Обоснование и разработка модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека

Травникова, Ольга Евгеньевна

Автореферат диссертации по теме "Обоснование и разработка модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека"

На правах рукописи ¥

ТРАВНИКОВА Ольга Евгеньевна

ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА МОДЕЛИ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ ИММУННОГО РЕАГИРОВАНИЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

03.00.13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

□03489162

Архангельск - 2009

003489162

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Ольга Владимировна Зубаткина

доктор биологических наук, доцент Людмила Владимировна Морозова

Ведущая организация:

Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится «¿2?» 2009 г. в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.191.01 при Поморском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 163045, г. Архангельск, ул. Бадигина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан: «_££» ШЛ^Л 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских

и кандидатских диссертаций Д 212.191.01, //^ /?

кандидат биологических наук, доцент ^ л-ф- Старцева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Состояние здоровья человека во многом определяется уровнем иммунологической реактивности. К настоящему моменту окончательно сформировалось мнение об иммунной системе как о специализированной системе организма, сохраняющей биологическую индивидуальность при помощи сложнейших механизмов на уровне макромолекул (A.A. Тотолян, 2000; Л.П. Жилина, 2007; P.A. Vitello et al., 1994; A.J. Levine, T.C. Lubensky, ^2002). Состояние иммунной системы человека отражает иммунный статус - показатель, который включает в себя значительное число параметров, их функциональную активность, взаимосвязь и последовательность развития иммунных реакций, а также компенсаторные механизмы иммунитета (Е.А. Корнева, 1993).

Принимая во внимание, что наиболее распространенным в клинической иммунологии является представление о норме как о среднестатистической величине отдельных показателей в группе клинически здоровых людей, её характеризуют средней арифметической величиной показателя со среднеквадратичным отклонением. Однако, практический опыт показывает, что гораздо важнее учитывать не средние значения показателей, а взаимосвязи параметров, взаимовлияния систем и органов, которые могут в условиях целостного организма посредством адаптивных и компенсаторных реакций обеспечивать постоянство внутренней среды (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 1990; Л.К. Добродеева, 2005). Следует учитывать и то обстоятельство, что индивидуальная норма иммунного статуса человека всегда конкретна и специфична, поскольку значения отдельных показателей часто вообще не могут служить интегральным критерием нормы (A.C. Симбирцев, 2002). Известны многочисленные случаи отклонения уровней показателей за выявленные пределы нормы у клинически здоровых людей; и, напротив, на фоне очень незначительных отклонений от нормы может выявляться серьезная патология.

Сложность и многоплановость иммунных реакций, а также неоднозначность результатов лечения обусловили применение методов математического моделирования для оценки состояния иммунной системы, большинство из которых основываются на использовании статистических данных симптомов и признаков, характерных для различных заболеваний (А.Н. Герасимов с соавт., 2006; Ю.Б. Котов, И.И. Бочаров, 2007; Л.И. Арасланова с соавт., 2008; D.G. Denison, С.С. Holmes, 2001; L. Sun, В. Su, 2008).

Разработка экспертных систем с применением методов математического моделирования, направленных на повышение эффективности диагностического процесса и, как следствие, постановки диагноза, позволяют значительно повысить качество и точность дифференциальной диагностики (В.В. Киликовский, С.П. Олимпиева, 2007; A.C. Скудных, А.Г. Санников, 2007; И.П. Лукашевич с соавт., 2007;

A.И. Вялков, P.A. Хальфин, 2008). Передовой и перспективной технологией моделирования многомерных пространств данных является многопараметрический метод, заключающийся в использовании системного подхода к анализу и комплексной оценке соотношений совокупности медико-биологических показателей различных функциональных систем организма (Н.В. Дмитриева, О.С. Глазачев, 2000; А.П. Хихловский,

B.Л. Протасевич, 2001; A.A. Талалаев, 2002; К.В. Судаков с соавт., 2008; Г.П. Евсеева с соавт., 2009). В исследованиях зарубежных и отечественных авторов нами было обнаружено достаточное количество научных публикаций, отражающих результаты математического моделирования процессов иммунотерапии при злокачественных новообразованиях (W. Liu et al., 2007; F. Castiglione, В. Piccoli, 2007; S.Bunimovich-Mendrazitsky et al., 2008; P.S. Kim et al., 2008), роста и кинетики опухолей (R.S. Wallis, 2008; Т. Bose, S. Trimper, 2009), моделирования и оценки иммунологического возраста человека (Н.Г. Кочеткова с соавт., 2006; Т.Е. Санникова, 2006), имитационных моделей гуморального иммунного ответа, описывающего реакцию организма на вирусную инфекцию (Г.И. Марчук, 1991; Г.А. Бочаров, Г.И. Марчук, 2000), дискриминантных моделей для осуществления прогноза динамики и эффективности иммунотерапии при аллергических заболеваниях (Б.Ю. Гумилевский, О.П. Гумилевская, 2006; А.Н. Одиреев с соавт., 2008).

Тем не менее, в доступной литературе нам не удалось найти работ, связанных с применением математического моделирования для диагностической оценки состояния иммунного статуса организма человека. Таким образом, представляет научный интерес создание модели оценки иммунного реагирования организма человека с позиций целостного подхода.

Цель исследования: обосновать и разработать вероятностно-статистическую модель комплексной оценки иммунного статуса организма человека для изучения механизмов иммунного реагирования.

Задачи исследования:

1. Разработать теоретические основы вероятностно-статистической модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека, позволяющей количественно оценить особенности иммунного статуса обследуемого с присвоением уровня функционального состояния и представлением в виде графических образов.

2. Определить перечень и степень информативности иммунологических показателей для дифференциальной диагностики иммунодефицитных состояний с применением алгоритма дискриминантного анализа.

3. Разработать систему поддержки принятия решений с целью выполнения интегрального количественного анализа фаз развития иммунной реакции, а также оценки иммунного статуса обследуемого.

4. Обосновать целесообразность и оценить адекватность применения модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека с целью повышения эффективности и объективности принятия решений.

Положения, выносимые на защиту:

1. В комплексе совокупности показателей, входящих в функциональные подсистемы иммунитета, ведущее значение в оптимизации целевых функций иммунного статуса занимают снижение уровней реагирования на этапах презентации антигена, активизация цитокиновой сети и апоптоз иммунокомпетентных клеток.

2. Увеличение интенсивности фагоцитоза при недостаточном уровне активности фагоцитов, повышение содержания 1§Е у лиц с дефицитом 1§А и возрастание концентраций цитотоксических клеток на фоне дефицита натуральных киллеров, учтенные при моделировании как компенсаторно-приспособительные реакции, обеспечивают эквивалентную оценку состояния иммунной защиты в условиях экологически зависимого северного варианта иммунодефицита.

3. Объективность анализа отклонений от стационарного состояния достигается присвоением иммунному статусу уровня функционального состояния адаптивных реакций (удовлетворительная адаптация, напряжение регуляции иммунного гомеостаза, состояние перенапряжения и срыв адаптационных механизмов).

Научная новизна исследования заключается в том, что нами впервые:

- использован формализованный полипараметрический подход к оценке иммунного реагирования организма человека;

- построена вероятностно-статистическая модель комплексной оценки иммунных реакций, представляющая собой оценку всей совокупности показателей, входящих в функциональные подсистемы иммунитета человека, что позволяет проводить анализ состояния не только каждого этапа отдельно, но и всей совокупности моделируемых звеньев в целом;

- установлено, что снижение активности иммунных реакций на этапе презентации антигена является общим признаком недостаточности иммунной защиты при развитии любой патологии, в том числе онкологических процессах;

- установлено, что при опухолевых процессах нарушаются процессы восстановления исходного иммунного фона после завершения иммунных реакций;

- моделированием доказано, что фоновое повышение интенсивности фагоцитоза, содержания ^Е и цитотоксических Т-лимфоцитов у практически здоровых северян компенсирует недостаточность иммунной защиты при экологически зависимом вторичном иммунодефиците;

- в комплексной оценке учтены фазы развития иммунной реакции, её отдельные механизмы, функциональная активность иммунокомпетентных клеток, компенсаторные реакции, различия иммунного ответа при различных нозологических формах заболеваний и состояние адаптивных механизмов.

Научно-практическая значимость исследования. Материалы диссертационного исследования могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах физиологии, клинической иммунологии и биохимии высших учебных заведений, а также научно-экспериментальных

исследованиях в области иммунологии, в практике врача-иммунолога и врачей различных специальностей, оценивающих состояние иммунной системы пациента.

Модель комплексной оценки иммунного реагирования организма человека внедрена в научные исследования Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (акт внедрения от 02.10.09.)

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей-иммунологов медицинской компании «Биокор» для повышения эффективности качества диагностики (акт внедрения от 02.11.09).

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с комплексным планом НИР Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (номер государственной регистрации 01.2.00951605).

Апробация работы и публикации. Основные положения работы представлены и обсуждены на международной конференции «World immune regulation meeting» (Davos, 2008); заседании Ученого Совета Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2009); научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава, научных, инженерно-технических работников и аспирантов Архангельского государственного технического университета (Архангельск, 2009); VII конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Архангельск, 2009); международной научно-технической конференции «Современная наука и образование в решении проблем экономики Европейского Севера» (Архангельск, 2009); заседании проблемной комиссии по медико-биологическим наукам Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова (Архангельск, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 18 рисунками. Список литературы содержит 167 источников, из них 118 отечественных и 49 зарубежных публикаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы материалы иммунологического обследования, проведенного в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН и медицинской компании «Биокор» в 20082009 гг. Проанализированы результаты иммунологического обследования 640 человек в возрасте от 25 до 60 лет, проживающих в г. Архангельске и на территории Архангельской области.

Для изучения особенностей иммунного реагирования при различных нозологических формах заболеваний в состав обследуемых лиц были

включены пациенты с подтвержденной иммунологически атопической аллергией, больные с хроническими воспалительными процессами, гнойными заболеваниями, а также со злокачественными и доброкачественными новообразованиями.

Комплекс исследований включал определение содержания в периферической крови лимфоцитов фенотипов CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, CD10+, CD16+, CD25+, CD71+, CD95+, HLADR+ с помощью непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием препаратов лимфоцитов типа «высушенной капли» (реактивы НПЦ «МедБиоСпектр», г. Москва). Были изучены лейкограмма, фагоцитарное число и фагоцитарный показатель. Содержание провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-2 (IL-2), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) и иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G, Е определяли методом иммуноферментного анализа тест-наборами BIOSOURCE (Европа), «Seramun Diagnostica» (Германия). Учет результатов проводили на спектрофотометре серии «Multiscan» (Финляндия).

Математический и статистический анализ результатов исследования проводился на компьютере IBM/AT-Pentium 4 с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel МХ» (США) и «Statistica 6.0» («StatSoft», США).

При построении модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека основывались на расчете значений целевых линейных функций, представляющих собой суммы произведений значений иммунологических показателей, выраженных в рангах, и соответствующих весовых коэффициентов, отражающих их информативность. Значимость показателей иммунного статуса, включенных в модель для выполнения дискриминантного анализа, оценивалась с использованием статистического F-критерия Фишера. Для создания системы поддержки принятия решений в комплексной оценке состояния иммунной системы использовали среду визуального проектирования Borland Delphi 7.

Подчинение количественных данных закону нормального распределения оценивали с помощью статистического критерия % -Пирсона. Для оценки полученных данных использовали показатели описательной статистики с определением средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (о), величины стандартной ошибки среднего (ш), границ 95%-го доверительного интервала. Величины выборочных долей указывали в процентах с их стандартной ошибкой. Сравнение двух разных групп по количественным признакам в условиях подчинения данных закону нормального распределения проводилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Проверка нулевой гипотезы о равенстве всех средних в исследуемых группах осуществлялась с использованием однофакторного дисперсионного анализа. В условиях неподчинения данных закону нормального распределения сравнение двух разных групп по количественным признакам проводилось с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Был выполнен множественный

регрессионный анализ с оценкой адекватности полученных уравнений. Критический уровень значимости (р) в данной работе принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При разработке вероятностно-статистической модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека совокупность иммунологических показателей разделена по группам, характеризующим пять фаз иммунного ответа (инициальная, цитокиновая, клеточная, гуморальная, восстановление исходного уровня иммунной реакции). Для каждого иммунологического показателя методом экспертного опроса специалистов-иммунологов были введены весовые коэффициенты, определяющие его значимость и вклад в комплексные целевые функции, которые являются количественной характеристикой функционального состояния фаз развития иммунной реакции и иммунного статуса обследуемого в целом. Для учета степени отклонения иммунологических показателей от нормальных пределов физиологического колебания, область допустимых значений была разделена на равномерные интервалы с шагом, равным одному стандартному отклонению. Значениям, находящимся в центральном интервале и объективно отображающим средние нормальные вариации параметров иммунного статуса был присвоен ранг, равный 3, значениям, которые можно охарактеризовать как находящиеся «выше или ниже» нормы 4-й и 2-й ранг, существенно отличающимся от нормы - 5-й и 1-й ранг соответственно.

Распределение иммунологических показателей по ранговым интервалам производили с целью дальнейшего составления матриц, содержащих количественную информацию о состоянии фаз иммунного ответа организма обследуемых в виде ранговых оценок. Поскольку вариабельность иммунологических показателей различных пациентов весьма существенна и не позволяет сформировать целостные представления о модели иммунного реагирования, нами была создана база моделей комплексной оценки иммунного статуса для рассматриваемых нозологических форм заболеваний.

Было введено понятие эталонной (идеальной) модели, под которой понимали совокупность средних нормативных значений показателей, характеризующих этапы иммунной реакции и иммунный статус практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере. Значения целевых функций, количественно отражающих состояние подсистем иммунитета практически здорового человека, были приняты за базовый уровень 100%. Остальные значения целевых функций для выделенных нозологических форм выражали в процентах по отношению к принятой эталонной норме (рис.1). Такой подход позволит наиболее объективно выполнять сравнение и анализ полученного количественного описания состояния подсистем иммунитета с учетом изменения показателей в сторону их уменьшения или увеличения.

70

¿с «

§ 60 ьг

50

х

ё 40

1

в 30

X

х

V

й 20 х

| 10 х

<2 норма

2 Р с

£ -10 и с

6 -20

1 -30 5

I -40

х

О -50

И аллергические заболевания И гнойные заболевания

■ доброкачественные новообразования ¡3 злокачественные новообразования

® хронические воспалительные заболевания

Рис.1. Распределение относительной степени отклонения целевых функций, отражающих состояние фаз иммунной реакции, для различных нозологических форм заболеваний.

Полученные результаты моделирования позволили установить, что на инициальном этапе развития иммунных реакций значимые отрицательные отклонения целевых функций от эталонной модели наблюдаются только у пациентов с доброкачественными и злокачественными новообразованиями. Следует отметить, что иммунная реакция обусловлена силой влияния антигенов, уровни которых естественно выше при гипертрофии и дополнительном росте клеток.

Цитокиновый механизм характеризуется повышенными положительными значениями отклонений целевых функций по сравнению с эталонной моделью, т.е. высокой концентрацией провоспалительных цитокинов, которая была наиболее выражена у пациентов со злокачественными новообразованиями и хроническими воспалительными процессами. По всей вероятности длительное воспаление и формирование опухоли обусловливает наиболее активную реакцию со стороны провоспалительных цитокинов, инициирующих впоследствии пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток.

Нами было также установлено, что клеточные механизмы иммунитета находятся на менее выраженных отрицательных уровнях отклонений от среднестатистических нормативных значений. Указанная закономерность

объясняется особенностями иммунного реагирования лиц, родившихся и проживающих на Севере: это выраженное снижение активности фагоцитов, низкое содержание Т-лимфоцитов преимущественно за счет СБЗ+, сокращение резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза. Низкие уровни отклонения при злокачественных новообразованиях свидетельствуют о возможном торможении выраженности клеточно-опосредованной защиты при данном виде патологии. При этом, наибольшие отрицательные отклонения наблюдаются при доброкачественных новообразованиях. Указанное обстоятельство, объясняется тем, что процесс утилизации антигена в этом случае происходит медленнее вследствие более низкой активности его распознавания, низкой активности фагоцитоза, а также задержке процессов апоптоза.

Гуморальный механизм защиты обследуемых пациентов для всех рассматриваемых нозологических форм характеризуется повышенными уровнями по отношению к норме, что является отражением преобладания антителозависимых защитных реакций при изучаемой патологии. Кроме того, известно, что у лиц, проживающих на Севере, концентрации сывороточных иммуноглобулинов имеют склонность к высокому уровню с повышением содержания реже 1§Е, на фоне часто

регистрируемого дефицита 1|>А. Для северян характерна активизация аутоиммунных процессов с относительно высоким уровнем и широким спектром аутоантител.

На этапе восстановления исходного состояния активности иммунной системы четко выражено отрицательное отклонение значений целевых функций во всех анализируемых случаях, что рассматривается как естественный процесс восстановления исходного состояния иммунологических параметров. Наиболее низкая активность обратного развития иммунной реакции при доброкачественных новообразованиях настораживает и указывает на пролонгирование восстановительных процессов у лиц с данной патологией.

Таким образом, нами было установлено, что модели комплексной оценки иммунных реакций среди различных нозологических форм заболеваний характеризуются снижением резервных возможностей реагирования на этапах инициации и формирования клеточно-опосредованной защиты. Интегральная оценка функционального состояния иммунитета обследуемых заключалась в подсчете суммы отклонений целевых функций на всех фазах развития иммунной реакции. Статистическая обработка результатов отклонений позволила выделить 5 уровней, характеризующих состояние иммунной системы пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Частота регистрации иммунных дисбалансов (в %)_

Уровень функционального состояния иммунной системы Аллергические заболевания Хронические воспалительные заболевания Гнойные заболевания и 3 « Я я я 5 о ей П СП Б я и 13 В" в. Й ю й ° 2 ° О, я ю о Злокачественные новообразования

и И С!

Норма 1,8±0,1* - 1,8±0,1* 1,9±0,1* -

Удовлетворительное 40,0±б,6* 30,8±6,4 39,0±6,6* 33,3±6,4* 14,5±4,9*

состояние

Состояние 47,3±6,7 34,6±6,6 57,4±6,7 53,7±6,8 31,0±6,2

напряжения

Состояние 10,9±4,2* 34,6±6,б 1,8±0,1* 11,1±4,1* 41,8±6,6*

перенапряжения

Срыв - - - - 12,7±4,5*

адаптационных

процессов

Примечание: *р<0,05 достоверные отличия в нозологических группах (в сравнении с состоянием напряжения).

Представленные результаты свидетельствуют о том, что срыв адаптационных процессов регистрируется не так часто и установлен только при наличии злокачественных новообразований (12,7±4,5%). Уровни состояний перенапряжения колеблются в широком диапазоне от 1,8-41,8% и наиболее значимы при злокачественных новообразованиях (41,8±6,6%) и обострении хронических воспалительных процессов (34,6±6,6%). Состояние напряжения иммунной системы проявляется фактически при всех нозологических формах, при этом статистически достоверно наиболее выражено у обследуемых с гнойными заболеваниями (57,4±6,7%) и доброкачественными новообразованиями (53,7±6,8%). Диапазон частоты регистрации иммунных дисбалансов, характеризующихся удовлетворительным состоянием иммунного гомеостаза, находится в пределах 14,5-40,0% и реже всего регистрируется при злокачественных опухолевых процессах (14,5±4,9%). При доброкачественных новообразованиях, аллергических, хронических воспалительных, гнойных заболеваниях частота иммунных дисбалансов примерно одинакова 35,8±5,5%.

Использование выделенных диапазонов показало, что состояние иммунного статуса у пациентов с аллергическими, гнойными, хроническими воспалительными заболеваниями, а также доброкачественными новообразованиями характеризуется близкими по значению средними

величинами абсолютной суммы отклонения целевой функции от варианта нормы. Отмеченное обстоятельство позволяет отнести результаты обследования с указанной патологией к уровню, характеризующемуся как состояние функционального напряжения иммунной системы. Наличие у пациентов злокачественных новообразований приводит к существенному отклонению иммунологических показателей от нормы, что характеризуется как состояние перенапряжения иммунных реакций (р < 0,05) (рис. 2).

200

190 £ 180 ^ 170 к . 160

I 150 '40

х 130 8 120 | 110 щ 100 1 90 80 70 60 50 40 30 20

я

о

14 &

о «

2 ¿Г

4..............................

состояние перенапряжения

состояние напряжения

1017,6,

Л1

0Д-

удовлетворительное состояние

норма

1 2 3 4 5

0 математическое ожидание (М)

I I границы стандартной ошибки (ш)

1 границы стандартного отклонения

Рис. 2. Интегральная оценка иммунного статуса значениями отклонений целевых функций по нозологическим формам заболеваний (1 - аллергические, 2 - гнойные заболевания; 3 - доброкачественные, 4 - злокачественные новообразования; 5 - хронические воспалительные заболевания).

Комплексная геометрическая интерпретация модели интегральной оценки иммунного статуса представляет собой графическое изображение матриц функционального состояния иммунитета пациента в полярной системе координат. Каждый вектор соответствует отдельному иммунологическому параметру, длина каждого радиус-вектора определяется значением ранга конкретной характеристики (рис.3).

СЕМ+

—злокачественные новообразования -^-эталонная модель

Рис.3. Сравнение графических образов эталонной модели практически здорового человека и интегральной модели иммунного статуса пациентов со злокачественными новообразованиями.

В ходе исследования были построены графические образы моделей иммунного статуса для различных нозологических форм заболеваний. Кроме того, с целью оценки сопоставления модели иммунного статуса конкретного обследуемого с эталонной моделью практически здорового человека, выполняли сравнение графических образов различных моделей путем их наложения.

С целью распознавания иммунодефицитных состояний при отсутствии подтвержденных диагнозов нами дополнительно был разработан алгоритм применения метода дискриминантного анализа для оценки результатов иммунологических обследований. В ходе выполнения логического и статистического анализа исходных данных из всей совокупности многочисленных иммунологических показателей методом пошагового исключения были выделены те из них, которые наиболее объективно отражают состояние обследуемых и имеют наибольшие различия для следующих нозологических форм заболеваний: аллергические, гнойно-воспалительные и онкологические заболевания. Было отобрано 7 дискриминантных переменных: провоспалительные цитокины (ФНО-а, 1Ь-1, 1Ь-2), сывороточные иммуноглобулины классов Е, А и в, а также абсолютное содержание эозинофилов (р<0,05). Вошедшие в структуру массива обучающей информации иммунологические показатели ранжировались по уровню их возрастания в баллах пропорционально степени выраженности для указанных групп. Была сформирована система уравнений

линейных классификационных (ЖФ) и канонических линейных дискриминантных функций (КЛДФ), обобщающих в форме линейной комбинации все включенные в модель иммунологические признаки и позволяющих максимизировать различия между рассматриваемыми нозологическими формами заболеваний. При использовании ЖФ отнесение пациента, имеющего отклонения в иммунном статусе, к определенной нозологической группе выполняли по максимальному значению функций после их расчета по набору включенных в матрицу обучающей информации иммунологических показателей. Значения рассчитанных КЛДФ (Р1 и Б2) позволили определить координатное положение точек-наблюдений каждого обследованного пациента на двухосевом графике. Пациента относили к той нозологической группе, для которой его координатное удаление от соответствующего центероида (центральной координатной точки наблюдений по нозологической группе) оказывалось минимальным (рис. 4).

4 з 2 1 о -1 -2 -3 ■4

-4 -3 -2 -1 0 1 2 Р1 3

+ аллергические заболевания • злокачественные новообразования п гнойно-воспалкгелыше заболевания

Рис.4. Совокупность наблюдений в координатах КЛДФ Р1 и Р2.

Нами были выявлены значимые различия в расположении наблюдений рассмотренных нозологических форм. При онкологических заболеваниях указанный сдвиг объясняется преимущественно повышением уровней провоспалительных цитокинов (и в особенности ФНО-а), точки-наблюдений при этом формируются в обособленную группу. Близость координат наблюдений аллергических и гнойно-воспалительных заболеваний объясняется однотипностью и однонаправленностью иммунного реагирования со стороны увеличения 1Ь-1, сывороточных иммуноглобулинов 1$ в, М. Различия объясняются преимущественно увеличением уровня реагинов Е). Из полученных результатов следует, что для распознавания

аллергических состояний с использованием включенных в дискриминантную модель иммунологических показателей точность решающих правил составила 76,4±5,7%, для распознавания онкологических заболеваний -78,2±5,6%, для гнойно-воспалительных - 70,4±б,2%. Общий показатель точности составил 75,0±3,4%, что отражает приемлемое качество полученной дискриминантной модели (р<0,05). Таким образом, дискриминантный анализ может являться дополняющим методом поддержки принятия диагностических решений при обследовании групп людей на предмет оценки иммунного статуса в исследовательских целях, когда отсутствует априорная информация о перенесенных заболеваниях.

Результаты проведенного моделирования были положены в основу системы поддержки принятия решений в диагностике иммунодефицитных состояний пациентов, что дает возможность обеспечить объективность интерпретации результатов иммунологического обследования. Разработанная система способна выполнять комплексный количественный анализ совокупной степени отклонения иммунологических показателей пациентов от значений нормы.

Результаты оценки иммунного статуса организма пациента представлены в виде протокола с таблицей данных и визуализированных образов функционального состояния иммунитета. При этом специалист имеет возможность дать интегральную оценку резервных возможностей иммунитета как в целом, так и отдельно по каждому этапу иммунного ответа. Для каждой фазы развития иммунной реакции автоматически рассчитывается степень отклонения целевой функции от эталонного значения, на основе которой производится определение уровня напряженности защитных реакций организма.

Принимая во внимание широкий спектр и многообразие иммунологических показателей, разработанная нами система позволяет анализировать графические образы различных отклонений в состоянии иммунной системы, представленные в виде полипараметрических лепестковых диаграмм. Одновременно отражаются результаты количественного анализа состояния иммунитета конкретного пациента и усредненная оценка иммунного статуса определенной нозологической группы, к которой относится его диагноз. Организованная таким образом форма представления данных позволяет врачу проводить объективное сопоставление графического образа модели иммунитета обследуемого с обобщенной графической моделью соответствующей нозологической группы заболеваний.

Проверку адекватности разработанной вероятностно-статистической модели для оценки иммунодефицитных состояний проводили путем сопоставления результатов комплексной оценки иммунного статуса, выполняемого системой с использованием построенной модели, с результатами оценки иммунограммы, выполненными врачами-иммунологами (количество обследованных в контрольной выборке 270). Результаты расчетов показали достаточную согласованность методов

экспертной оценки и анализа, основанного на результатах моделирования иммунного гомеостаза для всех рассматриваемых нозологических форм.

Система комплексной оценки состояния иммунного реагирования организма человека наиболее чувствительна в регистрации дисбалансов показателей иммунной системы пациентов с состоянием напряжения, перенапряжения и срыва адаптационных процессов (Р = 89,3±2,5%). Недостаточная чувствительность системы в идентификации практически здоровых пациентов и обследуемых с удовлетворительным состоянием иммунной системы (Р = 74,5±4,0%) по сравнению с экспертной оценкой объясняется тем, что врач основывается не только на количественном анализе отклонения иммунологических показателей от нормы, но и принимает во внимание основной и сопутствующий диагнозы пациента, наличие и частоту рецидивов имеющихся хронических заболеваний, а также дополнительные сведения из истории болезни. Таким образом, появляется возможность использовать разработанную модель комплексной оценки иммунного реагирования организма человека с целью повышения эффективности и объективности принятия решений.

ВЫВОДЫ

1. Обоснованная и разработанная вероятностно-статистическая модель комплексного анализа состояния иммунной системы по совокупности показателей, входящих в функциональные подсистемы иммунитета, позволяет оценить всю совокупность моделируемых звеньев в целом.

2. Общей закономерностью модельного изменения иммунных реакций является снижение уровней реагирования на этапах презентации антигена и развития клеточно-опосредованных реакций, а также повышение содержания провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов.

3. Характер нозологии влияет на степень выраженности изменений модели иммунных реакций: наиболее резкое снижение активности на этапе презентации антигена выявлено при доброкачественных и злокачественных опухолях; более значительные концентрации провоспалительных цитокинов установлены при злокачественных новообразованиях и обострении хронических воспалительных процессов.

4. Этап восстановления исходного состояния активности иммунной системы отличает отрицательное отклонение значений целевых функций; наиболее низкая активность восстановления исходного уровня отмечена при доброкачественных новообразованиях.

5. Включение в модель оценки иммунного реагирования показателей компенсаторных реакций дает возможность объективно оценить состояние иммунной защиты и прогноз течения болезни.

6. Выделение уровней функционального состояния иммунной системы обеспечивает объективность анализа отклонений от стационарного состояния с учетом эффективности адаптивных реакций.

7. Дискриминантный анализ облегчает принятие диагностических решений при обследовании людей на предмет оценки иммунного статуса, когда отсутствует априорная информация о перенесенных заболеваниях.

8. Прогностическая точность информационной системы в правильном принятии решения при выполнении комплексной оценки иммунного реагирования организма человека при различных нозологических формах заболеваний составила 89,4±1,9%, что подтверждает целесообразность её применения в иммунологической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты моделирования иммунных реакций, происходящих в организме человека, рекомендуется использовать в комплексной количественной и качественной оценке степени отклонения состояния иммунного статуса от среднестатистической нормы при различных нозологических формах заболеваниях с присвоением уровня функционального состояния.

2. Результаты интегральной оценки иммунного статуса пациента рекомендуется представлять в виде визуализированных графических образов функционального состояния иммунитета, что позволит сформировать целостное представление о соотношении показателей и их взаимосвязи.

3. Разработанную систему поддержки принятия решений, позволяющую выполнять количественный анализ совокупной степени отклонения иммунологических показателей организма человека от значений нормы, рекомендуется использовать в практической деятельности врачей-иммунологов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Kalinin A. Professional peculiarities of immune status / A. Kalinin, T. Ermolina, A. Levanyuk, O. Travnikova, A. Mozer, N. Martynova // World Immune Regulation Meeting-II. - 2008. - P. 120.

2. Травникова O.E. Применение дискриминантного анализа для распознавания иммунодефицитных состояний / O.E. Травникова, Л.К. Добродеева, H.A. Мартынова, А.Г. Калинин // Наука - Северному региону: сб. науч. тр. - 2009. - С. 182-186.

3. Травникова O.E. Модель комплексной оценки иммунных реакций человека / O.E. Травникова, Л.К. Добродеева, H.A. Мартынова, А.Г. Калинин // Экология человека. - 2009. - №8. - С. 44-49.

4. Травникова O.E. Автоматизированная система интегральной оценки иммунного статуса человека / O.E. Травникова, Л.К. Добродеева, H.A. Мартынова, А.Г. Калинин И Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - №2/1. -С.338-339.

5. Травникова O.E. Многомерный статистический анализ результатов иммунологических обследований / O.E. Травникова, Л.К. Добродеева,

А.Г. Калинин, H.A. Мартынова // Вестник Поморского университета. Серия «Естественные науки» - 2009. - №2. - С. 27-31. 6. Травникова O.E. Система поддержки принятия решений в иммунологической практике / O.E. Травникова, JI.K. Добродеева, H.A. Мартынова, А.Г. Калинин // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - №3. - С.117-119.

Подписано в печать 24.11.2009. Формат 70x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 239.

Отпечатано в полком соответствии с качеством предоставленного оригинал-макета в типографии ГОУ ВПО «Архангельский государственный технический университет»

163002, г. Архангельск, наб. Северной Двины, 17

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Травникова, Ольга Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1 Л. Математическое моделирование функциональных систем организма Л

1.2. Роль медицинских информационных систем в повышении качества дифференциальной диагностики заболеваний.

1.3. Основные показатели функционирования иммунной системы.

1.4. Фазы развития иммунной реакции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. База исследования. Общая характеристика обследованных лиц.

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.3. Методы математического моделирования.

2.4. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Математико-статистические основы обоснования и разработки модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека.

3.2. Графическая интерпретация модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека.

3.3. Применение метода дискриминантного анализа для распознавания иммунодефицитных состояний организма человека.

3.4. Разработка системы комплексной оценки иммунного реагирования организма человека.

3.5. Анализ точности применения системы в комплексной оценке иммунного реагирования организма человека.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Обоснование и разработка модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека"

Актуальность исследования. Состояние здоровья человека во многом определяется уровнем иммунологической реактивности. К настоящему моменту окончательно сформировалось мнение об иммунной системе как о специализированной системе организма, сохраняющей биологическую индивидуальность при помощи сложнейших механизмов на уровне макромолекул (A.A. Тотолян, 2000; Л.П. Жилина, 2007; P.A. Vitello et al., 1994; A.J. Levine, T.C. Lubensky, 2002). Состояние иммунной системы человека отражает иммунный статус - показатель, который включает в себя значительное число параметров, их функциональную активность, взаимосвязь и последовательность развития иммунных реакций, а также компенсаторные механизмы иммунитета (Е.А. Корнева, 1993).

Принимая во внимание, что наиболее распространенным в клинической иммунологии является представление о норме как о среднестатистической величине отдельных показателей в группе клинически здоровых людей, её характеризуют средней арифметической величиной показателя со среднеквадратичным отклонением. Однако, практический опыт показывает, что гораздо важнее учитывать не средние значения показателей, а взаимосвязи параметров, взаимовлияния систем и органов, которые могут в условиях целостного организма посредством адаптивных и компенсаторных реакций обеспечивать постоянство внутренней среды (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 1990; Л.К. Добродеева, 2005). Следует учитывать и то обстоятельство, что индивидуальная норма иммунного статуса человека всегда конкретна и специфична, поскольку значения отдельных показателей часто вообще не могут служить интегральным критерием нормы (A.C. Симбирцев, 2002). Известны многочисленные случаи отклонения уровней показателей за выявленные пределы нормы у клинически здоровых людей; и, напротив, на фоне очень незначительных отклонений от нормы может выявляться серьезная патология.

Сложность и многоплановость иммунных реакций, а также неоднозначность результатов лечения обусловили применение методов математического моделирования для оценки состояния иммунной системы, большинство из которых основываются на использовании статистических данных симптомов и признаков, характерных для различных заболеваний (А.Н. Герасимов с соавт., 2006; Ю.Б. Котов, И.И. Бочаров, 2007; Л.И. Арасланова с соавт., 2008; D.G. Denison, С.С. Holmes, 2001; L. Sun, В. Su, 2008).

Разработка экспертных систем с применением методов математического моделирования, направленных на повышение эффективности диагностического процесса и, как следствие, постановки диагноза, позволяют значительно повысить качество и точность дифференциальной диагностики (В.В. Киликовский, С.П. Олимпиева, 2007; A.C. Скудных, А.Г. Санников, 2007; И.П. Лукашевич с соавт., 2007;

A.И. Вялков, P.A. Хальфин, 2008). Передовой и перспективной технологией моделирования многомерных пространств данных является многопараметрический метод, заключающийся в использовании системного подхода к анализу и комплексной оценке соотношений совокупности медико-биологических показателей различных функциональных систем организма (Н.В. Дмитриева, О.С. Глазачев, 2000; А.П. Хихловский,

B.Л. Протасевич, 2001; A.A. Талалаев, 2002; К.В. Судаков с соавт., 2008; Г.П. Евсеева с соавт., 2009). В исследованиях зарубежных и отечественных авторов нами было обнаружено достаточное количество научных публикаций, отражающих результаты математического моделирования процессов иммунотерапии при злокачественных новообразованиях (W. Liu et al., 2007; F. Castiglione, В. Piccoli, 2007; S.Bunimovich-Mendrazitsky et al., 2008; P.S. Kim et al., 2008), роста и кинетики опухолей (R.S. Wallis, 2008; T. Bose, S. Trimper, 2009), моделирования и оценки иммунологического возраста человека (Н.Г. Кочеткова с соавт., 2006; Т.Е. Санникова, 2006), имитационных моделей гуморального иммунного ответа, описывающего реакцию организма на вирусную инфекцию (Г.И. Марчук, 1991; Г.А. Бочаров, Г.И. Марчук, 2000), дискриминантных моделей для осуществления прогноза динамики и эффективности иммунотерапии при аллергических заболеваниях (Б.Ю. Гумилевский, О.П. Гумилевская, 2006; А.Н. Одиреев с соавт., 2008).

Тем не менее, в доступной литературе нам не удалось найти работ, связанных с применением математического моделирования для диагностической оценки состояния иммунного статуса организма человека. Таким образом, представляет научный интерес создание модели оценки иммунного реагирования организма человека с позиций целостного подхода.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось обоснование и разработка вероятностно-статистической модели комплексной оценки иммунного статуса организма человека для изучения механизмов иммунного реагирования.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать теоретические основы вероятностно-статистической модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека, позволяющей количественно оценить особенности иммунного статуса обследуемого с присвоением уровня функционального состояния и представлением в виде графических образов.

2. Определить перечень и степень информативности иммунологических показателей для дифференциальной диагностики иммунодефицитных состояний с применением алгоритма дискриминантного анализа.

3. Разработать систему поддержки принятия решений с целью выполнения интегрального количественного анализа фаз развития иммунной реакции, а также оценки иммунного статуса обследуемого.

4. Обосновать целесообразность и оценить адекватность применения модели комплексной оценки иммунного реагирования организма человека с целью повышения эффективности и объективности принятия решений.

Положения, выносимые на защиту.

1. В комплексе совокупности показателей, входящих в функциональные подсистемы иммунитета, ведущее значение в оптимизации целевых функций иммунного статуса занимают снижение уровней реагирования на этапах презентации антигена, активизация цитокиновой сети и апоптоз иммунокомпетентных клеток.

2. Увеличение интенсивности фагоцитоза при недостаточном уровне активности фагоцитов, повышение содержания 1§Е у лиц с дефицитом 1§А и возрастание концентраций цитотоксических клеток на фоне дефицита натуральных киллеров, учтенные при моделировании как компенсаторно-приспособительные реакции, обеспечивают эквивалентную оценку состояния иммунной защиты в условиях экологически зависимого северного варианта иммунодефицита.

3. Объективность анализа отклонений от стационарного состояния достигается присвоением иммунному статусу уровня функционального состояния адаптивных реакций (удовлетворительная адаптация, напряжение регуляции иммунного гомеостаза, состояние перенапряжения и срыв адаптационных механизмов).

Научная новизна исследования заключается в том, что нами впервые: использован формализованный полипараметрический подход к оценке иммунного реагирования организма человека;

- построена вероятностно-статистическая модель комплексной оценки иммунных реакций, представляющая собой оценку всей совокупности показателей, входящих в функциональные подсистемы иммунитета человека, что позволяет проводить анализ состояния не только каждого этапа отдельно, но и всей совокупности моделируемых звеньев в целом;

- установлено, что снижение активности иммунных реакций на этапе презентации антигена является общим признаком недостаточности иммунной защиты при развитии любой патологии, в том числе онкологических процессах;

- установлено, что при опухолевых процессах нарушаются процессы восстановления исходного иммунного фона после завершения иммунных реакций;

- моделированием доказано, что фоновое повышение интенсивности фагоцитоза, содержания ^Е и цитотоксических Т-лимфоцитов у практически здоровых северян компенсирует недостаточность иммунной защиты при экологически зависимом вторичном иммунодефиците;

- в комплексной оценке учтены фазы развития иммунной реакции, её отдельные механизмы, функциональная активность иммунокомпетентных клеток, компенсаторные реакции, различия иммунного ответа при различных нозологических формах заболеваний и состояние адаптивных механизмов.

Научно-практическая значимость работы. Материалы диссертационного исследования могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах физиологии, клинической иммунологии и биохимии высших учебных заведений, а также научно-экспериментальных исследованиях в области иммунологии, в практике врача-иммунолога и врачей различных специальностей, оценивающих состояние иммунной системы пациента. Модель комплексной оценки иммунного реагирования организма человека внедрена в научные исследования Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (акт внедрения от 02.10.09.)

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей-иммунологов медицинской компании «Биокор» для повышения эффективности качества диагностики (акт внедрения от 02.11.09).

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с комплексным планом НИР Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (номер государственной регистрации 01.2.00951605).

Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены на международной конференции «World immune regulation meeting» (Davos, 2008); заседании Ученого Совета Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2009); научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава, научных, инженерно-технических работников и аспирантов Архангельского государственного технического университета (Архангельск, 2009); VII конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Архангельск, 2009); международной научно-технической конференции «Современная наука и образование в решении проблем экономики Европейского Севера» (Архангельск, 2009); заседании проблемной комиссии по медико-биологическим наукам Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова (Архангельск, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Травникова, Ольга Евгеньевна

выводы

1. Обоснованная и разработанная вероятностно-статистическая модель комплексного анализа состояния иммунной системы по совокупности показателей, входящих в функциональные подсистемы иммунитета, позволяет оценить всю совокупность моделируемых звеньев в целом.

2. Общей закономерностью модельного изменения иммунных реакций является снижение уровней реагирования на этапах презентации антигена и развития клеточно-опосредованных реакций, а также повышение содержания провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов.

3. Характер нозологии влияет на степень выраженности изменений модели иммунных реакций: наиболее резкое снижение активности на этапе презентации антигена выявлено при доброкачественных и злокачественных опухолях; более значительные концентрации провоспалительных цитокинов установлены при злокачественных новообразованиях и обострении хронических воспалительных процессов.

4. Этап восстановления исходного состояния активности иммунной системы отличает отрицательное отклонение значений целевых функций; наиболее низкая активность восстановления исходного уровня отмечена при доброкачественных новообразованиях.

5. Включение в модель оценки иммунного реагирования показателей компенсаторных реакций дает возможность объективно оценить состояние иммунной защиты и прогноз течения*болезни.

6. Выделение уровней функционального состояния иммунной системы обеспечивает объективность анализа отклонений от стационарного состояния с учетом эффективности адаптивных реакций.

7. Дискриминантный анализ облегчает принятие диагностических решений при обследовании людей на предмет оценки иммунного статуса, когда отсутствует априорная информация о перенесенных заболеваниях.

8. Прогностическая точность информационной системы в правильном принятии решения при выполнении комплексной оценки иммунного реагирования организма человека при различных нозологических группах заболеваний составила 89,4±1,9%, что подтверждает целесообразность её применения в иммунологической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты моделирования иммунных реакций, происходящих в организме человека, рекомендуется использовать в комплексной количественной и качественной оценке степени отклонения состояния иммунного статуса от среднестатистической нормы при различных нозологических формах заболеваниях с присвоением уровня функционального состояния.

2. Результаты интегральной оценки иммунного статуса пациента рекомендуется представлять в виде визуализированных графических образов функционального состояния иммунитета, что позволит сформировать целостное представление о соотношении показателей и их взаимосвязи.

3. Разработанную систему поддержки принятия решений, позволяющую выполнять количественный анализ совокупной степени отклонения иммунологических показателей организма человека от значений нормы, рекомендуется использовать в практической деятельности врачей-иммунологов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Травникова, Ольга Евгеньевна, Архангельск

1. Авдеева М. Г. Молекулярные механизмы развития инфекционного процесса / М. Г. Авдеева, В. В. Лебедев, М. Г. Шубин // Клин. лаб. диагностика. 2007. - № 4. - С. 15-22.

2. Автоматизация дифференциальной диагностики ушибов головного мозга и инсультов в остром периоде у лиц без анамнеза / А. Г. Немков, А. Г. Санникова, Д. Б. Егоров и др. // Врач и информ. технологии. -2007. № 6. - С. 43-47.

3. Авцын А. П. Введение в географическую патологию / А. П. Авцын. -М.: Медицина,1972. 328 с.

4. Арасланова Л. И. Регрессионный анализ в медико-биологических исследованиях: учеб.-метод. разраб. / Л. И. Арасланова, Л. С. Щеголева. Архангельск: ПТУ, 2008. - 32 с.

5. Асратян А. А. Прогностическая модель заболеваемости гепатитом А / А. А. Асратян, Б. В. Боев, В. И. Васильева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1994. — № 4. - С. 45-49.

6. Баркова Е.Л. Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии / Е.Л. Баркова, A.B. Косталевская, А.Н. Хитров, Ю.Н. Перламутров, C.B. Сучков Москва. 2008. - С. 34-38.

7. Берсенева Е. А. Актуальность создания и внедрения медицинских информационных систем / Е. А. Берсенева, В. Б. Беркович // Здравоохранение. 2003. - № 3. - С. 171-175.

8. Бокерия Л. А. Интеллектуальное обеспечение кардиохирургии / Л. А. Бокерия, В. А. Лищук // Клин, физиология кровообращения. -2005.-№4.-С. 5-13.

9. Бокерия Л. А. Компьютерная база знаний «Регенерация» / Л. А. Бокерия, В. А. Лищук, Е. В. Мосткова // Клин, физиология кровообращения. — 2005. № 1. — С. 5-13.

10. Бордовский Г. А. Физические основы математического моделирования:учеб. пособие для вузов / Г. А. Бордовский, А. С. Кондратьев, А. Д. Чоудери. М.: Академия, 2005. - 320 с.

11. Боровиков В. В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В. В. Боровиков. СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

12. Бочаров Г. А. Прикладные проблемы математического моделирования в иммунологии / Г. А. Бочаров, Г. И. Марчук // Журн. вычислит, математики и математ. физики. 2000. - Т. 40, № 12. - С. 1905-1920.

13. Валькович Э. И. Информационно-морфологический анализ стабильности системы эпителий—соединительная ткань на модели опухолей эндометрия человека / Э. И. Валькович, А. Р. Прочуханова, К. В. Федосенко // Морфология. -2001. № 3. - С. 90-93.

14. Василенко А. М. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета / А. М. Василенко, JI. А. Захарова // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120, № 2. - С. 174-189.

15. Величко А. Д. Подходы к совершенствованию автоматизированных, систем для лечащего врача / А. Д. Величко, В. Г. Грапонов, С. Н. Шапкарин // Врач и информ. технологии. 2004. - № 8. - С. 4043.

16. Возможности прогнозирования развития послеоперационного перитонита у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости / С. Г. Шаповальянц, A.A. Линденберг, И.В. Житарева и др. // Врач и информ. технологии. 2007. - № 1. -С. 45-50.

17. Вялков А. И. Государственная политика в области информатизации здравоохранения в РФ / А. И. Вялков, Р. А. Хальфин // Главврач. -2008.-№4.-С. 19-33.

18. Галактионов В. Г. Графические модели в иммунологии / В. Г. Галактионов. М.: Медицина, 1986. - 236 с.

19. Гельман В. Я. Интернет в медицине / В. Я. Гельман, О. А. Шульга, Д. В. Бузанов. М.: МИА, 2005. - 285 с.

20. Герасименко И. Н. Телемедицинские технологии как организационный и методический фактор предупреждения ошибочных действий медицинских специалистов / И. Н. Герасименко // Здравоохранение РФ. 2007. - № 6. - С. 34-36.

21. Герасимов А. Н. Математическое моделирование с целью прогнозирования заболеваемости корью / А. Н. Герасимов, Н. И. Бриков, С. А. Отвагин // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 2006.-№2.-С. 15-18.

22. Глинский В. В. Статистический анализ: учеб. пособие / В. В. Глинский, В. Г. Ионин. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Филинъ, 1998. - 264 с.

23. Губин М. А. Автоматизированная система диагностики и коррекции иммунных нарушений при лечении генерализованного пародонтита / М. А. Губин, М. М. Прудникова, Н. А. Соболева // Изв. РАЕН. Сер. МММИУ. 1997. - Т. 1, № 1. - С. 110-118.

24. Гумилевский Б. Ю. Использование дискриминантного анализа показателей иммунного статуса для прогноза эффективности аллерговакционации / Б. Ю. Гумилевский, О. П. Гумилевская // Бюл. Волгогр. науч. центра РАМН. 2006. - № 2. - С. 40^11.

25. Димитриев Д. А. Применение метода байесовской классификации для оценки величины индивидуального риска / Д. А. Димитриев, А. Д. Димитриев, Г. М. Воронцова // Гигиена и санитария. -2003. — №4.-С. 64-66.

26. Дмитриева Н. В. Индивидуальное здоровье и полипараметрическая диагностика функционального состояния человека / Н. В. Дмитриева, О. С. Глазачев. М.: Изд-во «Горизонт», 2000. - 214 с.

27. Добродеева Л. К. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / Л. К. Добродеева, Л. П. Жилина. -Екатеринбург: УрО РАН, 2004. 230 с.

28. Евсеева Г. П. Изменения микроэлементного статуса у детей с бронхолегочной патологией в условиях Приамурья / Г. П. Евсеева, В. К. Козлов, Н. В. Морозова // Новые мед. технологии. Новое мед. оборудование. 2009. - № 3. - С. 5-8.

29. Евстропова В.В. В-лимфоциты: физиология, функции, популяционная гетерогенность // Иммунология. — 2006. — № 6. С. 46—55.

30. Ематлетдинова Л. Ю. Автоматизированные информационные системы управления в учреждениях здравоохранения / Л. Ю. Ематлетдинова, Т. И. Куценко. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 2003. - 218 с.

31. Железникова Г. Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон / Г. Ф. Железникова // Мед. иммунология. 2006. - Т. 8, № 5,6. - С. 597614.

32. Жилина Л. П. Эколого-физиологическая характеристика иммунного статуса и состояния здоровья населения Архангельской области и Ненецкого автономного округа: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Л. П. Жилина. Архангельск, 2007. - 38 с.

33. Иммунодефицитные состояния / под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейдмана. СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

34. Инженерия знаний: создание решающего правила для дифференциальной диагностики меланомы / О. С. Мошинская, В.В. Киликовский, Л. В. Червонная и др. // Врач и информ. технологии. -2007.-№5.-С. 56-63.

35. Интеллектуальная медицинская система выявления закономерностей и оценки морфологических изменений слизистой оболочки желудка / А. Е. Янковская, Р. В. Аметов, Е. А. Муратова и др. // Врач и информ. технологии. 2006. — № 3. - С. 61-68.

36. Интеллектуальные системы для анализа медицинских данных. Ч. 3. /

37. В. К. Финн, В. Г. Блинова, Е. С. Панкратов и др. // Врач и информ. технологии. 2007. - № 1. - С. 51-57.

38. Кант В. И. Математические методы и моделирование в здравоохранении / В. И. Кант. — М.: Медицина, 1987. 222 с.

39. Карась С. И. Компьютерные инструменты исследования знаний медицинских экспертов / С. И. Карась, А. В. Конев, А. В. Архипова // Врач и информ. технологии. 2004. - № 1. - С. 37-41.

40. Карась С. И. Методология исследования структуры экспертных знаний в слабо формализованных областях медицины: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С. И. Карась. СПб., 2004. - 17 с.

41. Карсонова М. И. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций / М. И. Карсонова, Т. И. Юдина, Б. В. Пинегин // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 1. - С. 119-123.

42. Кемпи С. И. Возможности комплексной медицинской информационной системы в диагностической службе / С. И. Кемпи, А. В. Гусев, И. П. Дуданов // Врач и информ. технологии. 2007 - № 4. - С. 57-62.

43. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. // Иммунология. 2002- № 2 - С. 77-79.

44. Киликовский В. В. Медицинские системы интеллектуальной поддержки интерпретации результатов клинико-лабораторных исследований / В. В. Киликовский, С. П. Олимпиева // Врач и информ. технологии. 2007. - № 4. - С. 91-95.

45. Киликовский В. В. Технология создания компьютерныхконсультативных экспертных систем для интеллектуальной поддержки принятия медицинских решений (Часть 1) / В. В. Киликовский, С. П. Олимпиева // Врач и информ. технологии. 2004. - № 9. - С. 2227.

46. Клемпарская Н. Н. Нормальные аутоантитела как радиозащитные факторы / Н. Н. Клемпарская, Г. А. Шальнова. М.: Атомиздат, 1978. -135 с.

47. Клиническая иммунология: учеб. пособие для студентов мед. вузов / под ред. А. М. Земскова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 320 с.

48. Клиническое течение ишемической болезни сердца / J1. С. Михратян, Е. М. Корнилина, Г. В. Дубовская и др. // Врачеб. дело. 1992. - № 3. -С. 12-15.

49. Компьютерная система скрининга студентов на выявление признаков психофизиологической дезадаптации / П. Н. Кетов, В. А. Юдин, С. И. Карась и др. // Врач и информ. технологии. 2006. — № 1. — С. 3437.

50. Корнева Е. А. Иммунофизиология / Е. А. Корнева. СПб.: Наука, 1993. - 684 с.

51. Котельников Г. П. Математическое моделирование функциональных процессов иммунной системы и гемостаза при травматической болезни / Г. П. Котельников, И. Г. Чеснокова // Травматология и ортопедия России. 2002. - № 1. - С. 56-59.

52. Котов Ю. Б. Дискретная кластеризация экспертных оценок для перегруппировки больных и поиска похожих переменных / Ю. Б. Котов, И. И. Бочаров // Врач и информ. технологии. — 2007. -№4.-С. 83.

53. Кубасов Р. В. Математическое моделирование возрастных изменений межгормональных взаимоотношений гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-гонадной оси / Р. В. Кубасов, Е. Д. Кубасова // Экология человека. 2007. - № 4. - С. 45-50.

54. Лебедев К. А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. М.: Мед. кн.; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.-443 с.

55. Лебедев К. А. Иммунограмма в клинической практике / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. М.: Наука, 1990. - 224 с.

56. Макаров А. И. Особенности иммунологического профиля при воспалительной интраабдоминальной хирургической патологии у больных, проживающих на Севере России / А. И. Макаров // Экология человека. 2008. - № 8. - С. 33-36.

57. Макаров А. И. Иммунные реакции при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости у хирургических больных: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.И. Макаров. Архангельск, 2008. -40 с.

58. Мамедов Ад. А. Поддержка решений врача при лечении детей х с врожденной расщелиной губы и неба / Ад. А. Мамедов // Врач иинформ. технологии. 2007. — № 6. - С. 28-32.

59. Марчук Г. И. Математические модели в иммунологии / Г. И. Марчук. -3-е изд. М.: Наука, 1991.-299 с.

60. Математическая модель оценки иммунологического возраста / Н. Г. Кочеткова, Д. Ш. Альтман, В. И. Ширяев и др. // Врач и информ. технологии. 2006. - № 2. - С. 44-49.

61. Математическое моделирование и прогнозирование заболеваемости кишечными антропонозами с водным фактором передачи /

62. B. В. Мефодьев, Ю. В. Устюжанин, Л. Б. Козлов и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2007. — № 2.1. C. 14-17.

63. Методики телемедицинского обучения / Г. И. Сторожаков, Г. Е. Гендлин, А. А. Суханов // Телемедицина и проблемы передачи изображений : тез. докл. Третьего ежегод. Моск. междунар. симп. по телемедицине. М., 2000. - С. 54-55.

64. Многомерный статистический анализ в экономике: учеб. пособие для вузов / Л. А. Сошникова, В. Н. Тамашевич, Г. Уебе; под ред.

65. B. Н. Тамашевича. М.: ЮНИТИ-ДАНА, 1999. - 598 с.

66. Новиков Д. К. Справочник по клинической иммунологии и аллергологии / Д. К. Новиков. Мн.: Беларусь, 1987. — 223 е.: ил.

67. Основы физиологии человека. В 3 т. / под ред. Б. И. Ткаченко. — СПб.: Междунар. фонд истории науки, 1994-1998.

68. Оценка состояния иммунитета и баланса цитокинов методами системного математического анализа / А. А. Останин, Е. Л. Гельфгат, О. Ю. Леплина и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 3.1. C. 279-290.

69. Петров Р. В. Основы иммунитета и иммунная биотехнология / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов // Вестн. РАМН. 2000. - № 11. - С. 18-21.

70. Погожев И. Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике / И. Б. Погожев. М.: Наука, 1988. - 190 с.

71. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области: информ. материалы / сост. и отв. ред. Л. К. Добродеева. — Архангельск, 2005. — 52 с.

72. Применение метода математического моделирования при оценке влияния загрязнения атмосферного воздуха на здоровье детского населения / В. А. Батурин, Н. И. Маторова, Н. В. Ефимова и др. // Медицина труда и пром. экология. 2003. - № 3. — С. 42-45.

73. Прогнозирование исходов тяжелой термической травмы с использованием методологии искусственных нейронных сетей /

74. И. X. Ишмухаметов, И. И. Лутфарахманов, А. В. Лыков и др. // Врач и информ. технологии. 2007. - № 6. - С. 49-52.

75. Разработка экспертной системы «ортезирование» на основе клиникологического подхода / В. А. Мальчевский, А. Г. Санников, Д. Б. Егоров и др. // Врач и информ. технологии. 2007. - № 6. - С. 5356.

76. Реммеле В. В. МИС «Фитотерапия и фармакогнозия» как система поддержки принятия решения в сфере немедикаментозного лечения / В. В. Реммеле, А. Г. Санников // Врач и информ. технологии. 2007. -№4.-С. 108.

77. Розыходжаева Г. А. Изучение информативности параметров неинвазивных методов диагностики в качества маркеров старения у больных ишемической болезнью сердца / Г. А. Розыходжаева, Е. Н. Игнатьева // Врач и информ. технологии. — 2006. № 1. - С. 3844.

78. Савицкий С. Р. Специфическая сенсибилизация при некоторых нефропатиях / С. Р. Савицкий, Н. Б. Гордовская, Е. М. Шилов // Урология и нефрология. 1980. - № 3. — С. 18-23.

79. Санникова Т. Е. Математическая модель старения Т-системы иммунитета и ее приложения для анализа эпидемиологическихданных: автореф. дис. . канд. физ.-мат. наук / Т. Е. Санникова. -М., 2006.- 18 с.

80. Семаева Г. Н. Интегральная оценка функционального состояния футболистов высокой квалификации: автореф. дис. .канд. биол. наук / Г. Н. Семаева. М., 2006. - 22 с.

81. Сепиашвили Р.И. Естественные киллеры и их рецепторы, специфические к МНС / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова // Иммунология. 2006. - № 1- С.46-51.

82. Симбирцев А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 1. — С. 9-16.

83. Сиротинин Н. Н. О влиянии разряженного воздуха на течение инфекций / Н. Н. Сиротинин // Врачеб. дело. 1951. - № 12. - С. 1107.

84. Системы поддержки принятия врачебных решений / И. П. Лукашевич, Е. Д. Дмитрова, О. А. Киселева и др. // Врач и информ. технологии. -2007.-№4.-С. 99-101.

85. Скудных А. С. Методика оценки клинической эффективности диагностической экспертной системы / А. С. Скудных, А. Г. Санников // Врач и информ. технологии. 2007. - № 5. - С. 50-55.

86. Славин М. Б. Системное моделирование патологических процессов / М. Б. Славин. -М.: Медицина, 1983. 144 е., ил.

87. Состояние иммунной системы у лиц, проживающих на Севере в зонах различной степени экстремальности / JI. К. Добродеева, JI. В. Сенькова, Е. П. Типисова и др. // Иммунология. 2004. - Т. 25, № 5.-С. 299-301.

88. Спицын Д. В. Методы и система для психодиагностических исследований детей младшего школьного возраста: автореф. дис. . канд. техн. наук / Д. В. Спицын. СПб., 2006. - 17 с.

89. Справочник по иммунотерапии для практического врача / под ред. А. С. Симбирцева СПб.: Диалог, 2002. - 480 с.

90. Структурно-организованные экспертные и обучающе-диагностические системы в медицине / И. П. Лукашевич, Е. Д. Дмитрова, О. А. Киселева и др. // Врач и информ. технологии. 2007. - № 6. - С. 37^42.

91. Судаков К. В. Полипараметрическая технология состояния здоровья / К. В. Судаков, Н. В. Дмитриева, О. С. Глазачев // Новые мед. технологии. Новое мед. оборудование. 2008. -№ 1. - С. 5-16.

92. Талалаев А. А. Динамический визуальный анализ многомерных и многопараметровых пространств в медицине / А. А. Талалаев // Наука и промышленность России. 2002. - № 2-3. - С. 73-78.

93. Титов Л.П. Особенности иммунного статуса часто и длительно болеющих детей с сопутствующей аллергической патологией / Л.П. Титов, Е.Ю. Кирильчик // Иммунология. 2000. - № 3. - С.29-33.

94. Тотолян А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

95. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / Дж.-О. Ким, Ч. У. Мьюллер, У. Р. Клекка и др.; под ред. И. С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989. —215 е.: ил.

96. Физиология человека: учеб. для студентов мед. вузов / под ред. Г. И. Косицкого. 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1985. -544 с.

97. Физиология человека: учеб. для студентов мед. вузов / под ред. В.М. Смирнова. М.: Медицина, 2002. - 605 с.

98. Фрейдлин И. С. Иммунная система и её дефекты : руте, для врачей /

99. И. С. Фрейдлин. СПб.: НТТФ "Полисан", 1998. - 113 с.

100. Фрейдлин И. С. Иммунные комплексы и цитокины / И. С. Фрейдлин, С. А. Кузнецова // Мед. иммунология. 1999. - № 1-2. - С. 27-37.

101. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы / Р. М. Хаитов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. - Т. 86, № 3. - С. 252-267.

102. Хаитов P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - № 4. - С.4-6.

103. Хай Г. А. Постановка задач на разработку информационных систем в медицине / Г. А. Хай // Врач и информ. технологии. — 2004. № 9. -С. 19-21.

104. Хихловский А. П. Система многопараметрического исследования в функциональной диагностике желудочно-кишечного тракта / А. П. Хихловский, В. J1. Протасевич // Науч. мысль Кавказа. 2001. -№ 6. - С. 68-70.

105. Цихелашвили 3. И. Методологические аспекты построения медицинских экспертных систем диагностического типа / 3. И. Цихелашвили, Д. Г. Гаручава, М. Г. Мчелидзе // Сборник научных трудов. 2001. - № 5. - С. 219-222.

106. Цыганкова И. А. Программный комплекс прогнозирования результатов лечения / И. А. Цыганкова // Врач и информ. технологии. 2008. -№1.-С. 38-43.

107. Чащин В. П. Труд и здоровье человека на Севере / В. П. Чащин, И. И. Деденко. Мурманск, 1990. - 104 с.

108. Шакула А. В. Использование автоматизированной системы «Эффект» для интегральной оценки и прогноза эффективностивосстановительного лечения / А. В. Шакула, JI. В. Радостева // Новые мед. технологии. Новое мед. оборудование. 2008. - № 4. - С. 19-30.

109. Шигина Ю. В. Иммунология: учеб. пособие / Ю. В. Шигина. М.: РИОР, 2007.- 183 с.

110. Шигина Ю. В. Клиническая иммунология: учеб. пособие / Ю. В. Шигина. М.: РИОР, 2006. - 302 с.

111. Шубик В. М. Проблемы экологической иммунологии / В. М. Шубик. -JL: Лениздат, 1976. 215 с.

112. Шубик В. М. Ядерные взрывы на Новой Земле: радиационная иммунология Крайнего Севера / В. М. Шубик. СПб.: Б.и., 1998. -138 с.

113. Щеголева Л. С. Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Л. С. Щеголева. Архангельск, 2005. - 38 с.

114. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. СПб.: ВМедА, 2002.-266 с.

115. Ямщиков А. С. Система поддержки принятия решений в сфере здравоохранения / А. С. Ямщиков, Е. П. Моргунов // Врач и информ. технологии. 2004. - № 12. - С. 26-31.

116. Ярилин A.A. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор Foxp 3. / A.A. Ярилин, А.Д Донецкова // Иммунология. 2006.- № 3.- С. 176184.

117. Autologous regulation of naïve T cell homeostasis with in the T cell compartment / W. Drummer, B. Ernst, E. LeRay et al. // J. Immunol. -2001. Vol. 166. - P. 2460-2468.

118. Berg P. A. Klinik und immunologie der autoaimmunen chronisch aktiven Hepatitis und der primar-biliaren Zirrose / P. A. Berg // Immun. Infek.— 1982. -Bd. 10, № 1. S. 3-14.

119. Blyuss K. B. Stability and bifurcations in a model of antigenic variation inmalaria / K. B. Blyuss, S. Gupta // J. Math. Biol. 2009. - Vol. 58, № 6. -P. 923-937.

120. Bone marrow is a preferred site for homeostasis proliferation of memory CD8 T cells / T. C. Becker, S. M. Coley, E. J. Wherry et al. // J. Immunol. -2005. Vol. 174. - P. 1269-1273.

121. Bose T. Stochastic model for tumor growth with immunization / T. Bose, S. Trimper // Phys. Rev. E. Stat. Nonlin. Soft Matter. Phys. 2009. - Vol. 79, № 5, Pt. l.-№ 051903.

122. Bunimovich-Mendrazitsky S. Mathematical model of pulsed immunotherapy for superficial bladder cancer / S. Bunimovich-Mendrazitsky, H. Byrne, L. Stone // Bull. Math. Biol. 2008. - Vol. 70, 7. -P.2055-2076.

123. Cappuccio A. Optimization of interleukin-21 immunotherapeutic strategies / A. Cappuccio, M. Elishmereni, Z. Agur // J. Theor. Biol. 2007. - Vol. 248, №2.-P. 259-266.

124. Castiglione F. Cancer immunotherapy, mathematical modeling and optimal control / F. Castiglione, B. Piccoli // J. Theor. Biol. 2007. - Vol. 247, № 4. - P. 723-732.

125. Characterizing emergent properties of immunological systems with multicellular rule-based computational modeling / A. K. Chavali,

126. E. P. Gianchandani, K. S. Tung et al. // Trends Immunol. 2008. - Vol. 29, № 12.-P. 589-599.128. de Abreu F. V. Maximal frustration as an immunological principle /

127. F. V. de Abreu, P. Mostardinha // J. R. Soc. Interface. 2009. - Vol. 6, №32.-P. 321-334.

128. Denison D. G. Bayesian partitioning for estimating disease risk / D. G. Denison, C. C. Holmes // Biometrics. 2001. - Vol. 57, № 1. -P. 143-149.

129. DeNoon D. J. T-cell homeostasis seen as key to immune regeneration / D. J. DeNoon // AIDS Weekly Plus. 1997. - № 7. - P. 7-8.

130. Eber B. Die Bedeutung der Anticardilipin-Antikörper in der Patogenese von arteriellen und venösen Thrombosen / B. Eber // Acta med. Austriiiaca. -1990. № 4. - P. 67-79.

131. Hancioglu B. A dynamical model of human immune response to influenza A virus infection / B. Hancioglu, D. Swigon, G. Clermont // J. Theor. Biol. -2007. Vol. 246, № 1. - P. 70-86.

132. Help for cytotokin-T-cell response in mediated by Cd40 signaling // Nature. 1998. - Vol. 393, № 6684. - P. 478-488.

133. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signalling / S. R. Bennett, F. R Carbone, F. Karamalis et al. // Nature. 1998. - Vol. 393, №6684.-P. 478-480.

134. Involvement of B cells in pathogenesis of nonarthritic psoriasis in a Kuwait population / F. F. Mahmoud, K. A. Al-Salen, S. A. Al-Habi et al. // FASEB J. 1997. - Vol. 11, № 3. - P. 118.

135. Jessop D. S. B-Endorphin in the immune system mediator of pain and stress? / D. S. Jessop // Lancet. - 1998. - Vol. 351, № 9119. - P. 18281829.

136. John K. Assement of psychosocial status: measures of subjective wellbeing, social adjustment and psychiatric symptom / K. John, J. D. Gammon, M. M. Weissman // Measurements in health promotion and protection. 1987. -P. 133-150.

137. Kaufmann H. S. Immunologic defects in an atopic population / H. S. Kaufmann, J. R. Hobbs // Lancet. 1970. - ii. - P. 1061-1076.

138. Khachai M. Yu. Committee constructions for solving problems of selection, diagnostics, and prediction file: Russian / M. Yu. Khachai, V. D. Mazurov, A. I. Rybin // Proc. of the Steklov Institute of Math. 2002. - № 1. - P.67-101.

139. Kim P. S D. Modeling regulation mechanisms in the immune system / P. S. Kim, P. P. Lee, D. Levy // J. Theor. Biol. 2007. - Vol. 246, № 1. - P. 3369.

140. Kim P. S. Dynamics and potential impact of the immune response to chronic myelogenous leukemia / P. S. Kim, P. P. Lee, D. Levy // PLoS Comput. Biol. 2008. - Vol. 4, № 6. -el000095.

141. Levine A. J. Two-point microrheology and the electrostatic analogy / A. J. Levine, T. C.Lubensky // Phys. Rev. E. Stat. Nonlin. Soft Matter. Phys. -2002.-Vol. 65, № l,Pt. l.-№ 011501.

142. Liu W. A mathematical model for M-phase specific chemotherapy including the G0-phase and immunoresponse / W. Liu, T. Hillen, H. I. Freedman // Math. Biosci. Eng. 2007. - Vol. 4, № 2. - P. 239-259.

143. Liu X. SVIR epidemic models with vaccination strategies / X. Liu, Y. Takeuchi, S. Iwami // J. Theor. Biol. 2008. - Vol. 253, № 1. - P. 1-11.

144. Lockhart A. Bronchial hyperreactivity in 1994, a cheerful quinquagenarian. Conclusions / A. Lockhart, J. L. Malo, J. L. Racineux // Rev. Mai. Respir. -1994. Vol. 11, № 2. - P. 217-222.

145. Long C. Mathematical modeling of cytotoxic lymphocyte-mediated immune response to hepatitis B virus infection / C. Long, H. Qi, S. H. Huang // J. Biomed. Biotechnol. 2008. - № 743690.

146. Maccrophage function in alloxan diabetic mice / W. Ptak, M. Klimek, M. Ptak et al. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 114, № 1.- p. 13-18.

147. Maisch B. Retrospective and perspective is the immunology of cardiac diseases / B. Maisch // Springer-Semin-Immunopathol, 1989. - Vol. 11, № 4. - P. 479-482.

148. Mathematical modeling of T-cell activation kinetic / C. Bidot, F. Gruy, C. S. Haudin et al. // J. Comput. Biol. 2008. - Vol. 15, № 1. - P. 105-128.

149. Mechanistic simulations of inflammation: current state and future prospects / Y. Vodovotz, G. Constantine, J. Rubin et al. // Math. Biosci. 2009. -Vol. 217, № l.-P. 1-10.

150. Modeling the adaptive immune system : predictions and simulations / C. Lundegaard, O. Lund, C. Kesmir et al. // Bioinformatics. 2007. -Vol. 23, № 24. - P. 3265-3275.

151. Pappalardo F. Modeling immune system control of atherogenesis / F. Pappalardo, S. Musumeci, S. Motta // Bioinformatics. 2008. - Vol. 24, № 15.-P. 1715-1721.

152. Pattern recognition method in medicine, file : Russian / V. A. Chereshnev, V. D. Mazurov, L. N. Yurchenko et al. // J. Numerical Analysis Mathematical Modeling. 2004. - Vol. 19, № 4. - P. 281-293.

153. Pugliese A. A simple model of pathogen-immune dynamics including specific and non-specific immunity / A. Pugliese, A. Gandolfi // Math. Biosci. 2008. - Vol. 214, № 1-2. - P. 73-80.

154. Restif O. Vaccination and the dynamics of immune evasion / O. Restif, B. T. Grenfell // J. R. Soc. Interface. 2007. - Vol. 4, № 12. - P. 143-153.

155. Rodowski O. Down-regulation of the CD621 antigen as a possible mechanism for neutrophilia during inflammation / O. Rodowski, Y. Sasson, M. Kaassirer // Br. J. Haematol. 1998. - № 4. - P. 666-669.

156. Schuette M. C. Modeling the effects of varicella vaccination programs on the incidence of chickenpox and shingles / M. C. Schuette, H. W. Hethcote // Bull. Math. Biol. 1999. - Vol. 61, № 6. - P. 1031-1064.

157. Shannon M. F. A role for the architectural trescription factors ( HMGI (Y) in citokine gene transcription in T cells / M. F. Shannon, S. R. Himes, J. Altema // Immunol. Cell Biol. 1998. - Vol. 76, № 5. - P. 461-466.

158. Strategies for pandemic and seasonal influenza vaccination of schoolchildren in the United States / N. E. Basta, D. L. Chao, M. E. Halloran et al. // Am. J. Epidemiol. 2009. - Vol. 170, № 6. -P. 679-686.

159. Sun L. A class of accelerated means regression models for recurrent event data I L. Sun, B. Su // Lifetime Data Anal. 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 357375.

160. Tada T. Distribution of IgE-foming cells in lymphoid tissues of the human and monkey / T. Tada, K. Ishizakaa // J. Immunol. 1970. - Vol. 104. -P. 377-386.

161. The role of Th-1 to Th-2 shift of cytokine profiles of CD4helper cells in the pathogenesis of autoimmune and hypercatabolic diseases / A. Harris,

162. H. Kremer, W. X. Stampfli et al. // Med. Hypotheses. 1998. - Vol. 51, №1.-P. 59-63.

163. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase-specific Tcell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid diseases / M. E. Fisfalen, E. M. Palmer, G. A. Van Seventer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. Vol. 82, № 11. - P. 3655-36663.

164. Towards a new science of health / eds. R. Lafaille, S. Fulder. London: Routledge, 1995. - 241 p.

165. Transient IgA deficiency and pathogenicity of infantile atopy / B. Taylor, A. P. Norman, H. A. Orgel et al. // Lancet. 1973. - ii. - P. 111-117.

166. Vitello P. A. Simulation of negative-streamer dynamics in nitrogen / P. A. Vitello, B.M. Penetrante, J. N.Bardsley // Phys. Rev. E. Stat. Phys. Plasmas Fluids Relat. Interdiscip. Topics. 1994. - Vol. 49, № 6. - P. 5574-5598.

167. Wallis R. S. Mathematical modeling of the cause of tuberculosis during tumor necrosis factor blockade / R. S. Wallis // Arthritis Rheum. 2008. -Vol. 58, № 4. - P. 947-952.