено исследование показателей ультрасонометрии по Т-критерию на нижней трети

лучевой кости, проксимальной фаланге третьего пальца руки и середине диафиза большеберцовой кости (Speed of Sound - SOS, м/с) на приборе «Omnisense7000S» фирмы Sunlight Medical Ltd (Израиль) с применением общеевропейской программы. Интенсивность свободно-радикального окисления (СРО) оценивали с использованием отечественного хемилюминометра XJI-003 [Ю.А. Владимиров, 1989], общую анти-окислительпую активность (ОАА) плазмы крови - но Клебанову Г.И. и др. (1988). В плазме крови определяли уровни гонадотропных и половых гормонов с помощью стандартных наборов [тестостерон - RIA Testosterone direct (Франция), эстрадиол - RIA ESTRADIOL (Франция), ЛТГ - PROLACTIN IRMA KIT (Чехия), ЛГ - LH IRMA KIT (Чехия), ФСГ - FSH IRMA KIT (Чехия), ПТГ — IRMA РТН (Франция), содержание общего кальция, фосфора, магния и активности общей щелочной фосфатазы (ОЩФ) с использованием наборов реактивов: Са, Р, Mg - «HUMAN» (Германия), ОЩФ - «Новофосфаль» фирмы ЗАО «Вектор-Бест».

Экспериментальные исследования выполнены на 380 белых беспородных крысах обоего пола массой 180-260 г. При проведении опытов неуклонно соблюдали положения Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным [Т.Б. Касаткина, 2000].

Одним из наиболее распространенных хлорпроизводных в воздушной среде производственных цехов ЗАО «Каустик» является дихлорэтан (ДХЭ). В этой связи эксперименты были проведены с ежедневным введением ДХЭ в оливковом масле внутрижелудочно с помощью специального зонда в течение 60 дней в суммарных дозах 25 мг/кг (0,05LD50) и 50 мг/кг (0,1LD50). Контрольная группа животных получала только оливковое масло. Животные содержались в одинаковых условиях на стандартной диете в виварии, в достаточной мере получали белки и минеральные соли.

Животные под легким эфирным наркозом забивались декапитацией, в крови и гомогенатах эпифизов трубчатых костей (бедренная) исследовали состояние оксидантно-ангиоксидантной системы, в плазме крови - содержание маркеров костного ремоделирования: костной щелочной фосфатазы (КЩФ), С-телопепгидов коллагена типа I (P-Cross Laps), паратгормона, а также уровни половых и гонадотропных гормонов, кальция, магния и фосфора, показатели метаболической функции печени: содержание альбумина, общего билирубина и холестерина, активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АлТ и АсТ), у-глутамилтрансферазы (у-ГТ), ОЩФ. В гомогенатах костной ткани определяли содержание свободного (СО), белковосвязанного (БСО) оксипролина и гликозаминогликанов (ГАГ). Биосинтез коллагена оценивали по интенсивности включения 14С-пролина, неколлагеновых белков - ИС-тирозина. Кроме того, у животных проводили гистологическую оценку состояния костной ткани, определение массы и толщины кортикального слоя по В.В. Поворознюку (2006). С целью оценки действия антиоксидантного препарата на метаболизм костной ткани части экспериментальных животных, подвергающихся интоксикации ДХЭ, вводили «Триовит» внутрижелудочно в

виде суспензии в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмала в течение 3-х недель перед забоем.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программы Statistica 6,0 фирмы Stat Soft. В группах выборки оценивали: соответствие закону нормального распределения значения выборочных средних величин (X), стандартную ошибку sr среднего выборочного. Сравнение групп проводили с использованием параметрических (t-критерий Стыодента) методов. Различия считали достоверными при уровне значимости Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У мужчин - работников основных профессий в возрасте 20-60 лет снижение костной прочности выявлено у 107 лиц, что составляет 94,7%. При этом уменьшение ниже -1,0 SD, что можно трактовать как остсопения установлено у 78 человек (69,0%), и ниже -2,5 Sfl (остсопороз) у 29 лиц (25,7%). Частота выявления снижения показателей костной ультрасонометрии мало зависит от возраста (табл. 1).

Таблица 1 -Характеристика состояния костной прочности у рабочих ЗАО

"Каустик" в зависимости от возраста

Возраст, годы Пол Группа Т-критерий, S Д Итого

от 2,0 до -1,0 от-1,1 до -2,5 от -2,6 и ниже

18-29 муж. основн. - 5/62,5% 3/37,5% 8

контр. 2/6,7% 6/50,0% 4/33,3% 12

жен. основн. 5/31,3% 8/50,0% 3/18,7% 16

контр. 13/68,4% 5/26,3% 1/5,5% 19

30-39 муж. основн. 1/4,4% 17/73,9% 5/21,7% 23

контр. 8/66,6% 2/16,7%) 2/16,7% 12

жен. основн. 15/26,3% 33/57,9% 9/15,8% 57

контр. 8/53,3% 6/40,0% 1/6,7% 15

40-49 муж. основн. 3/7,3% 28/68,3% 10/24,4% 41

контр. 8/28,6% 14/50,0% 6/21,4% 28

жен. основн. 20/19.1% 60/57,1% 25/23,8% 105

контр. 10/52,6% 7/36,8% 2/10,6% 19

50-61 муж. основн. 2/4,9% 28/68,3% 11/26,8% 41

контр. 6/60,0% 2/20,0% 2/20,0% 10

жен. основн. 5/6,0% 41/49,4% 37/44,6% 83

контр. 5/33,3% 7/46,7% 3/20,0% 15

У женщин-работниц основных производственных профессий в возрасте 18-61 год состояние костной прочности, соответствующее физиологическому возрастному уровню, было лишь у 45 человек (17,2%). У 54,4% выявлено снижение костной прочности ниже -1,0 8Д (остеопения). Значительное её падение ниже -2,5 8Д, что соответствует критерию «остсопороз», установлено у 74 женщин (28,4%).

В группе сравнения обследуемых частота снижения костной прочности была реже. Так, у мужчин она составила в целом лишь 61,3%, у женщин 47,1%,

в том числе остеопения выявлена у 38,7% мужчин и 36,8% женщин, остеопороз соответственно - у 22,6% и 10,3% (табл. 1).

У рабочих основной группы обоего пола в плазме крови было снижено содержание кальция, магния, фосфора, в то время как активность ОЩФ повышена. Эти данные не противоречат результатам, полученным при костной ультрасонометрии, свидетельствующим о более частом развитии остсоиенического синдрома у работников основных производственных цехов, подвергающихся хронической химической нагрузке малой интенсивности.

При определении гормонов обследованные лица были разделены на две возрастные группы. У женщин производственных цехов в обеих возрастных группах в фолликулярной фазе снижен уровень основного эстрогена -эстрадиола (рис. 1). В более молодой возрастной группе (20-40 лег) обнаруживалось снижение ЛГ, повышение ФСГ и пролактина. В то же время содержание тестостерона, стимулирующего анаболические процессы в тканях не только в мужском, но и в женском организме, было значительно повышено в

□ 20-40 лет □ 41-60 лет

Рисунок I. Содержание половых и гонадогропных гормонов в плазме крови у работниц основной группы (в % к г руппе сравнения, *) -Р <0,05), здесь и в последующих рисунках

У мужчин - работников вредных профессий производственных линий ЗАО "Каустик", у которых было установлено существенное падение МПК, выявлялось снижение содержания тестостерона (рис. 2). Средний уровень тестостерона у мужчин в возрастных группах 40-49 лет и 50-61 год достигает критического значения, менее 12 нМ/л [Н.У. Тин, 1997]. На этом фоне статистически значимо повышены содержания эстрадиола, ЛГ и ФСГ.

Механизм токсического действия хлорпроизводных органических соединений связан с индукцией микросомальных цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ, генерирующих в процессе катализа и модификации ксенобиотиков активные формы кислорода [Е.А. Лужников и др., 1989; С.И. Глушков, 1997].

Н20-39 «40-49 050-61

Рисунок 2. Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови у мужчин основной группы (в % к группе сравнения, *) -Р<0,05)

Для характеристики состояния процессов СРО у рабочих, со сниженной прочности кости, было проведено исследование железоиндуцированной хемилюминесценции и ОАА плазмы крови. Как показали результаты, у 53,1% мужчин и 45,0% женщин основной группы наблюдается существенное снижение ОАА с одновременным повышением уровней спонтанной светимости и амплитуды быстрой вспышки после индуцирования солями Рс2+, что свидетельствует об интенсификации процессов СРО (таблица 2).

С целью уточнения основных механизмов развития остеопенического синдрома у рабочих химического производства были проведены серии экспериментов с интоксикацией половозрелых белых крыс хлорорганическим соединением - ДХЭ, постоянно присутствующем в воздухе рабочей зоны производственных цехов ЗАО "Каустик".

Таблица 2 - Интенсивность процессов СРО и уровень ОАА плазмы крови

у рабочих основной и контрольной групп. X ±БХ

Показатели, усл.ед. Мужчины Женщины

контрольная группа, п=30 основная группа, п=52 контрольная группа, п=29 основная фуппа, п=36

спонтанная светимость 0,44+0,012 0,96±0,066 Р=0,0001 0,90±0,12 1,22±0,31 Р=0,0014

амплитуда быстрой вспышки 4,72±0,201 5,89±0,258 Р=0,0084 8,77±0,94 12,07+1,21 Р=0,0083

светосумма, усл.ед./мин 3,13+0,123 3,78±0,204 Р=0.0045 4,98±0,56 4,87+0,33 ¡>=0.7424

ОЛА, % 79,4+1,16 64,4±2,61 Р=0,()001 68,4±2,16 49,7±5,73 Р=0,0001

У подопытных животных при действии ДХЭ были выявлены снижение массы и толщины кортикального слоя трубчатых костей, изменения концентрации в плазме крови кальция, фосфора и магния. Содержание биоэлементов в целом дозозависимо снижалось. Полученные данные отражают

пролакти

тестосте рои

ФСГ

нарушение кальций-фосфорного обмена и метаболизма костной ткани, поскольку костная ткань является основным резервуаром этих биоэлементов в организме. Сочетание гипокальцемии и гипомагниемии способствует дисбалансу костного ремоделирования с увеличением резорбции и развитием остеопенического синдрома [T. Marie et al., 1993].

При интоксикации ДХЭ в плазме крови активность КЩФ, являющейся маркером остеогенеза [P. Garnero, R.D. Delmas, 1993] повышается незначительно, а уровень С-телопептидов, отражающих процессы резорбции [D.B. Endres, 1998; R. Eastel et al., 2001] возрастает статистически значимо у крыс всех подопытных групп (табл. 3). При этом выявляется значимые различия в усилении резорбтивных процессов в костях в зависимости от дозы ДХЭ.

Таблица 3 - Уровень маркёров обмена костной ткани в крови у крыс

при интоксикации дихлорэтаном в низких дозах, п=10, X ±sx

Группа животных Показатели

КЩФ, Е/л p-Cross-Laps, нг/мл

самцы, S самки, $ самцы, S самки, 9

контрольная 57,7±4,8 64,0±4,1 0,60±0,04 0,43+0,11

ДХЭ 0,05ЛД5(1 83,5+1,52 69±2,3 0,97 ±0,25 0,73±0,05

Р=0,0442 Р=0,6301 Р=0,0133 Р=0,0426

68,5±3,4 70,0±3,2 1,57±0,68 1,60+0,36

ДХЭ ОДЛДзо Р=0,1233 Р=0,4816 Р=0,0117 Р=0,0027

Р, =0,2018 Р1=0,5612 Р 1=0,0128 Р, =0,0086

Изучение обмена коллагена путем определения содержания в кости СО, БСО и интенсивности включения 14С-пролина (рис. 3) подтвердило данные об усилении под действием ДХЭ катаболизма основного белка межклеточного матрикса, снижение его биосинтеза.

81,3

Рисунок 3. Удельная радиоактивность коллагена костной ткани после введения 14С-пролина у крыс при интоксикации ДХЭ (в % к контролю)

Усиление резорбтавных процессов в костной ткани экспериментальных животных сопровождались изменениями процессов СРО. Исследования Ее-индуцированной хемилюминесценции гомогенатов эпифизов трубчатых костей, определение первичных и вторичных продуктов липопероксидации в гептановой и изопропаноловых фазах липидных экстрактов, ТБК-активных продуктов (рис. 4), общей антиокислительной активности и активности СОД,

глутатионперокеидазы (II 10) и каталазы свидетельствовали о том, что ведущим механизмом остеотоксического действия хлорированных углеводородов является некомпенсируемая интенсификация

свободнорадикальных процессов.

[■■...................................... ................................*205

самки ^М——дав——>15в|2

Pi^^^^^^™^™ 100

самцы —I '125

№■■■■■■■■■■■■■101,3

fM—Я1100 _1

О SO 100 150 200 250

S контроль В 0,05 ЛД50 ДХЭ □ 0,1 ЛД5

Рисунок 4. Содержание ТБК-активных продуктов в эпифизах бедренной кости крыс при воздействии дихлорэтаном (в % к контролю)

В этой связи было проведено изучение эффективности действия антиоксидантного витаминного препарата «Триовит» на животных при хронической интоксикации ДХЭ в суммарной дозе 0,1ЛД5о. Триовит производится фирмой «KRKA», d.d., Novo mesto (Словения), зарегистрирован в Российской Федерации 22.12.1999 г. № 011595/01 - 1999. Он представляет собой витаминный комплекс с селеном. Одна капсула препарата содержит 40 мг токоферола ацетата (витамина Е), 10 мг ß-каротина, 100 мг аскорбиновой кислоты (витамин С) и 50 мкг селена в комплексе с сухими дрожжами.

Введение триовита оказывало защи тное действие, погашая подъём уровня свободных радикалов в плазме крови и гомогенате эпифизов бедренной кости у крыс, подвергнутых интоксикации ДХЭ (табл. 4).

Таблица 4 - Действие триовита на показатели хемилюминееценции плазмы

крови и гомогената эпифизов бедренной кости при интоксикации ___дихлорэтаном, X ±8Х, п=14__

Показатели, усл.ед. Пол Группа животных, п=9 Pl-2 Pi-з Р2-з

Контрольная. 1-я ДХЭ 0,1ЛД,„,2-я ДХЭ+ триовит, 3-я

спон. светим. ¥ 0,76±0,06 1,61±0,13 1,08±0,08 «0.001 0,0249 0,0075

б1 0,19±0,04 0,34±0,04 0,25±0,01 0,0099 0,1345 0,0433

быстрая вспышка , ? 1,01 ±0,11 2,71 ±0,31 1,48±0,16 0,0016 0.0502 0,0637

с? 1,13+0,07 5,11+0,19 2,43±0,16 «0,001 0,008 0,0012

свето-сумма 2,83±0,34 9,14+1,14 4,26±0,39 «0,001 0,0007 «0,001

с? 1,73+0,13 5,01+0,27 3,48±0.22 «0,001 0,0007 0.0018

латент. период, мин ? 1,88+0,15 1,37±0,10 1,92±0.13 0,0428 0,6728 0,0373

с? 1,2+0,09 0,65+0,04 0,95±0,07 «0,001 0,0471 0,0247

■

В гомогенатах костной ткани при применении триовита наблюдалось статистически значимое снижение спонтанной светимости, быстрой вспышки (у самцов крыс) и светосуммы хемилюминесцснции. Длительность латентного периода, отражающего антирадикальную активность, под действием витаминного препарата удлинялась (Р<0,05).

Об антиоксидантном эффекте триовита свидетельствуют и результаты определения в плазме крови и костной ткани, продуктов липопероксидации. Уровень диеновых коньюгатов ацилгидроперекисей (ДК), кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ), как в гептановой, так и в изопропаноловой фракциях содержание соединений, реагирующих с ТБК у животных, получавших триовит статистически значимо снижены (табл. 5).

Таблица 5 - Влияние триовита на содержании продуктов ПОЛ в гомогенате костной ткани крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном, Т±8„ п— 12

Группа животных Гентановая фаза, Изогтропаноловая фаза, ТБК-РП,

усл.ед. уел .ед. нмоль/мл

ДК КД и СТ ДК КД и СТ

контрольная ? 0,73±0,006 0,86+0,02 0,97±0,003 0,74±0,008 2,87±0,15

с? 0,74±0,01 0,62±0,01 0,97+0,02 0,73 ±0,009 2,79±0,12

? 0,93±0,01 0,97±0,01 1,01±0,01 0,85±0,004 4,15+0,21

ДХЭ 0,1ЛДл) Р=0,0008 Р=0,0014 Р=0,0361 Р«0,001 Р=0,0007

•г 0,94+0,02 0,71 ±0,02 1,03±0,02 0,87±0,01 4,26±0,19

Р=0,0007 Р=0,0018 Р=0,0476 Р«0,001 Р=0,0006

0,80+0,01 0,82±0,03 0,97±0,003 0,69±0,01 2,94±0,11

¥ Р=0,0436 Р=0,6688 Р=1,0 Р=0,0512 Р=0,7044

ДХЭ+триовит Р1 =0,0006 Р,«0,001 Р1=0,0361 Р1=0,0005 Р,«0,001

0,81+0,02 0,66+0,02 0,98±0,007 0,72±0,01 3,0±0,14

а Р=0,0043 Р=0,0748 Р=0,8969 Р=0,9746 Р=0,6548

Р1 =0,0015 Р,=0,0483 Р]=0,0436 Р!«0,001 Р1=0,0008

Введение триовита животным при воздействии ДХЭ оказывало существенное влияние на ОАЛ и активность основных антиоксидантных ферментов тканей эпифизов трубчатых костей (таблица 6). Под влиянием витаминного антиоксидантного препарата у животных повышались антиокислительные ресурсы костной ткани, что препятствовало развитию окислительного стресса.

Триовит оказывал благоприятное действие и на метаболизм костной ткани. Под влиянием антиоксидантного препарата в плазме крови животных снижался уровень С-концевых телопентидов, отражая торможение резорбтивных процессов в костной ткани при интоксикации хлорорганическими соединениями. Активность КЩФ, у самцов и самок крыс при введении триовита существенных изменений по сравнению с контролем не претерпевала (таблица 7). При этом у животных, получавших триовит, наблюдалось в плазме крови снижение содержания наратгормона и повышение до уровня контроля содержания общего кальция, магния и фосфора, свидетельствуя о нормализации кальций-фосфорного обмена.

Таблица 6 - Общая антиокислительная активность и активность антиоксидантных ферментов гомогената кости у крыс при действии ДХЭ и _ введении триовита, X ±5„ п=14_

Группа животных Показатели

ОАА, % ингибиро- СОД, Ед/мг белка каталаза, мкмоль/мг ГПО, Ед/мг белка

вания белка

9 67,8±0,46 7,52±0,24 11,1±0, 23 276±28,0

контрольная <? 72,2±5,11 6,9+0,42 7,3±0,22 262±14,3

о 49,5+4,31 4,36+0,09 8,0+0,57 216±32,4

ДХЭ 0.1ЛД50 ¥ Р=0,0348 Р«0,001 Р«0,001 Р=0,0742

с? 58,3±4,63 4,1 ±0,23 4,5±0,28 168+10,3

Р=0,0418 Р=0,0035 Р=0,0008 Р=0,0002

79,3±2,41 8,95±0,26 1,03±0,34 296+8,0

ДХЭ+триовит V Р=0,0068 Р=0,0485 Р=0,0633 Р=0,0814

Р,«0,001 Р!«0,001 Р1=0,0431 Р, =0,0376

с? 67,8±5,70 7,05±0,28 6,8±0,24 224±17,2

Р=0,4188 Р=0,7964 Р=0,4170 Р=0,0677

Р,=0,0502 Р, «0,001 Р1=0,0096 Р1=0,0442

Таблица 7 - Уровень маркеров обмена костной ткани у крыс при хронической интоксикации ДХЭ и введении триовита, X п=18

Показатели Группа животных

Самки Самцы

контрольная ДХЭ 0,1 ДДю ДХЭ+ триовит контрольная ДХЭ 0,1ЛД,0 ДХЭ+ триовит

С-тело-пептиды, нг/мл 0,16±0,02 0,51 ±0,04 Р=0,0007 0,28±0,03 Р=0,0431 Р1=0,0023 0,18+0,03 0,45±0,06 Р=0,0063 0,19+0,02 Р=0,6344 Р,=0,0058

К1ЦФ, Ед/мл 0,8±0,07 2,05±0,12 Р«0,001 0,85+0,07 Р=0,8142 Р1=0,0009 1,0±0,08 2,2±0,09 Р«0,001 1,13+0,10 Р=0,7919 Р, «0,001

Са общий, ммоль/л 2,73±0,16 1,89±0,07 Р«0,001 2,22+0,17 Р=0,1456 Р1=0,0804 2,40±0,18 1,80+0,13 Р=0,0405 2,20±0,14 Р=0,8684 Р1=0,0386

м& ммоль/л 1,64±0,14 1,42±0,05 Р=0,0930 1,48±0,11 Р=0,1385 Р1=0,7308 1,56+0,11 1,48±0,078 Р=0,7381 1,70+0,13 Р=0,8407 Р,=0,0634

р, ммоль/л 1,24±0,08 0,60±0,09 Р«0,001 1,14±0,Ю Р=0,6396 Р]=0,0009 1,25 ±0,11 0,66±0,07 Р=0,0024 1,30+0,12 Р=0,6723 Р,=0,0018

парат-гормон, пг/мл 16,7±0,55 27,3+1,11 Р«0,001 14,8+2,23 Р=0,8911 Р1 «0,001 18,0±0,44 37,0±3,80 Р«0,001 20,3+1,01 Р=0,4677 Р,=0,0012

Эффективность введения триовита на снижение резорбтивных процессов в костной ткани при интоксикации ДХЭ подтвердилась и при исследовании обмена основного белка - коллагена (табл. 8). Так, содержание БСО в костной ткани у самок крыс, подвергнутых воздействию ДХЭ, составило 78,4% но отношению к контрольной группе, у самцов - 72,7%, а при введении этим животным триовита соответственно - 84,9% и 86,7%. Содержание СО увеличивалось у подопытных самок до 130,4%, у самцов - до 157,8%, а при использовании триовита лишь до 104,3% и 108,9% соответственно. Содержание общих ГЛ1' у всех групп экспериментальных животных не подвергалась статистически значимым колебаниям, хотя имела тенденцию к повышению.

Таблица 8 - Влияние триовита на содержание фракций оксипролина и гликозаминогликанов в костной ткани у крыс при хронической _интоксикации ДХЭ, X ±вх_

Пока Группа животных

зате- контрольная, п=12 ДХЭ 0,1ЛД5(), п=8 ДХЭ+триовит. п=10

ли самки самцы самки самцы самки самцы

БСО, 3,71 ±0,20 3,30±0,027 3,91+0,21 2,40+0,22 3,15+0,17 2,86±0,17

мк Р=0,0365 Р=0,0082 Р=0,0618 Р=0,0203

моль/г Р,=0,1425 Р|=0,0577

СО, мк 0,46±0,02 0,45±0,03 0,60±0,03 0,71 ±0,02 0,48±0,03 0,49±0,03

моль/г Р=0,0206 Р=0,0033 Р=0,7501 Р1=0,0436 Р=0,2461 Р|=0,0042

ГАГ, 1646±74,4 1544±68,8 1776±68,4 1858±96,3 1623±80,5 1682±100,1

мк Р=0,0744 Р=0,0645 Р=0,9015 Р=0,8837

моль/г Р, =0,0651 Р,=0,0346

Результатом нарушений обмена органического матрикса и минерального вещества костной ткани при интоксикации хлорорганическим соединением явились изменения массы трубчатых костей и толщины их кортикального слоя. Действие ДХЭ приводило к падению обоих этих показателей. При применении триовита наблюдалось менее интенсивное снижение костной массы и истончение их кортикального слоя.

При хроническом поступлении и даже после однократного действия в высоких концентрациях ДХЭ оказывает существенный токсический эффект на нейро-эндокринную систему, функции внутренних органов, вызывая жировую инфильтрацию печени, почек, поджелудочной железы и др. [Н.В. Лазарев, Э.Н. Левина, 1976; Е.А. Лужников и др., 1989; А.И. Карпищенко и др., 1997; М.Ф. Савченков и др., 2001]. Особенно эти изменения выражены в печени и почках, поражения которых может сопровождаться нарушениями образования активной формы витамина Д, участвующего в регуляции обмена Са и костной ткани. Исследования метаболической функции печени у животных, подвергшихся интоксикации в течение двух месяцев малыми дозами дихлорэтана, показали, что наблюдается снижение содержания в крови белка, альбуминов, холестерина, повышение - билирубина, активности АлТ, АсТ, у-

ГТ, 01ЦФ свидетельствуя о развитии цитолитического синдрома, снижении процессов детоксикации, биосинтетической и желчевыделителыюй функций.

Введение животным, подвергнутых интоксикации ДХЭ, триовита способствует повышению в крови содержания общего белка, альбумина, холестерина, снижению уровня билирубина, активности АлТ, АсТ, у-Г'Г и ОЩФ, хотя и активность большинства ферментов в группе животных, получавших триовит, остается более высокой, чем в группе контрольных крыс.

Таблица 9 - Некоторые биохимические маркеры метаболической функции печени крыс при хронической интоксикации ДХЭ и введении __триовита, X ±8Х_

Показатели Г руппа животных

контрольная, п=24 ДХЭ 0,1ЛД50, п=25 ДХЭ+триовит, п=24

белок, г/л 60,4±2,83 46,4+3,62 Р«0,001 59,5+3,01 Р=0,9033 Р, «0,001

альбумин, г/л 34,7±2,26 25,3± 1,69 Р=0,0008 32,6±2,83 Р=0,8764 Р|=0,0342

холестерин, ммоль/л 3,56±0,26 2,66±0,19 Р=0,0031 3,33+0,21 Р=0,8032 Р, =0,0034

билирубин общий, мкмоль/л 7,56±0,24 19,15+1,26 Р«0,001 11,46+1,21 Р=0,0438 Р,=0,0016

АлТ, Е/л 17,52±1,53 56,26+7,24 Р«0,001 26,40±3,88 Р=0,0438 Р, =0,0096

АсТ, Е/л 19,12±1,06 56,45+4,82 Р«0,001 26,54+2,76 Р=0,0454 Р, «0,001

у-ГТ, Е/л 11,58+1,04 22,84±2,36 Р«0,001 14,79+2,04 Р=0,5966 Р]=0,0146

ОЩФ, Е/л 124,1 ±6,33 208,5± 10,77 Р«0,001 163,4+11,26 Р=0,0088 Р,=0.0472

При интоксикации ДХЭ у экспериментальных животных использование антиоксидантного витаминного препарата оказывает положительное влияние и на содержание в периферической крови гонадотропных и половых гормонов (табл. 10), способствуя повышению у самок животных эстрадиола, а у самцов -тестостерона, ингибированию дискоординации функционирования эндокринной оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, особенно выраженное у самок. .

■

Таблица 10 - Содержание половых и гонадотропных гормонов в сыворотке крови у крыс при хронической интоксикации ДХЭ и введении __триовита, дг п= 18_

Гормоны Группа животных

самки самцы

контрольная ДХЭ 0,1ЛД,„ ДХЭ+ триовит контрольная ДХЭ 0,1ЛД50 ДХЭ+ триовит

эстра-диол, нг/мл 43,3±3,72 26,3±3,70 Р=0,0386 32,3±3,73 Р=0,0406 Р 1=0,0614 3,54±0,08 9,83±0,43 1'«0,001 4,9±0,34 Р=0,0438 Р,«0,001

тестостерон, нмоль/л 0,86±0,09 1,24±0,11 Р=0,0136 0,78±0,4 Р=0,7526 Р ,=0,0496 21,6+0,16 14,2+0,38 Р«0,001 19,4 ±0,45 Р=0,0383 Р,«0,001

ФСГ, Ед/л 1,57+0,30 3,55±0,67 Р=0,0169 1,76±0,21 Р=0,4821 Р ,=0,0285 1,80+0,52 2,85+0,23 Р=0,0469 2,0±0,21 Р=0,7388 Р ,=0.0473

ЛГ, Ед/л 1,72+0,10 1,50±0,09 Р=0,0355 1,98+0,14 Р=0,0633 Р,=0,0457 1,07+0,23 0,88+0,09 Р«0,001 0,98±0,09 Р«0,001 Р,=0,5002

про-лактин Ед/л 14,4±0,69 23,1±1,11 Р«0.001 15,8+0,67 Р=0,1274 1*1=0,0009 9,3±1,30 19,1 ±1,06 Р«0,0()1 10,8+0,78 Р=0,7026 Р, «0,001

Гистологическое исследование* структуры бедренной кости подтвердило положительный эффект применения триовита. Хотя у группы крыс, получавших триовит на фоне интоксикации ДХЭ, и выявлялись определённые характерные для действия токсиканта изменения микроструктуры эпифизов и диафизов трубчатой кости, но они обнаруживались в значительно меньшей степени. Триовит способствовал выраженному снижению деструкции кости, предотвращая нарушения гистологической структуры остеонов, усиливая процессы формирования костной ткани (рис. 5а, б).

• " » - .. . ■.-■.-■-.-' - ' ',!.( Л* 7*•

■ЙВмьа ' .

ШШШ:

шшт яшнкл

Наружная общая костная пластинка с остеоцитами в костных лакунах, остеоны с кровеносными сосудами диафиза контрольной фуппы крыс.

Рисунок 5а. Гистологическая картина костной ткани экспериментальных животных. Окраска гематоксилин-эозин. Ок.Ю, об.40.

£ % в 1 1Ш

Остеобласты трабекул губчатого вещества эпифиза бедренной кости контрольной группы животных.

) Выражаем благодарность за помощь при выполнении данного раздела работы д.м.н. профессору кафедры гистологии ГБОУ НПО «БГМУ» Минздрапсоцралвития РФ Ф.А. Каюмову

- . \ * , : , ' • > >

Фрагменты деструкции участка наружного слоя общих пластинок диафиза бедренной кости крыс при хронической интоксикации ДХЭ.

Сужение сосудистых каналов остеона с гибелью остеогенных структур бедренной кости крыс, подвергнутых хронической интоксикации ДХЭ.

' . ; - "Л"

5 КР

Единичные щелевые структуры в зоне расположения остеонов диафиза бедренной кости животных, получавших триовит в условиях интоксикации ДХЭ.

Функционально бласты вокруг'

активные склерозированных

остео-

остеонов бедренной кости крыс, получавших триовит на фоне интоксикации ДХЭ.

Рисунок 56. Гистологическая картина костной ткани экспериментальных животных. Окраска гематоксилин-эозин. Ок. 10, об.40.

Таким образом, введение животным антиоксидантного витаминного препарата при хронической интоксикации хлорорганическими соединениями, воздействуя на ведущий натохимический механизм развития осгеотоксического эффекта, способствует повышению физиологических механизмов антиоксидантной защиты, нормализации соотношения процессов костной резорбции и остеогенеза, снижению деструкции костной ткани и препятствует развитию остеопении и остеопороза.

ВЫВОДЫ

1. В снижении костной прочности при хроническом химическом воздействии малой интенсивности хлорорганическими соединениями основную роль играет интенсификация свободно-радикального окисления при недостаточности антиоксидантной защиты в костной ткани, на что указывают активация в костной ткани процессов радикалообразования и липопероксидании, снижение общей антиокислительной активности и активности основных ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза) на фоне повышения содержания в крови С-концевых телопептидов и паратгормона, активности костного изофермента щелочной фосфатазы, снижения уровней кальция, фосфора и магния, усиления катаболизма и ингибирования синтеза костного коллагена. ,

2. Введение антиоксидантного витаминного препарата «Триовит» при интоксикации дихлорэтаном оказывает положительное действие на обмен костной ткани, приводит к повышению общей активности и активности ферментного звена антиоксидантной защиты, ннгибированию интенсификации свободно-радикального окисления и накопления продуктов перекисного окисления липидов, интенсивности катаболизма коллагена и течения резорбтивных процессов.

3. Использование триовита при хронической интоксикации дихлорэтаном снижает процессы дезорганизации микроструктуры костной ткани, препятствуя развитию в эпифизах и диафизах трубчатых костей остеодисгрофии, остеодеструкции и остеосклероза, способствуя усилению гистогенеза костной ткани и минерализации вновь образованных остеонов, задерживает снижение массы и истончение кортикального слоя трубчатых костей.

4. Введение антиоксидантного витаминного препарата улучшает при длительном поступлении хлорорганических поллютантов (дихлорэтан) функциональное состояние эндокринной оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, повышая продукцию половых гормонов - эетрадиола и тестостерона, нормализуя секрецию гонадогропинов.

5. Применение триовита при интоксикации дихлорэтаном способствует улучшению кальций-фосфорного обмена и метаболических функций печени экспериментальных животных.

6. Распространенность снижения костной прочности, соответствующей остеопении в среднем в 2 раза, остеопороза в 1,5 раза, выше во всех возрастных группах рабочих и работниц химического предприятия профессий, связанных с производственным контактом с хлорорганическими производными низкомолекулярных алифатических углеводородов, чем у женщин и мужчин других профессий. С увеличением стажа работы на производстве с вредными условиями труда выявляемость остеопенического синдрома повышается.

7. У работниц и работников химического предприятия при длительном поступлении хлорорганических поллютантов в плазме крови наблюдается активация процессов свободно-радикального окисления, снижение антирадикалыюй защиты и содержания основных половых гормонов -эетрадиола у женщин, тестостерона у мужчин, нарушения кальций-фосфорного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая распространенность снижения костной прочности у работников химического предприятия, контактирующих на производстве с хлорорганическими соединениями, обосновывает необходимость формирования информационной базы, оценку её медико-социальной значимости в нефтехимической и химической отрасли промышленности, проведения периодического контроля минеральной плотности костной ткани, планирования и осуществления целенаправленных профилактических мероприятий. Эффективность действия триовита на метаболизм костной ткани при хронической интоксикации дихлорэтаном в низкой суммарной дозе в

условиях эксперимента позволяет рекомендовать использование антиоксидантных препаратов в профилактике и лечении остеопороза и остеопении у рабочих химических предприятий, работающих в условиях профессионального контакта с хлорорганическими соединениями, для эффективного снижения свободно-радикального окисления в костной и других тканях и усиления физиологических резервов антиокислительной защиты организма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бикметова, Э.Р. Эффективность действия антиоксидантного витаминного препарата на метаболизм костной ткани при хронической интоксикации дихлорэтаном в эксперименте. / Э.Р. Бикметова. И.А. Меньшикова, JI.M. Рамазанова, Г.В. Иванова, Ф.Х. Камилов // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2010. - №12. - с. 13-17.

2. Танеев, Т.И. Метаболизм костной ткани периферического скелета и пародонта при хронической интоксикации низкими дозами дихлорэтана и эффективность действия антиоксидантного витаминного препарата. / Т.И. Танеев, Э.Р. Бикметова. Е.Р. Фаршатова, Ф.Х. Камилов// Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - №4. - с. 45-48.

3. Камилов, Ф.Х. Ремоделирование костной ткани при действии хлорпроизводных низкомолекулярных алифатических углеводородов / Ф.Х. Камилов, Т.И. Танеев, Е.Р. Фаршатова, Э.Р. Бикметова. И.А. Меньшикова, Г.В. Иванова // Мед. вестник Башкортостана. - 2011. - №2. -с. 305-309.

4. Меньшикова, И.А. Эффективность действия механоактивированной формы глюконата кальция и антиоксидантного витаминного комплекса на метаболизм костной ткани при хронической интоксикации хлорированным углеводородом / И.А. Меньшикова, Э.Р. Бикметова, Е.Р. Фаршатова, Т.И. Танеев, Г.В. Иванова // Омский научный вестник. Серия Ресурсы земли. Человек. - 2011, № 1, с. 131-135.

5. Камилов, Ф.Х. Метаболическая оценка поражения костной ткани при экспериментальном остеопорозе. / Ф.Х. Камилов, В.О. Щепанский, Г.М. Зильбан, И.А. Меньшикова, Г.В. Иванова, Э.Р. Бикмегова // Проблеми остеологи. Матер1алы мгжнародпа науково-проактична конфсренци «Остеопороз: эшдемюлопя, клппка, дтгностика, профьтактика та лкування». - Евпатор1я. -2006. - Т. 9 (додаток). - С. 52.

6. Меньшикова, И.А. Изменения уровня половых гомонов и минеральной плотности костной ткани у работников химического производства. / И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Э.У. Нуретдинова, Э.Р. Бикметова // Материалы 72-й итоговой Республиканской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2007. - С. 174-175.

7. Рамазанова, Л.М. Показатели антиоксидантной активности у работников химического производства. / Л.М. Рамазанова, И.А. Меньшикова, Э.У. Нуретдинова, Э.Р. Бикмегова // Материалы 72-й итоговой Республиканской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». -Уфа, 2007.-С. 219-220.

8. Рамазанова, Л.М. Состояние аптиокислителышй защиты крови и костной ткани у самцов крыс при длительном воздействии малых доз дихлорэтана. / Л.М. Рамазанова, И.Л. Меньшикова, Э.Р. Бикметова. Э.У. Нуретдинова, И.Ф. Гильмутдинов // Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2008. - С. 267-269.

9. Камилов, Ф.Х. Характеристика метаболизма костной ткани при воздействии хлорорганических соединений. / Ф.Х. Камилов, Г.В. Иванова, И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Э.Р. Бикметова // Материалы IV съезда Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. - Новосибирск, 2008.- С. 453.

10. Рамазанова, Л.М. Действие дихлорэтана на обмен коллагена костной ткани при хронической шггоксикации самцов крыс. / Л.М. Рамазанова, Э.Р. Бикметова. И.А. Меньшикова // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России и Году поддержки и развития молодежных инициатив в Республике Башкортостан. 'Г 2. - Уфа, 2009. -с. 84-85.

11. Иванова, Г.В. Влияние интоксикации малой интенсивности хлорорганическими производными алифатических углеводородов на уровень половых и гонадотропных гормонов. / Г.В. Иванова, Э.Р. Бикметова. И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Т.И. Танеев // Астраханский медицинский журнал. Материаты 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и решении актуальных проблем медицины» - Астрахань, 2010. - №1 (приложение) - с. 241-245.

12. Камилов, Ф.Х. Особенности метаболизма костной ткани крыс при длительной шггоксикации дихлорэтаном. / Ф.Х. Камилов, И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Э.Р. Бикметова, Т.И. Танеев // Астраханский медицинский журнал. Материалы 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и решении актуальных проблем медицины» - Астрахань, 2010. - №1 (приложение) - с. 245-247.

13. Меньшикова, И.А. Остеотоксическое действие хлорорганических соединений на метаболизм костной ткани работников химического предприятия. / И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Э.Р. Бикметова, Т.И. Танеев, Г.В. Иванова, Ф.Х. Камилов // Сборник научных трудов всероссийской научно-практической конференции с международным участием - Уфа, 2010. - с. 392-396.

14. Бикметова. Э.Р. Коррекция нарушений метаболизма костной ткани при интоксикации хлорорганическими соединениями витаминным препаратом антиоксидантного действия. / Э.Р. Бикметова, Г.В. Иванова, И.А. Меньшикова, Л.М. Рамазанова, Ф.Х. Камилов, Т.И. Танеев // Остеопороз и остеопатии - 2010. -№1 (приложение): Тезисы IV Российского конгресса по остеопорозу. (Санкт-Петербург), 2010. - с. 115.

15. Бикметова, Э.Р. Особенности обмена костной ткани у работников химического предприятия, имеющих производственный контакт с хлорпроизводными низкомолекулярных алифатических углеводородов. / Э.Р. Бикметова. Л.М. Рамазанова, И.А. Меньшикова, И.Г.Кулагина // Клиническая

биохимия: единство фундаментальной науки и лабораторной диагностики. Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию профессора П.Н. Шараева. - Ижевск, 2010. - с. 20-24.

16. Рамазанова, Л.М. Биохимическая и гистологическая характеристика состояния костной ткани крыс при действии малых доз дихлорэтана / Л.М. Рамазанова, И.А. Меньшикова, Э.Р. Бикметова. И.Г.Кулагина, Ф.А. Каюмов // Клиническая биохимия: единство фундаментальной науки и лабораторной диагностики. Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию профессора П.Н. Шараева. - Ижевск, 2010. - с. 152-154.

17. Мухамедзянова, Л.Р. Эффективность панодисперсной кальциевой соли глюконата и антиоксидантного витаминного препарата на уровень гормонов, регулирующих костный обмен при хронической интоксикации дихлорэтаном / Л.Р. Мухамедзянова, Т.И. Танеев, Е.Р. Фаршатова, Э.Р. Бикметова. И.А. Меньшикова // Вопросы теоретической и практической медицины: Материалы 76-й Республиканской научной конференции студентов и молодых учёных. - Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава», 2011. -т.2 - с. 39-41.

18. Камилов, Ф.Х. Ремоделирование костной ткани при действии хлорпроизводных алифатических углеводородов / Ф.Х. Камилов, Г.В. Иванова, Е.Р. Фаршатова, Т.И. Танеев, И.А. Меньшикова, Э.Р. Бикметова II Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины: материалы Всеросс. научно-практич. конференции. - Казань, 2011. - с. 383-384.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АлТ - аланиновая трансаминаза АсТ - аспарагиновая трансаминаза БСО - белковосвязанный оксипролин ГАГ - гликозаминогликаны ГПО - глутатионпероксидаза ДХЭ - дихлорэтан КЩФ - костная щелочная фосфатаза МПК - минеральная плотность кости ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛТГ - лактикотропный гормон ОАА - общая антиокислительная активность ОЩФ - общая щелочная фосфатаза ПОЛ - перекисное окисление липидов ПТГ - паратгормон СО - свободный гидроксипролин СОД - супероксиддисмутаза СРО - свободнорадикальное окисление ТБК - тиобарбитуровая кислота ТБК-РП - ТБК-реагирующие продукты ФСГ - фолликулостимулирующий гормон Ы}50 - доза, вызывающая гибель 50% животных у-ГТ - гаммаглутамилтрансфераза

Еикметова Эльвира Рафннатовна

Влияние антиоксидантного витаминного препарата на нарушении обмена костной ткани при хроническом химическом воздействии малой интенсивности в эксперименте

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 23.09.2011 г. Отпечатано па ризографе с готового оригинал-макета, представленного авторами. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 58.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Бикметова, Эльвира Рафинатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и факторы риска развития остеопороза.

1.2. Особенности обмена и регуляции метаболизма костной ткани.

1.3. Влияние химических загрязнителей окружающей среды и производственных условий на метаболизм костной ткани.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования.

2.2. Характеристика условий труда и дизайн исследования рабочих химического предприятия.

2.3. Экспериментальные исследования.

2.4. Методы инструментального и лабораторного исследований

2.4.1. Инструментальные методы.

2.4.2. Методы исследования гормонов.

2.4.3. Изучение остеогенеза и резорбции кости.

2.4.4. Исследование состояния свободнорадикального окисления и антиоксидаитной активности.

2.4.5. Гистологические методы исследования.

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Показатели костной прочности, уровень кальция, фосфора и магния в плазме крови у рабочих, подвергающихся на производстве хроническом химическом воздействии малой интенсивности.

3.2. Уровень половых и гонадотропных гормонов, состояние про- и антиоксидантной системы у работников химического предприятия.

3.3. Обмен костной ткани, уровень половых и гонадотропных гормонов у крыс при интоксикации дихлорэтаном.

3.4. Влияние антиоксидантного витаминного препарата на процессы свободно-радикального окисления, антиокислительной защиты и обмен костной ткани крыс при хронической интоксикации дихлорэтаном.

3.5. Эффективность действия антиоксидантного витаминного препарата на гистологические изменения костной ткани крыс при интоксикации малыми дозами дихлорэтана.

3.6. Влияние антиоксидантного витаминного препарата на уровень половых гормонов и метаболическую функцию печени при экспериментальной интоксикации дихлорэтаном.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние антиоксидантного витаминного препарата на нарушения обмена костной ткани при хроническом химическом воздействии малой интенсивности в эксперименте"

Актуальность проблемы. Остеопороз - распространенное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, снижением прочности и увеличением риска переломов кости [Л.И. Беневоленская, 2002; Consensus, 1993]. Частота встречаемости остеопороза (ОП) повышается с возрастом. Развитие остеопороза чаще наблюдается у женщин, также как и частота костных переломов, которые у мужчин регистрируются в 2-3 раза реже. Так, частота переломов бедра среди мужчин составляет 10,3 - 11,0%, у женщин - 23,0-26,9%, но смертность мужчин в результате осложнений остеопоротических переломов в 2,4 раза выше, чем среди женщин с аналогичными переломами [L.J. Melton, 1988].

Распространенность и финансовые затраты на лечение переломов, развивающихся на их фоне, постепенно увеличиваются. Лишь каждый четвертый пациент с переломом бедра восстанавливает физическую активность до уровня, предшествовавшего перелому, более четверти умирают в первые месяцы от осложнений, а каждый второй становится инвалидом, который требует значительных финансовых затрат и постоянного ухода [Л.В. Меньшикова, 2002; Е.Е. Михайлов, 2000; Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мелтон III, 2000; Л.Я. Рожинская, 2006; О.М. Лесняк, 2010].

Среди факторов риска развития остеопороза выделяют общее старение населения, увеличение числа женщин в постменопаузальном периоде, недостаточные потребление кальция и обеспеченность организма витамином Д, неадекватную физическую активность, иммобилизацию, характер трудовой деятельности, курение, травматизм, прием медикаментов. Отмечается корреляция между уровнем эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин и состоянием минеральной плотности костной ткани [Г.Ж. Мсхалая, С.Ю. Калинченко, 2004; R.L. Jilka et al., 1992; R. Pacifici et al., 1998].

В развитии остеопороза существенную роль играют также экологические факторы, загрязнение производственных помещений токсическими веществами, действия вибраций, электромагнитных волн и др. Химические загрязнители занимают ведущее место в комплексе антропогенных воздействий на окружающую среду и здоровье населения. Однако имеются лишь единичные сообщения о влиянии химических загрязнителей на метаболизм костной ткани. Так, показано снижение минеральной плотности кости в 2-3 раза у лиц, чья производственная деятельность связана с вибрацией, по сравнению с людьми других профессий [А.Ф. Вербова, 2004], установлена зависимость степени развития остеопенического синдрома от дозовой нагрузки у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции [В.П. Харченко, 2001], и после низкодозового радиационного воздействия [К.Н. Адерико и др., 2010], выявлено развитие остеопороза в различных сегментах скелета у космонавтов, находившихся в полете более ■ 5-7 месяцев [B.C. Оганов, 2005]. Описано остеотоксическое действие общих химических загрязнителей промышленно развитых городов (СО, N02, NH3, SO, SO2, SO3, SH, бензол, толуол, формальдегид и др.) и выбросов металлургического производства (оксида марганца, соединений ртути, хрома, кремния и др.) [А.Н. Побел, 2002], пестицидов (линдан, дипал, диптерекс, афос, пландрел) и дииитроортокрезола [B.C. Пикалюк, 1991; В.Г. Ковешников, 1990]. Нарушения роста и формирования костей, ускорение обмена костной ткани с превалированием катаболических процессов, изменения содержания кальция описаны при хроническом действии магния, фтора, марганца, алюминия, меди, свинца, галлия [Е.В. Евстафьева и др., 1994; В.К. Казимирко и др., 2006, Т.П. Маклакова, 2010]. Характеристика действия на метаболизм костной ткани, его прочностных показателей вредных факторов химической природы и разработка при этом коррегирующей терапии в проблеме остеопороза остается наименее изученным. Актуальность указанной задачи определяется и тем, что заболевания костно-суставной системы на предприятиях химической промышленности среди болезней с временной утратой трудоспособности занимают третьи-четвертые места [С.Ф. Шаяхметов и др., 2008], а Республика Башкортостан является регионом России, в котором предприятия химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности представляют ведущую отрасль народного хозяйства.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать методом количественной ультрасонометрии состояние костной ткани у рабочих химического производства (ЗАО «Каустик, г. Стерлитамак») в зависимости от пола, возраста, стажа работы и изучить в плазме крови содержание кальция, фосфора, магния, интенсивность Ре2+-индуцированной хемилюминесценции, уровень половых и гонадотропных гормонов.

2. Исследовать при хронической интоксикации белых крыс дихлорэтаном (ДХЭ) в трубчатых костях состояние оксидантно-антиоксидаптпой системы, обмен коллагена и гликозаминогликанов, в плазме крови — уровень кальция, магния, фосфора, С-концевых телопептидов и активность костной щелочной фосфатазы (КЩФ).

3. Изучить эффективность действия антиоксидантного витаминного препарата - триовита на выраженность свободнорадикального окисления, состояние антиоксидантной защиты и метаболизм костной ткани крыс, подвергнутых двухмесячной интоксикации дихлорэтаном в суммарной дозе 0,1ЛД50.

5. Определить влияние триовита на содержание половых гормонов и метаболическую функцию печени у крыс, подвергнутых хроническом воздействии малыми дозами дихлорэтана.

Научная новизна. Показано, что у мужчин и женщин — работников химического предприятия, имеющих производственный контакт с низкомолекулярпыми хлорированными производными алифатических углеводородов: дихлорэтан, хлорвинил, хлорпропан, дихлорпропан, хлорпропен, трихлорпропан, эпихлоргидрин и др. во всех возрастных группах значительно чаще, чем у работников других профессий обнаруживается снижение показателей костной прочности. Установлены особенности метаболизма коллагена и гликозаминогликанов, микроструктуры трубчатых костей при хроническом воздействии животных малыми дозами дихлорэтана. Впервые показано, что введение антиоксидаптного витаминного препарата приводит при интоксикации дихлорэтаном к ингибированию в костной ткани катаболических процессов со снижением резорбции и выраженности липопероксидации с повышением общей антиокислительной активности и активности антиоксидантных фермешов - супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы, улучшению гистологической структуры, снижению дезинтеграции уровня половых и гонадотропных гормонов и нарушений метаболической функции печени. Положительный терапевтический эффект антиоксидантного препарата подтверждает свободнорадикальный механизм остеотоксического действия хлорированных производных низкомолекулярных алифатических углеводородов на костную ткань.

Теоретическая и практическая значимость. Экспериментально обоснована возможность коррекции нарушений метаболизма костной ткани антиоксидантным витаминным препаратом «Триовит» при хроническом действии хлорированных низкомолекулярных алифатических углеводородов (дихлорэтан). Показаны ведущие патохимические механизмы остеотоксического действия хлорорганических поллютантов. Установлено, что длительное химическое воздействие малой интенсивности хлорорганическими поллютантами в производственных условиях приводит к ускорению развития остеопении и остеопороза. Высокая распространенность остеопенического синдрома у работников химического предприятия, имеющих в силу профессии производственный контакт с хлорорганическими поллютантами, является обоснованием для проведения периодического контроля минеральной плотности костной ткани и целенаправленных профилактических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Производственный контакг с хлорированными производными низкомолекулярных алифатических углеводородов в низких дозах приводит у рабочих химических предприятий, независимо от пола и возраста, к снижению показателей костной прочности и увеличению распространенности остеопении и остеопороза по сравнению с группой лиц других профессий.

2. Введение белым крысам витаминного антиоксидантного препарата на фоне хронической нагрузки малыми дозами хлорированного углеводорода (дихлорэтана) улучшает метаболизм костной ткани: снижает процессы резорбции, повышает биосинтез основного белка костной ткани - коллагена и остеогепез.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры биологической химии, кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и кафедры общей гигиены с курсом гигиенических дисциплин медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, внедрены в диагностическую и лечебно-профилактическую деятельность муниципального учреждения здравоохранения «Городская поликлиника №1» г. Стерлитамака, ООО «Проммедэко» г. Уфы Республики Башкортостан.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на 72-й, 73-й, 74-й, 76-й итоговых Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2007, 2008, 2009, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2007), на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), на Российской конференции, посвященной 80-летию со дня рождения Р.И. Лифшица «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск,

2009), на 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решение актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010), на IV Российском конгрессе по остеопорозу (СПб., 2010), на региональной научно-практической конференции «Клиническая биохимия: единство фундаментальной науки и лабораторной диагностики» (Ижевск, 2010), на совместном заседании кафедр биологической химии, патологической физиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, общей гигиены с курсом гигиенических дисциплин медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ (Уфа, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 4 журнальные статьи в изданиях рекомендованных ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Бикметова, Эльвира Рафинатовна

выводы

1. В снижении костной прочности при хроническом химическом воздействии малой интенсивности хлорорганическими соединениями основную роль играет интенсификация свободно-радикального окисления при недостаточности антиоксидантной защиты в костной ткани, на что указывают активация в костной ткани процессов радикалообразования и липопероксидации, снижение общей антиокислительной активности и активности основных ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза) на фоне повышения содержания в крови С-концевых телопептидов и паратгормона, активности костного изофермента щелочной фосфатазы, снижения уровней кальция, фосфора и магния, усиление катаболизма и ингибирование синтеза костного коллагена и неколлагеновых белков.

2. Введение антиоксидантного витаминного препарата «Триовит» при интоксикации дихлорэтаном оказывает положительное действие на обмен костной ткани, приводит в костной ткани к повышению общей активности и активности ферментного звена антиоксидантной защиты, ингибированию интенсификации свободно-радикального окисления и накопления продуктов перекисного окисления липидов, интенсивности катаболизма коллагена и течения резорбтивных процессов.

3. Использование триовита при хронической интоксикации дихлорзіаном снижает процессы дезорганизации микроструктуры костной ткани, препятствуя развитию в эпифизах и диафизах трубчатых костей остеодистрофии, остеодеструкции и остеосклероза, способствуя усилению гистогенеза костной ткани и минерализации вновь образованных остеонов, задерживает снижение массы и истончение кортикального слоя трубчатых костей.

4. Введение антиоксидантного витаминного препарата улучшает при длительном поступлении хлорорганических поллютантов (дихлорэтан) функциональное состояние эндокринной оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, повышая продукцию половых гормонов - эстрадиола и тестостерона, нормализуя секрецию гонадотропинов.

6. Распространенность снижения костной прочности, соответствующей остеопении в среднем в 2 раза, остеопороза в 1,5 раза выше, во всех возрастных группах рабочих и работниц химического предприятия, профессий, связанных с производственным контактом с хлорорганическими производными низкомолекулярных алифатических углеводородов, в отличии от женщин и мужчин других профессий. С увеличением стажа работы на производстве с вредными условиями труда выявляемость остеопенического синдрома повышается.

7. У работниц и работников химического предприятия при длительном поступлении хлорорганических поллютантов в плазме крови наблюдается активация процессов свободно-радикального окисления, снижение антирадикальной защиты и содержания основных половых гормонов — эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин, нарушения кальций-фосфорного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая распространенность существенного снижения костной прочности у работников химического предприятия, контактирующих на производстве с хлорорганическими соединениями, обосновывает необходимость формирования информационной базы, оценку её медико-социальной значимости в нефтехимической и химической отрасли промышленности, проведения периодического контроля минеральной плотности костной ткани, планирования и осуществления целенаправленных профилактических мероприятий. Эффективность действия триовита на метаболизм костной ткани при хронической интоксикации дихлорэтаном в низкой суммарной дозе в условиях эксперимента позволяет рекомендовать использование антиоксидантных препаратов в профилактике и лечении остеопороза и остеопении у рабочих химических предприятий, работающих в условиях профессионального контакта с хлорорганическими соединениями, для эффективного снижения свободно-радикального окисления в костной и других тканях и усиления физиологических резервов антиокислительной защиты организма.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Бикметова, Эльвира Рафинатовна, Уфа

1. Ахкубекова Н.К. Показатели кальций фосфорного обмена и костного метаболизма у больных диффузным токсическим зобом / Н.К. Ахкубекова, Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская и др. // Проблемы эндокринологии. - 1997. - Т.43, №5. - с. 12-16.

2. Беневолевская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза / Л.И. Беневоленская // Консилиум. 2002. №6. - С. 240-244.

3. Беневолевская Л.И. Генетические аспекты остеопороза / Л.И. Беневолевская, В.А. Мякоткин // Руководство по остеопорозу. — М.: Изд-во «Бином», 2003. С. 105-127.

4. Беневолевская Л.И. Патогенез остеопороза. / Л.И. Беневолевская, Е.Л. Насонов // Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневолевской. — М.: Бином, Лаборатория знаний, 2003. С. 77-104.

5. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани / П.Н. Шараев, В.Н. Пишков, О.Н. Зубарев, В.М. Иванов, И.В. Вольхина, Н.Г. Наумова // Методические рекомендации -Ижевск, 1990.-С. 3-10.

6. Вартанян К.Ф. Остеопороз у мужчин / К.Ф. Вартанян // Российские мед. вести. 2002. № 1. - с. 36-40.

7. Вербова А.Ф. Состояние костной ткани у больных вибрационной болезнью / А.Ф. Вербова // Гигиена и санитария. 2004. - № 4. - С. 3537.

8. Верткин Л.А. Дегенеративно-дистрофические заболевания в костно-суставной системе в практике современного клинициста. / Л.А. Верткин, A.B. Наумов, М.М. Шумилов и др. // Лекарская практика. 2008. - №2. -С. 12-18.

9. Владимиров Ю.А. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоиндуцированной хемилюминесценции / Ю.А. Владимиров, М.П.

10. Шерстпев, Т.К. Азимбаев // Биофизика. 1992. - Т. 37. - № 6. - С. 10411047.

11. Возовая М.А. Содержание хлористого метилена в биосредах в период беременности и кормления у работниц завода резинотехнических изделий / М.А. Возовая, JI.K. Малярова, P.M. Еникеева // Гигиена труда и профзаболевания.-1974 №4. - С. 42-43.

12. Вопросы эпидемиологии и профилактики остеопороза в среднем Поволжье / В.И. Струков, Л.Г. Радченко, Р.Т. Галеева, Л.Г. Дерябина // Тезисы докладов III Росс, конгресса по остеопорозу. Екатеринбург, 2008.-С. 58.

13. Вредные вещества в промышленности. / Под ред. Н.В. Лазарева, Э.Н. Левиной. 1976. - Т.1. - С. 205-209.

14. Гиниатуллина E.H. Метаболические нарушения у мужчин с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза / E.H. Гиниатулинна, Л.К. Дзеранова, Н.П. Гончаров и др. // Остеопороз и остеопатии. — 2010. -№1 (приложение). С. 75.

15. Глушков С.И. Влияние острой интоксикации дихлорэтаном на показатели системы глутатиона / С.И. Глушков, А.И. Карпищенко // Клин. лаб. диагностика. 1997. - №6. С. 52-56.

16. Дворецкий Л.И. Хроническая обструктивная болезнь лёгких и остеопороз. Реальный вклад ингаляторных глюкокортикоидов / Л.И. Дворецкий, Е.М. Чистякова // Русс. мед. журнал. 2006. — т. 14, №6. - С. 422-427.

17. Дедов И.И. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза / И.И. Дедов, Л .Я. Рожинская, Н.Г. Мокрышева, Т.О. Васильева // Остеопороз и остеопатии 2010. — №1. — С. 13-18.

18. Дидье X. Роль количественной ультрасонометрии для контроля остеопороза: позитивный взгляд / X. Дидье // Остеопороз и остеопении201,0. №1 (приложение): Тезисы IV Росс, конгресса по остеопорозу. - С. 60.

19. Евстигнеева Л.П. Структура и особенности остеопороза у мужчин / Л.П. Евстигнеева, В.В. Кожемякина // Остеопороз и остеопении — 2010. №1 (приложение): Тезисы IV Росс, конгресса по остеопорозу. - С. 46.

20. Егорова H.H. Критериальные оценки окислительно-антиокислительных процессов биосред организма в гигиенической диагностике химических факторов / H.H. Егорова // Гигиена и санитария. 2006. - №5. - с. 81-83.

21. Ермакова И.П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование / И.П. Ермакова // Лаборатория. 2001. - № 1. -С. 3-5.

22. Ермоленко В.М. Кальцитриол: новые возможности известного соединения / В.М. Ермоленко, H.H. Чернышешова // Эффект, фармакотерапия в эндокринологии — 2010. спецвыпуск: Остеопороз. - С. 46-50.

23. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М., 2001. - 323 с.

24. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. -М.: Знание, 2000. 344 с.

25. Изменения костной ткани человека в космическом полете II. Некоторые закономерности и особенности / B.C. Оганов, A.B. Бакулин, В.Е. Новиков, Л.М. Мурашко, O.E. Кабицкая // Остеопороз и остеопатии.2005. -№ 1.-С. 4-8.1'

26. Измеров Н.Ф. Охрана здоровья рабочих и профилактика профессиональных заболеваний на современном этапе / Н.Ф. Измеров //

27. Медицина труда и промышленная экология. 2002. - № 1. - С. 1-7.!1. V. 122

28. Казимирко B.B. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика иIлечение / В.В. Казимирко, В.Н. Коваленко, В.И. Мальцев. Киев:^1. Морион, 2006.- 160 с.•I

29. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у больных спервичным гипотиреозом / Е.И. Марова, Н.К. Ахкубекова, Л.Я.i

30. Рожинская и др. // Остеопороз и остеопения. 1999. - №1. - С. 13-16.

31. Кандрор В.И. Регуляция биосинтеза и секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза / В.И. Кандрор, В.П. Федотов // Болезни органов эндокринной системы (руководство для врачей). Под ред. Акад. Рамн И.И. Дедова. — М.: Медицина, 2000. С. 50-68.

32. Карпищенко А.И. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в некоторых п<анях крыс в условиях острого отравления дихлорэтаном /I

33. А.И. Карпищенко, С.И. Глушко, В.В. Смирнов // Токсикол. Вестник. — 1997. ~№3.-С. 17-23.I

34. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2000. - № 2. - С. 17-21.11

35. Ковешников В.Г. Минеральный баланс организма при интоксикации ¡|пестицидами на фоне антиоксидантной терапии / В.Г. Ковешников, B.C.1.

36. Пйкалюк // Актуальные проблемы инфекционной патологии,1 Гклинической иммунологии и медицинской генетики. М. - Луганск,1990. С.21-24.\

37. Коцелапова Э.Ю. Скрининг и профилактика остеопороза / Э.Ю. Ко'целапова, A.B. Наумов, Е.И. Горулова и др. // Терапевт. 2009. — №l'2. - с.45-50.1 12311. Mi;жёнгцин (обзор) / В.И. Краснопольский, Т.И. Рубченко, М.А. Писарева //••'ГН

38. Пробл. репрод. 1996. - ТА, №6. - С. 14-20.

39. Кудаева И.В. Влияние химических веществ различной природы наt ; 'показатели окислительного стресса / И.В. Кудаева, Л.Б. Маснавиева // Медицина труда и пром. Экология. 2008. - №1. — С. 17-24.

40. Лужников Е.А. Поиски специфической терапии при острых отравленияхГдихлорэтаном / Е.А. Лужников, Т.В. Новиковская, Ж.А. Лисовик // Гигиена труда и профзаболеваний. — 1989. — С. 34-37.

41. БИНОМ, Лаборатория знаний. 2003. - С. 363-396.

42. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременнойадаптации / Ф.З. Меерсон М.: Дело, 1993. - 139с.

43. Меркулов В.И. Дихлорэтан. Токсические свойства и отравления / В.И. Меркулов. М., 1986. - 19 с.

44. Метод определения каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

45. Михайлов Е.Е. Остеопороз / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневолевская // Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997.-С.439-446.

46. Михайлов Е.Е. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, Н.М. Мылов // Вестник травмат. и ортопед. 1997. - № 3. -С. 20-27.

47. Михайлов Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной1.Iкосити в различных регионах мира (обзор литературы) / Е.Е. Михайлов //"і і і

48. Научно-практическая ревматология. 2000 - №3. - С. 34-451 j і50. ^Михайлов Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов / Е.Е.

49. Михайлов, Л.И. Беневоленская // Руководство по остеопорозу М.: ЗАО1'!

50. Изд-во Бином», Лаборатория знаний, 2003. С. 10-53.•і'

51. Мсхалая Г.Ж. Возрастной андрогенный дефицит мужчин и остеопороз.-

52. Обзор литературы и собственные данные / Г.Ж. Мсхалая, С.Ю. Калинченко // Остеопороз и остеопатии. 2004. - №1. - G. 26-32.

53. Мякоткин В.А. Генетика остеопороза / В.А. Мякоткин, Л.И. Беневолевская // Вестник Российской АМН; 2008. - №6. - С. 37-41.t'V . . . ■ '

54. Насонов Е.Л^ Остеопороз при ревматических заболеваниях / Е.Л. Насонов // Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской1. Hii'; ■ ■ •■.'■■.■

55. М.;: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. С. 346-362.58. фасонов Е.Л. Проблемы остеопороза у мужчин / Е.Л. Насонов // Русс, мед:; журнал.- 2008. №2. С. 43-48;•Iii- , 1 .

56. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. О.М.

57. Лесняк, Л.И. Беневолевской. — Москва «ГЭОТАР-Медиа», 2010. 269 с.

58. Ог'анов B.C. Гипокинезия фактор риска остеопороза / B.C. Оганов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. -№ 1. - С. 13-17.

59. Оганов B.C. Костная система, невесомость и остеопороз / B.C. Оганов1. М: Слово, 2005-260с.iLлечении остеопороза / B.C. Оганов, И.А. Скрипникова, В.Е. Новикова и дрі // Остеопороз и остеопатии 2010. - №1 (приложение): Тезисы IV

60. Росс.,конгресса по остеопорозу. С. 42.j

61. Теселкин и др. // Лабораторное дело. 1988. - № 2. - С. 59-62.

62. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, Н.И. Брехман, В.Г.

63. Гологин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. - 144 с.

64. Харьков: Золотые страницы, 2002. С. 66-71.l'i 1

65. Прохорова М.И. Методы биохимических исследований / М.И. Прохорова.і- Л.: Изд-во Ленинград, ун-та, 1982. 272 с.

66. Распространенность переломов проксимального отдела бедра среди" ' Iжителей Ярославля / О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова и др. // !' *і 1 127

67. Остеопороз и остеопатии 2010. - №1 (приложение): Тезисы IV Росс, конгресса по остеопорозу. - С. 33.

68. Рахманин Ю.А. Научные основы диагностики донозологическихнарушений гомеостаза при хронических химических нагрузках / Ю.А.I

69. Рахманин, H.H. Литвинов // Гигиена и санитария. 2004. - № 6. - С. 4851.

70. Риггз Б.Л. Дефицит эстрогенов / Б.Л. Риггз, Л.Д. Мелтон // В: Б.Л. Риггз,I

71. Л.Д. Мелтон III Остеопороз. Пер. с англ. М. - СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. - С. 154-172.

72. Рожинская Л .Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза / Л .Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №1. - С. 43-45.

73. Рожинская Л.Я. Лечение и профилактика первичного остеопороза / Л.Я. Рожинская // Лечащий врач. 2001 - №9. - С. 16-20.

74. Рожинская Л.Я. Достижения и перспективы лечения остеопороза / Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая // Профилактическая медицина. 2009. - №6. - С. 21-26.

75. Свешников A.A. Возрастные изменения минеральной плотности костей скелета мужчин / A.A. Свешников, А.И. Капишева, Е.И. Овчинников //I

76. Тезисы докладов III Росс, конгресса по остеопорозу. — Екатеринбург, 2008. -,(С'. 52.

77. Свободно-радикальное окисление у работников нефтехимической1. Г1'промышленности / Р.Н. Яппаров, Р.Ф. Камилов, О.В. Сидорчева, Д.Ф.1. I i

78. Шакцров // Мед. труда и пром. экология. 2007. — № 8. — С. 14-19.| Iь

79. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. 2006, Т.5,itii?!12(54). -С. 3-12.г!

80. Сметник В.П. Эффективность ЗГТ в лечении и профилактике1пост'менопаузального остеопороза / В.П. Сметник // Рук-во поtf ■остеопорозу. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003. - С. 217-235.

81. Смирнов A.B. Денситометрия костной ткани / A.B. Смирнов //л I.

82. Руководство по остеопорозу под ред. Л.И. Беневоленской. — М.: БИНОМ.' •'¡j i1""3 • •

83. Лаборатория знаний, 2003. с. 132-151.

84. Сопиков Н.Ф. Изучение поступления, распределения и выведения« | «дихлорэтана у крыс / Н.Ф. Сопиков, А.И. Горшунова // Гигиена труда и проф.'заболевания. 1979. - №4. - С. 36-40.

85. Соседова Л.М. Морфо-функциональные нарушения у крыс при воздействии винилхлоридом в отдалённом периоде интоксикации / Л.М.

86. Соседова, Е.А. Капустина, Е.А. Титов // Медицина труда и пром.1экология. 2008. - №1. - С. 24-29.

87. Спиртус Т.В. МГЖТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра упациентов из эпидемиологической выборки г. Москва / Т.В. Спиртус, Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская // Клин, ревмат. 1997. - № 3. - С. 31-36.'

88. Стародубов В.И. Сохранение здоровья работающего населения одна из'1. Iважнейших задач здравоохранения / В.И. Стародубов // Медицина трудаи пр<рм. экология. 2005. - №1. - С. 1-8., ' 1

89. Тфёгулова З.С. Интоксикация органическими растворителями на11 ^ Iпредприятиях резинотехнических изделей (современные подходы к оценке условий труда, диагностики, лечению и профилактике) / З.С.д1 Iт!ерЬНшова, Г.Г. Максимов Уфа: Гилем, 1999. - 228с.

90. Торопцева Н.В. Клинический опыт применения алендроната для лечения остеопороза / Н.В. Торопцева // Эффект, фармакотерапия в эндокринологии. 2009. - №4. - С. 2-6.

91. Топорцова H.B. Подходы к профилактике и лечению остеопороза / Н.В.1 > I )!, I \

92. Топорцова, Л.И. Беневоленская // Лечащий врач. 2005. - № 4. - С. 31' |!ь35 г,i4'j '

93. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свобрднорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа: БГМУ, 1995. - 90с.!v<

94. Физиологические и биогеохимические аспекты действия пестицидов наорганизм человека / Е.В. Евстафьева, В.Н. Башкин, Д.Б. Орлинский, Т.К.

95. Васильева // Гигиена и санитария. 1994. - № 1. - С. 45-46.

96. Фролькис В.В. Экспериментальный остеопороз. Модели, механизмы развития возрастного остеопороза /В.В. Фролькис, В.В. Поворознюк, O.A." Евтушенко // Здоров'я Украши. 2004. - № 1-2. - С. 86-87.

97. Фролов Б.А. Физиология и патология нейроэндокринной регуляции.

98. М.: Медицина, 2006. 320 с.

99. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. / А.И. Хазанов М.: Медицина, 1988. - 304с.I

100. Хусаинова Р.И. Поиск генетической предрасположенности к• îпостменопаузальному остеопорозу в Волго-Вятском регионе / Р.И.

101. Сибиряк, Т.В. Гаврилова / Екаринбург: Ур ОРАН, 2006. 161 с.л 13011«il:.97. ^еботарев А.Г. Условия труда и профилактика заболевания рабочих»i jiпредприятий по производству алюминия / А.Г. Чеботарев, В.А. Прохоровi h И ' j

102. Мед.труда и промэкология. 2009. - №2. - с.5-9.1. Ii

103. Ш'алина М.А. Состояние скелета у женщин репродуктивного возраста, страдающих сахарным диабетом 1-го типа / М.А. Шалина // Эфферентнаятерапия. 2007. - Т.13, №1. - С.64-72.

104. Шварц Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание1.!нового поколения лекарственных средств для лечения остеопороза / Г.Я.t

105. Шварц // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №3. - С.3-9.

106. V Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка- I1 'îадаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин,,315 »

107. OlÀ.'iКолесников, В.Э. Цейликман. Челябинск: Изд-во Челябинскогоj f'bjпедагог, ун-га, 2000. С. 21-28.

108. Обі Эпидемиология остеопоротических переломов позвоночника поданным рентгеноморфометрической картины выборки жителей г.li' (

109. Екатеринбурга 50 лет и старше / Л.П. Евстигнеева, О.М. Лесняк, А.И.1. С. 2-Ї6. 'f!107.'! Энциклопедия клинических лабораторных тестов // В кн.: под ред.N

110. Н.Тица. Перев. с англ.- М.: Лабинформ, 1997. 960 с.г г108. -Ёур'янов О.А. Патогенетична роль екологичних фкторів різноічприродну виникненні остеопорозу / О.А. Бур'янов // Тез. докл. I Укр.

111. Health J. 2000. - vol.5, №2. - P. 1-14.U117|'t Bbne markers: biochemical and clinical perspectives / R. Eastell, M.1.V^i, '

112. Bauman, N.R. Hoyle, L. Wieczorek, et al. // Roche. Martin Duntz. 2001. -PcíIÍK-5252.t 1 I !1. H i '118.,'IJ^pne mineral density and vertebral fractures in men / E. Legrand, D.

113. Canalis E. Skeletal growth factors / E. Canalis // Osteoporosis / eds. R. Marai1. H",279.

114. Marais^D. Feldman, J. Kelsey. San-Diego: Academic Press, 1996. - P. 26111 I 133. H : ! 1i'vil

115. Cann C.E. Qualitative computed tomography for prediction of vertebralifracture risk / C.E. Cann, H.K. Genant // Bone. 1985. - Vol. 6. - P. 1-7.124.' Christiansen G. Bone and Mineral Research / G. Christiansen, B. Riis i

116. Amsterdam, 1989. P. 317-332.-125. ' Christenson R.H. Biochemical markers of bone metabolism: an overvien /

117. Cytokine Growth Factor Rev.-2001.-Vol. 12.-P. 9-18. ■fli130.', Cooper C. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection / C. Cooper nical Rheumatologi Osteoporosis. - London, Bailliere Tindall, 1993.1. Ch Vol.17.-P. 459-472.i7 1

118. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 14853-856.i

119. R.M. Neer et al. // J.Clin Endocrinol Metab. 1989. - P. 776-783.i

120. Gohel A. Estrogen prevents glucocorticoid-induced apoptosis in osteoblastiin vivo and in vitro / A. Gohel, M.B. McCarthy, G. Gronowicz // Endocrinology. -1999. Vol. 140. - P. S339-S347.I1.

121. Johnell, J.A. Kanis // Osteoporosis Int. 1997. - v.7. - p. 407-413.i140i Gustafson J.A. Estrogen receptors-(3,-a: new dimension in estrogen mechanism of action / J.A. Gustafson // J. Endocrinol. — 1999. — Vol. 163. — P.3,79-383.t

122. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline :1 ^ d Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 3r edition. July 2004 —* Iwww.icsi.org

123. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline :

124. Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 5rd edition. July 2006iwww.icsi.orgI

125. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline : for Patients and Families. July 2006 www.icsi.org

126. Jillla R.L. Cytokines, bone remodeling and estrogen deficiency: a 1998update1/ R.L. Jilka // Bone. 1998. Vol. 23. - P. 75 - 81.i

127. Риггз" Ш.Дж. Мельтон III Остеопороз. Пер. с анг. М. - СПб.: ЗАОп ; • I

128. Мейьтон Остеопороз. Пер. с анг. М. - СПб.: ЗАО «Издательством

129. БИНОМ», «Невский диалект», 2000. с. 153 - 180.1.. 1361. Ч|154.$;Looker A.C. Prevalence of femoral bone density in older US adultsi'&i ■

130. Manolagas S. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms;

131. Metineir P. The thyroid and tissues / P: Meuneir // Thyroid hormones and bone: 1994. -P: 89-93.159.', Molecular characteristics of phosphate transporters and their regulation / N.v.'.'. ; ■

132. Thlerapy. JAMA. - 2000. - №287. - p. 785-795. 162l;ji|olteoporosis and male agerelated hypogonadism: role of sex steroids onbonJ (patho) physiology / V. Rochia, A. Balestrieri, B. Madeo et al. // J.ijx-iLji ■■ i;;'< . .

133. Endocrinol. 2006. - Vol. 154, № 2. - P. 175-185.1. POI . .163ij Psteoprotegerm (OPG) has potent and sustained anti-resorptive activity ini' ■ !postmenopausal women / P.J. Beklcer, D. Holloway, A. Nalanishi et al.-// J.

134. Ramirez F. The fibrillins / F. Ramirez, L. Pereira // Lnt. J. Biogem. Cell. Biol, 1999. - vol. 31, №2. - H. 255-259.

135. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease / T.

136. Wada, T. Nakashima, N. Hiroshi, J.M. Penninger // Trends Mol. Med. 2006.t1-Vol. 12(1).-P. 17-25.j I)

137. Rkinholt F.P. Osteopontin:et possible anchor of osteoclasts in bone / F.P. Reinjiolt, A. Hultenby, K. Oldberg et al.// Proc. Natl. Acad. USA. 1990.vol.87,-№4. p. 4173-4175.ti t1 i {

138. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating boneresporption and formation in normal elderly man / A. Falavati-Nini, B.L. Riggs, j'

139. E.J. Mrinson et all // J. Clin. Invest. 2000 . Vol. 106. P. 1553-1560.1. Hi'

140. Risk! factors for hip fracture in Japanese cohort / S. Fujiwara, F. Kasagi, M.

141. Yamadá, K. Komada // J. Bone Miner.Res. 1997. - Vol. 12. - P. 998-1004.i 11 it1. A i U i i

142. R'izzoli R. Hormones and bones / R. Rizzoli, Y.-P. Bonjor 11 Lancer. 1997. -j'Vol. 349.-P. 120-123.1. V1 !

143. M Robey P.G. Биохимия кости / P.G. Robey // В кн. Б.Л. Риггз, Л.Дж.1. i}-> ' .

144. Лилтон III «Остеопороз». Перевод с англ. -М. Спб.: ЗАО «Издательство Н !!l^MIjiOM», «Невский диалект», 2000. с.57-84.173.1 Rodriguiez M. Direct effect of phosphate on para thyroid function / M.1. H' i

145. Rodriguez // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. vol. 14. - Suppl.l. - P. 70-72.1 i174.' i'Ross ! T.K. Molecular biology of vitamin D action / T.K. Ross, H.M.i||

146. Darwish FI.F. Deluca // Vitam. Hormon. 1994. - Vol. 4. - P. 281-326.1. J 1381751; Roux S. Bone loss. Factors that regulate osteoclast differentiation: an update1. M lli;

147. S.'Roux, P. Orcel // Arthritis Res. 2000. - Vol. 2. - P. 491-456.1 .176.' Vl^umsey-Goidman, R. Frequence of fracture in women with systemic lupusi!|K ierythematosus. Comparison with United States population data. R. Rumseyiill,.< 1

148. Goldman, J.E. Dunn, C.F. Huang // Arthritis Rheum. 1999. Vol. 42. - P.882.890.i

149. Schwatz A.V. International variation in the incidence of hip fractures: Cross national project on osteoporosis for the World health Organization

150. Program for Research on Aging . A.V. Schwartz, J.L. Kersey, S Maggi et al. //i '

151. Eti'erington // Exp. Cell. Res. 1988. - Vol. 175. - P. 266-276.

152. Stagei-specific expression of Dlx-5 during osteoblast differentiatin:if,involvement inregulation of osteocalcin gene expression / H.M. Ryoo, H.M. Hofinin, T. Beumer et al. // Mol. Endocrinol. 1997. - Vol. 11. - P. 16811-694\ I ' r 'iSp.

153. Siigiyama T. Involvementof interlukin-6 and prostaglandin E2 mi '\>S !<|periarticular osteoporosis of postmenopausal women with rheumatoid arthritis /

154. T. Sugiyama // J. Bone Miner. Metab. 2001. - Vol. 19. - P. 89-96.V

155. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts / S.L. Teitelbaum // Science. 2000.-Vol. 289.-P. 1504-1508.

156. Tran Van P. Cellular kinetics of the bone remodeling sequence in the rat / P. van Tran, A. Vighery, R. Baron // Anat. Res. 1982. - Vol. 202. - P. 441-451.

157. Van Geel A.C. Timing and risk factors for clinical fractures amongs postmenopausal women: a 5 years prospective study / A.C. Van Geel // BMC Med. - 2006. - v. 4. - p.24.

158. Wakley G.K. Androgen treatment prevents loss of cancellous bone in the orohidectomozed rat / G.K. Wakley, N.D. Schutte Jr., K.S. Hanson et al. // J.

159. Bone Miner. Res. 1994. - Vol. 6. - P. 325-330.i

Информация о работе

Бикметова, Эльвира Рафинатовна
кандидата биологических наук
Уфа, 2011
ВАК 03.01.04

Диссертация

Влияние антиоксидантного витаминного препарата на нарушения обмена костной ткани при хроническом химическом воздействии малой интенсивности в эксперименте - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы