Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Новые модуляторы парасимпатической регуляции ритма сердца. Сиднофен как активный ваголитик

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Новые модуляторы парасимпатической регуляции ритма сердца. Сиднофен как активный ваголитик"

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА "ПУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ И ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВА

Биологический факультет

На правах рукописи УДК 612.178.1:615.214.31

МАНДРИКО Елана Васильевна

НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ РИУЖШ РИТМА СЕРДЦА. СИДНОШ КАК АКТИВНЫЙ ВАШИТИК

03.00.13 - Физиология человека и животных

Автореферат диссартацая на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1990

Работа выполнена на кафедра физиология человека и животных Биологического факультета Московского государственного университета ям. М.В.Ломоносова

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор биологических наук Г.Е. Саданяна

доктор биологических наук А.А.Каменский; доктор медицинских наук Н.И.Андреева

Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР

Заодта состоится 1950 г. в {> часов на

заседании специализированного ученого совета Д.053.05.35 в Московском государственном университете по адресу: 119899," г. Москва, Ленинские горы, 1.ПУ, Биологический факультет.

С диссертацией можно ознакошться в библиотеке Биологического факультета ЮТ.

Автореферат разослан

1990 г.

Ученый сЭкрета^ь специализированного совата кандидат биологических наук

9*

И.Б.Федотова

• ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

с">-,т?Ц№а|<туальность проблемы. В последнее время парасимпатической нервной системе отводится преобладающая роль в регуляций гемодина-мичесной производительности сердца, и прежде всего частоты сердечных сокращений, в условиях относительного покоя (Удельнов, 1961, 1975; виок, Вмимпаа; 1965; Т«Лп« а1., 19?2,1974; ТЮ1ог ^ »1. ,1987, 1988). Известен целый ряд препаратов, которые могут мо-.дулировать эту активность, увеличивая или уменьшая ее. Очень важным и для клинической медицины, и для экспериментальной физиологии является поиск новых модуляторов парасимпатической регуляциии ритма сердца. При этом не исключено, что на нее могут оказывать существенные воздействия препараты, уже широко применяемые в медицинской практике.

В предварительной серии экспериментов нами была обнаружена способность отечественного психостимулятора фенилалкилсиднонимино-вого ряда - сиднофена - значитбльно изменять периферические парасимпатические эффекты на ритме сердар у наркотизированных кошек. В связи с этим, целью настоящего исследования стало изучение пери-ферических^регуляторних возможностей психостимуляторов амфетамино-вого и неамфетаминового рядов в отношений контроля ритма сердцебиений парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы.

В работе были поставлены следующие задачи:

1) подробно исследовать действие сиднофена на парасимпатические хронотропные эфс$екты на сердце, вызванные электрической стимуляцией периферического конца блуждающего нерва у разных представителей позвоночных животных;

2) изучить влияние некоторых других стимуляторов ВДС амфета-минового и неамфетаминового рядов на вацусную брадакардшо у нарко-

1-34/у

тизированних кошек;

3) выяснить зависимость этих влияний от особенностей структуры исследуемых препаратов;

4) выявить возможные механизма периферических воздействий изучаемых соединений на парасимпатические эффекты на ритме сердца;

5) сравнить обнаруженный новый феномен с подобным эффектом хорошо известных препаратов.

Научная новизна результатов. S работе впервые показано, что:

- препарат фенилалкилсиднониминового ряда сиднофен, наряду с психостимулирующей активностью, обладает и периферическим ваголи-тическим действием; этот феномен проявляется у представителей разных классов позвоночных животных, отличаясь лишь степенью выраженности;

- периферическим ваголитическим влиянием обладают и некоторые другие стимуляторы ЦНС амфетаминового и неамфетамшового рядов - это новый характерный эффект данного класса соединений;

- у всех исследованных поихоствдуляторов ваголитическая активность менее выражена, чем у сидаофена',"-1 что, по-видимому, связано С увеличением или уменьшением их молекулярной цепи;

« тормозное действие сиднофена на периферические вагуаше эффекты на ритме сердца - принципиально новое eró свойство, скорее всего, не связанное с уже известной его способностью тормозить моноаминоксвдвзу* и4 активировать симпатическую нервную систему на периферии;

- сиднофан блокирует параоимпагичесхие аффекты,' обусловленные функционированием иускориновых холинорецелто-ров (¡,5-холинорецепторов) сердца;

- отмечена разная чувствительность к ваголотическому действию сиднофена ускорительных и тормозных хронотропных эффектов на

сердце рыб (беломорской трески), которая позволяет предположить, что сиднофен в большей степени влияет на эффекты, связанные о активностью одной из субпопуляций М-холипорецепгоров сердца.

Теоретическая и практическая ценность, В данной работа выявлено, что применяемый в медицинской практика препарат сяднофен и некоторые другие стимуляторы ЦНС , наряду с психостимулирующей активностью, обладают и периферическим ваголити-ческим .эффектом (в дозах даже более низких чем Т8, в которых они обычно используются для активации ЦНС). Этот факт, безусловно, дэлкзн учитываться при их лечебном назначения. Кроме того, комбинация психостимулирующего и ваголитического свойств в ря- -да случаев можзг быть, по-видимому, весьма целесообразна и позволит расширить область применения сиднофена и его аналогов.

Показано, что среди всех исследованных наш психостимуляторов периферическое ваголлтическое свойство наиболее выражено у сиднофена; при этом уменьшение ваголитической активности препаратов сопровождается увеличением или уменьшением их молекулярной цепи, по сравнению с ояднофеном. Этот факт можзт иметь значвкие при определения направлений синтеза новых соединений' с необходимыми лечебцши свойствами.

Обнаруженная наш различная чувствительность к ваго-литяческому действию сиднофена положительных и отрицательных вагусных эффектов на ритме сердца у рыб представляет определенный теоретический интерес. Она делает более реальным предположение о том, что уско- •

рительные и тормозные парасимпатические влияния осуществляются чъ рез разные подтипы М-холшорецепторов сердца. Возможно, что дальнейшее изучение ваголитической активности сидвофена по отношении к эффектам, опосредованным разными подтипами №-холинорецепторов, может оказаться полезным в поиске новых подходов к аффективному исследованию полифункицонаяьных возможностей парасимпатической иннервации сердца.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 19-й научной конференции молодых ученых Биологического факультета М1У "Проблемы современной биологии" (Москва, 1988); научно-практической, конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (Волгоград, 1989); Всесоюзной конференции "Механизмы действия ме-' диаторов и гормонов на эфЬекторнш клетки" (Суздаль, 1989); на заседаниях кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ в 1987-1989 г.г.

Публикации. По теме диссертаций опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения (6 глав), а также заключения, выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена 'на /'/В страницах машинописного текста, включая 41 рисунок и 2 таблицы. Список литературы содержит наименования

МЕТОДИКА

Опыты проводились на наркотизированных хлоралозой с нембуга-■лом (внутрибрюшинно 60 мг/кг и 10 мг/кг массы, соответственно)

отечественных и

//6 зарубежных авторов.

или нембулатом (внутрибрюшинно 40 мг/кг массы) кошках и крысах, а такде на некаркотизированных рыбах - беломорской треске (padue uorhuo ( Dtr.)). Последние помещались в стандартные экспериментальные условия для ненаркогизированных рыб ( Satob»ll , 1971)..

У всех животных регистрировали электрокардиограмму и интерва-лограмму, амплитуда которой отражала длительность сердечного цикла: ое уменьшение свидетельствовало об учащении ритма сердца, а увеличение - об урежении частоты сердечных сокращений - ЧСС (Чудаков, Дугин, 1980). 7 кошек регистрировали также артериальное давление - АД (с помощью датчика давления да 8981301-06) и дыхание (при помощи угольного датчика).

У всех экспериментальных животных осуществляли двустороннюю ваготомию. Для вызова парасимпатических хронотропных эффектов на сердце под периферический конец одного из блуждающих нервов на шее у кошек и крыс и периферический конец сердечно-жаберной веточки блуждающего нерва у рыб подводили биполярные проволочные электроды, на которые подавалось электрическое раздражение (параметры стимуляции: 0,5-5В; 10-40 Гц;-длительность одного стимула 0,10,3 мс; о^иая длительность периода раздражения 0,1-5 с).

Кроме того, в специальной серии экспериментов вызывали симпатическую тахикардию у кошек. В этих опытах у животных, переведенных на искусственное дыхание, проводили разрушение головного и спинного мозга по методу Гиллеспье ( Oiii«spi», Muir , 1967) стальной спицей, которая затем использовалась в качестве раздражающего 'электрода для электрической стимуляции выхода симпатических волокон, идущих к сердцу, на уровне 1-3 грудных позвонков.

После получения достаточно стабильных исходных эффектов на

2-34/у

е

сердце 10;0 осуществляли внутривенное введение исследуемых соединений (табл. Г). Контролем эффективности действия изучаемых веществ служило введение раствора Рингера в тех же объемах, что и исследуемые соединения (I мл-кошкам и 0,1 мл - крысам и рыбам).

Таблица I

Используемые фармакологические соединения, и их дозировки

■Название изучаемого вещества Концентрации введения, мг/кг массы Каким видам животных вводили Класс соединений

Свднофен 0,002-30,0 кошки, красы, рыбы

Сиднокарв 0Р5 и 5,0 кошки 1

0Ф 2105 (зслоргидрат-3-(пара-этоксифенил)-сиднонимина * 0/3-30,0 кошки а а о, о о з{ III

ОВ 2106 (хлоргидрат-3-фе-нил-сиднонимина) 0,3-30,0 кошки 8. I В ass

<№ 3038 .(хлоргидрат-3-(пара-окси-фенил-зтил) -сидношшияа 0,3-30,0 1фШКИ О ф о к >е< «

Фенамин о,а-зо,о кошки психостимулятор амфетаминового ряда

Эфедрин 0,3-30,0 кошки адрвноювдатчк,

Ниаламид • , 0,3-30.0 кошки ингибитор МАО

'Атропин • ЭГ0001-1.0 -Йошки,рыбы М-холинолитик

Тропафен 5,0 КОШКИ альфа-адренобло-катор

Обзидан 2,0 кошки бетаг-адреноблокатор

Мезатон 2-1СГб (г) кошки алъфа-адреномиметик

Изопротеренол 1-1СГ6 (г) кошки бета-адреномиметик

в

Эффекты рассчитывали как максимальное изменение сердечного ритма, отнесенное к исходной ЧСС, в процентах -Д % (Александрова и др., 1974). Эффективность действия препарата оценивали по.степени уменьшения им эффекта после введения, в гроцентах по отношению к исходной величине эффекта.

Статистическую обработку проводили с использованием 15 - критерия Стъвдента (для нормального распределения совокупности данных) или (в противном случае) непараметрического критерия Билкоксона-Манна-У-итни для независимых выборок (И) (1ублер, Генкин, 1973). Кроме того производили оценку доверительного интервала средних при уровне достоверности 95$ (Ашмарин и др., 1975).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Изучение периферического действия некоторых психостимуляторов на парасимпатические хронотропные эффекты на сердце.

Как уже было отмечено выше, исследование мк начали с соединения фенилалкилсиднониминового ряда - сиднофена. В наших экспериментах на представителях; разных классов позвоночных животных было выявлено, что этот препарат, наряду с центральным стимулирующим влиянием, обладает периферической ваголитической активностью'. Она проявлялась в уменьшении или полном снятии хронотропных эффектов на сердце, вызванных стимуляцией периферического конца блуждающего нерва на шее у наркотизированных кошек и крыс и периферического конца сердечно-жаберной веточки блуждающего нерва у ненаркотизированные костистых рыб (беломорской трески).

На рис. I приведены результаты одного из опытов на кошках,

у которых раздражением периферического конца блуждающего нерва вызывали урежеиие сердцебиений (рис. 1,А). Внутривенное введение 2 мг/кг сиднофена сразу ке сопровождалось уменьшением вагусной брадикардии (рис. 1,Б), которая с течением времени постепенно восстанавливалась (рис. I, В-Д). Полное восстановление исходной величины парасимпатического хронотропного эффекта отмечалось в аналогичных опытах через 30-90 мин. после введения.

Степень ваголктического действия сиднофена определялась дозой, в которой он вводился. Наблюдение за развитием вагусных эффектов на ритме сердца у кошек в течение 1-20 мин. после введения сиднофена (рис. 2) показало, что при наименьшей эффективной дозе (0,002 мг/г - рис. З^А)•статистически достоверное уменьшение парасимпатической брадикардии отмечалось лишь в течение первых; трех минут. К 4-8-ой минутам эффект полностью восстанавливался. Чем более высокие дозы сиднофена использовались (рис. 2,Б-Г), тем больше уменьшалась вареная брадикардия и тем медленнее развивался процесс ее восстановления. Введение 20 мг/кг (рис. 2,Д) во всех восьми экспериментах сразу ке приводило к полному снятию парасим-' патического хронотропного эффекта, восстановление которого началось в трех опытах через 1,5-2 часа после введения.

Ваголитическое свойство сиднофена, как уже указывалось, присуще разным группам позвоночных живоуяых. Однако у каждого экспериментального вида оно имело разную степень выраженности (рис. 3): у кошек тормозное влияние сиднофена на парасимпатическую брадакар-дию наблюдалось в широком диапазоне доз»-0,002г2,0 мг/кг, т.е. даже уже в дозах на два-три порядка ниже тех, в которых, по указаниям в литературе, он оказывает центральное стимулирующее действие (Альтшулер и др., 1971; Альтшулер, Рощина, 1974; Альтшулер и др.,

в

о

г»

Г А •

лЛЛЛДЛ.4

г

ОПЛЛПГУ лг/уулп»

< Ш )

Рис. I. Уменьшение парасимпатического хронотропного эффекта на сердце у наркотизированных кошек при внутривенном введении сиднофена (2 мг/кг).

Запись одного из экспериментов.А - исходный эффект;Б,В,Г,Д - эффект через 3,8,15 и 20 минут после введения препарата; Е - графическое изображение изменения величины эффекта на, фоне сиднофена в процентах к величине исходного эффекта, принятой за 10$ (эффект рассчитывался по %)',!- ЭКГ; 2 - отметка раздражения периферического конпр блуждающего нерва;

3 - интервалеграмма; 4 - АД; 5 - дыхание.

giaa во aa

Ad

во

nsM223414 «2*32 »»»» 4841U1913U tlUMtt

□ um

_ ПОСЛЕ UUOMUI Ii«,»

ve" 4-ш- лв-во- >во'

'-P<Q,DQ1

~№<a,cn

Рис. 2. Развитие во времени эффектов разных доз сиднофена на ва-гускую брадикардшэ у кошек.

о

А - 0,002 мг/кг; Б - 0,02 мг/кг; В - 0,2 мг/кг; Г - Z,0 мг/кг; Д - 20,0 мг/кг. По оси ординат - величина эффекта. Средняя исходная брадикардая в каждом отдельном эксперименте принималась за I00i?t а вагусные эффекты на фоне сиднофена расквитывались по отношений ,к этой величине.

Рис, 3. Дрзозависимые кривые влияний' сиднофена на парасимпатические эффекты на ритме сердца у кошек, 1цшс и рыб.

По оси абсцисс отложены дозы сиднофена, по оси ординат - брадикардая. Каждая точка отражает сред-' гада величину аффекта всех экспе- i риментов с введением соответствующей дозы + доверительный интервал. Исходная брадикардая, принятая за IOCtS, подучена в отсутствии сиднофена.

иса&Аио г .'ю-* l-W* i'Uf 2 В> МГ/КГ ■ Я га»«« „,«,_

-«--«•пш EiS-S?1

—"•»«D.Ol

1976; Альмулер, 1977); у ярые и рыб оно выявлялось лишь при-введении 2,0 мг/кг и выше. Последний 'факт представляет особый " интерес, т.к. оба этих вида находились в разных экспериментальных условиях: крысы были под наркозом, а рыбы не наркотизировались -тем не менее ваголитическая активность сиднофена проявлялась у них в сходной степени, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии связи обнаруженного нами ваголитического эффекта сиднофена ^ наркотизацией животных.

Помимо сиднофена, блокирующее влияние на .периферические парасимпатические эффекты на ритме сердца у наркотизированных кошек нами было показано и в отношении некоторых других психостимуляторов амфетаминового (фенамин) и неамфетаминового (сидно-карб, ОФ 3038, 0® 2106, С® 2105) рядов. Максимально выражено оно, однако, у сиднофена. Например, это ярко проявлялось при введении относительно малых доз изучаемых препаратов (0,2-0,5 мг/кг -рис. 4). Сиднофен в этих дозах (рис. 4,Б) уменьшал'вареную бра-дикардию на 4$, сиднокарб - только на 16$, а остальные соединения практически не влияли на парасимпатические хронотропные эффекты. Ослабление ваголитическоад действия препаратов, по-видимому, связано с увеличением или уменьшением их молекулярной цепи (рис. 4, А). Этот факт, очевидно, следует учитывать при синтезе новых соединений с определенными лечебными свойствами.

Итак, нами выявлено новое характерное свойство ряда стимуляторов ЦНС - периферическая ваголитическая активность.

•мр<0,00&

„,40 20 0 20 )—). I I |

[г* "

х,и>, [У»н*мии|

ГТГ

нч

• V"

и

^ |риаи1ГГ«Н|

< у-е«, -енЬг-гс» ■

I " I

-ни

^ |ОИАМОКА>мГ[

(7«1В

П*л •

Пш»»

Лшп* ,

л С=*ш-н& I1

А , Б

/>■11

Рис. 4. Соотношение между химическом отроением исследуемых

^психостимуляторов (А) Лих ваголятийской активностью (Б).

Черными столбиками показана средняя величина уменьшения вагусного отрицательного хронотропного эффекта на сердца у кошек во всех экспериментах с введением соответствующего препарата в дозах 0,2-0,5 мгУкг + доверительный интервал. Уменьшение рассчитывалось по отношению к исходной брадихардии, полученной в отсутствии препарата и принятой за 10$. Указана достоверность различий меаду тормошилвм парасимпатической брадакардаи на фоне сидаофана я торможением при вьедзшш других психостимуляторов.

2. Исследование возможных: механизмов периферического ваголигического' э<]Йекта сиднофена.

Тормозное влияние сиднофена на парасимпатическую брадикар-дию не связано с его уже ранее известной способностью ннгибиро-вать моноаминоксидазу (Альтшулер и др., 1972; Альтшулер, Рощина, 1974; Альтшулер, 1977), т.к. в наших экспериментах другой сильный блокатор моноаминоксидазы - виаламид - не изменял величину вагусного хронотропного эффекта на сердца у наркотизированных кошек. Литературные данные к тому же свидетельствуют, что угнетение сидяофеном активности моноаминоксидазы носит кратковременный характер (Альтшулер и др., 1971; Альтшулер, Рощина, 1974; Альтшулер, 1977), а наблюдаемый нами ваголитический эффект его больших доз был довольно продолжителен.

Не обусловлено ваголитическое действие сиднофена, по-видю,гаму, и ранее выявленной, у него периферической сшпатомиметической активностью (Альтшулер, Рощина, 1974; Альтшулер, 1977; Машковс-кий, 1987), т.к. в наших опытах сиднофен уменьшал или полностью снимал (в зависимости от дозы) вагуснуг> брадакардию на фоне альфа-я бета-адреноблокады (5 мг/кг тропафена и 2 мг/кг обзидана) также, как и у кошек с интактяой симпатической нервной системой; кроме того, у более сильных, чем сидаофен, симпатомиметиков-фена-ыина и эффедрина - периферическое ваголитическое действие было выражено в значительно меньшей степени. На отсутствие связи между ваголитическим свойствам сиднофена а его адренопозитивнш влиянием на периферии указывает и то, что, согласно многочисленным данным, парасимпатические эффекты на фоне симпатической активации Только уменьшаются (Удеяьнов, 1961,1975; , 1971,1978,1984; :о1вшШ, Ко!!«!,, 1381; Соколова и др., 1979,1982,1985; Каменская

и др., 1980; Самонияа и др., 1983; Риги!»*« «1. , 1984; Мависи, Ъшуу , 1985; Яшина, 1989), но никогда не снимаются, что . имело место в наших экспериментах. К доказательствам последнего предположения можно отнести и тот факт, что в наших опытах сим-патомиметическая активность сиднофена проявлялась в некотором повышении ЧСС (на 5-15 уд/мин) и АД (на 15-20 мм рт.ст.), но оно было очень кратковременным, а тормозный его эффект на парасимпатическую брадикардию (особенно больших доз) наблюдался более часа. К тому же ваголигическая активность сиднофена выявлялась а тогда, когда он не вызывал изменений исходного ритма сердца и системного давления (при введении малых доз), поэтому можно также говорить, что ваголитический эффект сиднофена не связан с повышением им частоты сердцебиений и АД. .

.Таким образом, ваголэтическая активность сиднофена _ принципиально новое его свойство.

Тогда закономерно встает вопрос: на каком уровне осуществляется блокирование сзднофеном периферических парасимпатических эффектов на ритме сердца? В условиях наших экспериментов б&я'/ . возможны два таких уровня: передача в вегетативных парасимпатических ганглиях и нейро-эффекторная передача в самом сердце.

Серия наших опытов по исследованию возможного влияния сиднофена на симпатические вегетативные ганглии показала, что в обычно используемых дозах (0,3 мг/кг - рис. 5,П,А и 3,0 мг/кг - рис. 5, П,Б) он практически не изменяет величину симпатической тахикардии, вызванной стимуляцией симпатических■преганглионарных выходов из спинного мозга у наркотизированных кошек. В тоже время такие дозы сиднофена (рис. 5, I, А и Б)уже значительно уменьшали вагусиую брадикардию у кошек. Эти данные свидетельствуют об от-

Пя гш

□

I

пщ л ми«м *Я1

я^т' «ыо' »■о'

ты щМО- »*«■* «*аа*

Рис. 5. Действие во времени разных доз. свднофена на парасимпатическую брадикардию (I) и симпатическую тахикардию (П) у наркотизированных кошек.

А- 0,2 ыг/кг; Б - 2,0 мг/кг. Остальные пояснения те ке, что к рис. 2.

./тствии действия сиднофена на передачу в симпатических ганглиях.

Из литературы нам не известна о каких-либо различиях в механизмах передачи в симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиях, поэтому мы сочлзЛозможним предположить, что в аго логический эффект сиднофена осуществляется в основном, скорее всего, не на уровне внутрисердечньос ганглиев. Высказанную гипотезу подтверждают эксперименты на лягушках, в которых даже очень большие дозы сиднофена (1(Г3 М) не влияли на передачу во внутрисердечных парасимпатических шглан (Крупнот, 1989). Кроме того, на сердцах лягушек при изучении "эффектов сиднофена на брадикардию, обусловленную аппликацией ацегилхолина, получены данные, свидетельствующие, что вагшигическое действие сиднофена реализуется на уровне нейро-эффекторной передачи в самом сердце (Каразеева, Самовина, 1989), т.е. сиднофен. блокирует парасимпатические эффекты, связанные с функционированием И-холинорецепторов сердца.

Сравнение степени выраженности! ваголитической активности у сиднофена и у хорошо известного М-холин'облокатора атропина (на кошках) показало, что атропин более сильный ваголитик, чем сидио-фен. Этот факт можно объяснить, учитывая, что#атропин является смешанным И-холиноблокатором ( «ЛадЬв«! «I «1. , 1986), и он блокирует парасимпатические эффекты, реализующиеся через любую субпопуляшш М-холкнорецепторов. Что касается сиднофена, то для рассмотрения его как настоящего холинолитика в данное время нег экспериментальных доказательств» 1Ьворя о сиднофене как о ваголи-тике, мы имеем в виду, что он блокирует парасимпатическую фэади-кардию. Во так как она осуществляется через активацию Ы-холиноре-цепторов, то мы вправе говорить и о способности сиднофена блокировать парасимпатические эффекты, реализующиеся через й-холиноре-цепгоры. Однако каким образом происходит такая.блокада, этот воп-

рос остается открытым. Можно сделать несколько предположений:

1) сиднофен является настоящим холинолитиком и непосредственно связывается с (Л-холинорецепторами; , (

2) сиднофен активирует какие-то гипотетические структуры, которые могут тормозить развитие парасимпатических эффектов;

3) сиднофен может оказывать блокирующее влияние на парасимпатические эффекты, воздействуя на уровне вторичных мессенджеров.

Учитывая результаты наших экспериментов о более сильной ва-голитической активности атропина по сравнению о сиднофеном, можно также предположить, что сиднофен в несколько большей степени бло-. кирует парасимпатические эффекты, обусловленные активацией одной из субпопуляций М-холинорецепторов сердца.

Интересной оказалась проверка этого предположения на рыбах, у которых электрическим раздражением периферического конца сердечно-жаберной веточки блуждающего нерва можно вызвать как замедление , так и учащение ритма сердца (рис. 6,А). В последнее время предполагают, что эти эффекты осуществляются через разные подтипы й-холинорецепторов сердцу (Копилова и др.,1989;Крупнова,1989).

На рис.-6 представлены результаты одного из опытов, в котором внутривенное введение 0,02 мг/кг сиднофена треске приводило к полному снятию вареной тахикардии, но почти не влияло на вагус-ную брадикардию (рис. 6, Б), т.е. чувствительность тормозных и ускорительных парасимпатических хронотропных эффектов к ваголити-ческому действию сиднофена оказалась различной.

Суммарное сравнение влияния разных доз сиднофена па положительные и отрицательные вагусяые эффекты на ритме сердца у рыб (рис. 7) выявило, что парасимпатическое учащение значительно уменьшалось или полностью снималось уже малыми дозами сиднофена,

1Т

начиная с 0,002 мг/кг. Тогда как на вагусную брадакардао заметное действие оказывало только введение 2,0 мг/кг сиднофена. В тоже .время атропин в наших опытах на рыбах почти одинакового влиял и

4

на тормозные, и на ускорительные парасимпатические эффекты на ритме сердца (рис. 8). Этот факт дает еще большее основание полагать, что свднофен, возможно, избирательно блокирует эффекты, обусловленные активностью одного из подтипов М-холинорецепторов сердца.

ЫА-/мин.

70

во

обо ООО

исходна

¥Йа "вйо 1 СИДНОФВН □,□8 ДЯГ/КГ

Рис. 6. Влияние сиднофена на тормозные и ускорительные парасимпатические хронотропике эффекты у ненаркотизированных рыб (беломорской трески).

Запись одного из опытов. I- ингервалограмма; 2 - отметка раздражения (цифры соответствуют длительности задержки зубец Р - стимул, т.е. времени нанесения лачки стимулов после зубца Р ЭКГ в мс).

2.10"1 Я-10'* 2'10~' 2

мг/кг

-1X0,001

Рис. Кривые доза-аффект, показывающие действие разных доз1 свднофена на вагусную брадикардию и вагуснуп -тахикардию у рыб.

Пояснения см. рис. 3.

мг/кг

Рис. 8. Дрэозависимые кривые влияния сидаофена и атропина на парасимпатическое урежение и учащение ритма сердца рыб.

Пояснения см. рис. 3.

В связи с наиболее распространенной точкой зрения, что в -сердце в основном располагаются М2-холинорецепторы ( Pott»r et al.I 1984; Етапа «t id{ , 1985; Sorot» «t «Д., 1986; Зеймаль, Иелковников, 1989), парасимпатическое урежение сердцебиений у представителей почти всех классов позвоночных животных связывают с активацией Ы^-холинорецепторов (Sorota et »X, , 1986; l!l«aisbim* •t al. . , 1987, 1988; Зеймаль, Шелковников, 1989). На основании появившихся в недавнее время сведений, что в сердце в некотором, пусть и ограниченном количестве имеются и Mj-холинорецепторы (Brown et el. , 1985), вполне можно было связать возникновение парасимпатической тахикардии у костистых рыб с активацией М^-хо-линорецепторов. Однако проведенные в самое последнее время эксперименты {¿е позволили выявить у рыб избирательного блокирования парасимпатического учащения ритма сердца селективным блокатором Mj-холияорецепторов-пирензепином (Самонина, Копылова, 1989 - неопубликованные данные). ,

Исключив возможность участия М^-холинорецепторов в реализации вареного положительного хронотропного эффекта на сердар,: остается допустить, что парасимпатическая тах^ардия и брадикар-дия связаны с активацией разных субпопуляций {.^-холинорецепторов, о наличии которых, исходя из известных данных (Ulzuehlma. »t al., 1987, 1988; Hathaason. , I987;Pappano «t el. , 1988), есть основания говорить в настоящий момент в отношении сердщ. Приняв такую гипотезу, возможно предположить, что сиднофен более селективно тормозит парасимпатические эффекты, связанные с активностью одной из субпосулший М2~холинорецепторов. Однако это предположение нуждается в дальнейшей разработке, которая, может быть, углубит наши знания о роли М-холинорецепторов в функционировании

парасимпатической нервной системы и, возможно, определит новые подходы к созданию вещеотв, избирательных по отношению к отделенным М-холинорецепторам,

Итак, результаты наших экспериментов на рыбах, также как. и исследования на теплокровных животных (кошках и крысах), позволяют говорить, что психостимулятор сиднофен обладает ярко выраженной периферической ваголигической активностью, которая в основном, по-видимому, связана о блокированием функционирования М-холиноре-цепторов или их вторичных мессенджеров,

ВЫВОДЫ.,

1. Выявлен новый класс соединений, модулирующих парасимпатическую регуляцию ритма сердца. Показано, что некоторые стимуляторы ЦНС амфетаминового и. неамфетаминового рядов обладают в то же время и периферической ваголитической активностью.

2. Среда исследованных нами препаратов тормозный эффект на парасимпатическую брадикардюо наиболее выражен у психостимулятора фегашалкилсиднониминового ряда - сиднофена. Увеличение или уменьшение молекулярной цепи соединения, по сравнению с сидно-феном, сопровождается ослаблением ваголитического влияния.

I. Четко выраженное периферическое свойство сиднофена доэоэависи-мо блокировать вагусну» брадикардию обнаружено у всех групп исследованных животных - кошек, крыс, костистых рыб.

. Ваголитическое действие сиднофена не связано ни с его небольшим симпатомиметическим влиянием, ни с его способностью угнетать активность МАО.

5. Сидаофеи не блокирует симпатические эффекты на ритме сердца, вызванные стимуляцией преганглиояарных симпатических выходов, что свидетельствует об''отсутствии влияния сиднофена на передачу в- вегетативных ганглйях.

6. На основании полученных нами экспериментальных данных и сведений литературы можно предположить, что ваголитяческий эффект сиднофена реализуется на уровне нейро-эффюкторных соединений сердца.

7. У костистых рыб выявлено избирательное торможение относительно небольшими дозами сиднофена парасимпатического учащения. Возможно, это объясняется селективностью действия сиднофена на парасимпатические эффекты на сердце, обусловленные активацией одцрй из предполагаемых субпопуляций М-холинорецепторов сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Мандрико Е.В. Сравнение ааголитического действия на сердце некоторых препаратов садношминового ряда // Проблемы современной биологии: Тр. 19 научн. конф. мол. ученых биол. фак. М1У, Москва, 25-29 апр., 1988 / М1У. - М., 1988. - Ч. 3, -С. 29-33. Деп. в ВИНИТИ 24.08.88. Ш 6712-Вва.

2. Самонина Г.Е., Мандрико Е.В. Периферическое холинолитичесКое действие - один из эффектов саднофена // Балл, эксперим.биол. и мед. - 1989. - Т. 707. - № 4. - С. 449-451.

Мандрико Е.В., Даршин В. А., Саыонина Г.Е. Зависимость холиноли-тического периферического действия некоторых стимуляторов ЦНС от особенностей структуры препаратов//Химико-фарман.ж.-1989. -1110. - С, 1173-1175.-

4. Саш мша Г.Е., Мандрико Е.В., Каразеева Е.П., Копшюва 1.Н. Возможность периферического холинолитического действия некоторых психостимуляторов // Биологич." науки. - 1989. - ^ 12. -С. 59-65.

5. Самонина Г.Е., Мандрико Е.В., Кодылова Т.Н. Холинолитцческое периферическое действие некоторых психостимуляторов амфетамино-вого и неамфетаминового рядов // В кн. : Синтез, фармакология

и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Тез. докл. Материалы научно-практической конференции. - Волгоград, 1989. - С. 174.

6. Копшюва Г.Н., Самонина Г.Е., Крупнова Е.П., Мандрико Е.В. Особенности хронотропных реакций сердец амфибий и рыб на хо-лзшергические воздействия // Тез. докл. Всесоюзн. конф, "Механизмы действия медиаторов и гормонов на эффекторные клетки", 25-28 сентября, 1989 г. - Суздаль, 1989. - С. 83.

Л-10680 от 22.02.90.г.Форм.изд.60X84 1/16. Объем 1.5 п.л. 3ак.34/у.тир.100.

ШГПечатник".Мосгорпечать.Н.Краснохолмская д.5.