Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

О роли эмоциогенных структур мозга в механизме формирования антистрессорных адаптационных реакций

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "О роли эмоциогенных структур мозга в механизме формирования антистрессорных адаптационных реакций"

Г17: 12 9?

£¡1 '

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Специализированный совет К 063-52.09 по биологическим наукам

На правах рукописи УДК: 001.5:612.017:611.81:616-006.4

КОРОБЕЙНИКОВА Едена Петровна

О РОЛИ ЭМОЦИОГЕННЫХ СТРУКТУР МОЗГА В МЕХАНИЗМЕ ФОРМИРОВАНИЯ АНТИСТРЕССОРНЫХ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ

03.00.13 — физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ростов-на-Дону 1992

Работа выполнена в Ростовской! научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РСФСР-

Научные (руководители:

— доктор медицинских наук профессор ГАРКАВИ Л- X.;

— доктор биологических наук КВАКИНА Е. Б.

Официальны« оппоненты:

— доктор биологических наук БУРИКОВ А. А.;

— кандидат медицинских наук ЧЕРНОСИТОВ А. В.

Ведущая организация: Институт ВНД и нейрофизиологии РАН-

Защита состоится .//■/ * (¿¿¿¿¿zjfl/zd1 1992 г- в /О часов на заседании специализированного совета К 063-52.09 по биологическим иаукам в Ростоваком-иа-Дон-у государственном университете по адресу: 344711, г- Ростов-н а-До«у, Большая Садовая, 105, РГУ, биологический факультет.

Отзыв ¡на автореферат просьба высылать по вышеуказанному адресу i!,а имя ученого секретаря специализированного совета. С диссертацией -можно ознакомиться в «аучной библиотеке РГУ (344006, г. Ростов-иа-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан„ЛО „ l¿od¿)U

1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук КИРОИ В■ Я-

ШГАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЕ

Актуальность проблемы. В настоящее г ?е-ня. понятие "эмоциональный отргсс" пресна »сшл? • меяишискул/ терминологию. Проб лета эмоционального стресса-привлекает к себе рни-мание спепиадистор разного профиля. Это- не случайно, т.к. многие тяжелые' заболерания имеют я своей основе р качестве патогенетического фактора эмспионально-стрэссолые состояния.

Являясь неспецифической оснолой различных заболеваний, стресс . характеризуется снижением неспецифичгской резистен-шостк организма.

Функциональное еостоянйв "ргалиэма, при котором значительно лозьвена его неспецифическая резистентность развивается при общей неспецифической адаптационной реакции (ОНАР) активации (Гаркави Д.Х.й»68}ТаркаРИ Л.Х.,К?>акина Е,Б.,Уколова М.А.,5>77,Е&0). Раа-зитиа сбщеЯ неепеди$ичесхой реакции тренировки такл.е зызьиаот по-яшениэ нёыецифичеекой резистентности, но в меньшей степени. • Сильные стрессорныэ лоэдейстпия (к ним следует отнести* и сильные отрицательные эмоции) ^ызккапг нарушение деятельности коры го легкого мозга, а также педкорхерьк структур, ответственных за моти-репионно-вмоционаяьноч поведение.

■ фонический аыопиональныЯ стресс приводит к невротизации, в то время ках развитие реакции активации сопровождается у человека приподнята настроением, ощущением психологического комфорта, а развитие реакции тренироиси - отсутствием Эмоционального подъема, спокойна! сс стоянием.

Преодоление последствий эмоциеггяыюго напряжения, вызывающего хронический аыоциональный с:. эсс,не долино вдти по пути подавления емотий. Эмсаиональное воэбувденив имеет яаиное положительное биологическое значение 9 организации мставационнмс и а&-г формапионные процессов, способствует ахтуализвот;1 потребностей,

исполняет в определенных ситуациях дефицит инфориашзи. Однако специальных исследораний о как связаны структуры, гыэыващио положительные и отрицагельныэ емоции, с развитием я организме ен-тистрессорных адалтециснных реакций нет. Изучение такой связи могло бы пог-волить целенаправленно воздействовать на эмоциональную сферу с целью рыгора и поддержания ентнстресссрных адаптационных реакций срганигма, порьпяпгих его нвспеиифическуо резистентность.

В этой свяги выяснение роли ямсциогеиных структур в механизме формирования антистрессовых адаптационных реакций представляется а к гу а л ь к ни.

Цельо исследования было изучение в эксперименте роли эмоииогенньгс структур головного мозге в формировании неспецифических антистрессорных адаптационных реакций и присущего этим реакциям уровня неспецифической резистентности организма.

Задачи исследования. В ходе исследования необходимо было решить следующие задачи.

1. Изучить влияние электростимуляции змоциогенньсс структур мозга в хроническом эксперименте на развитие в организме различных ОН&Р, оценивая их по лейкоцитарной формуле белой крови, как сигнальному критерию.

2. Исследовать зависимость типа ОНАР от характера стабулируемой подкорковой структуры ("положительной*- пркнимапсеШ участие в развитии положительных эмоций, "отрицательной" - приниыаадей участие в развитии отрицательных эмоций).

3. Определить мсрйоЛункциснальные изменения останов тауико-лиыфа-тической счстемы (тле) после злектростзмуляцжа энскшогеннык струк-гур годсшяогаГмозха..

4. Исследовать возможность псвшения неспецифической резистентное тм организма ( на модели осухолевого роста): ■

а) путем электростимуляции эыоциогенньи структур головного мозга;

а

б) приирнрнием психотропных препаратов.

Научная новизна работы. Впервые получены данные о том, что эмоциогенные структуры головного мозга участвуют в механизме формирования и поддержания в организме различных ОПАР: при стимуляции 13 преобладает развитие реакции активации, а при стимуляции СР развитие реакции тренировки. Обнаружено, что при стимулгаии "положительных" и "отрицательных" эмоцио-генных структур в органах ТЛС происходят игменения, свидетельст-вушие о разном влиянии этих структур на развитие адаптационных реакций и уровень неспеиифическоЯ резистентности организма. При стимуляции ьз отмечена Сбльсая активация органов "ЩС, а при стимуляции ОР , даяе в случае развития реакции активации, эти изменения менее выражены.

Впервые рассматривается влияние эмоциогеннкх структур головного ыоэга на противоопухолевую резистентность организма. Показ"-, но, что при стимуляции вмоциогенных структур возрастает противоопухолевая резистентность, что «'приводит и тормскению роста перевивной опухоли С-45. Набольшее тормоаение наблюдается при стимуляции ьз -положительной вмоциогенной зоны.

Роль положительных эмоциогенных структур подтверждается существенны* влиянием на противоопухолевую резистентность психотропного препарате мелипремина, являющегося антидепрессантом.

Теоретическая и'р рак тиче екая значимость работы. Теоретическая значимость работы определяется выяснение роли вмоциогенных структур мозга, *я сложите* И ух" % о трипа тельных" в механике формирования анти-сгтрессорнкх ремпий активации я тренировки, а также уровня рег тквнретя, на котором вти реакции разгиваотся, *

. Практическую ценность представляют полученные в работе ре-

еультаты, покгзывьищие взаимосвязь между Ъслоадтельнои эмоцио-геннщи структурами, а таккв введением сти«сулирущего структуры. антиделрессаита и развитием в организме антистрвссорны*-CHAP, особенно реакции активация, существенно повьаащеП противоопухолевую реэиотекягость организма. Эти результаты оягрывапт перспектив ловшения эффективности лечения опухолей при обоснованном применении ектиделрзсеантов комплексно» лз'-¡екни опухолевой болезни.

Иг защиту tt, ¡¿носятся полоаенип диссертации:

1. Змоциогенниа структуры головного мозго участвуют в механизме формирования к поддержания в ортеияэме кквотаых различных неспецифических адаптационных реакций.

2. Tvin вызванной реакции зависит от характера стимулируемой структуры {позсжителшо-эмециогеннвя или отрицательно-эыоциогеннал структура подвергались стимуляции).

3. Стимуляция "положительной" змзпиогекной структура пркьодят преимуществен;о к развитию в- организме адаптационной реакций активации и повьае:;ия неспеци$ическо{? противоопухолевой резистентности.

Апробация работе. Ыатерташ диссертации докла* дывались на заседании Ростовского овдеиеиия Физиологического общее {-ЕС им.Павлова (Е>8Р), на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологичегхого института".

Структура, и '4б*е и. диссертации: Диссертация состсит :;а введения, обзора литературы по изучаемой дрсбдаме, трах глав ссбственнах исследований, главы, посвяценной материалам и-методам, леттояьэуемыи в работе, обсуждения, выводов».

Диесер гати/ излехена на страница* машинописного текста, чглтсстрчрсвана • / S" рисункам» и /^ теЗлипами-^Б^лисгра^ический -

список используемой литературы содержит отечественных и иностранных источников.

Материалы и методы исследования. Опыты проведены на 276 нелинейных крысах-самцах разводки питомника Ралполово АШ СССР, весом 230-250 . Определение сигнального показателя адаптационной реакции - лейкоцитарной формулы белой крови-проводили многократно в течение экспериментов. Кровь у животных для мазка брали из бедренной вены. Мазок окрашивали по Ро-мановскому-Гимза. Расчет формулы проводили на 200-300 клеток. Активность парных гликолитических ферментов лимфоцитов А-ГБДГи СДГ определяли методом, позволяют™ произвести количественный учет ферментной активности (Нарциссов Р.П. ,{>&). По окончании опытов животных декадитировали. Органы тамико-лимфатической системы и надпочечники для выполнения морфологических исследований фиксировали в ГО£ растворе нейтрального формалина, жидкости Кар-нуа, проводили до парафина. Срезы толщиной 6-7 микрон окрашивал!, гематоксилин-эозином по Перлсу. Для оценки степени дифференциров-ки влементов использовали методику Брате в модификации Симаковой ($>60), по Е1пагвоп (£>51) в модификации де Бер и Сарнакера (О.Пирс,Е>62). Контрольные срезы обрабатывали рибонуклеазой'по Г.И.Роскину. Электростимуляцию эмоциогенных структур осуществляли 9 хроническом эксперименте биполкрньми стимулирующими электродами. Стимулиругаие электроды вживляли в мозг по стереотоксическим координатам атлас» Крита.

В "полежитьную" РмСНИОГеннуо структуру Еис1вив Latere.Ha ЗэрП (латеральное ядро перегородки) электрод вживляли по следующим координатам: ор&дао-каудальное направление - 7,5 мм, медиально-латеральное направление - I мм, дорзовентральное направление -4,"мм.

В "отрицательно" вмоциогенную структуру с1оЪив РаПЗДиа (бледный пар) эле*?род вживляли по следущиы координатам: орально-

каудальное направление - 7 ш, медиально- латеральное направление - 3 мм, дсрзовентральное направление - 6,5 мм.

Стимулирущие электроды крепила на костях черепа по методике Ротекберга и Цугаевой С1»83). Электрическое раздражение эмоциоген ных. структур проводили по 20 сек в день ежедневно импульсным током, частота 2 ида/сек. Величина стимулкрупцего тока в разных сериях экспериментов была различной: от 0,3 ккА до 1,5 мА. Эксперименты отличались по продолжительности: однократное воздействие, ежедневно в течение недели, 2 недель, 3 недель, 2 месяцев.

Комплексное исследование состояния иммунного статуса организ ма проводили по оценке функциональной активности Лимфоцитов в тес те бласгтрансформации (РБТ31) в ответ на стимуляции клеток поликло-нальными митоген£"и. Реакцию бласттрансфорыации лимфоцитов осуществляли в микрометоде и.к. Нагг1воа Для стимуляции Т-лиы-фоцитов использовали ФГА-Р и КОН-А по 50 и 5 мяг на I мл клеточной взвеси соответственно. В качестве В-клеточного митогена использовали ЛЛС по ЮО ит на I ил клеточной взвеси. Т&кхе для характеристики состояния В-ялеточного компонента иммунной системы определяли количественную характеристику антителпродуцирупцих клеток в селесенке в процессе иммунного'ответа. Для определения количества антителпродуцируюсгос клеток (А(Ж) использовали метод локального гемолиза в монослое по Кеннтгему Г А.^.Сипп1ааЬша^85).

, Дополнительно для характеристики иммунологической реактивности организма годопытных животных в процессе развитая иммунного ответа определяли процент спленоцитав, образующих розетки с эритроцитами барана, котопые использовали в качестве антигена для :плй?/11игации ¿гаотных (0.в.2аа1Ьвгд ,&64). Исследование так называемы "нулевых14 лимфоаитов-клэток, не имеших маркеров, хара--- л В-ялето^прсБОДипи постановкой ЯК-теста по мето--V С.М.Гсараенкс <2»84).'

В качестве-модели опухолевого процесса была использована перевивная солидная опухоль саркома-45 СС—45). Получрние экспериментальных опухолей шло путем перезивки штамма С-45 по стандартной методике (Коноплев В.Л.,2^60). Определение объема опухоли проводили по формуле Шрека для влипсоида V =а.в.с.П/6.

В сериях экспериментов по изучению влияния психо-эмоциональ--кого фона на противоопухолевую резистентность организма использовали несколько препаратов. Химиопрепарат пихлофосфан ЩФ) вводили энутрибршинно дважды по 50 да/кг с интервалами между введениями 5 суток. Аитидепресеант мелипрамин (М) вводили внутримкпечно-:в ммщу бедра в дозе 0,1В мг/хг. Транквилизатор седуксен (С) вводили такяе" в дозе 0,2 мг/кг.

Дельта-сон индуциругаций пептид (ДСИП) вводили внутрибрлаинно э дозе 20 мкг/кг. Результаты всех экспериментальных исследований были подвергнуты математической обработав с использовайием критерия Стьэдента (Г.АЛакик,&>83). Для анализа экспериментальных дан-, ных также использовались методы распознавания образов (Ватник и Червоненно,Е»81) с использованием персональной ЭВМ 1Ш-РС/АТ.

РШМЛШ ЙСОЩОЕШМ Й ИХ СБШДЕНИЕ

Влияние эяеятростимуляции э м о -циогенних структур мозга на развитие э р j р 9 я и 5 м ® общих н е с г. е ц и -фическия едалтзияонных реакций. Результаты евдтэя показали, ятэ яезаз.'симо от исходной общей неспецифической .адаптационной реакция <0НАР) - тренировки, активации и даже стресса, через еувд нреле первой стимуляции током 0,2 ".А у всех животных з группе LS по лейкоцитарной формуле регистрировалась реакция активации, а чщ>?9 сутки после такой де стимуляции GP

у всех животных регистрировалась реакция тренировки. В то же время в контроле были предстгвлены все три реакции примерно в равных соотношениях, как и в опытных группах до начала стимуляции. Однородность реакций в экспериментальных группах наблодалась только после первой электростимуляции. При ежедневной стимуляции в течение 2-х месяцев без изменения величины действующего фактора на-блэдзлись различные ОНАР. Однако представленность реакций активации и тренировки у животных в подопытных группах отличалась от контрольной группы. Процент антистрессорных реакций у животных, получавших электростамуляциг, был достоверно вше, чем в контроле. Процент случаев стресса, напротив, был незначителен по сравнению с контролем, где количество стрессов приближалось к половине общего числа. Кроме того, отмечались различия и между подопытными группами. Ьивотные, получившие электростимуляцио ы , находились преимущественно в реакции активации, а животные, подучившие электрост-тмуляцип СР , имели большой процент реакций тренировки (см.табл.1).

Шлица I.

Представленность ОНАР в течение 2 месяцев стимуляции (в %).

ОНАР 1 Контроль! Стимулкр.структура I | Ы ОР

Тренировка 26 II 38

Активация 26 : 83 54

% антистрессорных реакций 52 94 92

Стресс 48 с 8

л . и а и ЗЗОЙ 330& 2ХЙ

- * -

При морфологическом исследовании шмунокомпетентных органов (тиуус, личйоуглы, селезенка) ливотных после злектростимулшии ьк ? тс"г.:;>:а 7-к \'еси:м бчлрчрвленн признаки высокой функциональной активности этих оггянов, обеспе-иваадих высокий уровень резистентности, присущий реркции я^тивяпии: з расширенном корковом ер-сестве тимуса внссая степень плотности лимфоцитов, в незрелых широусплязмеиных ли^фоидных элементах,особенно, по периферии долек « на траншах коркового и мозгового вешества, многочисленные фигуры митоза. Бьдаз отмечено увеличение числа и размеров фолликулов селезенки и лимфоузлов, образование в последних корковых плато из малых лимфоцитов. В селезенке значительно расширились периваску-лярнче лимфочаные муфты, в лимфоузлах наиболее заметно расширились паракортикальные Т-зависимые зоны.

Повышение процентного содержания лимфоцитов в.периферической крови,также как гипертрофические изменения в лш.фэидньпс органах, вызванные стимуляцией ямотиогенной структуры, 5.^ляятся ответной реакцией, иметоей неспеиифичеекий характер. Этот феноген развития обсей неслециТжческой адаптационной реакции активации в ответ на электростимуляцию "положительной" змоциогенной структуры ранее не был описан в литературе. Однако в литературе подробно освещено развитие в организме реакции активации в ответ на другие воздействия (магнитное поле, адреналин, адаптсгенн) и связанный с развитием этой реакции комплекс изменений в нейроэвдскринной и тимико-яюфатическей системах (Гаркави Л.Х, &68; Гаркави Л.Х. с соавт. 5»%,1Ье?). Игменения, обнаруженные нами в органах *ШС,не противоречат источникам литературы и позволяет нам считать корректным вывод о тем, что в результате стимуляции ьз в организме экспериментальных кивотенх разливается преимущественно реакция активг**ии.

Полученное в нал их опытах развитие реакция активации, повышав п; ей неспелифичес*ут> резистентность организма, з ответ на поло-

лигельное эмоциональное воздействие согласуется и отчасти объясняет известный из литературы факт повыпения резистентности организма к различным неблагоприятным факторам на фоне положительных эмоций (Соломон Д* Л. ,AMHpayT,i>84).

. При стимуляции "отрицательной" змоциогенной структуры СРнами были получены реакции тренировки, активации и очень незначительный процент стрессорных реакций (Ü8H, 5-tC и 0t соответственно). Это противоречит даннда литераг .)н, в ко горы с отрицэтельньми эмоциями CBH!»sjaoT только стресс (Рудаков К.В.,5»81;Бальдмак A.B..Козловская М.М..Медведев С.С,,S»^3. Не наше воздействие, вызувалцее реакцию тренировки,и в ятом качестве названное тренировочно СЕ.Х. Гаркави, 5*68, 6*6*; Квакина Е.Б. .Уколова М.А.,6»&),короткое и малое по елле,некоторши авторами классифицируется как короткое не-поврездопдее стрессовое (Ыеерсон Адаптация *е орга-

низма к таким воздействиям существенно повывает резистентность оргенизма к повреждающему действию длительного стресса. Она закономерно сопровождается активацией антистрессорньк тормозных систем головного мозга, ограничиваагих интенсивность и длительность стрессорьой■ peeral,, ОЛеерсон <Г.Э.,681).

Влияние электростимуляции эмо-

I ,

циогенннх структур на- неспецифиче-скуп резистентность организма (на модели- опухолевого роста). В нахих экспериментах мы использовали некоторый диапазон силы и длительности воздействия с цель'о выяснять, какое из кит является эффективна* для гтовшения неспецифической резистентности организма! Было проведено ; серки экспериментов для выбора эффективного режима стимуляции . Кст.одьзовалч различные ряаимы стимуляции (см.таблицу 2). Карг показал«' результаты экспериментов, ток 0,3wA (I сепия) не бот эффективный в отношении развития в организме обшей адаптационной

реакции: исследуемые сюгвгатели вдалтшиснних реакций в экспериментален«* стл«валясь от контроля.

Таблица 2

' Величина стимулиручцего тока и режимы стимуляции

Серия! Сила тока! Частота!Режим стимуляции! Длительность ! ! ! ! эксперимента

I 0,3 мкА. 2 . 20 сек ежедневно .2 недели •

п 0,2 мА 2 20 сек ежедневно I неделя

ш 0,2 ¡а 2 20 сек ежедневно 3 недели

ГУ* 0,3 и/. 2 20 с^к ежедневно •I неделя

' 1,5 мА 2 20 сек ежедневно

ц Примечание. Реким двойного воздействия. Интервал между воздействиями I чес.

Во второй серии было показано, что в экспериментальной группе ЬЗ животные по сигнальному покаевтелч вдаптаиионнсЛ реакции не отличались от контроля, а котором животные находились в хорошем состоянии по показателям адаптационна* реакций. А животные группы ЭР реагировали на стимуляции эмоционально-отрицательной стр&гктуры достоверна снижением процента содержания лимфоцитов. При этом тмсло лимфоцитов в пересчете на абсолютные значения оставалось в пределах контроля.

В Ш серии экспериментов быго получено, что в отьет на это длительное воздействие изменяется сигнальный показатель адаптационной реакции. В группе, в которой стимуляаияСР поддерживала отрииательний'эмсционельный тон з течение 3-х недель, процентное содержание лимфоцитов укладывалось в рамк.. повшенной активации. Однако наличие элементов напряженности в формуле Шклинга: суг"-ствяннкй моноцитсз, часто - анзозинофилия и, иногда, эозикофилия говорит о нелишсцвннссти активации.и даже переходе'¿е я перегд--

тиваиич. С этим согласуется и болое существенное снижение веса тимуса и уврлиилнив весе надпсиечников. Вследствие ?тих изменений более ием в 2 разя уменьшилось значение отнсшпния Т/Н, что свидетельствовало о нейлягоппиятных сдвигах в системе, обеспечивапцей резистентность организма.

В группе, получавшей стимулянитз ЬЗ , также превалировала реакция повышенной вктиваиии, но в отличие от группы со стимуляцией ор реакция повьшенной активации был? гармоничной, физиологичной, т.е. стс}гствоввли элементы напряженности.

Б контрольной группе отмечалась преимущественно реакция спокойной активации и отличия с группой 15 были' типичными для различий мсаду реякцией спокойной и повнпенной активации: вес надпочечников бнл достоверно вице в подопитной группе, чем в контроле.

Б то «е времт гтр:: сравнении этих пс*асателей по группам очевидным становится, чте в группеМ эти показатели (вес тимуса,Т/М) достоверно вмее, чем в отвчцательной. ТЬким образом, в проведенных 3 сериях опытов было исследовано шггяние разной силы и длительности стимуляции з».:опиогенньгс стпучтур мозга на уровень неспецифической резистентности организма. Было показано, что стимуляции токсм 0,2 мА по сравнения со стимуляцией тском 0,3 икА оказывала более существенное влияние на характер адаптационной реакции, особенно при длительном применении (3 недели ежедневно). При этом большинство лийотннх в группе ьз находились преимущественно в адаптационной реакции повшенной активации, существенно повывалдей неспецифическую резистеьшость организма.

В 1У серии бь'ло показано, что при стимуляции ЬЭ показатели адаптационной певкпии изменялись слецупшим образом. Средняя величина % содержания лимфоцитов яа&е несколько снижалась по сравнение сфоно«, котегиг* бь'л неблагоприятны* (таблица 4). Существенной раз нипк с контролем не отменялось, хотя нули о отлетать, чте в конт-

-Го-

роле реакция была неблагоприятнойСигнальный показатель свидетельствует о наличии стресса .Однако небольшая величина надпочечнике? в rpyrtne со LS обеспечивает сусествэнно более высокое, чем в контроле, соотношение Т/Н, что говорит о наличии в группе L3 более мягкого стресса, стресса высоких уровней реактивности.

Таблица 3.

Некоторые показатели адаптационных реакций после стимуляции •»мспиогеннмх структур мозга в течение 3-х недель,ток 0,2 мА

Стимулируем я! структура ? LS { ОР ■ |Контроль

п 1 ' 0 1 8 ! 8

Т.-лус (Т) 42,4+4,7*** 75,6+16

Надпочечник (Н) мг 18,2*0 ,8*** Г7,&+Г,5 14,7+1,3

Т/Н 2,5^0,4*** 5,6+1,5

Содрр/кание НО (%) 71,5*6,3 72,0+3,6 64,6+4,4

Тренировка С?) 2В+Г2 33+14 25+П

Иктивация С?) 46+Г4 57+75 61+ГЗ

Стресс РХ) 26+13 10+3 14ч8

примечание; Р< 0,05 ** - по сравнение с GP ,

*** - сравнения с контролем.

При стимуляции GP так же^как в группе LS v снижается абсолютное тесло лимфоцитов, но остальные параметры существенно не меняются ю сравнении с контролем. При сравнении экспериментальных групп s:kho, что соотношение Т/Н в "orpwis тельной" группе достоверно 5ольше, чем в "пояснительной" за счет существенного увеличения гимуса.

5с всех птюэеденных еетмях опытов было выполнено морфологи-теское исследование органов тимико-лимфэтической системы Стимус,

1им!юуглы, селезенка)-и надпочечников«.?^ ,

- __

Таблица 4

Некоторые показатели адаптационных реакций после недели .двойного воздействия, т«лг (I) - 0,2 ыА ток (2) - 1,5 мА

Стимулируемая 1 ст^укт^ра ' Группа ' л 1 хз опыт !контроль 8 ! 8 { СР ■ 1 опыт 1 В |контроль

Т^уус (т) мг 71,5+3,8 68,5+5,6 114,4+15,0 107,С+15,0

Надпочечник Ш )мг ' 14,8+0, 5й .24+1,0 14,8+1,0 13,0+0,5

Т/Н 4,& 40,3« 2,8+0,1 7,6+0,3 8,3+_1,1

% содер- ФОН *дР ^ереэ ~ м неделе & ,3+5,8 .53,8+3,6- 41,3+3,3. 5? ,6+3,5

36,3+4,0 44,7+5,2 45,2+6,7 • бР.0+4,7

Абсолютное ?0Н - количество.--- лимфоцитов через неделе 3277+505* еьзе+2б? 550»+668 5326+174 4261+552* 5602+^4 5637+306

ГЪимечание. Р<0,05л - по сравнению с контролем, т - по сравнения с ОР .

Микрскартина, найлвдаемая в этих Органах у животных разных серий,имела свои особенности.

Б I сери; опытов морфологическая картина у животных со стимул ляцией "положительной" эмсциогенной структуры ЬБ имела как признак кк реакции спокойной активации, так и тренировки. У животных со стимуляцией "отрицательной" структуры СР преобладали изменения, характерные для реакции тренировки, иногда с признаками напряжения. Мжрск-гртина у животных обеих экспер-. витальных групп характеризовалась мозаичностьв, что приближало ее к картине, небдодавшей в органах у контрольных вивотаых.

Вс П и Е. сериях опытов со стю^ляиией током 0,2 А в течение I к 3 недель б кто выявлено, что «срфофункпиональная активность ;ргг.нс? т^пгс-личфатевесгой системы зависела от характера стиму-структура а типа адаятапистеоЯ реакции, а изменения г -'с-следуемых органах, по -бсльсинстзу призкшгов ттряйлижадись (во П се~

- 15 -

эии) или были аналогичны (в Ш серии) картине, няблодаемой при »той стимуляции я течение 2 месяцев.

В и серии экспериментов с. пппЯнну г.р:: мсрфолс-

•ич^ском исследовании иммуноког.;петентных органов микрокартина, 1абладаомая у животных разных групп, была различной, В большинст-!е случаев И гр^пи у «цветных в тимусе преобладали признаки гмеренного или несколько сниженного функционирования, сочетакщие-:я иногда с некоторыми'показателями более высокого уровня функци-мирсвяния или - с некоторыми элементами стресса; в части же слу-иев группы в спектре морфологической картины преобладали показатели высокой активности всех структурных компонентов вилочковой ¿елезы, несмотря на присутствие в тех или иных дольках признаков >е угнетения. В лимфоузлах и селезенке такгсе имела место гипер-шазия лимфоидной ткани. Она выражалась в расширении корковой и [аракортикальнкх зон, укрупнении фолликулов и слиянии их. В центрах лзмноасения фоминуаог лимфоузлов и в селезенке увеличивалось со-;е; ¿аннэ пиронинофилькых широчоплазменнкх лимфобластов и фигур гатоз*.

Иикрсгартана надпочечников в экспериментальных группах не от-ичасась существенно от контрольной группы. Следует отметить толь-с неравномерную аитяттция адренскорт'/чсгаитов клубочковой зоны.

В группе со стимуляцией ер в большей частя случаев признаки еаюгеи активации сочетались с элементами напряжения реакции и, есмотря на отсутствие явных стрессовых показателей, обнаружива-и тенде!с5Го к гипоплазии лимфогдной ткани в части долек, что го-орит о потенциальном снижении и дальнейшем угнетении функций имуса.

Чикрскартина, наблюдаемая з лимфоузлах и селезенке,соответст-свала умеренному или сниженному уровнв их функционирования.

В надпочечниках не отметалось заметных деструктивных изменений; молно отметить, что в белыглнетве,случаев наибольшая иорфо-

- Г6 -

функциональная активность наблюдалась в части гранулоцитов пучковой ооки.

Таким обр'эом, результаты опытов выявили, что судя по лейкоцитарной формуле - показателю адаптационной реакции, и обнаруженным гиперпластическим изменениям в иммунокомпетентных органах .наиболее приятной для повышения неспецифической резистентоости былг стимуляция 1S в течение 3-х недель током 0,2 мА.

Известно, что реакция активации повывает общую неспешфичес-куп, а также противоопухолевую резистентность организма. Для выяснения влияния стимуляции эмопиогенных структур мозга на уровень противоопухолевой резистентности был проведен опыт на 30 животик* Моделью опухолевого процесса являлась перевивная солидная опухоль саркома-45 (С—45). Было показано, что стимуляция эмоциогенных структур мозга влияет на динамику роста перевивной опухоли. При стимуляции "положительной" эмоциогенной структуры рост опухоли наиболее супественно замедляется и прирост ее составил всего 53+ 23!?, в то время кок ■ в контроле этот показатель был равен 211^8, а в "отрицательной" груше - ©6+65.

Процент торможения опухолей в группе со стимуляцией ¿£составил 30.8&, "пцекс эффективности - 1,4.

В группе со стимуляцией СГ ("отрицательной") процент торможения роста опухоли быв ъ 3 раза неньве - 10,2?, чем в "положитель-ной*группе, индекс., эффективности - 0,Ь.

Судя по сигнальному показателе адаптационной реакции в "положительной" группе у ливстнюс-спухоленосителей после электростимуляция развава сь преимуществе*'Э ревкпяя тренировки высоких уровней реактивность, без здемгнтсв напряжения. Ъкал физиологическа реакция яс данщад литературная«»» бнаа повысить щ в наших опытах гсзысила прогивсопухалевуг оеяяетентнссть, что, вероятно, и привело г тсрможеншв рос« опутали.

СигнальнгЯ пегааатель реакция у жнвстных-сттухслеяосттелеЯ в

Таблица 5

[инамика роста саркомы-45 при электростимуляиии эмоциогенных трутур головного мозга.

!r;iMVjiupvevafl ! труктпгра ! а I L3 6 | ОР ! ГО j контроль Г 10

бгем опухоли п ачальнкй (см*) 3,0+0., 5 .3,1+1,6 2,2+1,2

бТ:РМ опухоли OHOUHiít (см ) 4,7+1,1 „ 7,5+2,2 6,8+1,6

рирсст опухоли Г?) 53,3+20,4** 186 ч65 2Пч68

Vyc (Т) мг 118,7+1С ,7 104,6+25,6 123,1+12,6

адпочечния1:' (f¡) мг В,2+0,6 I& ,5+2,5 16,5+2,6

/и б.бчО.б 5,6+1,5 6,7+0,6

сдерляние JI? Я) 55,1+3,9 сС ,8+5,0 48,6+2,6

Я эф. 1,4 0.6

ор'.хлен"^ роста тухоли Ы 30,8 10,2

замечание. PÍC.05 ч - по сравнении с контроле,

** - по сравнению с групг.сЛ GP .

этрицательной" группе свццетельствовял о.развитии реакции а""м-итии - рер^т'ии наиболее благоприятной для иовыпелия протизоспу-злевоЯ резистентности Сднако. в этой группе существенного зрения роста достигнуто не бьшо. По-ввдимоку, это связано с тем, го лр-г ститлуляции "отрицательной" структуры реакция активации »свивалась на неблагоприятных низких уровнях реактивности: в фор-гле Шиллинга отарчались элементы напряженности: моноцйтоз, анэо-шофилия. У животных этой группы отмечалось существенное сниже-ie веса тимуса и увеличение веса надпочечников, что говорило о ■полноценности реакции активации и о неблагоприятных сдвигах в ¡стеме, сбеспечиващей резистентное ~ь организма. Это подтЕерзда-• чотзфологичэские исследования лимитных органов. Было показано, •о у контрольных кркс-опухоленосителей в микрокартине изучаемых

- 1В -

органов тимико-лимфатической системы и надпочечниках преобладали признаки стресса, как правило, выраженного.

После стимуляции вР в большей части случаев признаки реакции активации сочетались с элементами напряжения и, несмотря на отсутствие явные стрессовых показателей, обнаруживали тенденцию к гипоплозии лимфоидной ткани в части лолек тимуса. Это свидетельствует о потенциальном снижении и угнетении функций тимуса. Микрокартина, наблюдаемая в лимфоузлах и селезенке также соответсгвм ет умеренному или сниженному уровню их функционирования. После стимуляции , напротив, наблвдались признаки высокой функциональней активности лимфовдных органов, и, как следствие, высокий уровень резистентности. Это, по-видимому, и реализовалось в торможения роста опухоли.

Влияние психотропных средств, изменяющих эмоциональный фон, на неспецифическузэ резистентность о р г а н и з V а.( На модели опухолевого процесса). Била исследована возможность повышения противоопухолевой резистентности яивотных-опу? "леносителей при изменении психотропных средств: антвдепресса та мелипрам^а и транквилизатора седуксена. Сами по себе они не является цитсстатиками и применялись в сочетании с цитостатиком, что приблкадет опыт к условиям клиники.

В группе с применением цигостатика в сочетании с антидепрес-сантехг (Ц* +-") опухоль не имела прироста, в сочетании с транквили-готором (Ц5+С) - незначительный - в группе, получавшей

один цитсста?:;- .прирост составил 122^, для сравнениягконтроль дал пр-.'гост £Э6^ (исходный объем был принят за 100$). К этому времен* я груп-е с седуксена наблвдался падеа животных: из II

I

™г.лс 8. Б других группах падел отсутствовал. Средние об? ел: у сцухслей в "углах с применением.психотропных средств в <,5 раза ^'янагр, ч» в группе, леченой одним Ц5.

- й -

Таблща 6

£инями"а роста сар"омм-45 при коррекции психоэмоционального фона

Гетзапев^ии.! Сбгем • Объем' !Прирост? _ ! .. . ? „ ' зоздействие!опух.нач!спух.»'он!опухоли! ! ! ЯТ ! юТ(2)

_ _ ____!_ с_ 2 _ст3_ _Г А. I _2_ 1 _ _ 1____

З+Ч; п=Т? 0,8+0,4 0,8+0,1 0 7,3 2,5. 6б£ &Л

г?чС; н=7 0,8+0,4 0,^+0,3 12,5^ 6,5 2,2 55?

Г; и =13 0,^+0,5 2,0+0,7 :22+ '2,9 665

гснтрсль 0,8+0,4 5,^+1,3 686 +

м4Г-----------""-----—----------.----

Таблица 7

'сасатели адаптационных реакций при применении психотропных средств

Терапевтическое Г 'Пмус (Т) мг! Надпочечник! Т/Н !Содержание юздейстзие ! ! (Н) мг ! 1 лимфоцитов

__! ! ! ! /п

[Ф+М г=12 53,1+2,5 14,6+1,1 3,8+0,3 , 64+5

^7 Й,6+4,2^ 15,7+1,0 1,^40,3^ 46+4

;з п=13 58 ¿+7,3 14,5+1 4 °+7 57+7

СНТрОЛЬ

пухоли п=11 4*,3+7,5 13,3^1 3,7+0,5 55,1 % онтроль

нта^тные п=£ 60.7+5,1 12,8+0,6 4,8+0,4 75,0+2,0

римечание; * - Р<0,05 - по сравнение с группой ЦФ+М ч»« - Р<0,05 - по сравнению с группой ЦФ.

По нашему мн^нчгэ, -увеличение протчвоогг^псолевой резистентности, служенное в нэщух опытах гттгл применении психотропных препаратов, сяет реализоваться иррез развитие в организме антистрессорных еспепи^ичесих адаптационных реакций.

Де£ :тв:1тельнс, в группе ЦФ+& в организме животннх-опухолено-ителей развивается реакция спокойной активации, с характерным ля нее высоким процентные содержанием лимфоцитов, высоким соот-лпением Т/К и повышенной противоопухолевой резистентностью.

- гс -

Использование транквилизатора седуксена нр предупреждало развития реакции стресс в организме животнмх-опухоленосителей. Ргз-витие стрессе сопровождается угнетением функций лимфоидных органов, резким уменьшением веса тимуса, снижением функциональной активности лимфоцитов - функциональной и морфологической единицы иммунной системы, ''роме гогс>было потгазано, что использоЕвннне нами в опыте психотропные средства в сочетании с питостатиком по-разному влияли на показатели иммунитета крнс-опухоленосителей. Б группе Ц?'+С количество розетко-образукзсих спленсцитов было ниле, чем в контроле (6,6+2,4 и 20,?+4,6 соответственно).

Количественная характеристика антителообразучших клеток (АС") в селезенке экспериментальных животных, коррелирующая с состоянием гуморального иммунитета ^ также указывала на снижение его в группе ЦФ+С.

Транквилизатор седуксен оказывал угнетвчгее действие на В-кле точное звено иммунитета, высшая тем самым „исбяланс в отношении его Т- и В- систем.

Антдцзпрес^чнт мелипрэмин, напротив, не внося дисбаланса в отношении различных звеньев иммунитете стимулировал активность ВХ -клеток, обладающих рецепторами * опухолевым клеткам и участвующим в механизмах реализации противоопухолевого иммунитета. Активность ВК -клеток в группе ЦФ-tK была семой высокой, значительно превьсяя этот показатель в других группах (f5,I+f ,8- контроль 21,3+8,4).

Предположение, чтс увеличение противоопухолевой резистентиост полуденное при применении психотропных препаратов,реализуется пу-те« ггэв::ти? в организме лнтистр«?ссорных адаптационны- реакций, на наа взгляд -сдтверлдаэт результате опытов с применением дельта-сон кздгситучсего ттелтада СЙКИ;. Этот пептид является адаптсгеном. У х^'встиггг-спухслекссктелей, пслувдтоях ДСШ, развивалась преимуг^-стэеккс регшич тгенит>свти, в то вррыя ка* в контроле был стресс. Введение в cxevy химистерапга позволило получить достоверное

тОрыояение роста' опухоли без уменьшения продолжительности жизни, (важного показателя противоопухолевого действия), вызванного применением циклофосфана.

Таблица 10.

Влияние ДОШ на динамику роста С-45.

ТЬрапевтий!Объем I ОРьем ! I . %1 I Средняя

воэдейетв.I опух: .нач.I опух.кон. ! Иэф ? индекс I продол».

I см3 I см3 • Т . . I торм. !жизки(дни)

ЦЗ+ДСИП ■ 1,7+0,3 23,4+5,**«' 2,1 51 27^5+2,8**

ЗВ,3+1,8*

И С. 1,7*0,3 14,4+3,0'* 4,06 75

а- 6

« 1,8*0,4 .47,1+10,6 1,2 20 27,3+2,7**

Ко^роль 1,4*0,4 58,6+12,0 25,7+2,7

Примечание: » - Р<0,05 по сравнению с контролем т - Р<0,05 по сравнению с ЦФ.

¿ы полагаем, что увеличение срскя жизни при введении ДСИП в схему химиотерапии, вызвано антесгрессорнь'м действием пептвда, поскольку известно, что ДСШ пспылает устойчивость животньк.к острому эмоциональному стрессу (Коплиг ЕЛЕ.., Бгдяев1 Д.Ф. и др. ,.1&82), и применение его как ограничителя стресс-режшии в зкспериненте дает ан-гиметастатачзский эффект-у мдаей с карциномой.легкого (Ю.П.Шмаль-ю, И.И.Мчхаяеза,В*88).

Кроме того, есть данные, указывающие на участив ДСШ в центральны* механизма* эмоциональных реакций. Обнаружено снижение вос-юдяци* влияний вентромедиального гипоталамусе на кору больших по-зушарий после введения ДОШ (Г.Субхеи. 3637! . Зтс связывают с бло-сирушиы влиянием пептвда не структура-ретикулярной формаций сред." 1его мозгаи гипоталамуса, г.«► именно тем-обнаружены нейроны ?увствитеяьные к-ДСИП.-

ТЬким образом, проведенные исследования показывают, что эмошогенные структуры мозге участвуют в механизме формирования антистрессорних адаптационных реакций, и один из путей индуцирования этих реакций состоит в активации эмочиогрнних структур головного мозг*. Полученные панны* с рели 'ЪолслЧ'тельньга'' эмоциоген-ных структур голевного мозга в Лорм:тт>омн/гл прявши вктиршии.су. сественно повыьатхгей неспепиАичеспго грстивоопухсл^вуо резистентность, позволяет целенаправленно сочетать дрйстрир специфических противоопухолевых препаратов с неспетт^тчесими воздействиями зя счет обоснованного применения психотропных средств в комплексном лечении опухолевой болезни.

ВЫВОДЫ

1. Бкрднеяняя (в течение 2-х мрсян"*) стимуляцияЬ5 током О,! мЛ вызывает развитие реакции актив алии в случаев, тренировки в Ш, стресса - в вб.

Такая ле стимуляция СР вызывает развитие антиетрессорных реакций активен I и тренировки (54?) и тренировки с малой до< лей стресса

2. Элрктпосгтмулши* 23~-с,~приводи? г активации иммунокохп* тентннх органов. В тимусе яте выражаете« гипертрофией долек, преобладая-;^ папенхииы кац стромой. т,ипртэтлв?ч''й лк"*ючдннх клето* в разной степени рпелоегч. вгтчвапией гор- сн"гсдуциру»1гих элементов. Е лгаАат^естгяс увлях ч сглеэгмг* г*»»л'<гчиваотся число и ра?. меры зи)Лсгдн1*г ^олг'^'лов. Е них гнячкт»«лънс повивается содер»л-нгс ■"■тст^гск-: делягихся ^-•«унабллстсв, набл^ется активация дч$£у»:с8 жлг.;ункс8 гкетмш.

о. Слр«-трсст->№хгши«1£ тсксм С.2 иР. приводит к повшению гасгтвсгтухслевсй регистеитнсгт* «^»стеэт-спухслекосктелей, что выраажятся е торможении росте спухслк С-45; прирост объема спуад-

•I сггтвчг •"З.З^.П, Т* V контроле - Р<0,05. Аналогичная

та'^'л"!■'?<* (IV гкли-.'т^.чьно меньше повьтает противоопухолевую резчс-ентнссть. Стагист-^ски значимого торможения роста с^ухоли не от-гиляссь: рр:трсст объема опухоли - 1Е6ч65?. Р^0,С5 по сравнения контролем.

•1. Пр'.р'рнгнч»» пи«г!икл'т«рского янтидепрессанта мелипрамина з гга^рвггиессД дезе совместно с 'титсстати*ом пиклофосфаном поз-сляет в ог^знизме животных-спухоленосителей анти-

тресссгнуч пряут'тп гктивятшч. При сочетании мелипрамина с ци»ло-ссфансм на^лпл.яетсе э^е^т стимуляттии НК-"леток, нормализация етабсл-!«'5с1ся я^тчрнссти лимйонитов пчрийрпической крови, полное срмсл^н,!? (сстянсп"а) роста ОПУХОЛИ.

гт. >пн"вилм?чтсп седуксен в терапевтической дозе з сочетании цитсстя тиком цикло^осФянсм не гсзволяет поддерживать в организме ивстных-спухоленосчтелей антистрессорнуга реакцию. При этом угне-вется Б-клеточное звено иммунитете, о чем свидетельствует умень-ением количества розеток (РОК) и антител-образуших клеток (АСК) селезенке животннх-онухоленосителей. Рост опухоли тормозится гфчрсст опухоли в 1 - 12,5 в контроле - 6Е6), но наблвдэется гачитедьныЯ падеж животных: 6 из 15-

С. Применен« приводит к развитая в организме животных-туксленссителей гнтистрессорной реакции тренировки, достоверному :рчоже:гч> роста огухоли без уменьшения продолжительности жизни.

7. Результате приведенных исследований говорят о существен-зй роли эг'оцчогенных структур головного мезга в механизме форми-эвгния ангтетрессорнчх адаптационных реакций организма: "поло-*тельных" - преимущественно в Формировании реакции активации, зтрщя тельных" - преимущественно в Формировании реакции трени-даи» Это открывает перспективы целенаправленного использования -1ТТ"депрессантов Для получения реакции активации, существенно по-

ватоей неспецнфйческуо, в том числе противоопухолеву» резистентность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ГО ТШ ДИССЕРТАЦИИ •

1. Особенности монофункционального состояния органов тимико-лим-фатической системы при развитии различных адаптационных реакций.'

. вызванных -электро стимуляцией эмоциогенних структур морга.// Бкш.экс.биол. и. мед.-£>88-№5-с.522-525/ соавт. Гаркави 2Л., Квакина ЕЦБ.,Евстратова О.Ф./'

2. Роль эмоциогенных структур мозга в коррекции гомеостаза к повышении неспецифической противоопухолевой.резистентности.// Гсмеостаттт жизьки технических сиотем.-Кркутск-й^-с.65-б7

( (соавт.ЕвстратоваО.Ф.).

3. Корфофункциональная характеристика лимфоидных органов крыс- • опухоленосителей после електростимуляции годкорковых структур головного моега.// Новое в решении проблей онкологии.-П.-ЕЛ»0-с.ЗЕ&~Й>2., (ссавт;Евстратова О.Ф.)

4. 0 1.о5?ио2ности повшения 'неспецифической противоопухолевой ре-аяотентнос. ; организма в эксперименте путем стимуляций еысцио-

. генных структур мозга.//Современные проблемы експериментодьной и клинической оккологии.-М.-1^1-с.45-г50.