Нейрофизиологиче ский анализ клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозга

Челяпина, Марина Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Нейрофизиологиче ский анализ клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозга
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейрофизиологиче ский анализ клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозга"

На правах рукописи 005056782

Челяпина Марина Викторовна

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ И ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПРОЦЕССЕ

ВОССТАНОВЛЕНИЯ СОЗНАНИЯ ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ ТРАВМЫ МОЗГА

03.03.01 Физиология 14.01.11 Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

б ЛЕК 2012

Москва 2012

005056782

Работа выполнена в Лаборатории общей и клинической нейрофизиологии (заведующая лабораторией - доктор биологических наук Шарова Елена Васильевна) Федерального государственного бюджетного учреждения наухи Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (член-корреспондент РАН, доктор биологический наук, профессор Павел Милославович Балабан)

Научные руководители: доктор биологических наук

Елена Васильевна Шарова доктор медицинских нау| Олег Семенович Зайце!

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Валерия Борисовна Стреле! доктор медицинских наук Елена Анатолиевна Катуниш

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

«Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится . года и часов на заседании Диссертационного совета

Д.002.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН по адресу: 117435, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Автореферат разослан/1.5у, УУ 20 р^-

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор биологических наук, в.н.с. В.Н. Иерусалимский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) относится к числу важнейших медико-социальных проблем, так как является одной из основных причин инвалидизации и летальности населения [Потапов A.A., Лихтерман Л.Б. с соавт, 2009]. Несмотря на значительные успехи в терапии этой патологии, стандарты лечения психических нарушений у больных с ТЧМТ на сегодняшний день отсутствуют.

Данная патология сопровождается не только повреждением морфологических структур и функциональных церебральных связей, но и сопряжена со сбоем деятельности основных регуляторных систем мозга. При этом наиболее тяжелые функциональные нарушения (включая глубокое угнетение сознания) и исходы наблюдаются при повреждении стволовых и подкорковых отделов головного мозга.

В остром периоде ТЧМТ происходит так называемая «медиаторная буря»: резкое увеличение в цереброспинальной жидкости дофамина, ацетилхолина, норадреналина, глутамата, серотонина, которое носит функционально разрушительный характер - с последующим длительным снижением уровня нейромедиаторов в ЦНС [Кондратьев А.Н., ИвченкоИ.М, 2002; Reilly P.L., Bullock R., 2005]. Причем, нейрохимические системы страдают как при непосредственном поражении анатомических структур, содержащих холинергические и дофаминергические нейроны, тах и в ходе вторичного отека и гипоксии - вследствие высокой чувствительности этих нейронов к гипоксии [Chen Y, Shohami Е, et all., 1998; Noble J.M., Hauser W.A., et al., 2007; Tenovuo О., 2005; Bales JW, Wagner AK, et all, 2009].

Снижение активности дофаминергической системы лежит в основе Болезни Паркинсона и различных видов паркинсонизма. Их клиническая картина описана многими авторами [Бархатова В.П. и др., 2002, Голубев В.Л. и др., 2000, Wagle, А С; Wagle SA, et all, 2000, Луцкий И.С., Евтушенко С.К., и др. 2011]. Основываясь на литературных данных, совокупные неврологические признаки снижения активности дофаминергической системы в виде повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, постуральных расстройств, а также снижения произвольной двигательной и психической активности, могут определяться как клинический «синдром дофаминергической недостаточности». Частично изучены также изменения электрофизиологических показателей мозга (ЭЭГ и ВП) при этих состояниях и выявлены их характерные особенности [Аракелян Р.К., Катунина Е.А., и др. 2005; Soikkeli R, Partanen J, et all, 1991; Fonseca L.C., Tedrus G.M., et all, 2009; Обухов Ю.В., Гнездицкий B.B. и др., 2011]. В ЭЭГ, в частности, они связываются с поведением прежде бета и тета диапазонов.

Снижение функциональной активности холинергической системы описано в литературе при Болезни Альцгеймера, деменциях, ряде токсических поражений головного мозга [Иващенко О. В., Худошин В. К., 2005г; Terry, R. D., 1994; Яхно H.H., Преображенская И.С., 2005; Spaan P.E.,

Raaijmakers J.G., et all., 2003; Chen J.G., Charles H.C., 2000, Burtscher I.M., Holtas S., 2001]. Согласно этим данным, совокупные признаки снижении активности холинергической системы в виде снижения мышечного тонуса, сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательных нарушений, снижения произвольного внимания могут определяться как «синдром холинергической недостаточности». Особенности ЭЭГ при этих нозологиях также достаточно подробно рассматривается в работах различных авторов [Babiloni С., De Pandis M.F., et all., 2011, Изнак А.Ф., Гаврилова С.И. и соавт, 1999; Wada Y. et al., 1998; Pogarell О. et al., 2005, Пономарева H.B., Митрофанов A.A., и др., 2007; Понамарева Н.В.,1998; Edman A. et al., 1995]. В большинстве публикаций они связываются с активностью альфа составляющих ЭЭГ.

В работах, посвященных нейротравме, показано, что клинические признаки, характерные для угнетения дофаминергической и холинергической систем головного мозга, могут проявляться на разных этапах восстановления сознания. Как правило, признаки недостаточности дофамина преобладают при поражении подкорковых структур мозга, а ацетилхолиновой - при диэнцефально-стволовых [Arciniegas D. et al, 1999; Bales J.W., Wagner A.K., et al., 2009; Зайцев О.С., 2011]. В более ранних исследованиях В.М. Угрюмова [1976] были описаны экстрапирамидная и диэнцефальная клинические формы ТЧМТ, включающие неврологические симптомы дисфункции дофаминергической и холинергической систем мозга - без учета степени угнетения сознания пациентов. Значимость указанных расстройств подтверждают современные гипотезы о важности состояния холинэргической и дофаминергической систем мозга в скорости восстановления психической деятельности и исходах после ТЧМТ [Arciniegas D., 2003; Bales J.W., Wagner А.К., et al., 2009]. Это согласуется с литературными данными об эффективности применения направленной терапии препаратами нейромедиаторного действия при ТЧМТ [Белкин A.A., Щеголев A.B., 2007, Van Reekum R., Bayley M., et all., 1995, Nickels, J.L., Schneider, W.N., et al., 1994, Kraus M.F. and Maki P.M., 1997, Donnemiller E., Brenneis C„ et al., 2000, Зайцев O.C., 2005, Жаворонкова Л.А., 2009].

Таким образом, восстановление функциональной активности вышеуказанных нейрохимических систем мозга является универсальной задачей при лечении пациентов с различными вариантами травматического поражения головного мозга.

Все вышесказанное обосновывает цель и задачи настоящей работы.

Цель: исследовать клинико-электрофизиологические (ЭЭГ) признаки дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания пациентов с тяжелой травмой головного мозга.

Задачи:

1) Выявить особенности пространственной организации ЭЭГ в динамике восстановления сознания больных с клиническими признаками дофаминергической недостаточности.

2) Выявить особенности пространственной организации ЭЭГ в динамике восстановления сознания больных с клиническими признаками холинергической недостаточности.

3) Сопоставить выделенные клинико-электроэнцефалографические варианты нейромедиаторной недостаточности со структурными особенностями травматического повреждения головного мозга.

4) Сравнить динамику нейрофизиологических и клинических показателей в группах, получавших и не получавших препараты с доказанным направленным нейротрансмиттерным действием (амашадин и ипидакрин).

Основные положения, выносимые на защиту:

I. У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, сопровождающейся угнетением сознания, выявлены совокупности неврологических симптомов, специфичные для разных стадий восстановления психической деятельности (повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремор покоя, снижение произвольной двигательной и психической активности, вегетативные нарушения - при вегетативном состоянии и разных формах мутизма; снижение мышечного тонуса, глазодвигательные нарушения, снижения памяти и произвольного внимания - на более высоких уровнях восстановления) и расцениваемые, как синдромы недостаточности дофаминергической и холинергической систем головного мозга.

II. Установлено, что наиболее четкими ЭЭГ-маркерами развития посттравматического синдрома дофаминергической недостаточности являются представленность и особенности локализации источников бета, а холинергической - альфа активности.

III. Показана эффективность применения препаратов, направленных на регресс описанных состояний (амантадина сульфата - при дофаминергической, ипидакрина - при холинергической недостаточности), что подтверждает правомерность выделения этих клинико-энцефалографических синдромов и способствует индивидуальному, клинически и физиологически обоснованному подбору терапии при тяжелой травме мозга.

Научная новизна а теоретическая значимость

В клинической картине пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, сопровождаемой длительным угнетением сознания, впервые описаны неврологические симптомы и соответствующие им изменения ЭЭГ, обусловленные, по данным литературы, снижением активности дофаминергической и холинергической систем головного мозга. Впервые рассмотрена приуроченность этих симптомов к определенным этапам восстановления психической

деятельности. Выявлены также структурные изменения, значимо определяющие развитие того или иного варианта клинической симптоматики.

Успешное применение направленной терапии с доказанным нейротрансмиттерным действием (амантадина сульфата - при дофаминергической, ипидакрина - при холинергической недостаточности) в виде более быстрого регресса клинических симптомов служет подтверждением дисфункций рассматриваемых нами нейрохимических систем.

Детальный анализ паттерна ЭЭГ, его пространственно-временной организации и локализации источников доминирующих видов активности способствовал выявлению электрофизиологических маркеров исследуемых синдромов, а также уточнению нейрофизиологических механизмов их формирования и регресса при ТЧМТ. Выявлено сходство описанных нами клинических и электрофизиологических проявлений при ТЧМТ с традиционно связываемыми в литературе с признаками дисфункции дофаминергической и холинергической систем головного мозга, что обосновывает правомерность выделения синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в клинической картине травматической болезни головного мозга и их значимость в процессе восстановления психической деятельности после тяжелой травмы мозга.

Показано, что значительной положительной динамике в восстановлении психической деятельности в виде появления выполнения инструкций, речевой продукции сопутствует нормализация когерентности ЭЭГ между симметричными лобно-полюсными областями коры в диапазоне 10,5-12,5 Гц, а также усиление ее по бета-активности частотой 17,5-23 Гц в левом полушарии головного мозга. Это важно в плане уточнения электрографических коррелятов сознания человека.

Практическая значимость Установленные в диссертационном исследовании особенности ЭЭГ и клинической картины синдромов дофаминергической (ДН) и холинергической недостаточности (ХН) у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой могут быть использованы для их диагностики в ежедневной клинической практике. Данные о коррекции этих изменений при помощи Амакгадина и Ипидакрина способствуют более обоснованному и успешному применению этих препаратов при лечении пациентов с ТЧМТ.

Полученные данные об особенностях изменений ЭЭГ у пациентов без применения препаратов направленного нейротрансмиттерного действия и на фоне их применения позволяют дифференцировать лекарственные эффекты и спонтанное восстановление активности двух исследуемых нейрохимических систем.

Обнаруженное соответствие между динамикой клинических и электроэнцефалографических симптомов ДН и ХН могут быть использованы в качестве показаний для применения и критериев эффективности применения препаратов направленного нейротрансмиттерного действия.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы докладывались и обсуждались на: Конференции молодых ученых ИВНД и НФ РАН (2008, Москва); Отчетной конференции ИВНД и НФ РАН (2009, Москва); Всероссийской Конференция с международным участием "Актуальные вопросы функциональной межполушарной ассиметрии и нейропласичности" (2008, Москва); Всероссийской научно-практической конференции "Количественная ЭЭГ и нейротерапия" (2009, Санкт-Петербург); Общероссийской конференция «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» (Москва 2009); V Съезде нейрохирургов России (2009, Уфа); Всероссийской Научно-практической конференции «Инновационные технологии реабилитации инвалидов в Российской Федерации» (2009, Казань); Международная конференция по последним достижениям в области Нейротравматологии (2010 год Санкт-Петербург); XIX Международной Конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (2011, Гурзуф-Украина); Третьей Международной Конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты восстановления сознания после травмы мозга: междисциплинарный подход (2012, Москва); Международной научно-практической конференции по нейрореабилитации в нейрохирургии (2012, Казань).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах из рекомендованных ВАК.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 8 глав, в том числе обзора литературы, описания методов и результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, указателя библиографических источников. Работа изложена на 179 машинописных листах, содержит 93 рисунка и 11 таблиц. Список литературы состоит из 318 наименований (109 российских и 209 иностранных). Материал и методы исследования

Проанализированы данные динамических клинико-энцефалографических исследований 98 пациентов (68 мужчин и 30 женщин), перенесших тяжелую черепно-мозговую травму и находившихся на лечении в Институте нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН. Возраст их варьировал от 13 до 57 лет (средний 31±12 лет).

Группу нормы составили 54 здоровых испытуемых (38 мужчин, 16 женщин) в возрасте от 18 до 48 лет (в среднем 31,5 ± 7 лет). Все испытуемые имели неотягощенный органическими (в том числе травматическими) повреждениями головного мозга анамнез.

У большинства пациентов ТЧМТ была получена вследствие дорожно-транспортных происшествий - 78% пострадавших.

У всех пациентов было выявлено многокомпонентное и разноуровневое поражение мозга: различные варианты ушибов с отеком, интракраниальные гематомы с дислокацией в сочетании с

диффузно-аксональным поражением мозга (ДАП) верифицированные при КТ и МРТ исследованиях.

Для всех наблюдений характерным было коматозное состояние в остром периоде травмы продолжительностью от 3 до 39, в среднем 16±5 суток.

Наряду с качественной характеристикой состояния сознания (ясное сознание, умеренное и глубокое оглушения, сопор, кома) [Коновалов А. И. с соавт., 1982, 1986; ТеавсЫе О. а1 а!1.,1979], проводили и ее ранжированную оценку: по стадиям восстановления психической деятельности [Доброхотова Т.А. с соавт., 1985, 1996г.; Зайцев, 1993] - в сопоставлении со шкалой комы Глазго [Теа5<ЫеС.,е1а1., 1979].

К началу исследования уровень сознания пациентов был различным: кома - 16 пациентов, вегетативный статус - 16, акинетический мугизм - 7, мутизм с пониманием речи - 23, дезинтеграция речи - 6, амнестическая спутанность - 9, грубая когнитивная недостаточность -3.

У 35 больных выявлялись клинические признаки синдрома дофаминергической недостаточности, у 37 - признаки синдрома холинергической недостаточности. В 11 случаях происходила смена одного изучаемого синдрома другим. У 16 пациентов ни один из изучаемых синдромов в клинике четко не верифицировался, поэтому они исключались из дальнейшего анализа.

В группу с клиническими проявлениями синдрома дофаминергической недостаточности были включены 35 пациентов (23 мужчины и 12 женщин, средний возраст 29±13 лет). Все они перенесли ТЧМТ, сопровождавшуюся коматозным состоянием средней длительности 17±6 суток, с последующим формированием клинического синдрома ДН в виде: повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, а также снижения произвольной двигательной и психической активности. Из этой группы были выделены пациенты, в курсе лечения которых не использовались препараты с доказанным нейротрансмитгерным действием: 18 пациентов в возрасте в среднем 28±13 лет. Группу, получавшую дофаминомиметическую терапию (Амантадином) составили 17 человек в возрасте от 17 до 52 лет (в среднем 29±13 лет).

Амантадина сульфат (ПК-Мерц) назначался перорально в дозе от 100 до 400 мг, курсом до 90 дней. Амантадина сульфат - агонист дофаминергических рецепторов. Данный препарат стимулирует выделение дофамина из нейрокальных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину). Таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов.

Группу с клиническим синдромом холинергической недостаточности составили 37 человек (24 мужчины и 13 женщин, средний возраст 32±14 лет). Все они перенесли ТЧМТ, сопровождающуюся коматозным состоянием средней длительностью 15±11,5 суток, с последующим формированием клинического синдрома ХН в виде снижения мышечного тонуса,

сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательных нарушений, снижения произвольности внимания.

Среди пациентов с клиническими проявлениями синдрома ХН выделена группа наблюдений, в курсе лечения которых не использовались препараты с доказанным нейротрансмитгерным действием: 19 человек в возрасте от 18 до 59 лет (в среднем 29,5±12 лет). Группу, получавшую холиномиметическую терапию, составили 18 пациентов в возрасте в среднем 3 7± 16 лет.

В качестве холиномиметической терапии использовался Ипидакрин (Нейромидин), который назначался перорально в дозе от 5 до 80 мг курсом от 14 до 90 дней. В основе спектра фармакологической активности Ипидакрина лежит комбинация двух молекулярных эффектов — уменьшение распада ацетилхолина вследствие ингибирования холинэстеразы в синаптической щели и блокада калиевой проницаемости мембраны.

Динамику психического статуса оценивали совместно с д.м.н О.С.Зайцевым в соответствии с представлениями о стадиях восстановления психической деятельности после комы, разработанными в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко [Доброхотова Т.А. с соавт., 1985, 1996; Зайцев О.С., 1993,2011].

При неврологическом осмотре пациентов оценивали изменения характера и выраженности ригидности и тремора, используя подшкалы из унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений паркинсонизма [Falin С., Elton S. и соавт., 1987], изменения мышечной силы - по пятибальной Шкале Оценки Мышечной Силы [McPeak L., 1996; Вейс М., 1986]. Оценка вегетативных нарушений проводилась с привлечением подшкап для оценки нарушений потоотделения и слюнотечения [Коршунов A.M., 2002].Учитывалось наличие симптомов орального автоматизма, судорожных приступов, глазодвигательных нарушений, а также выраженность признаков внимания (в виде слежения за предметами, фиксации взора).

Диагностика клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности проводилась нами на основании ряда описанных в литературе признаков. К числу характерных для синдрома ДН относили: повышение мышечного тонуса, тремор покоя, гиперсаливация, потливость (сальность кожи), постуральные расстройства, а также снижение произвольной двигательной и психической активности [Бархатова В.П. и др., 2002, Голубев B.J1. и др., 2000, Wagle, A.C.; Wagle SA, et all, 2000, Луцкий И.С., Евтушенко C.K., и др. 2011, Зайцев О.С., 2011; Угрюмов В.М., 1974,202. Jackson, D.M., Westlind-Danielsson, А., 1994; 172. Floresco S.B., Magyar О., 2006]. К числу характерных при синдроме ХН - такие симптомы как снижение мышечного тонуса, сухость слизистых и кожных покровов, тахикардию, гипотонию желудочно-кишечного тракта, глазодвигательные нарушения [Иващенко О. В., Худошин В. К., 2005г, Зайцев О.С., 2011].

Клинические исходы травматической болезни оценивали по шкале исходов Глазго [Teasdale G., et all., 1979] через 1 год после ТЧМТ.

Непосредственные комплексные клнннко-ЭЭГ исследования начинались через 21 и более суток после ТЧМТ (вне острого периода травмы). В группах, где использовались препараты нейрометаболического действия (2 основные группы), клинические и ЭЭГ - исследования выполнялись накануне назначения препарата, через 14 дней от начала приема, в середине и после окончания курса препаратов.

В каждом ЭЭГ-исследовании проводили 19 - канальную регистрацию ЭЭГ. Запись выполняли на электроэнцефалографе фирмы Nichon Kohden (Япония) при постоянном времени

0.3 при фильтре верхних частот 35 Гц и монополярном отведении; в качестве индифферентных использовали ушные электроды.

Математическая обработка предварительно отредактированных (безартефактных) отрезков длительностью не менее 60 секунд проводилась на специализированном программно-вычислительном комплексе Нейрокартограф фирмы МБН (Россия) и включала спектрально-когерентный анализ [Русинов B.C., Гриндель О.М., и др., 1987] , а также трехмерную локализацию эквивалентных дипольных источников отдельных характерных компонентов ЭЭГ [Гнездицкий В.В., 2004].

Достоверность изменений частотных показателей и мощности (для всех отведений ЭЭГ), а также когерентности (для всех возможных сочетаний пар отведений) оценивали по непераметрическому критерию Манна-Уитни при помощи оригинального пакета программ В.Г.Воронова - О.М.Гриндель [Гриндель О.М. с соавт, 2001, Воронов В.Г. с соавт., 2003]. Результаты анализа ЭЭГ в этих программах представлялись в цифровом и графическом виде. В последнем случае они наносились на проекцию скальпа в виде точек или линий определенной жирности или цвета.

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета программ "Statistica 6.0 for Windows", применяли параметрические и непараметрические методы математической статистики с использованием критерия Стьюдента, критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали таблицы сопряженности с расчетом критерия х2, а так же оценку с помощью критерия Крускала -Уоллиса.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клннико-иейрофизиологические особенности динамики восстановления пациентов с посттравматическим синдромом дофамннергической недостаточности

В результате анализа ЭЭГ у пациентов с клиническими признаками дофамннергической недостаточности (в виде повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, а также снижения произвольной двигательной и психической активности) выделено два типичных варианта. Элекгроэнцефалографическая картина 16 пациентов характеризовалась усилением в фоновом паттерне бета 1-активности (частотой 12-14 Гц). Она регистрировалась на фоне общего снижения амплитуды биопотенциалов, уплощения рисунка и сглаженности зональных различий. При

отсутствии основного (альфа) ритма в ЭЭГ наблюдалась полиритмия в виде сочетания нерезко выраженных диффузных полиморфных медленных (тета, дельта2) колебаний и бета-активности, преимущественно синхронизированной, акцентированной чаще в лобных областях. Временами она проявлялась в виде вспышек с эквивалентными дипольными источниками (ЭДИ) в области подкорковых ядер (рис 1 А). Второй вариант ЭЭГ, у 19 пациентов, характеризовался большей полиритмией: наряду с отчетливой выраженностью синхронной бета-активности, специфичным для нее было диффузное усиление тета-ритма, зачастую асимметричного, что указывало на большее вовлечение в патологический процесс (раздражение) подкорковых структур мозга. Альфа-активность отсутствовала или проявлялась в форме отдельных диффузных групп колебаний. Анализ ЭДИ преобладающих в ЭЭГ видов активности показал, что источники тета -ритма чаще, нежели в подгруппе [А, локализовались в области подкорковых ядер и базально-лобных отделах полушарий, а бета - в мозжечке и подкорковых ядрах (рис.1 Б). Описанные в настоящей работе сопутствующие изменения биоэлектрической активности согласуются с данными литературы о патологии дофаминергической системы и ее ЭЭГ-маркерах rDimpfel W.. 2008; Babiloni С. et al, 2011; Аракелян Р.К., Катунина Е.А. и соавт., 2005; Обухов Ю.В., Гнездицкий В.В., 2008; Стрелец В.Б., 2004].

Рисунок 1. А - исходная (1,5 месяца после травмы) картина ЭЭГ (1) и локализация ЭДИ (КД>95) вспышек бета-активности (II) пациента Б.(14 лет) с клиническими признаками синдрома ДН на фоне акинетического мутизма; подгруппа с преобладанием бета-активности.

Б - исходная (1 месяц после травмы) картина ЭЭГ (I) и локализация ЭДИ бета-активности (КД 97) (II) у пациентки С. (37 лет ) с клиническими признаками синдрома ДН на фоне мутизма с пониманием речи: подгруппа с преобладанием бета и тета активности.

Регресс синдрома ДН сопровождался учащением бета-активности ЭЭГ (от 13 до 16 Гц) и нормализацией ее мощности и когерентности, со стойким патологическим усилением правополушарных связей, особенно в затылочно-височных отделах. Статистически значимым при

этом было нарастание мощности преимущественно в бета 1,2, а также тета2-диапазонах, наряду с усилением правополушарных когерентных связей бета1,2-составляющих (рис 2). В литературе ранее было показано нарастание мощности в бета2 диапазоне при активации дофаминергической системы [Аракелян Р.К., Катунина Е.А. и соавт., 2005; ВаЬПош С. сГ а1, 2011]. Изменения же в более низком диапазоне бета! (на частоте 12,9-14 Гц) описаны нами впервые.

А Б

Рисунок 2. Статистически значимые (р <0,05) изменения мощности (I) и когерентности (II) в начале (А) и в конце (Б) исследования у пациентов с посттравматическим синдромом ДН (N=18) по сравнению с нормой (N=53).

В процессе динамического наблюдения пациентов с постгравматическим синдромом ДН (от 44 до 436 дней) отмечались положительные изменения в неврологическом статусе. Уменьшалась выраженность вегетативных нарушений (гиперсаливации и гипергидроза), тремора и ригидности (рис 3). При этом достоверные позитивные изменения выявлялись при оценке выраженности тремора и гипергидроза (р<0,05). Эта динамика может быть объяснена включением более высоких звеньев дофаминергической системы, а также частичным восстановлением регуляции этой системы. Тем не менее, следует отметить, что такие симптомы как ригидность и тремор не исчезали полностью ни в одном из наблюдений, а лишь снижали свою выраженность. Проводившееся у ряда пациентов многолетнее наблюдение (до 5 лет) показало, что даже при полном восстановлении сознания и относительной сохранности психической активности, симптомы ДН (ригидность, тремор), а также характерные особенности паттерна ЭЭГ сохранялись.

А__Б

4.5 т- I'.» -г 1 5.5--^^ 2 3.0 -■ »'■5 и 1«=1 00 - И —I |ОВ конце 1 1 'Т- £ 0.8-- !» S 0.2-- | oJ- ■ -г? I .....I ■» качая«

If--——г—- ф 0.9-- | 08--f -h В - -к 3,5 -1-—-щ |, -Г 8 -- - Г к

J"-■ о.о - 1 |ве начале! £ 1 а в юнце 1 | 15 ■ ......... «,.1.1.1 I ... Кя 0,0 - ■ [■ В начале!

Рисунок 3. Динамика ригидности (А), гиперсаливации (Б), гипергидроза (В) и тремора (Г) у пациентов с синдромом ДН в начале и в конце исследования. Показаны изменения среднего балла по группе (*-р<0,05).

Выявленные нами клинические особенности пациентов с постгравматическим синдромом ДН согласуются с представлениями об экстрапирамидной форме ТЧМТ [Угрюмов В.М., 1976], дофаминодефицитных состояниях при ТЧМТ мозга [Arciniegas D. et al., 2000,2006; Bales J. at all, 2009] и при других заболеваниях [Бархатова В.П. и др., 2002, Голубев B.JI. и др., 2000, Wagle. А.С.; Wagle SA, et all, 2000, Луцкий И.С., и др. 2011].

Рассматривая изменения психической деятельности, следует подчеркнуть, что при ТЧМТ синдром ДН выявлялся у пациентов на фоне крайне сниженного уровня сознания: в состояниях вегетативного статуса, акинетического мугизма, мутизма с пониманием речи, и у одного - в коматозном состоянии. В динамике многомесячного наблюдения в 70% случаев отмечалась смена уровня сознания на более высокий, в остальных (30%) регресс симптомов ДН происходил в пределах одного уровня сознания.

У 17 пациентов с посттравматическим синдромом ДН в комплексной терапии был применен Амантадин, являющийся непрямым агонистом дофаминовых рецепторов. Это сопровождалось более быстрым, по сравнению с контрольной группой без Амантадина (N=18), регрессом всех клинических симптомов ДН: в контрольной группе в среднем через 213,3 ±15 дней, в группе с применением препарата через 153,3±12,7 дня. В то же время динамика уровня сознания значимо не отличались от группы контроля.

Динамика паттерна ЭЭГ при этом была сходной с группой наблюдений без нейротрансмиттерной терапии. Отличными были изменения лишь некоторых параметров: на фоне применения Амантадина происходила статистически достоверная нормализация мощности бета-активности в более широкой частотной полосе (от 13 до 23 Гц), чем в группе сравнения (от 13 до 17 Гц).

Данные литературы о топографии усиления когерентных связей достаточно противоречивы. Так в нашем исследовании применение Амантадина сопровождалось нарастанием в динамике мощности преимущественно бетаЗ (частотой 17-23 Гц) и тета2 (5,9-7,4 Гц) диапазонов по передним корковым областям чаще справа - даже по сравнению с нормой; усилением внугриполушарных связей (в затылочно-височных отделах) в бетаЗ диапазоне (чаще справа), а также в тета- диапазоне (5,9-7,4 Гц) в затылочно-височной области справа. Эти изменения отличаются от описанных ранее в литературе при применении Амантадина [Аракелян Р.К., Катунина Е.А., 2005]. Возможно, они являются специфичными для действия Амантадина при травматической болезни мозга.

Амантадин (ПК-Мерц) не оказывал значимого влияния на исход ТЧМТ, оцененный через 12 месяцев после травмы, но влиял на клинические симптомы ДН. Таким образом, максимальный эффект этого препарата выражен в период активного лечения, что подтверждается и данными литературы [Giacino J.T. et al., 2012].

Тем не менее, успешное использование направленной терапии нейротрансмиттерного действия может служить подтверждением того, что у пациентов с клиническими симптомами и описанной выше электроэнцефалографической картиной имеется снижение активности дофаминергической системы.

2. Клипико-нейрофизиологическне особенности динамики восстаповлення пациентов с посттравматическим синдромом холинергической недостаточности

Для ЭЭГ пациентов с клиническими признаками холинергической недостаточности (в виде снижения мышечного тонуса, сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательных нарушений, снижения произвольной функции внимания) наиболее характерным оказалось наличие альфа-активности (хотя и неустойчивой, дезорганизованной, замедленной) - даже в наблюдениях с глубоким (кома) угнетением сознания (рис.4, I). Было выделено два типичных варианта ЭЭГ: сочетания альфа и бета активности (14 пациентов), а также сочетания альфа с медленными тета- и дельта-колебаниями (23 пациента). ЭДИ альфа-активности исходно были локализованы в области Варолиева моста и гиппокампа (рис 4, II). Выявленные особенности ЭЭГ соответствуют данным литературы, в которых описаны изменения биопотенциалов мозга при холинергической недостаточности. [Babiloni С., et all., 2011, Изнак А.Ф., Гаврилова С.И. и соавт, 1999; Wada Y. et al., 1998; Pogarell О. et al., 2005, Пономарева H.B., Митрофанов A.A., и др., 2007; Понамарева Н.В. и соавт.,1998; Edman A. et al., 1995; Гаврилова С.И. и соавт, 1999,2001].

iwv-A^V4 О»

sArvv^

f/w^/i

f—

Vv^v Vw-^v

Рисунок 4. A - Начальная (40 дней после травмы) картина ЭЭГ (I) и локализация ЭДИ альфа-активности (КД>95) (II) пациента К. 30 лег с клиническими признаками синдрома XII на фоне акинетического мутизма - из подгруппы с преобладанием альфа и бета активности.

Б - Изначальная (I месяц после травмы) картина ЭЭГ (I) и локализация ЭДИ альфа-активности (КД>95) (II) пациента К.29 лет с клиническими признаками синдрома ХН на фоне комы - из подгруппы с преобладанием альфа и медленных форм активности..

Регресс постгравматического синдрома ХН сопровождался нормализацией ЭЭГ в виде нарастания частоты, амплитуды и регулярности альфа-ритма, а также восстановления его пространственной организации. Характерным было изменение топики его ЭДИ - от глубинных к корковым структурам (в затылочную область) по мере регресса клинических признаков холинергической недостаточности.

Статистически значимым при этом было нарастание мощности альфа частотой 9-12,5 Гц в динамике, усиление левополушарных когерентных связей бета-активности 13-17 Гц, а также усиление межполушарных когерентных связей передних корковых зон с нормализацией по альфа 9-12,5 Гц (рис.5Б). При этом изначально характерным для пациентов с синдромом ХН было диффузное повышение мощности в дельта и альфа1 активности (7,5-8,5 Гц), усиление внутриполушарных когерентных связей в дельта- диапазоне и коротких в альфа 1 в лобных областях по сравнению с нормой (рис5А).

Эти данные согласуются с литературными [Babiloni С., et all., 2011, Изнак А.Ф., Гаврилова С.И. и соавт, 1999; Wada Y. et al„ 1998; Pogarell О. et al., 2005, Пономарева H.B., Митрофанов A.A., и др., 2007; Lopes da Silva F.H., 2010].

Рисунок 5. Статистически значимые (р<0.05) отличия от нормы показателей мощности ( I) и когерентности ЭЭГ (II) у пациентов с посттравматическим синдромом ХН (N=18) в начале (Л) и в конце исследовании (Б).

В неврологическом статусе происходил регресс клинических симптомов ХН, в особенности регресс мышечной гипотонии (р<0,05), а также вегетативных нарушений (р<0,01). Наиболее стойкими были глазодвигательные нарушения, которые сохранялись даже после выхода пациентов в формально ясное сознание и статистически достоверных изменений не обнаруживали (рис.6).

А Б В

-±—, * , --■ И".«»—I I

Рисунок 6. Динамика снижения мышечного тонуса (А), глазодвигательных нарушений (Б) и вегетативных нарушений (В) у пациентов с синдромом ХН в начале и в конце исследования.

Показано количество наблюдений по группе (*■ р<0.05, ** - р<0,01).

При анализе исходного состояния установлено, что синдром ХН был более характерен для стадий от мутизма с пониманием речи до грубого когнитивного снижения, хотя в 13% наблюдений он выявлялся и в коме.

В процессе многомесячного наблюдения существенное (более 1 ступени) повышение уровня сознания отмечалось в 75% , с выходом одного пациента в ясное сознание. В остальных случаях (25%) изменения происходили в пределах исходного уровня сознания.

У 18 пациентов в комплексной терапии был применен Ипидакрин. Это сопровождалось более быстрым, по сравнению с основной группой (N=19), регрессом всех клинических симптомов ХН (36±7 и 42 ± 5 дней соответственно). Изменения паттерна ЭЭГ носили схожий характер с группой сравнения. Вместе с тем, характерным именно для приема Ипидакрина было диффузное нарастание мощности ЭЭГ по всему альфа-диапазону и усиление внутриполушарной

когерентности справа в альфа 1,2 диапазонах (на частоте от 8 до 10 Гц) - как в динамике, так и по сравнению с нормой, что может быть маркером препарата.

Полученные нами данные о влиянии Ипидакрина на состояние пациентов с ТЧМТ согласуются с полученными ранее [Жаворонкова JI.A., 2009] и уточняют их, т.к. ранее конкретные поддиапазоны альфа-активности не рассматривались.

При оценке исходов через год после ТЧМТ выявлено, что применение Ипидакрина достоверно уменьшало количество малообратимых бессознательных состояний.

Успешное использование направленной терапии нейротрансмиттерного действия может служить подтверждением того, что у пациентов с клиническими симптомами ХН и описанными выше сопутствующими особенностями ЭЭГ имеется снижение активности холинергической системы. Это согласуется с данными мировой литературы о важной роли холинергической системы в нарушения психической деятельности, сознания и неврологических изменений у пациентов с ТЧМТ [Saija А., et al„ 1988; Dixon С.Е., et aL, 1995; Dixon C.E., Liu B.G, Dixon C.E. et al., 1997; Schmidt R.H, Grady M.S., 1995; Seiden N.R., et al„ 1998; Arciniegas D., Silverd В., 2009; Bales J., et al., 2008].

Было проведено статистическое сравнение показателей мощности и когерентности ЭЭГ между группами пациентов с постгравматическими синдромами ДН (N=35) и ХН (N=37) в начале исследования (рис.7). Показано, что для пациентов с ХН характерны более высокие значения симметричной межполушарной когерентности альфа-активности ЭЭГ, а также ее мощности в центрально-теменно-затылочных корковых областях по сравнению с ДН. В то же время при ДН по сравнению с ХН диффузно повышена мощность дельта, бета и тета- составляющих - наряду с усилением ряда когерентных связей (чаще протяженных, межполушарных диагональных) по медленным (дельта, тета) ритмам. Выявленные статистические различия подчеркивают обоснованность выделения клинико-энцефалографических синдромов ДН и ХН в развитии травматической болезни головного мозга.

12.9-14. • Гц 1 «5-17.2 Гц

ррзЧ

РЭ /" РЗ Р4 >

сэ с* С4 Т4 ] I 13 сз С* СЛ Т4

РЗ Р* р4 те / р1 р4Ст>>

01 02 У \ 01 02 У

•■ДН

Рисунок 7 Показатели когерентности (I) и мощности ЭЭГ (II), значимо (р<0,05) различающиеся между группами пациентов с посггравматичсскими синдромами ДН и ХН в начале исследования. На фоне множественного характера структурного травматического повреждения головного

мозга обследованных больных, результаты проведенной нами сравнительной оценки данных

методов нейровизуализации позволяют ставить вопрос о значимости повреждения определенных

морфологических структур (или их сочетания) для формирования синдромов ДН или ХН.

Рисунок 8. Распределение поражения мозговых структур (в процентах) по данным методов нейровизуализации в группах наблюдений с поеггравматическими синдромами ДН и XIII* р<0,05).

Так, при посттравматическом синдроме ДН достоверно чаще были поражены базальные отделы полушарий. В литературе неоднократно подчеркивалась связь этих отделов с развитием патологий дофаминрегической системы [Бобкова Н.В и соавт, 2006; Нестерова И.В. и соавт., 2008]. Также есть предположение, что в некоторых случаях, возможно, деятельность дофаминергической системы остается нормальной, за исключением части, расположенной в базальных отделах [Bales, Wagner, 2009]. В группе пациентов с посттравматическим синдромом ХН мы выявили (р<0,05) более частое повреждение таламуса (рис 8).

Установлено, что позитивные изменения в сфере сознания (повышение показателей психической деятельности более чем на одну ступень) у пациентов с обоими синдромами сопряжены со статистически достоверными изменениями ряда показателей ЭЭГ: нормализацией межполушарных когерентных связей альфа-активности частотой 10,5-12,5 Гц в симметричных лобных областях, а также гиперсинхронизацией бета-активности частотой 17-23 Гц в левом полушарии (лобно-центральные, лобно-теменные и лобно-затылочные связи). Эти данные подтверждают и развивают сформулированные ранее представления о том, что показатели межполушарной (в первую очередь, лобной) когерентности ЭЭГ в наибольшей степени отражают степень угнетения сознания, его динамику и потенциал восстановления при ТЧМТ (Шарова Е.В, 1999; Шарова Е.В.с соавт., 2008; Гриндель О.М.с соавт., 2006), а также согласуются сданными фМРТи ЭЭГ исследований последнего времени (Laureys S., 2011; Leon-Carrion J. et al, 2012).

Выводы

1. Сопоставление клинических данных с особенностями пространственной организации ЭЭГ при длительном нарушении сознания вследствие тяжелой черепно-мозговой травмы позволило выделить совокупности клинико-энцефалографических признаков дисфункции дофаминергической и холинергической систем мозга.

2. Установлено, что посттравматический синдром ДН более характерен для ранних стадий восстановления психической деятельности (вегетативный статус, акинетический мутизм, мутизм с пониманием речи), а синдром ХН - для более высоких уровней восстановления психической деятельности (дезинтеграция речи, амнестическая дезориентировка, грубая когнитивная недостаточность).

3. Клинической картине синдрома ДН сопутствуют изменения ЭЭГ в виде увеличения выраженности синхронизированной бета-активности частотой 13-14 Гц, достоверно усиленной в лобных и передне-височных областях с ЭДИ подкорковой, мозжечковой и лобно-базальной локализации, а также патологического усиления правополушарных когерентных связей тета и бета-активности.

4. Регресс синдрома ДН сопровождается учащением бета-активности ЭЭГ (от 13 до 16 Гц) и нормализацией ее мощности и когерентности - со стойким патологическим усилением правополушарных связей, особенно в затылочно-височных отделах.

5. Применение Амантадина ускоряет регресс синдрома ДН по сравнению с контрольной группой, достоверно не влияя на темпы восстановления психической деятельности.

6. Клинической картине синдрома ХН сопутствуют специфические особенности альфа-активности ЭЭГ: замедление, асимметричность, ОДИ стволовой и гиппокампальной локализации, стойкое усиление внутриполушарных когерентных связей, особенно слева.

7. Регресс синдрома ХН сопровождается нарастанием регулярности, мощности и частоты альфа-активности (от 7-8 до 9-10 Гц), преобладанием ЭДИ в гиппокампе с появлением их в затылочных отделах полушарий, нормализацией правополушарных когерентных связей с сохранением их патологически высоких значений слева.

8. Применение Ипидакрина значительно ускоряет регресс синдрома ХН, особенно при наиболее тяжелой его форме, а также достоверно улучшает восстановление психической деятельности.

9. Значимое повышение уровня сознания, как при ХН, так и при ДН сопровождается нормализацией связей в симметричных лобных отделах в альфаЗ-диапазоне (10,5-12,5 Гц), атакже усилением когерентных связей бета-активности частотой 17,5-23 Гц, чаще в левом полушарии мозга.

Список публикация по теме диссертации

1. Челяпина М.В. Зайцев О.С., Шарова Е.В., Клинические и элеюгроэнцефалографические эффекты сульфата амантадина (ПК-Мерц) на фоне угнетенного сознания вследствие тяжелой травмы головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова -2011.-N 5.-С.24-29.

2. Зайцев О.С., Захарова Н.Е., Потапов A.A., Шарова Е.В., Александрова Е.В., Максакова O.A., Челяпина М.В. Комплексная реабилитация пострадавших с психическими расстройствами вследствие тяжелой черепно-мозговой травмы Неврологический вестник -2009 .-N4.-C. 18-21.

3. Зайцев О.С., Челяпина М.В., Гриненко O.A., Александрова Е.В, Охлопков В.А. и др. Оптимизация психофармакотерапии после тяжелой черепно-мозговой травмы. Докгор.Ру -2011 - Л'«4 (63). - С. 60-63.

4. Челяпина М.В., Шарова Е.В., Зайцев О.С. Эффекты Ипидакрина («Нейромидин») в паратрах ЭЭГ при тяжелой травме мозга, ж. Успехи современного естествознания. Издательский дом «Академия естествознания» 2008 - №1. —С. 26-27.

5. Челхпина М.В., Шарова Е.В., Зайцев О.С., Коротаева MB.,. Лифшиц М.Ю Сравнительный анализ влияния ипидакрина и пиридоксина на функциональную активность мозга здорового человека (двойное слепое исследование на двух испытуемых) // Журнал асимметрия. - 2008 - т.2. - №1. С. 55-62.

6. Шарова Е.В., Зайцев О.С., Куликов М.А., Щепетков А.Н., Коробкова Е.В., Челяпина М.В. Функциональные и структурные предпосылки угнетения сознания при тяжелой черепно-мозговой травме. // Нейронауки: теоретичш та юпшчш аспекти. -2012. -Т.7. -№1-2. — С.68-75

7. Челяпина М.В. ЭЭГ- корреляты активации дофаминергической системы под влиянием Амантадина (ПК-мерц) у больных тяжелой черепно-мозговой травмой. //Тезисы XII Конференция молодых ученых ИВНД и НФ РАН. Москва, 2008 . С. 7.

8. Челяпина М.В. Клинико-ЭЭГ анализ эффектов Амантадина (ПК-мерц) на фоне специфических когнитивных и двигательных нарушений при тяжелой травме мозга. //Тезисы научной конференции Лаборатории психофизиологии и лаборатории общей и клинической нейрофизиологии ИВНД и НФ РАН. Москва 2009.

9. Челяпина М.В., Шарова Е.В., Зайцев О.С. ЭЭГ-корреляты активации дофаминергической . системы под влиянием амантадина (ПК-Мерц) у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой.//Тезисы Всероссийской Конференция с международным участием "Актуальные вопросы функциональной межполушарной ассиметрии и нейропласичности" Москва, 2008. С. 776-780.

10. Зайцев О.С., Шарова Е.В., Захарова Н.Е., Александрова Е.В., Окнина Л.Б., Романова Н.В., Тенедиева В.Д., Ураков C.B., Челяпина М.В., Шухрай В.А. Нейропсихиатрический анализ проблемы реинтеграции сознания после тяжелой травмы мозга // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». Москва, 27-30 октября 2009.

11. Челяпина М.В, Шарова Е.В., Зайцев О.С. Клинико-ЭЭГ анализ эффектов Амантадина (ПК-мерц) у больных тяжелой черепно-мозговой травмой// Тезисы II Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия», Санкт-Петербург, 2009. с. 48.

12. Зайцев О.С. Потапов A.A. Шарова Е.В. Корниенко В.Н. Захарова E.H. Тенедиева В.Д. Александрова Е.В. Кравчук А.Д. Гаврилов А.Г. Охлопков В.А. Соколова Е.Ю. Челяпина М.В. Психические нарушения у пострадавших с травматическим поражением глубинных структур мозгаУ/ Материалы Усъезда нейрохирургов России, Уфа 2009, С 38-39.

13. Зайцев О.С., Потапов А.А., Захарова Н.Е., Парфенов А.Л., Александрова Е.В., Шарова Е.В., Челяпина М.В. Восстановление психической деятельности после затяжного постгравматического вегетативного состояния. // Всероссийская научно-практическая конференция «Инновационные технологии реабилитации инвалидов в Российской Федерации». - 25-26 ноября. - 2009. - Казань. - С.76-79.

14. Zaitsev О., Potapov A., Zakharova N., Komienko V., Sharova Е., Chelyapina М., Alexandrova Е., Tenedieva V., Kravchuk A., Okhlopkov V., Shakhnovich V., Kudrjavtsev I. Recovery of consciousness in patients with traumatic damage to the brainstem and subcortical structures. // ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied aspects. Book of abstracts. - June 29 - July 1,

2010.-P.41-42.

15. Sharova E„ Oknina L., Boldyreva G., Pronin I., Zakharova N., Zaitsev O., Schekutiev G., Chelyapina M. Neurophysiological markers of mental recovery after TBI. // ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied aspects. Book of abstracts. - June 29 - July 1, 2010. -P.39-40.

16. Челяпина M.B., Шарова E.B. д.б.н., Зайцев O.C. д.м.н. Нейрофизиологический контроль медикаментозной коррекции клинических симптомов дофаминэргической и холинэргической недостаточности в процессе восстановления сознания у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. // Материалы XIX Международной Конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии»

2011, Гурзуф-Украина

17. Челяпина М.В. Зайцев О.С. Шарова Е.В. Синдромы дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозгагклинико нейрофизиологический анапиз.//Материалы Ш международной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты восстановления сознания после травмы мозга: междисципленарный подход». Москва 2012. С 18.

18. Зайцев О.С. Александрова Е.В. Челяпина М.В. Гриненко О.А. Психофармакотерапия в нейрореабилитации. // Материалы Международной научно-практической конференции по нейрореабилитации в нейрохирургии. Казань 2012 С. - 105-106.

19. Sharova Е., Zaitsev О., Oknina L., Zakharova N„ Chelyapina M. EEG and ERP markers of mental recovery after TBI. // The Ninth World Congress on Brain Injury (Edindurg, Scotland, March 2012).-2012.-P.208.

Отпечатано: Типография ООО «Бумажник» Зак. 381, тираж 100 экз.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Челяпина, Марина Викторовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Социальная значимость и патогенез черепно-мозговой травмы

1.2. Формы нарушения (угнетения) сознания при ТЧМТ и динамика 17 его восстановления

1.3. Клинические признаки дисфункции дофаминэргической и 24 холинэргической систем головного мозга в картине ТЧМТ

1.4 Возможное нейрохимическое обеспечение дофаминергических и 29 холинергических нарушений при ТЧМТ

1.5. Возможности ЭЭГ в оценке функционального состояния и изучения патогенеза ТЧМТ

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1 Характеристика обследованных пациентов

2.2 Методы исследования

Раздел 1. Клинико-нейрофизиологические особенности 65 посттравматического восстановления больных с синдромом дофаминергической недостаточности

Глава 3. Клинико-ЭЭГ характеристика синдрома дофаминергической 67 недостаточности в контрольной группе пациентов с ТЧМТ

3.1. Подгруппа с преобладанием в паттерне ЭЭГ бета-активности

3.2. Группа с преобладанием в паттерне ЭЭГ бета - тета активности

3.3. Сравнение подгрупп с разными типами ЭЭГ в контрольной группе с 85 синдромом дофаминергической недостаточности

Глава 4. Посттравматический клинико-энцефалографический 90 синдром дофаминергической недостаточности на фоне применения препарата Амантадин («Пк-мерц»)

4.1. Подгруппа с преобладанием в паттерне ЭЭГ бета-активности

4.2. Подгруппа с преобладанием в паттерне ЭЭГ бета и тета активности

4.3. Сравнение подгрупп с разными типами ЭЭГ у пациентов с 105 синдромом дофаминергической недостаточности на фоне применения

Амантадина

Глава 5. Сопоставление особенностей посттравматического клинико- 108 энцефалографического синдрома дофаминергической недостаточности в основной группе и на фоне применения Амантадина

Раздел2 Клинико- энцефалографический синдром холинергической 114 недостаточности у пациентов с ТЧМТ

Глава 6. Проявление клинико-ЭЭГ синдрома холинергической 116 недостаточности в контрольной группе пациентов с ТЧМТ

6.1. Подгруппа с преобладанием в паттерне ЭЭГ бета и альфа- 119 составляющих (III А)

6.2. Подгруппа с преобладанием в паттерне ЭЭГ альфа и медленных 129 форм активности (III Б)

6.3 Сравнение пациентов с СХН в подгруппах с разным типом паттерна ЭЭГ

Глава 7. Группа пациентов с синдромом холинергической 144 недостаточности на фоне применения холиномиметической терапии Ипидакрином («Нейромидин»)

7.1. Общая характеристика пациентов

7.2 Особенности пациентов с посттравматическим СХН, получавших 147 Ипидакрин, при разных модификациях ЭЭГ: преобладание бета- и альфа составляющих (IVA) или альфа-активности в сочетании с медленными волнами (IVB)

7.3. Сопоставление динамики посттравматического СХН на фоне 158 лечения Ипидакрином в подгруппах IVA и IVB

Глава 8. Сопоставление клинико-энцефалографического синдрома 164 холинергической недостаточности в контрольной группе и в группе с применением Ипидакрина

Обсуждение

Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нейрофизиологиче ский анализ клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозга"

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) относится к числу важнейших медико-социальных проблем, так как является одной из основных причин инвалидизации и летальности населения [Потапов с соавт., 2009]. Несмотря на значительные успехи в терапии этой патологии, стандарты лечения психических нарушений у больных с ТЧМТ на сегодняшний день отсутствуют.

В работах Л.И.Смирнова [1947-1949] сформулировано положение о "травматической болезни" мозга как о сложном комплексе быстро развивающихся и стадийно протекающих реакций, сопровождающих черепно-мозговую травму (ЧМТ) любой степени тяжести. К числу значимых факторов ее развития относятся особенности первичного поражения (ушиб, диффузное аксональное повреждение, компрессия гематомой), вторичное повреждение (гипоксия, отек, снижение перфузии крови), а также развивающиеся биохимические изменения, включая быстрый выброс и последующее истощение нейромедиаторов. Таким образом, эта патология сопровождается не только повреждением морфологических и функциональных церебральных связей, но и сопряжена со сбоем деятельности основных регуляторных систем мозга. При этом наиболее тяжелые функциональные нарушения (включая глубокое угнетение сознания) и исходы наблюдаются при повреждении стволовых и подкорковых отделов головного мозга.

Реабилитация больных с затяжными посттравматическими бессознательными состояниями - это относительно новая, но весьма актуальная медико-социальная проблема. Успехи современной реанимации позволяют сохранить жизнь больным с самыми тяжелыми травмами головного мозга, но проблематичным остается восстановление их психической и социальной активности.

В НИИ нейрохирургии им. Бурденко на основе клинико-нейрофизиологического анализа в общем виде была описана последовательность поведенческих этапов восстановления психической деятельности при тяжелой травме мозга, а также соответствующие им изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и показателей ее когерентности [Доброхотова с соавт.,1975; 1996; Гриндель,1985; Шарова с соавт., 19932012]. В процессе восстановления сознания подробно исследованы также нейрофизиологические механизмы формирования отдельных патологических состояний: вегетативного, различных вариантов мутизма [Шарова, 2004, 2012; Гриндель с соавт., 2006], Корсаковского синдрома [Образцова с соавт., 2005; Жаворонкова с соавт., 2009]. Тем не менее, эти исследования далеко не исчерпывают весь спектр системных механизмов нарушения и компенсации функций при травматических поражениях головного мозга человека.

Следует обратить внимание на тот факт, что в остром периоде ТЧМТ происходит так называемая «медиаторная буря»: острое увеличение в цереброспинальной жидкости дофамина, ацетилхолина, норадреналина, глутамата, серотонина, которое носит функционально разрушительный характер - с последующим длительным снижением уровня нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС) [Кондратьев, Ивченко, 2002; Reilly, Bullock, 2005]. Причем, нейрохимические системы страдают как при непосредственном поражении анатомических структур, содержащих холинергические и дофаминергические нейроны, так и в ходе вторичного отека и гипоксии - вследствие высокой чувствительности этих нейронов к гипоксии [Chen et al., 1998; Noble et al 2007; Tenovuo, 2005; Baies et al, 2009].

Снижение активности дофаминергической системы, как известно, лежит в основе таких заболеваний как Болезнь Паркинсона, различные виды паркинсонизма. Клиническая картина этих заболеваний описана многими авторами [Бархатова и др., 2002; Голубев и др., 2000; Wagle et al, 2000; Луцкий др. 2011]. Таким образом, основываясь на данных литературы, совокупные признаки снижения активности дофаминергической системы в виде повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, постуральных расстройств, а также снижения произвольной двигательной и психической активности, могут быть определены как клинический «синдром дофаминергической недостаточности», в том числе в рамках ЧМТ. Частично изучены также изменения электрофизиологических показателей мозга (ЭЭГ и ВП) при этих состояниях и выявлены их характерные изменения [Аракелян, Катунина и др., 2005; Soikkeli et al., 1991; Fonseca et al., 2009; Обухов, Гнездицкий, Кузнецова и др., 2011]. В ЭЭГ, в частности, они связываются с поведением прежде бета и тета диапазонов.

Снижение активности холинергической системы описано в литературе при Болезни Альцгеймера, деменциях, некоторых видах токсического поражения головного мозга [Иващенко, Худошин, 2005; Terry, 1994; Яхно, Преображенская, 2005; Spaan et al., 2003; Chen, Charles, 2000; Burtscher, Holtas, 2001]. Основываясь на данных литературы, совокупные клинические нарушения в виде снижения мышечного тонуса, сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательных нарушений, снижения произвольной функции внимания, могут определятся как клинический «синдром холинергической недостаточности», в том числе и в рамках ЧМТ. Изменения ЭЭГ при этих нозологиях достаточно подробно рассматривается в работах различных авторов [Babiloni et al., 2011, Изнак и др., 1999; Wada et al., 1998; Pogarell et al., 2005, Пономарева и др., 2007; Edman et al., 1995]. В большинстве публикаций они связываются с активностью альфа составляющих ЭЭГ.

В работах, посвященных нейротравме, показано, что клинические признаки, характерные для угнетения дофаминергической и холинергической систем головного мозга могут проявляться на разных этапах восстановления сознания. Как правило, признаки дофаминергической недостаточности преобладают при поражении подкорковых структур мозга, а холинергической - при диэнцефально-стволовых [Arciniegas et al., 1999; Bales et al., 2009; Зайцев, 2011]. В более ранних исследованиях В.М.Угрюмова [1976г.] были описаны экстрапирамидная и диэнцефальная клинические формы ТЧМТ, включающие неврологические симптомы дисфункции дофаминергической и холинергической систем мозга - без учета степени угнетения сознания пациентов. Значимость указанных расстройств подтверждают опубликованные в последние годы гипотезы о важности состояния холинэргической и дофаминергической систем мозга в скорости восстановления психической деятельности и исходах после ТЧМТ [Arciniegas, 2003; Bales, Wagner et al., 2009г]. Это подтверждается отдельными исследованиями, демонстрирующими эффективность применения направленной терапии с применением препаратов нейромедиаторного действия у этих пациентов [Белкин, Щеголев, 2007; Van Reekum et all., 1995; Nickels et al., 1994; Kraus, Maki, 1997; Donnemiller et al., 2000; Зайцев, 2005; Жаворонкова, 2009].

Тем не менее, не до конца установлены корреляции (соотношения) между вариантами структурного повреждения мозга, клинической картиной и изменениями функциональной (биоэлектрической) активности при ТЧМТ. Причем, электрофизиологические маркеры дофаминергической и холинергической дисфункции на фоне посттравматического угнетения сознания практически не исследованы.

Все вышесказанное обосновывает цель и задачи настоящей работы. Цель: исследовать клинико-электрофизиологические (ЭЭГ) признаки дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания пациентов с тяжелой травмой головного мозга

Задачи:

Основные положения, выносимые на защиту:

I. У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, сопровождающейся угнетением сознания, выявлены совокупности неврологических симптомов, специфичные для разных стадий восстановления психической деятельности (повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремор покоя, снижение произвольной двигательной и психической активности, вегетативные нарушения - при вегетативном состоянии и разных формах мутизма; снижение мышечного тонуса, глазодвигательные нарушения, снижения памяти и произвольного внимания - на более высоких уровнях восстановления) и расцениваемые, в соответствии с данными литературы, как синдромы недостаточности дофаминергической и холинергической систем головного мозга.

III. Показана эффективность применения препаратов, направленных на регресс описанных состояний (амантадина сульфата - при дофаминергической, ипидакрина - при холинергической недостаточности), что подтверждает правомерность выделения этих клиникоэнцефалографических синдромов и способствует индивидуальному, клинически и физиологически обоснованному подбору терапии при тяжелой травме мозга.

Научная новизна и теоретическая значимость

Успешное применение направленной терапии с доказанным нейротрансмиттерным действием (амантадина сульфата - при дофаминергической, ипидакрина - при холинергической недостаточности) в виде более быстрого регресса клинических симптомов служит подтверждением дисфункций рассматриваемых нами нейрохимических систем.

Практическая значимость Установленные в диссертационном исследовании особенности ЭЭГ и клинической картины синдромов дофаминергической (ДН) и холинергической недостаточности (ХН) у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой могут быть использованы для их диагностики в ежедневной клинической практике. Данные о коррекции этих изменений при помощи Амантадина и Ипидакрина способствуют более обоснованному и успешному применению этих препаратов при лечении пациентов с ТЧМТ.

Фундаментальные и прикладные аспекты восстановления сознания после травмы мозга: междисциплинарный подход (2012, Москва); Международной научно-практической конференции по нейрореабилитации в нейрохирургии (2012, Казань).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Челяпина, Марина Викторовна

Выводы

6. Клинической картине синдрома ХН сопутствуют специфические особенности альфа-активности ЭЭГ: замедление, асимметричность, ЭДИ стволовой и гиппокампальной локализации, стойкое усиление внутриполушарных когерентных связей, особенно слева.

9. Значимое повышение уровня сознания, как при ХН, так и при ДН сопровождается нормализацией связей в симметричных лобных отделах в альфаЗ-диапазоне (10,5-12,5 Гц), а также усилением когерентных связей бета-активности частотой 17,5-23 Гц, чаще в левом полушарии мозга.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Челяпина, Марина Викторовна, Москва

1. Аракелян Р.К., Неробкова Е.А., Катунина Е.А. (2005). Функциональная активность головного мозга у пациента с болезнью Паркинсона при лечении сульфатом амантадина. // Журн. неврол и психиат им. Корсакова. N 9. С. 1822.

2. Ашмарин И.П. (1996). Нейрохимия //Изд. Института биомедицинской химии РАМН. с. 210-230.

3. Багирова P.M. (2006),Морфофункциональные особенности механизмов формирования гиппокампального тета-ритма. //Автореф. д.б.н. Баку, Ин-т физиологии им. Караева. 41с.

4. Бархатова В.П. (2002). Нейротрансмиттерная организация базальных ганглиев // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. Штока B.H., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С. -М.: МЕДпресс-информ. С. 9-15.

5. Белкин A.A., Щеголев A.B., Кондратьев A.H., Бубнова И.Д.(2008). Использование Амантадина сульфата (ПК-Мерц) в период выхода из комы: результаты многоцентрового исследования.// Ж. Анестезиология и реаниматология. 2008. N 2. С.70-73

6. Бендат Дж., Пирсол А. (1974). Измерение и анализ случайных процессов: Пер. с англ. //Издательство: МИР. С. 120-125.

7. Боголепов H.K. (1962). Коматозные состояния.// М.: Медицина. С. 2536

8. Болдырева Г.Н. (1983). Роль диэнцефальных структур в организации электрической активности мозга человека// Электрофизиологическое исследование стационарной активности в головном мозге. М.: Наука. С. 222.

9. Болдырева Г.Н. (2000). Электрическая активность мозга при поражении диэнцифальных и лимбических структур. //М.:Наука. 181с.

10. Болдырева Г.Н., Шарова Е.В., Коптелов Ю.М. и др. (2005). Исследование генеза патологических паттернов ЭЭГ при опухолевом и травматическом поражении мозга человека // Физиология человека. Т. 31. -№ 1.С. 24-32.

11. Борщаговский M.JT. Дубикайтис Ю.В. (1969). Основные клинические синдромы витальных нарушений при тяжелых повреждениях черепа и головного мозга//Вестник хирургии. №1.С. 103- 106.

12. Брагина H.H., Доброхотова Т.А. (1988). Функциональные асимметрии человека. //М. 244 с.

13. Бразис П. У., Мэсдью Дж. К., Биллер X. (2009). Топическая диагностика в клинической неврологии. Пер. с англ. под общ. ред. О. С. Левина.//М.: МЕДпресс-информ. С. 219—345.

14. Верещагин H.B., Ганнушкина И.В., Суслина З.А., Болдурев A.A., Пирадов М.А., Танащян М.М. с соавт. (2005) //Очерки ангионеврологии. М. «Медицина».

15. Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д., Жариков Г.А., Колыхалов И.В., Васильева А.Г., Жигульская С.Е., Изнак А.Ф., Чаянов Н.В. (1999).

16. Количественная- элетроэнцефалография в ранней и дифференциальной диагностике «мягких» деменций разного генеза. // Вестник Российской Академии медицинских наукЛЧ 1. С.11-16

17. Гнездицкий В.В. (2004). Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография. // Издательство: МЕДпресс-информ. С.84-86

18. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография. //Таганрог: Изд. ТРТУ. 2000. С.250-260.

19. Гнездицкий В.В., Попова J1.M., Федин П. А. и др. (1996). Прогностическое значение нейрофизиологических показателей при нетравматическом апаллическом синдроме // Анестезиология и реаниматология. №2. С.16-21.

20. Голубев B.JL, Левин Я.И., Вейн A.M. (2000). Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. // М.: МЕДпресс. С. 416.

21. Гриндель О.М. (1978) Электроэнцефалография при закрытой черепно-мозговой травме. В кн.: Руководство по нейротравматологии, 4.1, Черепно-мозговая травма // Под ред. А.И.Арутюнова. М.: Медицина. С. 156-177.

22. Гриндель О.М. (1985). Межцентральные отношения в коре большого мозга по показателю когерентности ЭЭГ при восстановлении сознания и речи после длительной комы//Журн. высш. нервн. деят. Т. 35. № 1. С. 60-67.

23. Гриндель О.М. (1988)Электроэнцефалограмма человека при черепно мозговой травме. //М.: Наука. С. 200.

24. Гриндель О.М., Болдырева Г.Н. (1969). Спектральная оценка изменений ЭЭГ человека при ритмичесой фотостимуляции//Физиологич.Ж.СССР. Т.55. вып.4. С.385-393.

25. Гриндель О.М., Гершман С.Г. Болдырева Г.Н и др. (1973). Межцентральные отношения в коре больших полушарий мозга человека поданным спектра когерентности и фазового спектра ЭЭГ// Журн. высш. нервн. деят. Т. 23.N.4. С.771-781.

26. Гриндель О.М., Машеров E.JL, Воронов В.Г. (2001). Методы математического анализа ЭЭГ // Нейрофизиологические исследования в клинике. М.: Антидор. С. 24-38.

27. Гриндель О.М., Шарова Е.В. (1992). ЭЭГ при черепно-мозговой травме //"Нейрофизиологические исследования в нейрохирургической клинике". Москва, ИНХ им.Бурденко. С. 71-84.

28. Гриндель О.М., Шарова Е.В., Русинов B.C., Куликов М.А., Калюжный

29. B.Н. (1988). Низкочастотная составляющая ЭЭГздорового человека и ее изменения под влиянием остро развивающихся очагов на уровне диэнцефальных и стволовых структур // ЖВНД им.И.П.Павлова. т.38. в.2.1. C.207-217.

30. Гуляева Н.В. Балабан П.М.(2006). Общность молекулярных механизмов нейропластичности и нейропатологии: интегративный подход // Российский физиологический журнал. N 2. С. 145-151

31. Гусев Е.И. Скворцова В.И. (2001). Ишемия головного мозга. // М.: «Медицина». С. 328.

32. Данилова H.H. (1998). Психофизиология. // М.: АСПЕКТ-ПРЕСС. С. 273-280 .

33. Добронравова И. С. (1993). Динамика полушарных соотношений когерентности ЭЭГ человека в условиях комы и пограничных с ней формугнетения сознания // Журн. высш. нерв, деятельности им. И. П. Павлова, т.43. N2. С.286-288

34. Добронравова И.С. (1996). Реорганизация электрической активности мозга человека при угнетении и восстановлении сознания (церебральная кома). Автореф. докт. дисс. М. 76 с.

35. Добронравова И.С., Болдырева Г.Н., Шарова Е.В., (2000). Роль регуля-торных структур мозга в формировании ЭЭГ человека //Ж.Физиология человека, Т.26. №5. С. 19-34.

36. Доброхотова Т.А. (1984). Психические нарушения при ЧМТ. // Вестник АМН СССР. №12. С.36-46.

37. Доброхотова Т.А., Брагина H.H. Пространственно-временные факторы в организации нервно-психической деятельности. (1975).// Вопросы философии. №5. С.133-145.

38. Доброхотова Т.А., Потапов A.A., Зайцев О.С., Лихтерман Л.Б. (1996). Обратимые посткоматозные бессознательные состояния. // Социальная и клиническая психиатрия №2. С. 26—36.

39. Дубикайтис Ю.В., Полякова В.Б. (1989). Биоэлектрическая активность головного мозга у больных с ирритацией стволовых структур // Вопр.нейрохирургии. N9. С. 14-22.

40. Жаворонкова Л.А. (2009). Правши-левши: межполушарая асимметрия биопотенциалов мозга человека./ЛСраснодар. Экоинвест. С. 79-82.

41. Жирмунская Е.А. Физиология человека. (1991). Т. 17 (2). С. 147 .

42. Зайцев О.С. (1993). Проблемы восстановления психической деятельности после тяжелой черепно-мозговой травмы.// Перший зЧзд нейрох1рурпв Украши. Тези доповщей. Кшв. С.212.

43. Зайцев О.С. (2005). Нейрометаболическая терапия в реабилитации пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой.//14 съезд психиатров России. Тезисы докладов. М. С.267-268.

44. Зайцев О.С. (2011). Психопатология тяжелой черепно-мозговой травмы. // М. «МЕДпресс-информ». С. 226-236.

45. Зайцев О.С. (2012) Нейрореаниматология. Выход из комы (терапия посткоматозных состояний). //М.:Литасс. С. 7-28.

46. Зотов Ю.В. Хирургическое лечение очаговой эпилепсии у взрослых: дис. д-ра мед. наук // Ю.В. Зотов. — Л., 1971. С. 344.

47. Иващенко О. В., Худошин В. К., Олексиенко Н. В., Струк В. Ф., (2005). Эффективность антидотной терапии при отравлении веществами с холинолитическим действием//Ж. Провизор. №2. С. 19-21.

48. Изнак А.Ф. (1991). Первое совещание по картированию мозга. М.

49. Изнак А.Ф., Гаврилова С.И., Жигульская С.Е. и др. (1999) ЭЭГ-корреляты когнитивных расстройств у больных с мягкой деменцией разного генеза // В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. М. С. 119-120

50. Кондратьев А.Н., Ивченко И.М. (2002). Анестезия и интенсивная терапия травмы ЦНС// Ст-Петербург: СПб Мед.Изд. С. 128

51. Коновалов А,Н. (1994).с соавторами Нейротравматология Справочник. //М. «Вазар-Ферро». С 197.

52. Коновалов А.Н., Васин Н.Я., Лихтерман Л.Б. и др. (1986). Клиническая классификация и построение диагноза черепно-мозговой травмы.// Методические указания. М. С. 55.

53. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов A.A. (1998). Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. //Москва, «АНТИДОР», с. 550.

54. Коновалов A.H., Лихтерман Л-Б., Доброохотова ТА. (1992). Классификация черпно-мозговой травмы. //Сб. научи. Тр. ПИИ нейрохирургии им, акад. H.H. Бурденко. М. С. 28-49.

55. Коновалов A.H., Потапов A.A., Лихтерман Л.Б. и соавт. (2006). Хирургия последствий черепно-мозговой травмы//Москва. С. 352.

56. Коновалов A.H., Самоткин Б.А., Васин Н.Я. и др. (1982). Классификация нарушений сознания при черепно-мозговой травме. // Ж. «Вопросы нейрохирургии» №4. С. 3-6.

57. Коптелов Ю.М., Гнездицкий В.В. (1989). Анализ скальповых потенциальных полей и трехмерная локализация эквивалентных источников эпилептической активности мозга человека // Журн. невропатол. и психиатр. Т. 80. № 6. С. И.

58. Левин О.С. (2003). Дифференциальная диагностика Паркинсонизма/ О.С. Левин, H.B. Федорова, B.H. Шток // Неврол. журнал. № 2. С. 54 60.

59. Ливанов М. H. (1972). Пространственная организации процессов головного мозга. //М. С. 181.

60. Лихтерман Л. Б., (1996). Концептуальные подходы к патогенетическому лечению последствий черепно-мозговой травмы и полученные результаты / Потапов А. А., Кравчук А. Д. II Украинский вестник психоневрологии т. 4. выпуск 3(10). С. 342-344.

61. Лихтерман Л.Б (2003). Черепно-мозговая травма. //Москва, «Медицинская газета» с.356

62. Лихтерман Л.Б. (1990). Симптомы разобщения больших полушарий мозга и ствола мозга в клинике тяжелой черепно-мозговой травмы / Л.Б. Лихтерман, A.A. Потапов, С.Ю. Касумова // Неврол. и психиатр. Т.90. Вып.6. С. 72-81.

63. Лихтерман Л.Б., Потапов A.A., Корниенко В.Н. и др. (1993^Черепно-мозговая травма: прогноз течения и исходов. //М.: Книга ЛТД. С. 299.

64. Луцкий И.С., Евтушенко С.К., Симонян В.А. Болезнь Паркинсона (клиника, диагностика, принципы терапии). (2011).// Международный неврологический журнал. № 5 (43). С. 159-174.

65. Майорчик В.Е. (1973). Изменения ЭЭГ в зависимости от локализации опухоли мозга. //Клиническая электроэнцефалография. М.: Изд-во Медицина. С.106-146.

66. Мяги М.Я. (1969). Длительные бессознательные состояния.// Автореферат дисс. канд. мед. наук. Тарту.

67. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. (2005). Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии. // СПб.: ВМедВ. С. 192.

68. Орловская Д. Д. (2006). Нейрохимические системы мозга // Общая психиатрия // Под ред. А. С. Тиганова. Москва. С 120-125.

69. Панюшкина С.В., Курова Н.С., Коган Б.М, Даровская Н.Д. (1998) Холинолитическое и холиномиметическое воздействие на некоторые нейро-, психофизиологические и биохимические показатели// Российский психиатрический журнал. №3. С.42-48.

70. Пономарева Н.В, Селезнева Н.Д. Колыхалов И.В. (1991). Нейрофизиологические механихмы деятельности мозга при олезни Альцгеймера // Вопросы геранопсихиатрии. Сб. научных трудов. М. С.58-66

71. Пономарева Н.В., Митрофанов A.A., Андросова Л.В., Павлова O.A. (2007). «Влияние стресса на межполушарное взаимодействие при нормальном старении и болезни Альцгеймера» // Асимметрия. Том. 1. № 1. С. 20-26.

72. Потапов A.A. (1989) Патогенез и дифференцированное лечение очаговых и диффузных повреждений головного мозга.//Дисс. докт. Мед. наук. Москва. С. 354.

73. Потапов A.A., Лихтерман Л.Б., Кравчук А.Д., Рошаль Л.М. (2009) Черепно-мозговая травма: проблемы и перспективы. // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко. N 2. С.3-8.

74. Ромодановский П.О., Касумова С.Ю., Пашинян Г.А., Добровольский Г.Ф. (1994). Патоморфология и экспертная оценка повреждений головного мозга при черепно-мозговой травме // М.; Ижевск. С. 134.

75. Русинов B.C. (1973). Клиническая электроэнцефалография.//М.: Медицина. С. 340.

76. Русинов B.C., Гриндель О.М., Брагина H.H. и др. (1984). Спектральный анализ ЭЭГ человека при остро развивающихся очагах раздражения на уровне диэнцефальных и стволовых отделов мозга// Журн. высш. нервн. деят. Т.34. № 1.С. 14-23.

77. Русинов В. С., Гриндель О. М., Болдырева Г. Н. (1975). Исследование динамики межцентральных отношений в коре больших полушарий человека методом спектрального анализа ЭЭГ. Механизмы деятельности головного мозга. //Тб: Мецниереба. С. 365-374.

78. Русинов B.C. (ред.), (1987) Гриндель О.М., Болдырева Г.Н., Вакар Е.М. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ. //М.'.Медицина. С. 254.

79. Самотокин Б.А., Коновалов А.Н., Васин Н.Я. и др. (1982). Градация тяжести состояния пострадавших с черепно-мозговой травмой и унифицирование критериев для их определения//Вопр. Нейрохирургии. №5. С. 11-16.

80. Свидерская Н.Е., Королькова Т.А, Селицкий Г.В. (1990). Влияние уровня сознания на пространственную организацию корковой активности при психических процессах // ЖВНД. т.40. в.5. С. 934-943

81. Скворцова В.И., Евзельман М.А. (2006).Ишемический инсульт. // Орел. С. 404.

82. Смирнов Л.И. (1947-1949). Патологическая анатомия и патогенез травматических заболеваний нервной системы // Т 1-2. М.: Изд. АМН СССР. С. 310.

83. Стрелец В.Б., Новотоцкий-Власов В.Ю., Голикова Ж.В., Магомедов P.A. (2004). Спектральная мощность и внутрикорковые взаимодействия по бета2-ритму в норме и при шизофрении //Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. N 2. С.229-236

84. Стрелец В.Б., Тарах Ж.В. (2009). Когнитивные дисфункции при шизофрении. //Вестник РГНФ. № 1 (54). С. 130 137.

85. Угрюмов В.М. (ред.) (1976). Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга.// Издательство «Медицина». С. 303-307.

86. Угрюмов В.М., Зотов Ю.В., Щедренок В.В. и др. (1970). Церебральная и циркуляторная гипоксия у больных с травмой черепа и головного мозга. // Ж. Вопрсы нейрохирургию. N2. С.13-18.

87. Угрюмов В.М. (1967). Диагностика и хирургическое лечение травматической эпилепсии / В.М. Угрюмов, Е.Г. Лубенский, С. Калинер и др. //Л.: Медицина. С. 231.

88. Уилкс С. (1967). Математическая статистика. // М: Наука

89. Ухтомский А. А. (1954). XV Международный съезд физиологов // Собрание сочинений в 6 т. Л. Т. V. С. 153-161.

90. Федин А.И., Румянцева С.А. (2004). Интенсивная терапия ишемического инсульта. // М.: «Медицинская книга». С 284 с.

91. Филин Г.А. (1988). Апаллический синдром в клинической картине ЧМТ. // Актуальные вопросы нейротравматологии. М. С.132-135.

92. Филиппов И.В., Кребс A.A., Пугачев К.С.(2007). Модулирующее влияние стволовых ядер на сверхмедленную биоэлектрическую активностьпервичной слуховой коры головного мозга. // Ж. Сенсорные системы, т.21, №2. СЛ 73-181.

93. Хлуновский А. Н., Старченко A.A. (1999). Конценция болезни поврежденного мозга. //СПб: Изд-во "Лань". С. 256.

94. Шарова Е. В., Щекутьев Г. А., Окнина Л. Б., Зайцев О. С., Трошина Е. М. (2008). Прогностическая значимость электрической активности головного мозга при посткоматозных бессознательных состояниях травматического генеза //Доктор.Ру. № 4. С. 30-37.

95. Шарова Е.В, Потапов А.А, Щекутьев Г.А. (1993).Возможности электроэнцефалографии в прогнозировании исходов тяжелой черепно-мозговой травмы Черепно-мозговая травма: прогноз течения и исходов.// М.: Книга ЛТД. С.155-165

96. Шарова Е.В. "Адаптивно-компенсаторные перестройки биоэлектрической активности мозга человека при повреждении стволовых образований." Дисс. Д.б.н., 1999, Москва, ИВНД и НФ РАН.С. 328.

97. Шарова Е.В., Новикова М.Р., Куликов М.А (2009). Компенсаторные реакции головного мозга при остром стволовом повреждении. // Синтег, Москва, 220с.

98. Шарова Е.В., Образцова Е.Р., Зайцев О.С., Куликов М.А., Ураков C.B. (2001). Особенности ЭЭГ при посттравматическом корсаковском синдроме // Ж.Неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, т. 101, N5, С.32-38;

99. Шарова Е.В., Чобулов А.Ч. (1990). Об отражении в ЭЭГ компенсаторных возможностей ЦНС при диффузной черепно-мозговой травме // В сб. Механизмы адаптационного процесса в остром периоде тяжелой ЧМТ (материалы Всесоюзного симпозиума). Новосибирск. С. 57.

100. Шмарьян А.С. (1949). Мозговая патология и психиатрия. // М. -Медгиз. С.211

101. Шогам И.И. (1989) Отдаленные последствия закрытых черепно-мозговых травм (Некоторые дискуссионные вопросы).//Журн. невропатол. и психиат. № 5. С. 141-145

102. Яхно H.H., Преображенская И.С.(2005). Холинергическая терапия нейродегенеративных деменций.// Справочник поликлинического врача, 2005. N 3. С.44-48.

103. Abi-Dargham A., Moore H. (2003). Prefrontal DA transmission at DI receptors and the pathology of schizophrenia. //J. Neuroscientist., 9, 404-416.

104. Adams J.H., Doyle D., Ford I., Gennarelli T.A., Graham D.I., McLellan D.R. (1989). Diffuse aonal injury in head injury: definition, diagnosis and grading. //J. Hisopathology., 15(1), 49-59.

105. Alessandri В., Doppenberg E., Bullok R. (1999). //Evidence for time-depended glutamate-mediated glycolysis in head injured patient: a microdialysis study. // Act. Neurochir. Suppl., 75, 25-28.

106. Alexander G.E., Crutcher M.D. (1990). Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing.// Trends Neurosci., 13, 266-271.

107. Allen R.M. (1983). Role of amantadine in the management of neuroleptic induced extrapyramidal syndromes: overview and pharmacology.// J. Clin. Neuropharmacol., 6 (1), 64-73.

108. Andrews K. (1993). Recovery after four month in persistent vegetative state. // The 3rd Annual Conference of IASTBI. Abstracts. Tokyo, 61.

109. Arciniegas D. B. (2003). The Cholinergic Hypothesis of Cognitive Impairment Caused by Traumatic Brain Injury.// Current Psychiatry Reports., 5, 391-399.

110. Arciniegas D., Beresford Th. (2001). Neuropsychiatry. An introductory approach. //Cambridge: Cambridge University Press.

111. Arciniegas D.B., Topkoff J., Silver J.M. (2000). Neuropsychiatry aspects of traumatic brain injury. // J. Current treatment options in neurology., 2(2), 169-186.

112. Arciniegas D., Silver B., Jonathan M., Koumaras B., Meng X., Potkin, S.G; Reyes P.F., Harvey P.D., Katz D. I., Gunay I. (2009). Long-term effects of rivastigmine capsules in patients with traumatic brain injury //Journal Brain injury., 23(2), 123-132.

113. Arfel G. (1975). Introduction to clinical and EEG studies in coma. // Altered states of Consciousness, Coma, Cerebral Death. Handbook of

114. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, vol.12, eds Harner R., Naquet R. Amsterdam: Elsevier., 116-121.

115. Arts V.F.M., van Dongen H.R., van Hof van Duin J., Lammens E. (1985).Unexpected improvement after prolonged posttraumatic vegetative state. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry., 48(12), 1300-1303.

116. Backman L., Robins-Wahlin T.B., Lundin A., Ginovart N., Farde L., (1997). Cognitive deficits in Huntington's disease are predicted by dopaminergic PET markers and brain volumes. //J. Brain., 120, 2207-2217.

117. Baddeley A.(1992). Working memory.//! Science., 255, 556-559.

118. Baddeley A., Logie R., Bressi S., Delia Sala S., Spinnler H. (1986). Dementia and working memory.// Q. J. Exp. Psych. A: Hum. Exp. Psychol., 38, 603-618.

119. Baldo B.A., Kelley A.E. (2007). Discrete neurochemical coding of distinguishable motivational processes: insights from nucleus accumbens control of feeding.//! Psychopharmacology, 191,439-459.

120. Bales J.W., Wagner A.K., Kline A.E., Dixon C.E. (2009). Persistent cognitive dysfunction after traumatic brain injury: A dopamine hypothesis.// J. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 33, 981-1003.

121. Baron J.C., Comar D., Zarifian E., Agid Y., Crouzel C., Loo H., Deniker P., Kellershohn C. (1985). Dopaminergic receptor sites in human brain: positron emissiontomography. //J. Neurology., 35,16-24.

122. Berridge C.W., (2006). Neural substrates of psychostimulant-induced arousal. //J. Neuropsychopharmacology., 31, 2332-2340.

123. Braakman R., Jennett W.B., (1988). Minderhound J.M. Prognosis of the posttraumatic vegetative state. // Acta neurochir., 95 (1-2), 49-52.

124. Bramlett H.M., Dietrich W.D. (2002). Quantitative structural changes in white and gray matter 1 year following traumatic brain injury in rats. //Acta Neuropathol., 103,607-614.

125. Brandt J., Folstein S.E., Folstein M.F. (1988). Differential cognitive impairment in Alzheimer's disease and Huntington's disease. //J. Ann. Neurol., 23, 555-561.

126. Brennan A.R., Arnsten A.F., (2008). Neuronal mechanisms underlying attention deficit hyperactivity disorder: the influence of arousal on prefrontal cortical function. //J. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1129, 236-245.

127. Brenner R.P., Reynolds C.F., Ulrich R.F. (1988). Diagnostic efficacy of computerized spectral versus visual EEG analysis in elderly normal, demented and depressed subjects. //J. Electroenceph. clin. Neurophysiol., 69,110-117.

128. Buckley M.J. (2005). The role of the perirhinal cortex and hippocampus in learning, memory, and perception.// Q. J. Exp. Psychol., 58, 246-268.

129. Bullock R. (1994). Excitatory amino acids following brain injury. //J. Neurosurg., 80(3), 595-596.

130. Burtscher I.M., Holtas S. (2001) Proton MR spectroscopy in clinical routine. //J. Magn. Reson. Imaging, 13(4), 560-567.

131. Burtscher I.M., Holtas S. (2001) Proton MR spectroscopy in clinical routine. //J. Magn. Reson. Imaging, 13(4), 560-567.

132. Carelli R.M. (2002). The nucleus accumbens and reward: neurophysiological investigations in behaving animals.// J. Behav. Cogn. Neurosci. Rev., 1, 281-296.

133. Chen J.G., Charles H.C., Barboriak D.P., Doraiswamy P.M. (2000). Magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer's disease: focus on N-acetylaspartate. //J. Acta. Neurol. Scand. Suppl., 176,20-26.

134. Chen Y., Shohami E., Constantini S., Weinstock M. (1998). Rivastigmine, a brain-selective acetylcholinesterase inhibitor, ameliorates cognitive and motor deficits induced by closed-head injury in the mouse.// J. Neurotrauma., 15(4), 231237.

135. Chudasama Y., Robbins T.W. (2006). Functions of frontostriatal systems in cognition: comparative neuropsychopharmacological studies in rats, monkeys and deficits induced by closed-head injury in the mouse.// J. Neurotrauma., 15, 231237.

136. Coben L.A., Chi D., Snyder A.Z. (1990). Storandt M. Replication of a study of frequency analysis of the resting awake EEG in mild probable Alzheimer's type. //J. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 75,148-54.

137. Coccurello R., Adriani W., Oliverio A., Mele A. (2000). Effect of intra accumbens dopamine receptor agents on reactivity to spatial and non-spatial changes in mice. //J. Psychopharmacology., 152,189-199.4

138. Cohen R.A., Fisher M. (1989). Amantadine treatment of fatigue associated with multiple sclerosis. //J. Arch. Neurol., 46, 676-680.

139. Cools A.R., Ellenbroek B., Heeren D., Lubbers L. (1993). Use of high and low responders to novelty in rat studies on the role of the ventral striatum in radial maze performance: effects of intra-accumbens injections of sulpiride. //Can. J.

140. Dewar D., (1998). Cortical cholinergic dysfunction after human head injury, //J. Neurotrauma., 15, 295-305.

141. Di Chiara G., Bassareo V., (2007). Reward system and addiction: what dopamine does and doesn't do. //J. Curr. Opin. Pharmacol., 7, 69-76.

142. Dietrich W.D., Alonso O., Halley M. (1994). Early microvascular and neuronalconsequences of traumatic brain injury: a light and electron microscopic study in rats. //J. Neurotrauma., 11, 289-301.

143. Dimpfel W. (2008). Pharmacological modulation of dopaminergic brain activity and its reflection in spectral frequencies of the rat electropharmacogram. //J. Neuropsychobiology, 58(3-4), 178-86.

144. Ding Y., Yao B., Lai Q., McAllister J.P. (2001). Impaired motor learning and diffuse Haxonal damage in motor and visual systems of the rat following traumatic brain injury. //J. Neurol. Res., 23, 193-202.

145. Divac I., Rosvold H.E., Szwarcbart M.K. (1967). Behavioral effects of selective ablation of the caudate nucleus. //J. Comp. Physiol. Psychol., 63, 184— 190.

146. Dixon C.E., Bao J., Bergmann J.S., Johnson K.M. (1994). Traumatic brain injury reduces hippocampal high-affinity3H.choline uptake but not extracellular choline levels in rats.//J. Neurosci. Lett., 180, 127-130.

147. Dixon C.E., Ma X. Marion D.W. (1997) Reduced evoked release of acetylcholine in the rodent neocortex following traumatic brain injury.// J. Brain. Res., 749,127-130.

148. Dixon C.E., Bao J., Johnson K.M. (1995) Basal and scopolamineevoked release of hippocampal acetylcholine following traumatic brain injury in rats.// J. Neurosci., Lett., 198,111-114.

149. Dixon C.E., Lyeth B.G., Povlishock J.T., Findling R.L., Hamm R.J., Marmarou A., Young H.F., Hayes R.L. (1987). A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat. //J. Neurosurg., 67, 110-119.

150. Draper K., Ponsford J. (2008). Cognitive functioning ten years following traumatic brain injury and rehabilitation. //J. Neuropsychology, 22, 618-625.

151. Dunn-Meynell A.A., Levin B.E. (1997). Histological markers of neuronal, axonal andastrocytic changes after lateral rigid impact traumatic brain injury. //J. Brain Res., 761,25-41.

152. Edman A., Matousek M., Wallin A.(1995). EEG findings in dementia are related to the parietal lobe syndrome.//J. Dementia., 6(6), 323-329.

153. Eriksson J. (2012). fMRI: Research and clinical applications. Talk presented at fMRI and DTI: From research to clinical practice. //Bergen, Norway.

154. Fingelkurts A. et al (2011) // Cognitive processing,, in pressr

155. Fischgold H., Mathis P. (1959). Obnubilations, comas et stupeurs: Etudes electroencephalographiques. // J. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 11, 126

156. Floresco S.B., Magyar O. (2006) Mesocortical dopamine modulation of executive functions: beyond working memory. //Psychopharmacology., 188, 567585.

157. Fonseca L.C., Tedrus G.M., Letro G.H., Bossoni A.S. (2009). Dementia, mild cognitive impairment and quantitative EEG in patients with Parkinson's disease.//J. Clin EEG Neurosci., 40(3), 168-72.

158. Fontaine A., Azouvi P., Remy P., Bussel B., Samson Y. (1999). Functional anatomy of neuropsychological deficits after severe traumatic brain injury. //J. Neurology., 53,1963-1968.

159. Frey U., Matthies H., Reymann K.G. (1991). The effect of dopaminergic D1 receptor blockade during tetanization on the expression of long-term potentiation in the rat cal region in vitro. //J. Neurosci. Lett., 129, 111-114.

160. Gambarelli Y., Gurinel G., Cherrot L., Mattei M. (1977).Computerized axial Tomography (an anat. Atlas of sections of the Human body. Anatomy-Rachiology-Scannes), (550 figures). // Berlin Heidelbetg N.Y.,

161. Gennarelli T.A., Thibault L.E., Adams J.H., Graham D.I., Thompson C.J., Marcincin RP. (1982). Diffuse axonal injury and traumatic coma in the primate. //J. Ann Neurol, 12, 564-574.

162. Gentilini M., Barbieri C., De Renzi E., Faglioni P. (1989). Space exploration with and without the aid of vision in hemisphere-damaged patients. //J. Cortex., 25, 643-651.

163. Ghajar J. (2000). Traumatic brain injury.// J. Lancet., 356, 923-929

164. Giacino J.T., Zacler N.D. (1995). Outcome following severe brain injury: the comatose, vegetative and minimally responsive patient. // Journal of Head Trauma Rehabilitation., 10 (1), 40-56.

165. Giacobini E. (2000). Present and future of Alzheimer therapy.// J. Neural. Transm. Suppl., 59, 231-42.

166. Gianutsos G., Chute S., Dunn J.P. (1985). Pharmacological changes in dopaminergicsystems induced by long-term administration of amantadine.// Eur. J. Pharmacol., 110,357-361.

167. Godwin-Austen R.B., Frears C.C., Bergmann S., Parkes J.D., Knill-Jones R.P. (1970). Combined treatment of Parkinsonism with L-dopa and amantadine. //J. Lancet, 2, 383-385.

168. Goldstein L.B. (2003). Neuropharmacology of TBI-induced plasticity.// J. Brain Inj., 17, 685-694.

169. Goodman Y., Mattson M.P. (1996) Ceramide protects hippocampal neurons against excitotoxic and oxidative insults, and amyloid beta-peptide toxicity. //J. Neurochem., 66, 869-872.

170. Graham D. I., Adams J. H., Gennarelli T. A., Maxwell W. L. (1991). Diffuse axonal injury in non-missile head injury.// Journal Neurol Neurosurg Psychiatry., 54(6), 481-483.

171. Graham D. J., Adams J. H., Gennarelli T. (1993). Pathology of brain damage. In Head Injury (P. R. Cooper, Ed.), 3rd ed., //Williams & Wilkins, Baltimore

172. Grahn J. A., Parkinson J. A., Owen A.M. (2009). The role of the basal ganglia in learning and memory: neuropsychological studies.//J. Behav. Brain Res., 199, 53-60.

173. Graybiel A.M. (1990). The basal ganglia and the initiation of movement. //Rev. Neurol., 146, 570-574.

174. Gronwall D. (1989). Cumulative and persisting effects of concussion on attention and cognition. In H. S. Levin, H. M. Eisenberg, & A. L. Benton (Eds.), Mild head injury.// New York, NY: Oxford University Press, 153-162.

175. Hellmich H.L., Capra B., Eidson K., Garcia J., Kennedy D., Uchida T., Parsley M., Cowart J., DeWitt D.S., Prough D.S. (2005). Dose-dependent neuronal injury after traumatic brain injury.//J. Brain Res., 1044, 144-154.

176. Hicks R.R., Smith D.H., Lowenstein D.H., Saint Marie R., Mcintosh T.K. (1993). Mild experimental brain injury in the rat induces cognitive deficits associated withregional neuronal loss in the hippocampus.// J. Neurotrauma., 10, 405—414

177. Higachi K. (1981). Five-year follow-up study of patients with persistent vegetative state. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 44, 552-554.

178. Hornykiewicz O. (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. //J. Pharmacol. Rev., 18, 925-964.

179. Hughes S., Colantonio A., Santaguida P.L., Paton T. (2005). Amantadine to enhance readiness for rehabilitation following severe traumatic brain injury. //J. Brain Inj., 19, 1197-1206.

180. Ikemoto S. (2007). Dopamine reward circuitry: two projection systems from the ventral midbrain to the nucleus accumbens-olfactory tubercle complex. //J. Brain Res. Rev., 56, 27-78.

181. Izquierdo I., Medina J.H. (1997). Memory formation: the sequence of biochemical events in the hippocampus and its connection to activity in other brain structures. //J. Neurobiol. Learn. Mem., 68 (3), 285-316.

182. Izquierdo I., Quillfeldt J.A., (1997). Sequential role of hippocampus and amygdala, entorhinal cortex and parietal cortex in formation and retrieval of memory for inhibitory avoidance in rats.//Eur. J. Neurosci., 9 (4), 786-793.

183. Jackson D.M., Westlind-Danielsson A. (1994). Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioural aspects. //J. Pharmacol. Ther., 64,291-370.

184. Jennet B. (2002). The Vegtative State. //Cambridge, 154-157.

185. Jennett B., Bond M. (1975). Assessment of outcome after severe brain damage.//Journal Lancet., 1(7905), 480-484.

186. Jorge R.E., Robinson R.G., Moser D., Tateno A., Crespo-Facorro B., Arndt S. (2004). Major depression following traumatic brain injury.// Arch. Gen. Psychiatry., 61,42-50.

187. Kerr M.E., Ilyas K. M., Yookyung K. (2003). Relationship between apoE4 allele and excitatory amino acid levels after traumatic brain injury.// J. Crit. Care Med., 31, 2371-2379.

188. Kotapka M.J., Gennarelli T.A., Graham D.I., Adams J.H., Thibault L.E., Ross D.T., Ford I. (1991). Selective vulnerability of hippocampal neurons in accelerationinduced experimental head injury. //J. Neurotrauma., 8, 247-258.

189. Koura S.S., Doppenberg E.M., Marmarou A., Choi S., Young H.F., Bullock R. (1998). Relationship between excitatory amino acid release and outcome after severe human head injury. // J. Acta. Neurochir., 71, 244-246.

190. Kraus M.F., Maki P.M. (1997). Effect of amantadine hydrochloride on symptoms of frontal lobe dysfunction in brain injury: case studies and review. // J. Neuropsychiatry Clin Neurosci., 9, 222-230.

191. Kraus M.F., Maki P. (1997). The combined use of amantadine and L dopa/carbidopa in the treatment of chronic brain injury. //J. Brain Inj., 11, 455465.

192. Kretschmer E. (1940). Das apallishe Syndrome. // Z. Neurol., Psychiat., 169, 576-579.

193. Laureus S., Owen A.M., Schiff N.D. (2004). Brain function in coma, vegetative state, and related disorders // J. Lancet Neurol., 3 (9), 537-546.

194. Lemon N., Manahan-Vaughan D. (2006). Dopamine D1/D5 receptors gate the acquisition of novel information through hippocampal long-term potentiation and long-term depression. //J. Neurosci., 26, 7723-7729.

195. Leon-Carrion J., Martin-Rodrigues J.F., Damas-Lopes J., Barroso Y., Martin J.M., Domingues-Morales M.R. (2008). Brain Function in the minimally conscious state: a quantitative neurophysiological study // J. Clin.Neurophysiol., 119 (7), 1506-1514

196. Levin H.S., Saydari C., Eisenberg H.M. (1991).Vegetative state after closed head injury. // J. Archives of Neurology., 48, 580-585.

197. Levin H.S. (1990). Memory deficit after closed head injury. // Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology., 12(1), 129-53.

198. Levin H.S., (1990). Memory deficit after closed head injury. //J. Clin. Exp. Neuropsychol., 12, 129-153.

199. Levy R., Friedman H.R., Davachi L., Goldman-Rakic P.S., (1997). Differential activation of the caudate nucleus in primates performing spatial and nonspatial working memory tasks.// J. Neurosci., 17, 3870-3882.

200. Li S., Cullen W.K., Anwyl R., Rowan M.J., (2003). Dopamine-dependent facilitation of LTP induction in hippocampal cal by exposure to spatial novelty. //J. Nat. Neurosci., 6, 526-531.

201. Lifshitz J., Kelley B.J., Povlishock J.T., (2007). Perisomatic thalamic axotomy after diffuse traumatic brain injury is associated with atrophy rather than cell death.//J. Neuropath. Exp. Neurol., 66,218-229.

202. Lighthall J.W., (1988). Controlled cortical impact: a new experimental brain injury model. //J. Neurotrauma., 5, 1-15.

203. Lighthall J.W., Dixon C.E., Anderson T.E., (1989). Experimental models of brain injury. //J. Neurotrauma., 6, 83-97.

204. Lopes da Silva F.H. (2010). EEG: Origin and measurement. In C. Mulert & L. Lemieux (Eds.). // EEG-fMRI: Physiological Basis, Technique, and Applications., 19-38, Berlin: Springer.

205. Lovell M., Franzen M. (1994). Neuropsychological assessment. In: J. M. Silver, S. Yudofsky, & R. E. Hales (Eds). // Neuropsychiatry of traumatic brain injury, Washington: American Psychiatric Press, 133-160.

206. Luck S.J., Vogel E.K., Shapiro K.L. (1996). Word meanings can be accessed but not reported during the attentional blink. // J. Nature, 383, 616-617.

207. Lyeth B.G., Dixon C.E., Jenkins L.W. (1988). Effects of scopolamine treatment on long-term behavioral deficits following concussive brain injury to the rat.//J. Brain Res., 452, 39-48

208. Marie R.M., Barre L., Dupuy B., Viader F., Defer G., Baron J.C., (1999). Relationships between striatal dopamine denervation and frontal executive tests in Parkinson's disease.//J. Neurosci. Lett. 260, 77-8

209. Markianos M., Seretis A., Kotsou A. (1996). CSF neurotransmitter metabolites in comatose head injury patients during changes in their clinical state. // J. Acta. Neurochir., 138, 57-59.

210. Markianos M., Seretis A., Kotsou S. (1992). CSF neurotransmitter metabolites and short-term outcome of patients in coma after head injury. // J. Acta. Neurol. Scand., 86,190-193.

211. Matsushita K., Wu Y., Qiu J., Lang-Lazdunski L., Hirt L., Waeber C., Hyman B.T., Yuan J., Moskowitz M.A. (2000). Fas receptor and neuronal cell death after spinal cord ischemia. //J. Neurosci., 20, 6879-6887.

212. McAllister T.W., Flashman L.A., Sparling M.B., Saykin A.J. (2004). Working memory deficits after traumatic brain injury: catecholaminergic mechanisms and prospects for treatment—a review.// J. Brain Inj., 18, 331-350.

213. McCullagh P. (2004). Consciouos in a Vegetative State? A Critique of the PVS Concept.

214. McDonald B.C., Flashman L.A., Saykin A.J. (2002). Executive dysfunction following traumatic brain injury: neural substrates and treatment strategies. //J. NeuroRehabilitation., 17, 333-344.

215. McDowell S., Whyte J., D'Esposito M. (1997). Working memory impairments in traumatic brain injury: evidence from a dual-task paradigm. //J. Neuropsychologia., 35,1341-1353.

216. Mcintosh T.K., Smith D.H., Meaney D.F. (1996). Neuropathological sequelae of traumatic brain injury: relationship to neurochemical and biomechanical mechanisms. //J. Lab. Invest., 74, 315-42.

217. Mega M.S., Cummings J.L. (1994). Frontal-subcortical circuits and neuropsychiatrie disorders. //J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 6, 358-370.

218. Meredith G.E., Wouterlood F.G., Pattiselanno A. (1990). Hippocampal fibers make synaptic contacts with glutamate decarboxylase-immunoreactive neurons in the rat nucleus accumbens. //J. Brain Res., 513, 329-334.

219. Meythaler J.M., Brunner R.C., Johnson A., Novack T.A. (2002). Amantadine to improve neurorecovery in traumatic brain injury-associated diffuse axonal injury: a pilot double-blind randomized trial. // J. Head Trauma Rehabil., 17, 300 -313.

220. Mitchell J.B., Gratton A. (1994). Involvement of mesolimbic dopamine neurons in sexual behaviors: implications for the neurobiology of motivation.// J. Rev. Neurosci., 5, 317-329.

221. Moldover J.E., Goldberg K.B., Prout M.F. (2004). Depression after traumatic brain injury: a review of evidence for clinical heterogeneity. //J. Neuropsychol. Rev., 14,143-154.

222. Moruzzi G. Magoun H. W. (1949). Brain Stem Reticular formation and activation of the EEG. // «EEG Clin. NeurophysioL»., 1-10.

223. Mura A., Feldon J. (2003). Spatial learning in rats is impaired after degeneration ofthe nigrostriatal dopaminergic system. //J. Move. Disord., 18, 860871.

224. Murdoch I., Perry E.K., Court J.A. (1998). Cortical cholinergic dysfunction after human head injury.//J. Neurotrauma., 15, 295- 305

225. Murdoch I., Nicoll J.A., Graham D.I., Dewar D. (2002), Nucleus basalis of Meynert pathology in the human brain after fatal head injury.//J. Neurotrauma., 19, 279-284

226. Nickels J.L., Schneider W.N., Dombovy M.L., Wong T.M. (1994). Clinical use of amantadine in brain injury rehabilitation. //J. Brain Inj., 8, 709-718.

227. Niedermeyer E. (1994). Consciousness: Function and Definition. //J. Clinical Electroencephalography., 25, 86-93

228. Niemann H., Ruff R.M., Kramer J.H. (1996). An attempt towards differentiating attentional deficits in traumatic brain injury. //J. Neuropsychol Rev., 6(1), 11-46.

229. Noble J.M., Hauser W.A., Silver J.M. (2007). Effects of rivastigmine on cognitive function in patients with traumatic brain injury. // J. Correspondence. Neurology, 68,1749—1750.

230. O'Shanick G.J, O'Shanick A.M. (1994). Personality and intellectual changes, in Neuropsychiatry of Traumatic Brain Injury. // Edited by Silver JM, Yudofsky SC, Hales RE. Washington, DC, American Psychiatric Press, 163-188

231. Obeso J.A, Iragui M.J. (1980). Neurophysiological assessment of Alpha Pattern Coma // J.Neurol.Neuroserg. Psychiat, 43(1), 63-67.

232. Obrenovitch T.P, Urenjak J. (1997). Is high extracellular glutamate the key to excitotoxicity in traumatic brain injury? //J. Neurotrauma, 14, 677-698.

233. Oddy M, Coughlan T, Tyerman A, Jenkins D. (1985). Social adjustment after closed head injury: a further follow-up seven years after injury.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 48, 564-568.

234. Palmer A.M., Marion D.W, Botscheller M.L. (1993). Traumatic brain injury induced excitotoxicity assessed in a controlled cortical impact model. //J. Neurochem, 61,2015-2024.

235. Pennartz C.M, Kitai S.T. (1991). Hippocampal inputs to identified neurons in an in vitro slice preparation of the rat nucleus accumbens: evidence for feed forward inhibition. //J. Neurosci, 11,2838-2847.

236. Ploeger G.E., Spruijt B.M., Cools A.R. (1994). Spatial localization in the Morris water maze in rats: acquisition is affected by intra-accumbens injections of the dopaminergic antagonist haloperidol.// J. Behav. Neurosci., 108, 927-934.

237. Ploeger G.E., Willemen A.P., Cools A.R. (1991). Role of the nucleus accumbens in social memory in rats.// J. Brain Res. Bull., 26, 23-27.

238. Plum F., Posner J.B. (1980). Diagnosis of stupor and coma. // Philadelphia., 132-140

239. Ponsford J., Kinsella G. (1992). Attentional deficits following closed-head injury. // J.Clin. Exp. Neuropsychol., 14, 822-838.

240. Porta M., Bareggi R., Collice M. (1975). Homovanilic acid and 5-hydroxyindol-acetic acid in the CSF of patients after a severe head injury, II: ventricular CSF concentrations in acute brain post-traumatic syndromes. // J. Eur. Neurol., 13, 545-554

241. Raz A. (2004). Anatomy of attentional networks. //J. Anat. Rec. B New Anat., 281,21-36.

242. Reeves T.M., Lyeth B.G., Povlishock J.T. (1995). Long-term potentiation deficits and excitability changes following traumatic brain injury. //J. Exp. Brain Res., 106,248-256.

243. Reilly P.L., Bullock R. (eds). (2005). Head Injury, pathophysiology and management.//2nd ed., 501-505.

244. Ridley R.M., Cummings R.M., Leow-Dyke A., Baker H.F. (2006). Neglect of memory after dopaminergic lesions in monkeys.// J. Behav. Brain Res., 166, 253-262.

245. Saatman K.E., Duhaime A.C., Bullock R. (2008). Classification of Traumatic Brain Injury for Targeted Therapies. // J. of Neurotrauma., 25(7), 71938.

246. Saija A., Robinson S.E., Lyeth B.G., Dixon C.E., Yamamoto T., Clifton G.L., Hayes R.L. (1988). The effects of scopolamine and traumatic brain injury on central cholinergic neurons, // J. Neurotrauma., 5, 161-170.

247. Salamone J.D. (1994). The involvement of nucleus accumbens dopamine in appetitive and aversive motivation. //J. Behav. Brain Res., 61, 117-133.

248. Salamone J.D., Correa M., Mingote S.M., Weber S.M. (2005). Beyond the reward hypothesis: alternative functions of nucleus accumbens dopamine. //Curr. Opin. Pharmacol., 5, 34-41.

249. Sanders M.J., Dietrich W.D., Green E.J. (2001). Behavioral, electrophysiological, and histopathological consequences of mild fluid-percussion injury in the rat.// J. Brain Res., 904, 141-144.

250. Sanders M.J., Sick T.J., Perez-Pinzon M.A., Dietrich W.D., Green E.J. (2000). Chronic failure in the maintenance of long-term potentiation following fluid percussion injury in the rat.// J. Brain Res., 861, 79-86.

251. Saniova B., Drobny M., Kneslova L., Minarik M. (2004). The outcome of patients with severe head injuries treated with amantadine sulphate.// J. Neural. Transm., Ill, 511-514.

252. Sattler R., Tymianski M. (2001). Molecular mechanisms of glutamate receptor mediated excitotoxic neuronal cell death. //J. Mol Neurobiol., 24, 107— 129.

253. Schmidt R.H., Grady M.S. (1995). Loss of forebrain cholinergic neurons following fluid-percussion injury: implications for cognitive impairment in closed head injury.// J. Neurosurg., 83,496-502.

254. Schneider W.N., Drew-Cates J., Wong T.M., Dombovy M.L. (1999). Cognitive and behavioural efficacy of amantadine in acute traumatic brain injury: an initial double-blind placebo-controlled study.// J. Brain Inj., 13, 863-872.

255. Schreiter-Gasser U., Gasser T., Zigler P. (1993). Quntitative EEG analysis in erly onest Alzheimer's disease: A controlled study.//Electroencephalogr. Clin. Neurophisiol., 86 (91), 15-22.

256. Schultz W. (2004). Neural coding of basic reward terms of animal learning theory, game theory, microeconomics and behavioural ecology. //Curr. Opin. Neurobiol.,14, 139-147.

257. Seeman P., Niznik H.B. (1990). Dopamine receptors and transporters in Parkinson's disease and schizophrenia. //J. FASEB., 4, 2737-2744.

258. Seeman P., Tedesco J.L., Lee T., Chau-Wong M., Muller P., Bowles J., Whitaker P.M., McManus C., Tittler M., Weinreich P., Friend W.C., Brown G.M.1978). Dopamine receptors in the central nervous system.// Fed. Proc., 37, 131136.

259. Selden N.R., Gitelman D.R., Salamon-Murayama N., Parrish T.B., Mesulam M.M. (1998). Trajectories of cholinergic pathways within the cerebral hemispheres of the human brain. // J. Brain., 121,2249-2257.

260. Setlow B., McGaugh J.L. (1998). Sulpiride infused into the nucleus accumbens posttraining impairs memory of spatial water maze training.// J. Behav. Neurosci., 112, 603-610.

261. Sharova E.V., Kulikov M.A., Zaitsev O.S., Masherov E.L. (1997). EEG data in analysis of recovery mechanisms after prolonged posttraumatic coma. // Neurotrauma Symposium Cruise Moscow-Volga River. Programme and Abstracts. Moscow. -12-17 July, 78-79.

262. Smith D.H., Lowenstein D.H., Gennarelli T.A., Mcintosh T.K. (1994). Persistent memory dysfunction is associated with bilateral hippocampal damage following experimental brain injury.// J. Neurosci. Lett., 168, 151-154.

263. Soikkeli R., Partanen J., Soininen H., Paakkonen A., Riekkinen P.Sr. (1991). Slowing of EEG in Parkinson's disease. //J. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology., 79(3), 159-65.

264. Sonuga-Barke E.J. (2005). Causal models of attention-deficit/hyperactivity disorder: from common simple deficits to multiple developmental pathways. //Biol. Psychiatry., 57, 1231-1238.

265. Spaan P.E., Raaijmakers J.G., Jonker C. (2003). Alzheimer's disease versus normal ageing: a review of the efficiency of clinical and experimental memory measures.// Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology., 25(2), 21633.

266. Steube D., Gortelmeyer R. (2000). Amantadinsulfat zur Vigilanzbeeinflussung bei schweren erworbenen Hirnschaden. //J. Neurol. Rehabil., 6, 307-312.

267. Stuss D.T., Ely P., Hugenholtz H., Richard M.T., LaRochelle S., Poirier C.A., Bell I. (1985). Subtle neuropsychological deficits in patients with good recovery after closed head injury. //J. Neurosurgery., 17,41—47.

268. Sutton M.A., Beninger R.J. (1999). Psychopharmacology of conditioned reward: evidence for a rewarding signal at Dl-like dopamine receptors. //J. Psychopharmacology., 144,95-110.

269. Tamaru F. (1997). Disturbances in higher function in Parkinson's disease. //J. Eur. Neurol., 38 (2), 33-36.

270. Teasdale J.D., Fogarty, S.J. (1979). Differential effects of induced mood on retrieval of pleasant and unpleasant events from episodic memory. //Journal of Abnormal Psychology., 88, 248-257.

271. Tenovuo O. (2005) Central acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of chronic traumatic brain injury-clinical experience in 111 patients. // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiat., 29, 61—67.

272. Terry R. D., Katzman K.L. (Ed). (1994). Guela C., Mesulam M.-M. Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. //Bick. New York., 263—291.

273. Thompson W. (1995). N of 1 study: amantadine for the amotivational syndrome in a patient with traumatic brain injury. //J. Brain Inj., 9, 49-53.

274. Thompson H.J., Lifshitz J., Marklund N., Grady M.S., Graham D.I., Hovda D.A., Mcintosh T.K. (2005). Lateral fluid percussion brain injury: a 15-year review andevaluation. //J. Neurotrauma., 22, 42-75.

275. Thomsen IV. (1992). Late psychosocial outcome in severe traumatic brain injury. //Scandinavian J. Rehabil. Med., 26,142-152.

276. Thurman D.J., Jeppson L., Burnett C.L. (1996). Surveillance of traumatic brain injuries in Utah. West// J. Med., 165(4), 192-196.

277. Tidey J.W., Miczek K.A. (1996). Social defeat stress selectively alters mesocorticolimbic dopamine release: an in vivo microdialysis study. //J. Brain Res., 721,140-149.

278. Van Reekum R., Bayley M., Garner S., Burke I.M., Fawcett S., Hart A., Thompson W. (1995). N of 1 study: amantadine for the amotivational syndrome in a patient with traumatic brain injury.// J. Brain Inj., 9(1), 49-53.

279. Vertes R.P. (2006). Interactions among the medial prefrontal cortex, hippocampus and midline thalamus in emotional and cognitive processing in the rat. //J. Neuroscience., 142, 1-20.

280. Wagle A.C, Wagle S.A, Markovâ I.S, Berrios G.E. (2000). «Psychiatric Morbidity in Huntington's disease» // J. Neurology, Psychiatry and Brain Research, (8), 5-16.

281. Wagner A.K, Chen X, Kline A.E, Li Y, Zafonte R.D, Dixon C.E. (2005). Gender and environmental enrichment impact dopamine transporter expression after experimental traumatic brain injury.// Exp. Neurol, 195,475-483.

282. Webster R.A. (ed). (2003). Neurotransmitters, Drugs and Brain Function. //John. Wileyand Sons Ltd, 357-365.

283. Whitlock Jr. J.A. (1999). Brain injury, cognitive impairment, and donepezil, //J. Head Trauma Rehabil, 14,424-427.

284. Wickens J.R, Budd C.S, Hyland B.I, Arbuthnott G.W. (2007). Striatal contributions to reward and decision making: making sense of regional variations in a reiterated processing matrix. //Ann. N. Y. Acad. Sci, 1104,192-212.

285. Wise S.P, Murray E.A, Gerfen C.R. (1996). The frontal cortex-bas^l ganglia system in primates.// Crit. Rev. Neurobiol, 10, 317-356.

286. Wolf J.A, Stys P.K, Lusardi T. (2001). Traumatic axonal injury induces calcium influx modulated by tetrodotoxin-sensitive sodium channels. //J. Neurosci, 21, 1923-1930.

287. Yamamoto T, Rossi S, Stiefel M. (1999).CSF and ECF glutamate concentration in head injured pacient.// Act Neurochir Suppl, 75, 17-19.

288. Zakzanis K.K, Kaplan E, (1999). Neuropsychological Differential Diagnosis. //Swets & Zeitlinger, Lisse, Netherlands.

Информация о работе

Челяпина, Марина Викторовна
кандидата медицинских наук
Москва, 2012
ВАК 03.03.01

Диссертация

Нейрофизиологиче ский анализ клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозга - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы