Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Определение механических свойств мягких биологических тканей, моделирование и эксперимент

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Определение механических свойств мягких биологических тканей, моделирование и эксперимент"

На правах рукописи

Клишко Александр Николаевич

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯГКИХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ. МОДЕЛИРОВАНИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТ.

03.00.02 - биофизика

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Пущино 2003

Работа выполнена в Институте Математических Проблем Биологии РАН (Пущино)

Научный руководитель: кандидат физико-математических наук

А.Р .Сковорода

Научный консультант: доктор физико-математических наук,

профессор Э.Э. Шноль

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

Д.П. Харакоз кандидат медицинских наук , СЛ. Кречетов

Ведущая организация: Институт проблем механики РАН, г. Москва.

Защита диссертации состоится '¡/^ ' к&ёСиЛ 2003 г. в ^ часов на заседании диссертационного совет^Д 002.093.01 в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу: #

142290 Пущино, Московской обл., ИТЭБ РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТЭБ РАН. Автореферат разослан ^¿Г&фЯ 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета Д 002.093.01

кандидат физико-математических наук Н.Ф.Панина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ранняя диагностика злокачественных опухолей остается одной из важнейших проблем в медицине до сегодняшнего дня. При этом выявление заболевания на ранней стадии развития способствует его успешному лечению. Это обстоятельство обуславливает актуальность и важность темы работы, которая посвящена исследованию механических свойств мягких биологических тканей применительно к задачам медицинской диагностики. Хорошо известно, что нормальные и патологически измененные ткани отличаются по своим механическим характеристикам. Механические характеристики тканей, тем самым, могли бы служить дополнительным диагностическим фактором, при условии их надежного неинвазивного определения и наличия достаточно подробной количественной информации об их значениях в норме и при различных видах патологий. Вместе с тем, эти характеристики мягких биологических тканей к настоящему времени изучены недостаточно. Работа по систематизации этих данных началась сравнительно недавно

Цель и задачи работы

Целью данной работы является разработка математических и вычислительных методов для определения механических характеристик мягких биологических тканей и их применение к анализу экспериментальных данных. В рамках этой цели решались следующие задачи.

а). Разработка методик определения упругих свойств образцов ткани in vitro по данным измерений, полученным при вдавливании в образец штампа. Выяснение зависимости упругих свойств образцов патологически измененной мягкой биологической ткани от вида заболевания.

б). Теоретическое исследование возможности определения упругих свойств мягких биологических тканей по измерению фазовой скорости поверхностных возмущений. Сопоставление выводов теории с экспериментальными данными, полученнь каней.

[1].

neTeplfp!/i

Научная новизна

В работе представлены следующие новые результаты: <1>. Теоретически показано приблизительное постоянство фазовой скорости сдвиговых возмущений на поверхности упругого полупространства вблизи от источника возмущений (в ближней зоне). Выяснено, что эта скорость значительно превышает скорость поверхностной волны Рэлея.

<2> Показано, что скорость поверхностных волн в ближней зоне сильно зависит от модуля сдвига и слабо'зависит от степени сжимаемости среды. Как известно, упругие свойства нормальных и патологически измененных тканей различны. Тем самым, измерение этой скорости может быть использовано для целей диагностики тканевых новообразований. Теоретические результаты <1-2> сопоставлены с экспериментальными данными, полученными с участием автора.

<3>. Указан способ расчета величины смещения штампа, вдавливаемого в

цилиндрический образец. Рассчитана зависимость форм-фактора,

входящего в соответствующую формулу, от отношения геометрических

размеров цилиндрического образца к радиусу штампа.

<4>. С использованием полученных теоретических результатов выявлена

зависимость усредненного модуля Юнга патологически измененной

мягкой биологической ткани от вида заболевания.

<5>. Предложен метод определения модуля сдвига упругого слоя по

измерению сдвига резонансных частот тонкой пластинки, лежащей на

слое.

Исследования влияния заболевания на модуль Юнга тканевых образцов выполнялись с использованием послеоперационного материала. Показано, что предложенные в работе методы позволяют устанавливать отличие упругих свойств не только нормальных тканей от опухолевых, но и разных видов опухолевой ткани друг от друга, т.е. полученные в диссертации результаты могут быть полезны для целей дифференциальной диагностики.

Научная значимость работы

К настоящему времени механические характеристики биологических тканей исследованы довольно слабо. Имеющиеся в литературе данные, как правило, разрознены и плохо согласуются между собой. Это связано, в первую очередь, с отсутствием надежных методов обработки получаемых экспериментальных данных. Часто при интерпретации экспериментальных результатов используются упрощенные математические подходы, либо строгой (с точки зрения механики

сплошной среды) обработки данных не делается вообще. Такой подход, по-видимому, оправдан на этапе получения предварительных результатов, но дальнейшее развитие неинвазивных методов оценки состояния мягких биологических тканей требует использования строгих математических подходов.

Именно развитию таких подходов посвящена настоящая работа

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания экспериментальных установок (глава 2) и трех основных глав (3,4 и 5). Основной текст работы завершают краткие выводы. Далее следуют три математические дополнения к главам 3, 4 и 5 соответственно. Завершает диссертацию список литературы (114 названий). Диссертация содержит 27 рисунков, объем диссертации 135 страниц.

Апробация работы

Результаты работы докладывались на:

Городской научной конференции молодых ученых, Пущино, 15-17 мая 1996;

Всероссийской конференции "Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц", Пущино, 7-11 октября 1996; Третьей Пущинской конференции молодых ученых. Пущино, 27-30 апреля 1998;

V International congress on mathematical modeling, Russia, Dubna, Sept. 30- Oct. 6,2002;

а также на семинарах в Институте математических проблем биологии РАН и в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН.

Работа была поддержана стипендией международного фонда имени Роберта Хавмана.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе две журнальные статьи и статья в коллективной монографии. Еще одна статья (на английском языке) принята к печати.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе сделан обзор современного состояния исследований механических свойств мягких биологических тканей, а также обзор математических методов, необходимых для этих исследований.

Во второй главе описаны экспериментальные установки, применявшиеся при исследованиях моделей и образцов мягких биологических тканей, выполненных с участием автора.

Третья глава посвящена оценке упругих свойств моделей мягких биологических тканей по ■ величине скорости поверхностных акустических волн.

В первой ее части описаны результаты экспериментальных исследований скорости распространения поверхностных волн, возбуждаемых периодической во времени силой, направленной касательно к поверхности. В экспериментах использовались двухслойные модели, состоящие из слоя мягкой силиконовой резины, лежащего на жесткой подложке. Скорость распространения V механического возмущения по поверхности модельного образца измеряли путем регистрации разности фаз АФ колебаний на излучающем и приемном щупах. Измерив разность фаз колебаний между щупами и поделив ее на расстояние Ь между ними, мы определяли "волновое число" колебаний.

Средняя фазовая скорость V на рассматриваемом участке длины Ь определялась как отношение круговой частоты возмущений СО к так

определенному волновому числу: v = со /дф •

Измерения фазовой скорости проводились очень близко от источника возмущений. При обработке данных измерений использовалось то, что полученные значения V на расстояниях 3-5 мм, в «ближней зоне», отличаются мало. Почему это так, и сохраняется ли приблизительное постоянство фазовой скорости для других расстояний, было не ясно.

Использовались три рабочих частоты (й>/2я): 3, 5 и 8 кГц. Каждый эксперимент состоял из пяти измерений с последующим усреднением.

На рисунке 1 представлены некоторые результаты измерений скорости поверхностных акустических волн в зависимости от толщины к верхнего (мягкого) слоя. В обозначениях кривых буквы «р» (жесткая резина) и «с» (стекло) относятся к типу подложки, цифры стоящие перед буквой, соответствуют частоте источника, а после буквы - обозначают номер образца, на котором проводили измерения.

Все зависимости V от И на рис.1 приведены для частоты 5 кГц. Для других частот (3 и 8 кГц) эти зависимости носят аналогичный характер.

Рис.1 Зависимость скорости от толщины образца И для двух материалов образца и двух типов подложки.

Как и должно быть, с увеличением толщины мягкого слоя влияние

*

подложки уменьшается, и скорость V стремится к пределу V , зависящему только от свойств материала, Отметим, что волны в ближней зоне не сформировались и их скорость не должна совпадать, даже при большой толщине слоя, со скоростью установившихся поверхностных волн (волн Рэлея).

Влияние подложки начинает сказываться при толщине менее 2 мм. Условная длина волны (2л: V /со) для первого образца равна 15 мм, а для второго 18 мм. Таким образом, подложка "прослушивается" при толщине мягкого слоя значительно меньше (в 8-10 раз) длины волны.

При уменьшении толщины мягкого слоя скорость растет. Причем для более жесткой подложки этот рост более резкий.

Итак, в первой, экспериментальной части главы 3 качественно показано как фазовая скорость в «ближней зоне» зависит от механических свойств мягкого слоя и глубины залегания жесткой подложки. Вторая часть третьей главы -теоретическая. Цели этой части:

1) Выяснить, всегда ли фазовая скорость постоянна вблизи источника возмущений.

2) Исследовать зависимость скорости в "ближней зоне" от упругих свойств изучаемой среды.

Мы предполагали, что ответы на эти оба вопроса можно получить, максимально упростив постановку задачи. А именно, рассмотрев математическую модель упругого полупространства с приложенной к части его поверхности периодической во времени касательной силой, действующей в направлении распространения колебаний (оси Ох).

При таком виде возбуждения колебаний в полупространстве возникают как продольные, так и поперечные волны. Аналогичная задача (плоская задача Лэмба) с силой, действующей по нормали к поверхности, подробно рассмотрена в книге [2]. При этом авторы книги не рассматривали отдельно ближнюю волновую зону, которая является главным предметом нашего изучения. Решение задачи в случае касательной силы было нами получено с использованием аналогичных математических средств (интегралы Фурье, теория вычетов и т.п.). Полученные выражения достаточно сложны. Приведем для примера формулу для горизонтального смещения их точек поверхности (при Z= 0) в случае сосредоточенной внешней силы: fix, /)=Fo шд(х) exp(-icot).

2k2F

к

ink.

kR k2

KN\kR)

exp (ikRx) +

■y[rf~+- k2 exp{-rjx)dr}

i^jk2 - exp

0W + *2T-4f7W+*i

4

+

l2 + kl

■ +

l(ie -кг2у+щ\е -кж

ехр(-Ш)

Здесь k\-co

— - волновые числа продольных и у"

\|А + 2м

поперечных волн в среде, р - плотность среды, Л и Ц - упругие постоянные (коэффициенты Ламе), кц - волновое число волны Рэлея, или корень уравнения 0, ЛГ(|) = (£2 + /2)2 - 4^2у,у2,

По подобным формулам были проведены расчеты для параметров, близких к параметрам, имевшим место при выполнении экспериментальной работы. Использовались частоты возбуждения колебаний 3, 5 и 8 кГц; расстояние от источника до измеряемой точки от 1 мм до 3 см. Поскольку в экспериментальной работе не были известны точные значения упругих характеристик образцов, расчеты проводились для коэффициентов Пуассона от 0.3 до 0.49 и модуля сдвига в диапазоне от 105 до 107.1

Для возмущений в «ближней зоне» характер колебаний не описывается в виде плоской волны: А ехр(/Ах-/й>Г)-у4ехр((/А:(х-У/)), где \-(а/к. Для нашей задачи напишем их-А{х) ехр(/Ф(х)-/®/) и введем условное "волновое число" к{х)—йФ/йх. Определим фазовую скорость формулой у{х)=йу'к(х).

В эксперименте определялась среднее от \>(х) по участку [0, Ь].

На Рис.2 представлена вычисленная таким образом фазовая скорость у(х) (м/с) в сравнении с фазовой скоростью волны Релея на расстояниях от источника возбуждения от 1.1 мм до 5.7 мм. Этот рисунок соответствует частоте 8 кГц, коэффициенту Пуассона 0.46 и модулю сдвига 1.7' 106Н/м2.

Скорость поверхностных волн в ближней зоне

150

130

110 -

90

*

6 70 •

О о. 50 •

Я

О 30

Средняя скорость Уср = 95.4 м/с

1^мм Ближняя зона 4.9 мм

икорость волны Рэлея , , _ ПП Л ..1л уд — М/С

- Ж

10

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Расстояние от источника возмущений (мм)

6.0

Рис.2 Вычисленная фазовая скорость поверхностных колебаний в «ближней зоне» в сравнении со скоростью волны Рэлея.

1 У мягких резин модуль сдвига 5-105-1,5-106, коэффициент Пуассона

0.46-0.49. См.современный справочник на сайте http://physics.ru/op25partl/content/chapterr/section3/paragraph6/theory.html

7

Фазовая скорость у(х) в выделенной нами ближней зоне (на расстояниях от 1.4 мм до 4.9 мм) изменяется не сильно (максимум на 5 % от среднего значения). Отметим, далее, что на расстояниях от 6 мм до 8 мм фазовая скорость не определена, т.к. на этом отрезке есть участки постоянной фазы. Для больших расстояний - от 8 мм до 3 см фазовая скорость не постоянна и с увеличением расстояния, осциллируя, стремится к фазовой скорости волны Рэлея.

Ответ на второй вопрос - о зависимости средней фазовой скорости в "ближней зоне" от упругих постоянных можно сформулировать так: у слабо зависит от коэффициентаПуассона и сильно от модуля сдвига.

Поясним сказанное. Для мягких биологических тканей диапазон изменения коэффициента Пуассона от 0.45 до 0.5 и диапазон изменения модуля сдвига от 103 до 106 [1]. При фиксированном модуле сдвига (1.7-106 Н/м2) и изменении коэффициента Пуассона от 0.45 до 0.5 фазовая скорость увеличивается на 6%. Если фиксировать коэффициент Пуассона и увеличить модуль сдвига среды на порядок, например от 105 до 106, то фазовая скорость увеличивается примерно в три раза.

Теоретическое исследование показало, что фазовая скорость в ближней зоне не должна зависеть ■ от частоты колебаний источника возмущения. Экспериментально обнаруженная слабая зависимость скорости от частоты, в частности, связана с тем, что при изменении частоты сильно смещаются границы ближней зоны.

Четвертая глава посвящена обоснованию методов неинвазивной диагностики состояния мягких биологических тканей. Решается задача об извлечении информации о состоянии ткани по ее отклику на фиксированное механическое воздействие при вдавливании штампа. Глава состоит из трех частей - двух теоретических и заключительной части, посвященной анализу экспериментальных данных, полученных на послеоперационном материале.

В первых двух частях рассмотрены модели мягких биологических тканей в виде упругого цилиндра. Механические свойства ткани считаются постоянными во всем объеме цилиндра. Математическая модель представляет из себя линейные уравнения теории упругости в цилиндрической области, дополненные соответствующими граничными условиями.

Рассматриваются задачи о статическом воздействии штампа на упругий цилиндрический образец, помещенный в стакан со скользкими стенками в первой части главы и со свободной боковой границей во второй части. Выясняется, как можно определить механические свойства

упругой среды по замеренному отношению силы вдавливания штампа к его смещению.

В третьей части четвертой главы приведены результаты определения модуля Юнга тканей молочной и предстательной желез человека по результатам данных о статическом воздействии штампа. Здесь использовались методы, разработанные в двух первых частях главы.

Заметим, что первые две части главы неравнозначны. Работа над ними велась в тесном контакте с экспериментаторами. Первоначально эксперименты выполнялись для цилиндрических образцов со свободными границами. После проведенных с нами обсуждений процедура измерений была изменена, и бблыная часть измерений было проведена для образцов, помещенных в стакан со скользкой поверхностью.

Математическая модель для таких экспериментов описана в первой части главы. Описанный в ней метод позволяет реконструировать модуль Юнга измеряемого образца быстрее и с большей точностью. Поэтому первая часть является основной теоретической частью 4 главы. Соответственно, изложение во второй части 4 главы диссертации менее подробно.

В диссертации показано, что для цилиндрического образца, помещенного в стакан со скользкими стенками, зависимость силы вдавливания штампа от смещения штампа и свойств упругого образца имеет следующий вид: „ Я+ и, _

Р = (1)

Л + 2ц

Здесь - сила вдавливания штампа, а - радиус штампа, Л и ¡л -упругие постоянные, м^о - вертикальное смещение штампа. () -безразмерный множитель (форм-фактор), зависящий от линейных размеров цилиндра, точнее от отношения этих размеров к радиусу штампа. Для упругого полупространства такая формула известна более века, причем Q — Ъ.

В работе А.Р.Сковороды 1989г. [3] было показано, что для слоя конечной толщины Н справедлива формула (1) и указан способ приближенного вычисления форм-фактора ()= О^Н/а):

(<&-<?). (2)

а м

Здесь Си задают разбиение отрезка [0, а], Сд'=а, а неизвестные д, определяются из системы линейных уравнений со сложно вычисляемыми коэффициентами.

В первой части четвертой главы показано, что для приближенного вычисления форм-фактора Q в упомянутом случае цилиндрического образца также можно пользоваться формулой (2). При этом неизвестные величины q, зависят от отношения (Z—H/a) высоты образца H к радиусу штампа а и от отношения (Ro=R/a) радиуса образца R к радиусу штампа а и находятся из следующей системы уравнений.

1=1 о ^Ло^оС^^о)]

Здесь c0i=cu Сц—Ci+i, Pj=(cij+c0j)/2, фк(0)= l~ch(2a*zï—, ак —

sh(2akZ) + 2akZ

корни уравнения ./, (ockR0 ) = 0 ,Jo и J\- функции Бесселя.

Мягкие биологические ткани слабо сжимаемы [1]. Отношение ,

для мягких биологических тканей, изменяется от 0.1 до нуля. Как видно из (1), в формулу зависимости силы вдавливания штампа от смещения

Л+ и

входит отношение -, которое учитывает влияние сжимаемости

X + 2/J,

образца. Для упругих параметров, характерных для мягких биологических тканей, это отношение близко к единице, а ц « , и формула (1) принимает простой вид.

F=l-aw,EQ (3)

Формула (3) со значениями форм-фактора Q, найденными в первых двух частях этой главы, была использована при анализе экспериментальных данных. Именно, в третьей части четвертой главы проведена реконструкция модуля Юнга тканей молочной и предстательной желез человека по результатам данных о статическом воздействии штампа.

Обработка данных измерений проводилась в два этапа. Поскольку в экспериментах деформации образцов находились в пределах 0-30%, их нельзя считать малыми, и вначале решалась задача об определении линейного участка зависимости между приложенной к штампу силой и его смещением.

На рис.3 и 4 приведены результаты решения задачи о нахождении модуля Юнга образца на основе полученной линейной зависимости между приложенной силой и смещением штампа

4.5 4

3.5

32.5-2~ 1.51

Е/1000 (Н/м2)

1

I

I

N

5 6

Рис.3 Результаты определения модуля Юнга образцов патологически измененной ткани предстательной железы (всего 75 образцов).

(Н/м2)

\1 __ Е/1000

10-86 4 2 + 0

N

1

РисА Результаты определения модуля Юнга образцов патологически измененной ткани молочной железы (187 образцов).

Рис. 3 отражает данные по образцам патологически измененной ткани предстательной железы (всего 75 образцов), а рис. 4 - данные по образцам нормальной и патологически измененной ткани молочной железы (187 образцов). По вертикали отложены значения модуля Юнга с указанием получившегося разброса, а по горизонтали - номера вида тканей. Например, на рис.3: 2 - жировая клетчатка, 6 - жесткие узлы (диагнозы были получены в Онкологическом научном центре РАМН в результате гистологического исследования каждого из использованных образцов.) Приведенные на Рис.3, 4 данные указывают на то, что модуль Юнга тканей может служить дополнительным диагностическим фактором, и указывают на существенное различие этой характеристики ткани при различных видах заболеваний.

В пятой главе предложен новый метод определения модуля сдвига упругого слоя посредством воздействия на него периодической внешней силы через тонкую пластинку. Выведены формулы для вычисления резонансных частот системы пластинка-слой и показано, как найти модуль сдвига слоя мягкой ткани по измеренным резонансным частотам.

Рассматривается тонкая круглая пластинка, лежащая без трения на мягком слое и нагруженная вертикальной осесимметричной

периодической силой P(r,t)=P(r) е~'°*. Нижняя граница слоя неподвижна. Предположим, что в эксперименте измерен сдвиг резонансных частот пластинки, лежащей на слое, относительно резонансных частот свободной пластинки. По величине этого сдвига необходимо определить упругие свойства слоя. Задача разбивается на две: задачу о колебаниях пластинки при действии на нее осесимметричных внешних сил, и задачу о движении упругого слоя при осесимметричном нагружении одной из его границ.

Решение исходной задачи получено как комбинация решений этих двух частных задач.

Приведем для примера формулу, использованную для решения первой, более простой задачи:

w[r) = AJ0 (,qr) + В10 Сqr) + 1 ) ^ + Р™я (а) af0 (,ar)da ш

а -q w

Здесь И>(г) -вертикальное смещение пластинки, И - цилиндрическая

жесткость пластинки, ртеш(сс), Раюя(&) ~ трансформанты Ханкеля нулевого порядка внешней силы и силы, действующей на пластинку со стороны слоя; А, В - неизвестные константы. В формуле (3) опущен периодический множитель ехр(-/бо/). Вторая задача решалась с использованием парных интегральных уравнений [4]. Через те же

константы А и В выписана формула для функции рслоя(а), входящей в решение для пластинки (3). Затем из граничных условий на краю пластинки выписывалась система уравнений относительно констант Л, В. Из равенства нулю детерминанта этой системы определялись условия резонанса.

На рис. 5 представлена зависимость частоты четвертого резонанса от модуля сдвига среды. Из рисунка видно, что эта зависимость монотонна и в области значений модуля сдвига, характерной для мягких ч биологических тканей [1, 5], имеет хорошо выраженный наклон. Располагая такой зависимостью, можно при известных характеристиках пластинки и измеренной резонансной частоте (О определять модуль 4 сдвига слоя /и, как это схематически показано на рис. 5.

т Рис. 5 Зависимость частоты четвертого резонанса от модуля

сдвига слоя.

^ Поскольку резонансных частот много, в работе исследовано,

насколько близки зависимости резонансных частот для разных номеров резонансов. Показано, что диапазоны резонансных частот, соответствующие разным номерам резонансов, для модулей сдвига, характерных для мягких биологических тканей, не пересекаются. То есть, по измеренной резонансной частоте можно сказать, какому номеру резонанса она принадлежит, и какому модулю сдвига упругого слоя соответствует.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведена серия экспериментальных исследований волн на поверхности моделей мягких биологических тканей. Установлено, что фазовая скорость поверхностных волн вблизи от источника возмущений имеет участок постоянства, и средняя скорость на этом участке зависит от свойств нижележащей ткани. Теоретически исследована (на упрощенной математической модели) зависимость фазовой скорости от расстояния до источника возмущений. Показано, что имеется три характерных зоны: ближняя, где скорость меняется мало, переходная, где скорость меняется сильно, и дальняя, где скорость, осциллируя, стремится к скорости волны Релея. Установлено, что средняя скорость в ближней зоне слабо зависит от коэффициента Пуассона и сильно зависит от модуля сдвига среды. Упругие свойства нормальных и патологически измененных тканей различны. Поэтому измерение скорости распространения поверхностных возмущений в ближней зоне может служить для диагностики патологии мягких биологических тканей.

2. Разработан и апробирован метод реконструкции упругих свойств образцов ткани in vitro методом вдавливания штампа. Выяснено, что модуль Юнга образцов патологически измененной мягкой биологической ткани зависит от вида заболевания. Теоретически исследована зависимость смещения штампа от приложенной силы для цилиндрического образца, помещенного в стакан со скользкими стенками. Показано, что (в границах применимости линейной теории упругости) эта зависимость имеет тот же вид, что для упругого полупространства, но содержит безразмерный множитель, зависящий от линейных размеров образца. Разработан способ вычисления этого множителя (форм-фактора) и определены его значения в зависимости от отношения геометрических размеров цилиндрического образца к радиусу штампа.

3. Предложен метод определения модуля сдвига упругого слоя по наблюдению за вынужденными колебаниями тонкой пластинки, лежащей на мягком слое. Установлено, что резонансные частоты системы пластинка-слой отличаются от собственных резонансных частот пластинки. Выведены формулы, определяющие величину сдвига резонансных частот. Из этих формул, в частности, вытекает, что сдвиг частот увеличивается при уменьшении жесткости пластинки.

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Аглямов С.Р., Сковорода А.Р. О механических свойствах мягких биологических тканей. Биофизика, 45(6), с. 1137-1145,2000.

2. Гринченко В.Т., Мелешко В.В. Гармонические колебания и волны в упругих телах. Киев: Наукова Думка. 1981

3. Сковорода А.Р. Применение модели слоистой упругой среды для диагностики патологий мягких тканей при помощи датчиков типа штампа. Препринт ОНТИ НЦБИ АН СССР, г. Пущино, 1989,25 с.

4. Уфлянд Я.С. Метод парных уравнений в задачах математической физики. Ленинград, Наука, 1977,220 с.

5. Sarvazyan A., Skovoroda A., Pyt'ev Yu. P. Mechanical introscopy - a new medical imaging for detection of breast and prostate cancer Proceeding of the 8th IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems, Lubbock, Texas, June 09-11, 1995.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. V.V.Shorokhov, A.Klishko. Physical modeling of the influence of the underlying tissues on the velocity of surface acoustic waves in the skin. Abstracts of International Simposium Mechanisms of Acoustical Bioeffects. Pushchino, 14-18 May, 1990.

2. V.V.Shorokhov, V.N.Voronkov, A.Klishko. Modeling investigation of the soft biological tissues by surface acoustic waves. Abstracts of The first arab conference of medical biophysics. Cairo Univ., 15-17, January, 1991.

3. V.V.Shorokhov, V.N.Voronkov, A.Klishko. Propagation of surface acoustic waves in the models of soft biological tissues. Abstracts of XIII Congress of the International Society of Biomecheanics (I S B), Perth, Western Australia, 9-13, December, 1991.

4. В. В. Шорохов, В. H. Воронков, А. Н. Клишко, Т. Н. Пашовкин. Распространение поверхностных сдвиговых возмущений продольной поляризации в моделях мягких биологических тканей. Механика композитных материалов, Рига, т. 5,1992, с. 669-677.

5. Sarvazyan A., Maevsky Е., Gukasian D., Berzhanskaja Y., Oranskaja G., Skovoroda A., Emelianov S., Klishko A. On the diagnostic value of ultrasonic elasticity imaging of breast. Abstracts of the 1993 IEEE Ultrasonics Symposium, Baltimore, Maryland, USA, November 1993. p. 157.

6. Sarvazyan A., Gukasian D., Maevsky E., Oranskaja G., Skovoroda A., Emelianov S., Klishko A., Mironova G., Sholohov V., Ermilova V. Elasticity imaging as a new modality of medical imaging for cancer detection. Proceedings of the International Conference on Interaction of Ultrasound with Biological Media, Valenciennes, France, 5-9 April 1994, pp. 10-24.

7. Сковорода A.P., Клишко A.H., Гукасян Д.А., Маевский Е.И., Ермилова В.Д., Оранская Г.А., Сарвазян А.П. Количественный анализ механических характеристик патологически измененных мягких биологических тканей. Биофизика, т. 40, вып. 6,1995, с. 1335-1340.

8. Клишко А.Н. Сковорода А.Р. Возможность количественного анализа вязко-упругих свойств мягких биологических тканей по данным о их квазистатическом нагружении. Городская научная конференция молодых ученых. Тезисы докладов. Пущино, 15-17 мая 1996, с. 39.

9. Клишко А.Н. Сковорода А.Р. Определение вязко-упругих свойств мягких биологических тканей по данным о их квазистатическом нагружении. Тезисы Всероссийской конференции "Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц", Пущино, 7-11 октября 1996, с. 122-123.

10. Клишко А.Н. Метод опосредованного динамического воздействия как новый метод определения упругих свойств мягких биологических тканей. III Пущинская конференция молодых ученых. Тезисы докладов. Пущино, 1998, с. 116.

11. Klishko A.N. The method for measuring shear elastic layer modulus, Book of abstracts, volume I, V International congress on mathematical modeling, p. 227, Russie, Dubna, Sept. 30- Oct. 6,2002.

12. А.Н.Клишко. Методы количественной оценки упругих характеристик мягких биологических тканей, в книге «Суперкомпьютеры в биологии» том.2, Институт компьютерных исследований, Москва. Ижевск 2002.

13. А.Н.Клишко. Теоретическое исследование скорости распространения поверхностных акустических возмущений в «Ближней зоне», Препринт, Пущино, 2003.

14. A.N.KIishko. The resonance method for measuring shear elastic layer modulus, Journal of Computational Methods in Sciences and Engineering, (принята к печати).

I

)

I

¡!

f )

1

í *

Научное издание

Автореферат Клишко А.Н.

Налоговая льгота - общероссийский классификатор продукции ОК-005-93, том 2; 953000 - книги и брошюры

13.10.2003 г. 3. 9921 Р. Т. 100 экз. Усл. печ. л. 1,0.

Отпечатано с оригинала-макета в Объединенном научно-техническом издательстве ПНЦРАН

142290, г.Пущино Московской обл., проспект Науки, 3. ОНТИ.

¡¿co?-fl

* 17 047

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Клишко, Александр Николаевич

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1 Особенности исследования механических свойств мягких биологических тканей.

1.1 А. Исследования свойств мягких биологических тканей с использованием поверхностных акустических волн (к третьей главе).

1.1 Б. Исследования возможности прямого определения упругих свойств мягких биологических тканей (к четвертой главе).

1.2 Математические методы, необходимые для исследования. механических свойств мягких биологических тканей

1.2А. Исследования распространения волн в упругой среде (к третьей главе).

1.2Б. Статические контактные задачи теории упругости. Методы интегральных преобразований для решения таких задач (к четвертой главе).

1.2В. Динамические контактные задачи теории упругости (к пятой главе).

2. Описание экспериментальных установок, используемых при измерениях.

2.1 Установка для экспериментов по вдавливанию штампа в упругую среду (к четвертой главе)

2.2 Установка для исследования поверхностных акустических волн (к третьей главе)

3. Оценка упругих свойств моделей мягких биологических тканей при использовании поверхностных акустических волн.

3.1 Экспериментальные исследования распространения поверхностных акустических волн в моделях мягких биологических тканей.

3.2 Теоретическое исследование скорости распространения поверхностных акустических возмущений в «ближней зоне».

4. Оценка модуля сдвига тканевых образцов методом. вдавливания штампа.

4.1 Статическое воздействие штампа на упругий цилиндрический образец, заключенный в стакан со скользкой поверхностью.

4.2 Статическое воздействие штампа на упругий цилиндрический образец со свободной боковой границей.

4.3 Реконструкция модуля Юнга тканей молочной и предстательной желез человека по результатам данных о статическом воздействии штампа.

5. Резонансный метод определения модуля сдвига. упругого слоя.

5.1 Задача о движении круглой тонкой пластинки при действии на нее осесимметричных периодических внешних сил.

5.2 Задача о движении упругого слоя при воздействии на одну из его границ осесимметричной внешней силы.

5.3 Определение резонансных частот тонкой пластинки, лежащей на упругом слое и нагруженной периодической внешней силой

Заключительные замечания.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Определение механических свойств мягких биологических тканей, моделирование и эксперимент"

Ранняя диагностика злокачественных опухолей, наиболее распространенными из которых являются рак молочной и предстательной желез человека, остается одной из важнейших проблем в медицине до сегодняшнего дня. При этом, выявление заболевания на ранней стадии развития способствует его успешному лечению. Это обстоятельство обуславливает актуальность и важность темы работы, которая посвящена исследованию механических свойств мягких биологических тканей применительно к задачам медицинской диагностики.

Хорошо известно, что нормальные и патологически измененные ткани отличаются по своим механическим характеристикам [3, 79, 80, 82, 85, 86, 88, 92, 94-104, 113, 114]. Механические характеристики тканей, тем самым, могли бы служить дополнительным диагностическим фактором, при условии их надежного неинвазивного определения и наличия достаточно подробной количественной информации о их значениях в норме и при различных видах патологий. Вместе с тем, эти характеристики мягких биологических тканей к настоящему времени изучены недостаточно. Работа по систематизации этих данных началась сравнительно недавно [2, 3,19, 95, 106].

Целью данной работы является определение механических характеристик некоторых мягких биологических тканей, разработка методов определения этих характеристик и оценка их зависимости от вида и степени заболевания. В рамках этой цели решались следующие отдельные задачи. а). Разработка и апробация метода реконструкции упругих свойств образцов ткани in Vitro методом вдавливания штампа. Выяснение зависимости упругих свойств образцов патологически измененной мягкой биологической ткани от вида заболевания. б). Исследование возможности определения упругих свойств мягкой биологической ткани по измерению фазовой скорости поверхностных возмущений.

В работе представлены следующие новые результаты:

1>. Впервые теоретически показано приблизительное постоянство фазовой скорости сдвиговых возмущений на поверхности упругого полупространства вблизи от источника возмущений (в ближней зоне). Отметим, что эта скорость значительно превышает скорость поверхностной волны Рэлея.

2>. Теоретически исследована зависимость средней фазовой скорости на поверхности упругого полупространства от механических характеристик. Показано, что эта скорость в ближней зоне сильно зависит от модуля сдвига и слабо зависит от степени сжимаемости среды (коэффициента Пуассона). Исследована также зависимость этой скорости от частоты возмущений.

Теоретические результаты <1-2> сопоставлены с экспериментальными данными, полученными с участием автора.

3>. Показано, что сила вдавливания штампа в упругую среду имеет одну и ту же зависимость от упругих свойств среды и смещения штампа с точностью до безразмерного коэффициента (форм-фактора) для упругой среды в виде полупространства, упругого слоя, цилиндрического образца, помещенного в стакан со скользкими стенками. Определена зависимость форм-фактора от отношения толщины слоя или геометрических размеров цилиндрического образца к радиусу штампа.

4>. С использованием полученных теоретических результатов (см. <3> выше) выявлена зависимость усредненного модуля Юнга патологически измененной мягкой биологической ткани от вида заболевания.

5>. Предложен метод определения модуля сдвига упругого слоя по измерению сдвига резонансных частот тонкой пластинки, лежащей на слое.

Исследования влияния заболевания на модуль Юнга тканевых образцов выполнялись с помощью образцов из послеоперационного материала. Предварительная отработка методик осуществлялась с использованием тканеподобных фантомов.

Показано, что предложенные в четвертой главе методы позволяют определять отличие упругих свойств не только нормальных тканей от опухолевых, но и разных видов опухолевой ткани друг от друга, т.е. полученные в работе результаты могут быть полезны для целей дифференциальной диагностики.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Принят следующий порядок нумерации формул и рисунков. Номер состоит из двух чисел: первое число соответствует номеру главы в диссертации, последнее - порядковому номеру формулы или рисунка в данной главе.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Клишко, Александр Николаевич, Пущино

1. Абрамов В.М Исследование случая несимметричного давления штампа круглого сечения на упругое полупространство. ДАН СССР, 1939, 23, №8, 759.

2. Аглямов С.Р. Определение вязко-упругих свойств мягких биологических тканей с использованием локального динамического воздействия. Кандидатская диссертация.117 с., Пущино, 1999

3. Аглямов С.Р., Сковорода А.Р. О механических свойствах мягких биологических тканей. Биофизика, 45(6), с. 1137-1145, 2000.

4. Амензаде Ю.А. Теория упругости, М., Высшая школа, 1976.

5. Барышникова Л.Ф. (1986) Преобразование акустических волн на границе раздела биологических сред. Акустический журнал, т.32, № 2, с.241-244.

6. Барышникова Л.Ф., Рябухин В.В. (1989) Особенности преобразования акустических волн на границе анизотропных вязко-упругих биологических сред. Акустический журнал, т.35, с.403-408.

7. Бородачев Н.М. Динамическая контактная задача для круглой пластинки, лежащей на упругом полупространстве. Теория пластин и оболочек. Труды II Всесоюзн.конф. по теории оболочек и пластинок, Львов, 1961. Киев, Изд-во АН УССР,1962.

8. Бреховских Л.М. Волны в слоистых средах. М.: Наука, 1973.

9. Викторов И. А. Звуковые поверхностные волны в твердых телах. М., Наука, 1981.

10. Ворович И.И., Бабешко В.А. Динамические смешанные задачи теории упругости для неклассических областей. М.: Наука 1979.

11. Ворович И.И., Бабешко В.А., Пряхина О.Д. Динамика массивных тел и резонансные явления в деформируемых средах. М.: Наука 1999.

12. Воронков В.Н. Исследование механических свойств кожи человека в норме и при патологических состояниях. Дисс. канд. биол.наук, РАН, Ин-т биофизики клетки, Пущино, 1993.

13. Галин Л.А.Контактные задачи теории упругости. ГТТИ, 1953

14. Гольдштейн Р.В., Сковорода А.Р. Применение модели слоистой упругой среды для диагностики патологии мягких тканей при помощи декомпрессионных датчиков. Препринт ОНТИ НЦБИ, Пущино, 1989.

15. Гринченко В.Т., Мелешко В.В. Гармонические колебания и волны в упругих телах.Киев: Наукова Думка. 1981

16. Гринберг Г.А. Избранные вопросы математической теории электрических и магнитных явлений. Изд. АН СССР, 1948.

17. Егоров К.Е. К вопросу деформации основания конечной толщины. Сборник трудов Акад. строит, и архит. СССР, НИИ основ, и подз. сооруж., Госстройиздат, 1959, №34, 3.

18. Егоров К.Е. Контактная задача для упругого слоя при действии вне центрической вертикальной силы на круглый жесткий штамп. ДАН СССР, 1960, 133, №4, 781.

19. Емельянов С.Ю. Акустические и ЯМР методы визуализации сдвиговой упругости мягких тканей организма. Кандидатская диссертация. Пущино, 1993, 142 с.

20. Каландрия А.И. Математические методы двумерной упругости, Наука, М., 1973

21. Клишко А.Н., Сковорода А.Р. Возможность количественного анализа вязко-упругих свойств мягких биологических тканей по данным о их квазистатическом нагружении. Городская научная конференция молодых ученых. Тезисы докладов. Пущино, 15-17 мая 1996, с. 39.

22. Коган Б.И. Напряженное состояние бесконечного цилиндра, зажатого в абсолютно жесткую полубесконечную цилиндрическую обойму, Изв. АН СССР, ОТН, мех. и маш., 1956, 20, №2, 236

23. Коган Б.И. Осесимметрическая задача теории упругости для многослойного полупространства, Изв. АН СССР, ОТН, мех. и маш., 1958, №6, 11.

24. Коренев Б.Г. Некоторые задачи теории упругости и теплопроводности, решаемые в бесселевых функциях. М., Физматгиз, 1960.

25. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике. М., Наука, 1973.

26. Кристенсен Р. Введение в теорию вязкоупругости. М., Мир, 1974.

27. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теория упругости, М., Наука, 1987.

28. Лебедев Н.Н. Специальные функции и их приложения. ГТТИ, 1953.

29. Лебедев Н.Н., Скальская И.П., Уфлянд Я.С. Сборник задач по математической физике. ГТТИ, 1955.

30. Лебедев Н.Н., Уфлянд Я.С Осесимметрическая контактная задача для упругого слоя. Прикл. матем. и механика, 1958, 22, №3, 320.

31. Лехницкий С.Г Теория упругости анизотропного тела. ГТТИ, 1950.

32. Лурье А.И. Пространственные задачи теории упругости. ГТТИ, 1955.

33. Мусхелишвили Н.И. Некоторые основные задачи математической теории упругости, изд. 5-е, "Наука", М„ 1966.

34. Никишин B.C., Китороагэ Т.В. Плоские контактные задачи теории упругости для многослойных сред. Вычислительный центр АН СССР, Москва, 1990.

35. Никишин B.C., Шапиро Г.С. Пространственные задачи теории упругости для многослойных сред. М., ВЦ АН СССР, 1970.

36. Никишин B.C., Шапиро Г.С. Задачи теории упругости для многослойных сред М., Наука, 1973.

37. Новацкий В. Теория упругости, М., Мир, 1975.

38. Новацкий В. Функция напряжений в пространственных задачах упругого тела с трансверсальной изотропией. Бюлл. Польск. Акад. наук, отд. IV, 1954, 2, №1, 21.

39. Пасечник В.И., Фоменко A.M., (1982) Измерение модуля упругости мышц человека методом бегущих волн. Механика композитных материалов, №2, с.363-365.

40. Пашовкин Т.Н., Пономарев В.П., (1983) Механические характеристики кожного покрова человека. В кн.: тезисы докл. III Всесоюзн. конф. по проблемам биомеханики, Рига, с.145-147.

41. Пономарев В.П. (1984) Релеевские и сдвиговые волны в биологических тканях, возбуждаемые точечными источниками звука. В кн.: Тезисы докл. Всесоюзн. симп. Акустические свойства биологических объектов. Пущино, с.86-87.

42. Пономарев В.П., (1986) Разработка методов и устройств для исследования упругих свойств мягких биологических тканей. Автореф. канд. тех. наук, ИБФ АН СССР, Пущино.

43. Прудников А.П., Брычков ЮЛ., Маричев О.И. Интегралы и ряды. Специальные функции. М., Наука, 1983.

44. Рвачев B.J1. Давление на упругое полупространство штампа, имеющего в плане форму полосы. Прикл. матем. и механика, 1956,20, №2, 248.

45. Самарский А.А., Николаев Е.С. Методы решения сеточных уравнений Москва, Наука, 1978.

46. Сарвазян А.П., Пасечник В.И., Шноль С.Э. Низкая скорость звука в гелях и протоплазматических структурах. Возможное биологическое значение этого явления. Биофизика, 1968, т.13, с.587-594.

47. Скальская И.П. Поле точечного источника тока, расположенного на поверхности земли над наклонным пластом, Журн. техн. физики, 1948, 18, №10, 1242.

48. Сковорода А.Р.Обратные задачи теории упругости в проблеме диагностики патологии мягких тканей. Препринт ОНТИ НЦБИ, Пущино, 1992.

49. Сковорода А.Р., Клишко А.Н., Гукасян Д.А., Маевский Е.И., Ермилова В.Д., Оранская Г.А., Сарвазян А.П. Количественный анализ механических характеристик патологически измененных мягких биологических тканей. Биофизика, т. 40, вып. 6, 1995, с. 1335-1340.

50. Сковорода А.Р. Применение модели слоистой упругой среды для диагностики патологий мягких тканей при помощи датчиков типа штампа. Препринт ОНТИ НЦБИ АН СССР, г.Пущино, 1989, 25 с.

51. Снеддон И. Преобразования Фурье, ИЛ, 1955.

52. Тимошенко С.П., Гудьер Дж. Теория упругости. М., Наука, 1979.

53. Трантер К.Дж. Интегральные образования в математической физике. ГТТИ, 1956.

54. Уиттекер Э.Т., Ватсон Дж.Н., Курс современного анализа. Т.2, М., 1962, 515с.

55. Уфлянд Я.С. Интегральные преобразования в задачах теории упругости. Издательство АН СССР, Ленинград, 1963

56. Уфлянд Я. С. Осесимметричная задача теории упругости для полупространства с круговой линией раздела граничных условий. ДАН СССР, 1956,110, №4, 531.

57. Уфлянд Я. С. Контактная задача теории упругости для кругового в плане штампа при наличии сцепления. Прикл. матем. и механика, 1956,20, №5, 578.

58. Уфлянд Я. С. Смешанная задача для упругого слоя. ДАН СССР, 1958, 123, №6, 991.

59. Уфлянд Я. С. Упругое равновесие неограниченного тела, ослабленного внешней круговой щелью, Прикл. матем. и механика, 1959, 23, №1, 101.

60. Уфлянд Я. С. Вторая основная задача теории упругости для клина. Труды Лен. Политех. Инст., 1960, №210, 87.

61. Уфлянд Я.С. Метод парных уравнений в задачах математической физики. Ленинград, Наука, 1977, 220 с.

62. Филиппов А.П. Бесконечная балка на упругом полупространстве, Прикл. матем. и механика, 1942, 6, №2-3, 169.

63. Хрусталев А.Ф., Коган Б.И. О напряженном состоянии полого кругового цилиндра, Изв. вузов, Математика, 1959, №4, 178.

64. Хрусталев А.Ф., Вайнштейн Ф.А. Об одной смешанной задаче теории упругости для трансверсально-изотропного полого цилиндра. Изв. вузов, Математика, 1961, №4,118.

65. Шапиро Г.С. Напряженное состояние бесконечной цилиндрической оболочки и неограниченной толстой плиты. Доклады АН СССР, 1942, 37, №9, 288.

66. Шапиро Г.С. О сжатии бесконечного полого цилиндра давлением, приложенным на участке боковой поверхности. Прикл. матем. и механика, 1943, 7, №5, 379.

67. Шапиро Г.С. О распределении напряжений в неограниченном слое. Прикл. матем. и механика, 1944, 8, №2, 167.

68. Шехтер О.Я. О решении осесимметричных задач для круговых плит на упругом основании. «Основания, фундаменты и механика грунтов», 1966, №5.

69. Шорохов В. В., Воронков В. Н., Клишко А. Н., Пашовкин Т. Н. Распространение поверхностных сдвиговых возмущений продольной поляризации в моделях мягких биологических тканей. Механика Композитных материалов, Рига, т. 5, 1992, с. 669-677.

70. Штаерман И.Я. Контактная задача теории упругости. ГТТИ, 1949.

71. Borejko P. Application of the Generalized Rays to Transient Waves in an Elastic Half-Space Due to a Buried Line Source. Acta Mechanica 67,79-90 (1987)

72. Borejko P. and Ziegler F.Surface waves on an Isotropic Viscoelastic Half-Space. The Method of Generalized Rays. Proceedings of European Mechanics Colloquim,226,University of Nottingham,U.K.,September 2-5, 1987,p.299-307

73. Currie P.K., Hayes M., O'Leary P.M.: Q. Appl.Math.35,35(1977)

74. Currie P.K., O'Leary P.M.: Q. Appl.Math.35,445(1978)

75. Currie P.K.: Q. Appl.Math.37,332(1979)

76. Davis BR, Bahniuk E, Young JK, Barnard CM and Mansour JM, 1989, Age dependent changes in the mechanical properties of human skin. J. Exper. Jeron., 24:201-210.

77. Emelianov S., Skovoroda A., Lubinski M., Shapo В., O'Donnel M. Ultrasound Elasticity imaging using Fourier based speckle tracking algorithms. Proceedings of the 1992 IEEE Ultrasonics Symposium, Tucson, USA, November 1992, v2, pp. 1065-1068.

78. Ewing W.M., Jardetzky W.S., F.Press: Elastic Waves in Layered Media (McGaw-Hill,New York 1957)

79. Fung YC Biomechanics. Mechanical properties of living tissues. Springer-Verlag, New York, 1981.

80. Lamb H.: Philos. Trans. R. Soc. London A 203,1 ,1904.

81. Lee F., Bronson J.P., Lerner R.M., Parker K.J., ,Huang S-R, D.J.Roach Sonoelasticity Imaging: Results in in vitro Tissue Speciments. Radiology, 1991,181, 237-239.

82. Lerner R.M., Huang S.R., Parker K.J. "Sonoelasticity" images derived from ultrasound signals in mechanically vibrated targets Ultrasound in Medicine and Biology, Feburary, 1989.

83. Lerner R.M., Parker K.J., Holen J., Gramiak R., Wang R.C. Sono-elasticy: Medical elasticity images deraved from from ultrasoud signals in mechanically vibrated tagets

84. Miklowitz J.: The Theory of Elastic Waves and Waveguides (North Holland, Amsterdam 1978).

85. Newlands M.: J.Acoustic.Soc.Am.26,434(1954)

86. O'Donnell M., Emelianov S.Y., Skovoroda A.R., Lubinski M.A., Weitzel W.F., Wiggins R.C. Quantitative Elasticity Imaging. Proceedings of the 1993 IEEE Ultrasonics Symposium, Baltimore,USA,November 1993, lip.

87. O'Leary P.M.: Proc.R.Ir.Acad.81a,147(1981)

88. O'Leary P.M.: In Recent Developments in Surface Acoustic Waves, ed. by D.F. Parker, G.A. Maugin,Springer Ser.Wave Phen.(Springer,Berlin,Heidelberg 1988).

89. Ophir J., Cespedel I., Ponnekanti H., Yazdi Y., Li X Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues Ultrasonic imaging, 1991, No. 13, p.l 11-134.

90. Pao Y.H., Gajewski R.R.: Physical Acoustics, ed. W.P.Mason , R.N.Thurston, vol.13 (Academic Press, N. Y., 1977, p. 183).

91. Parker et al Method and apparatus for breast imaging and tumor detection using modal vibration analysis U.S. Patent #5,099,848, issed 3/31/1992.

92. Parker K.J., Huang R.A., Musulin R.A. and Lerner R.M. Tissue response to mechanical vibrations for "Sonoelasticity Imaging" Ultrasound in Medicine and Biology February, 1989.

93. Pereira J.M., Mansour T.M., Davis B.R., 1990, Analysis of shear wave propagation in skin; application to an experimental procedure. J.Biomechanics, 23(8):745-751.

94. Pereira J.M., Mansour T.M., Davis B.R. The Effects of Layer Properties on Shear Disturbance Propagation in Skin. Journal of Biomechanical Engineering, February, 1991, vol.113/31.

95. Potts RO, Cristman DA, and Buras EM, Jr 1983, The dynamic mechanical properties of human skin in vivo . J. Biomechanics 16: 365-372.

96. Potts RO, Buras EM and Cristman DA, Jr 1984, Changes with age in the moisture content of human skin. J.Invest. Dermatol. 82:97-100.

97. Sarvazyan A., Skovoroda A. Tissue characterisation in medical imaging in terms of viscoelastic mechanical properties. Abstract of 6th World Congress in Ultrasound. Copenhagen, Sept. 1-6, 1991.

98. Sarvazyan A., Skovoroda A., Fowlkes J. et al Possibility of cancer detection through measurement of elastic properties. Abstracts of the 78 Sc.Assambly of the RSNA, Rochester, Minnesota, USA, 1992.

99. Sarvazyan A., Skovoroda A., Vucelic D. Utilisation of surface acoustic waves and shear acoustic properties for imaging and tissue characterisation. Acoustical Imaging. Plenum Press, New York, 1992, pp. 463-467.

100. Sarvazyan A., Skovoroda A., Pyt'ev Yu. P. Mechanical introscopy a new medical imaging for detection of breast and prostate cancer Proceeding of the 8th IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems, Lubbock, Texas, June 09-11, 1995.

101. Sarvazyan A.P. Elastic properties of soft tissue. Handbook of Elastic Properties of Solids, Liquids and Gases. Vol. Ill: Elastic properties of Solids: Biological and Organic Materials. Academic Press, 2001, pp. 107-127.

102. Shorokhov V.V., Klishko A. Physical modeling of the influence of the underlying tissues on the velocity of surface acoustic waves in the skin. Abstracts of International Simposium Mechanisms of Acoustical Bioeffects. Pushchino, 14-18 May, 1990.

103. Shorokhov V.V., Voronkov V.N., Klishko A. Modeling investigation of the soft biological tissues by surface acoustic waves. Abstracts of The first arab conference of medical biophysics. Cairo Univ., 15-17, January, 1991.

104. Shorokhov V.V., Voronkov V.N., Klishko A. Propagation of surface acoustic waves in the models of soft biological tissues. Abstracts of XIII Congress of the International Society of Biomecheanics (I S B), Perth, Western Australia,9-13, December, 1991.

105. Skovoroda A.R., Emelianov S.Y., Lubinski M.A., Sarvazyan A.P., O'Donnell M. Theretical Analysis and Verification of Ultrasound Displacement and Strain Imaging.

106. EE Transactions on Ultrasonic, Ferroelectrics and Frequency Control Vol.41, No. 3, May 1994

107. Skovoroda A. Inverse problems of the theory of elasticity in the diagnostics of soft tissue patologies. Preprint. Pushchino Research Center, 1992, 15 p.

108. Strax Ph., Control of breast cancer through mass screening Hospimedica, 1989, March/April, p.35-40.

109. Yoshiki Yamakoshi, Junichi Sato and Takuso Sato Ultrasonic Imaging of Internal Vibration of Soft Tissue under Forced Vibration. IEEE Transactions on ultrasonics and frequency control, vol. 37, no.2. march 1990