Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами-антиоксидантами

Яскевич, Наталья Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами-антиоксидантами
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами-антиоксидантами"

00346524 1

На правах рукописи

ЯСКЕВИЧ Наталья Николаевна

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ РАКЕ И МИОМЕ МАТКИ, ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИНАМИ-АНТИОКСИДАНТАМИ

03.00.04 - биохимия 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2009

003465241

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

Бышевский Анатолий Шулимович доктор медицинских наук, профессор

Винокурова Елена Александровна доктор медицинских наук

Шаповалов Петр Яковлевич ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава, доктор медицинских наук, профессор

Басин Борис Львович ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава, доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 24 апреля 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.02 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: г.Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 61.

Автореферат разослан «марта 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

С. А. Орлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие отмечен значительный рост заболеваемости доброкачественными и злокачественными новообразованиями тела матки. С 1997 г в России рак тела матки занял первое место в структуре злокачественных новообразований женских гениталий [Я.В. Бохман, 2002; Е.А. Ульрих и др., 2008]. В структуре смертности онкологические заболевания занимают одно из первых мест, однако, менее известно, что тромбоз является второй по частоте причиной смерти онкологических больных [М.В. Ба-луда, 2001; О.В. Сомонова и др., 2008; В.В. Петрушкин, 2008; M.B. Donati, 1994]. Данные современной литературы позволяют говорить об активации системы гемостаза с развитием хронического ДВС-синдрома у онкологических больных. Активация реализуется преимущественно через внешний механизм свертывания крови: через тканевой фактор (TF) и так называемые раковые прокоагулянты. Тканевой фактор, представляющий собой комплекс апопротеина III с фосфолипидом [Б.И. Кузник, З.С. Баркаган, 1991, Д.М.Зубаиров, 1988, 2000], является пусковым в этом процессе, образуя комплекс с ф. VII, в составе которого ф. VII активируется, после чего согласно каскадной схеме свертывания происходит активация ф. X в составе комплекса фф. TF/Vlla/Xa/Va и Са2+[Д.М. Зубаиров, 1988, 2000; А.Ш. Бышевский и др., 1992; A.C. Шитикова, 2000; М. Levine е.а., 1997].

Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предложены различные физические, механические и фармакологические средства. Одни исследователи [З.С. Баркаган, А.П. Момот , 2001; Е.В. Грякалова, 20056; А.Д. Макацария и др., 2008; A. Cyrkowicz, 2002] используют в этих целях прямые антикоагулянты, предпочитая низкомолекулярные гепарины, другие применяют дезагреганты [В.Г. Бреусенко, 2000; О.В. Сомонова и др., 2008; S.A. МсКее е.а., 2002], препараты, обладающие антиги-поксическими и стрессопротекгорными свойствами [С.С. Стебунов, 2000; В.А. Полякова и др., 2008], препараты системной энзимотерапии [М.А. Репина, 2005; H.D. Klimm е.а., 1995], сульфатированные полисахариды, структурно родственные гепаринам [З.С. Баркаган, 2005; G. Agnelli е.а., 2005].

Сведения о позитивном эффекте антиоксидантов в профилактике тромбогеморрагий, вызываемых воздействиями, инициирующими гипер-тромбинемию, связь тромбогеморрагий при неоплазиях с гемокоагу-ляционными сдвигами, обусловленными тромбинемией, отсутствие противопоказаний к применению витаминов-антиоксидантов, их доступность и возможность амбулаторного применения явились основанием для изучения корригирующего воздействия витаминов-антиоксидантов на гемостаз при оперативном лечении миомы и рака матки. Кроме того, нельзя считать достаточно изученным при таких операциях и характер нарушений гемостаза, в особенности тромбоцитарного. Сведения о тесной взаимосвязи гемостаз - ПОЛ [Ю.Ф. Удалов, 2000; А.Ш. Бышевский и др., 2003; 2008 а, б; Е.А. Винокурова, 2007; Б.И. Кузник и др., 2008; К. Tang е.а., 2008] подтверждают необходимость изучить также и состояние липидпероксидации при злокачественных и доброкачественных заболеваниях матки.

Цель исследования

Охарактеризовать состояние коагуляционного (биохимического) и тромбоцитарного компонентов гемостаза, состояние липидпероксидации и анги-оксццантмого потенциала у женщин с миомой или раком матки в зависимости от типа оперативного вмешательства, оценить эффективность применения антиоксидантов для коррекции изменений в системе гемостаза.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у больных раком матки в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционной или дополненной селмевитом).

2. Охарактеризовать состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин, страдающих миомой матки, в зависимости от вида предоперационной подготовки (традиционной или дополненной селмевитом).

3. Наряду с клинической характеристикой, оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных раком матки после гистерэктомии лапаро-томическим доступом.

4. Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин после лапароскопической консервативной миомэкгомии.

5. Оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных с миомой после удаления матки лапаротомическим и лапароскопическим доступом.

6. Определить эффективность применения комплексного антиоксиданта (селмевита), для коррекции гемостазиологических нарушений в послеоперационном периоде у больных миомой матки с различными видами оперативного доступа и объема операции.

Новизна исследования

Впервые, в результате комплексного изучения гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки, требующих хирургического вмешательства, выявлены изменения гемостаза, сопряженные с интенсификацией процессов липидпероксидации, и снижением антиоксидантной защиты, характеризующиеся активацией тромбоцитов (ТЦ) и коагуляционного гемостаза, степень которой зависит от выраженности и специфичности патологического процесса и объема оперативного вмешательства.

Впервые установлено, что нарушения гемостаза, возникающие при раке матки и миоме матки, а также при их оперативном лечении, можно ограничить, дополнив обычные терапевтические мероприятия назначением витаминно-минерального комплекса "Селмевит", обладающего антиокси-дантными свойствами.

Практическая значимость

Результаты работы позволили рекомендовать применение селмевита для ограничения нарушений гемостаза, возникающих у больных раком или миомой матки при различных видах оперативного лечения. Выявленные нами изменения морфофункциональных свойств ТЦ, коагуляционного звена гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки до и после оперативного лечения позволили рекомендовать их определение как диагностических тестов нарушений гемостаза в акушерско-гинекологической практике.

По результатам исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии и кафедры биологической химии ГОУ ВПО ТюмГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Профилактика ви-таминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэкгомии лапароскопическим доступом». - Тюмень, 2004 (утверждены Ученым Советом ГОУ ВПО ТюмГМА 17.06.2004 г). Методические рекомендации внедрены в практику работы женских консультаций, гинекологических отделений, акушерских стационаров г. Тюмени и Тюменской области.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность акушерских и гинекологических стационаров г. Тюмени и Тюменской области, используются в обучении студентов и клинических ординаторов ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии Росздрава», при проведении курсов «Биологическая химия» и «Акушерство и гинекология».

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены: на VI и VII Российских форумах «Мать и дитя» (М., 2004, 2005), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Тюмень, 2007), Всероссийской конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (Томск,

2007), на заседаниях Тюменского регионального отделения РАЕ (2007,

2008), Тюменского областного отделения ВБО (2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 54 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 186 отечественных и 64 иностранных источника.

Весь клинический материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

Публикации

По теме исследования опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикаций результатов, отражающих содержание кандидатских диссертаций.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных раком матки ускорено перекисное окисление липидов, что сопровождается активацией ферментного звена антиоксидантной системы и развитием «переходной» стадии синдрома диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания.

2. Оперативное лечение больных миомой матки лапароскопическим доступом сопровождается ростом активности ТЦ, появлением признаков ускорения внутрисосудистого свертывания крови и интенсификацией перекисного окисления липидов.

3. Оперативное лечение больных миомой матки (гистерэктомия лапаро-томическим доступом) сопровождается снижением общей свертывающей активности крови на фоне появления признаков активации тромбиногенеза и снижения резерва плазминогена, обусловленных, видимо, ускоренным потреблением факторов плазмокоагуляции.

4. При всех изучавшихся нами видах оперативного лечения женщин с миомой матки активация гемостаза сопряжена с интенсификацией перекисного окисления липидов и снижением антиоксидантного потенциала в эритроцитах. Назначение селмевита до и после операции у больных раком матки и миомой матки ограничивает гемокоагуляционные сдвиги, вызванные оперативным вмешательством, и сокращает период восстановления гемокоагуляционных показателей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Научное исследование носит клинический характер. За период с 2003 по 2007 год обследованы 340 женщин, в их числе 20 здоровые доноры во II фазе менструального цикла и 320 женщин - больных раком матки или миомой матки, получавших оперативное лечение. Больным злокачественными новообразованиями матки (84) было проведено радикальное хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками); 157 пациенткам с миомой матки была выполнена гистерэктомия лапароскопическим и лапаротомиче-ским видами доступа, у 79 женщин с миомой матки была проведена эндоскопическая консервативная миомэктомия.

Для изучения сдвигов гемостаза, ПОЛ и АОП, для изучения влияния витаминно-минерального комплекса - селмевита на эти сдвиги в пределах каждого вида оперативного вмешательства формировали однородные группы пациенток (табл. 1): группа сравнения (обычная предоперационная подготовка и послеоперационное лечение) и основная группа (женщины дополнительно получали селмевит). Витаминно-минеральный комплекс -

-6-

селмевит (зарегистрирован Государственным Фармацевтическим Комитетом РФ, протокол №10 от 25 сентября 1997г.) назначали по одной таблетке в день 14 сут до операции и 14 сут после неё.

Критерии включения в группы - наличие показаний к плановому оперативному вмешательству (операции на матке лапаротомическим и лапароскопическим доступом), информированного согласия пациенток на обследование и оперативное вмешательство, выполнение женщинами в перио-перационный период рекомендаций по лечению и профилактике. Критерии исключения - отказ от обследования и выполнения рекомендаций по лечению в периоперационном периоде, наличие тяжелых соматических заболеваний, являющихся противопоказанием к оперативному лечению (для пациенток 2 группы IV стадия заболевания). На всех женщин заполняли тематическую карту (возраст, социальное положение, анамнез жизни и заболевания, результаты кпинико-лабораторных исследований). Наблюдения проводили в гинекологических отделениях Тюменского областного онкологического диспансера, родильного дома № 3 г. Тюмень, акушерских отделениях областного перинатального центра г. Тюмени.

Клиническое и лабораторное обследование (изучение жалоб, анамнеза заболевания и жизни, гинекологического и акушерского, общий осмотр и специальное акушерское и гинекологическое обследование, бактериоскопия отделяемого цервикального канала, влагалища и уретры, УЗИ органов малого таза) проводили за день до, через 1, 3-4 и 5-7 дней после операции. Учитывали длительность операции, вид анестезии, интраоперационную кровопотерю. В послеоперационном периоде оценивали частоту тромбоге-моррагических осложнений, продолжительность пребывания в стационаре и число койко-дней после операции.

Таблица 1

Распределение обследованных женщин по группам _

Характеристика групп п

1. Здоровые женщины (контрольная группа) 20

2. Женщина, страдающие онкологическими заболеваниями матки и придатков, которым было выполнено радикальное хирургическое лечение: - группа сравнения (традиционное лечение) - основная группа (то же + селмевит) 84 39 45

3. Женщины с доброкачественными заболеваниями матки, перенесшие удаление матки лапаротомическим доступом - группа сравнения (традиционное лечение) - основная группа (то же + селмевит) 136 76 60

4. Пациентки, перенесшие консервативную миомэктомию - группа сравнения (традиционное лечение) - основная группа (то же + селмевит) 79 49 30

5. Пациентки с доброкачественными заболеваниями тела матки, перенесшие гистерэктомию лапароскопическим доступом - группа сравнения (традиционное лечение) - основная группа (то же + селмевит) 21 10 11

Тромбоцитарный гемостаз оценивали, определяя: 1) количество ТЦ [В.В. Меньшиков и др., 1987]; 2) распределение их форм (дискоциты, дискоэхи-ноциты, сфероэхиноциты, сфероциты), количество активных форм ТЦ (сумму ДЭ, СЭ и С); число и размеры агрегатов на 100 свободных клеток, число малых агрегатов (по 2-3 ТЦ) на 100 свободных клеток и больших агрегатов (4 и более клеток) на 100 свободных клеток [А.С. Шитикова и др., 1996].

Коагуляционный гемостаз оценивали, определяя: 1) активированное время рекальцификации (АВР), 2) активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ) [Г.Н. Детинкина и др., 1984], 3) протромбиновое отношение - ПО [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999]; международное нормализованное отношение (МНО), 4) концентрацию фибриногена [Р.А. Рутберг, 1959], 5) растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) [А.П. Момот и др., 1996], 6) продукты деградации фибрина (ПДФ) - в модификации А.Ш. Бышевского и др. [1989], 7) активность антитромбина III (AT-III) [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999], 8) индекс резерва плазминогена /ИРП/, 9) ф. Р3 определяли по Rabiner и Hrodek [1968]. ПОЛ оценивали по содержанию липид-пероксидов - диеновых конъюгат (ДК) и малонового диальдегида (МДА) [И.Д. Стальная, И.Г. Горишвили, 1977]. Об АОП судили по содержанию в эритроцитах витамина Е [Н.К. Шилина, Л.Д. Матюкова, 1982], супер-оксиддисмутазы [В.П. Верболович, Л.М. Подгорная, 1987], глутатион-З-транс-феразы (Г-S-T) [А.И. Карпищенко, 2002].

Статистическую обработку полученных данных осущенствляли с помощью программы Excel методом Стьюдента. Анализ взаимосвязей переменных проводили методом ранговой корреляции Спирмена (rs). Графический анализ проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 2000) с построением аппроксимационных графиков, корректность которых характеризовали по значению коэффициентов аппроксимации (R2).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных злокачественными заболеваниями матки до и после оперативного лечения

Обследовано 84 женщины с онкологическими заболеваниями матки. Средний возраст женщин группы сравнения - 53,6±13,4 года, основной группы - 52,7±11,5 года. По диагнозу и стадии заболевания обе группы были сопоставимы (табл. 2).

Таблица 2

Локализация и стадия злокачественного _новообразования, n (М±т %)_

Диагноз Группа сравнения, п = 39 Основная группа, п = 45

I стадия II стадия III стадия I стадия II стадия III стадия

Рак тела матки 22 (56,4±8,0) 4 (10,9±5,1) 2 (5,1 ±3,6) 27 (60,0±7,4) 4 (8.9±4,3) 2 (4,4±3,1)

Рак шейки матки 9 (23,1 ±6,8) 2 (5,1 ±3,6) 0 (0,0) 10 (22,2±6,3) 2 (4,3±3,1) 0 (0,0)

Сопоставимы пациентки обеих групп по частоте и тяжести сопутствующей патологии. Размеры матки у больных со злокачественными заболеваниями матки составили в группе сравнения 6,8±0,4 недель, в основной группе - 8,0±0,9 недель. Объем хирургического вмешательства зависел от локализации новообразования. Экстирпация матки с придатками выполнена у 76,9% женщин группы сравнения и у 80% основной группы. Операция Вертгейма (экстирпация матки с придатками, удаление парамет-ральной клетчатки, лимфатических узлов, расположенных по ходу общих и наружных подвздошных сосудов, подчревных сосудов и запирательного нерва, а также удаление верхней трети влагалища) выполнена 17,9% женщин группы сравнения и 13,3% больных основной группы. Удаление или резекция большого сальника выполнено 5,1% больных группы сравнения и 6,7% пациенток основной группы. Объем интраоперационной кровопотери составил в основной группе 217,0±94,0, в группе сравнения - 205,1 ±65,7 мл.

При анализе гистологических заключений исследования операционного макропрепарата у пациенток, страдающих онкологическими заболеваниями матки, которым было выполнено радикальное хирургическое лечение, наиболее часто встречается аденокарцинома эндометрия: 71% в обеих группах. Плоскоклеточный рак шейки матки был выявлен у 28,2% и 26,5%. Лейомиосаркома матки была обнаружена в одном случае у пациентки основной группы.

У пациенток основной группы также выявлены удлинение АЧТВ (на 42%), АВР (на 21,7%), увеличение ПО (на 150%), MHO (на 144%), рост фибрино-генемии (на 256%), высокий уровень РФМК (на 34%) и ПДФ (на 52,3%), снижение AT III (на 32%), ИРП (на 39%) при сравнении с показателями здоровых женщин. Показатели ТВ у пациенток основной группы достоверно не разнился с показателями у здоровых женщин, в отличие от пациенток группы сравнения. Повышение концентрации РФМК и ПДФ в плазме крови больных раком матки до операции свидетельствует об увеличении тром-бинемии.

Достоверное увеличение содержания ФГ, РФМК и ПДФ у женщин группы сравнения выявлено на 3-й - 4-е сут в сравнении с показателями до операции (на 38, 27 и 20% соответственно) и с первыми сутками после неё (на 45, 28 и 22%). Одновременно снижался индекс резерва плазминогена (на 19% в сравнении с показателями до операции), на 15% (в сравнении с первыми сутками). На 5-7-е сут после операции выявлено удлинение АВР (на 17%) и увеличение MHO (на 48%). Следовательно, гипокоагулемия потребления (снижение общей свертываемости крови и ускорение ВТФ), -имевшая место еще до операции и обусловленная онкологической патологией, -достаточно полно нивелируется гепаринотерапией в послеоперационном периоде.

Изменения гемокоагуляции у больных основной группы с онкопатологией матки представлены в табл. 3. В ней достоверно подтверждено, что дополнительный прием селмевита на фоне традиционной терапии позволяет

стабилизировать показатели гемокоагуляции на уровне дооперационного периода.

При изучении тромбоцитарного компонента гемостаза (табл. 4) до операции у пациенток группы сравнения найдено снижение числа Д (на 36%, р<0,05), увеличение ДЭ (на 28%), С (на 21%), СЭ (на 50%), АФ (на 28%), ЧБА (на 180%) относительно здоровых женщин и пациенток основной группы. У пациенток основной группы до операции снижено число ТР (на 46%) и концентрация ЧМА (на 39%) и Р3 (на 38%) в сравнении со здоровыми женщинами.

Таблица 3

Коагуляционный гемостаз после операции у больных онкологической

патологией матки на фоне приема селмевита (М±т)

Показатели До операции п=10 1-е сутки, п=10 3-4-е сутки, п=10 5-7-е сутки, п=14

АВР. с 71,8±5.7 84.5±6.9' 66,2±5.2 # 54,5±4,2 '#

АЧТВ. с 57.7±3.3 72,0±4,3 1 61,0±5.9 # 48,2±1,6 '#

ТВ, с 19.6±1.7 19,4±2,6 18.2±1,7 21.8±1.1

ПО 3.5±0.5 1.9±0.2 1 2.2±0.51 2.7±0.4 #

MHO 3.9±0.6 2.1±0.3' 2,4±0.6' 3,2±0.5 #

ФГ, г/л 8.9±1,0 5.8±0,8 1 6.0±1.0' 6,9±0.6'

РФМК. мг % 4,7±0,7 4.9±0.5 4.9±0,6 6.1±0.3'#

ПДФ. мг % 0.84±0.06 0.78±0.04 0,85±0,07 0.84±0.08

AT III. % 64.5±3,5 69,1±3,8 79,6±1,9 '# 58,5±2.9 #

ИРП. % 67.1±3,4 64,6±5,9 77,5±2,4 '# 59.2+3.9'

Примечание: знак" - различия статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с показателями до операции, знак # - с первыми сутками после операции

Таблица 4

Состояние тромбоцитарного гемостаза после операции

у больных онкологической патологией матки _на фоне традиционного лечения (М±т)_

Показатели До операции п=13 1-е сутки, п=10 3-4-е сутки, п=10 5-7-е сутки, п=10

ТЦ (х10а/л) 225,7±8,7 223,3±11,7 164,6±18,0 *# 185;8±16,2 *#

Д,% 29,8±0,8 29,3±1,5 30,3±1,6 32,3±1,2

ЦЭ,% 31,9±1,9 31,9±2,8 31,9±2,0 31,0±1,4

С, % 21,8±1,1 23,2±1,1 23,3±0,9 20,5±2,1

СЭ, % 15,8±0,6 15,6±0,4 14,6±1,0 16,3±1,3

АФ, % 68,7±1,5 70,7±1,5 б9,7±1,6 67,8±1,2

ЧМА (на 100 кл) 8,4±1,1 13,4±0,8 * 6,1±1,3# 8,7±1,3#

ЧБА (на 100 кл.) 2,8±0,4 2,8±0,7 2,7±0,9 2,6±0,7

ЧА (на 100 кл.) 11,2±1,4 16,2±1,2 * 8,9±2,2 # 11,3±1,9#

Рз, % 43,9±5,0 39,1 ±5,0 36,4±8,4 38,9±3,2

Примечание: *- различия статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с показателями до операции, # - с первыми сутками после операции

Статистически значимое снижение количества ТЦ (на 18% относительно уровня 1-х сут), увеличение содержания АФ (на 15%) выявлено на 3-4 сут после операции, и не снижалось до 5-7 сут (сравнение с дооперационными показателями). Одновременно снизилось в 3 раза ЧМА, на 41% - ЧА, на 22% - Д (в сравнении с дооперационными величинами). До 5-7 сут после операции продолжало расти число С (на 68,6%), снижалось ЧМА (на 45%), ЧА (на 106%) и число ТЦ в периферической крови (на 38%) (сравнение с уровнем до операции и 1-ми сут после неё) (табл. 5).

Таблица 5

Состояние тромбоцитарного гемостаза после операции у больных

онкологической патологией матки на фоне приема селмевита (М±т)

Показатели До операции п=10 1-е сутки п=10 3-4-е сутки п=10 5-7-е сутки п=14

ТЦ (х10а/л) 133,4±10,8 138,1 ±11,0 113,5+6,2 # 99,8+4,6 *#

Ц, % 42,3±2,4 35,2±1,7 * 32,9±2,4* 33,53±1,9 *

дэ,% 28,0+1,6 28,0±1,7 28,3±1,8 20,6+1,2 *#

С, % 20,4±1,1 23,9±1,1 30,1±3,7 * 34,4+1,7 *#

сэ, % 9,3±0,9 12,3±0,9 * 10,7±0,7 11,1±1,0*

АФ, % 58,3±2,7 64,8±1,7 * 67,1±2,4 * 66,5+1,9*

ЧМА (на 100 кл.) 5,1±0,6 6,4±1,6 3,5±0,5 2,8±0,8 *

ЧБА (на 100 кл.) 1,3±0,3 0,8±0,1 * 0,4±0,2 *# 0,4±0,1 *#

ЧА (на 100 кл.) 6,4+0,8 7,2±1,6 3,9+0,5 *# 3,1 ±0,9 *#

Рз. % 27,1±5,0 36,5+4,0 26,6±2,9# 27,1 ±1,6 #

Примечание: знак * - различия достоверны (р<0,05) в сравнении с показате-

лями до операции, знак # - с первыми сутками после операции

В предоперационном периоде показатели активности перекисного окисления липидов женщин, получавших традиционное лечение, были достоверно выше показателей у здоровых женщин (ДК - на 18%, МДА - на 45%).

По сравнению со здоровыми женщинами до операции значительно повышена активность ферментов антиоксидантной защиты: Г-Э-Т у пациенток группы сравнения в 2 раза, основной группы - в 3,2 раза; а также активность супероксиддисмутазы (СОД) на 35% и 20% (соответственно). Концентрация витамина Е до операции у пациенток, получавших традиционное лечение и принимавших селмевит, достоверно не отличалась от показателей у здоровых женщин.

У пациенток группы сравнения с онкопатологией матки на 3-4 сут после операции отмечалось уменьшение уровня первичных продуктов ПОЛ (ДК на 21%, р<0,05).

Из данных табл. 6 видно, что у женщин основной группы высокая активность СОД сохранялась весь послеоперационный период, и это привело к компенсаторному снижению концентрации Г-Б-Т на 3-7 сут, а на 5-7 сут к снижению уровня липидпероксидов.

При проведении корреляционного анализа показателей ПОЛ, антиоксидантной активности и гемостаза у женщин после радикального оперативного лечения онкопатологии матки выявлена прямая зависимость показателей ИРП, ЧМА, ЧА, число ТЦ от уровня липидпероксидов (ДК и МДА),

-11 -

значения ФГ, РФМК, ИРП, ЧА, число ТЦ - от уровня МДА, АВР, MHO, РФМК - от уровня Г-S-T.

Таблица 6

Состояние ПОЛ и АОП после радикальных операций у больных _онкопатологией матки на фоне селмевита (М±т)_

Показатели До операции, п=16 1-е сутки, п=15 3-4-е сутки, п=13 5-7-е сутки, п=18

ЦК, нмоль/мл 114,4±6,1 114,3±7,3 102,9±6,8 '# 100,8±3,8 '#

МДА, нмоль/мл 15,3±1,3 13,7±0,9 17,1±1,5 "# 16,6±1,0'#

Вит. Е, нмоль/мл 4,9±0,3 5,3±0,7 4,4±0,3 3,4±0,3 '#

СОД, у.е.т. 27,5±5,6 43,9±6,6 '# 31,0±6,9# 34,1 ±6,7 '#

Г-S-T, мкмоль/ (мин.л) 940,6±175,1 793,3±125,1 523,2±105,5 '# 675,7±127,9'

Примечание: ' - различия статистически достоверны (р<0,05) в сравнении с показателями до операции, # - с первыми сутками после операции

У женщин группы сравнения выявилась высокая степень корреляционной связи уровня продуктов ПОЛ с концентрацией ФГ, ИРП и с числом ТЦ. Корреляция величин ДК с АВР, MHO, ФГ, РФМК, ЧА, ЧМА оценивалась как связь слабой степени, а МДА с АВР, ЧМА и ЧА - как сильная отрицательная. Между Г-S-T и АВР и MHO существовала сильная положительная связь, а между Г-S-T и ИРП, Г-S-T и числом ТЦ - сильная отрицательная связь, связь T-S-T-РФМК - средняя.

В основной группе определялась высокая степень корреляционной связи уровня ДК с АВР, с числом ТЦ, ЧМА и ЧА, а ДК с MHO, ФГ, ИРП, - слабой степени.

Между Г-S-T и значениями АВР, РФМК, числом ТЦ, ЧМА, ЧА существовала средняя корреляционная связь, между Г-S-T и MHO, ИРП, ФГ - слабая. Сопоставление коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при оценке коагуляционного гемостаза) в исследуемых группах показало, что его значения у женщин основной группы были более высокими, чем у женщин группы сравнения.

Таким образом, онкопатология матки, обширная гинекологическая операция (удаление матки с придатками) способствует интенсификации ПОЛ и сопряженной с этим активаций тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза.

Клиническая характеристика, состояние гемостаза, ПОЛ и антиокси-дантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом

Обследовано 136 женщин больных миомой матки, подвергшихся оперативному лечению (гистерэктомии) путем чревосечения. Средний возраст женщин группы сравнения - 45,5±0,6 года, в основной группе - 44,8±0,7 года, размеры матки - 10,2±0,3 и 10,3±0,3 недели соответственно, средний размер узлов - 5,5±0,3 и 6,7±0,3 см. Показаниями к суправагинальной гис-

терэктомии лапаротомическим доступом явились: а) гиперменструальный синдром, приводящий к хронической постгеморрагической анемии, б) сочетание миомы с другими патологическими состояниями гениталий (адено-миоз, рецидивирующая гиперплазия эндометрия, кисты и кистомы яичников, пио- и гидросальпинксы), в) быстрый рост узлов (18,4 и 21,7%). Средняя продолжительность лапаротомической гистерэктомии в основной группе составила 71,9±2,7 мин, что было достоверно меньше (р<0,01) этого показателя в группе сравнения (78,8±3,8). Общая продолжительность пребывания пациенток в стационаре - 9,7±0,9 и 10,7±0,3 сут, средний послеоперационный койко-день - 8,0±0,2 и 8,1±0,1 дней соответственно. В большинстве случаев больным выполнена операция в объеме надвлагалищной ампутации матки (72,4% и 73,3%), экстирпация матки выполнена 27,6% и 26,7% больных. Дополнительно к гистерэктомии удаление придатков с обеих сторон при наличии показаний (подозрение на малигнизацию опухоли придатков, саркому матки, наличие выраженного воспалительного или спаечного процесса в полости малого таза) было выполнено в 23,7% случаев в группе сравнения и 25% - в основной группы, сочеталось с резекцией большого сальника в 6,6 и 5,0% случаев соответственно. У больных миомой матки, перенесших лапаротомическую гистерэктомию, объем кро-вопотери уменьшился на 15,6% (р < 0,05) на фоне дополнительного приема селмевита.

После лапаротомической гистерэктомии у женщин, не получавших сел-мевит, усугубилась найденная до операции гипокоагуляция (удлинение АВР и АЧТВ, увеличились ПО и MHO). АВР, удлинившись через сутки после операции, продолжало расти в течение всего периода наблюдения. Обратная тенденция наметилась в изменении АЧТВ, удлинение которого найдено на 3-4 сут, а к 7 сут наметилась тенденция к его укорочению. Уровень фибриногена увеличивался на 3-4 сут (на 34,8%). К концу 7 сут после операции его прирост составил 43% по отношению к исходному уровню. О повышении интенсивности внутрисосудистого свертывания крови в течение всего периода наблюдения свидетельствует рост уровня ПДФ на 26,9% к концу 7 сут в сравнении со значением до операции. Об этом же говорит рост концентрации РФМК (на 38,7% к концу 4 сут по операции).

На фоне признаков ускоренного тромбиногенеза и снижения общей свертывающей активности продолжался выявленный на 1-е сут после операции, дальнейший спад активности AT III, а к концу 7 сут наметилась тенденция к его повышению. То же относится к индексу резерва плазминогена. В отличие от женщин группы сравнения, у пациенток основной группы через сутки после операции общая свертывающая активность крови снижается в меньшей степени.

Интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, как и у женщин группы сравнения, повышается через сутки после операции (растет концентрация РКМФ и ПДФ), однако, уже на 3 сут наблюдается их снижение, а к 7 сут после операции скорость внутрисосудистого свертывания крови приближена к контрольной. В основной группе в меньшей сте-

пени, чем в группе сравнения снижалась активность AT III и резерв плаз-миногена.

Наряду с активацией коагуляционного гемостаза после операции в группе сравнения активируются и ТЦ: рост числа агрегатообразующих форм ТЦ за счет дискоэхиноцитов, сферо- и сфероэхиноцитов, рост числа больших и малых агрегатов, уровня ф. Р3. То же - на 3-4 и в меньшей мере на 5-7 сут после операции. В отличие от этого у женщин основной группы только на 1-4 сут после операции повышено АФ (за счет ДЭ) и содержание ф. Р3. На 5-7 сут показатели существенно не отличались от контрольных. Следовательно, и тромбоцитарный компонент гемостаза испытал влияние антиоксиданта, ограничивающее активацию.

Содержание первичных продуктов ПОЛ в послеоперационном периоде у женщин группы сравнения повысилось в первые и еще более на 7 сут после операции. Содержание МДА несколько снизилось на 1-4, и возросло на 7 сут после операции. Количество витамина Е и активность СОД на протяжении всего периода наблюдений достоверно не менялись. Содержание Г-S-T в течение всего периода исследований у пациенток группы сравнения было значительно выше, чем у женщин контрольной и основной групп. На фоне приема селмевита отмечался прирост ДК, содержание МДА через сутки после операции не изменилось, а на 3-4 и 5-7 сут упало в сравнении с дооперационным значением. Содержание в эритроцитах витамина Е возросло на 7 сут после операции.

Сопоставление уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ, а также содержания витамина Е с уровнем маркеров ВТФ - РФМК и ПДФ [С.Т.Ветрилэ и др., 2003; C.E.Dempfle е.а., 2003] обнаруживает четкую зависимость между ними. Следовательно, процессы ПОЛ и степень снижения антиоксидантного потенциала у женщин основной группы заметно ниже. Важно, что это сочетается с ослаблением прироста содержания продуктов ВТФ: и уровень РФМК, и уровень ПДФ прирастает на фоне приема селмевита (т.е. в основной группе) в меньшей степени.

Выявилась высокая прямая степень корреляционной зависимости уровня МДА от AT III, ИРП, АЧТВ, и обратная от MHO. Взаимосвязь ДК с ФГ оценивается как связь средней степени. Взаимосвязь МДА с АФ и Р3 оценивалась как средней степени, с АВР, ФГ, количеством ТЦ - как слабая. Между уровнем витамина Е и АФ, а также ф.Р3 выявилась сильная корреляционная связь, а с ФГ - средней степени. Концентрация Г-S-T находилась в сильной обратной корреляционной связи с уровнем АВР, MHO, РФМК, АФ, Р3, и прямой сильной - с AT III, ИРП.

В основной группе женщин определялась высокая степень корреляционной связи ДК с АВР, ФГ, средней степени - с ЧА, и слабая - с MHO, РФМК, ПДФ, AT III, ИРП, АФ, Р3 и с количеством ТЦ. Связь МДА оценивалась как сильная с АЧТВ, MHO (прямая), ЧА, числом ТЦ (отрицательная), с ФГ - как средней степени. Между уровнем витамина Е и значениями MHO, ФГ, количеством ТЦ существовала сильная корреляционная связь, а уровнем витамина Е с АВР, MHO, АЧТВ, РФМК, ПДФ, Р3 - средней степени.

Концентрация Г-S-T находилась в сильной обратной корреляционной связи с уровнем РФМК, ПДФ, АФ, и прямой сильной - с ИРП, средней - с AT III (прямой), Р3 (обратной).

Таким образом, обширная оперативная травма - лапаротомия и удаление матки - способствует ускорению ПОЛ и сопряженной с этим ускорением ВТФ, назначение селмевита ограничивает эти сдвиги и способствует восстановлению показателей гемостаза и ПОЛ до нормальных значений.

Клиническая характеристика, состояние гемостаза, ПОЛ и антиокси-дантной активности крови женщин, подвергшихся лапароскопической консервативной миомэктомии

У 79 больных миомой матки наиболее частыми показаниями для выполнения консервативной миомэктомии было сочетание с объемными образованиями придатков матки (63,3 и 63,3%), реже - гиперменструальный синдром (6,1 и 6,7%) и быстрый рост опухоли (4,1 и 3,3%). Пациентки группы сравнения и основной по клинико-анамнестической характеристике были сходны между собой. У женщин, подвергшихся миомэктомии при дополнительном использовании комплекса витаминов-антиоксидантов селмевита, обнаружились: 1) снижение объема интраоперационной крово-потери (на 7,9%, р<0,05); 2) отсутствие тромбогеморрагических осложнений (в группе сравнения - 4,1%). У женщин, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии, объем интраоперационной кровопотери уменьшился - на 15,2% (р<0,05) на фоне селмевита. Осложнений не было в обеих группах.

При исследовании гемокоагуляции выявлена несогласованность между степенью изменений величин, характеризующих общую свертывающую активность, и содержанием продуктов ВТФ, уровень которых существенно возрастает вскоре после операции, а в последующем постепенно снижается. При этом степень подъема значительнее в группе сравнения, в этой же группе медленнее происходит снижение, а показатели общей свертываемости удлиняются (или укорачиваются) вне зависимости от сдвигов содержания индикаторов ВТФ. Единственное, что обращает на себя внимание -менее выраженная степень изменений этих величин в основной группе, у женщин которой к 5-7 суткам после операции отличия от исходных становятся минимальными (на 8 и 2 % соответственно для АВР и АЧТВ). Не имея возможности достаточно обоснованно трактовать характер изменений общей свертывающей активности крови у обсуждаемых пациенток, мы можем с уверенностью говорить лишь о том, что сдвиги общей свертываемости отражают у женщин после консервативной миомэктомии напряжение в системе гемостаза, менее выраженное в случае, если на фоне традиционной терапии они получали антиоксидант.

Отсутствует согласованность между характером изменений тестов, отражающих общую свертываемость крови, и тестов, характеризующих интенсивность ВТФ, которые, как это уже отмечалось, увеличиваются через сутки после операции, а затем медленно снижаются к концу послеоперационного периода. Эти изменения менее выражены в основной группе.

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности находились в тесной корреляционной связи со значениями коагуля-ционного и тромбоцитарного гемостаза.

В обеих группах обследованных женщин показатели АВР, ТВ, ФГ, РФМК, ПДФ, АФ, ЧА и уровень Р3 находились в прямой корреляционной зависимости от уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ и в обратной с уровнем витамина Е. Наряду с этим определялась прямая коррелятивная связь показателей АТ III и ИРП с уровнем витамина Е и обратная -со значениями ДК и МДА. Оказалось, что значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена в группе женщин, принимавших селмевит, были ниже, чем у пациенток, получавших традиционное лечение.

В итоге отмечается, что назначение селмевита женщинам, подвергшимся лапароскопической консервативной миомэктомии, позволяет нормализовать нарушенные взаимодействия между коагуляционным и тромбоцитарным компонентами гемостаза, ПОЛ и антиоксидантной системой, и тем самым снизить риск развития тромбогеморрагических осложнений.

Клиническая характеристика, состояние гемостаза, ПОЛ и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии

Обследована 21 больная миомой матки, оперированная в объеме гистерэктомии лапароскопическим доступом. Из них 10 женщин получали традиционное лечение (группа сравнения), 11 - наряду с общепринятым лечением принимали селмевит (основная группа). Показаниями для выполнения лапароскопической гистерэктомии были сочетание миомы матки с аде-номиозом, рецедивирующей гиперплазией эндометрия (50 и 36,4%), гиперменструальный синдром (30 и 27,3%), субмукозная форма миомы (20 и 27,3%), быстрый рост опухоли (20 и 18,2%), стойкий болевой синдром (20 и 18,2%), рецидивирующая гиперплазия эндометрия (10,0% и 9,1%). Ампутация матки была выполнена у 50% женщин, получавших традиционное лечение, и у 63,6% пациенток, принимавших селмевит, экстирпация матки - у 50 и 36,4% соответственно. Удаление придатков с одной стороны было проведено у 30% женщин в группе сравнения и 36,4% - в основной, с двух сторон - в 20 и 27,3% наблюдений. У значительной части обследованных женщин лапароскопическая операция не ограничивалась гистерэктомией и включала в себя адгезиолизис (30 и 27,3%), электрокоагуляцию яичников (10 и 9,1%), вылущивание кисты яичника - один случай в группе сравнения (10%).

Средняя продолжительность операции в изучаемых группах составила 109,4±4,8 и 105,6±3,9 минуты соответственно, общая продолжительность пребывания пациенток в стационаре - 7,5±0,4 и 7,5±0,4 суток соответственно. Объем интраоперационной кровопотери у женщин, принимавших селмевит, составил 172,3+8,7 мл, что было достоверно ниже (р<0,05), чем у пациенток, получавших традиционное лечение (203,2±10,8 мл). Послеоперационных осложнений не было в обеих группах.

После лапароскопической гистерэктомии в группе сравнения обращает на себя внимание удлинение АВР и АЧТВ через сутки после операции, малое отклонение на 3-4 сут, вновь усиливающееся на 5-7 сут, в то время как показатели уровня продуктов ВТФ максимально увеличены через 1 сут, менее увеличены через 3-4 сут и еще в меньшей мере - через 5-7 сут.

У женщин основной группы столь же несогласованные (с изменениями ВТФ) сдвиги общей свертываемости крови с той разницей, что степень этих сдвигов значительно ниже: для РФМК - 16, 18 и 6% против 66, 29 и 26 % (соответственно основная группа против группы сравнения). Для ПДФ те же сдвиги составляют 8, 8 и -6 % против 14, 14 и -5% (соответственно основная группа против группы сравнения).

Таким образом, резко возрастает интенсивность ВТФ, что проявляется ростом в крови уровня РФМК, ПДФ и фф. Рз. Восстановление предоперационных величин не происходит к 5-7 дням, хотя тенденция имеется. У больных, получавших в периоперационном периоде селмевит, степень повышения уровня продуктов ВТФ значительно ниже, и к концу наблюдений содержание этих продуктов нормализуется или минимизируется, приближаясь к исходным величинам.

В первые сутки после операции у женщин группы сравнения отмечалось статистически значимый рост числа ТЦ (на 30,8%), ДЭ (на 74,3%), СЭ (на 63,6%), АФ (на 57,6%), ЧМА (на 54,1%), ЧБА (на 68,0%), ЧА (на 56,9%), Р3 (на 35,1%). Достоверные различия количества ТЦ, ДЭ, ЧБА, Р3 по сравнению с дооперационными данными сохранялись до 3-4-х сут после операции, показателей Д, С, СЭ, АФ, ЧМА, ЧА - на протяжении всего периода наблюдения.

У пациенток, дополнительно принимавших селмевит, в первые сутки после операции, достоверно повышалось значения ДЭ - на 38,6%, СЭ - на 40,7%, АФ - на 26,8%, ЧМА - на 55,2%, ЧА - на 59,4%, Р3- на 40,2%. Статистически значимые различия значений СЭ, ЧМА, ЧА (в сравнении с дооперационными данными) сохранялись до 3-4-х сут после операции.

В обеих группах женщин показатели MHO, РФМК, ПДФ, количество ТЦ, АФ, ЧА и уровень Р3 находились в прямой корреляционной зависимости от уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ и в обратной - с уровнем витамина Е. Наряду с этим определялась прямая коррелятивная связь показателей AT III и ИРП с уровнем витамина Е и обратная - с уровнем ДК и МДА. В группе женщин, получавших традиционное лечение, была установлена высокая степень корреляционной зависимости уровня продуктов ПОЛ с MHO, РФМК, ИРП, АФ, Р3 и количеством ТЦ. Взаимосвязь МДА, ДК с ПДФ, AT III, ЧА оценивалась как средней степени. Между уровнем витамина Е и MHO, РФМК, ИРП, АФ, Р3 и количеством ТЦ существовала сильная корреляционная связь, ПДФ, AT III, ЧА,- средней степени.

В основной группе женщин определялась высокая степень корреляционной связи уровня липидпероксидов с РФМК, ПДФ, АФ, средней степени - с MHO, ИРП, Р3, ЧА и числом ТЦ. Между уровнем витамина Е и значениями MHO, Рз существовала сильная корреляционная связь, РФМК, AT III, ПДФ, АФ - связь средней степени. Значения коэффициента ранговой корреля-

ции Спирмена ярко иллюстрируют взаимосвязь показателей состояния гемостаза, ПОЛ и антиоксидантной защиты. На наш взгляд, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение комплекса витаминов-антиоксидантов, уменьшая образование липидпероксидов, ограничивают их влияние на состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

Заключая, отметим, что у больных злокачественными и доброкачественными заболеваниями матки наблюдаются (в конце традиционной предоперационной подготовки) изменения общей свертываемости крови за счет сдвигов в фазе образования активной протромбиназы по внутреннему пути [Д.М. Зубаиров, 2000; Л.П. Папаян, 2003]) и, одновременно, активация клеточного компонента гемостаза, проявляющаяся повышением способности ТЦ к агрегатообразованию и к реакции высвобождения, контролируемой по содержанию в плазме ф. Р3 тромбоцитов.

Оперативное лечение больных миомой матки сопровождаются активацией коагуляционного гемостаза, степень которой зависит от объема операции. Причем, активация достигает такой степени, которая может вести к развитию гипокоагулемии потребления. Об ускорении потребления свидетельствует рост содержания в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген, отражающий ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Принимая во внимание ускорение внутрисосудистого свертывания крови при гинекологических оперативных вмешательствах, можно допустить, что в этих ситуациях инициируется диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови [З.С. Баркаган, 1978, 1998; В.А. Полякова и др., 2008; О.В. Сомонова и др., 2008].

Наряду с коагуляционным гемостазом после оперативного вмешательства у больных миомой матки, активируются и ТЦ - растет их способность к агрегатообразованию и к реакции высвобождения. Учитывая данные наблюдений, в которых оценивали последовательность появления изменений гемокоагуляции и ТЦ при экстремальных воздействиях [Т.Д. Арсаева, 2004; А.И. Бродер, 2004; Э.Н. Согрин, 2005], можно считать, что инициатором ге-мокоагуляционных сдвигов явился и в нашем случае рост активности ТЦ.

При дополнении традиционной терапии селмевитом, что сопровождалось ростом АОП и торможением ПОЛ, нарушения гемостаза, вызванные злокачественными и доброкачественными заболеваниями матки и их оперативным лечением, значительно ослабляются и показатели гемостаза быстрее восстанавливались до исходных значений. Это подтверждает связь гемостазиологических сдвигов с интенсификацией ПОЛ (соответственно, со снижением антиоксидантного потенциала) и даёт основания для включения в комплекс обычной терапии антиоксиданта селмевита, практически не имеющего противопоказаний.

Таким образом, наши наблюдения свидетельствуют о целесообразности применения селмевита в ходе предоперационной подготовки и послеоперационного лечения как средства неспецифической коррекции гемостати-ческих сдвигов, возникающих при состояниях, сопровождающихся признаками окислительного стресса, в частности, после оперативного лечении рака матки и миомы матки.

выводы

1. У пациенток, страдающих раком матки, ускорена липидпероксидация и активирована антиоксидантная защита (двукратный рост уровня глутатион-5-трансферазы) и обнаруживаются признаки развития «переходной» стадии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (удлинение АЧТВ, ТВ, увеличение ПО, MHO, уровня РФМК, ПДФ и фибриногена, снижение AT III, ИРП, рост числа АФ и числа больших агрегатов), сохраняющиеся после радикальной операции при онкопатологии матки до 7 сут.

2. У женщин, страдающих миомой матки, на фоне ускорения липидпероксидации и снижения антиоксидантного потенциала возникают признаки нарушения гемостаза, выражающиеся удлинением АЧТВ, повышением ПО, MHO и фибриногенемии, снижением уровня AT III и ИРП, активацией ТЦ (рост их количества, увеличение уровня ф. Р3, числа малых и больших агрегатов). При дополнении обычных предоперационных мероприятий назначением селмевита (за 14 дней до операции) степень активация гемостаза менее выражена (ниже степень изменения величины AT III, ИРП, ниже число малых и больших тромбоцитарных агрегатов).

3. Через 1 сут после эндоскопической миомэктомии у пациенток с миомой матки, получающих традиционное лечение, нарастает напряжение в системе гемостаза, что проявляется ростом уровня фибриногена, РФМК, числа сфероэхиноцитов, малых и больших тромбоцитарных агрегатов, снижением активности AT III и ИРП (в сравнении с предоперационным периодом).

4. После надвлагалищной ампутации или экстирпации матки у пациенток с миомой матки с одно- или двусторонним удалением придатков развивается ДВС, признаки которого не исчезают к 5-7 сут. У больных миомой матки после лапароскопической гистерэктомии, особенно через 1 сут, и меньше - на 5-7 сут сдвиги в гемостазе выражены ещё заметнее (увеличение MHO, ПО, ускорено взаимодействие тромбин-фибриноген -рост уровня РФМК и ПДФ, рост активности ТЦ, числа ДЭ, ЧАО, уровня

ф. Рэ).

5. Активация гемостаза при всех оперативных вмешательствах у больных раком или миомой матки синхронизирована с ускорением ПОЛ и снижением содержания витамина Е в эритроцитах. Дополнение традиционной терапии селмевитом ограничивает активацию ПОЛ и ведет к повышению антиоксидантного потенциала.

6. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности применение антиоксидантного комплекса селмевит (на фоне традиционных мероприятий) при различных акушерско-гинекологических операциях для ограничения гемостазиологических сдвигов и связанных с ними тромбо-геморрагических осложнений, вызываемых оперативным вмешательством.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ограничения гемостазиологических сдвигов при оперативном лечении больных раком или миомой матки рекомендуется назначение сел-мевита по 1 таблетке в сутки (14 дней до и 14 дней после операции на фоне традиционной терапии).

2. Перед выполнением лапаротомических радикальных операций по поводу злокачественных заболеваний матки и придатков, и в послеоперационном периоде рекомендуется устанавливать количество ТЦ, число малых тромбоцитарных агрегатов, определять АВР, АЧТВ, ТВ, ПО, MHO, ФГ, РФМК, ПДФ, AT III, ИРП, уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ и Г-S-T.

3. Контролировать состояние гемостаза и ПОЛ при выполнении оперативных вмешательств по поводу миомы матки следует перед операцией и в послеоперационном периоде (до 7-х сут), определяя АВР, АЧТВ, ПО, MHO, РФМК, ПДФ, AT III, ИРП, число малых и больших агрегатов, ф.Рз, ДК и МДА, а в минимальном варианте - АВР, АЧТВ и число тромбоцитарных агрегатов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яскевич H.H. Профилактика витаминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэкгомии лапароскопическим доступом / В.А. Полякова, А.Ш. Бышевский, H.H. Яскевич и др. // Методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов. - Тюмень. -2004. - 16с.

2. Яскевич H.H. Гемостазиологические сдвиги при миоме матки и ее оперативном лечении / В.А. Полякова, Е.А. Винокурова, A.B. Пустынников, H.H. Яскевич // Глава в монографии: Гемостаз при оперативных вмешательствах в гинекологической практике. - М.: «Медицинская книга», 2006. - С. 12-16.

3. Яскевич H.H. Морфофункциональные свойства тромбоцитов у больных раком тела матки / Е.А. Винокурова, А.Л. Чернова, H.H. Яскевич и др.// Медицинская наука и образование Урала. Тюмень: «Академия». - 2006. -1 (40). - С. 11-15.

*4. Яскевич H.H. Использование витаминов-антиоксидантов для коррекции нарушений гемостаза при лапароскопических гинекологических операциях / В.А. Полякова, Е.А. Винокурова, H.H. Яскевич и др. // Вопр. гинекол., акуш. и перинатологии. - М. - 2007. - 1. - 6 . - С. 24-30.

*5. Яскевич H.H. Антиоксидантная активность и перекисное окисление ли-пидов у больных раком эндометрия / Е.А. Винокурова, H.H. Франк, Н.В. Боярских, H.H. Яскевич // Сибирский онкологический журнал. - Томск, 2007. - Приложение 1. - С. 125-126.

6. Яскевич H.H. Особенности клинико-анамнестической характеристики больных миомой матки / Е.А. Винокурова, H.H. Яскевич, Е.Ю. Семенова, М.Т. Малхазова // Матер. V Терапевтического форума «Актуальные во-

просы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. - Тюмень: ООО «Печатник», 2008. - С. 23-24.

/. Яскевич H.H. Диагностика изменений тромбоцитарного гемостаза у больных злокачественными заболеваниями матки после хирургического лечения / H.H. Яскевич // Матер. V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. - Тюмень: ООО «Печатник», 2008. - С.99. Яскевич H.H. Современные клинические особенности больных раком тела матки / H.H. Яскевич // Матер. Российской научно-практич. конференции «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях». - Барнаул. - 2008. - С. 70-71.

9. Яскевич H.H. Применение консервативной миомэктомии для сохранения репродуктивной функции у больных миомой матки / Е.А.Винокурова, H.H.Яскевич, М.Т. Малхазова // Матер, республиканской научно-практ. конференции «Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода». - Екатеринбург. - 2008. - С. 19-22.

*10. Яскевич H.H. Взаимосвязь гемостаза и перекисного окисления липидов при оперативном лечении у больных раком матки / М.Т. Малхазова, Е.А. Винокурова, H.H. Яскевич и др. // Аллергология и иммунология. - М., 2009.-Т. 10.-1,-С. 90.

* - входят в список ВАК, рекомендованный для публикации основных результатов диссертации

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АВР Активированное время рекальцификации

АОП Антиоксидантный потенциал

AT III Антитромбин III

АФ Активированные формы тромбоцитов

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

ВТФ Взаимодействие тромбин - фибриноген

r-S-T Глутатион - S - трансфераза

д Дискоциты

две Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

дк Диеновые коньюгаты

дэ Дискоэхиноциты

ИРП Индекс резерва плазминогена

МДА Малоновый диальдегид

MHO Международное нормализованное отношение

ПДФ Продукты деградации фибрина

ПО Протромбиновое отношение

пол Перекисное окисление липидов

Рз Фактор 3 тромбоцитов (антигепариновый фактор)

РФМК Растворимые фибрин-мономерные комплексы

С Сфероциты

СОД Супероксиддисмутаза

СЭ Сфероэхиноциты

ТБК-продукты Продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

ТВ Тромбиновое время

тц Тромбоциты

ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии

Ф. (фф.) Фактор (факторы)

ФГ Фибриноген

ЧА Число агрегатов

ЧБА Число больших агрегатов

ЧМА Число малых агрегатов

Яскевич Наталья Николаевна

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ РАКЕ МАТКИ И МИОМЕ МАТКИ, ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИНАМИ-АНТИОКСИДАНТАМИ

03.00.04 - биохимия, 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26 февраля 2009 г. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 455.

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Яскевич, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Состояние гемостаза у больных раком матки до и после оперативного лечения.

1.2. Гемостазиологические сдвиги при миоме матки и ее оперативном лечении.

1.3. Профилактика послеоперационных тромбогеморрагических осложнений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы клинико-лабораторных исследований.

2.3. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3:1. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных раком матки до и после оперативного лечения.

3.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных злокачественными заболеваниями матки.

3.1.2. Состояние гемостаза у больных злокачественными заболеваниями матки до и после оперативного лечения.

3.1.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных злокачественными заболеваниями матки до и после оперативного лечения.

3.2. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом.

3.2.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом.

3.2.2. Состояние гемостаза у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаромическим доступом.

3.2.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии лапаротомическим доступом.

3.3. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови женщин, подвергшихся лапароскопической консервативной миомэктомии. 92 3.3.1. Клинико-апампестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся консервативной миомэктомии.

3.3.2. Состояние гемостаза у больных миомой матки, подвергшихся консервативной миомэктомии.

3.3.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови больных миомой матки, подвергшихся консервативной миомэктомии.

3.4. Клиническая характеристика, состояние гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии

3.4.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии.

3.4.2. Состояние гемостаза у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии.

3.4.3. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных миомой матки, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами-антиоксидантами"

Актуальность исследований

В последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваемости доброкачественными и злокачественными новообразованиями тела матки. С 1997 года в России рак тела матки занял первое место в структуре злокачественных новообразований женских половых органов [Я.В. Бохман, 2002; Е.А. Ульрих и др., 2008].

Хорошо известно, что в структуре смертности онкологические заболевания занимают одно из первых мест, однако, менее известно, что тромбоз, является второй по частоте причиной смерти онкологических больных [А.Д. Макацария и др., 2008; В.В. Петрушкин, 2008; О.В. Сомонова и др., 2008; М.В. Donati, 1994].

Данные современной литературы позволяют говорить об активации системы гемостаза с развитием хронического ДВС-синдрома у онкологических больных. Активация реализуется преимущественно через внешний механизм свертывания крови, т.е. за счет воздействия тканевого фактора — TF (ранее использовали термин «тканевой тромбопластин») и- так называемых раковых прокоагулянтов на фф. VII и X. Тканевой фактор, представляющий собой комплекс апопротеина III с фосфолипидом [Б.И. Кузник, З.С. Баркаган, 1991, Д.М. Зубаиров, 1988, 2000], является пусковым в этом процессе, образуя комплекс с ф. VII, в котором последний подвергается активации, после чего в соответствии с каскадной схемой свертывания происходит активация ф. X в составе ассоциата TF/VIIa/Xa/Va и

Са^ [Д.М. Зубаиров, 1988, 2000; А.Ш. Бышевский и др., 1993; А.С. Шитикова, 2000; М. Levine е.а., 1997].

Для понимания генеза раковых тромбозов- и ДВС-синдрома первостепенное значение имело выяснение того, что многие виды опухолевых клеток продуцируют и выделяют в кровь большое количество TF, а также особых «раковых прокоагулянтов», способных активировать фф-VII, X. Это не исключает и других механизмов продукции TF и образования комплекса

TF/VIIa, в частности в результате воздействия фактора некроза опухоли и других цитокинов на макрофаги и эндотелиальные клетки.

Ведущая роль этого механизма в развязывании «ракового» тромботи-ческого процесса, а затем и ДВС-синдрома, подтверждается закономерным выявлением у многих онкологических больных значительного повышения в плазме крови.как тканевого тромбопластина (терминология авторов), так и ф. Vila [А.К. Kakkar е.а, 1995].

По данным С.И. Чекалиной и соавт. [1989], при раке шейки матки коагулирующая активность плазмы крови повышена, фибринолиз заторможен, функциональная активность тромбоцитов без каких либо особенностей. При опухолевых поражениях женских половых органов различной локализации система гемостаза изменяется однонаправленно в сторону активации [Е.К. Иванов, 1986; Y. Abe е.а., 2008].

Оперативное вмешательство усугубляет эту совокупность нарушений гемостаза у пациенток со злокачественными новообразованиями, тела матки, повышают опасность развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде [А.В. Маджуга, 2001; Е.А. Винокурова, 2008]. Ряд авторов отмечает, что тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основным источником тромбоэмболии легочной артерии, развиваются у 5060% оперированных онкологических больных и протекают, как правило, бессимптомно [В.И. Маслихова, А.В. Маджуга, 1992; A.JI. Тихомиров, Ч.Г. Олейник, 2006; В.В. Петрушкин, 2008].

По данным JI.A. Озолиня [2000] при проведении ретроспективного анализа за 1990-1997 годы, венозные тромбозы в послеоперационном периоде возникли у 1,5-2,5% больных миомой-тела матки и у 2,5-4,2% больных раком тела матки. Более того, несмотря на проводимую профилактику, в последние годы отмечается тенденция к постепенному увеличению частоты венозных послеоперационных тромбозов.

В послеоперационном периоде у больных раком тромбоэмболические осложнения возникают в 3-5 раз чаще, чем у оперированных неонкологических больных. Хирургические операции, особенно полостные, вызывают значительную активацию системы гемостаза и диссеминированное внутрисосу-дистое свертывание крови. Образуемый при этом фибрин задерживается в сосудах микроциркуляции легких и других органов, и в глубоких венах голени и бедра с замедленным при иммобилизации или гиподинамии в них кровотоком с образованием кровяных сгустков/тромбов. Методом фибри-ногенового теста кровяные сгустки в глубоких венах ног при нормальной фибринолитической активности крови у пациентов подвергаются спонтанному лизису. Однако, при низкой фибринолитической активности крови и стенки сосудов, что характерно для больных раком, и накоплении в кровяном сгустке ингибитора активатора плазминогена PAI—1 кровяные сгустки не лизируются, а превращаются в организованный тромб, который может свободно находиться в вене (флеботромбоз). Такие тромбы представляют опасность возникновения ТЭЛА [М.В. Балуда, 2001].

При злокачественных опухолях, как правило, проводятся длительные операции. Поэтому здесь совмещаются два серьезных фактора риска развития тромбоза — онкопатология и расширенное оперативное вмешательство. Если при гинекологических операциях по поводу доброкачественных новообразований частота венозных тромбозов составляет 20-25%, то при онкоги-некологических заболеваниях этот риск возрастает до 60-65%, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [B.C. Савельев, 1999; В.П. Балуда, М.В. Балуда, 1999; А.Д. Макацария и др., 2008; А.К. Kakkar, R.C. Williamson, 1999]. ТЭЛА является ведущей причиной летальности после гинекологических операций по поводу рака [Е.В. Иванов, 2001; Е.В. Сомонова и др., 2008].

Повышение внутрибрюшного давления при лапароскопических оперативных вмешательствах приводит к нарушению сердечной деятельности, замедлению артериального кровотока в органах брюшной полости, компрессии нижней полой вены и ограничению возврата из нижних конечностей, расширению венозных сосудов, что в своей совокупности в той или иной мере повышает риск тромбообразования [В.П. Стрекаловский и др., 1998; В.И. Кулаков и др., 2001; Г.Т. Каиров и др., 2007]. Положение Тренделенбурга еще более усугубляет ситуацию, влияя на перераспределение объемов крови с учетом гравитационных .взаимодействий, и снижает скорость венозного оттока от верхних отделов туловища, что также может стать одной из причин тромбоэмболических осложнений [О.В. Лехова и др., 2001; B.C. Горин и др., 2004].

Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предложены различные физические (механические) и фармакологические средства. Многие авторы [JI.A. Озолиня, 2000; JI.B. Адамян, 2001; Е.В. Грякалова, 20056; А.Д. Макацария и др., 2008; Е.В. Сомонова и др., 2008; D. Bergqwist, 1992, 2002; S. Haas, 1993; М. Drummond, 1994; Т. Warkentin, 1995; Potzsch В., Madlener К., 2002] используют в этих целях прямые антикоагулянты, такие как гепарин, низкомолекулярные гепарины, отдавая .предпочтение последним. Другие применяют дезагреганты (например, курантил, трентал) [В.Г. Бреусенко, 2000; И.С. Сидорова и др., 2005; J.R. Vane е.а., 1997; S.A. МсКее е.а., 2002], препараты, обладающие антигипоксическими и стрессопротекторными свойствами (бемитил, пирацетам) [С.С. Стебунов, 2000], препараты системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим) [М.А. Репина, 2005; H.D. Klimm е.а., 1995], сульфатированные полисахариды, родственные гепаринам по структуре [И.С. Явелов, 2000; З.С. Баркаган, 2005; N. Ansani, 2002; A.G.G. Turpie е.а., 2002; G. Agnelli е.а., 2005].

Ряд исследователей уже указывали на тесную связь между изменением интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состоянием гемостаза [С.Л. Галян 1993; В.А. Полякова, 1994; В.Г. Соловьев; 1997; И.В. Ральченко, 1998; И.А. Мухачева, 1999; А.Ш. Бышевский, 2003, 2006]. В литературе имеются данные, указывающие на связь гипертромбинемии — непосредственной причины ДВС, независимо от его инициатора [З.С. Баркаган, 1988] — с гипероксидацией [В.И. Кулаков, 1995]. Имеются указания на инициирующую роль ускоренной липидпероксидации в образовании тромбина, на связь между тромбиногенезом и свободнорадикальными процессами [С.Н. Ельдецова, 1990; А.Ш. Бышевский, 1993, 2005, 2008а] .

От интенсивности ПОЛ существенно зависит коагуляционный потенциал крови [С.Н. Ельдецова, 1990; Р.Г. Алборов, 2003, 2004; А.Ш. Бышевский и др., 2005; С.В. Киселев, 2005]. Это связано с высоким содержанием в мембранах фосфолипидов — компонентов тканевого тром-бопластина (тканевого фактора), — легко подвергающихся аутоокислению. Активация свободнорадикального окисления ускоряет синтез индукторов агрегации — эндоперекисей, тромбоксана А2, ограничивает синтез простацик-лина [А.А. Вакулин, 1998; И.В. Ральченко, 1998; Л.С. Лошкарева, 1999; В.А. Садова, 2008], и это сопровождается ростом агрегационной способности тромбоцитов, существенная роль которых в развитии гиперкоагулемии установлена [Г.А. Лобань-Череда, 1992; А.Ш. Бышевский и др., 2004, 20086; И.А. Дементьева, 1998].

Экспериментально показано, что антиоксиданты, ограничивая гипероксидацию через торможение свободнорадикальных процессов, благоприятно влияют на течение ДВС крови, уменьшая его интенсивность и ускоряя нормализацию гемокоагуляционных сдвигов [В.Г. Соловьев, 1991, 1997]. Эти данные подтверждены в практике. Так, комплекс витаминов-антиоксидантов, каждый из которых порознь не влияет в условиях физиологической нормы на гемокоагуляцию, ограничивает гемокоагуляционные сдвиги при воздействиях, вызывающих гипертромбинемию. В частности, препарат "Компливит", содержащий витамины-антиоксиданты, ослабляет гемокоагуляционные сдвиги, вызываемые прооксидантом [A.M. Мкртумян, 1994], комбинация витаминов А, Е, С, Р, РР и их содержащий препарат селмевит уменьшает частоту тромбогеморрагических осложнений при транспузырной аденомэктомии простаты, сопровождающейся интенсивным тромбиногенезом и развитием ДВС крови [В.М. Шафер, 1989; Э.Н. Согрин, 2005]. То же показано экспериментально при провокации тромбиногенеза разными приемами [С.А. Ральченко, 1992]. Положительное влияние на гемостаз витаминов-антиоксидантов подтверждается экспериментальными и клиническими работами, в области урологии [В.М. Шафер, 1989; Э.Н. Согрин, 2005], травматологии [C.JI. Галян и др., 1990; А.А. Вакулин, 1998], эндокринологии [И.Е. Попова, 1999, Р.Г. Алборов, 2004; Б.И. Кузник и др., 2008]. Эффективность витаминов-антиоксидантов, как средств неспецифической профилактики тромбогеморрагических осложнений, подтвердилась клиническими наблюдениями у беременных с гестозом, в послеродовом периоде [Ю.И. Цирук, 1998; А.В. Соловьева, 1999, 2007; Е.А. Винокурова, 1999; Т.П. Шевлюкова, 2000], при надвлагалищной ампутации и экстирпации матки, при миоме матки [В.А< Полякова, 1994; Т.П. Шевлюкова, 1995; Винокурова Е.А., 2007], кесаревом сечении [А.Ю. Рудзевич, 2000], после медицинского аборта [И.А. Карпова, 2003].

Защитный эффект витаминов-антиоксидантов реализуется за счет снижения агрегационной активности тромбоцитов, тромбопластической- активности эритроцитов и ограничения степени деструкции эндотелия сосудов [В.Г. Соловьев, 1997], сопровождающей угнетение свободнорадикальных процессов в этих клетках. Это снижает опасность чрезмерной активизации свертывания крови при экстремальных воздействиях (операционная травма, родоразрешение) [А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников, 1986; А.Ш. Бышев-ский и др., 1999, 2003, 2006, 2008а,б; В.Г. Соловьев, 1991, 1997; A.M. Мкрту-мян, 1994; Т.П. Шевлюкова, 2000].

Данные о перспективности применения антиоксидантов в профилактике тромбогеморрагических осложнений, вызываемых воздействиями, которые инициируют гипертромбинемию, сведения о связи тромбогеморрагий при акушерско-гинекологической патологии с гемокоагуляционными сдвигами, обусловленными тромбинемией, отсутствие противопоказаний к применению витаминов-антиоксидантов, их доступность и возможность применения в амбулаторных условиях побудили нас изучить корригирующее воздействие этих витаминов на гемостаз у больных раком матки и миомой матки при оперативном лечении.

Выбор витаминно-минерального комплекса селмевит обусловлен его составом - он включает «ловушки» активных радикалов (витамины А, Вь В2, Вб, В12, Е), протекторы HS-групп (витамин С, липоевая кислота) и кофактор ферментов антиоксидантной защиты (селен), что обеспечивает ограничение интенсивности ПОЛ на трёх уровнях [А.В. Кудрин, О.А. Громова, 2007; S. Stranges, J.R. Marshall, 2006; М.А. Beck, 2007].

Прием препарата компенсирует витаминно-минеральную недостаточность, повышает содержание гемоглобина в крови, нормализует другие ее показатели, вызванные дефицитом минеральных веществ и витаминов, длительными физическими нагрузками. Селмевит испытан в качестве неспецифического средства, ограничивающего гемостатические сдвиги при тромбопластинемии, следовательно, и гипертромбинемии (термические, химические и хирургические травмы, осложнения беременности и родов) [А.Ш. Бышевский' и др:, 1997, 2003, 2004; 2008; Ю.Ф. Удалов и др:, 1997; Т.П. Шевлюкова, 2000; В.А. Полякова и др., 2008; A.Sh. Byshevski е.а., 2008].

Цель работы

Охарактеризовать состояние коагуляционного (биохимического) и тромбоцитарного компонентов гемостаза, состояние липидпероксидации и антиоксидантного потенциала у женщин с миомой или раком матки в зависимости от типа оперативного вмешательства, оценить эффективность применения антиоксидантов для коррекции изменений в системе гемостаза.

Задачи исследования

3. Наряду с клинической характеристикой, оценить состояние гемостаза, ПОЛ и АОП крови у больных раком матки после гистерэктомии лапаротомическим доступом.

4. Оценить состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, интенсивность ПОЛ и АОП крови у женщин после лапароскопической консервативной миомэктомии.

6. Оценить эффективность применения комплексного антиоксиданта (селмевита), для коррекции гемостазиологических нарушений в послеоперационном периоде у больных миомой матки с различными видами оперативного доступа и объема операции.

Научная новизна

Впервые, в результате комплексного изучения гемостаза, ПОЛ и АОП у больных раком или миомой матки, требующих хирургического вмешательства, выявлены изменения гемостаза, сопряженные с интенсификацией процессов липидпероксидации, и снижением антиоксидантной защиты, характеризующиеся активацией тромбоцитов (ТЦ) и коагуляционного гемостаза, степень которой зависит от выраженности и специфичности патологического процесса, а также объема оперативного вмешательства.

Впервые установлено, что нарушения гемостаза, возникающие при раке или миоме матки, а также при их оперативном лечении, можно ограничить, дополнив обычные терапевтические мероприятия назначением витаминно-минерального комплекса "Селмевит", обладающего антиоксидантными свойствами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных раком матки ускорено перекисное окисление липидов, что сопровождается активацией ферментного звена антиоксидантной, системы и развитием «переходной» стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

3. Оперативное лечение больных миомой матки (гистерэктомия лапаротомическим доступом) сопровождается снижением общей свертывающей активности крови'на фоне появления признаков активации тромбиногенеза и снижения резерва плазминогена, обусловленных, видимо, ускоренным потреблением' факторов плазмокоагуляции.

Практическое значение работы

По результатам исследований в соавторстве с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии и кафедры биологической химии ГОУ ВПО ТюмГМА разработаны и внедрены для использования в лечебных учреждениях города и области методические рекомендации: «Профилактика витаминами-антиоксидантами тромбогеморрагических осложнений при консервативной миомэктомии лапароскопическим доступом». - Тюмень, 2004 (утверждены Ученым Советом ГОУ ВПО ТюмГМА 17.06.2004 г). Методические рекомендации внедрены в практику работы женских консультаций, гинекологических отделений, акушерских стационаров г. Тюмени и Тюменской области.

Апробация и публикации

Основные положения диссертации доложены на общеврачебных конференциях областного перинатального центра г. Тюмени (2003-2008), на VI и VII Российских форумах «Мать и дитя» (М., 2004, 2005), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Тюмень, 2007), Всероссийской конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (Томск, 2007), на заседаниях Тюменского регионального отделения РАЕ (2007, 2008), Тюменского областного отделения ВБО (2008).

По материалам исследований опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикаций результатов, отражающих содержание кандидатских диссертаций. Материалы работы использованы при написании главы в монографии «Гемостаз при оперативных вмешательствах в акушерско-гинекологической практике» (М.: «Медицинская книга», 2006.-91 е.).

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Яскевич, Наталья Николаевна

выводы

1. У пациенток, страдающих раком матки, ускорена липидпероксидация и активирована антиоксидантная защита (двукратный рост уровня глута-тион-Б-трансферазы) и обнаруживаются признаки развития «переходной» стадии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (удлинение АЧТВ, ТВ, увеличение ПО, MHO, уровня РФМК, ПДФ и фибриногена, снижение AT III, ИРП, рост числа АФ и числа больших агрегатов), сохраняющиеся после радикальной операции при онкопато-логии матки до 7 сут.

2. У женщин, страдающих миомой матки, на фоне ускорения липидпе-роксидации и снижения антиоксидантного потенциала возникают признаки нарушения гемостаза, выражающиеся удлинением АЧТВ, повышением ПО, MHO и фибриногенемии, снижением уровня AT III и ИРП, активацией ТЦ (рост их количества, увеличение уровня ф. РЗ, числа малых и больших агрегатов). При дополнении обычных предоперационных мероприятий назначением селмевита (за 14 дней до операции) степень активации гемостаза менее выражена (ниже степень изменения величины AT III, ИРП, ниже число малых и больших тромбоцитарных агрегатов).

4. После надвлагалищной ампутации или экстирпации матки у пациенток с миомой матки с одно- или двусторонним удалением придатков развивается ДВС, признаки которого не исчезают к 5-7 сут. У больных миомой матки после лапароскопической гистерэктомии, особенно через 1 сут, и меньше - на 5-7 сут сдвиги в гемостазе выражены ещё заметнее увеличение MHO, ПО, ускорено взаимодействие тромбин-фибриноген — рост уровня РФМК и ПДФ, рост активности ТЦ, числа ДЭ, ЧАО, уровня ф. РЗ).

6. Полученные данные свидетельствуют об эффективности назначения селмевита (как дополнение традиционной терапии) для ограничения гемостазиологических сдвигов и связанных с ними тромбогеморраги-ческих осложнений больным миомой матки вне зависимости от доступа и объема оперативного вмешательства.

РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

1. Для ограничения гемостазиологических сдвигов при оперативном лечении больных раком или миомой матки рекомендуется назначение селмевита по 1 таблетке в сутки (14 дней до и 14 дней после операции на фоне традиционной терапии).

2. Перед выполнением лапаротомических радикальных операций по поводу злокачественных заболеваний матки, и в послеоперационном периоде рекомендуется устанавливать количество ТЦ, число малых тромбоци-тарных агрегатов, определять АВР, АЧТВ, ТВ, ПО, MHO, ФГ, РФМК, ПДФ, AT III, ИРП, уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ и Г-S-T.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализируя данные литературы, мы убедились в том, что тромбозы и эмболии являются одним из наиболее опасных осложнений после операций на матке, что ткани матки - богатый источник факторов, ускоряющих процессы свертывания крови, что оперативные вмешательства на матке приводят к выбросу в кровоток устойчивого к разведению тканевого фактора, соединений, подобных плазменным фф. V, VII, X, XIII, активаторов плазменных факторов, а также субстанций, вызывающих агрегацию тромбоцитов [Г.Ф. Вдовина, В.П. Скипетров, 1988; В.П. Скипетров и др., 1999].

Сведения о тесной взаимосвязи темостаз-ПОЛ [Ю.Ф. Удалов и др., 1997, 2000; П.Я: Шаповалов, 2001; А.Ш. Бышевский и др., 2003, 2006; М!К. Умут-' баева, 2005], экспериментальные и клинические наблюдения, согласно которым антиоксиданты (в том числе антиоксиданты-витамины) ограничивают гемостатические сдвиги, особенно на фоне гипероксидации [А.Ш. Бышевский и др., 2004, 2006, 2008; Е.А.Винокурова, 2008], определяют необходимость одновременного изучения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности. Такого же рода данные [В.А. Полякова, 1994; А.Ю. Рудзевич, 2000; А.Л. Чернова, 2004; П.Я. Шаповалов и др. 2008] определили целесообразность изучения способности антиоксидантного витаминного комплекса селмевита корригировать нарушения гемостаза при оперативном лечении доброкачественных и злокачественных заболеваний матки.

Принимая во внимание вышесказанное, мы поставили перед собой цель изучить целесообразность применения- антиоксидантов- для. коррекции изменений гемокоагуляционного и тромбоцитарного компонентов гемостаза при оперативном лечении больных раком матки и миомой матки.

Для наблюдений была выбрана распространенная патология матки — рак матки и. миома матки, отличающиеся высокой- частотой выполнения оперативных вмешательств, и опасностью тромбогеморрагических осложнений* при них. (удаление матки лапаротомическим доступом у больных миомой матки и у больных злокачественными новообразованиями матки; лапароскопическая консервативная миомэктомия, гистерэктомия):

Для изучения изменений гемостаза при операциях на матке и, их связи со сдвигами ПОЛ, для изучения влияния селмевита на гемостазиологические сдвиги и его способности ограничивать интенсивность ПОЛ; в пределах каждого: вида оперативного вмешательства были сформированы; (в пределах каждой изучавшейся патологии) однородные группы пациенток — группа сравнения, женщины которой подвергались обычной (традиционной) предоперационной подготовке и; послеоперационному лечению, и основная группа, женщины которой дополнительно; получали селмевит. Одновременно лабораторному обследованию подвергалась группа здоровых женщин-детородного возраста, что позволяло сопоставлять характеристики, гемостаза; и ПОЛ у наблюдавшихся нами пациенток с «нормой».

Группы сформировали таким образом, что клинико-анамнестические характеристики- женщин: (в том числе частота соматических и гинекологических заболеваний, показания для выполнения необходимых оперативных вмешательств) в группах сравнения и в основных группах были идентичны. Одинаков был и объем оперативного вмешательства — условие, позволяющее сопоставлять гемостазиологические сдвиги и изменения интенсивности ПОЛ.

В выборе способа, коррекции и профилактики сыграла доступность селмевита и отсутствие противопоказаний,: а также побочных эффектов, возможность его амбулаторного применения: и позитивные эффекты, выявленные при использовании селмевита в коррекции гемостаза, больных с сахарным диабетом [Р.Г. Алборов, 2003]!, больных; подвергшихся, аденомэктомии предстательной железы, [Э;Н: Согрин, 2005; G.B. Миневцев, 2006]; и больных, подвергшихся шунтированию сосудов, в связи с атеросклерозом артерий нижних конечностей [А.Ш. Бышевский и др., 2006}.

Исследование начали с изучения гемостаза, ПОЛ и эффекта селмевита на эти системы у больных злокачественными новообразованиями матки. Гемокоагуляционные показатели перед операцией у этой группы пациенток значительно отличаются относительно здоровых женщин — увеличены ПО, MHO, уровень ПДФ (табл. 8), удлинено АЧТВ, ТВ, увеличено содержание фибриногена, РФМК, уменьшена активность AT-III и резерв плазминогена (табл. 23 и 10). Это свидетельствует о выраженной тромбинемии у больных злокачественными новообразованиями, как это было показано и в других исследованиях [З.С. Баркаган, 1997; А.Н. Закарян, 2003; М.В. Donati, 1994; D.L. Ornstien, 1999]. Назначение селмевита в предоперационном периоде снизило интенсивность упомянутых изменений (достоверно'ниже в основной группе уровень РФМК, короче ТВ - табл. 10).

Со стороны тромбоцитарного компонента сдвиги противоположны изменениям, найденным в группе больных миомой матки: снижена доля дискоцитов (Д) за счет повышения доли дискоэхиноцитов (ДЭ), сфероцитов и сфероэхиноцитов и увеличено количество больших агрегатов, однако, общее число тромбоцитов, число малых агрегатов и содержание ф. Р3 достоверно не отличаются от показателей контрольной группы (табл. 11 и 26).

Назначение селмевита ограничивало все эти изменения, а часть из них устраняло (изменения количества Д, ДЭ, С, СЭ, ЧБА — табл. 13).

В послеоперационном периоде у женщин, подвергшихся радикальной операции (по поводу онкопатологии матки) лапаротомическим доступом, мы не наблюдали значительных гемокоагуляционных сдвигов - на 3-4 сут возрастали уровень фибриногена и ПДФ; на 5-7 сут удлинялось АВР и в 2 раза увеличивалось MHO (табл. 9). Отсутствие достоверных сдвигов гемокоагуляции в первые сутки после такого обширного оперативного вмешательства (удаление матки с придатками) мы связываем с применением гепаринотерапии в послеоперационном периоде [Б.И. Кузник, 1983]. Такие же тенденции выявлены в динамике показателей тромбоцитарного гемостаза: на 3-4 сут снизилось общее число тромбоцитов, ЧМА, ЧА, количество ф. Р3; на 5-7 сут все показатели не отличались дооперационных величин (табл. 12 и рис. 1).

У больных основной группы с онкопатологией матки (на фоне терапии дополненной селмевитом) также выявились различия в степени реакции гемостаза и ПОЛ на оперативное вмешательство. Так, на рис. 2 видно, что степень прироста продуктов ПОЛ (ДК и МДА) максимальна на 5-7 сут послеоперационного периода у обеих групп. Достоверно ниже у женщин, получавших дополнительно селмевит, прирост уровня ПДФ и наименее выражена активация тромбоцитарного гемостаза (уменьшение ЧМА).

Таким образом, у пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями матки и придатков, обнаруживается достаточно выразительное напряжение в коагуляционном и тромбоцитарном компонентах гемостаза.

У больных миомой матки* перед гистерэктомией, выполненной лапаротомическим доступом, после традиционной предоперационной подготовки имелись признаки гипокоагулемии (удлинение АВР, АЧТВ, ТВ, увеличение ПО и MHO). Вместе с этим наблюдалось снижение активности AT III и индекса резерва плазминогена.

При дополнении предоперационной подготовки селмевитом наблюдались аналогичные по направленности сдвиги коагуляционного компонента гемостаза, однако, они были менее выражены (табл. 23). В тромбоцитарном компоненте гемостаза у женщин обсуждаемой группы было найдено увеличение общего количества тромбоцитов в периферической крови, повышено число больших и малых агрегатов. На фоне приема селмевита активация агрегации тромбоцитов достоверно ниже, чем при традиционной терапии (табл. 26). Следовательно, дополнение обычной предоперационной подготовки селмевитом ограничило напряжение и в тромбоцитарном компоненте.

В группе сравнения активацию гемостаза; инициируемую повышением прокоагулянтных свойств тромбоцитов;,, сопровождала активация ПОЛ (повышение, количества- обеих форм липидпероксидов — ДК, и МДА): Введение в предоперационную подготовку селмевита; заметно ограничило; эти изменения; (содержание ДК, на 20% ниже,, чем в контрольной; группе^ МДА увеличен на 10,6%-табл. 29).

После операции; у женщин, не получавших селмевит, наблюдалось усугубление- найденной до операции гипокоагуляции (удлинение АВР и АЧТВ, увеличение ПО и; MHO). Активированное время рекальцификации (АВР), удлинившись через 1 сут после операции, продолжало расти в течение всего периода наблюдения: Обратное; наметилось в изменении- АЧТВ — удлинение этого показателя отмечено на 3-4. сут, а к 7 сут выявилась тенденция - к его укорочению. Фибриногенемия. увеличивалась к 3-4 сут на 34,8%, а к: концу 7 сут послеоперационного периода его прирост составил 43% относительно исходного уровня: О повышении интенсивности внутрисосудистого свертывания крови в течение всего периода наблюдения свидетельствует рост уровня ПДФ — на 26,9% к концу 7 сут в сравнении с дооперационным значением. Об этом же говорит рост концентрации РФМК (на 38,7% к концу 4 сут в сравнении с исходным уровнем) (табл: 24).

Следовательно, оперативное вмешательство; вызвало' активацию взаимодействия тромбин-фибриноген, приведшую к вторичной гипокоагулемии, как это находили при активации ВТФ в условиях эксперимента и наблюдали, в клинике ранее [В.А. Полякова, 1994; А.Ш. Вышевский и др., 2003, 2006]. ,

На фоне признаков ускоренного тромбиногенеза и снижения; общей свертывающей активностда продолжалось, выявленное на 1 сут после операции, дальнейшее, снижение активности AT III, а, к концу 7 сут. наметилась тенденция, к повышению его- активности. То же относится к индексу резерва плазминогена.

При дополнении традиционной терапии селмевитом мы наблюдали сходные гемокоагуляционные сдвиги, однако, выраженные в меньшей степени (табл. 25), и, главное, существенно ослабевающие к 3-4 сут; к 5-7 сут все показатели состояния коагуляционного гемостаза нормализуются.

В отличие от женщин группы сравнения у пациенток, получавших селмевит, через сутки после операции общая свертываемость крови снижается в меньшей степени, чем на фоне традиционной терапии. Интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, как и у женщин группы сравнения, повышается через сутки после операции, о чем свидетельствует рост концентрации РКМФ и ПДФ, однако уже на 3 сут наблюдается снижение этих показателей, а к 7 сут послеоперационного периода скорость внутрисосудистого свертывания крови близка к контрольной. На фоне приема селмевита в меньшей степени, чем в группе сравнения снижалась активность AT III и резерв плазминогена.

Наряду с активацией коагуляционного гемостаза после операции в группе сравнения происходит и активация тромбоцитов (табл. 27): рост числа агрегатообразующих форм тромбоцитов за счет дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов, числа больших и малых агрегатов, содержания ф. Рз.

То же сохранялось на 3-4 дни и в меньшей мере на 5-7 сут после операции. В отличие от этого у женщин основной группы только на 1-4 сут было повышено число АФ (за счет ДЭ) и содержание ф. Р3. На 5-7 сут показатели существенно не отличались от контрольных величин (табл. 28).

Следовательно, и тромбоцитарный компонент гемостаза испытал ограничивающее активацию влияние антиоксиданта.

Содержание первичных продуктов липидпероксидации 'В послеоперационном периоде у женщин группы сравнения (традиционная терапия)- повысилось в первые сутки и еще более на 7 сутки послеоперационного периода. Содержание МДА несколько снизилось на 1-4 сутки, и возросло на 7 сутки после операции. Количество витамина Е и активность супероксиддисмутазы на протяжении всего периода наблюдений достоверно не менялись. Содержание глутатион-8-трансферазы в течение всего периода исследований у пациенток, не получавших селмевит, было значительно выше, чем у женщин контрольной и основной групп (табл. 29).

На фоне приема селмевита отмечался прирост ДК, содержание МДА через сутки после операции не изменилось, а на 3-4 и 5-7 сут упало в сравнении с дооперационным значением, содержание же в эритроцитах витамина Е возросло на 7 сут после операции (табл. 29).

Сопоставление уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ, а также уровня витамина Е с показателями взаимодействия тромбин-фибриноген -РФМК и ПДФ [С.Т. Ветрилэ и др., 2003; С.Е. Dempfle е.а., 2001] -обнаруживает четкую зависимость между ними. Ниже (рис. 5) представлены соотношения этих величин в разные сроки после операции у женщин группы сравнения и основной группы.

Следовательно, процессы ПОЛ и степень АОП у женщин, получавших селмевит, заметно ниже, и снижение сочетается с ослаблением прироста уровня продуктов ВТФ: и уровень РФМК, и уровень ПДФ прирастает на фоне приема селмевита в меньшей степени.

На фоне селмевита прирост числа тромбоцитарных агрегатов и агрегатообразующих тромбоцитов существенно ниже через сутки и особенно через 3-4 и 5-7 сут после операции у женщин основной группы (табл. 28). Содержание ф. Р3 ниже у женщин основной группы во все сроки после операции, на 5-е сут существенно не отличалось от предоперационного значения.

Следовательно, прием селмевита ограничивает и активацию тромбоцитарного гемостаза. Это отвечает ранее установленным в эксперименте фактам: на фоне предварительного введения антиоксиданта, воздействия, существенно активирующие ПОЛ, оказывают заметно меньшее влияние на прирост агрегационной (спонтанной и индуцируемой) активности, а также на высвобождение ими фф. Рз и Р4 [А.Ш. Бышевский и др., 2003; R.G. Alborov, 2004].

При рассмотрении клинико-анамнестических характеристик женщин, подвергшихся консервативной миомэктомии (табл. 31-36), обнаружена их полная идентичность и, следовательно, подтверждается корректность оценки различий в течение операции и послеоперационного периода (табл. 36).

Оказалось, что при использовании в комплексе лечебных мероприятий селмевита обнаруживается: 1. Тенденция к снижению продолжительности оперативного вмешательства — на 9,2% (статического подтверждения нет из-за значительной вариабельности индивидуальных величин); 2. Достоверное снижение объема интраоперационной кровопотери (на 7,9%, р < 0,05); 3. Отсутствие тромбогеморрагических осложнений (в группе сравнения они составили 4,1% - 2 случая).

Принимая во внимание четкую связь между наличием гиперкоагуляционных сдвигов и развитием тромбоэмболических осложнений [З.С. Баркаган, 1988, 1999; В.П. Балуда, М.В. Балуда, 1999; Д.М. Зубаиров, 2000], можно говорить на основании этих клинических данных о позитивной роли назначений селмевита. К числу таких же позитивных эффектов можно отнести и снижение, хотя и небольшое, интраоперационной кровопотери, что таюке можно связывать с позитивным влиянием селмевита на гемостаз.

Анализ состава группы сравнения и основной группы женщин, подвергшихся лапароскопической гистерэктомии (табл. 41-46), также указал на их однородность, следовательно, на корректность сопоставления данных. Оказалось, что у этих пациенток, как и у женщин, подвергшихся лапароскопической миомэктомии, продолжительность операции несущественно сокращена,(на 3,0%, р > 0,05). Объем интраоперационной кровопотери заметно снижен — на 15,2% (р < 0,05). Осложнений не было в обеих группах, число наблюдаемых в которых невелико из-за сравнительной редкости показаний к этому виду вмешательства.

Отметим, что наблюдалась тенденция к сокращению продолжительности операции при двух видах лапароскопических вмешательствах. Возможно, эта тенденция проявилась бы как статистически достоверный сдвиг при увеличении числа наблюдений, по крайней мере, однонаправленность тенденции при том и другом виде лапароскопического вмешательства позволяет говорить о позитивном влиянии селмевита, назначавшегося в течение двух недель до операции, на ход вмешательства.

Интересно, что во всех вариантах лапароскопических операций выявилось хотя и небольшое, но достоверное снижение интраоперационной кровопотери, причем эффект был в 2 раза выше в случаях, когда средняя кровопотеря примерно в той же мере была значительнее: кровопотеря при осуществлении' консервативной миомэктомии - 130,7 мл, а при гистерэктомии - 203,2 мл, соответственно уменьшение кровопотери составляет 7,9% и 15,2%.

Лабораторные исследования коагуляционного гемостаза у женщин всех групп перед оперативным вмешательством в сравнении со здоровыми женщинами выявили следующее (таблицы 37 и 47):

У женщин с показаниями к консервативной миомэктомии после предоперационной подготовки в виде традиционной терапии (табл. 37) возникали слабо выраженные признаки снижения общей свертываемости крови (удлинение АЧТВ и тромбинового времени), связанные, видимо, со снижением активности 1-й фазы гемокоагуляции (увеличение ПО и MHO). При этом одновременно наблюдалось заметное снижение активности AT-III и снижение резерва плазминогена. Трудно судить, о чем говорит такое сочетание сдвигов, однако, можно предположить, что снижение общей свертываемости сопряжено с длительной, хотя и незначительной активацией непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, которая сопровождает развитие миомы, происходящей из ткани, отличающейся высоким содержанием тканевого фактора (тромбопластина по терминологии авторов) [В.П. Скипетров, 1966, 1978; В.П. Скипетров, Б.И. Кузник, 1973]. Вместе с тем, это предположение не согласуется с тем, что уровень продуктов ВТФ заметно не изменялся.

Независимо от механизмов, вызвавших эти сдвиги, можно констатировать, что гемостаз при наличии показаний к миомэктомии напряжен, и это подтверждается тем, что дополнение традиционной терапии селмевитом сняло все найденные у женщин группы сравнения гемостатические сдвиги, только лишь резерв плазминогена хотя и повысился, но остался, тем не менее, ниже, чем у здоровых женщин. Как и у женщин с показаниями к вмешательству на придатках, у обсуждаемых пациенток было повышенным количество тромбоцитов, в том числе и их активных форм (сфероцитов и сфероэхиноцитов). Повышенным было и количество малых и больших тромбоцитарных агрегатов (ЧМА и ЧБА), а также содержание ф. Р3. У женщин основной группы, получавших селмевит, эти сдвиги к концу преодоперационной подготовки заметно ограничились, а часть их не выявлялась (общее количество тромбоцитов, число СЭ и ЧБА, содержание ф. Р3табл. 38).

У женщин с показаниями к лапароскопической гистерэктомии гемостатические сдвиги перед операцией сходны с найденными в предыдущей группе - уменьшена активность AT III и резерв плазминогена. Как и у женщин с показаниями к миомэктомии, назначение селмевита в предоперационном периоде снизило интенсивность упомянутых изменений (табл. 49). Со стороны тромбоцитарного компонента сдвиги здесь более заметны: повышена доля дискоцитов, снижена доля дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов и возросло число больших и малых агрегатов, а также содержание ф.Р3. Назначение селмевита ограничило все эти изменения, а часть из них устранило (Д, С, СЭ, ЧМА и ЧА, а также прирост ф. Р3 — табл. 52).

В итоге можно констатировать, что при наличии показаний к оперативным вмешательствам на матке после предоперационной подготовки традиционными приемами наблюдается выраженное напряжение системы гемостаза, преимущественно его тромбоцитарного звена, что приводит, как оказалось, к заметным послеоперационным сдвигам в свертывании крови. Возникает, однако, вопрос, не связаны ли наиболее важные из найденных нами изменений - интенсификация агрегатообразования тромбоцитов - с ростом численности этих клеток [М.Р. Gawaz, I. Ott, 1996; М.Р. Gawaz, 2001].

Сопоставляя количество тромбоцитов с общим количеством агрегатов * (ЧА) при всех исследованных состояниях (рис. 16), мы нашли, что при миоме матки углы, наклона усредненных прямых, характеризующих зависимость числа агрегатов от содержания тромбоцитов, неодинаковы при разных объемах оперативного вмешательства. Следовательно, прирост числа тромбоцитарных агрегатов связан не только с увеличением числа тромбоцитов в процессе предоперационной подготовки, но зависит от степени активации тромбоцитарного звена при разных объемах оперативного вмешательства.

Отметим ещё и тот факт, что у женщин групп сравнения и основных групп, независимо от объема оперативного вмешательства, интенсивность липидпероксидации была такой же, как у здоровых женщин детородного возраста (табл. 39, 53). Особенно существенно, что содержание витамина Е -наиболее активного из природных антиоксидантов [Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Хра-пова, 1985; Е.Б. Бурлакова, 1997; G.W. Burton, K.U. Ingold, 1986], который за счет углеводородной цепи встраивается в гидрофобный слой мембран, защищая липиды от переокисления [G.R. Sadani, G.D. Nadkarni, 1996; Р.К. Maiti, А. Каг, 1997] - было у наблюдаемых таким же, как у здоровых. При состояниях, изучавшихся нами, это не происходит в сколько-нибудь заметной мере. Видимо, в связи с этим селмевит, проявляющий выраженную антиоксидантную активность на фоне гипероксидации, не повлиял на содержание липидпероксидов в эритроцитах, как не влияет он сколько-нибудь заметно и на гемостаз в отсутствие признаков оксидативного стресса [С.Н. Ельдецова, 1990; В.Г. Соловьев, 1997; С.В. Миневцев, 2006].

500

400

300

200

100

I ГС {миомэкт.)

ЮГ (миомэкт.)

ОГС(гистерэкт-)

ЮГ (гистерэкт.)

К-воТЦ

I Здоровые, женщ.

RJ-1

Рис. 16. Связь между количеством тромбоцитов /ТЦ/ и общим числом тромбоцитарных агрегатов /ЧА/ у женщин групп сравнения /ГС/ и основных групп /ОГ/ с показаниями к лапароскопическоой операции; консервативной миомэктомии /миомэкт./ и гистерэктомии /гистерэкт./. ~ величина достоверности аппроксимации, * различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателей здоровых женщин.

Вместе с тем, после оперативных вмешательств, независимо от характера операции, у пациенток картина была существенно иной. Прежде всего, выявилось, что и коагуляционный, и тромбоцитарный компоненты гемостаза заметно изменялись, особенно через сутки после операции. Степень изменений существешго отличалась в случае традиционной терапии (группы сравнения) и терапии, включающей дополнительно антиоксидантный комплекс селмевит (основные группы).

В итоге отметим, что показатели общей свертывающей активности крови, будучи близки у болыгых миомой матки с показаниями к оперативному вмешательству - миомэктомии или гистерэктомии, после предоперационной подготовки (включающей или не включающей селмевит), и мало отличающиеся от их значений у здоровых женщин детородного возраста, существенно изменяются после операции. Характер этих изменений можно рассматривать как отражение напряжения в системе гемостаза. Разнонаправленность изменений АВР и АЧТВ на некоторых этапах послеоперационного периода может рассматриваться как признак переходной стадии ДВС крови [З.С. Баркаган, 1988; В.П. Балуда, М.В. Балуда, 1999].

Тот факт, что степень изменений АВР и АЧТВ после операций на фоне предварительного и последующего назначения селмевита (основные группы) ограничивается, свидетельствует о способности антиоксиданта смягчать напряжение в системе гемостаза, вызываемое оперативным вмешательством. Это согласуется с известными экспериментальными и клиническими наблюдениями, выполненными в последние годы [В.А. Полякова, 2001; А.Ш. Бышевский и др., 2005; G.R. Sadani, G.D. Nadkarni, 1996].

Отдельный интерес представляет сравнение интенсивности послеоперационных сдвигов в зависимости от характера лапароскопического вмешательства. Для этого мы сопоставили степени изменения показателей интенсивности ВТФ (ф.РЗ, РФМК и ПДФ) и агрегатообразующей активности тромбоцитов после осуществления применявшихся видов лапароскопических операций в разные сроки послеоперационного периода (рис. 17). Оказывается, минимальные сдвиги наблюдаются после консервативной миомэктомии, примерно одинаковые, но более заметные - при лапароскопической гистерэктомии. Принципиальных же различий -направленность, степень и динамика изменений — не выявлено: во всех случаях, максимум отклонений от «нормы» приходится на 1 сут после операции, некоторое ослабление к 3-4 и более заметное ослабление — к 5-7 сут послеоперационного периода.

Рис. 17. Сдвиги (в % относительно состояния перед операцией) показателей активности тромбоцитов (ЧА и ф. Рз) и содержания продуктов ВТФ (РФМК и ПДФ) у женщин группы сравнения после лапароскопических вмешательств: консервативной миомэктомии и лапароскопической гистерэктомии. * - различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателей до операции, # - относительно показателей первых суток после операции.

Имеются отклонения от преимущественного направления изменений (снижение содержания ПДФ на 5-7 сут при всех описанных состояниях, рост агрегатообразования на 5-7 сут после вмешательства на придатках матки), однако они не меняют общей картины.

Примерно такова же общая картина динамики сдвигов у пациенток, получавших на фоне традиционной терапии селмевит (рис. 18), Так как рисунки 17 и 18 выполнены в одном масштабе (одинаковые характеристики обеих ординат), можно сопоставлять показатели при описываемых состояниях.

Если проанализировать эффективность селмевита, сопоставляя величины, показывающие, насколько уменьшились сдвиги (в интенсивных показателях) при применении антиоксиданта, то видно, что эффект селмевита тем существеннее, чем интенсивнее были гемостатические сдвиги.

Рис. 18. Сдвиги (в % относительно состояния перед операцией) показателей активности тромбоцитов (ЧА и ф. Рз) и содержания продуктов ВТФ (РФМК и ПДФ) у женщин основной группы после лапароскопических вмешательств: консервативной миомэктомии и лапароскопической гистерэктомии, * - различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателей до операции, # - относительно показателей первых суток после операции.

Так как гемостатические сдвиги пропорциональны степени ускорения процессов липидпероксидации (это показано выше), можно полагать, что антиоксидант тем эффективнее проявляет себя, чем заметнее выраженность оксидативного стресса. В этом смысле наши данные - важное и независимое подтверждение представления о взаимосвязи между системой свободнорадикального окисления и гемостазом [А.Ш. Бышевский и др., 2003, 2004, 2006; S. Stranges, J.R. Marshall, 2006].

Сдвиги в коагуляционном звене гемостаза сопряжены с активацией его тромбоцитарного компонента, проявившейся увеличением количества активных форм тромбоцитов, числа больших и малых агрегатов. Активация гемостаза, инициируемая повышением прокоагулянтных свойств тромбоцитов, протекает параллельно интенсификации ПОЛ и снижению антиоксидантной активности крови. Это еще раз доказывает связь ПОЛ и гемостаза, а также то, что активация гемостаза после операций при раке матке и миоме матки протекает одновременно с активацией ПОЛ и, видимо, вследствие активации, как это показано в экспериментах с первичной активацией липидпероксидации [И.А. Дементьева, 1998; Л.С. Лошкарева, 1999]. Назначение комплексного препарата селмевит на фоне традиционной предоперационной подготовки снижает напряженность системы свертывания, способствует более быстрому восстановлению показателей до исходных значений.

Отличия в течение операции и послеоперационного периода во всех наблюдениях между сопоставляемыми группами (получавшими и не получавшими селмевит) сводились к тому, что при дополнении обычных терапевтических мероприятий селмевитом уменьшился средний объем интраоперационной кровопотери, несколько сократилась продолжительность операции, отсутствовали случаи тромбогеморрагических осложнений.

Учитывая тесную связь между наличием гиперкоагуляционных сдвигов и развитием тромбоэмболических осложнений [З.С. Баркаган, 1988, 1999; В.П. Балуда и др., 1995; Д.М. Зубаиров, 2000], можно на основании этих клинических данных говорить о позитивном влиянии селмевита. К числу столь же позитивных эффектов можно отнести и снижение, хотя и небольшое, интраоперационной кровопотери, а также отсутствие послеоперационных тромбогеморрагических осложнений.

Заключая, выделим основное.

Доброкачественные и злокачественные новообразования матки -заболевания, которые сопровождаются изменениями гемостаза, связанными с поступлением в кровоток тромбопластических веществ, выделяемых опу-холевоизмененной тканью миометрия в значительном количестве [Е.В. Луги-нина, 2000]. Осложнения миомы матки — гиперменструальный синдром и хроническая постгеморрагическая анемия, — являющиеся сильными раздражителями, обусловливающими рост в крови уровня катехоламинов, которые усиливают агрегацию клеток крови и выделение из них тканевых факторов свертывания крови [М.И. Кирсанова, 1990; А.С. Шитикова, 2000].

Нами у женщин, страдающих миомой матки, выявлены нарушения гемостаза: увеличение показателей АЧТВ, ПО, MHO на фоне гиперфибриногенемии, снижение активности AT III и ИРП; активация тромбоцитов (увеличение количества тромбоцитов, ф. Р3, ЧМА, ЧБА). Установлено также, что оперативные вмешательства по поводу миомы матки с использованием закрытого и открытого вида оперативного доступа, проведенные после традиционной предоперационной подготовки, сопровождаются активацией процессов липидпероксидации, обнаруживаемой в классическом объекте изучения этих процессов — в эритроцитах. Этому сопутствует снижение содержания одного из важнейших физиологических антиоксидантов, свидетельствующее об ослаблении антиоксидантного потенциала.

Наряду со снижением антиоксидантного потенциала и повышением скорости образования первичных и вторичных липидпероксидов, наблюдается интенсификация напряжения в системе гемостаза, проявляющаяся повышением способности тромбоцитов к агрегатообразованию и к реакции высвобождения. Можно полагать, что эти сдвиги и есть причина ускорения непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, проявляющегося по нашим данным ростом уровня в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген (РФМК и ПДФ), а также продукта, рост содержания которого в плазме рассматривается как признак активации тромбоцитов (ф. Р3) и как элемент, усиливающий взаимодействие тромбина с фибриногеном, что позволяет относить его к числу маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови [К. Mugler, J.B. Lefkowitz, 2004]. Это имеет основания, так как ф. Р3 является фосфолипидным компонентом мембраны, повышающим, наряду с фф. Уа и Ха, протромбиназную активность, ускоряя активацию ф. X [АЛЛ. Бышевский и др., 1993 б; Д М; Зубаиров, 2000; R.F.A. Zwaal е.а., 1977, 1980" A. Golgeli е.а., 2004].

Наблюдаются также неоднозначные сдвиги общей свертываемости крови, сопровождающие ускорение 1-й фазы гемокоагуляции. G учетом того, что признаки интенсификации ВТФ и 1 -й фазы гемокоагуляции несомненны, нет оснований считать выявляющееся удлинение А13Р и АЧТВ проявлением первичной гипокоагуляции — более вероятно, что это следствие ускоренного потребления факторов свертывания за счет интенсификации 1-й фазы плазмокоагуляции. Однако-утверждать это категорично мы не можем — нет достаточных оснований. Так, или иначе, упомянутые признаки гипокоагуляции, . наряду с разнонаправленными изменениями АВР и АЧТВ свидетельствуют о напряжении в; системе гемостаза, сопровождающемся ещё и снижением резерва плазминогена.

Независимо от вида оперативного вмешательства у больных миомой матки, назначение селмевита в дополнение к обычным терапевтическим мероприятиям пред- и послеоперационного; периода уменьшает прирост содержания липидпероксидов и степень снижения1 витамина Е. Одновременно ограничивается интенсивность гемостатических сдвигов в первые сутки после операции; и быстрее происходит их минимизация или они устраняются.

Эффект применения антиоксиданта проявляется; хотя в небольшой мере, и уменьшением интраоперационной кровопотери — показателя, несомненно зависящего от состояния гемокоагуляции;

Таким образом, наши наблюдения подтверждают представления о связи системы гемостаза и свободнорадикального окисления на уровне перекисного окисления- липидов; свидетельствуя о' перспективности использования антиоксидантов в коррекции гемостатических сдвигов, сопровождающих патологические состояния; сочетающиеся с признаками оксидативного стресса или появляющиеся при разных стресс-воздействиях, в частности, у больных раком и миомой матки- при оперативных вмешательствах, отличающихся объемом и видом доступа.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Яскевич, Наталья Николаевна, Тюмень

1. Адамян, Л.В. Минимально инвазивная хирургия в гинекологической практике / Л.В. Адамян // Акуш. и гин. — 2006. — Приложение. — С. 1117.

2. Алания, З.Д. Гормональный статус у больных миомой матки в пре-менопаузальном периоде: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / З.Д. Алания. Тбилиси, 1987. — 28с.

3. Алборов, Р.Г. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови при изменении интенсивности липопероксидации / Р.Г. Алборов // Успехи современного естествознания. — 2003. — № 6. — С. 37.

4. Алборов, Р.Г. Влияние селмевита на мембраны и коагуактивность тромбоцитов у больных сахарным диабетом / Р.Г .Алборов // Сахарный диабет. 2004. - № 3. - С. 38-40

5. Александрова, И.П. Влияние хирургической травмы на реологические свойства крови / И.П. Александрова, С.Б. Петухов, В.Е. Васильев, В.П. Березов //Вестн. хир. 1986. -№ 8. - С. 122-126.

6. Андреенко, Г.В. Фибринолиз: биохимия, физиология, патология / Г.В. Андреенко. М., 1979.-351 с.

7. Бакулева, Л.П. Агрегационная активность тромбоцитов у больных с гиперпластическими процессами в матке / Л.П. Бакулева, А.А. Кубати-ев, С.Э. Саркисов и др. // Акуш. и гин. 2000. - № 2. - С. 55 - 57.

8. Балалыкин, А.С. Эндоскопическая абдоминальная хирургия / А.С. Ба-лалыкин М.: ИМА-пресс., 1996. - 486 с.

9. Балуда, В.П. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве / В.П. Балуда, В.Д. Михайлов, З.А. Эристави и др. -Томск: Издательство Томского университета, 1976. — С. 25-36.

10. Балуда, В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг Томск, 1980. - С. 104 — 105.

11. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепушков. М., 1995. - 243с.

12. Балуда, В.П. Применение клексана в онкологии / В.П. Балуда, М.В. Балуда // Росс, онколог, журн. 1999. — № 6. - С. 54-56.

13. Балуда, М.В. Профилактика тромбоза гепарином у больных раком / М.В. Балуда // Рос. онкол. журн. 2001. - № 5. -С.53.

14. Баранов, О.А. Применение лифтинговой методики выполнения лапароскопической холецистэктомии в лечении желчнокаменной болезни у больных пожилого и старческого возраста / О.А. Баранов, Б.В. Крапивин, A.M. Фисун и др. // Эндоскоп, хир. 1999. - № 2. - С. 8.

15. Баринов, С.В. Современные подходы к обследованию и тактике ведения больных миомой матки фертильного возраста / С.В. Баринов, Л.Н.Василенко // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России. — М. -2008.-С. 314.

16. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган М.: Медицина, 1988. - 528 с.

17. Баркаган, З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных / З.С. Баркаган // Тер. арх. 1997. - № 7. - С.65-67.

18. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999. - 224 с.

19. Баркаган, З.С. Диагностика и контролирующая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. Ныодиамед, 2001. - 296 с.

20. Баркаган, З.С. Синтетические пентасахариды в профилактике и лечении тромбоэмболии / З.С. Баркаган // Клиническая фармакология. — 2005. -Т.14, № 3. — С. 54—56.

21. Безрукова, О.Д. Реологические и коагуляционные свойства крови у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе до и после операции / О.Д. Безрукова, А.И. Артемов, М.И. Кирсанова // Акуш. и гин. 1987. - № 5. - С. 42-47.

22. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. — СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002. 542 с.

23. Бреусенко, В.Г. Особенности ведения больных после лапароскопических операций.на матке / В.Г. Бреусенко, О.С. Кравчук, А.А. Евсеев и др. // Вестн. Росс. Ассоциации акушеров-гинекологов. — 2000. № 2. -С. 44-50.

24. Бронштейн, А.С. Лапароскопическая хирургия. Состояние проблемы и собственный опыт / А.С. Бронштейн, О.Э. Луцевич, В.Л. Ривкин // Межд. мед. журн. 1998. - № 3. - С. 203-206.

25. Бруа, М. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки / М.

26. Бруа, Ф. Масон, М. Виньяли и др. // Международный конгресс. М.,1997.-Т. 1.-С. 328-353.

27. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. 1985. - № 9. - С. 1540-1558.

28. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б. Бурлакова // Междун. симп. «Биоантиоксидант». Тюмень, 1997.-С.З-4.

29. Бышевский, А.Ш. Свертываемость крови при реакции напряжения / А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников Свердловск, Средне-Уральское книжн. изд-во, 1986. — 172с.

30. Бышевский, А.Ш. Тромбопластин / А.Ш. Бышевский, Д.М. Зубаиров, О.А. Терсенов. — Новосибирск: Издательство Новосибирского университета, 1993.- 180с.

31. Бышевский, А.Ш. Коррекция функционального состояния тромбоцитов / А.Ш.Бышевский, C.JI. Галян, А.А. Вакулин и др. // Научный вестник ТГУ. Биология. 1997. - № 2. - С. 42 - 49.

32. Бышевский, А.Ш. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов / А.Ш. Бышевский., М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов // М.: Медицинская книга, 2003.-96 с.

33. Бышевский, А.Ш. Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. — М.: Медицинская книга, 2004. — 79с.

34. Бышевский, А.Ш. Витамины, внутрисосудистое свертывание1 крови и липидпероксидация / А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, П.Я. Шаповалов. -М.: ОАО «Медицина», 2006. 96с.

35. Бышевский, А.Ш. О перспективах коррекции природными цеолитами гемостатических сдвигов / А.Ш. Бышевский, В.Г. Соловьев. — Ханты-Мансийск: Издательский центр ХМГМИ, 2007. 120с.

36. Бышевский, А.Ш. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, протекающих с гиперкоагуляцией /А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, В.А. Полякова и др. // Фундаментальные исследования. 20086. — 2.-С.29.

37. Вакулин, А.А. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния перекисного окислениялипидов: Автореф. дисс. .докт. мед. наук / А.А. Вакулин. Челябинск, 1998.-42 с.

38. Вдовина Г.Ф. Гемокоагулирующие и фибринолитические свойства тканей матки в онтогенезе: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Г.Ф. Вдовина. Тарту, 1979. - 18 с.

39. Вдовина, Г.Ф. Изменения гемокоагуляции у гинекологических больных во время операции / Г.Ф. Вдовина, В.П. Скипетров // Акуш. и гин. — 1988. № 5. - С.27-29.

40. Верболович, В.П. Определение активности глутатионредуктазы и су-пероксиддисмутазы на биохимическом автоанализаторе / В.П. Верболович, Л.М. Подгорная // Лаб. Дело. 1987.- № 2. - С. 17-20.

41. Ветрилэ, С.Т. Массивная кровопотеря и коагуляционный гемостаз у детей и подростков, подвергшихся хирургическому лечению сколиоза / С.Т. Ветрилэ, Л.Г. Захарин, С.А. Васильев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - Т.14, № 2. - С. 40-44.

42. Винокурова, Е.А. Коррекция антиоксидантами и аспирином гемотазио-логических сдвигов у беременных с поздним гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Е.А. Винокурова. Барнаул, 1999. - 24 с.

43. Винокурова, Е.А. Антиоксидантно-гемотазиологические сопряжения и их изменения при оперативных вмешательствах в акушерско-гинеколо-гической практике: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Е.А. Винокурова. Томск, 2007. - 42 с.

44. Винокурова, Е.А. Влияние оперативного лечения на гемокоагуляцию у больных раком и миомой матки / Е.А. Винокурова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. - №1. - С. 8-12.

45. Вихляева, Е.М. Миома матки: Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998. С. 424-487.

46. Волков, P.M. Влияние лапароскопической субтотальной гистерэктомии без придатков на функцию сосудистого эндотелия у пациенток с миомой матки: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / P.M. Волков. — Томск, 2006.-24 с.

47. Галян, С.Л. Гемокоагуляционные сдвиги при операционной травме и экзогенной тромбопластинемии на фоне витаминизации / С.Л. Галян, А.Ш. Бышевский, B.Mi Шафер и др. // Вопр. мед. химии. 1990. — № 2. - С.41-45.

48. Гарипов, P.M. Миниинвазивные технологии в лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста / P.M. Гарипов, В.А. Кулавский, Г.Р. Мухаметвалеева, и др. // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М. - 2008. - С. 329-330.

49. Гильманов, А.И. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови /А.И. Гильманов, М.М. Фазлыев // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 4. - С. 25-32

50. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж. Берека, И. Адаши и П. Хиллард.,Пер: с англ. — М.: Практика, 2002. 896 с.

51. Гланц, С.А. Медикобиологическая статистика / С.А. Гланц. — М.: Практика., 1998.-112 с.

52. Горин, В. С: Риск тромбогеморрагических осложнений в эндоскопической гинекологии / B.C. Горин, В.Н. Серов, Т.Г. Кондранина и др. // Акушерство и гинекология. — 2004. — N 5 . — С. 1112.

53. Городничева, И:Е. Гемокрагуляционные сдвиги у женщин перимено-паузального периода, получающих заместительную гормональную терапию на фоне медикаментозного эутиреоза: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.Е. Городничева. — Тюмень, 2003. — 24 с.

54. Дамиров,М.М. Изменение содержания фосфолипидов в тромбоцитах, иммунокомпетентных клетках и ткани миометрия у больных внутренним эндометриозом / М.М. Дамиров, В.И. Кулаков, Н.Н. Слюсарь // Акуш. и гин. 1994. - № 1. - С. 44 - 47.

55. Дементьева, И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагре-гантную активность соединений, модифицирующих в тромбоцитах превращения арахидоновой кислоты: Автореф. дисс. . докт. мед. наук /И.А. Дементьева. Челябинск, 1998. -41 с.

56. Детинкина, Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н. Детинкина, И.М. Дынкина, Ж.Н. Тюрин, Л.Ф. Шумабатина // Лаб. дело. 1984а. - № 3. - С.140-143.

57. Детинкина, Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н. Детинкина, И.М. Дынкина, Ж.Н. Тюрин, Л.Ф. Шумабатина // Лаб. дело. - 1984 б. - № 4. - С.225-232.

58. Джафаров, А.И. Перекисное окисление липидов и активность АТФаз в синаптосомальных и митохондриальных фракциях мозга при гипоксии / А.И. Джафаров, Н.М. Магомедов, Х.Ф. Бабаев и др. // Вопросы медицинской химии. 1989. -№ 4. - С. 51 -56.

59. Дубоссарская, З.М. Состояние некоторых звеньев системы гемостаза у больных хроническим сальпингоофоритом / З.М. Дубоссарская, А.Д. Макацария // Акуш. и гин. 1986. - № 2. - С. 59-60.

60. Дугиева, М.З. Реабилитация гинекологических больных в раннем послеоперационном периоде с применением антиоксидантной терапии / М.З. Дугиева, Н.В. Стрижова,'3.3. Багдасарова // Вестник новых медицинский технологий. — 2003 . — С. 201 — 202.

61. Елизарова, А.Л. Состояние системы гемостаза на этапах комбинированного лечения больных раком яичников /А.Л. Елизарова, А.В. Маджуга // Клин, лабор. диагностика. 2001 - № 10. — С. 12.

62. Ельдецова, С.Н. Гемокоагуляционные сдвиги и активность радикальных процессов в плазме крови и эритроцитах при экстремальных воздействиях в эксперименте: Автореф. дисс. . канд. биол. наук / С.Н. Ельдецова. Челябинск, 1990. — 25с.

63. Журавлев, В.Н. Состояние системы гемостаза при трансуретральной резекции простаты / В.Н. Журавлев, М.А. Франк, В.В. Аверин // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2007. № 6. - С. 60-62.

64. Закарян, А.Н. Тромботические осложнения при хирургическом лечении онкогинекологических больных / А.Н. Закарян, А.В. Маджуга, В.В. Кузнецов и др. // Вестн. онкол. научн. центра РАМН. — 2003. № 4. -С.23-29.

65. Зубаиров, Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного внутрисо-судистого свертывания крови / Д.М. Зубаиров // Казан, мед. журн. -1988. Т. 69, № 5. - С. 321-325.

66. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбооб-разования / Д.М. Зубаиров. Казань: ФЭН АНТ, 2000. - 367 с.

67. Иванов, Г.К. О состоянии гемокоагуляции у больных в ближайшем послеоперационном периоде / Г.К. Иванов // Современные проблемы анестезии и интенсивной терапии у детей раннего возраста. — Волгоград., 1986.-С. 62-64.

68. Иванов, Е.В. Профилактика и лечение венозных тромбозов в акушер-ско-гинекологической практике / Е.В. Иванов // Научный вестник Тюменской медицинской академии. -2001. — №1. С. 130-134.

69. Каиров, Г. Т. Влияние напряженного карбодиоксиперитонеума на функциональное состояние системы гемостаза больных с трубно-перитонеальным бесплодием / Г. Т. Каиров, А. Г. Гейман, Л. А. Агар-кова и др. // Проблемы репродукции. 2007. — Т. 13.-N2.-C. 58-61.

70. Карпищенко А.И. Определение активности глутатион-з-трансферазы. -в справочнике «Медицинские и лабораторные технологии» / А.И. Карпищенко. СПб: Интермедика, 2002. - Т.2. - С. 19-20.

71. Карпова, И.А. Гемостатические сдвиги при постабортной реабилитации, включающей эстроген-гестагенный препарат, их коррекция компливитом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.А. Карпова.- Тюмень, -2003.-27с.

72. Киселев, С.В. Значение структуры клеточных мембран в инициировании свертывания крови: Автореф. дис. . докт. мед. наук / С.В. Киселев. Казань, — 2005. — 41с.

73. Клочков, Н.Д. Анализ летальных исходов от тромбоэмболии легочных артерий / Н.Д. Клочков, И.В. Тимофеев, В.И. Коваленко, и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1994. — № 5-6. - С. 101 - 104.

74. Колесов, А.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями гениталий до и после операции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Колесов. М., 1987. -23 с.

75. Коптилова, Е.Н. Нарушения реологических свойств крови у больных с миомой матки / Е.Н. Коптилова, Г.Я. Левин // Казанский медицинский журнал. 1996. - Т.77, № 5. - С. 342.

76. Котельников, М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Современные подходы к диагностике и лечению / М.В. Котельников. М., 2001. - 34 с.

77. Крапивин, Б.В. К вопросу о понятии «осложнение хирургической операции» / Б.В. Крапивин, А.А. Давыдов, Р.С. Дадаев и др. // Эндоскоп, хир.-2001.-№ 6.-С. 3-10.

78. Кудрин, А.В. Микроэлементы в иммунологии и онкологии /А.В. Кудрин, О.А. Громова. М.: Гоэтармед, 2007. - 683с.

79. Кудрявцева, Л.И. Гемокоагулирующие и фибринолитические свойства тканей матки при миоматозном перерождении / Л.И. Кудрявцева, В.П. Скипетров // Акуш. и гин. 1980. - № 1. - С. 54-55.

80. Кузник, Б.И. Тромбогеморрагический синдром в онкогинекологии / Б.И. Кузник, В.Д. Михайлов, В.В. Альфонсов. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 1983. - 166с.

81. Кузник, Б.И. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С. Баркаган // Гематол. и трансфузиол. — 1991. № 11. - С. 22-25.

82. Кузник, Б.И. Состояние иммунитета, гемостаза, процессов ПОЛ и лим-фоцитарно-тромбоцитарной адгезии при диффузном токсическом зобе / Б.И. Кузник, А.Ш. Бышевский, Ю.А. Витковский и др. // Тромбоз; гемостаз и реология. 2008. - № 2 (34). - С. 27-37.

83. Кулаков, В.И. Хирургическая лапароскопия в гинекологии / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян // Акуш. и гин. 1995. - № 5. - С. 3-6.

84. Кулаков, В.И. Тотальная лапароскопическая гистерэктомия / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, С.И. Киселев // Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении гинекологических болезней — М., 2001.-С. 79-93.

85. Кучеренко, В.З. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения / В.З. Кучеренко, О.А. Манерова, Г.К. Краева и др. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С.124-133.

86. Лабзина, М.В. Коррекция расстройств метаболического гомеостаза у больных миомой матки в послеоперационном периоде / М.В! Лабзина, Л.П. Пешев, О.И. Дербина и>др. // Актуальные вопросы акушерства и гиекологии. -2001-2002. Т. 1, № 1. - С. 86.

87. Лехова, О.В. Анестезиологическое обеспечение оперативных лапаро-скопий в гинекологии / О.В. Лехова, И.В. Прошина, С.В. Сокологор-ский //.Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении гинекологических болезней -М., 2001. С. 154-157.-151

88. Лобань-Череда, Г.А. Роль перекисного окисления липидов в регуляции агрегатного состояния крови: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Г.А. Лобань-Череда. Харьков, 1992. - 32 с.

89. Лошкарева, Л.С. Зависимость интенсивности непрерывного внутрисо-судистого свертывания крови и толерантности организма к тромбину от гемокоагуляционной активности тромбоцитов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Л.С. Лошкарева. Челябинск, 1999. - 23 с.

90. Лугинина, Е.В. Клиническое значение выявления тромбофилии у больных доброкачественными и злокачественными заболеваниями женских половых органов: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Лугинина. -М., 2000.-24 с.

91. Любина, Л.В. Нарушение функции сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в процессе опухолевого роста / Л.В. Любина, И.К. Тлепуш-ков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - Т. 108, № 12. - С. 716-718.

92. Маджуга, А.В. Изменение состояния гемостаза во время операции у онкологических больных в зависимости от объема кровопотери / А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, Е.А. Соловьева и др. // Анест. и реаниматол. 1985.-№5.- С. 38-40.

93. Маджуга, А.В. Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями / А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова // Мат. V Всероссийской онкологической конференции. М., 2001. - С. 235-236.

94. Мазитова М.И. Изменения микроциркуляции брюшины при лапароскопических операциях в гинекологии / М.И. Мазитова , А.Б. Ляпахин // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М. — 2008. — С. 405.

95. Макаров О.В. Тромбофилии / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня // Акуш. и гин. 2000. - № 4. - С. 7-9.

96. Макацария, А.Д. Проблемы тромбофилии и тромбозов в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, М.Г. Гениевская // Проблемы физиологии и патологии гемостаза. Барнаул, 2000. - С. 221 - 230.

97. Макацария, А.Д. Противотромбтическая профилактика в онкогинеко-логии / А.Д. Макацария, А.В. Воробьев, В.О. Бицадзе, и др. //Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М. — 2008. — С. 407-409.

98. Марченко, JT.A. Влияние заместительной гормональной терапии на систему гемостаза при патологическом'климактерии / JI.A. Марченко, А.Д. Макацария, Е.В. Барабанова // Акуш. и гин. 1986. - №5. — С. 3538.

99. Маслихова, В.И. Профилактика послеоперационных тромботических осложнений комбинацией малых доз гепарина с дигитамином у онкологических больных / В.И. Маслихова, А.В. Маджуга // Росс. мед. журнал. 1992.-№3. - С. 39-41.

100. Мачабели,. М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии! / М.С. Мачабели // Успехи физиол. наук. 1986. - № 2. - С. 1-82.

101. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / Меньшиков В.В. -М.: Медицина, 1987. СЛ36-137.

102. Мериакри, А.В. Эпидемиология и патогенез миомы матки / А.В. Мери-акри // Сиб. мед. ж. Томск. - 1998. - № 2. - С.8-13.

103. Миневцев, С.В. Влияние витаминов А, Е, С и Р на липидпероксидацию, плазменное содержание маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / С.В. Миневцев Тюмень, 2006. - 23 с.

104. Михайлов, Д.В. Состояние системы гемостаза у больных раком матки: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Д.В: Михайлов. Томск, - 1984. — 20 с.

105. Мкртумян, A.M. Влияние компливита на гемокоагуляционные сдвиги у крыс при воздействии свинца: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / A.M. Мкртумян. Челябинск, 1994. - 24 с.

106. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. — № 4. - С. 17 — 20.

107. Мухачева, И.А. Гемокоагуляция и ПОЛ при диффузном токсическом зобе / И.А. Мухачева, А.Ш. Бышевский, П.Я. Шаповалов и др. // Научный вестник ТГМА. Тюмень. - 1999. - № 2. - С.8-10.

108. Нодельсон, С.Е. Эффективность специальных методов профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных пожилого возраста / С.Е. Нодельсон // Анест. и реанима-тол. 1985. - №2. - С. 55-58.

109. Озолиня, Л.А. Эффективность применения клексана для профилактики венозных тромбозов в оперативной гинекологии // Акуш. и гин. 20.00. - № 6. - С. 43 - 46.

110. Омарова, М.Р. Сосудистые изменения конъюнктивы у женщин, с гиперплазией до и после гистерэктомии по поводу миомы матки / М.Р. Омарова // Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении гинекологических болезней. М., 2001. - С. 102-105.

111. Оугнева, М.З. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных с гнойными воспалительными процессами матки / М.З. Оугнева, Н.В. Стрижова, 3.3. Багдасарова // Акуш. и гин. 2003. - № 1. -С. 41-43.

112. Пасечник, И.Н. Роль окислительного стресса как компонента критических состояний в генезе нарушений гемостаза / И.Н. Пасечник, Ю.М. Азизов, Е.В. Никушин и др: // Анест. и реан. — 2001. № 3. - С. 40-43.

113. Петрушкин, В:В. Современные подходы к лечению и профилактике тромботических осложнений в онкологии / В.В. Петрушкин / Современная онкология. 2008. -Т. 10. - №2. — С. 83-91.

114. Полякова, В.А. Современная гинекология / В.А. Полякова — Тюмень: издательство ФГУИПП «Тюмень», 2004. 608 с.

115. Полякова, В.А. Опыт патогенетической коррекции нарушений гемо-коагуляции при лапароскопических гинекологических операциях / В.А.

116. Полякова, А.Ш. Бышевский, Е.А. Винокурова и др. // Акушерство и гинекология. М. - 2008. - №4. - С. 39-45.

117. Пономарев, В.В. Опыт проведения 848 лапароскопических гистерэкто-мий / В.В. Пономарев, В.В. Артюшков, Э.В. Баштров, А.А. Жуйко // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М. - 2008. — С. 455.

118. Попова, И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиок-сиданта: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.Е. Попова. — Уфа, 1999. — 20 с.

119. Пучков, К.В. Симультанные лапароскопические оперативные вмешательства в хирургии и гинекологии // К.В. Пучков, B.C. Басков, В.В. Иванов. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. - 168с.

120. Ральченко С.А. Влияние поливитаминных комплексов на развитие ДВС крови.: Автореф. дисс. . канд. мед. наук/ С.А. Ральченко. — Челябинск., 1992.-24с.

121. Ральченко, И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и интенсивностью ПОЛ: Автореф. . дисс. докт. биол. наук / И.В. Ральченко. — Уфа, 1998. — 42 с.

122. Репина, М.А. Кровотечения в акушерской практике / М.А. Репина. — М.: Медицина, 1986. 175 с.

123. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 208с.

124. Ройтман, Е.В. Низкомолекулярные гепарины в профилактике тромбоэмболических осложнений при операциях с использованием спиналь-ной анестезии / Ройтман Е.В. // Хирургия. 2006. - № 8. - С. 40-44.

125. Рудзевич, А.Ю. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз при физиологической беременности и родоразрешении кесаревым сечением, коррекция курантилом и селмевитом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / А.Ю. Рудзевич. Пермь, 2000. - 22с.

126. Рухадзе, Т.Н. Комбинированное хирургическое лечение и актуальные вопросы патогенеза миомы матки: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Т.Н. Рухадзе. -М.: Моск. мед. академия, 2005. 23с.-155

127. Рябов, Г.А. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях / Г.А. Рябов, Ю.М. Азозов, С.А. Дорохов, И.И. Пасечник // Анестезиол. и реаниматол. — 2000. — № 2. С. 72 -75.

128. Савельев, B.C. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? / B.C. Савельев // Хирургия. 1999. - № 6. - С. 60-63.

129. Савельев, B.C. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэм-болических осложнений / B.C. Савельев, Р.С. Акчурин, A.F. Бебури-швили др. // Российский консенсус ассоциации флебологов России. — М., 2000.-20 с.

130. Савельева, Г.М. Эндоскопическая миомэктомия: за и против / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, В.Г. Бреусенко, JI.M. Капушева и др. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. — № 1. — Т.6. — С. 5761.

131. Савицкий, Г.А. Миома матки / Г.А. Савицкий. СПб: Путь, 1994. -216с.

132. Савицкий, Г.А'. Миома матки-(проблемы патогенеза и патогенетической терапии) / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. СПб., 2001. - 237с.

133. Савченко, В.Ф. Оценка показателей системы гемостаза при гепарино-профилактике послеоперационных тромботических осложнений у гинекологических больных / В.Ф. Савченко, А.Д, Макарация, A.JI. Мищенко и др. // Акуш. и гин. 1986. - № 9. - С. 34-36.

134. Садова, В.А. Состояние процессов липидной пероксидации и цитоки-новый ответ в остром периоде черепно-мозговой травмы при право- и левополушарных повреждениях головного мозга: Автореф. дисс. . к.м.н. / В.А. Садова. Челябинск. - 2008. - 23 с.

135. Сазонова, Е.О. Осложнения лапароскопической гистерэктомии .и возможности их профилактики / Е.О. Сазонова, О.В. Азиев // Акуш. и гин. — 2002. — № 3. С. 5-10.

136. Саидова, Р.А. Новые подходы к патогенетической профилактике и лечению ДМК в разные периоде жизни женщины / Р.А. Саидова, А.Д.

137. Макацария //Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М. -2008.-С. 473.

138. Семиглазов, В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания // Вопр. онкологии. 2001. -№ 2. - С.195-199.

139. Сидорова, И.С. Лечение и профилактика нарушений в системе гемостаза в акушерско-гинекологической практике / И.С. Сидорова, Т.В. Овсянникова, Н.А. Шешукова // Гинекология. 2005. - 7. - №2. - С. 9396.

140. Сидорова, И.С. Современный взгляд на патогенез миомы матки / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, О.В. Зайратьянц и др. // Акуш. и гин. — 2006. -Приложение. С. 30-33.

141. Скипетров, В.П. О роли тканевых факторов свертывания крови в патогенезе акушерского афибриногенемического синдрома: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / В.П. Скипетров. Семипалатинск, 1966. - 34 с.

142. Скипетров, В.П. Акушерский тромбогеморрагический синдром / В.П. Скипетров, Б.И. Кузник. Иркутск: Восточно-Сибирское изд., 1973. -309 с.

143. Скипетров, В.П. Тканевая система свертывания крови и тромбогеморрагический синдром в хирургии / В.П. Скипетров. Саранск: МГУ, 1978.- 111 с.

144. Скипетров, В.П. Коагуляционно-литическая система тканей и тромбогеморрагический синдром в хирургии / В.П. Скипетров, А.П. Власов, С.П. Голышенков. Саранск: «Красный Октябрь», 1999. - 232 с.

145. Согрин, Э.Н. Продукты взаимодействия тромбин-фибриноген и пере-кисное окисление липидов при аденоме предстательной железы: Автореф. дисс. . канд. биол. наук / Э.Н. Согрин. Тюмень, 2005. - 22 с.

146. Соловьев, В.Г. К механизму защитного действия витаминов А, Е, С и Р при тромбинемии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г. Соловьев. -Челябинск, 1991.-24с.

147. Соловьев, В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дис. . докт. мед. наук / В.Г. Соловьев. Челябинск, 1997. - 44с.-157

148. Соловьева А.В. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / А.В. Соловьева. — Уфа, 1999.-23с.

149. Соловьева, А.В. Осложнения беременности и родов у больных опи-сторхозом: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / А.В. Соловьева. — М., 2007.-39с.

150. Сомонова, О.В. Фраксипарин в профилактике тромботических осложнений у онкогинекологических больных / О.В. Сомонова, А.В. Маджуга, A.JI. Елизарова и др. / Современная онкология. 2008. -Т. 10. — №1. - С. 53-57.

151. Стальная, И.Д. Определение малонового диальдегида с помощью тио-барбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Горишвили // В кн. «Современные методы в биохимии». — М.: Медицина, 1977.- С. 66-68.

152. Стебунов, С.С. Предоперационная подготовка к лапароскопическим операциям с использованием антигипоксантов / С.С. Стебунов, И.Н. Гришин, А.Н. Лызиков и др. // Эндоскоп, хир. — 2000. — № 5. С. 26-32.

153. Стрекаловский, В.П. Влияние пневмоперитонеума на венозную гемодинамику нижних конечностей при лапароскопических операциях / В.П. Стрекаловский, Ю.Г. Старков, Н.А. Гришин и др. // Эндоскоп, хир. 1998.-№4.-С. 26-29.

154. Стрижаков, А.Н. Эндометриоз / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. М.: Медицина, 1996.-330 с.

155. Титова, М.И. Формы нарушений системы гемостаза в послеоперационном периоде / М.И. Титова // Клиническая лабораторная диагностика. -1998.-№3.-С.9-11.

156. Тихомиров, А.Л. Профилактика тромботических осложнений в послеоперационном периоде в гинекологии / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Гинекология. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 41-44.

157. Тихомиров, А.Л. Миома матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 176с.

158. Тихомирова, Н.И. Применение а-токоферола ацетата у гинекологических больных с хронической кровопотерей / Н.И. Тихомирова, Олейникова, С.Э. Швецов и др. // Российский медицинский журнал. — 2001. -№ 2.-С. 31-33.

159. Тихомирова, Н.И. Гигантская миома матки, осложненная илеофемо-ральным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии / Н.И. Тихомирова, О.В. Майорова, В.В. Валетова и др. // Акуш и гин. 2006. — № З.-С. 53-55.

160. Трифонова, И.А. Особенности анестезиологического обеспечения лапароскопических вмешательств / И.А. Трифонова, В.А. Михельсон, Л.Е. Цыпин и др. // Вестн. инт. тер. 1996. - № 1. - С. 11-16.

161. Удалов, Ю.Ф. О применении селмевита (комплекс витаминов с минеральными веществами и метионином) в медицинской практике / Ю.Ф. Удалов, А.Ш. Бышевский, А.Г. Дараган и др. // Матер, научно-практич. конф. "Планета и здоровье", М. 2000. - С. 130-131.

162. Ульрих, Е.А. Качество жизни больных злокачественными эпителиальными опухолями матки до и после радикального лечения / Е.А. Ульрих, О.Н. Михеева, А.Ф. Урманчеева // Журнал акушерства и женских болезней. Спб, 2008. - Т. LVII, вып. 1/2008. - С. 36-40.

163. Умутбаева, М.К. Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. дисс. докт. биол. наук / М.К. Умутбаева. Тюмень, 2005. - 43 с.- 159

164. Цирук, Ю.И. Коррекция витаминами-антиоксидантами гемокоагуляци-онных нарушений у беременных с гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Ю.И. Цирук. Омск, 1998. - 20с.

165. Чекалина; С.И. Гемостаз онкологических больных в процессе лучевош терапии с применением метотрексата;/ С.И: Чекалина, Б.А., Бердов, В.В. Павлов // Мед. радиол. 1989. - Т.34, № 2. - С.52-56.

166. Чернова, АЛ. Состояние гемостаза при лапароскопических гинекологических операциях: Автореф. дисс. .канд. мед. наук / АЛ. Чернова. — Тюмень, 2004. 22 с. .

167. Шанин; Ю.Н. Антиоксидантная терапия в клинической практике / Ю.Н. Шанин, В.Ю. Шанин; Е.В. Зиновьев, СПб: Элби; 2003, - 128 с.

168. Шаповалов, П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргест-рела; коррекция сдвигов антиоксидантами: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / П.Я. Шаповалов. Челябинск, 2001. — 44с.

169. Шафер- В.М. Коррекция гемокоагуляционных сдвигов' при экспериментальной тромбопластинемии комплексом витаминов; А, Е, С, Р № РР: Автореф. дисс. канд. мед. наук / В.М. Шафер. Челябинск, 1989;' -24 с. . ■ .

170. Шевлюкова, Т.П. Гемокоагуляционные сдвиги у больных миомой матки до и после операции; их коррекция: витаминами-антиоксидантами:

171. Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Т.П. Шевлюкова. Омск, 1995. • 24 с

172. Шевлюкова, Т.П. Нарушение гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами! и антиагрегантами: Автореф. дисс. . д-ра мед: наук / Т.ПЛИевлюкова.- Томск, 2000.- 40 с.

173. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. СПб., 2000. - 222 с.

174. Шулутко, A.M. Анализ факторов тромбоопасности у стариков при лапароскопической и открытой холецистэктомии / A.M. Шулутко, М.Г. Лащик, A.M. Данилов и др. // Эндоскоп, хир. 2000. - № 4. - С. 11-13.

175. Юдин, В.В. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на переносимость гипертромбинемии и гемостаз в зависимости от состояния ли-попероксидации: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / В.В. Юдин. Тюмень, 2002. - 23 с.

176. Явелов, И.С. Предупреждение венозных тромбозов и тромбоэмболий. Рекомендации 6-й Согласительной конференции Американской коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки по антитромботическому лечению / И.С. Явелов. М., 2000. - 14 с.

177. Abe Y. A case of hematomyelia caused by coagulation-fibrinolysis abnormality accompanied with colon cancer and its metastasis / Y. Abe, Y. Ha-zama, T. Hanaoka e.a. // Rinsho Shinkeigaku. 2008. - 48(4). - P.263-266.

178. Anderson, F.A. Risk factors for venjus thromboembolism / F.A. Anderson, F.A. Spenser //Circulation. -2003. -Vol. 107.-P. 16-19.

179. Ansani, N. Fondaparinux: The first pentasaccharide anticoagulant / N. An-sani // P&T. 2002. - Vol. 27, N 6. - 310-15.

180. Bates Shannon, M. The status of new anticoagulants / M. Bates Shannon, I. Weiz Jeffrey//Brit. J. haematol. 2006. - Vol. 134, № 1,-P. 3-19.

181. Beck, M.A. Selenium and vitamin E status: impact on viral pathogenicity / M.A. Beck // J. Nutr. 2007may. - 137(5). - P. 1338-40.

182. Bergqwist, D. Prevention of venous thromboembolism after surgery: a review of enoxaparin. / D. Bergqwist, G.D. Lowe, A. Berstad e.a. // Br. J. Surg. 1992. - Vol. 79, № 6. - P. 495-498.

183. Bergqvist, D. Venous thromboembolism in patients undergoing laparoscopic and arthroscopic surgery and in leg casts / D. Bergqvist, G. Lowe // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162.-P. 2173-2176.

184. Byshevsky A.Sh. Plazmatic level of thrombin-fibrinogen interaction markers is connected with lipid peroxidation in thrombocytes /A.Sh. Byshevsky, S.L.Galyan, I.V.Zvereva e.a. // European J. of experimental education. — 2008. 3.-p. 22-27

185. Bramlage, P. Current concepts for prevention of venous thromboembolism |/ P. Bramlage, D. Pittrow, W. Krich // Eur. J. clin. Invest. 2005. - Vol. 35, Ж1.-Р. 4-11.

186. Burton, G.W. Application of the principles of physical organic chemistry to the exploration of oils structure ad function Vitamin E / G.W. Burton, K.U. Ingold // Ass. Chem. Res. 1986. - Vol. 19, №7.-P. 194-201.

187. Dempfle, C.E. The fibrin assay comparison trial (FACT): correlation of soluble fibrin assays with D-dimer / C.E. Dempfle, S. Zips, H. Ergl, D.L. Heene // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 1204-1209.

188. Devit, M. / M. Devit, J. Bonnar // Thromb. Res. 1996. - №4. - P. 407 -417.

189. Dieulafou, G. // Руководство по внутренней патологии: Пер. с франц. -СПб, 1989.-452 с.

190. Donati, М.В. Cancer and thrombosis / Donati М.В. // Haemostasis. 1994. -Vol. 24, №2.-P. 128-131.

191. Drummond, M. Economic evaluation of standard heparin and enoxaparin for prophylaxis against deep vein thrombosis in elective hip surgery / M. Drummond, M. Aristides, L. Davies, C. Forbes // Br. J. Surg. 1994. - Vol. 81, № 12.-P. 1742-1746.

192. Dzieciuchowicz, L. Heparin reduces oxidative stress in postoperative period / L. Dzieciuchowicz, P. Checinski, H. Krauss // Med. Sci. monit. 2002. -Vol. 8.-P. 657-660.

193. Eriksson, B.I. Efficacy of fondaparinux for thromboprophylaxis in hip fracture patients / B.I. Eriksson, M.R. Lassen, C.W. Colwell // J. Arthroplasty.2004.-Vol. 19, №7. P. 78-81.

194. Franchini, Massimo. Pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: an updat / Franchini Massimo // Clin. Lab.2005.-Vol. 51,N 11-12.-P. 633-639.

195. Gawaz, M.P. Agglutination of isolated platelet membranes / M.P. Gawaz, I. Ott // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 621-627.

196. Gawaz, M.P. Blood Platelets / M.P. Gawaz. Stuttgart - New York: Time, 2001.- 190p.

197. Geerts, W.H. Prevention of Venous Thromboembolism / W.H. Geerts, G.F. Pineo, J.A. Heit, e.a. // The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004. - Vol. 126. - P. 338-400.

198. Haas, S. Prevention of postoperative thromboembolism with Enoxaparin in generals surgery: a German multicenter trial ^S. Haas, C.W. Flosbach // Seminars Thrombosis and Hemostasis. 1993. — № 19. - P. 164-173.

199. Harenberg, J. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with fondaparinux / Harenberg J., Jorg I., Fenyvesi T. // Haematologica. 2004. - Vol. 89, №8.-P. 1017-1018.

200. Hatchcock, James J. Flow effects on coagulation and thrombosis / J. Hatch-cock James // Arteriosclerosis, thrombosis, and vase. Biol. — 2006. — № 8. -P. 1729-1737.

201. Hazen, S.L. / S.L. Hazen, F.F. Hsu, d'Avignon et al. // Biochemistry. 1998. - Vol. 37, №19. - P. 6864 - 6873.

202. Jorgensen, P.S. Low molecular weight heparin (Innohep) as thromboprophylaxis in outpatients with a plaster cast: a venografic controlled study / P.S. Jorgensen, T. Warming, K. Hansen, et al. // Thromb. Res. 2002. — Vol. 105.-P. 477-480.

203. Kakkar, V.V. The management of deep vein thrombosis / V.V. Kakkar // Am. Heart J. 1971. - Vol. 82, № 3 - P. 422-424.

204. Kakkar, V.V. Pathophysiologic characteristics of venous thrombosis / V.V. Kakkar // Am. J. Surg. 1985. - № 8. - P. 1-6.

205. Kakkar, A.K., DeRuvo N., Chinswangwatanakul V. e. a. // Thromb. Hae-most. 1995. - Vol. 73, № 6. - P. 1484. - P. 1289.

206. Kakkar, A.K. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients / A.K. Kakkar, R.C. Williamson // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - Vol. 25, №2.-P. 239-243.

207. Kanazawa, Shigenori. Fiberoptic bronchoscopy induces platelet activation / Kanazawa Shigenori, Yamaguchi Kazuyuki, Kinochita Yoshimi e.a. // Platelets. 2006. - Vol. 17, № 3. - P. 207-208.

208. Klimm, H.D. Enzymtherapie biem postthrombotischen syndrome. / H.D. Klimm, G. Harter, P. Schluter // Der Kassenartz. 1995. - Vol. 50. - P. 3843.

209. Krushinski, D. Безгазовая лапароскопическая гистерэктомия с использованием традиционного инструментария / D. Krushinski // Эндоскопия, втинекологии. М., 1999. - С. 60-69.

210. Levine, М: Thrombosis in cancer patients / Levine M., Rickles F., Kakkar A.K. In: Perry M.C., Whippen D. (Eds.) American Society of Clinical On-colgy Education Book. Alexandria, Va: Amer. Soc. Clin. Oncol., 1997. — P. 279-272.

211. Lippi, G. Defibrotide versus- eparina nella profilassi antitrombotica in ■ chirurgia ginecologica / G. Lippi, T. Viliani, A. Aleessandrello-Liotto e.a. // Minevra med. 1989. - Vol. 80, № 5. - P. 455-459.

212. Losche, W. Platelets and tissue factor / W. L?sche // Platelets. 2005. - Vol. 16, №6.-P. 313-319.

213. Maiti, P.K. Dimethoate forbids extrathyroidal 5 '-monodeiodination thyroxine of 3,3 5-triiodothyronine in mice: possible participation lipid peroxidase/P.K. Maiti, A. Kar//Toxicol. Lett. 1997. - Vol. 91, № l.-P. 1-6.

214. Mastrojeni, C. Rischio tromboembolico e profilassi della trombosi venosa profonda in chirurgia tradizionale e in profonda in chirurgia laparoscopica / C. Mastrojeni, T. Mandolfino, S. Incardona // G. chir. 2005. - № 10. - P. 395-398.

215. McKee, S.A. Aspirin resistance in cardiovascular disease: A review of prevalence, mechanisms, and clinical significance / S.A. McKee, Sane D.C., Deliazgyris E.N. // Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 88, № 5. - P. 711-715.

216. McPherson, K. Severe complications of hysterectomy: The VALUE study / McPherson К., M.A. Metcalfe, A. Herber e.a. // BJOG: Int. J. Obstet. And Gynaecol. 2004. - Vol. 111, № 7. - P. 688-694.

217. Michot, M. Prevention of deep vein thrombosis in ambulatory arthroscopic knee surgery: a randomized trial of prophylaxis with low molecular weight heparin / M. Michot, D. Conen, D. Holtz e.a. // Arthroscopy. 2002. - Vol. 18.-P. 257-263.

218. Mugler, K. False-positive D-dimer result in a patient with Castleman disease / K. Mugler, J.B. Lefkowitz // Arch. Pathol. Lab. Med. 2004. - Vol. 128. -P. 328-331.

219. Ornstien, D.L. The use of heparin for treating human malignicies /D.L. Orn-stien, L.R. Zacharski // Haemostasis. 1999; 29 (suppl 1): 48-60.

220. Paolini, J.F. Effects of laropiprant on nicotinic acid-induced flushing in patients with dyslipidemia / J.F. Paolini, Y.B. Mitchel, R. Reyes // Am. J*. Cardiol. 2008. - 1. - 101(5). - P.625-630.

221. Potzsch, B. Gerinnungskonsil. Rationelle diagnostik und therapie von gerin-nungsstorungen / B. Potzsch, K. Madlener. Stuttgart; New York: Georg Thieme Verlag, 2002. - 246 p.

222. Rankin, J.A. Heparin-induced thrombosis (white clot syndrome) secondary to prophylactic subcutarieus administration of heparin / J.A. Rankin // Can. J. Supr. 1988. - Vol. 31, № 1. - P. 33-34.t

223. Ress, A.M. Spectrum and management of major complications of laparoscopic cholecystectomy / A.M. Ress, M.G. Sarr, D.M. Nagorney e.a. //Am. J. Surg. 1993.-Vol. 165, № 6.-P. 655-662.

224. Sagar, S.M. Should patients take or avoid antioxidant supplements during anticancer therapy? An evidence-based review / S.M. Sagar // Curr. oncol. -2005. Vol. 12, № 2. - P. 44-54.

225. Sadani, G.R. Role of tissue antioxidant defence in thyroid cancers / G.R. Sa-dani, G.D. Nadkarni // Cancer. Lett. 1996. - Vol. 109, № 1-2. - P. 231235.

226. Stranges, S. Effects of selenium supplementation on cardiovascular disease incidence and mortality: secondary analyses in a randomized clinical trial / S. Stranges, J.R. Marshall // Am. J. Epidemiol. 2006. - 15. - 163 (8). - P. 694-699.

227. Tang K. Niacin deficiency causes oxidative stress in rat bone marrow cells but not through decreased NADPH or glutathione status / K. Tang, H. Sham, E. Hui, J.B. Kirkland // J. Nutr. Biochem. 2008. - Apr 22 Epub ahead of print.

228. Troidl, H.J. The surgical university clinic. Its elements, mission and evolution: innovator or follower / H.J. Troidl // Chir. (Paris). 1992. - Vol. 129, № 8-9.-P. 387-396.

229. Trousseau, A. Phlegmasia alba dolens / A. Trousseau. Clinique Medicale de 1' Hotel-Dieu de Paris. 2 nd ed. Vol. 3. Paris: JB Bailliere, 1865. - P. 654712.

230. Vane, J.R. Second European stroke prevention study: clinical and pharmacological implicatins / J.R. Vane, T.W. Meade //J. Neurol. Sci. 1997. -Vol. 145, №2.-P. 175-184.

231. Warkentin, Т.Е. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with LMWH or unfractionated heparin / Т.Е. Warkentin, M.N. Levine, J. Hirsh e.a. // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1330-1335.

232. Zwaal, R.F.A. Membrane asymmetry and blood coagulation / R.F.A. Zwaal, P. Comfurius, L.L.M. van Deenen // Nature. 1977. - Vol. 269. - P. 358360.

233. Zwaal, R.F.A. Topological and kinetic aspects of phospholipids in blood coagulation / R.F.A. Zwaal, J. Rosing, G. Tans e.a. // The regulation of coagulation. Amsterdam, 1980. - P. 95-115.

Информация о работе

Яскевич, Наталья Николаевна
кандидата медицинских наук
Тюмень, 2009
ВАК 03.00.04

Диссертация

Нарушения гемостаза при раке и миоме матки, их коррекция витаминами-антиоксидантами - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы