Роль мускариновых и дофаминовых рецепторов неостриатума в двигательном поведении и обучении

Камкина, Юлия Васильевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль мускариновых и дофаминовых рецепторов неостриатума в двигательном поведении и обучении
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль мускариновых и дофаминовых рецепторов неостриатума в двигательном поведении и обучении"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ ИМ И П ПАВЛОВА

На правах рукописи

Камкина Юлия Васильевна

РОЛЬ МУСКАРИНОВЫХ И ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ НЕОСТРИАТУМА В ДВИГАТЕЛЬНОМ ПОВЕДЕНИИ И ОБУЧЕНИИ

03 00 13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2008

□□316859В

003168598

Работа выполнена в лаборатории физиологии высшей нервной деятельности Института физиологии им И II Павлова РАН

Научный руководитель доктор биологических наук, профессор К Б Шаповалова

Официальные оппоненты

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Вера Георгиевна Шаляпина, Институт физиологии им И П Павлова РАН

доктор медицинских наук, профессор Борис Федорович Толкунов, Институт эволюционной физиологии и биохимии им И М Сеченова РАН

Ведущая организация Институт мозга человека РАН

Защита диссертации состоится « 19 » _2008 года в 13~0р часов на заседании

Диссертационного Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 002 020 01 при Институте физиологии им И П Павлова РАН (199034, г Санкт-Петербург, наб Макарова, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им И П Павлова РАН

Автореферат разослан «1 £ » СЧ\4и*А«£ 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор биологических наук

Н Э Ордян

Общая характеристика работы Актуальность исследования

Несмотря на очевидную важность понимания роли холинергических систем мозга в регуляции моторных, сенсорных и когнитивных процессов не только для теории, но и для клиники, большое внимание к этому направлению уделялось только с недавнего времени [Steriade, Biesold (Eds), 1990, Шаповалова, 1996] Центральная интегративная система базальных ганглиев - стриатум (corpus striatum) занимает одно из ведущих мест среди структур переднего мозга по содержанию ацетилхолина и активности ферментов его синтеза и метаболизма [Годухин, 1987] и имеет одну из самых высоких плотностей холинергических мускариновых рецепторов [Mavridts et al, 1994]

Нигростриатная система вовлекается главным образом в моторную координацию и в нарушения типа болезни Хантингтона и болезни Паркинсона Термином «паркинсонизм» определяют обширную группу заболеваний экстрапирамидной системы мультифакториальной этиологии, для которых характерны двигательные расстройства, составляющие паркинсонический синдром Перспективы изучения патогенеза болезни Паркинсона и ее лечения связаны с дальнейшей разработкой концепции паркинсонических синдромов Главным видом патогенетического лечения остается медикаментозная терапия Дофаминергические проекции от вентральной тегментальной области к стриатуму участвуют больше в процессах, которые создают формы поведения, приводящие к вознаграждению, и вызывающие привыкание лекарства влияют на эту систему [Zhou et al, 2003] В соответствие с интенсивной дофаминовои иннервацией, стриатум характеризуется высочайшей экспрессией дофаминовых рецепторов в мозге [Missale et al, 1998]

В последние годы сильно возрос интерес к изучению роли нигростриатной дофаминергической системы в важнейших когнитивных процессах, таких как обучение, память, внимание [Дубровина, Лоскутова, 2003] Особый интерес у исследователей вызывает диссоциация эффектов дофаминергических веществ на локомоторную активность, с одной стороны, и на механизмы памяти с другой стороны [Adriam et al, 2000, Silva et al, 2002]

Имеет место взаимодействие между холинергической и дофаминергической системами стриатума [De Boer, 1992, Gerfen, 1992] Эти системы работают вместе чтобы создавать скоординированное функционирование стриатума [Zhou et al, 2003] Если идея о дофамин-холинергическом взаимодействии в стриатуме существует более десяти лет, то представления об эфферентных путях реализации стриатных влияний на его мишени существенно изменились Простая теория дофамин-связанной двигательной дисфункции базальных ганглиев является недостаточной, чтобы объяснить накапливающиеся экспериментальные и клинические результаты [Parent et al, 2001, Zhou et al, 2003]

Цель и задачи исследования

Целью работы являлось исследование влияния активации или блокады разных типов мускариновых ацетилхолиновых и дофаминовых рецепторов неостриатума на выработку и реализацию двигательных инструментальных рефлексов и дискриминацию сенсорных стимулов у двух видов животных В задачи работы входило

1 В хронических экспериментах на собаках изучить влияние билатеральных микроинъекций в неостриатум селективного антагониста М] мускариновых ацетилхолиновых рецепторов - пирензепина селективного антагониста Ог дофаминовых рецепторов - раклопрайда на реализацию инструментального оборонительного движения, связанного с поддержанием определенной позы

2 В хронических экспериментах на собаках изучить влияние пирензепина и раклопрайда на дифференцирование звуковых сигналов в оборонительной ситуации

3 В хронических опытах на крысах исследовать влияние микроинъекций в неостриатум пирензепина и раклопрайда на обучение дискриминационному активному избеганию и на двигательную активность в «открытом поле»

4 В экспериментах на крысах изучить влияние микроинъекций селективного антагониста 0| дофаминовых рецепторов - 8СН23390, ингибитора захвата дофамина -номифензина в неостриатум на обучение дискриминационному условному рефлексу активного избегания и на двигательную активность в «открытом поле» и сравнить полученные данные с эффектами системных инъекций тех же препаратов

5 В экспериментах на собаках сравнить эффекты интрастриатных и системных инъекций БСН23390 на инструментальное оборонительное поведение

Положения, выносимые на защиту

1 Активация и блокада мускариновых и дофаминовых рецепторов разных типов в неостриатуме позволяют сдвигать равновесие между эфферентными стриатными проекциями и таким образом изменять моторный ответ

2 Произвольное движение и соответствующая перестройка позы, а также фазический и тонический компоненты движения контролируются разными эфферентными системами неостриатума

3 Неостриатум осуществляет комплексный контроль двигательного поведения регуляцию двигательной активности (на уровне эфферентных нейронов) и регуляцию ментальных процессов (через холинергические интернейроны)

4 Эффекты системного и внутристриатного введения дофаминергических веществ (8СН23390, номифензин) на двигательное поведение существенно различаются

Научная новизна

В данной работе сделан детальный анализ изменений моторных компонентов движения и решения инструментальной задачи на разных моделях для двух видов животных при введении дофаминергических и холинергических препаратов Принципиальное значение имеет: сделанное сравнение результатов микроинъекций блокатора О) дофаминовых рецепторов и ингибитора захвата дофамина непосредственно в неосгриатум с результатами системных инъекций этих препаратов при выучивании или реализации инструментальных рефлексов В работе был получен ряд новых фактов

Впервые показано, что произвольное движение и предшествующая ему перестройка позы контролируются разными эфферентными системами неостриатума

Существенные отличия эффектов системного и внутристриатного введения дофаминергических препаратов (селективного антагониста 01 дофаминовых рецепторов и ингибитора захвата дофамина) позволяют сделать приоритетные выводы о том, что, по-видимому, другие дофаминовые системы, кроме нигростриатной, имеют большее значение для регуляции компонентов инструментального движения, второй вывод заключается в том, что О] дофаминовые рецепторы других структур, также как и неостриатума, не принимают существенного участия в регуляции перестройки позы

При сравнительном анализе исследований на разных моделях поведения показано, что в осуществлении двигательной активности участвуют как О]-, так и Рг-подтип дофаминовых рецепторов неостриатума, тогда как в ментальные компоненты условных оборонительных рефлесов дофаминовые рецепторы неостриатума включаются в меньшей степени

Научно-практическая значимость работы

Подавляющее большинство исследований рассматриваемой проблемы выполнено при системном введении агонистов и блокаторов различных типов, что затрудняет анализ полученных результатов Важным шагом в понимании структурно-специфического участия разных дофаминовых рецепторов в двигательном поведении и, в том числе, в обучении задачам, сочетающим моторные и когнитивные компоненты, является введение препаратов в адекватных дозах непосредственно в ту или иную структуру Изучение участия в моторной и когнитивной функциях Э]- и Ог-рецепторов неостриатума представляет большой интерес в связи с вовлечением нигростриатной системы в такие заболевания, как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, шизофрения Большое значение для понимания участия медиаторных систем мозга в механизмах двигательного поведения имеет изучение их роли в регуляции тонического и фазического компонентов движения и в регуляции перестройки позы Эти факты могут лежать в основе координации позного и локомоторного механизмов во время ходьбы Полученные результаты могут использоваться при чтении спецкурсов в высших

учебных заведениях Результаты исследований могут представлять интерес для физиологов, клиницистов, фармакологов

Апробация работы

Материал диссертации докладывался на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), I Съезде физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005), Тринадцатом международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006), I Всероссийской, с международным участием, конференции по управлению движением (Великие Луки, 2006 г)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ статей - 4 и тезисов - 11

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах, иллюс грирована 28 рисунками и 2 таблицами Состоит из введения, обзора литературы, описания методов и результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 267 источников (42 отечественных и 225 иностранных)

Материалы и методы исследования

Методические подходы к исследованию на собаках

Эксперименты проводились на 8 беспородных собаках массой 15-35 кг Использовалась модель инструментальной оборонительной реакции (ИОР), связанной с поддержанием флексорной позы, определенной амштитуды и длительности, разработанная ВП Петропавловским (1934) и усовершенствованная КБ Шаповаловой Условным оборонительным раздражителем был стук метронома с частотой 130 ударов/мин (М130) В качестве дифференцировочных (не подкрепляемых током) сигналов использовали метроном с частотой 30 и 60 уд /мин (МЗО, М60) Каждый сигнал длился 10 сек, на 5-ой секунде действия сигнала присоединялся электрический ток

В головку хвостатого ядра направляющие канюли вводились билатерально по следующим стереотаксическим координатам [Lim et al, 1960], мм А = 28-31, L = 6-7, Н (от поверхности мозга) = 20-21 Операции проводили под золетиловым наркозом и рометаром в качестве премедикации

В каждом фоновом эксперименте давали 10 оборонительных сигналов и 6 дифференцировочных, предъявляемых блоками по три сигнала, с интервалом 50-60 сек Опыты с микроинъекциями проводили не чаще 1 раза в неделю на фоне возвращения показателей инструментального ответа к норме Регистрацию эксперимента начинали через 10 мин после введения вещества и продолжали 40-50 мин Использовали микроинъекции в

неостриатум карбахолипа в дозе 0 05-0 4 мкг, раклопрайда (S(-)-RaclopndeL-tartrate, RBI) в дозе 0 004 мкг, пирензепина в дозе 0 004 мкг, SCH23390 в дозах 0 1 я 1 0 мкг Вещество растворяли в бидистиллированной воде (БДВ) и вводили посредством микроинъектора в объеме 1 5 мкл в каждую структуру В работе применялся гибкий микроипъектор, разработанный Л Ф Якимовским (1984) В качестве контроля проводились эксперименты с микроинъекциями только растворителя и удлиненные опыты (1 час) без микроинъекций Внутримышечные инъекции SCH23390 в дозе 0 025 мг/кг в 0 9% растворе NaCl осуществляли не чаще 1 раза в неделю

Включение сигналов в эксперименте, регистрацию данных, их анализ осуществляли средсгвами специальных программ для персональных компьютеров (Алешин Н Ю , Пронин С В) В эксперименте регистрировали латентный период решения инструментальной задачи, механ01рамму рабочей конечности, тензмраммы (опорные давления на тензоплатформы) всех 4-х конечностей

Методические подходы к исследованию на крысах

В экспериментах использовались крысы-самцы линии Sprague-Dawley средней массой 250-300 г Эксперименты проведены на 135 животных

Операции проводили под общим наркозом уретановым (рометар 2 % (Xyla) 0 2 мл/100 г веса i m , затем уретан 0 б г/кг i р) или золетичовым (рометар 2 % (Xyla) 0 2 мл i m, затем Zoletil 5 мг/100 г веса i m ) Направляющие канюли вживляли стереотаксически билатерально в дорсальную часть стриатума (Caudato-Putamen) по следующим координатам [Paxinos, Watson, 1986] А = 2,0 мм ростральнее брегмы, L = 2,5 мм латеральнее средней линии, Н = 4,0-4 5 мм от поверхности черепа

Интрастриатное введение вещества производили бодрствующим животным с помощью гибкого микроинъектора. Раствор вещества вводился в мозг за 20-30 сек в объеме 0 5 мкл в каждую структуру Опыт начинался через 10 мин после введения вещества Использовали микроинъекции в неостриатум крыс селективного антагониста Mi-рецепторов -пирензепина, 0 004 мкг (п=17), селективного антагониста й2-рсцепторов - раклопрайда, 0 004 мы (п=11), селективного антагониста Di-рецепторов SCH23390 в дозах 0 05-1 0 мкг (гр 1, п=8, гр 2, п=5), ингибитора захвата дофамина номифензина в дозах 0 1 и 1 мкг (гр I, п=8), 5 и 10 мкг (гр На, п=6, НЬ, п=5) В группах активного контроля (п=6 и п=10) крысам вводили БДВ в неостриатум в том же объеме После системного введения SCH23390 (0 01,0 025 мг/кг i m) опыт начинался через 5 мин , после системного введения номифензина (2 5, 5 мг/кг i р ) - через 30 мин , растворителем был 0 9% раствор NaCl

У крыс вырабатывали в течение десяти дней дискриминационный условный рефлекс активного избегания (УРАИ) электрического тока в Т-образном лабиринте Изолированное

действие условного сигнала (свегг) составляло 8 сек, совместное действие условного и безусловного раздражителей - 10 сек Каждый эксперимент включал 16 реализаций (по 8 сигналов левой и правой лампочки) Перед тестированием крыс в Т-образном лабиринте проводилось исследование их двигательной активности в «открытом поле» Крыса помещалась в центр поля и в течение 3 мин регистрировались 1) горизонтальная двигательная активность животного - по числу пересечений границ квадратов, 2) вертикальная двигательная активность - по числу стоек на задних лапах и опусканий головы в отверстия на полу

По окончании экспериментов проводили морфологический контроль локализации направляющих канюль в мозге собак и крыс

Полученные результаты опытов на собаках и крысах обрабатывались с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев (Mann-Whitney, Wald-Wolfowitz)

Результаты исследования

Инструментальное поведение при микроинъекциях в неостриатум карбахолина, антагонистов Mi мускариновых или Ü2 дофаминовых рецепторов у собак

Опыты с билатеральными микроинъекциями неселективного агониста мускариновых рецепторов карбахолина в неостриатум проводили на четырех собаках (№№ 1-4) Наибольшие изменения были зарегистрированы для ответов на дифференцировочные сигналы Как на применение МЗО, так и на применение М60 при микроинъекции карбахолина в большинстве случаев были зарегистрированы полные дифференцировки Возвращение к исходному уровню дифференцирования наблюдалось через два-три дня после микроинъекции Полная диффереццировка на фоне билатеральных микроинъекций карбахолина в неостриатум осуществлялась при отсутствии изменения давления на тензоплатформы (рис 1, 2), чего не

Рис. 1. Ответы на дифференцировочный сигналы до и после микроинъекции карбахолина. 1 - фоновый опьгт, МЗО 2 - ответ на МЗО через 10 мин после билатеральной микроинъекции 0 1 мкг карбахолина в неостриатум 1-2 - собака № 2

Жирная линия - механограмма, тонкие линии - тензограммы По оси абсцисс - время, с По оси ординат амплитуда механограммы, уел ед, амплитуда тензограмм, уел ед Вертикальные линии - время действия условного сигнала, горизонтальная черта - уровень зоны безопасности

Как показали эксперименты на собаках N2X2 2 и 3, микроннъекции антагониста Гь дофаминовых рецепторов раклопрайда в неостриатум сопровождались достоверным увеличением латентного периода инструментального ответа и сокращением числа фазнческих подъемов, накладывающихся на инструментальную реакцию (табл 1) Как при микроинъекции раклопрайда, так и при микроинъекции карбахолина особенно, перестройка позы имела отчетливый диагональный характер, увечичилась амплитуда тензограмм по сравнению с фоновыми показателями

Микроинъекции раклопрайда заметно улучшали дифференцирование сигналов в системе ИОР В случае применения МЗО этот эффект был выражен больше, чем в случае М60

Последствия микроинъекций антагониста М1 мускариновых рецепторов пирензепина в неостриатум (собаки №№ 1, 2, 4) составляли контраст с эффектами карбахолина и раклопрайда Достоверно сократился латентный период инструментальных ответов, увеличилось число фазических подъемов, накладывающихся на инструментальный ответ (табл 1) и количество межсигнальных двигательных реакций Во многих реализациях нарушалось тоническое поддержание флексии определенной амплитуды Перестройка позы в основном имела беспорядочный характер, диагональный паттерн, как правило, не наблюдался После микроинъекции пирензепина дифференцировка была полностью расторможена, особенно в первые 10 мин после микроинъекции При этом собаки совершали резкие фазические движения высокой амплитуды

Таблица 1

Влияние билатеральных микроинъекций в неостриатум некоторых препаратов на параметры инструментальной оборонительной реакции (ИОР)

Параметры Фон Карбалочин Фон Пирснзстш Пирензепин Фон Раклопрайд

ИОР введение 1 введение 2

п=9 п=12 п=7 п=15 п=7 п=7 п=9

Собака № 3--------------Собака № 2-----------------

Тс 9 82+0 16 10 71+0 39*** 10 02+0 32 10 00+0 25 12 12 Ю 24*** 9 60+0 50 9 36+0 42*

Ь с 140+0 10 0 76+0 56 148+0 09 0 88+0 06*** 0 94+0 08*** 1 36+0 14 2 10+0 42*

N 13+1 7+2*** 14+1 16+1* 19+1*** 16+1 12+1***

А, уел ед 1 07+0 11 095+024* 1 34+001 1 40+0 00*** 1 38+0 25 137+0 01 1 38+0 03*

Примечания * - значимость отличия при р<0 5, ** - при р<0 01, *** - при р<0 001 Т - время удержания конечности в безопасной зоне, Ь - латентный период начала движения, N - число фазических подъемов конечности, А - максимальная амплитуда подъема конечности над уровнем размыкания реле

Эффекты системного и внутристриатного введения селективного антагониста О) дофаминовых рецепторов на двигательное поведение и перестройку позы у собак

При системном введении антагониста дофаминовых рецепторов ЙСН23390 у трех собак (№№ 2, 5, 6) в целом были получены сходные данные, несмотря на индивидуальные отличия животных Всего было проведено 16 системных инъекций Максимум нарушений

(отказ от выполнения инструментальной задачи) у спокойных собак наблюдали через 20-30 мин, у возбудимых собак через 30-45 мин после инъекции У всех собак нарушения в выполнении движения развивались постепенно

После системного введения БСШЗЗЭО число фазических подъемов достоверно сокращалось не только в день инъекции, но и в последействии

В то же время, анализ тензограмм показал, что у всех собак в большинстве случаев после системного введения антагониста дофаминовых рецепторов регистрируется

условнорефлекторная перестройка позы, несмотря на отсутствие моторного ответа (рис 2) Почти всегда сохранялся диагональный паттерн перестройки позы Латентный период начала перестройки позы для инструментального ответа после системного введения 5СН23390 практически не отличался от латентного периода перестройки позы в фоне

"" 8.0

11 13 15 17 19

Рис. 2 Уел овнореф лек-горная перестройка позы после системной инъекции антагониста рецепторов 8СН23390. 1 - Через 30 мин после введения 8СН23390 Собака К« 2 Одиночное движение только на ток 2 - Через 15 мин после введения 8СН23390 Собака № 5 Остальные обозначения как на рис 1

Эксперименты с билатеральными микроинъекциями в неостриатум селективного антагониста И» дофаминовых рецепторов были проведены на двух собаках (№№ 7 и 8) Произведено 10 микроинъекций Как и в фоне, процент правильных реализаций ИОР после билатеральных внутристриатныч микроинъекций составлял 90-100%, причем не только сразу после микроинъекции, но и через 30-50 мин Однако после билатеральных микроинъекций в неостриатум 8СН23390 был отмечен целый ряд моторных отличий инструментального ответа от нормы Достоверно увеличился латентный период инструментального ответа и время удержания конечности в положении флексии (таблица 2), в ряде случаев, особенно после повторных микроинъекций, увеличивалась амплитуда ответа, резко сократилось число фазических подъемов, накладывающихся на ответ тонического типа в норме, уменьшилось количество межсигнальных подъемов конечности Не изменился диагональный паттерн престройки позы, однако в ряде реализаций амплитуда компонентов перестройки позы увеличилась Изменения моторики наблюдались не только в день микроинъекции, но и в последующие 2-4 дня

Таблица 2

Влияние билатеральных микроииъекций (О Г мкг) блокатора 01 рецепторов 8СН23390

Латентный период решения ИОР, с Время удержания, с

Собака 8 1 введение 1 3+0 48 И 46±0 41***

г2 введение 1 1±0 25* 11 86+0 52***

3 введение 1 0+0 44* 11 02±0 42***

4 введение 1 38±0 34 11 26±0 35***

5 введение # 1 4±0 21 11 07±0 21***

Фон 1 34±0 14 10 32±0 33

Собака Лг2 7 1 ведение 1 33±0 11*** 11 63 ±0 11***

4 введение 1 35±0 06*** 11 60±0 06***

5 введение 1 11+0 05*** 11 85±0 06*

Фон 0 94+0 07 11 93±0 08

Примечание Введение обсчет с 30 по 40 мин Везде п=10 #- введение 1 0 мкг * - значимость отличия при р<0 05, ** - при р<0 01, *** - при р<0 001

Влияние микроииъекций селективных антагонистов М] мускарнновых или 1)2 дофаминовых рецепторов на двигательное поведение крыс

В группе интактных крыс при ежедневном обучении процент правильных реализаций дискриминационного УРАИ не превышал к 7-му дню у отдельных крыс 65 %, для большинства крыс быг еще меньше, достигая в среднем только 50 % к концу обучения

Микроинъекции селективного антагониста М] рецепторов пирензепина сопровождались достоверным ухудшением обучения в дни микроинъекций (4-7-й) Средний уровень правильных реализаций к концу обучения (10-11-й дни) составлял 45-54 %, в дни микроинъекций - 25 % Показателем уровня исследовательско-сриентировочной и двигательной и активности крыс является тест «открытое поле» Значительные различия были получены в дни тестирования после микроинъекции пирензепина Если у интактных крыс двигательная активность не превышала 14, то на фоне микроинъекций пирензепина она увеличилась почти в два раза Это главным образом касалось числа пересекаемых квадратов

Микроинъекции в неостриатум крыс антагониста 02 рецепторов раклопрайда на 4, 5, 6-й дни обучения приводили к пролонгированному снижению процента правильных реализаций дискриминационного УРАИ по сравнению с интактным контролем (7-й день, р<0 05) При этом двигательная активность в тесте «открытое поле» увеличивалась по сравнению с группой интактных крыс (8-10-й дни, р<0 05) и активным контролем (8-й день, р<0 01)

Влияние системного и внутристриатного введения селективного антагониста дофаминовых 01 рецепторов на моторную и когнитивную функции у крыс

Системное введение антагониста О] дофаминовых рецепторов 8СН23390 в дозе 0 025 мг/кг крысам двух групп (гр 1, п=8, гр 2, п=5) в несколько раз снижает процент правильных

реализаций дискриминационного УРАИ и двигательную активность (в горизонтальной и в вертикальной плоскости) в тесте «открытое поле» (рис. 3; II, IV). Латентный период инструментальной реакции при этом значительно увеличивается. При этом не наблюдали ослабления общей реакции крыс на болевое воздействие электротоком.

Напротив, у крыс (гр. 1, п=-8 и гр. 2, п=5) при микроинъекциях в неостриатум 8СН23390 в разных дозах (0.05^1.0 мкг) по сравнению с штактным контролем не выявили ухудшения обучения дискриминационному УРАИ, хотя отмечали торможение двигательной активности (в горизонтальной и в вертикальной плоскости) в тесте «открытое поле» (см. рис. 3).

123456789 10 11 12 123456789 10 11 12

Рис. 3. Вверху: влияние селективного антагониста D] рецепторов SCH 23390 на уровень правильных реализаций дискриминационного УРАИ у крыс, 1 - группа интактных крыс (n=21); II - экспериментальная группа (n=8), SCH 23390. По оси абсцисс - дни тестирования; по оси ординат - уровень правильных реализаций дискриминационного УРАИ, %. *** -различия относительно I с уровнем значимости р<0.001.

Внизу: влияние селективного антагониста D| рецепторов SCH 23390 на уровень двигательной активности в тесте "открытое ноле" у крыс. III - группа интактных крыс (n=21); IV - экспериментальная группа (n=8), SCH 23390. По оси абсцисс - дни тестирования; по оси ординат - двигательная активность в "открытом поле". Различия IV и III с уровнем значимости * - р<0.05, ** - р<0.01, *** - р<0.001.

Тонкие стрелки указывают дни с микроинъекцией вещества в неостриатум и дозы (мкг); жирная стрелка - системное введение (0.025 мг/кг).

Влияние системного и внутристриатного введения ингибитора захвата дофамина номифензина на двигательную активность и обучение у крыс

Сравнение результатов обучения дискриминационному УРАИ групп ] и активного контроля (АК) показывает, что введение 1 мкг номифензина в дорсальный стриатум сопровождалось достоверным улучшением реализации рефлекса (14 % в гр. АК и 37 % в гр. I, р<0.05). В 7-9 дни экспериментов (последействие) результаты обучения в гр. АК также были ниже, чем в гр. I, в том числе достоверно (рис. 4; А).

Поскольку между гр. На и ПЬ не было получено значимых отличий, они были объединены в одну (II). Двигательная активность в гр. II (рис. 4; В) при введении указанных доз номифензина в сравнении с группой интактных крыс (рис. 3; III) была в среднем в несколько раз ниже (на 5-й день - в 4 раза, на 6-й день - в 3 раза; р<0.01).

Также в данной работе на тех же моделях проверялись эффекты системного (¡.р.) введения номифензина в гр. II 5мг/кг, в гр. АК 2.5 мг/кг на 10-й день. Номифензин 5мг/кг ¡.р. не оказывает влияния на реализацию дискриминационного УРАИ (гр. II), а введение номифензина 2.5 мг/кг ¡.р. сопровождается улучшением реализации дискриминационного УРАИ (в гр. АК). В то же время введение номифензина 2.5/5 мг/кг 1р. достоверно увеличивает двигательную активность через 30 мин.

В Меап " ±ЭЕ

1 2 3 4 5 6 7

Рис. 4. Влияние ингибитора захвата дофамина номифензина на двигательную активность и обучение у крыс

А - изменение уровня правильных реализаций дискриминационного УРАИ при введении ингибитора захвата дофамина номифензина (п=8). По оси абсцисс - дни тестирования; по оси ординат - уровень правильных реализаций УРАИ, %. Различия с уровнем значимости 4- -р<0.05 при сравнении с активным контролем.

В - уровень двигательной активности в тесте "открытое поле" у крыс при введении ингибитора захвата дофамина номифензина (п=! I). По оси абсцисс - дни тестирования; по оси ординат - уровень двигательной активности. Различия с уровнем значимости ** - р<0.01 при сравнении с 3 III, + - р<0.05 при сравнении групп II и I.

Тонкие стрелки указывают дни с микроинъекпией вещества в неостриатум и дозы (мкг). Жирная стрелка - системное введение номифензина (5 мг/кг).

Обсуждение результатов

Селективные агонисгы D2 дофаминовых рецепторов тормозят выброс нейромедиатора (ГАМК) в непрямом эфферентном выходе неостриатума [Delgado et al, 2000] Поэтому можно было ожидать, что микроинъекции селективного блокатора D2 дофаминовых рецепторов раклопрайда в неостриатум должны оказывать сходный с карбахолином эффект - усиливать выброс ГАМК в непрямом эфферентном выходе неостриатума

По-видимому, активация непрямого эфферентного выхода неостриатума может играть главную роль в регуляции тонического компонента движения задней конечности и в регуляции перестройки позы Среди мишеней неостриатума важным регулятором мышечного тонуса задних конечностей является ретикулярная часть черной субстанции [Ellenbroek, 1988] О возможности супраспинальных влияний на тонические двигательные единицы свидетельствуют и результаты нашего совместного исследования с Институтом медико-биологических проблем РАН [Шенкман и др, 2006] Действительно, при стимулировании мускариновых рецепторов неостриатума при гравитационной разгрузке наблюдалось предотвращение трансформации мышечных волокон в позно-тонической m soleus крыс

Перестройка позы является также важным компонентом моторной готовности (intention) В частности, продолжительность перестройки позы может сигнализировать особенности предстоящего двигательного ответа Холинергической системе неостриатума принадлежит важная роль в процессах внимания, о чем свидетельствует значительное улучшение процесса дифференцирования сенсорных сигналов после микроинъекций агониста мускариновых рецепторов карбахолина

В норме, по-видимому, влияние двух стриатных эфферентных выходов на свои мишени сбалансировано [Shapovalova, 1993] Баланс или дисбаланс этих выходов определяется взаимодействием различных типов мускариновых и дофаминовых рецепторов, локализованных на стриатных эфферентных нейронах Степень вовлечения этих механизмов зависит от уровня мотивации, обстановочной афферентации, эмоционального и гормонального состояния животных [Шаляпина и др, 1998, 2002], от особенностей моторной задачи

В этой работе получены два факта ухудшение обучения в Т-образном лабиринте и увеличение двигательной активности в тесте «открытое поле» у крыс под действием микроинъекций селективного антагониста мускариновых Mi-рецепторов пирензепина в неостриатум Эти результаты совпадают с фактами, полученными нами в опытах на собаках на модели ИОР, связанной с поддержанием флексии определенной амплитуды, где было показано ухудшение реализации ранее выработанного инструментального рефлекса Это могло быть связано, с одной стороны, с резким увеличением фазического компонента

движения и с другой - с нарушением внимания к значимым стимулам, нарушением дифференцирования сигналов

Сравнение эффектов системных и внутристриатных инъекций селективного антагониста D> рецепторов SCH23390 выявило существенные отличия их влияния на двигательное поведение собак Если системные инъекции вызывали полный отказ от выполнения инструментального движения, то билатеральные микроинъекции в неостриатум не нарушали программу выполнения инструментального ответа Важно отметить, что и при системном, и при Бнугристриатном введении селективного антагониста Di рецепторов принципиально не ьарушалась перестройка позы, предшествующая выученному движению

Результаты, полученные на собаках, в целом подтверждают данные, полученные нами на крысах Sprague-Dawley Как и в экспериментах на собаках, на крысах сравнивали влияние на двигательное поведение системных и внутристриатных инъекций SCH23390 Анализировалась не только ментальная функция (обучение дискриминационному УРАИ), но и двигательная активность (в тесте «открытое поле») После микроинъекций было получено торможение активности крыс в тесте «открытое поле» по сравнению с шггактным контролем Сильные эффекты системного введения антагониста Di-рецеиторов проявлялись как в подавлении двигательной активности в тесте «открытое поле», так и в подавлении дискриминационного рефлекса активного избегания в Т-образном лабринте

По данным Watanabe, Кзтига (199S), микроинъекция антагониста Di-wiacca разрушала ответы четырех из пяти исследованных холинергических интернейронов на подкрепление-ассоциированные щелчки, тогда как ни в одной из пяти аппликаций антагонистов Dj-класса (SCH23390) не наблюдали значительного эффекта

Можно думать, что влияние антагонистов Di и D2 дофаминовых рецепторов на двигательную активность реализуется через рецепторы, расположенные на эфферентных нейронах неостриатума Можно предполагать, что действие микроинъекций антагонистов Dr и Бг-рецепторов в неостриатуме на активность холинергических интернейронов слабо изменяет ментальные процессы при условно-рефлекторной деятельности в наших опьггах с отрицательным подкреплением

Номифензин - сильный ингибитор обратного захвата дофамина [Hunt et al, 1974] Нами было показано положительное влияние микроинъекций номифензина в неостриатум на обучение дискриминационному УРАИ Известно, что при любом условнорефлекторном обучении животных уровень ацетилхолина в мозге всегда возрастает [Overstreet, 1984] По-видимому, повышение трансмиссии дофамина прерывает симметрию D1/D2 баланса, усиливая облегчающее влияние Di на высвобождение ацетилхолина [Di Chiara, Morelli, 1994]

В данной работе микроинъекции номифензина в неостриатум в малых дозах (0 5 и 1 мкг) не оказывали значительного влияния на двигательную активность, а в более высоких дозах (5 и 10 мкг) - вызывали ее снижение, что не вполне согласуется с данными АЬКЬанЬ зХ а! (1995)

В свою очередь отличия эффектов номифензина, как и 8СН23390, при системном введении от эффектов интрастриатных микроинъекций, показанные в нашей работе, свидетельствуют о вкладе дофаминовых рецепторов других структур мозга, кроме неостриатума

Выводы

1 Установлено, что активация или блокада мускариновых и дофаминовых рецепторов разных типов в неостриатуме позволяют сдвигать равновесие между прямым и непрямым эфферентными стриатными выходами и таким образом изменять моторный ответ на разных моделях двигательного поведения

2 В исследовании на собаках билатеральные микроинъекции в неостриатум селективного антагониста М; мускариновых ацетилхолиновых рецепторов пирензепина показывают противоположный результат, чем неселективный холиномиметик карбахолин, на фазический и тонический компоненты движения и соответствующую перестройку позы При микроинъекциях пирензепина снижается процент правильных реализаций инструментального оборонительного рефлекса Билатеральные микроипъекции в неостриатум селективного антагониста Эг дофаминовых рецепторов раклопрайда дают сходный, но менее выраженный эффект на моторные компоненты выученного движения, чем микроинъекции карбахолина

3 Микроинъекции карбахолина и раклопрайда в неостриатум улучшают дифференцирование звуковых сигналов в системе инструментального оборонительного рефлекса у собак Микроинъекции пирензепина вызывают противоположный эффект Микроинъекции карбахолина в неостриатум улучшают свойство престройки позы как показателя моторной готовности, что предполагает важную роль холинергической системы неостриатума в процессах внимания

4 Под действием микроинъекций пирензепина в неостриатум наблюдается снижение обучения дискриминационному условному рефлексу активного избегания и увеличение двигательной активности у крыс В связи с этим можно предположить, что блокада высвобождения ГАМК в непрямом эфферентном выходе неостриатума через М]-рецепторы приводит к усилению влияний прямого эфферентного выхода, и как результат к дезингибировашпо тормозного влияния стриатных мишеней на целый ряд подкорковых сенсорных и моторных образований

5 Микроинъекции в неостриатум селективного антагониста Е>2 дофаминовых рецепторов раклопрайда в последействии вызывают у крыс снижение обучения дискриминационному

условному рефлексу активного избегания и повышение двигательной активности Микроинъекции в неостриатум селективного антагониста дофаминовых рецепторов 5СН23390 у крыс не снижают обучение дискриминационному условному рефлексу активного избегания, хотя наблюдается торможение двигательной активности

6 Системное введение селективного антагониста 0[ дофаминовых рецепторов БСШ3390 приводит к резкому снижению амплитуды инструментального оборонительного рефлекса у собак и в большинстве случаев к полному отказу от его выполнения При этом сохраняется диагональный паттерн перестройки позы Билатеральные микроинъекции в неостриатум собак того же препарата не изменяют процент правильного решения инструментальной задачи и диагональный паттерн перестройки позы, но в то же время вызывают ряд моторных изменений Таким образом, О) рецепторы неостриатума и других структур не участвуют в регуляции условнорефлекгорной перестройки позы

7 Ингибитор захвата дофамина номифензин как при внутристриатном, так и при системном введении положительным образом влияет на обучение дискриминационному условному рефлексу активного избегания, хотя значительно модулирует двигательную активность при внутристриатных микроинъекциях и повышает ее при системном введении у крыс Эффекты повышения уровня дофамина можно объяснить локализацией дофаминовых рецепторов на разных типах нейронов неостриатума, а также в других структурах мозга

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Шаповалова К Б , Дюбкачева Т А, Чихман В Н, Мысовский Д А, Камкина Ю В Инструментальное поведение при активации или блокаде мускариновых рецепторов неостриатума // Российский физиологический журнал им И М Сеченова - 2002 - Т 88, №9 - С 1146-1160

2 Шаповалова К Б, Камкина Ю В, Мысовский Д А Влияние микроинъекций селективного блокатора мускариновых М[ рецепторов пирензепина в неостриатум на двигательное поведение крыс // Российский физиологический журнал им И М Сеченова -2004 - Т 90, № 2 - С 129-136

3 Щенкман Б С , Шаповалова К Б , Мухина А М, Козловская И Б , Немеровская Т Л, Камкина Ю В Активация мускариновых рецепторов неостриатума предотвращает изменение миозинового фенотипа волокон т во^ив крыс при гравитационной разгрузке // Доклады Академии Наук -2006 -Т 407, №6 - С 842-844

4 Шаповалова К Б , Камкина Ю В Моторная и когнитивная функции неостриатума при двусторонней блокаде его дофаминовых рецепторов // Российский физиологический журнал им И М Сеченова -2006 -Т 92, № 10 - С 1173-1186

5 Камкина НЗВ Влияние селективной блокады мускариновых М1-рецепторов

неостриатума на двигательное поведение крыс // Вестник молодых ученых Сборник материалов Всерос конф молодых исследователей «Физиология и медицина» / СПб -2005 -С 49

6 Камкина Ю В Влияние селективной блокады медиаторных систем неостриатума на двигательное поведение и когнитивные функции у крыс // Научные труды I Съезда физиологов СНГ - Под редакцией Р И Сепиашвили - Т 1 - М Медицина-Здоровье, 2005 С 211

7 Камкина Ю В Медиаторные системы неостриатума и двигательное обучение // Десятая Санкт-Петербургская Ассамблея молодых ученых и специалистов Аннотации работ по грантам конкурса 2005 года для студентов и аспирантов вузов и академических институтов Санкт-Петербурга СПб, 2005 С 32

8 Шаповалова К Б , Камкина Ю В Влияние системной и внутристриатной аппликации блокатора Д1 дофаминовых рецепторов на двигательное поведение собак и крыс // Тезисы докладов и лекций XIII международного совещания и VI школы по эволюционной физиологии Санкт-Петербург, 23-28 января 2006 г - СПб ВВМ, 2006 С 242-243

9 Шаповалова К Б , Камкина Ю В Неостриатум две системы управления произвольным движением // Управление движением материалы I Всероссийской, с международным участием, конференции по управлению движением (Великие Луки, 14-16 марта 2006 г) / Под общ ред И Б Козловской, О Л Виноградовой - Великие Луки, 2006 С 116-117

10 Шаповалова К Б , Камкина Ю В Моторные и когнитивные функции неостриатума при системной и внутристриатной блокаде дофаминовых рецепторов // XX съезд Физиологического общества им И П Павлова - Тезисы докладов - М Издательский дом «Русский врач», 2007 - С 104

11 Shapovalova К В , Kamkina J V Participation of the neostnatal cholinergic system in automation of motor skill in dogs // International Society of Postural and Gait Research XVIIth Conference, Marseille, France, 2005 S62

12 Shapovalova KB , Kamkina Yu V, Chihman VN Compansion of effects of systemic and intrastnatal injection of blocator of D1 dopamine receptors on motor behavior // The International Congress on Gait and Mental Function, February 3 - 5, 2006, Madrid, Spam Abstract book, 2006

Подписано в печать 15.04 2008 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Уел печ л. 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 791

Отпечатано в ООО «Издательство "J1EMA"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В О , Средний пр , д 24, тел /факс. 323-67-74 e-mail izd_lema@mail ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Камкина, Юлия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ НЕОСТРИАТУМА

1.1.1. КЛЕТОЧНОЕ СТРОЕНИЕ НЕОСТРИАТУМА

1.1.2. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ НЕОСТРИАТУМА | | 1.2! ПРОЕКЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ НЕОСТРИАТУМА; i.2.1. ОРГАНИЗАЦИЯ ОСНОВНЫХ ЭФФЕРЕНТНЫХ ВЫХОДОВ НЕОСТРИАТУМА

Стриатные нэч-матрикс выходные системы

1.2.2. ОСНОВНЫЕ АФФЕРЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ НЕОСТРИАТУМА

Кортикостриатные проекции

Таламостриатные проекции.

Афферентные проекции других структур

Дофаминергическая система^

Холинергичсская система неостриатума

1.2.3. КЛЕТОЧНЫЕ ВХОДЫ В НЕОСТРИАТУМ

Входы на стриатные spiny нейроны

Входы на холннергические нейроны стриатума.

1.3. НЕЙРОХИМИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ СТРИАТУМА;

1.3.1. РЕЦЕПТОРЫ НЕОСТРИАТУМА.;

Холиповые рецепторы неострнатума;

Мускариновые рецепторы

Никотиновые рецепторьи

Дофаминовые рецепторы неостриатума~

1.3.2. СОДЕРЖАНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА И ДОФАМИНА В СТРИАТУМЕ

Взаимодействие ацетилхолин/дофамин в стриатуме

Механизмы инактивации иейротрансмштеров

1.4. УЧАСТИЕ НЕОСТРИАТУМА В РЕГУЛЯЦИИ ДВИГАТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

Функциональное значение пэч-матрнкс комнартментализации

1.4.1. ВЛИЯНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ И СТИМУЛЯЦИИ НЕОСТРИАТУМА НА ДВИГАТЕЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕп

1.4.2. УЧАСТИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОИ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ ДВИГАТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

1.4.3. УЧАСТИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ ДВИГАТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

Значимость различных дофаминовых рецепторов в обучении и памяти

Значение обратного захвата дофамина для двигательного поведения^

2. МЕТОДИКА

2.1. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ИССЛЕДОВАНИЮ НА СОБАКАХ

2.1.1. Выработка инструментальной оборонительной реакции у собак

2.1.2. Проведение операций на мозге собак60 >

2.1.3. Методика химической стимуляции структур мозга >

2.1.4.* Проведение экспериментов и обработка результатов

2.1.5. Гистологический контроль локализации направляющих канюль

2.2. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ИССЛЕДОВАНИЮ НА КРЫСАХ'

2.2.1: Модели исследования двигательного поведешш на крысах

2.2.2. Проведение операций на мозге крыс, деление крыс на группы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. УЧАСТИЕ МУСКАРИНОВЫХ И ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ НЕОСТРИАТУМА В

ДВИГАТЕЛЬНОМ ПОВЕДЕНИИ У СОБАК|

3.1.1. Инструментальная оборонительная реакция у собак

3.1.2. Инструментальное поведение при микроинъекциях в неосгриагум карбахолина, антагонистов Мц мускариновых или D2 дофаминовых рецепторов

3.1.3. Сравнение эффектов системного и внутристриатного введения селективного антагониста Di дофаминовых рецепторов на двигательное поведение и перестройку позы у собак

3.2. УЧАСТИЕ МУСКАРИНОВЫХ И ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ НЕОСТРИАТУМА В ДВИГАТЕЛЬНОМ ПОВЕДЕНИИ И ОБУЧЕНИИ У КРЫС

3.2.1. Влияние микроинъекций селективных антагонистов Mi мускариновых или D2 дофаминовых рецепторов па двигательное поведение и обучение у крыс

3.2.2. Влияние системного и внутристриатного введения селективного антагониста дофаминовых Di рецепторов на моторную и когнитивную функции у крыс

3.2.3. Влияние системного и внутристриатного введения ингибитора захвата дофамина номифензина на двигательную активность и обучение у крыс

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль мускариновых и дофаминовых рецепторов неостриатума в двигательном поведении и обучении"

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Холинергические системы занимают особое положение среди медиаторных систем переднего мозга. Центральные холинергические системы связывают с процессами обучения, памяти, внимания, arousal, протеканием цикла бодрствование-сон [Fibiger, 1991; Everitt, Robbins, 1997]. Их патология приводит к тяжелым ментальным расстройствам, в том числе к болезни Альцгеймера [McCormick, 1990]. Несмотря на очевидную важность понимания роли холинергических систем мозга в регуляции моторных, сенсорных и когнитивных процессов не только для теории, но и для клиники, большое внимание к этому направлению уделялось только с недавнего времени [Steriade, Biesold (Eds.), 1990; Шаповалова, 1996].

В качестве главного источника холинергических влияний на структуры переднего мозга рассматривали nucleus basalis magnocellularis - ядро Мейнерта [Robinson, 1985; Mesulam et al., 1992]. Но исследования последних десятилетий показали, что есть по крайней мере несколько холинергических структур, иннервирующих переднемозговые образования [McCormick, 1990].

Центральная интегративная система базальных ганглиев - стриатум (corpus striatum) занимает одно из ведущих мест среди структур переднего мозга по содержанию ацетилхолина и активности ферментов его синтеза и метаболизма ]Тодухин, 1987] и имеет одну из самых высоких плотностей холинергических мускариновых рецепторов [Mavridis et al., 1994]. Особенностью стриатума является то, что стриатум получает плотную холинергическую иннервацию от внутренних интернейронов [Groves, 1983].

Дофаминергические нейроны в substantia nigra pars compacta и вентральной тегментальной области дают массивный вход в стриатум.

Нигростриатная система включается главным образом в моторную координацию и в нарушения типа болезни Хантингтона и болезни Паркинсона. Дофаминергические проекции от вентральной тегментальной области к стриатуму участвуют больше в процессах, которые создают формы поведения, приводящие к вознаграждению, и вызывающие привыкание наркотики (лекарства) влияют на эту систему [Zhou et al., 2003].

В соответствие с интенсивной дофаминовой иннервацией, стриатум характеризуется высочайшей экспрессией дофаминовых рецепторов в мозге [Missale et al., 1998].

Термином «паркинсонизм» определяют обширную группу заболеваний экстрапирамидной системы мультифакториальной этиологии, для которых характерны двигательные расстройства, составляющие паркинсонический синдром. Главным видом патогенетического лечения остается медикаментозная терапия. Рациональное сочетание противопаркинсонических средств в тех или иных комбинациях является сутью патогенетической терапии, воздействующей на разные патогенетические звенья и вызывающей дестабилизацию патологических систем паркинсонических синдромов [Болезнь Паркинсона : (Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) , 2002].

Перспективы изучения патогенеза болезни Паркинсона и ее лечения связаны с дальнейшей разработкой концепции паркинсонических синдромов.

В последние годы сильно возрос интерес к изучению роли нигростриатной дофаминергической системы в важнейших когнитивных процессах, таких как обучение, память, внимание [Дубровина, Лоскутова, 2003]. Особый интерес у исследователей вызывает диссоциация эффектов действия дофаминергических веществ на локомоторную активность, с одной стороны, и на механизмы памяти с другой стороны [Adriani et al., 2000; Silva et al., 2002].

Имеет место взаимодействие между холинергической и дофаминергической системами стриатума [De Boer, 1992; Gerfen, 1992]. Данные показывают, что холинергическая и дофаминергическая системы работают вместе, чтобы создавать скоординированное функционирование стриатума [Zhou et al., 2003]. Если идея о дофамин-холинергическом взаимодействии в стриатуме существует более десяти лет, то представления об эфферентных путях реализации дофаминергических и холинергических стриатных влияний на его мишени существенно изменились.

Существующая модель организации базальных ганглиев была предложена в 1980-х следуя ключевым наблюдениям, сделанным на моделях нейродегенеративных заболеваний у животных и на пациентах, страдающих гипо-и гиперкинетическими двигательными расстройствами [Albin et al., 1989]. Эта модель была успешной в предположении линии эффективных хирургических вмешательств при болезни Паркинсона и в том, что стимулировала много исследований в этой области. Тем не менее, эта простая теория дофамин-связанной" двигательной дисфункции базальных ганглиев является-недостаточной, чтобы объяснить накапливающиеся экспериментальные и клинические результаты parent et al., 2001; Zhou et al:, 2003].

В данной работе рассматривали дорсальную часть стриатума (неостриатум).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - исследование влияния активации или блокады разных типов мускариновых ацетилхолиновых и дофаминовых рецепторов неостриатума на выработку и реализацию двигательных инструментальных рефлексов и дискриминацию сенсорных стимулов у двух видов животных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. В хронических экспериментах на собаках изучить влияние билатеральных микроинъекций в неостриатум селективного антагониста Mi мускариновых ацетилхолиновых рецепторов - пирензепина, селективного антагониста D2 дофаминовых рецепторов - раклопрайда на реализацию инструментального оборонительного движения; связанного с поддержанием определенной позы.

2. В хронических экспериментах на собаках изучить влияние пирензепина и раклопрайда на дифференцирование звуковых сигналов' в оборонительной ситуации.

3. В хронических опытах на крысах исследовать влияние микроинъекций в неостриатум пирензепина и раклопрайда на обучение дискриминационному активному избеганию и на двигательную активность в «открытом поле».

4. В экспериментах на крысах изучить влияние микроинъекций селективного антагониста Dj дофаминовых рецепторов - SCH23390, ингибитора захвата дофамина - номифензина в неостриатум на обучение дискриминационному условному рефлексу активного избегания и на двигательную активность в «открытом поле» и сравнить полученные данные с эффектами системных инъекций тех же препаратов. 5. В экспериментах на собаках сравнить эффекты интрастриатных и системных инъекций SCH23390 на инструментальное оборонительное поведение.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Активация и блокада мускариновых и дофаминовых рецепторов разных типов в неостриатуме позволяют сдвигать равновесие между эфферентными стриатными проекциями и таким образом изменять моторный ответ.

2. Произвольное движение и соответствующая перестройка позы, а также фазический и тонический компоненты движения контролируются разными эфферентными системами неостриатума.

3. Неостриатум осуществляет комплексный контроль двигательного поведения: регуляцию двигательной активности (на уровне эфферентных нейронов) и регуляцию ментальных процессов (через холинергические интернейроны).

4. Эффекты системного и внутристриатного введения дофаминергических веществ (SCH23390, номифензин) на двигательное поведение существенно различаются.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данной работе сделан детальный анализ изменений моторных компонентов движения и решения инструментальной задачи на разных моделях для двух видов животных при введении дофаминергических и холинергических препаратов. Принципиальное значение имеет сделанное сравнение результатов микроинъекций блокатора Di дофаминовых рецепторов и ингибитора захвата дофамина непосредственно в неостриатум с результатами системных инъекций этих препаратов при выучивании или реализации инструментальных рефлексов. В работе был получен ряд новых фактов.

Впервые показано, что произвольное движение и предшествующая ему перестройка позы контролируются разными эфферентными системами неостриатума.

Существенные отличия эффектов системного и внутристриатного введения дофаминергических препаратов (селективного антагониста Di дофаминовых рецепторов и ингибитора захвата дофамина) позволяют сделать приоритетные выводы о том, что, по-видимому, другие дофаминовые системы, кроме нигростриатной, имеют большее значение для регуляции компонентов инструментального движения; второй вывод заключается в том, что Di дофаминовые рецепторы других структур, также как и неостриатума, не принимают существенного участия в регуляции перестройки позы.

При сравнительном анализе исследований на разных моделях поведения показано, что в осуществлении двигательной активности участвуют как Di-, так и Бг-подтип- дофаминовых рецепторов неостриатума, в то время как в 1 ментальные компоненты условных оборонительных рефлесов дофаминовые i рецепторы неостриатума включаются в меньшей степени. Данная работа содержит значительный объем новых данных, приближающих к расшифровке взаимодействий медиаторных механизмов на уровне стриатума при осуществлении нервной и психической деятельности.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ Подавляющее большинство исследований рассматриваемой проблемы выполнено при системном введении агонистов и блокаторов различных типов, что затрудняет анализ полученных результатов. Важным шагом в понимании структурно-специфического участия разных дофаминовых рецепторов в двигательном поведении и в том числе в обучении задачам, сочетающим моторные и когнитивные компоненты, является введение препаратов в адекватных дозах непосредственно в ту или иную структуру. Изучение участия в моторной и когнитивной функциях Di- и Юг-рецепторов неостриатума представляет большой интерес в связи с вовлечением нигростриатной системы в такие заболевания, как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, шизофрения. Большое значение для понимания участия медиаторных систем мозга в механизмах двигательного поведения имеет изучение их роли в регуляции тонического и фазического компонентов движения и в регуляции перестройки позы. Эти факты могут лежать в основе координации позного и локомоторного механизмов во время ходьбы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материал диссертации докладывался на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005); I Съезде физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005); Тринадцатом международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006); I Всероссийской, с международным участием, конференции по управлению движением (Великие Луки, 2006 г.).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 15 научных работ: статей - 4 и тезисов -11.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 143 страницах, иллюстрирована 28 рисунками и 2 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов и результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 267 источников (42 отечественных и 225 иностранных).

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Камкина, Юлия Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что активация или блокада мускариновых и дофаминовых рецепторов разных типов в неостриатуме позволяют сдвигать равновесие между прямым и непрямым эфферентными стриатными выходами и таким образом изменять моторный, ответ на разных моделях двигательного поведения.

2. В исследовании на собаках билатеральные микроинъекции в неостриатум селективного антагониста Mj мускариновых ацетилхолиновых рецепторов пирензепина показывают противоположный результат, чем неселективный холиномиметик карбахолин, на фазический и тонический компоненты движения и соответствующую перестройку позы. При микроинъекциях пирензепина снижается процент правильных реализаций инструментального оборонительного рефлекса. Билатеральные микроинъекции в неостриатум селективного антагониста D2 дофаминовых рецепторов раклопрайда дают сходный, но менее выраженный эффект на моторные компоненты выученного движения, чем микроинъекции карбахолина.

3. Микроинъекции карбахолина и раклопрайда в неостриатум улучшают дифференцирование звуковых сигналов в системе инструментального оборонительного рефлекса у собак. Микроинъекции пирензепина вызывают противоположный эффект. Микроинъекции карбахолина в неостриатум улучшают свойство престройки позы как показателя моторной готовности, что предполагает важную роль холинергической системы неостриатума в процессах внимания.

4. Под действием микроинъекций пирензепина в неостриатум наблюдается снижение обучения, дискриминационному условному рефлексу активного избегания и увеличение двигательной активности у крыс. В связи- с этим можно предположить, что блокада высвобождения ГАМК в непрямом эфферентном выходе неостриатума через Mi-рецепторы приводит к усилению влияний прямого эфферентного выхода, и как результат к дезингибированию тормозного влияния стриатных мишеней на целый ряд подкорковых сенсорных и моторных образований.

5. Микроинъекции в неостриатум селективного антагониста D2 дофаминовых рецепторов раклопрайда в последействии вызывают у крыс снижение обучения дискриминационному условному рефлексу активного избегания и повышение двигательной активности. Микроинъекции в неостриатум селективного антагониста D} дофаминовых рецепторов SCH23390 у крыс не снижают обучение дискриминационному условному рефлексу активного избегания, хотя наблюдается торможение двигательной активности.

6. Системное введение селективного антагониста Di дофаминовых рецепторов SCH23390 приводит к резкому снижению амплитуды инструментального оборонительного рефлекса у собак и в большинстве случаев' к полному отказу от его выполнения. При этом сохраняется диагональный паттерн перестройки позы. Билатеральные микроинъекции в неостриатум собак того же препарата не изменяют процент правильного решения инструментальной задачи и диагональный паттерн перестройки позы, но в то же время вызывают ряд моторных изменений. Таким образом, D} рецепторы неостриатума и других структур не участвуют в регуляции условнорефлекторной перестройки позы.

7. Ингибитор захвата дофамина номифензин как при внутристриатном, так и при системном введении положительным образом влияет на обучение дискриминационному условному рефлексу активного избегания, хотя значительно модулирует двигательную активность при внутристриатных, микроинъекциях и повышает ее при системном введении у крыс. Эффекты повышения, уровня дофамина можно объяснить локализацией дофаминовых рецепторов на разных типах нейронов неостриатума, а также в- других структурах мозга.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Камкина, Юлия Васильевна, Санкт-Петербург

1. Бернпггейн Н. А. Проблема взаимоотношений координации и локализации// Очерки по физиологии движений и физиологии активности. М.: Медицина, 1966. С. 39-78.

2. Болезнь Паркинсона : (Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Г.Н. Крыжановский, И.Н. Карабань, С. В. Магаева и др. М. : Медицина, 2002. - 334 с.

3. Гельфанд И. М'., Гурфинкель В. С., Цетлин М. JI. Некоторые соображения о тактиках построения движений // Докл. АН СССР. 1961. Т. 139, № 5. С. 1250.

4. Годухин О. В. Модуляция синаптической перидачи в мозге. М.: Наука, 1987.158 с.

5. Горбачевская А.И. Проекции некоторых интраламинарных ядер таламуса на хвостатое ядро у кошек. // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1976. Т. 70. №-5. С. 58-63.

6. Горбачевская А.И. Структурная основа взаимодействия в стриатуме лимбической и моторной системы. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1994. Т. 80. №4. С. 17-23.

7. Гурфинкель B.C., Левик Ю.С., Лебедев М.А. Тонический фон как основа позной активности // Регуляция сенсомоторных функций: Сборник тезисов / К.В. Баев и др. Ин-т Богомольца. Винница, 1989. С. 48.

8. Джаед Н., Груен Е., Вуди С.Д. Холинергическая зависимость кортикальньных механизмов, поддерживающих Павловский условный мигательный рефлекс // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81, № 1. С. 16-17.

9. Дубровина Н.И., Лоскутова Л.В. Дофаминергические механизмы памяти и внимания. Новосибирск, СО РАМН, 2003. - 276 с.

10. Иоффе М.Е. Кортико-спинальные механизмы инструментальных двигательных реакций. М.: Наука, 1975. 199 с.

11. Иоффе М.Е. Механизмы двигательного обучения. М.: Наука, 1991. 134 с.

12. Киренская, А.В., Козловская И.Б., Сирота М.Г. Влияние иммерсионной гипокинезии на характеристики ритмической активности двигательных единиц камбаловидной мышцы // Физиология человека. 1986. Т. 12, № 4. С. 627-634.

13. Ковалев Г.й. Пресинаптические рецепторы ЦНС млекопитающих как объект фармакологического воздействия. Итоги науки И'техники. ВИНИТИ. Фармакология. Химиотерапевтеческие средства, 1987, 15, 5-61 с.

14. Кратин Ю.Г., Сотниченко Т.С. Неспецифические системы мозга. Л.: Наука, 1987. С. 159.

15. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигрострионигральная система/АМН СССР. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

16. Петропавловский В. П. К методике условно-двигательных рефлексов // Физиол. журн. СССР. 1934. Т. 17. № 2. С. 217-225.

17. Садеков Р. А., Вейн А. М! Лечение паркинсонизма. М. : Мед. информ. агентство, 2001. 93 с.

18. Саульская Н. Б. Содержание дофамина в нигростриарной системе при выработке и реализации условнорефлекторных реакций избегания различной сложности у крыс // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1981. Т. 67, №6. С. 797-803.

19. Суворов Н. Ф., Саульская Н. Б., Чивилева О. Г. Стриатонигральный уровень нейрохимической организации условных рефлексов избегания разной сложности // Журн. высш. нервн: деят. 1982. Т. 32, № 2. С. 276-282.

20. Толкунов Б.Ф. Стриатум и сенсорная специализация нейронной сети. Л., 1978. 176 с.

21. Физиология человека. Учебник. (Ред. В.М. Покровский- и др.). В двух томах. М.: Медицина, 1997.

22. Хохлова В. Н., Мержанова Г. X., Долбакян Э. Е. Роль мускариновых холинорецепторов в воспроизведении инструментального пищевого рефлекса у кошек. Журн. высш. нерв, деятельности. 2000. 50(3): 282-291.

23. Частная физиология нервной системы. (В серии: Руководство по физиологии). JL: Наука, 1983. 734 с.

24. Шаляпина В. F., Рыбникова Е. А., Ракицкая В. В., Туркина Е. В. Дофаминергические механизмы неостриатума в регуляции кортиколиберином( приспособительного поведения. Рос. физиол. журн. им. И: М. Сеченова. 1998. Т. 84. №40. С. 11464151.

25. Шаляпина В. Г., Ракицкая В. В., Родионов Г. Г. Участие дофаминергических процессов в стриатуме в действии кортиколиберина на поведение активных и пассивных крыс. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2002. Т. 88i № 2. С. 213-219.

26. Шаповалова К. Б. Возможные нейрофизиологические и нейрохимические механизмы участия1 стриатум а в инициации и регуляции произвольного движения // Физиол. журн. СССР. 1985. Т. 71, № 5. С. 537-553.

27. Шаповалова К. Б. Мускариновые рецепторы неостриатума участие в регуляции инструментального поведения ^ собак // Рос. физиол. журн* им. И. М. Сеченова. 2000. Т. 86. № 1Г. С. 1404-1417.

28. Шаповалова К. Б. Роль корковых и подкорковых структур в сенсомоторной интеграции. Л.: Наука; 1978. 183 с.

29. Шаповалова К. Б. Современные представления о нейроморфологии и нейрохимии холинергической системы стриатума и ее роли в регуляции движения. Журн. высш. нерв, деятельности. 1996. 46(4): 656-673.

30. Шаповалова К. Б. Участие медиаторных систем неостриатума в автоматизации двигательных навыков у собак. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2004. 90 (12) : 1485-1499.

31. Шаповалова К. Б. Холинергические механизмы регуляции выученного движения и перестройки позы в норме и патологии. Успехи функциональной нейрохимии. 2003. С. 231-244.

32. Шаповалова К. Б., Поминова Е. В. Участие холинергической системы неостриатума в дифференцировании звуковых сигналов у собак // Журн. высш. нервн. деят. 1991. Т. 41. №4. С. 1163-1175.

33. Шаповалова К. Б., Поминова Е. В., Дюбкачева Т. А. Особенности влияния холинергической системы неостриатума крыс на обучение активному избеганию в норме и при разрушении интраламинарных ядер таламуса. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова: 1996. 82(1): 1-12.

34. Шаповалова К.Б. Усиление активности холинергической системы неостриатума изменяет сложившийся тип двигательного поведения • -животных// Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. Т. 83. № 1-2. С. 35-43.

35. Шаповалова К.Б. Холинергический механизм, регуляции неостриатумом. условнорефлекторной перестройки позы у собак // Физиол. журн. СССР. 1988. Т. 74, №4. С. 478-489.

36. Шик M.JL, Орловский Г.Н., Северин Ф.В. Локомоция мезенцефалической кошки, вызваемая стимуляцией пирамид // Биофизика. 1968. Т. 13, №1. С. 127-135.

37. Шуваев В.Т., Суворов Н.Ф. Базальные ганглии и поведение. СПб:: Наука, 2001.-278 с.

38. Якимовский А. Ф. Участие дофамин- и энкефалинергической системы хвостатого ядра в регуляции условнорефлекторной деятельности // Диссертация канд. мед. наук. JL: 1984, С. 202.

39. Якимовский А.Ф. Реакция избегания у крыс при введении дофамина в неостриатум. //Физиол. журн. СССР. 1980. Т. 6. № 9. С. 1312-1328.

40. Albin R.L., Young А.В., Penney J.B. The functional anatomy of basal ganglia disoders // Trends Neurgsci. 1989. V. 12. P. 336-375.

41. Adriani W., Sargoliiii F., Coccurello R. Role of dopaminergic system in* reactivity to spatial and non-spatial changes in mice. Psychopharmacology. 2000. 150 (1) : 67-76.

42. Aguilar M.A., Mari-Sanmillan M.I., Morant-Deusa J.J., Minarro J. Different inhibition of conditioned avoidance response by clozapine and DA DI and, D2 • antagonists in male mice // Behav. Neurosci. 2000. - Vol. 1-14, № 2. - P. 389400.

43. Alheid, G. F., Heimer, L. New perspectives in basal forebraine organization ofspecial relevance for neuropsychiatric disorders: The striatopallidal, amigdaloid,iand corticopital components of the substantia innominata. Neuroscience. 1988. 27: 1-39.

44. Aosaki, Т., Graybiel, A. M., and Kimura, M. Effect of the nigrostriatal dopamine system on aquired neural responses in the striatum of behaving monkeys. Science. 1994a. 265: 412-415.

45. Apicella P. Tonically active neurons in the primate striatum and their role in the processing of information about motivationally relevant events. Eur. J. Neurosci: 2002. 16(11): 2017-2026.

46. Arenas, E., Alberch, J., Perez-Navarro, E., Solsona, C., Marsal, J. Neurokinin receptors differentially mediate endogenous acetylcholine release evoked by tachykinins inthe neostriatum. J. Neurosci. 1991. 11: 2332-38.

47. Arikuni Т., Kubota K. Substantia innominata projection to caudate nucleus in macaque monkey. //BrainRes. 1984. Vol. 302. №1.P. 184-189.

48. Aziz T.Z., Peggs D., Sambrook M.A., Crossman A.R. Lesion of the subthalamic nucleus for the alleviation of l-methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine , (MPTP) induced parkinsonism in the primates //Mo v. Disord. 1991. V. 6. P. 288292.

49. Baldwin A.E., Sadeghian K., Kelley A.E. Appetitive instrumental learning requires coincident activation of NMD A and dopamine DI receptors within the medial prefrontal cortex // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 3. p. 1063-1071.

50. Bamford, N.S., Zhang, H., Schmitz, Y., Wu, N.P., Cepeda, C., Levine, M.S., Schmauss, C., Zakharenko, S.S., Zablow, L., and Sulzer, D. Heterosynaptic dopamine neurotransmission selects sets of corticostriatal terminals. Neuron (2004). 42, 653-663.

51. Barbour B, Hausser M. Intersynaptic diffusion of neurotransmitter. Trends Neurosci 1997.20:377-84.

52. Beatty W.W., Rush J.R. Spatial working memory in the rat: Effects of monoaminergic antagonists // Pharmacol. Biochem. Behav. 1983. - Vol. 18, № l.-P. 7-12.

53. Beninger R.J. The role of dopamine in locomotor activity and learning // Brain

54. Res. Rev. 1983. - Vol. 6. - P. 173-196.

55. Beninger R. J. Dissociting the effects of altered dopaminergic function on performance and learning // Brain Res. Bull. 1989. - Vol. 23. - P. 365-371.

56. Beninger R. J., Miller R. Dopamine Dl-like receptors and reward-related incentive learning // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 22, № 2. — P. 335345.

57. Bennett, B. D., and Wilson, C. J. Spontaneous activity of neostriatal cholinergic interneurons in vitro. J. Neurosci. (1999). 19, 5586-5596.

58. Bernard, V., Normand, E., and Bloch, B. Phenotypical characterization of the rat striatal neurons expressing muscarinic receptor genes. J. Neurosci. (1992). 12, 3591-3600.

59. Bertorelli, R., and Consolo, S., DI and D2 dopaminergic regulation of acetylcholine release from striata of freely moving rats, J. Neurochem. 1990. 54:2145-2148.

60. Bertorelli, R., Zambelli, M., Di Chiara, G., and Consolo , S., Dopamine depletion preferentially impairs DI over D2-receptor regulation of striatal in vivo acetylcholine release, J. Neurochem. 1992. 59:353-357.

61. Blokland A. Acetylcholine: a neurotransmitter for learning and memory? Brain Res. Rev. 1996.21: 285-299.

62. Bourin M, Puech AJ, Chermat R, et al: The new versus the old antidepressant: drug: A comparative study of their psychopharmacological profiles. Encephale 1981. 7:235-242.

63. Buchwald N. A., Wyers E. J., Carlin? Ji, Farley R. E. Effects of caudate stimulation on visual discriminationi -Exp;Neurol:, 1961,4 : 23-26:

64. Burgunder, J: M;, andi Young, W. S. Distribution; projection and dopaminergic: regulation of the neurokinin В mRNA-containing neurons of the rat caudate^ putamen. Neuroscience 1989. 32: 323-35.

65. Bushnell P: J., Oshiro W. M., Pandas В. K. Detection of visual signals by rats: effect of chlordiazepoxide and cholinergic and adrenergic drags on sustainedattention; Psychopharmacol: 1997. 134: 280-289.

66. Carlsson A; Receptor-mediated- control of dopamine metabolism: In: Pre- and-Postsynaptic Receptors/ Eds. E. Usdin, W.E. Bunney, N.Y. Dekker, 1975; p. 4963.

67. Carpenter. 1VLB. Interconnections between the corpus striatum and brain'stem nuclei. // LS. McKenzie, R.E. Kemm, Z.N. Wilcock: The Basal Gang. N.Y. Plenum Publ. Corp. 1984. P. 1-86.

68. Gastellano C., Cestary V., Cabib S., Pulisi-Allegra S. Post-training receptor agonists and antagonists affect memory storage in mice irrespective of their selectivity for DI' and D2 receptors // Behav. Neural Biol. 1991. Vol. 56; — P: 283-291.

69. Caulfield M. and Birdsall N. International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors. 1998. Pharmacological Reviews. Vol. 50, No. 2, p. 279-290.

70. Centonze, D., Picconi, В., Gubellini, P., Bernardi, G., and Calabresi, P. Dopaminergic control of synaptic plasticity in the dorsal striatum. Eur. J. Neurosci. (2001). 13, 1071-1077.

71. Charpantier E, Barneoud P, Moser P, Besnard F, Sgard F. Nicotinic acetylcholine subunit mRNA expression in dopaminergic neurons of the rat substantia nigra and ventral tegmental area. Neuroreport 1998. 9:3097-101.

72. Cheramy, A., Leviel, V., Glowinski, J. Dendritic release of dopamine in the substantia nigra. Nature 1981. 289: 537-42

73. Chevalier G., Deniau J. Desinhibition as a basic process in the expression of-striatal functions // Trends of neurosci. 1990. V. 13. P. 277-280.

74. Chivileva OG, Gorbachevskaya Al. Organization of efferent projections of the pedunculopontine nucleus of the tegmentum of the striatum in the dog brain-. Neurosci Behav Physiol. 2005 Nov;35(9):881-5.

75. Christine M. N., Williamson A. M., Howard Z. Fields Putative nociceptive modulatory neurons in the dorsolateral pontomesencephalic reticular formation // Brain Res. 1989. V. 483. P. 272-282.

76. Clark D., Hjorth S., Carlsson A. Dopamine-receptor agonists: Mechanisms underlying autoreceptor selectivity. I.Review of the evidence // J. Neural Transmis. 1985. - Vol. 62. - P. 1-52.

77. Con solo, S., Girotti, P., Russi, G., and Di Chiara, G., Endogenous dopamine facilitates striatal in vivo acetylcholine release by acting on DI receptors localized in the striatum, J. Neurochem. 1992, 59:1555-1557.

78. Damsma, G., Tham, C.S., Robertson, G. S., and Fibinger, H. C., Dopamine DI receptor stimulation increases striatal acetylcholine release in the rat, Eur. J.Pharmacol. 1990,186:335-338.

79. Damsma, G., Robertson, G. S., Tham, C.S., and Fibinger, H. C., Dopaminergic regulation of striatal acetylcholine release: importance of DI and' N-methyl-D-aspartate receptors, J.Pharmacol.Exp.Ther. 1991, 259:1064-1072.

80. Dani JA. Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol Psychiatry 2001. 49:166-74.

81. Dawson T.M., Gehlert D.R., Yamamura H.I., Barnett A., Wamsley J.K. D-l dopamine receptors in the rat brain: autoradiographic localization using 3HJSCH 23390. Eur. J. Pharmacol., 1985, 108, p. 323-325.

82. De Boer M. Dopamine-acetilcholine interactions in the rat striatum. Thesis of doctorial dissertation. Groningen. 1992. 189 p.

83. De Boer P, Abercrombie ED. Physiological release of striatal acetylcholine in1 vivo: modulation by DI and D2 dopamine receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther 1996. 277:775-83.

84. DeBoer, Pi, Heeringa, M.J., and Abercrombie, E.D. Spontaneous release of acetylcholine in striatum is preferentially regulated by inhibitory dopamine D2 receptors. Eur. J. Pharmacol. (1996). 317, 257-262.

85. De Rover M, Schoffelmeer ANM, Kits KS. Cholinergic modulation of GABAergic and glutamatergic synaptic transmission in the nucleus accumbens (NAC) -shell of the rat. The 10th Neuropharmacology Conference Abstract Book. 2000.p169.

86. Dean W. G., Davis G. Behaviour changes following caduate lesions in-rhesus monkey. J. Neurophysiol'., 1959, 22 : 524-537.

87. Delgado A., Sierra., Querejeta E., Valdiosera R., Aceves J. Inhibitory control of the GABAergic transmission in the rat neostriatum by D2 dopamine receptors-// Neuroscience. 2000. V. 95, № 4. P. 1043-1048.

88. Delgado J.M.R. Inhibitory function of the neostriatum // The Neostriatum/ Eds. I.Divac and R.G.Oberg. New York: Pergamon Press. 1979. P. 241-263.

89. Divac I., Rosvold H., Szwarcbart M. Behavioural effects of selective ablation of the caudate nucleus. J. Сотр. Physiol., 1967, 63 : 184-190.

90. Dodt, H.U., and Misgeld, U. Muscarinic slow excitation and» muscarinic inhibition of synaptic transmission in the rat neostriatum. J. Physiol. (1986). 380, 593-608.

91. Ellenbroek B. Animal model of schizophrenia and neuroleptic drag action.j

92. Doctorial dissertation thesis. Netherlands. 1988.

93. Ennaceur A. Effects of amphetamine and medial septal lesions on asquisition and retention of radial maze learning in rats // Brain Res. 1994. - Vol. 636. -P.277-285.

94. Evenden J. L., Robbins T. W. Effect of unilateralal 6-hydroxydopamine lesions of caudate-putamen on skilled forelimb use in the rat // Behav. Brain Res. 1984. V. 14. P: 61-68.

95. Everitt B. J., Robbins T. W. Central cholinergic system and cognition. Ann. Rev. Psychol: 1997. 48: 649-663.

96. Falkenburger BH; Barstow KL, Mintz IM. Dendrodendritic inhibition through reversal of dopamine transport. Science 2001. 293:2465-70.

97. Feger J., Hassani ОК., Mouroux M. The relationships between subthalamic nucleus, globus pallidus and thalamic parafascicular nucleus. The Basal Ganglia V, Edited by Ohye et al. Plenun Press. New York, 1996. Pp. 51-58.

98. Fibiger H. C. Cholinergic mechanisms in learning, memory and dementia: a review of recent evidence // Trends Neurosci. 1991. V. 14. P. 220.

99. Fielding S. and Szewczak M.R. Pharmacology of Nomifensine: A Review of Animal Studies. J Clin Psychiatry 45 4, Sec. 2.:12-20, 1984.

100. Fisher R.G., Boylan M.K., Hull Ch., Buchwald N., Levine M. Branched' projections of pallidal and peripallidal neurons to neocortex and neostriatum: a double-labeling study in the cat. // Brain Res. 1985. Vol. 326. № 1. P. 156-159.

101. Freund, T.F., Powell, J.F., and Smith, A.D., Tyrosine hydroxylase-immunoreactive boutons in synaptic contact with identified striatonigral neurons, with particular reference to dendritic spines, Neurosci. 1984. 13:1189-1215.

102. Galarraga, E., Hernandez-Lopez, S., Reyes, A., Miranda, I., Bermudez-Rattoni,i

103. F., Vilchis, C., and Bargas, J. Cholinergic modulation of neostriatal output: as'functional antagonism between different types of muscarinic receptors. J. Neurosci. (1999). 19, 3629-3638.i

104. Garcia-Rill E. The basal ganglia and the locomotor regions // Brain Res. Rev.1986. V. 396. № I.P. 47-63.

105. Gerfen Ch. The neostriatal mosaic: multiple levels of compartmental organization in the basal ganglia // Ann. Rev. Neurosci. 1992. V. 15. P. 285-320.

106. Gerfen, C. R, Baimbridge, K. G., Miller, J. J. The neostriatal mosaic: Compartmental distribution of calcium binding protein and parvalbumin in the basal ganglia of the rat and monkey. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985. 82: 878084.

107. Gerfen, C.R., Substance P (neurokinin-1) receptor mRNA is selectively expressed in cholinergic neurons in the striatum and basal forebrain, Brein Res. 1991.556:165-170.

108. Gimenez-Amaya J.M., Graybiel A.M. Compartmental origins of the striatopallidal projections in the primate // Neurosci. 1990. V. 34. P. 111.

109. Gold PR, Przyslo FR, Strange PG: The binding of some antidepressant drugs to brain muscarinic acetylcholine receptors. Br J Pharmacol 68:541-549,1980.

110. Goldman-Rakic P. S., Selemon L. New frontiers in basal ganglia research // Trends Neurosci. 1990. V.13: № 7. P.241-244.

111. Gonzales, C., Chesselet, M.-F. Amigdalonigral pathway: An anterograde study in the rat with phaseolus vulgaris leucoagglutinin (PHA-L). J. Сотр. Neurol. 1990. 297: 182-200.

112. Graybiel A. M. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia // Trends Neurosci. 1990. V. 13. № 7. P. 244-254.

113. Graybiel A.M. and Moratalla R. Dopamine uptake sites in the striatum are distributed differentially in striosome and matrix compartments. Proc. Nati. Acad. Sci. USA Vol. 86, pp. 9020-9024, November 1989.

114. Graybiel, A. M., Ragsdale, J. C. W. Histochemically distinct compartments in the striatum of human, monkey and cat demonstrated by acetylcholinesterase staining. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978: 75: 5723-26.

115. Graybiel, A.M., Aosaki, Т., Flaherty, A.W., and Kimura, M. The basal ganglia and adaptive motor control. Science (1994). 265,1826-1831.

116. Grofova I., Spann B. Involvraent of the nucleus tegmenti pedunculopontinus in descending pathways of the basal ganglia in the rat. // Basal ganglia. Proceeding of the third triennial meeting of IBAGS. 1989. P. 79.

117. Groves P. M. A theory of functional' organization of the neostriatum and the neostriatal control of voluntary movement // Brein Res. Rev. 1983. V. 5. № 2. P. 109-132.

118. Guennoun, R., and Bloch, В., Ontogeny of Di and DARPP-32 gen expression inrat striatum: an in situ hybridization study, Molec. Brain Res. 1992. 12: 131-139.

119. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatal pathways in primates form an ascending spiral from' the shell to the dorsolateral striatum. J, Neurosci, 2000. 20:2369-82.

120. Heimer, L., Wilson, R. D. The subcortical projections of the allocortex:

121. Similarities in the neural associations of the hippocampus, the piriform cortex, and the neocortex. In Golgi Centennial Symposium, ed. M. Santini, pp. 177-93. New York: Raven. 1975.

122. Hernandez-Echeagaray, E., Galarraga, E., and Bargas, J. 3-Alpha-chloro-imperialine, a potent blocker of cholinergic presynaptic modulation of glutamatergic afferents in the rat neostriatum. Neuropharmacology (1998). 37, 1493-1502.

123. Hersch, S.M., Gutekunst, C.A., Rees, H.D., Heilman, C.J., and Levey, A.I.

124. Distribution of ml-m4 muscarinic receptor proteins in the rat striatum: light andIу electron microscopic immunocytochemistry using subtype-specific antibodies. J.. Neurosci. (1994). 14, 3351-3363.

125. Hikosaka O. Role of basal ganglia in control of innate movements, learned? behavior and cognition a hypothesis. The Basal Ganglia IV, Edited by G. Percheron et al., Plenum Press, New York, 1994, 589-597.

126. Hooks M.S., Jones D.N., Holtzman S.G. et al., Justice J.B. Individual differences in behavior following amphetamine, GBR-12909, or apomorphine but not SKF-38393 or quinpirole // Psychopharmacology. 1994. - Vol. 116, № 2. -P. 217-225.

127. Hsu, K.S., Huang, C.C., and Gean, P.W. Muscarinic depression of excitatory synaptic transmission mediated by the presynapticM3 receptors in the rat neostriatum. Neurosci. Lett. (1995). 197; 141-144.

128. Hulme EC, Birdsall NJM and Buckley NJ Muscarinic receptor subtypes. Ann Rev Pharmacol Toxicol (1990) 30:633-673.

129. Hunt P, Kannengeisser MH and Raynaud JP: Nomifensine: a new potent inhibitor of dopamine uptake into synaptosomes from rat brain corpus striatum. J Pharm Pharmacol 26, 370-371 (1974).

130. Ichihara K., Nabeshima Т., Kameyama T. Effects of dopamine receptor agonists on passive avoidance learning in mice: Interaction of dopamine D.1 and1 D2 receptors//Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 213. - P. 243-251.

131. Ichihara K., Nabeshima Т., Kameyama T. Mediation of dopamine DI and D2 receptors in the effects of GBR 12909 on latent learning and locomotor activity in mice // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 234. - P. 155-163.

132. Iorio L.C., Cohen M., Coffin V.L. Anticholinergic drugs potentiate dopamine DI but not D2 antagonists on a conditioned avoidance task in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. Vol. 258, № 1. -P.118-123.

133. Izzo, P.N., and Bolam, J., Cholinergic synaptic input to different parts of spiny striatonigral neurons in the rat,J.Comp.Neurol. 1988. 269:219-234.

134. Janhunen S., Mielikainen P., Paldanius P., Tuominen R'. K., Ahtee L., Kaakkola S. The effect of nicotine in combination with various dopaminergic drugs on nigrostriatal dopamine in rats. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (2005) 371: 480-491

135. Jarvie, K.R., and Caron, M.G., Heterogeniety of dopamine receptors, in: "Parkinson's disease, Adv. in Neurol., 60," H.Narabayashi, T.Nagatsu, N.Yanagisawa, and Y.Misuno, eds., Raven Press, New York, 1993, pp.325-333.

136. Jiang M., Spicher К., Boulay G., Wang Y., and Birnbaumer L. Most central nervous system D2 dopamine receptors are coupled to their effectors by Go. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2001. 98 (6): 3577-3582.

137. Jones D. N., Higgins G. A. Effect of scopolamine on visual attention in rats. Psychopharmacol. 120: 142-156. 1995.

138. Jones S, Sudweeks S, Yakel JL. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci 1999. 22:555-61.

139. Kaiser S, Wonnacott S. Alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic receptors indirectly modulate 3H. dopamine release in rat striatal slices via glutamate release. Mol Pharmacol (2000) 58:312-318.

140. Kawaguchi, Y., Wilson G.J., Augood S.J. and Emson, P.C. Striatal interneurones: chemical, physiological and morphological characterization. Trends Neurosci. (1995) 18: 527-535.

141. Kebabian J.W., Calne D:B. Multiple receptors for dopamine. Nature, 1979, 277, p. 93-96.

142. Kemp J.M., Powell T.P.S. The structure of the caudate nucleus of the cat: light and electron microscopy // Phil. Trans. R. Soc. Ser. 1971. P. 383-412.

143. Kimura, M., Kato, M., Shimazaki, H., Watanabe, K., and Matsumoto, N. Neural information transferred from the putamen to the globus pallidus during learned movement in the monkey. J. Neurophysiol. 76: 3771-3786, 1996.

144. Kirkby R., Kimble D. Avoidance and escape behavior following striatal lesions in the rat. Exp. Neurol., 1968, 20 : 215-227.

145. Kirkby R. J. Caudate nucleus lesions and perserverative behaviour. Physiol. Behav., 1969,4:451-454.

146. Kita H., Kitai S. Glutamate Decarboxylase. Immunoreactive Neurons in Rat Neostriatum. Their Morphological Types and Populations. Brain Research. 447: 346-352. 1988.

147. Kitai, S.T., and Surmeier, D.J., Cholinergic and dopaminergic modulation of potassium conductances in neostriatal neurons, Advances in Neurol. 1993. 60:4052.

148. Kohler С., Hall H., Gawell L. Regional in vivo binding of the substituted benzamide 3HJeticlopride in the rat brain: evidence for selective labelling of dopamine receptors. Eur. J. Pharmacol., 1986, 120, p. 217-226.

149. Koller K.J., ZaczekR., Coyle J.T. N-acetylaspartyl-glutamate: regional levels in rat brain and the effects of brain lesions as determinated by a new HPLG method. // J. Neurochem. 1984. Vol. 43. P. 1136-1142.

150. Koos T, Tepper JM: Inhibitory control of neostriatal projection neurons by GABAergic interneurons. Nat Neurosci 1999. 2:467-72.

151. Koos T, Tepper JM. Dual cholinergic control of fast-spiking interneurons in the neostriatum. J Neurosci 2002. 22:529-35.

152. Koshikawa N. Role of the nucleus accumbens and the striatum in the production of turning behavior in intact rats. Rev. Neurosci. 5(4) : 331-346. 19941

153. Krauthamer G. M. Sensory functions of the neostriatum // The Neostriatum / Eds. I. Divac, G. Orberg. Oxford: N. Y.: Pergamon Press. 1979. P. 263.

154. Lapper I. R., Bolam J. P. Input from the frontal cortex and the parafascicular nucleus to cholinergic interneurons in the dorsal striatum, of the rat // Neurosci. 1992. V. 51. №3. P. 533-545.

155. Lehmann; J., and Langer, S.Z., The striatal cholinergic interneuron: synaptic target of dopaminergic terminals?, Neurosci. 1983. 10,4:1105-1120.

156. Lim R., Liu Ch., Moffit R. A stereotaxic atlas of the dog's brain. Springfield, Illinois,! 960.

157. Ljungberg, Т., Apicella, P., and Schultz, W. Responses of monkey dopamine neurons during learning of behavioral reactions. J. Neurophysiol. 67: 145-163, 1992.

158. Loopuijt L.D., Van der Kooy D. Organization of the striatum: Collateralization of its efferent axons // Brain Res. 1985. V. 348. P. 86.

159. Maeno H. Dopamine receptors in canine caudate nucleus. Mol. and Cell. Biochem., 1982,43, № 2, p. 65-80.

160. Majocha, R., and Baldessarini, R. J., Tolerance to an anticholinergic agent is paralleled by icreased binding to muscarinic receptors in rat brain and increased behavioral response to a centrally active cholinomimetic, Life Sci. 1984. 35:22472255.

161. Martone M.E., Young S.J., Armstrong D.M., Groves P.M. The distribution, of cholinergic perikarya with respect to enkephalin-rich patches in the caudate nucleus of the adult cat. J Chem Neuroanat. 1994 Nov;8(l):47-59.

162. Martone, M. E., Young, S. J., Armstrong, D. M., Groves, P.M., Ultrastructural examination of enkephaline and substance P input to cholinergic neurons within the rat neostriatum, Brain Res. 1992. 594:253-262.

163. Martres M.-P., Sales N., Bouthenet M.-L., Schwartz J.-C. Localisation. and« pharmacological characterisation of D-2 dopamine receptors in rat cerebral neocortex and cerebellum using 125I.iodosulpride. Eur. J. Pharmacol., 1985, 118, p. 211-219.

164. Matsumoto N., Minamimoto Т., Graybiel A.M., Kimura M. Neurons in the thalamic CM-Pf complex supply striatal neurons with information about behaviorally significant sensory events. J. Neurophysiol. 85 (2): 960-976. 2001.

165. Mavridis M., Kayadjanian N., Besson M.J. Cholinergic modulation of GABA-ergic efferental striatal neurons // The Basal Ganglia 4. Eds. Percheron G., et al'. Plenum Press, N.-Y.: 1994. P. 429 - 440.

166. Mc Geer P. L., Mc Geer E. G., Hattory T. Transmitters in the basal ganglia. // The amino acids chemical transmitters. / Eds. Mc Geer P. L. et al. N.Y., London: Pergamon Press. 1978-. P. 123-155.

167. Mc Geer P.L., Mc Geer E.G., Innanen V.T. Dendro axonic transmission. 1: Evidence from receptor binding of dopaminergic and cholinergic agents // Brain Res. 1979. V. 169. №> 3. P. 433-442.

168. McCormick D. A. Cellular mechanisms of cholinergic control of neocortical and thalamic neuronal excitability // Brain Cholinergic Systems / Eds. Steriade M. et al. Oxford. N. Y.: Oxford Univ. Press, 1990. P. 236.

169. McLennan H., Emmons P. R., Plummer P. M. Some behavioural effects of stimulation of caudate nucleus in unrestrained cats. Canad. J. Physiol. Pharmacol., 1964, 42 : 329-339.

170. Mesulam M., Marsh D., Hersh I. et all Cholinergic innervation of the human striatum, globus pallidus, subthalamic nucleus, substantia nigra and red nucleus J. Сотр.- Neurology. 323: 252-268. 1992.

171. Mikulas W.L. Effects of lights at the choice point on spatial* alternation and position learning by normal, rats and rats with bilateral lesions of the caudate nucleus. -Psychonom. Sci., 1966, 5 : 275-276.

172. Mirenowicz, J. and Schultz, W. Preferential activation of midbrain dopamine neurons by appetitive rather then aversive stimuli. Nature 379: 449-451, 1996.

173. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev 78:189-225. 1998.

174. Mori S., Otha Y., Sakamoto Т., Nanaka S. Excitability level setting mechanisms in the pons: Their behavioral support in decerebrate reflex standing and freely moving, intact cat // Brain and Development. 1986: V. 8. P! 415-420.

175. Morris G., Arkadir D.«, Nevet A., Vaadia E., Bergman H. Coincident but distinct messages of midbrain dopamine and striatal tonically active neurons. Neuron.1 43: 133-143. 2004.

176. Modes E., Tetas M., Gomez A. Behavioral effects evoked by SRF 38393-and LY 171555 in adult cats //Physiol. Behav. 1995. - Vol. 57, № 5. -P.983-988.

177. Nakano K., Hasegawa Y., Tokushige A. et al. Topographical projections from the thalamus, subthalamus nucleus and pedunculopontine tegmental nucleus to the striatum in the Japanese monkey, Macaca fiiscata. // Brain Res. 1990! Vol. 537. P. 54-68.

178. Nastuk M. A., Graybiel A. M. Autoradiographic localization and biochemical characteristics of ml and m2 muscarinic binding sites in the striatum of the cat, monkey and human//! Neurosci. 1988. V. 8. P. 1052.

179. Nauta; Mi J. H., Smith, J. P., Faull, R. L. M., Domesick, V. B. Efferent connections and nigral afferents of the nucleus accumbens septi in the rat. Neuroscience 1987. 3: 385-401.

180. Nicola, S.M., Surmeier, J., and Malenka, R.C. Dopaminergic modulation of neuronal excitability in the striatum and nucleus accumbens. Annu. Rev. Neurosci. (2000). 23, 185-215.

181. Nock В., Sedvall G., McEwen B.S. Quantitative autoradiography of 3H.piquindone binding sites (dopamine D2 receptors) in rat brain. Eur. J. Pharmacol., 1986,121, p. 387-393.

182. Normand E., Popovich Т., Onteniente В., et al. Dopaminergic nerons of the substantia nigra modulate preproenkephalin gene expression in rat striatal neurons //BrainRes. 1988. V. 439. P. 39.

183. Parent A, Levesque M, Parent M. A re-evaluation of the current model of the basal ganglia. Parkinsonism Relat Disord. 2001 Jul;7(3):193-198.

184. Parent A, Sato F, Wu Y, Gauthier J, Levesque M, Parent M. Organization of the basal ganglia: the importance of axonal collateralization. Trends Neurosci 2000. 23:S20-27.

185. Parent A., Mackey A., De Bellefeuille L. The subcortical afferents to caudate nucleus and putamen in primate: a fluorescence retrograde double labelling study //Neurosci. 1983. V. 10. P. 1137-1150.

186. Park, M. R., Lighthall, J. W., Kitai, S. T. Recurrent inhibition' in the rat neostriatum. Brain Res. 1980. 194: 359-69'

187. Pasik P., Pasik Т., Di Figlia M. The internal organization of neostriatum in mammals // The Neostriatum / Eds. Divac I., Oberg G. Oxford, N.Y.: Pergamon Press. 1979. P. 5-36.

188. Paxinos G., Watson Chi The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 2 Ed., Academic Press, Sydney, 1986.

189. Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R, Lena C, Marubio-LM, Pich EM, and others. Acetylcholine receptors containing the P2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature 1998. 391:173-7.

190. Pickel, V.M., and Chan, J., Spiny neurons lacking choline acetyltransferase immunoreactivity are the major tagets of cholinergic and catecholaminergic terminals in the rat striatum, J.Neurosci.Res. 1990. 25:263-280.

191. Poat JA, Woodruff GN and Waiting KJ: Direct effect of a nomifensine derivative on dopamine receptors. J Pharm Pharmacol 30, 495-497 (1978).

192. Prado-Alcala R.A. Is cholinergic activity of the caudate nucleus involved in memory? //Life Sci., 1985. V. 37. № 23. P. 2135-2142.

193. Prado-Alcala R.A., Cepeda G., Verduzco L., Jimenez A., Vargas-Ortega E. Effects of cholinergic stimulation of caudate nucleus on active avoidance // NeurosciLett. 1984. V. 51. № 1. P. 31-37.

194. Price MTC, Fibiger HC: Abolition of nomifensine-induced stereotypy after 6-hydroxydopamine lesions of ascending dopaminergic projections. Pharmacol BiochemBehav 5:107-109, 1976.

195. Ragsdale С. W., Graybiel A. M. Compartmental organization of the thalamostriatal connection in the cat // J. Compar. Neurol 1991. V. 311. P. 134.

196. Raiteri M, Gerrito F, Cervoni AM, et al: Dopamine can be released by two mechanisms differentially affected by the dopamine transport inhibitor nomifensine. J Pharmacol Exp Ther 208:195-202,1979.

197. Ranaldi R., Beninger R.J. The effects of systemic and intracerebral injections of D-1 and D-2 agonists on brain stimulation reward // Brain Res. 1994. - Vol. 651, № 1-2. - P.283-292.

198. Richardson R., De Long M. A reappriasal of the functions of the nucleus basalis ofMeynert. Trends in Neuroscience. И (6): 264-267. 1988.

199. Robinson S.E. Cholinergic pathways in the brain. // Central cholinergic mechanisms and adaptive dysfunctions. N. Y. 1985. P. 37-61.

200. Royce G. J. Autoradiographic evidence for a discontinious projection to the caudate from the centromedian nucleus in the cat // Brain Res. 1986. V. 146. .№1. P. 145-150.

201. Russel R. H. Cholinergic system in behavior: the search for mechanism of action //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. V. 22. P. 435-463.

202. Salamone J.D: Dopaminergic involvement in activational aspects of motivation: effects of haloperidol on schedule-induced activity, feeding and foraging in rats // Psychobiology. 1988. V. 16. P.196-206.

203. Sanger D.J. The actions of SCH 23390, a DI receptor antagonist, on operant and avoidance behavior in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1987. - Vol. 26. -P.509-513.

204. Scatton B, Dubios A, Dubocovich ML, Zahniser NR and Fag D: Quantitative autoradiography of H-nomifensine binding sites in rat bram. Life Sci 36, 8Г5-822 (1985).

205. Schacht U., Leven M., Gerhards H.J., Hunt P., Raynaud J.-P. Recent investigation.on the mechanism of action of nomifensine. Int. Pharmacopsychiat. 17: suppl. 1, pp. 21-34 (1982).

206. Schultz, W., Apicella, P., Ljunderg, Т., Romo, R., and Scarnati, E. Reward-related activity in the monkey striatum and substantia nigra. Prog. Brain Res. 99: 227-235. 1993.

207. Seeman P. Dopamine receptor sequences, therapeutic levels of neuroleptics occupy D2 receptors, clozapine occupies D4 // Neuropsychopharmacology. -1992. Vol. 7, № 4. - P.261-284.

208. Serova L, Sabban EL. Involvment of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in gene expression of dopamine biosynthetic enzymes in rat brain. J Pharmacol'Exp Ther (2002) 303:896-903.

209. Shapovalova K.B. Possible mechanism of paticipation of the neostriatumin regulation of voluntary movement // Soviet scientific reviews. V. 6. Part. 3. / Ed. Turpaev Т. M. Harwood Acad. Publ. 1993. 85 p.

210. Shapovalova K.B. The striatal cholinergic system and instrumental behavior // Complex brain functions. Conceptual advances in Russian Neuroscience / R. Millar et al. Harwood Press. London. 2000. P. 263-288.

211. Sibley, D. R. Molecular biology of dopamine receptors. In: Molecular and Cellular Mechanisms of Neostriatal Function, edited by M. A. Ariano and D. J. Surmeier. Austin, TX: Landes, 1995, p. 255-272.

212. Sidibe M., Smith Y. Differential synaptic innervation of striatofugal neurones projecting to internal or external segments of globus pallidus by thalamic afferents in the squirrel monkey // J: Сотр. Neurol. 1996. V. 365. № 4. P. 445-465.

213. Silva R. H., Kameda S. R., Carvalho R. C. Et al. Effects of amphetamine on the plus-maze discriminative avoidance task in mice. Psychopharmacol. 160 (1) : 918. 2002.

214. Smith A. D., Bolam J. P. The neural network of the basal ganglia as revealed by the study of sinaptic connections of identified neurones // Trends Neurosci. 1990. V.13. P. 259:

215. Spenser D.G., Pontecorvo M.J., Heise G.A. Central cholinergic involvement in working memory effects of scopolamine on continuous nonmatching and discrimination performance in the rat. // Behav. Neurosci. 1985. Vol. 99. № 6. P. 1049-1065.

216. Swanson, L. W. Limbic system. In Encyclopedia of Neuroscience, ed: G. Adelman, pp. 589-91. Boston: Birkhauser. 1987.

217. Takano Y, Uchimura K, Kohjimoto Y, Kamiya H. Properties and distribution of muscarinic cholinergic receptors in rat striatal micropunched, tissue homogenates. Eur J Pharmacol. 1981 Apr 9;70(4):559-64.

218. Trevitt J.T., Carlson B.B., Nowend K., Salamone J.D. Substantia nigra pars reticulata is a highly potent site of action for the behavioral effects of the DL antagonists SCH 23390 in the rat // Psychopharmacology. 2001. - Vol: 156, № l.-P. 32-41.

219. Turski L., Haveman U., Kuschinsky K. GABA-ergic mechanisms in mediating muscular regidity, cathalepsy and postural asymmetry in rats: differences between dorsal and ventral striatum // Brain Res. 1984. V. 322. № 1. P. 49-57.

220. Turski L., Haveman U., Schwarts M., Kuschinsky K. Disinhibition of nigral GABA output neurons mediates muscular rigidity elicited by striatal opioid receptor stimulation// Life Sci. 1982. V. 3. P. 2327.

221. Van Rooyen JM, Offermeier J: The comparative effects of SI694, amphetamineлand nomifensine on the reuptake/release (passive) of H-DA in synaptosomes prepared from the rat striatum, nucleus accumbens and nucleus olfactorius. S Afr J Sci 75:318, 1979.

222. Vanover K.E., Woolverton W.L. Behavioral effects of the dopamine autoreceptor agonict PD 128483 alone and in combination with cocaine // J: Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 207, № 3. - P. 1049-1056.

223. Wadenberg M.L., Alilenius S. Effects of raclopride and haloperidol on spontaneous motor activity and on conditioned avoidance behavior in rats // Arzneim. -Forsch. Drug Res. 1991. - Vol. 41, № 7. - P.692-695.

224. Wang I., Mc Ginty J. Muscarinic receptors regulate striatal neuropeptide gene expression in normal and amphetaminetreated rats // Neuroscience. 1996. V. 75, №1.P. 43-50.

225. Wanquire A., Clinke G.H. Functions of central cholinergic systems in the brain-behavior. // Central cholinergic mechanisms and adaptive dysfunctions. / Eds. M-. Singh, H. Lai, J. Warburton. NiY. Plenum Press. 1985. P. 63-103.

226. Watanabe, K. and Kimura M. Dopamine receptor-mediated mechanisms involved in the expression of learned activity of primate striatal neurons. J. Neurophysiol. 1998. V. 79. № 5. P. 2568-2580.

227. Weiner D. M., Levey A. I., Brann M. R. Expression of muscarinic acetylcholine and dopamine receptor mRNAs in rat basal ganglia // Proc. USA. 1990: V. 87. P. 7050.

228. Wess J, Liu J, Blin N, Yun J, Lerche С and Kostenis E. Structural basis of receptor/G protein coupling selectivity studied with muscarinic receptors as model systems. Life Sci (1997) 60:1007-1014.

229. Wess J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors. Crit Rev Neurobiol 1996.10:69-99.

230. Will B.E. Neurochemical correlates of individuals difference in animal learning capacity //Behav.Biol. 1978. V. 19. P. 143-172.

231. Williams, G. V. and Goldman-Rakic, P. S. Modulation of memory fields by dopamine DI receptors in prefrontal cortex. Nature 376: 572-575, 1995.

232. Wilson С. J., Chang H. Т., Kitai S. T. Firing patterns and sinaptic potential of identified giant aspiny interneurons in the rat neostriatum // J. Neurosci. 1990. V. 10. P. 508.

233. Wilson С J. Basal ganglia. In: Shepherd GM, editor. The synaptic organization of the brain. Oxford (UK): Oxford University Press. 1998. p 279-316.

234. Wilson, C.J., Groves, P.M. Fine structure and synaptic connections of the common spiny neuron of the rat neostriatum: A study employing intracellular injection of horseradish peroxidase. J. Сотр. Neurol. 1980: 194: 599-615.

235. Wolfarth S., Ossowka K., Wardas J. et al. Lateral hypothalamus zona incerta region as output station of catalepsy indused by the blockade of DI and D2 striatal dopamine receptors // Basal Ganglia'89. Abstract Book. Cap. Boi-Calgari. 1989. P. 183.

236. Yan, Z., Flores-Hernandez, J., and Surmeier, D.J. Coordinated expression of muscarinic receptor messenger RNAs in. striatal medium spiny neurons. Neuroscience (2001): 103,1017-1024.

237. Yin, H.H., Ostlund, S.B., Knowlton, B.J., and Balleine, B.W. The role of the dorsomedial striatum in instrumental conditioning. Eur. J. Neurosci. (2005). 22, 513-523.

238. Zhou F.M., Wilson C.J., Dani J.A. Cholinergic interneuron characteristics and' nicotinic properties in the striatum // J. Neurobiol. 2002. V. 53. № 4. P.590-605.

239. Zhou F.-M., Wilson Ch., and Dani J. A. Muscarinic and Nicotinic Cholinergic Mechanisms in the Mesostriatal Dopamine Systems. NEUROSCIENTIST 9(l):23-36, 2003.t

240. Zhou FM, Liang Y, Dani JA. Endogenous nicotinic cholinergic activity regulates dopamine release in the striatum. Nat Neurosci 2001. 4:1224-9.

Информация о работе

Камкина, Юлия Васильевна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Роль мускариновых и дофаминовых рецепторов неостриатума в двигательном поведении и обучении - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы