Морфология элементов системы мать - внезародышевые органы - плод при воздействии сульфатом кадмия

Саломеина, Наталья Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфология элементов системы мать - внезародышевые органы - плод при воздействии сульфатом кадмия
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Морфология элементов системы мать - внезародышевые органы - плод при воздействии сульфатом кадмия"

На правах рукописи

Саломеина Наталья Викторовна

МОРФОЛОГИЯ ЭЛЕМЕНТОВ СИСТЕМЫ "МАТЬ - ВНЕЗАРОДЫШЕВЫЕ ОРГАНЫ - ПЛОД" ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СУЛЬФАТОМ КАДМИЯ

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология 14.00.02 - анатомия человека

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ, ЦНИЛ Новосибирской государственной медицинской академии и в Новосибирском НИИ гигиены МЗ РФ

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Новиков

Валерий Дорофеевич

Доктор медицинских наук, профессор

Иванов

Владимир Викторович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Цирельников Николай Иванович

Кандидат медицинских наук, доцент

Томчик

Георгий Васильевич

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет (г. Томск)

а-тШ

Защита диссертации состоится ' "_2004 г. в _часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.062.05 при Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

»•-.я'Д ш

Автореферат разослан

_2004 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Волков А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Общеизвестным фактом является экологическое неблагополучие социума, которое постепенно приобретает черты, планетарного бедствия. По информации Министерства здравоохранения Российской Федерации, только 15% городского населения России проживают на территориях, где уровень загрязнения воздуха находится в пределах нормативов.

Согласно данным ряда авторов (Ларионова Т.К. с соавт., 1999; Они-щенко Г.Г., 1999; Матвеева НА, 2000; Попова Л.С., Цаллагова Л.В., 2000; Веккер И.Р. с соавт., 2001; Майсурадзе Л.В., 2001; Мищенко В.П., 2001; Ка-зачкова О.А с соавт., 2002; Залавина С.В. с соавт., 2003; Calvo R. et al., 1997; Marshall E.G., 1998; Ward L. et al., 2000) показатели репродуктивной функции у женщин, проживающих в загрязненных городах, значительно отличаются от контрольных показателей. Они имеют одинаковую направленность в виде повышения количества осложнений беременности, родов и послеродового периода; увеличения коэффициента ранней неонатальной заболеваемости и смертности, числа врожденных пороков развития; ухудшения здоровья детей на отдаленных сроках постнатального онтогенеза. Все эти изменения приводят к снижению рождаемости, а также к рождению больных детей с физическими и интеллектуальными дефектами.

В конце 80-х годов прошлого столетия во внешней среде было зарегистрировано более 4 млн. токсических веществ и ежегодно их количество возрастает на 1-2 тысячи (Логвиненко И.И. с соавт., 2003). Конечно, нельзя игнорировать реально существующее совместное действие химических веществ, но выявить закономерности комбинированного их действия не представится возможным до тех пор, пока не будут накоплены достоверные сведения об особенностях действия на организм каждого из химических компонентов в отдельности.

В последние годы произошло расширение сферы использования различных соединений кадмия и значительное увеличение антропогенного вклада в загрязнение ими окружающей среды, вследствие чего содержание кадмия в атмосферном воздухе, продуктах питания и объектах хозяйственно-питьевого водоснабжения превышает допустимые нормативы в ряде регионов нашей страны и за рубежом (Агаджанян НА, Скальный А.В., 2001; Па-ранько Н.М. с соавт., 2002; Пустыльняк В.О., 2002; Онищенко Г.Г., 2003; Степанова Н.В., 2003; Ikeda M. et al., 2000; Norris D.O. et al., 2000; Lyon T.D. et al., 2002).

ЮС. НАЦИОНАЛЬНАЯ 3

БИБЛИОТЕКА

ОЭ [{

соавт. (2002), поступление кадмия даже в количествах, не превышающих предельно допустимые, тем не менее формирует высокие его значения в индикаторных биосубстратах - крови, моче, плаценте, меконии - вследствие способности к длительной аккумуляции в организме. Все эти обстоятельства ставят перед исследователями задачу тщательного изучения влияния кадмия на организм в процессе его внутриутробного развития.

Приходится констатировать, что до сих пор число исследований, посвященных изучению данной проблемы, остается еще явно недостаточным. Большинство приводимых в литературе работ посвящено оценке влияния кадмия на отдельные звенья системы «мать - внезародышевые органы -плод», причем воздействие кадмия на некоторые элементы системы остается практически не изученным, а в ряде исследований содержатся противоречивые данные.

В этой связи возникает необходимость проведения комплексного исследования системы «мать - внезародышевые органы - плод», направленного на изучение механизмов развития внутриутробных повреждений плода в условиях воздействия соединениями кадмия, что является актуальным с точки зрения как теоретической биологии, так и практической медицины.

Цель работы - исследовать морфофункциональное состояние элементов системы «мать - внезародышевые органы - плод» при действии сульфатом кадмия в различные периоды беременности.

Задачи исследования:

1. Изучить эмбриолетальный эффект соли кадмия при внутрибрюшин-ном ее введении крысам линии Вистар в различные периоды беременности.

2. Оценить последствия токсического воздействия сульфатом кадмия в различные периоды беременности на массометрические показатели элементов системы «мать - внезародышевые органы - плод» у крыс.

3. Изучить влияние сульфата кадмия, вводимого в различные периоды беременности, на структурную организацию печени самок, алланто-исной плаценты, желточного мешка и печени плодов.

4. Провести сравнительную оценку эффектов воздействия сульфатом кадмия в различные периоды беременности на звенья системы «мать - внезародышевые органы - плод» с целью выявления наиболее чувствительного к действию данного токсиканта периода эмбриогенеза.

Научная новизна

Впервые установлена зависимость вида эмбриональной гибели, обусловленной воздействием сульфата кадмия, от периода беременности, в который осуществлялось введение токсиканта.

Впервые с помощью массометрических, световых, электронномикро-скопических и морфометрических методов проведен комплексный анализ звеньев системы «мать - внезародышевые органы - плод» при введении соли кадмия крысам линии Вистар в различные периоды беременности.

Впервые с помощью качественных и количественных методов исследования выявлены структурные изменения, возникающие в элементах системы «мать - внезародышевые органы - плод» под влиянием сульфата кадмия, специфичные для каждого периода воздействия.

Впервые в результате сравнительной оценки эффектов воздействия сульфатом кадмия в различные периоды беременности на звенья системы «мать — внезародышевые органы - плод» установлено, что наиболее чувствительным к действию кадмия является ранний постимплантационный период. Теоретическое и практическое значение

• В результате проведенных исследований выявлены морфофункциональные изменения, возникающие в элементах системы «мать - внезародышевые органы - плод» при введении сульфата кадмия в различные периоды беременности. Полученные данные дают возможность судить о наличии прямой связи между периодом воздействия, его длительностью и выраженностью возникающих изменений.

• Результаты исследования существенно углубляют представления о структурных основах и закономерностях реагирования системы «мать - внеза-родышевые органы - плод» на действие токсикантов при гемохориальной плацентации.

• Полученные в работе данные могут послужить экспериментальным основанием для динамического наблюдения за состоянием беременных женщин и плода в условиях воздействия повышенных концентраций соединений кадмия, а также для профилактического и терапевтического использования препаратов с учетом механизмов цитотоксического действия кадмия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Внутрибрюшинное введение сульфата кадмия крысам линии Вистар в дозе 0,5 мг/кг оказывает эмбриолетальное действие, при этом вид эмбриональной гибели зависит от периода беременности, в который осуществлялось введение токсиканта.

2. Затравка животных сульфатом кадмия в различные периоды беременности приводит к изменениям массометрических показателей элементов системы «мать - внезародышевые органы — плод», выраженность которых определяется этапом внутриутробного развития, в который осуществлялось воздействие токсикантом.

3. Морфологические и морфометрические изменения в элементах системы «мать - внезародышевые органы - плод» при введении соли кадмия во все периоды беременности имеют как деструктивный, так и компенсаторный характер.

4. По совокупности массометрических, морфологических и морфометри-ческих изменений звеньев системы «мать - внезародышевые органы -плод», а также с учетом высокой эмбриолетальности, наиболее чувствительным к действию кадмия является ранний постимплантационный период.

Апробация работы

Материалы работы доложены на 63-й сессии студентов и молодых ученых НГМА (Новосибирск) в 2002 г.; на Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск) в 2002 г.; на Всероссийской конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии" памяти А.С. Догеля (Томск) в 2002 г.; на ежегодном конкурсе-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2003» (Новосибирск) в 2003 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 163 страницах машинописного текста; состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций; иллюстрирована 42 рисунками, 25 таблицами. Указатель литературы включает 339 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В качестве объекта исследования были выбраны беременные крысы линии Вистар и плоды с внезародышевыми органами 20-го дня эмбриогенеза. Животные с исходной массой тела 160-180 г, взятые из вивария Новосибирской государственной медицинской академии, содержались на стандартном лабораторном рационе и имели свободный доступ к воде и пище. Для оплодотворения самок в стадии проэструс-эструс подсаживали на ночь к самцам в соотношении 3:1. Первым днем беременности считали день обнаружения сперматозоидов во влагалищных мазках (Дыбан А.П. с соавт., 1975).

Затравку крыс проводили растворенным в дистиллированной воде сульфатом кадмия в дозе 0,5 мг/кг в пересчете на металл внутрибрюшинно (что моделировало в эксперименте ингаляционный путь поступления вещества) в различные периоды беременности, а также на протяжении большей ее части. В параллельном контроле внутрибрюшинно вводили дистиллированную воду в эквивалентном объеме. Задачи исследования были реализованы в 4 экспериментальных группах (табл. 1).

Животных выводили из опыта на 20-й день беременности путем дислокации шейного отдела позвоночника под эфирным наркозом. В яичнике подсчитывали число желтых тел, рассекали рога матки, определяли число мест имплантаций, количество живых и погибших плодов. Токсическое действие кадмия оценивали на основании таких показателей, как прибавка массы тела самками за беременность, масса и длина (теменно-каудальный размер) плодов, а также масса печени беременных самок, желточного мешка, аллантоис-ной плаценты и печени плодов.

Доимплантационную смертность эмбрионов определяли от числа желтых тел в яичнике, а постимплантационную смертность - от числа мест имплантации (Щербак Б.И., 1976). Достоверность различия сравниваемых показателей эмбриональной смертности определяли при помощи величины Ф (Лакин Б.Ф., 1980). Значимыми считали различия при р<0,05.

Таблица 1.

Характеристика подопытных групп и количество объектов исследования, включенных в эксперимент_

Экспериментальные группы Экспериментальная модель (условия опыта) Количество животных в группах

Взрослые самки Плоды

Группа № 1 Контроль - внутрибрюшинное введение дистиллированной воды с 1 по 6 сутки беременности 12 108

Опыт - внутрибрюшинное введение Сё804 в дозе 0.5 мг/кг с 1 по 6 сутки беременности 14 109

Группа № 2 Контроль - внутрибрюшинное введение дистиллированной воды с 7 по 11 сутки беременности 12 99

Опыт - внутрибрюшинное введение Сё804 в дозе 0.5 мг/кг с 7 по 11 сутки беременности 12 86

Группа № 3 Контроль - внутрибрюшинное введение дистиллированной воды с 12 по 16 сутки беременности 11 99

Опыт - внутрибрюшинное введение Сё804 в дозе 0.5 мг/кг с 12 по 16 сутки беременности 10 93

Группа № 4 Контроль - внутрибрюшинное введение дистиллированной воды с 1 по 16 сутки беременности 10 81

Опыт - внутрибрюшинное введение Сё804 в дозе 0.5 мг/кг с 1 по 16 сутки беременности 10 69

Для гистологического исследования забирали различные элементы системы «мать - внезародышевые органы - плод»: печень беременных самок, гладкий и ворсинчатый отделы висцерального листка желточного мешка, ал-лантоисную плаценту и печень эмбрионов 20-го дня внутриутробного развития (от каждой крысы по 3 плода с внезародышевыми органами). Фиксацию материала осуществляли в смеси 10% нейтрального формалина и 80° этилового спирта (пропорция 1:1). Обезвоживание проводили в спиртах возрастающей концентрации. заключали в парафин и готовили срезы толщиной 5-6 мкм (Волкова О.В.. Елецкий Ю.К., 1982). Для изучения общей морфологической картины применяли окраску гематоксилином Майера и эозином.

Для электронно-микроскопического исследования образцы печени беременных самок, висцерального листка желточного мешка, аллантоисной плаценты и печени плодов (по 5 крыс в опыте и в контроле) фиксировали в 1%-ном растворе OsO4 на фосфатном буфере (рН =7,4) (Milloning G., 1961), дегидратировали в спиртах возрастающей концентрации и заливали в эпон (Уикли Б., 1975; Миронов А.А с соавт., 1994). Полимеризовали при комнатной температуре, затем в термостате при 60 ° С. Срезы получали на улътрато-ме LKB 8800, контрастировали водным раствором уранилацетата (Уикли Б., 1975) и цитратом свинца (Reunolds E.S., 1963), затем напыляли углеродом путем его испарения в вакууме и изучали на электронном микроскопе JEM 7а. Исследования проводились при участии заведующего лабораторией электронной микроскопии ЦНИЛ НГМА - к.м.н. Вакулина Г.М. (руководитель ЦНИЛ - проф., д.м.н. Мичурина СВ.).

С целью объективной оценки изменений был проведен морфометриче-ский анализ в соответствии с рекомендациями, изложенными в работах Н.Б. Христолюбовой (1974), Weibel Е. (1979), Г.Г. Автандилова (1980, 1990). На парафиновых срезах с использованием иммерсионного объектива при конечном увеличении х6ЗО подсчитывали соотношение одно- и двуядерных клеток в печени крыс. Объемную плотность синусоидов, цитоплазмы и ядер гепатоцитов определяли на основе метода счета точек А.А. Глаголева (1941) с помощью квадратно-узловой тест-системы, содержащей 10x10 точек.

Величину зон аллантоисной плаценты определяли на парафиновых срезах под стереомикроскопом при конечном увеличении х28, используя открытую тестовую систему, содержащую 15x15 точек. Для измерения брали поперечные срезы плацент у места прикрепления пуповины. Объемную плотность материнского кровеносного русла, фетальных капилляров, цитоплазмы и ядер трофобластических элементов определяли с использованием иммерсионного объектива при конечном увеличении х6ЗО при помощи квадратно-сетчатой вставки, содержащей 10x10 точек. В висцеральном листке желтого мешка крыс подсчитывали удельную плотность цитоплазмы и ядер эпителия, стромальных элементов. В печени плодов определяли объемную плотность кроветворных клеток, цитоплазмы и ядер гепатоцитов. Ядерно-цитоплазматическое отношение вычисляли как отношение числа точек, приходящихся на ядра, к точкам, спроецированным на цитоплазму клеток.

Для вычисления объемной плотности структур использовали следующую формулу:

Vvl(%)=P1/PTx l00% где Pj - количество точек тестовой системы, попавших на профиль изучаемой структуры объекта; Рт - общее число точек тестовой системы.

Полученные цифровые данные подвергали статистической обработке на персональном компьютере IBM PC (Celeron 733) с помощью пакета программ «Excel-2000». Достоверность различия сравниваемых величин определяли на основании критериев Стьюдента и Фишера. Значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Биологические эффекты воздействия сульфата кадмия при введении его в различные периоды беременности

В результате проведенного исследования установлено, что внутри-брюшинное введение крысам линии Вистар сульфата кадмия в дозе 0,5 мг/кг (в пересчете на металл) оказывает эмбриолетальное действие. Данный эффект токсиканта был обнаружен и ранее при различных дозах и путях его поступления в организм (Литвинов Н.Н. с соавт., 1991; Казачков В.И. с соавт., 1992; Zajic J. et а1., 1998; Dobraшc Т. et в!, 2001). При анализе вариантов изменения эмбриональной гибели обнаружено, что вид последней зависит от периода воздействия токсикантом (рис. 1). Так, доимплантационная смертность возрастала почти в 3 раза по сравнению с контролем при затравке животных в доимплантационный период и период имплантации (с 1-х по 6-е сутки беременности), в свою очередь, постимплантационная гибель плодов увеличивалась более чем в 3 раза при введении токсиканта с 7-х по 11-е сутки и в 6 раз - с 1-х по 16-е сутки, т. е. при наличии его воздействия в период ранней плацентации и закладки органов. Аналогичные изменения эмбриональной смертности были описаны ранее при действии таких металлов, как ртуть, свинец, кобальт, молибден, вольфрам, марганец (Манджгаладзе Р.Н., 1969; Красовский Г.Н. с соавт., 1992).

По оси абсцисс - сроки введения кадмия; темные столбики - контроль, с вертикальной штриховкой - доимплантационная смертность, с горизонтальной штриховкой - постимплантационная смертность. По оси ординат - значения полученных показателей по сравнению с контрольными, принятыми за единицу.

При массометрическом исследовании выявлено снижение прибавки массы тела самками к 20-му дню беременности во всех опытных группах. При воздействии солью кадмия с 1-х по 6-е сутки прибавка массы тела снижалась на 15%, с 7-х по 11-е - на 22,9%, с 12-х по 16-е - на 8,5% и с 1-х по

16-е - на 16,2% по сравнению с контролем (р<0,05). Подобного рода снижение можно объяснить как уменьшением количества живых плодов в помете вследствие увеличения эмбриональной смертности, так и подавлением анаболических процессов в организме белых крыс под действием кадмия (Pinot F., 2000).

Одним из чувствительных тестов, позволяющих выявлять неблагоприятный эффект металлов, поступающих в организм, является эмбриотоксиче-ское действие (Красовский Г.Н. с соавт., 1992). В нашем эксперименте гипотрофия плодов, выражающаяся в уменьшении их массы и длины на 10% и 4% соответственно (р<0,05), имела место только при введении кадмия на протяжении большей части беременности (с 1-х по 16-е сутки) и подтверждает экспериментальные (Литвинов Н.Н. с соавт., 1991; Казачков В.И. с соавт., 1992; Piasek M. et al., 1996) и клинические (Kantola M. et al., 2000; Osman К. et. al., 2000; Salpietro С. et. al., 2002; Falcon M. et al., 2003) наблюдения о наличии эмбриотоксического действия соединений кадмия.

Клияпие сульфата кадмия на печень самок при введении его в различные периоды беременности

Макроскопическое, массометрическое, морфологическое, морфометри-ческое и электронномикроскопическое исследование печени самок на 20-й день беременности показало, что гепатотоксический эффект кадмия имел место при затравке крыс во все периоды беременности, однако выраженность его зависела от периода воздействия и длительности введения токсиканта. Макроскопически печень самок опытных групп имела желтоватый цвет, в отличие от темно-красного в контроле, закругленные края и тусклую поверхность. Масса данного органа достоверно от контроля отличалась только при воздействии с 1-х по 16-е сутки беременности, снижаясь на 17% (р<0,05).

Морфологические изменения наблюдались во всех опытных группах, но наибольшую выраженность имели при введении кадмия практически на всем протяжении беременности. Кроме дискомплексации печеночных долек, нарушения традиционной ориентации балок, деструкции гепатоцитов и их некротического изменения, в данной опытной группе отмечалась лейкоцитарная инфильтрация стромы и паренхимы печени, а также увеличение количества и размеров клеток ретикуло-эндотелиальной системы. Аналогичные изменения были обнаружены Н.Н. Литвиновым с соавт. (1991) и В.И. Казач-ковым с соавт. (1992) при внутрижелудочном введение в организм белых крыс хлористого кадмия с 1-го по 20-й день беременности в дозах от 0,075 до 20 мг/кг.

Морфометрический анализ гистологических препаратов печени самок обнаружил значительные изменения в I и IV опытных группах, которые проявлялись снижением объемной плотности гепатоцитов за счет уменьшения объемной плотности их цитоплазмы (на 4% и 5,1% соответственно) и увеличением объемной плотности синусоидов (р<0,05). Возрастание объемной плотности ядер гепатоцитов отмечалось только при воздействии токсикантом с 1-х по 16-е сутки беременности (с 8,86+0,29% в контроле до 10,35±0,35% -

р<0,05), а увеличение ядерно-цитоплазматического отношения регистрировалось и в 1-ой (на 6,5%), и в 4-ой (на 22,8%) опытных группах (р<0,05). В свою очередь количество двуядерных гепатоцитов достоверно возрастало лишь при затравке крыс с 1-х по 6-е сутки беременности (р<0,05). Введение крысам соли кадмия с 7-х по 11-е сутки беременности вызвало незначительное, но статистически достоверное уменьшение удельной плотности цитоплазмы гепатоцитов (р<0,05), а затравка с 12-х по 16-е сутки не приводила к морфометрическим изменениям в печени беременных самок (р>0,05).

Ультраструктурно в гепатоцитах крыс, подвергшихся воздействию сульфатом кадмия с 1-х по 16-е сутки беременности, наблюдали избыточное накопление липидных включений и лизосом, снижение количества гранул гликогена, расширение и везикуляцию канальцев гранулярной цитоплазма-тической сети, очаговое просветление матрикса митохондрий и деструкцию крист, преобладание в ядрах диффузного хроматина. По данным Rikans L.E., Yamano T. (2000), гепатотоксический эффект кадмия опосредован двумя путями. Во-первых, нарушением функции митохондрий, которое в конечном итоге проявляется снижением продукции макроэргов, и во-вторых - усилением перекисного окисления липидов. Возникающая ишемия и повреждение эпителия активируют клетки Купфера и лейкоцитарную инфильтрацию (Rikans L.E., Yamano Т., 2000).

Возрастание объемной плотности синусоидов можно трактовать с позиции возникновения адаптивных реакций - развитие регенераторных процессов требует улучшение кровоснабжения печени (Ищенко И.Ю. с соавт., 1999), однако расширение синусоидов может быть связано с изменением общей гемодинамики в организме беременных животных, возникающей при действии кадмия (Эйхлер В., 1993; Омарова А.С., 2003).

Из работы Ташкэ К. (1980) известно, что одной из причин увеличения удельной плотности ядер и показателей ядерно-цитоплазматического отношения является усиление функциональной активности клетки, так как объем ядра изменяется пропорционально активности внутриклеточного синтеза. Наблюдаемое нами при электронно-микроскопическом исследовании расширение канальцев гранулярной цитоплазматической сети и диффузное распределение хроматина в ядре свидетельствуют об активации белкового синтеза в сохранившихся гепатоцитах. Вместе с тем, по данным Л.Э. Булекбаевой с соавт. (2002), кадмиевая интоксикация ведет к уменьшению содержания белка в плазме и лимфе, поэтому можно предположить, что в печени опытных животных происходят метаболические перестройки, направленные на активацию синтеза белка-переносчика кадмия - металлотионеина. Увеличение объема ядра также может являться следствием полиплоидизации в результате активации таких форм деления, как амитоз и эндомитоз, часто наблюдающихся при токсическом поражении печени (Ташкэ К., 1980). Следует допустить, что все описанные механизмы могут иметь место в нашем исследовании.

Таким образом, сопоставление данных морфологического, морфомет-рического и электронномикроскопического изучения печени беременных са-

мок свидетельствует о наличии структурных изменении компенсаторного характера (в виде повышения объемной плотности ядер и показателей ядерно-цитоплазматического отношения. расширения цистерн гранулярной цито-плазматической сети) и деструктивных явлений в гепатоцитах.

Влияние сульфата кадмия па внезародышевые органы и печень плода при воздействии с 1-х по 6-е сутки беременности в дозе 0,5 мг/кг

Введение животным сульфата кадмия с 1-х по 6-е сутки беременности не вызвало достоверного изменения массо- и морфометрических показателей аллантоисной плаценты. желточного мешка и печени плодов 20-го дня внутриутробного развития (р>0.05). что можно поставить в связь с высокой до-имплантационной смертностью зародышей. По данным В.В. Иванова (1989). элиминация доимплантационных зародышей обеспечивает оптимальные условия выживания оставшихся эмбрионов в постимплантационный период. К тому же существует представление (Кирющенков А. П.. 1978) об относительной устойчивости зародыша стадии доимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. В связи с выраженными свойствами морулы и бластоцисты к полипотентности и регенерации. различные патогенные факторы или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода. или приводят к его гибели. Эта закономерность. отмечающаяся и в нашем исследовании. известна под названием закона Старлинга «все или ничего».

Влияние сульфата кадмия на внезародышевые органы и печень плода при воздействии с 7-х по 11-е сутки беременности в дозе 0,5 мг/кг

Воздействие на крыс линии Вистар сульфатом кадмия с 7-х по 11-е сутки беременности. совпадающее с периодом ранней плацентации. приводило к увеличению на 14.5% массы аллантоисной плаценты; возрастанию на 8% объемной плотности фетальных капилляров. в 1.2 раза удельной плотности ядер трофобластических элементов и показателя ядерно-цитоплазматического отношения (р<0.05). Оценивая влияние различной патологии матери на развитие плода. необходимо отметить. что некоторые ее последствия могут в той или иной мере компенсироваться благодаря плаценте. Так. увеличение массы аллантоисной плаценты и. следовательно. площади ее контакта с маткой. а также возрастанию объемной плотности феталь-ных капилляров. по мнению Б.Я. Рыжавского (1999). способны предотвратить или значительно уменьшить последствия дефицита кислорода и питательных веществ.

Напомним. что воздействие кадмием на крыс-самок с 7-х по 11-е сутки беременности совпадало с критическим периодом органогенеза печени плодов (Колесников СИ.. 1999) и вызывало снижение массы последней на 14% (р<0.05). Этот факт даже при отсутствии морфометрических изменений мы связываем с нарушением дифференциации печени. которая была отмечена и А.В. Ходоренко (1999) при воздействии на беременных крыс солью кадмия.

Массо- и морфометрические показатели желточного мешка данной опытной группы не выходили за пределы уровня контрольных значений (рХ),05).

Влияние сульфата кадмия на внезародышевые органы и печень плода при воздействии с 12-х по 16-е сутки беременности в дозе 0,5 мг/кг

Затравка животных сульфатом кадмия с 12-х по 16-е сутки беременности вызвала снижение на 10,8% массы аллантоисной плаценты, однако при этом объемная плотность лабиринта, участвующего в обмене между материнской и детской кровью, увеличивалась с 81,89+0,71% в контроле до 84,37+0,52% в опыте (р<0,05). В свою очередь, в лабиринтной зоне плаценты определялось снижение на 10% объемной плотности материнского кровеносного русла и возрастание на 6,7% объемной плотности фетальных капилляров (р<0,05).

Известно (Савельева Г.М. с соавт., 1991), что экзогенные факторы зачастую приводят к нарушениям маточно-плацентарного кровообращения. Наблюдаемое нами уменьшение удельной плотности материнских кровеносных лакун при действии кадмия, по-видимому, связано со способностью последнего менять мышечный тонус стенок маточных сосудов и уровень артериального давления, и влечет за собой снижение доставки кислорода и других, необходимых для жизнедеятельности плода продуктов (Волощук И.Н., 2002). Плод отчетливо реагирует на расстройства плацентарного кровообращения (Гархмашева Н.Л., 1978; Савченков Ю.И., Лобынцев К.С., 1980; Peralis A.J. et al., 1986). По-видимому, с целью нормализации нарушения транспортировки кислорода и питательньк веществ и эвакуации продуктов метаболизма рефлекторно включаются приспособительные механизмы, к которым относится полнокровие плодовых сосудов (Шубина О.С., 1999).

В висцеральном листке желточного мешка крыс III опытной группы уменьшалась высота эпителиальных клеток, усиливалась вакуолизация их цитоплазмы, отмечались полиморфизм и деструкция омфалоцитов. Морфо-метрическое исследование гладкой части висцерального листка желточного мешка, участвующей в формировании омфалоплаценты, обнаружило уменьшение объемной плотности эпителия с 49,43+0,89% в контроле до 46,61+0,73% (преимущественно за счет цитоплазмы омфалоцитов) и, соответственно, увеличение объемной плотности стромы (р<0,05). В ворсинчатой же части выявлено возрастание на 12% ядерно-цитоплазматического отношения омфалоцитов вследствие увеличения объемной плотности их ядер (р<0,05).

Морфометрическое изучение печени плодов 20-го дня эмбриогенеза установило, что затравка крыс линии Вистар с 12-х по 16-е сутки беременности привела к возрастанию удельной плотности клеточных элементов гемо-поэза (53,17+1,28% в контроле, 59,75+1,26% в опыте - р<0,05) и снижению удельной плотности клеточной популяции гепатоцитов (за счет достоверного уменьшения на 6,1% объемной плотности их цитоплазмы), что Н.П. Воронина (2002) рассматривает как проявление незрелости органа. Ядерно-

цитоплазматическое отношение гепатоцитов возросло в опытной группе на 13,6% (р<0,05).

Влияние сульфата кадмия на внезародышевые органы и печень плода при воздействии с 1-х по 16-е сутки беременности в дозе 0,5 мг/кг

Исследование аллантоисной плаценты IV опытной группы установило незначительное, но статистически достоверное увеличение ее массы (р<0,05). В лабиринтной зоне плацентарного диска при помощи морфометрического исследования выявлено снижение объемной плотности материнских лакун (на 8,6%), повышение объемной плотности фетальных капилляров (на 10,9%), ядер трофобластических элементов (на 25,5%) и показателя ядерно-цитоплазматического отношения (на 25,7%) (р<0,05).

Электронно-микроскопические изменения, возникшие в лабиринтной зоне плаценты, имели разнонаправленный характер. К компенсаторным изменениям можно отности истончение цито- и синцитиотрофобласта, расширение цистерн шероховатой цитоплазматической сети, большое количество пиноцитозных пузырьков в эндотелиоцитах, указывающее на их активную транспортную функцию. Деструктивные изменения проявлялись вакуолизацией и просветлением цитоплазматического матрикса, набуханием и деструкцией митохондрий, расширением межклеточных контактов между цито- и синцитиотрофобластическими элементами, что, по нашему мнению, является результатом цитотоксических эффектов кадмия, содержание которого в плаценте, по данным ряда авторов (Матвеева НА, 2000; Паранько Н.М. с соавт., 2002; Salpietro С. et. а1., 2002), в несколько раз превышает его уровень в крови матери. Аналогичные изменения в аллантоисной плаценте отмечала О. С. Шубина (1999) при энтеральном введении белым крысам уксуснокислого свинца в дозе 75 мг/кг с 8-х по 20-е сутки беременности.

В связи с тем, что полиплоидизации ядер трофобластических элементов в зрелой плаценте не зарегистрировано (Склянов Ю.И., 1974; Зыбина Е.В., 1986), увеличение объемной плотности ядер цитотрофобласта и сим-пласта лабиринтных балок плаценты может указывать на усиление их функциональной активности. Это подтверждается такими данными улътрамикро-скопического исследования, как расширение цистерн гранулярной эндоплаз-матической сети и эухроматинизация ядер. Можно предположить, что эти изменения связаны с активным синтезом трофобластом металлотионеина, на что указывали в своих исследованиях МсА1еег М.Б., Тиап К^. (2001). УозЫёа М. et а! (2001) установил протективное значение данного белка в процессах перехода тяжелых металлов в системе «мать - плацента - плод».

Воздействие кадмием на протяжении большей части беременности привело к снижение массы желточного мешка на 9,3% (р<0,05) что, по-видимому, связано с нарушением дифференциации этого органа вследствие длительного поступления и аккумуляции токсиканта, а также с наличием некротических явлений, обнаруженных в процессе морфологического исследования. В висцеральном листке желточного мешка, кроме деструктивно-некротического повреждения эпителия, отмечалась значительная вакуолиза-

ция цитоплазмы клеток. В гладком отделе сохранившиеся клетки приобретали призматическую форму в сравнении с кубической в контроле; кровеносные сосуды в составе стромы были расширены.

При морфометрическом исследовании ворсинчатой части висцерального листка желточного мешка достоверных отличий от контроля не найдено (р>0,05), а в гладком отделе выявлено увеличение на 3,8% объемной плотности эпителия (за счет цитоплазмы эпителиоцитов), снижение на 9,2% ядерно-цитоплазматического отношения, уменьшение объемной плотности стромы с одновременным увеличением на 13,2% удельной плотности кровеносных сосудов в ее составе (р<0,05).

Субклеточная организация эпителиоцитов висцерального листка при действии кадмия характеризуется наличием большого числа вакуолей, первичных и вторичных лизосом; накоплением кадмия в лизосомальных структурах; хорошим развитием апикальной системы транспорта; просветлением матрикса митохондрий и деструкцией крист, незначительным расширением канальцев шероховатой цитоплазматической сети.

Увеличение высоты эпителия и объемной плотности его цитоплазмы может быть связано с несколькими факторами. Во-первых, это можно рассматривать как компенсаторную активацию функций в сохранившихся эпи-телиоцитах, на что указьшает их ультраструктурная картина. Во-вторых, по данным Carpenter S.J., Feim V.H. (1969), клетки висцерального листка желточного мешка крыс способны накапливать металлы с целью предотвращения проникновения последних к плоду, что было обнаружено и нами при электронно-микроскопическом исследовании. Hanlon D. et al. (1975) показали, что кадмий обнаруживается в желточном мешке в количестве, в 50 раз большем, чем в эмбрионе.

Возросшая объемная плотность сосудов в гладком отделе может косвенно отражать характер его функционирования (например, усиленное всасывание питательных веществ из матки после разрушения обплацентарной зоны париетального листка). К тому же желточный мешок благодаря депонированию крови обеспечивает стабильное кровенаполнение сосудов плода (Константинова Н.Н. с соавт., 1977). Вместе с тем расширение желточных сосудов может являться следствием нарушения кальциевого гомеостаза и физиологических эффектов данного элемента в гладких миоцитах стенок сосудов (Powlin S.S. et al., 1997).

Морфологическое исследование печени плодов данной опытной группы значительных изменений в сравнении с контролем не выявило. Лишь в отдельных полях зрения отмечалась выраженная вакуолизация цитоплазмы гепатоцитов. Об изменении функциональной активности гепатоцитов свидетельствует повышение ядерно-цитоплазматического отношения с 0,277+0,016 усл. ед. в контроле до 0,328+0,013 усл. ед. вследствие снижения на 9,2% удельной плотности цитоплазмы гепатоцитов (р<0,05), а также ультрамикроскопические изменения, проявляющиеся везикулярным расширением гранулярной цитоплазматической сети, набуханием и гомогенизацией матрикса митохондрий, наличием крупных скоплений гранул гликогена.

выводы

1. Внутрибрюшинное введение крысам линии Вистар сульфата кадмия в дозе 0.5 мг/кг (в пересчете на металл) в различные периоды беременности оказывает эмбриолетальное действие. Доимплантационная смертность возрастает в 3 раза при воздействии кадмием в доимплантационный период. а постимплантационная гибель плодов увеличивается более чем в 3 раза при воздействии в ранний постимплантационный период и в 6 раз при затравке с 1-х по 16-е сутки беременности.

2. Морфологическое. морфометрическое и ультрамикроскопическое исследование печени самок на 20-й день беременности показало. что выраженность гепатотоксического эффекта кадмия зависит от периода воздействия и длительности введения токсиканта. Наиболее значительные изменения наблюдаются при затравке в доимплантационный период (с 1-х по 6-е сутки). а также на протяжении большей части беременности (с 1-х по 16-е сутки) и характеризуются наличием структурных изменений компенсаторного характера (в виде повышения показателей ядерно-цитоплазматического отношения и объемной плотности ядер. расширения синусоидальных капилляров и цистерн гранулярной цитоплазматической сети) и деструктивных явлений в ге-патоцитах.

3. Элиминация зародышей до имплантации при введении беременным крысам сульфата кадмия в доимплантационный период обеспечивает оптимальные условия выживания оставшихся эмбрионов в постимплантационный период. что проявляется отсутствием изменений массо- и морфометрических показателей внезародышевых органов и плода.

4. Воздействие на крыс линии Вистар сульфатом кадмия в ранний пост-имплантационный период приводит к компенсаторным изменениям в аллантоисной плаценте (увеличению ее массы. возрастанию объемной плотности фетальных капилляров и ядерно-цитоплазматического отношения тро-фобластических элементов) и нарушению дифференциации печени плодов. выражающейся в снижении массы последней.

5. Введение беременным животным сульфата кадмия в поздний пост-имплантационный период вызывает изменение массо- и морфометрических показателей внезародышевых органов и печени плода. свидетельствующих о наличии как деструктивных процессов. так и проявления компенсаторных реакций в этих органах:

5.1. Уменьшение массы аллантоисной плаценты сопровождается увеличением относительного объема лабиринта. в котором снижается объемная плотность материнских лакун и возрастает объемная плотность фетальных капилляров.

5.2. Гладкая часть висцерального листка желточного мешка характеризуется уменьшением объемной плотности эпителия за счет цитоплазмы ом-фалоцитов и. соответственно. увеличением объемной плотности стромы. В ворсинчатой же части отмечается возрастание ядерно-цитоплазматического отношения омфалоцитов. обусловленное увеличением объемной плотности их ядер.

5.3. Уменьшение объемной плотности клеточной популяции гепатоци-тов и увеличение объемной плотности клеточных элементов гемопоэза в печени плодов свидетельствуют о задержке темпов ее становления как органа.

6. Воздействие сульфатом кадмия с 1-х по 16-е сутки беременности приводит к гипотрофии плодов и структурным перестройкам во внезароды-шевых органах и печени плода:

6.1. Для аллантоисной плаценты характерно уменьшение объемной плотности материнских лакун, вакуолизация и просветление цитоплазмати-ческого матрикса трофобластических элементов, набухание и деструкция крист митохондрий. К изменениям компенсаторного характера относятся увеличение массы плаценты, объемной плотности фетальных капилляров и ядер трофобластических элементов; расширение цистерн гранулярной эндо-плазматической сети, истончение цито- и синцитиотрофобласта, большое количество пиноцитозных пузырьков в эндотелиоцитах, свидетельствующее об активации их транспортной функции.

6.2. Отмечается снижение массы желточного мешка, деструктивно-некротические повреждения эпителия в его висцеральном листке и компенсаторное увеличение размеров клеток гладкой части желточного мешка, возрастание объемной плотности эпителия, снижение удельной плотности стро-мы с одновременным увеличением удельной плотности кровеносных сосудов в ее составе. В эпителиоцитах висцерального листка желточного мешка определяется большое количество вакуолей, хорошо развитые лизосомальный аппарат и апикальная система транспорта, расширение канальцев шероховатой цитоплазматической сети.

6.3. Увеличение ядерно-цитоплазматического отношения гепатоцитов за счет уменьшения объемной плотности цитоплазмы последних, везикулярное расширение гранулярной цитоплазматической сети, накопление гликогена свидетельствуют об изменении функции печени плодов.

7. Наиболее чувствительным к действию кадмия является ранний пост-имплантационный период за счет высокой постимплантационной смертности и наличия изменений массо- и морфометрических показателей большинства элементов системы «мать - внезародышевые органы - плод».

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Полученные данные по влиянию кадмия на элементы системы «мать -внезародышевые органы - плод» необходимо учитывать для предупреждения возможности развития патологической беременности в неблагоприятных условиях окружающей среды.

2. Полученные в работе данные могут послужить экспериментальным основанием для динамического наблюдения за состоянием беременных женщин и плода в условиях воздействия повышенных концентраций соединений кадмия, а также для профилактического и терапевтического использования препаратов с учетом механизмов цитотоксического действия кадмия.

3. Полученные данные могут быть использованы в лекционных курсах кафедр гистологии и эмбриологии с цитологией, а также акушерства и гинекологии, профпатологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Саломеина Н.В., Плотников Я.К., Шабанов В.Е. Исследование воздействия сульфата кадмия на эмбриогенез // Тезисы докладов 63-й сессии студентов и молодых ученых. - Новосибирск, НГМА. - 2002. - С. 60-61.

2. Саломеина Н.В. Изучение эмбриотоксического и эмбриолетального действия сульфата кадмия при различных способах его введения // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты / Материалы Всероссийской конф. - Новосибирск, 2002. - С. 227.

3. Правоторов Г.В., Иванов В.В., Новиков В.Д., Попп Е.А., Саломеина Н.В. Элементы системы «мать - плацента - плод» в условиях эндо- и экзо-токсикоза // Таврический медико-биологический вестник. - 2002. - Т. 5.- № 3.-с. 57-58.

4. Иванов В.В., Новиков В.Д., Саломеина Н.В. Влияние нитрата свинца на систему «мать - плацента - плод» // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии. — Томск, 2002. - Вып. 2. - С. 238-239.

5. Саломеина Н.В. Морфометрическая оценка структурных элементов системы «мать - внезародышевые органы - плод» при воздействии сульфатом кадмия // Ежегодная конкурс-конференция студентов и молодых ученых «Авиценна-2003».- Новосибирск, 2003.- С. 125-126.

6. Саломеина Н.В., Новиков В.Д., Иванов В.В. Морфологические изменения в элементах системы «мать - внезародышевые органы - плод» при введении сульфата кадмия // Морфология, 2003. - № 5. - С. 70-71.

Подписано к печати 29.04.2004 формат - 60x84 - 1 печатный лист

Бумага: офсетная Печать: Duplo DP-43S Тираж: 100 экз. Номер заказа № 369 Типография ООО "Югус" г. Новосибирск, ул. Залесского, 4

№117 86

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Саломеина, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Токсикологическая характеристика кадмия.

1.1.1. Пути поступления соединений кадмия в окружающую среду и организм человека.

1.1.2. Механизмы токсического действия кадмия.

1.2. Действие тяжелых металлов на систему «мать внезародышевые органы - плод».

1.2.1. Влияние тяжелых металлов на течение беременности.

1.2.2. Влияние тяжелых металлов на морфологию плаценты.

1.2.3. Влияние тяжелых металлов на плод.

1.3. Становление паренхимо-стромальных взаимоотношений в плаценте лабораторных грызунов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфология элементов системы мать - внезародышевые органы - плод при воздействии сульфатом кадмия"

Общеизвестным фактом является экологическое неблагополучие социума, которое постепенно приобретает черты планетарного бедствия. По информации Министерства здравоохранения Российской Федерации, только 15% городского населения России проживает на территориях, где уровень загрязнения воздуха находится в пределах нормативов.

Согласно данным ряда авторов (Ларионова Т.К. с соавт., 1999; Они-щенко Г.Г., 1999; Матвеева Н.А., 2000; Попова JI.C., Цаллагова JI.B., 2000; Веккер И.Р. с соавт., 2001; Майсурадзе JI.B., 2001; Мищенко В.П., 2001; Ка-зачкова О.А. с соавт., 2002; Залавина С.В. с соавт,, 2003; Calvo R. et al., 1997; Marshall E.G., 1998; Ward L. et al., 2000) показатели репродуктивной функции у женщин, проживающих в загрязненных городах, значительно отличаются от контрольных показателей. Они имеют одинаковую направленность в виде повышения количества осложнений беременности, родов и послеродового периода; увеличения коэффициента ранней неонатальной заболеваемости и смертности, числа врожденных пороков развития; ухудшения здоровья детей на отдаленных сроках постнатального онтогенеза. Все эти изменения приводят к снижению рождаемости, а также к рождению больных детей с физическими и интеллектуальными дефектами.

В последние годы произошло расширение сферы использования различных соединений кадмия и значительное увеличение антропогенного вклада в загрязнение ими окружающей среды, вследствие чего содержание кадмия в атмосферном воздухе, продуктах питания и объектах хозяйственно-питьевого водоснабжения превышает допустимые нормативы в ряде регионов нашей страны и за рубежом (Агаджанян Н.А., Скальный А.В., 2001; Па-ранько Н.М. с соавт., 2002; Пустыльняк В.О., 2002; Онищенко Г.Г., 2003; Степанова Н.В., 2003; Ikeda М. et al., 2000; Norris D.O. et al., 2000; Lyon T.D. et al, 2002).

Результаты многочисленных исследований (Хамидуллина Э.М. с соавт., 1997; Горбатко Г.Г. с соавт., 1999; Уланова Т.С. с соавт., 1999; Мамбет-каримов Г.А., 2000; Кулкыбаев Г.А. с соавт., 2002; Kantola М. et al, 2000; Falcon М. et al., 2002) показывают, что в условиях техногенных биогеохимических провинций все биосубстраты системы «мать - внезародышевые органы -плод» содержат кадмий в концентрациях, превышающих Европейский стандарт (Трахтенберг И.М. с соавт., 1994), что свидетельствует о выраженной токсической нагрузке в течение беременности. По данным Паранько Н.М. с соавт. (2002), поступление кадмия даже в количествах, не превышающих предельно допустимые, тем не менее формирует высокие его значения в индикаторных биосубстратах - крови, моче, плаценте, меконии - вследствие способности к длительной аккумуляции в организме. Все эти обстоятельства ставят перед исследователями задачу тщательного изучения влияния кадмия на организм в процессе его внутриутробного развития. г Приходится констатировать, что до сих пор число исследований, посвященных изучению данной проблемы, остается еще явно недостаточным. Большинство приводимых в литературе работ посвящено оценке влияния кадмия на отдельные звенья системы «мать - внезародышевые органы -плод», причем воздействие кадмия на некоторые элементы системы остается практически не изученным, а в ряде исследований содержатся противоречивые данные.

Из изложенного вытекает цель работы - исследовать морфофункцио-нальное состояние элементов системы «мать - внезародышевые органы -плод» при действии сульфатом кадмия в различные периоды беременности.

В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:

Научная новизна.

Впервые в результате сравнительной оценки эффектов воздействия сульфатом кадмия в различные периоды беременности на звенья системы «мать - внезародышевые органы - плод» установлено, что наиболее чувствительным к действию кадмия является ранний постимплантационный период. Теоретическое и практическое значение.

• В результате проведенных исследований выявлены морфофункцио-нальные изменения, возникающие в элементах системы «мать - внезародышевые органы - плод» при введении сульфата кадмия в различные периоды беременности. Полученные данные дают возможность судить о наличии прямой связи между периодом воздействия, его длительностью и выраженностью возникающих изменений.

• Результаты исследования существенно углубляют представления о структурных основах и закономерностях реагирования системы «мать - внезародышевые органы - плод» на действие токсикантов при гемохориальной плацентации.

• Полученные в работе данные могут послужить экспериментальным основанием для динамического наблюдения за состоянием беременных женщин и плода в условиях воздействия повышенных концентраций соединений кадмия, а также для профилактического и терапевтического использования препаратов с учетом механизмов цито-токсического действия кадмия.

Положения, выносимые на защиту: 1. Внутрибрюшинное введение сульфата кадмия крысам линии Вистар в дозе 0,5 мг/кг оказывает эмбриолетальное действие, при этом вид эмбриональной гибели зависит от периода беременности, в который осуществлялось введение токсиканта.

2. Затравка животных сульфатом кадмия в различные периоды беременности приводит к изменениям массометрических показателей элементов системы «мать - внезародышевые органы - плод», выраженность которых определяется этапом внутриутробного развития, в который осуществлялось воздействие токсикантом.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Саломеина, Наталья Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Внутрибрюшинное введение крысам линии Вистар сульфата кадмия в дозе 0,5 мг/кг (в пересчете на металл) в различные периоды беременности оказывает эмбриолетальное действие. Доимплантационная смертность возрастает в 3 раза при воздействии кадмием в доимплантационный период, а постимплантационная гибель плодов увеличивается более чем в 3 раза при воздействии в ранний постимплантационный период и в 6 раз при затравке с 1-х по 16-е сутки беременности.

2. Морфологическое, морфометрическое и ультрамикроскопическое исследование печени самок на 20-й день беременности показало, что выраженность гепатотоксического эффекта кадмия зависит от периода воздействия и длительности введения токсиканта. Наиболее значительные изменения наблюдаются при затравке в доимплантационный период (с 1-х по 6-е сутки), а также на протяжении большей части беременности (с 1-х по 16-е сутки) и характеризуются наличием структурных изменений компенсаторного характера (в виде повышения показателей ядерно-цитоплазматического отношения и объемной плотности ядер, расширения синусоидальных капилляров и цистерн гранулярной цитоплазматической сети) и деструктивных явлений в ге-патоцитах.

3. Элиминация зародышей до имплантации при введении беременным крысам сульфата кадмия в доимплантационный период обеспечивает оптимальные условия выживания оставшихся эмбрионов в постимплантационный период, что проявляется отсутствием изменений массо- и морфометрических показателей внезародышевых органов и плода.

4. Воздействие на крыс линии Вистар сульфатом кадмия в ранний постимплантационный период приводит к компенсаторным изменениям в аллантоисной плаценте (увеличению ее массы, возрастанию объемной плотности фетальных капилляров и ядерно-цитоплазматического отношения трофобла-стических элементов) и нарушению дифференциации печени плодов, выражающейся в снижении массы последней.

5. Введение беременным животным сульфата кадмия в поздний постим-плантационный период вызывает изменение массо- и морфометрических показателей внезародышевых органов и печени плода, свидетельствующих о наличии как деструктивных процессов, так и проявления компенсаторных реакций в этих органах:

5.1. Уменьшение массы аллантоисной плаценты сопровождается увеличением относительного объема лабиринта, в котором снижается объемная плотность материнских лакун и возрастает объемная плотность фетальных капилляров.

5.2. Гладкая часть висцерального листка желточного мешка характеризуется уменьшением объемной плотности эпителия за счет цитоплазмы ом-фалоцитов и, соответственно, увеличением объемной плотности стромы. В ворсинчатой же части отмечается возрастание ядерно-цитоплазматического отношения омфалоцитов, обусловленное увеличением объемной плотности их ядер.

5.3. Уменьшение объемной плотности клеточной популяции гепатоцитов и увеличение объемной плотности клеточных элементов гемопоэза в печени плодов свидетельствуют о задержке темпов ее становления как органа.

6. Воздействие сульфатом кадмия с 1-х по 16-е сутки беременности приводит к гипотрофии плодов и структурным перестройкам во внезародышевых органах и печени плода:

130

3.4.6. Заключение

Затравка крыс линии Вистар солью кадмия в дозе 0,5 мг/кг с 1 по 16 сутки беременности вызвала значительное увеличение постимплантационной и общей эмбриональной смертности, гипотрофию плодов, а также снижение массы печени самок, желточного мешка и прибавки массы тела самками на 20-й день беременности.

Анализ гистологических препаратов печени беременных самок показал, что воздействие токсикантом на протяжении большей части беременности привело к наиболее выраженным морфологическим и морфометрическим изменениям по сравнению с предыдущими группами. Кроме дискомплекса-ции печеночных долек, изменения традиционной ориентации балок и вакуолизации гепатоцитов, отмечалась лейкоцитарная инфильтрация стромы и паренхимы печени, увеличение размеров клеток ретикуло-эндотелиальной системы. Морфометрически было обнаружено уменьшение удельной плотности цитоплазмы гепатоцитов, увеличение удельной плотности ядер, синусоидных

Рис. 41. Печень плодов 20-го дня эмбриогенеза в контроле. Электронограмма. Ув. х5600.

Рис 42 Печень плодов 20-го дня эмбриогенеза при воздействии на крыс сульфатом кадмия с 1 по 16 сутки беременности. Электронограмма. Ув. х 11200. капилляров и ядерно-цитоплазматического отношения гепатоцитов. Ультраструктурная картина гепатоцитов характеризовалась избыточным накоплением липидных включений, снижением количества гранул гликогена, расширением и везикуляцией канальцев г-ЭПС, очаговым просветлением матрикса митохондрий и деструкцией крист, увеличением количества лизосом.

В опытной группе отмечали статистически достоверное увеличение массы аллантоисной плаценты. В лабиринтной зоне плаценты при помощи морфометрического исследования выявлено снижение объемной плотности материнских лакун и повышение объемной плотности фетальных капилляров, ядер трофобласта и ядерно-цитоплазматического отношения. Электронно-микроскопические изменения, возникшие в лабиринтной зоне плаценты, мы склонны расценивать как компенсаторно-дегенеративные. К компенсаторным изменениям относятся истончение цито- и синцитиотрофобласта, расширение цистерн г-ЭПС, большое количество пиноцитозных пузырьков в эндотелиальных клетках, указывающее на их активную транспортную функцию. Дегенеративные изменения проявляются вакуолизацией и просветлением цитоплазматического матрикса, набуханием и деструкцией митохондрий, расширением межклеточных контактов между цито- и синцитиотрофобла-стическими элементами.

В висцеральном листке желточного мешка крыс, подвергшихся затравке кадмием, обнаружены зоны деструктивно-некротического повреждения эпителия и значительная вакуолизация цитоплазмы клеток. В гладком отделе сохранившиеся клетки принимали призматическую форму при наличии кубической в контроле. При морфометрическом исследовании ворсинчатой части висцерального листка желточного мешка достоверных отличий от контроля не найдено, а в гладком отделе выявлено увеличение объемной плотности эпителия (за счет цитоплазмы эпителиоцитов), снижение ядерно-цитоплазматического отношения, уменьшение объемной плотности стромы с одновременным увеличением удельной плотности кровеносных сосудов в ее составе. Субклеточная организация эпителиоцитов висцерального листка при действии кадмия характеризуется наличием большого числа абсорбционных вакуолей, первичных и вторичных лизосом; накоплением кадмия в лизосо-мальных структурах; хорошим развитием апикальной системы транспорта; просветлением матрикса митохондрий и деструкцией крист.

Морфологическое исследование печени плодов значительных изменений в сравнении с контролем не выявило. Лишь в отдельных полях зрения обнаруживаются значительно вакуолизированные гепатоциты. Морфометри-ческий анализ показал повышение ядерно-цитоплазматического отношения вследствие снижения удельной плотности цитоплазмы гепатоцитов. Ультрамикроскопические изменения проявлялись везикулярным расширением гранулярной цитоплазматической сети, набуханием и гомогенизацией матрикса митохондрий, наличием крупных скоплений гранул гликогена.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Реакция эмбриона и плода на действие разнообразных повреждающих факторов внешней среды в значительной степени определяется стадией внутриутробного развития в момент воздействия токсиканта. Основываясь на особенностях морфогенеза и типичных ответных реакциях эмбриона и плода на воздействие патогенных факторов внешней среды, весь период внутриутробного развития человека и млекопитающих можно разделить на следующие стадии: предимплантационное развитие; имплантация, органогенез и плацентация; плодный период (фетогенез). Для каждой из этих стадий имеются свои общие и специфические черты в характере ответных реакций эмбриона и плода на патогенное воздействие (Кирющенков А.П., 1978).

Результаты проведенных исследований подтверждают имеющиеся в литературе сведения о наличии эмбриолетального действия кадмия (Литвинов Н.Н. с соавт., 1991; Казачков В.И. с соавт., 1992; Zajic J. et al., 1998; Do-branic T. et al., 2001). При анализе вариантов изменения эмбриональной гибели нами было установлено, что вид последней зависит от периода воздействия токсикантом. Так, доимплантационная смертность достоверно изменялась при воздействии кадмием в доимплантационный период и в период имплантации у крыс (1-6-е сутки беременности), в свою очередь, постимплан-тационная гибель плодов увеличивалась более чем в 3 раза при введении токсиканта с 7 по И сутки и в 6 раз - с 1 по 16 сутки, т. е. при наличии воздействия в период ранней плацентации. Аналогичные изменения эмбриональной смертности описаны при действии таких металлов, как ртуть, свинец, кобальт, молибден, вольфрам, марганец (Манджгаладзе Р.Н., 1969; Кра-совский Г.Н. с соавт., 1992).

Ритм развития зародыша человека в доимплантационный период развития приближается к таковому у многих млекопитающих, что делает возможным известное сопоставление результатов исследований, полученных в клинике и эксперименте. Последнее обстоятельство имеет большое научное и практическое значение, так как клиническая эмбриология и акушерство располагают пока весьма скудными сведениями об особенностях ответных реакций зародыша стадии предимплантационного развития на действие факторов внешней среды.

Увеличение доимплантационной смертности зародышей при воздействии кадмием с 1 по 6 сутки внутриутробного развития может быть обусловлено несколькими причинами. Известным фактом является значительная роль материнского организма в снабжении зародыша предимплантационного периода развития кислородом и различными питательными веществами. Начиная со стадии морулы и на всем протяжении ее превращения в бластоци-сту, отмечается резкое повышение потребления зародышем кислорода, что, по-видимому, обусловлено переходом от пентозмонофосфатного цикла к циклу трикарбоновых кислот (Кирющенков А.П., 1978), поэтому экспериментальная гипоксия в ранний период эмбриогенеза часто сопровождается гибелью зародыша. На наличие гипоксии материнского организма, возникающей при контакте с соединениями кадмия, указывала Р.А. Радомская (1981).

Условия для имплантации яйцеклетки могут быть изменены в результате замедленного деления зиготы, нарушения васкуляризации эндометрия, недостаточности децидуальной ткани, которая чаще всего связана с гормональными расстройствами (Савельева Г.М. с соавт., 1991; Albrecht E.D., Рере G.J., 1999; Tessier С. et al., 2000). Последние, по данным Piasek М. et al. (2002), имеют место при воздействии соединениями кадмия.

Известно, что большинство зигот, погибающих до имплантации, имеют тяжелые поражения хромосом (Бочков Н.П. 1989; Никитин Ю.П., Герасименко Н.Ф., 1995; Михайлуц А.П. с соавт., 1997), поэтому повышение доимплантационной смертности зародышей может быть обусловлено мутагенным действием кадмия (Осипов А.Н. с соавт., 1998; Мамбеткаримов Г.А., 2000; Yu R.A., Chen X., 1998; Fatur Т. et al., 2002).

После завершения имплантации в развитии эмбриона начинается очень ответственный период органогенеза и плацентации, который является одним из основных критических периодов в развитии зародыша (Marzusch К., Dietl J., 1998; Kimber S., 2000). При этом даже минимальные повреждающие воздействия могут оказывать прямое влияние на зародышевые делящиеся клетки и влиять на формирование плаценты (Ширяева Т., Князев Ю., 1998; Рад-зинский В.Е., Ордиянц И.М., 1999; Caniggia I. et al., 2000; Wilson M, Ford S., 2000).

Более высокую по сравнению с контролем постимплантационную смертность зародышей, возникающую при затравке кадмием в период ранней плацентации (7-11 сутки) и на протяжении большей части беременности (116 сутки), можно поставить в связь с наличием выраженных нарушений обменных процессов у беременных самок. В наших исследованиях было показано, что кадмий является гепатотоксическим ядом и вызывает морфологические, морфометрические и ультрамикроскопические изменения в печени беременных самок, которая, как известно, занимает уникальное место в организме и играет роль центрального гомеостата (Мак-Мюррей У., 1980).

Как одну из причин повышения эмбриональной гибели можно рассматривать нарушение маточно-плацентарного кровообращения, имевшее место в наших исследованиях, и плацентарную недостаточность, что в конечном итоге приводит к хроническому кислородному голоданию плода. При выраженной недостаточности функции плаценты, характеризующейся снижением продукции плацентарного гонадотропина, лактогена, прогестерона и эстрогенов, беременность может закончиться внутриутробной гибелью плода (Кирющенков А.П., 1978). Клиническими и экспериментальными исследованиями выявлено, что воздействие соединениями кадмия приводит к снижению концентрации в крови беременных прогестерона и эстрадиола (Piasek М. et al., 1996; Piasek М. et al., 2002), a Selypes A. et al. (1986) показали, что ежедневное введение беременным крысам прогестерона в дозе 0,1 мг/кг нивелировало эмбриолетальный эффект кадмия. Эти данные свидетельствует о том, что изменения в гормональном статусе организма беременных при действии кадмия могут значительно нарушать правильное течение процессов раннего эмбриогенеза и вызывать увеличение эмбриональной смертности.

Полагают (Гуркин Ю.М., 1999; Сафронов И.Д. с соавт., 2002; Бодиен-кова Г.А. с соавт., 2003; Falcon М. et al., 2003), что ведущим звеном в патогенезе невынашивания беременности у женщин, подвергавшихся воздействию тяжелых металлов, является чрезмерная активация процессов ПОЛ и антиокислительная недостаточность организма, которые влекут за собой повреждение клеточных мембран, разрушение субклеточных образований и развитие деструктивных, аутоиммунных реакций. Известно (Валеева И.Х. с соавт., 2000; Casalino Е. et al., 2002; Falcon М. et al., 2003), что кадмий значительно усиливает перекисное окисление липидов за счет снижения антиокислительной защиты клетки и непосредственной его прооксидантной активности, что также может являться одной из причин повышения перинатальной смертности.

Отсутствие увеличения эмбриональной смертности при введении кадмия с 12 по 16 сутки беременности (поздний постимплантационный период) можно объяснить с нескольких позиций. Во-первых, неблагоприятные воздействия особенно резко меняют направление дифференциации различных клеток на начальных стадиях развития, что, в свою очередь, приводит к многообразным нарушениям развития тканей, органов, систем и, как следствие, нежизнеспособности зародыша (Рыжавский Б.Я., 1999). Следовательно, пониженная чувствительность плода на поздних стадиях онтогенеза к действию повреждающих агентов объясняется его относительной функциональной зрелостью и способностью к развитию адаптивных реакций к меняющимся условиям среды (Кирющенков А.П., 1978). Во-вторых, гибель эмбриона зачастую бывает обусловлена аномалиями развития, которые почти всегда зависят от прямого (непосредственного) действия патогенного агента на его органы и ткани (Кирющенков А.П., 1978), а по данным Ferm V. et al. (1969), плацента и желточный мешок с 12-х суток внутриутробного развития образуют барьер на пути поступления кадмия к плоду.

При массометрическом исследовании нами было выявлено снижение прибавки массы тела самками к 20-му дню беременности во всех опытных группах. Подобного рода снижение можно объяснить уменьшением количества живых плодов в помете вследствие увеличения эмбриональной смертности. Однако наличие уменьшения прибавки массы тела самками в отсутствии изменений эмбриональной смертности (при введении токсиканта с 12 по 16 сутки беременности) указывает на наличие дополнительных причин. Так, по литературным данным воздействие кадмием вызывает нарушение функций митохондрий (Валеева И.Х. с соавт., 2000; Al-Nasser I.A., 2000; Pourahmad J., O'Brien P.J., 2000); повреждение биомембран (Логинов A.C., Матюшин Б.Н., 1991) и изменение гормонального статуса в организме беременных крыс (Pia-sek М. et al., 1996; Piasek M. et al., 2002), что приводит к снижению синтеза белка (Голиков с соавт., 1986) и, как следствие, преобладанию катаболиче-ских процессов над анаболическими. Уменьшение прибавки массы тела крысами в ходе беременности отмечалось и ранее при воздействии соединениями свинца (Шубина О.С., 1999; Иванов В.В. с соавт., 2002), ртути (Гринь Н.В. с соавт., 1981) и кадмия (Литвинов Н.Н. с соавт., 1991; Казачков В.И. с соавт., 1992).

В обеспечении нормальной жизнедеятельности организма важное место занимает печень (Шкурупий В.А., 1973; Розен В.Б. с соавт., 1991; Колесников С.И. с соавт., 1995). Она является "хранилищем" кадмия в организме (Эйхлер В., 1993; Wlostowski Т. et al., 2000; Tandon S.K. et al., 2001) и участвует в синтезе специфического белка-переносчика кадмия - металлотионеи-на, являющегося естественной защитой организма (Котеров А.Н. с соавт., 1997; Трахтенберг И.М., Иванова Л.А., 1999; Carmen Е.М. et al., 2002; Ren X.Y. et al., 2003). Все это побудило нас предпринять комплексное исследование печени самок-крыс, получавших кадмий в различные периоды беременности.

Снижение массы печени беременных самок, отмечавшееся нами только при воздействии кадмием с 1 по 16 сутки беременности, вероятно, может быть объяснено усилением его гепатотоксического эффекта с увеличением длительности воздействия. Изучение гистологических препаратов показало, что морфологические изменения в печени самок имели место во всех опытных группах, но наибольшая их выраженность отмечалась при введении кадмия практически на всем протяжении беременности. Кроме дискомплексации печеночных долек, нарушения традиционной ориентации балок, вакуолизации и зернистости цитоплазмы гепатоцитов, явлений их некротического изменения, в данной опытной группе имела место значительная лейкоцитарная инфильтрация стромы и паренхимы печени, увеличение количества и размеров клеток ретикуло-эндотелиальной системы. Аналогичные изменения были обнаружены Н.Н. Литвиновым с соавт. (1991) и В.И. Казачковым с соавт. (1992) при внутрижелудочном введении в организм белых крыс хлористого кадмия с 1 по 20 день беременности в дозах от 0,075 до 20 мг/кг.

Ультраструктурно в гепатоцитах крыс опытной группы определяли избыточное накопление липидных включений, снижение количества гранул гликогена, расширение и везикуляцию канальцев г-ЭПС, очаговое просветление матрикса митохондрий и деструкцию крист, увеличение количества лизосом. По данным Rikans L.E., Yamano Т. (2000), гепатотоксический эффект кадмия опосредован двумя путями. Во-первых, нарушением функции митохондрий, которое в конечном итоге проявляется снижением продукции макроэргов, и во-вторых - усилением перекисного окисления липидов. Прямым следствием энергетического дефицита является падение активности АТФ-зависимых ферментных систем, поддерживающих градиент К+, Na+ и Са2+ между клеточным и внутриклеточным пространствами. В результате нарушения работы этих систем в клетках увеличивается содержание Na+, что, в свою очередь, ведет к увеличению осмоляльности и повреждению клеток (Степаненко И.А. с соавт., 1999; Pourahmad J., O'Brien P.J., 2000). Возникающая ишемия и повреждение эпителия активируют клетки Купфера и лейкоцитарную инфильтрацию (Rikans L.E., Yamano Т., 2000).

Снижение уровня гликогена в гепатоцитах, по-видимому, связано с ги-поксическим повреждением клетки, заключающимся в прекращении доставки к тканям конечного акцептора электронов водорода - кислорода и снижении его концентрации в клетке ниже критической величины. Это ведет к резкому торможению окислительного фосфорилирования и активизации защитно-приспособительной реакции клеточного уровня - анаэробного гликолиза - с одновременным усиления гликогенолиза (Шубина О.С., 1999). Сопоставление данных морфологического и ультрамикроскопического изучения препаратов показало, что вакуолизация гепатоцитов обусловлена избыточным накоплением липидных включений, которое, по-видимому, возникает вследствие ослабления их сгорания в митохондриях из-за нарушений процессов окислительного фосфорилирования, вызванных воздействием кадмия.

При морфометрическом исследовании печени беременных самок нами были обнаружены следующие изменения: уменьшение удельной плотности цитоплазмы гепатоцитов, увеличение удельной плотности ядер, синусоидальных капилляров и ядерно-цитоплазматического отношения гепатоцитов. Возросшую объемную плотность синусоидов можно трактовать с позиции возникновения адаптивных реакций - развитие регенераторных процессов требует улучшения кровоснабжения печени (Ищенко И.Ю. с соавт., 1999), однако расширение синусоидов может быть связано с изменением общей гемодинамики в организме беременных животных, возникающей при действии кадмия (Эйхлер В., 1993; Омарова А.С., 2003).

Известно (Ташкэ К., 1980), что одной из причин увеличения удельной плотности ядер и показателей ядерно-цитоплазматического отношения является активации функциональной активности клетки, так как объем ядра изменяется пропорционально активности внутриклеточного синтеза. Наблюдаемое нами при электронно-микроскопическом исследовании расширение канальцев г-ЭПС и диффузное распределение хроматина в ядре свидетельствуют об активации белкового синтеза в гепатоцитах. Однако по данным Л.Э. Булекбаевой с соавт. (2002), кадмиевая интоксикация ведет к уменьшению содержания белка в плазме и лимфе, поэтому можно предположить, что в печени опытных животных происходят метаболические перестройки, направленные на активацию синтеза белка-переносчика металлотионеина и снижение синтеза белков плазмы крови. Гиперплазию г-ЭПС в паренхиматозных клетках печени в ответ на введение токсикантов Т.П. Бекетова (1982) связывает с функцией обмена ксенобиотиков.

Повышение объемной плотности ядер можно поставить в связь и с возрастанием количества двуядерных гепатоцитов, что по мнению И.Х. Валее-вой с соавт. (2000), обнаруживших активацию пролиферации гепатоцитов в ответ на воздействие свинца, является ничем иным, как проявлением регенерации. Увеличение объема ядра может являться следствием полиплоидиза-ции в результате активации таких форм клеточной репродукции, как амитоз и эндомитоз, часто наблюдающихся при токсическом поражении печени (Таш-кэ К., 1980). Не исключено, что все описанные выше механизмы могут иметь место в нашем исследовании. Таким образом, репаративная регенерация (в виде внутриклеточной регенерации и усиления митотической активности гепатоцитов) начинает проявляться уже на фоне дистрофических изменений.

Говоря о влиянии различной патологии матери на развитие плода, необходимо отметить, что некоторые ее последствия могут в той или иной мере компенсироваться благодаря деятельности плаценты. Так, введение сульфата кадмия крысам с7по11ис1по16 сутки беременности приводило к увеличению массы аллантоисной плаценты и, следовательно, площади ее контакта с маткой, а также возрастанию объемной плотности фетальных капилляров. Подобные изменения способны предотвратить или значительно уменьшить последствия дефицита кислорода и питательных веществ (Рыжавский Б.Я., 1999). Затравка кадмием с 12 по 16 сутки беременности вызывала снижение массы плаценты, однако при этом объемная плотность лабиринта, участвующего в обмене между материнской и детской кровью, и фетальных капилляров достоверно превышала контрольные значения. Таким образом, перестройка плаценты на органном уровне выразилась в увеличении общего количества функционирующих капилляров.

Известно (Савельева Г.М. с соавт., 1991), что экзогенные факторы зачастую приводят к нарушениям маточно-плацентарного кровообращения. Они проявляются в изменении маточного кровотока, обусловленного уменьшением притока крови к плаценте либо из-за гипотензии у матери, либо из-за спазма маточных сосудов (гипертензии). Наблюдаемое нами уменьшение удельной плотности материнских кровеносных лакун при действии кадмия, по-видимому, связано со способностью последнего изменять мышечный тонус стенок маточных сосудов и уровень артериального давления, и влечет за собой снижение доставки кислорода и других, необходимых для жизнедеятельности плода продуктов (Волощук И.Н., 2002).

Плод отчетливо реагирует на расстройства плацентарного кровообращения (Гармашева H.JL, 1978; Савченков Ю.И., Лобынцев К.С., 1980; Peralis A.J. et al., 1986). По-видимому, с целью нормализации нарушения транспортировки кислорода и питательных веществ и эвакуации продуктов метаболизма рефлекторно включаются приспособительные механизмы, к которым относится полнокровие плодовых сосудов (Шубина О.С., 1999). Учитывая более тесное по сравнению с контролем расположение лабиринтных балок, которое З.П. Жемкова и О.И. Топчиева (1973) считают следствием их компенсаторного новообразования (по аналогии с новообразованием ворсин при гипоксии у человека), можно сделать вывод, что увеличение объемной плотности фетальных капилляров связано не только с их расширением, но и дополнительным новообразованием в период плацентации. Гиперваскуляриза-цию плаценты человека и лабораторных грызунов при повышенной нагрузке свинцом, хромом и ртутью, некоторые авторы расценивают как проявление адаптации (Дощанова A.M., 1996; Гусева Г.С., 1997; Шубина О.С., 1999).

Воздействие солью кадмия на крыс в различные периоды беременности приводило к увеличению объемной плотности ядер и ядерно-цитоплазматического отношения в трофобластических элементах. Так как полиплоидизации ядер трофобластических элементов в зрелой плаценте не зарегистрировано (Склянов Ю.И., 1974; Зыбина Е.В., 1986), то увеличение объемной плотности ядер цитотрофобласта и симпласта лабиринтных балок плаценты может свидетельствовать об усилении функциональной активности ядер, что подтверждается расширением цистерн г-ЭПС и эухроматинизацией ядра. Можно предположить, что эти изменения связаны с активным синтезом трофобластом металлотионеина, на что указывали в своих исследованиях McAleer M.F., Tuan R.S. (2001). В работе Yoshida М. et al. (2001) постулируется защитная роль данного белка в процессах перехода тяжелых металлов в системе «мать - плацента - плод».

Вместе с тем мы отмечали и явления дегенерации трофобластических элементов. Ультрамикроскопически они проявлялись вакуолизацией и просветлением цитоплазматического матрикса, набуханием и деструкцией митохондрий, расширением межклеточных контактов между цито- и синцитио-трофобластическими элементами. Все это, по нашему мнению, является результатом цитотоксических эффектов кадмия, содержание которого в плаценте, по данным ряда авторов (Матвеева Н.А., 2000; Паранько Н.М. с соавт., 2002; Salpietro С. et al., 2002), в несколько раз превышает его уровень в крови матери. Аналогичные изменения в аллантоисной плаценте белых крыс отмечала О.С. Шубина (1999) при воздействии уксуснокислым свинцом.

Важную роль в развитии зародыша у грызунов играет желточная плацента (Padylcula Н.А. et al., 1966; King B.F. et al., 1970; Jollie W.P., 1990), представляющая дополнительный орган к аллантоисной плаценте и участвующая в ее становлении (Склянов Ю.И., 1987). В наших исследованиях достоверное уменьшение массы желточного мешка имело место только при введении кадмия с 1 по 16 сутки беременности, что, по-видимому, связано с нарушением дифференциации данного внезародышевого органа вследствие длительного поступления и аккумуляции токсиканта, а также с наличием в нем некротических явлений, обнаруженных в процессе морфологического исследования. При этом форма сохранившихся омфалоцитов становилась призматической форму в отличие от кубической в контроле. Морфометриче-ский анализ гладкой части висцерального листка желточного мешка, участвующего в формировании омфалоплаценты, выявил увеличение объемной плотности эпителия за счет цитоплазмы омфалоцитов, снижение ядерно-цитоплазматического отношения и удельной плотности стромы с одновременным увеличением удельной плотности кровеносных сосудов в ее составе.

Увеличение высоты омфалоцитов и объемной плотности их цитоплазмы может происходить по различным причинам. Во-первых, это можно расценивать как компенсаторную активацию функций в сохранившихся эпите-лиоцитах, что подтверждается электронномикроскопически: большое число абсорбционных вакуолей, первичных и вторичных лизосом, хорошее развитие апикальной системы транспорта. Во-вторых, клетки висцерального листка желточного мешка крыс способны накапливать металлы с целью предотвращения проникновения последних к плоду (Carpenter S.J., Ferm V.H., 1969), что и было обнаружено нами при электронно-микроскопическом исследовании. Hanlon D. et al. (1975) показали, что кадмий обнаруживается в желточном мешке в количестве, в 50 раз большем, чем в эмбрионе.

Возросшая объемная плотность сосудов в гладком отделе может быть поставлена в связь с интенсивностью его функционирования (например, усиленное всасывание питательных веществ из матки после разрушения обпла-центарной зоны париетального листка). К тому же желточный мешок благодаря депонированию крови обеспечивает стабильное кровенаполнение сосудов плода (Константинова Н.Н. с соавт., 1977). Однако расширение желточных сосудов может являться следствием нарушения кальциевого гомеостаза и физиологических эффектов данного элемента в гладких миоцитах стенок сосудов (Powlin S.S. et al., 1997).

Известно, что эффекты воздействия токсикантов в значительной степени зависят от его длительности. В гладком отделе висцерального листка желточного мешка при введении кадмия с 12 по 16 сутки мы наблюдали противоположные вышеописанным изменения, а именно: снижение объемной плотности эпителия (за счет цитоплазмы омфалоцитов) и, соответственно, увеличение объемной плотности стромы. На наш взгляд это обусловлено тем, что деструктивные процессы в данном случае преобладают над компенсаторными, которые наблюдались нами при воздействии на крыс с 1 по 16 сутки беременности. Возникающая под влиянием кадмия гипоксия, по-видимому, стимулирует коллагенообразование и разрастание соединительной ткани, в результате чего возросла объемная плотность стромы в гладком отделе висцерального листка желточного мешка. В ворсинчатой части отмечали увеличение объемной плотности ядер и ядерно-цитоплазматического отношения омфалоцитов, что, возможно, связано с повышением их функциональной активности в ответ на снижение функций гладкого отдела.

Одним из чувствительных тестов, позволяющих выявлять неблагоприятный эффект металлов, поступающих в организм, является эмбриотоксиче-ский эффект. В нашем эксперименте гипотрофия плодов имела место только при введении кадмия на протяжении большей части беременности (с 1 по 16 сутки) и подтверждает литературные данные о наличии эмбриотоксического действия соединений кадмия в условиях эксперимента (Литвинов Н.Н, с соавт., 1991; Казачков В.И. с соавт., 1992; Piasek М. et al., 1996). Обратная зависимость между такими показателями, как масса и длина тела новорожденных, окружность головы и содержание кадмия в плаценте и пуповинной крови, была установлена в многочисленных клинических наблюдениях (Kantola М. et al., 2000; Osman К. et al., 2000; Salpietro С. et al., 2002; Falcon M. et al., 2003). Как известно, внутриутробное состояние плода зависит от состояния материнского организма, который является для него внешней средой, условий маточно-плацентарного гомеостаза, а также от факта проникновения токсиканта к плоду (Бодяжина В.И. с соавт., 1986; Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986; Милованов А.П., 1999).

По данным ряда авторов (Радомская Р.А., 1981; Измеров Н.Ф., Волкова З.А., 1990) у женщин, в условиях повышенных концентраций соединений кадмия в воздухе, увеличена доля анаэробного пути расщепления углеводов, что указывает на гипоксию материнского организма, следствием которой является внутриутробная гипоксия и гипотрофия плода. Baranski В. et al. (1982) считают, что эмбриотоксический эффект кадмия связан с его токсичным воздействием на организм матери и с нарушением функции плаценты.

Найденные нами изменения в лабиринте аллантоисной плаценты и висцеральном листке желточного мешка в ответ на введение кадмия указывают на наличие как дегенеративных, так и компенсаторных реакций. В силу того, что полной компенсации нет и ослабляется плацентарное кровообращение, происходит снижение массы плода. Существенное уменьшение транспорта витаминов и питательных веществ от матери к плоду обнаружили Danielsson B.R., Dencker L. (1984) уже через час после введения беременным крысам хлорида кадмия в дозе 4 мг/кг. Нарушение транспорта, по мнению авторов, является основным механизмом в развитии гипотрофии плодов и пороков развития. Рядом исследователей отмечено снижение в плаценте уровня синтеза гормонов и белков при кадмиевой интоксикации (Malek A. et al., 1996; Jolibois L.S. et al., 1999), частым последствием которого является гипотрофия новорожденного (Mashaeva L.L., 1997).

Гипотрофия плода может быть результатом прямого токсического действия кадмия на плод вследствие проникновения токсиканта через плацентарный барьер (Матвеева Н.А., 2000; Паранько Н.М. с соавт., 2002; Salpietro С. et al., 2002). Одним из основных звеньев в патогенезе синдрома задержки развития плода у женщин, проживающих в условиях антропогенного загрязнения, рассматривается нарушение пластических и окислительных процессов, а также мембраноповреждающий эффект экзотоксикантов (Цуркан С.В. с соавт., 1995).

Кадмий является специфическим антиметаболитом цинка, меди, кальция, железа (Хамидуллина Э.М. с соавт., 1997; Пурмаль А.П., 1998; Wlostow-ski Т. et al., 2000; Ohta H. et al., 2002). По мнению Rohrer S.R. et al. (1978), эмбриотоксический эффект, возникающий при введении кадмия, скорее обусловлен дефицитом цинка, чем прямым воздействием кадмия на зародыш.

В связи с тем, что печень плода обладает высокой степенью кумуляции кадмия (Динерман А.А., 1980) и способна к синтезу металлотионеина (Sasser L.B. et al., 1985), нами было предпринято морфологическое, морфометриче-ское и электронно-микроскопическое исследование этого органа. Воздействие сульфатом кадмия на крыс с 1 по 16 сутки беременности привело к повышению ядерно-цитоплазматического отношения вследствие снижения удельной плотности цитоплазмы гепатоцитов. Ультрамикроскопически определялись вакуолизация ЭПР, частичное осыпанием рибосом с мембран г-ЭПС, набухание и гомогенизация матрикса митохондрий. Подобного рода изменения А.В. Ходоренко (1999) рассматривает как результат активации пе-рекйсного окисления липидов мембран, нарушения функции транспортных систем клетки и дисбаланса микроэлементов в ней.

Отсутствие массометрических и морфометрических изменений со стороны внезародышевых органов и плода при воздействии на крыс сульфатом кадмия с 1 по 6 сутки беременности (доимплантационный период и период имплантации) можно поставить в связь с высокой доимплантационной смертностью зародышей. По данным В.В. Иванова (1989), крысы обладают способностью к регуляции численности помета, т. е. в доимплантационный период самка оставляет столько плодов, сколько энергетически может выносить после имплантации. К тому же в литературе бытует представление об относительной устойчивости зародыша стадии доимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. Полипотентность морулы и бластоцисты, а также выраженная их способность к регенерации, обуславливают ситуацию, когда различные патогенные факторы или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода, или приводят к его гибели. Эта закономерность, отмечающаяся и в нашем исследовании, известна под названием закона Старлинга «все или ничего».

Воздействие кадмием в период ранней плацентации (с 7 по 11 сутки беременности) не вызвало гипотрофию плодов, однако привело к возрастанию постимплантационной эмбриональной гибели более чем в 3 раза и, соответственно, к уменьшению количества живых плодов в помете, что, несомненно, создавало более благоприятные условия для развития оставшихся плодов. Компенсаторные изменения, выявленные в аллантоисной плаценте, также могли играть роль в предотвращении развития гипотрофии плодов.

В период органогенеза и плацентации в результате патогенного действия факторов внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые находятся в это время в процессе дифференциации и повышенного обмена веществ (Кирющенков А.П., 1978). Напомним, что воздействие кадмием на крыс-самок с 7 по 11 сутки беременности совпадало с критическим периодом органогенеза печени (Колесников С.И., 1999) и вызвало достоверное снижение массы последней. Этот факт даже при отсутствии морфометрических изменений мы связываем с нарушением дифференциации печени, которая была отмечена и А.В. Ходоренко (1999) при воздействии на беременных крыс солью кадмия.

Введение сульфата кадмия с 12 по 16 сутки беременности также не привело к гипотрофии плодов, что, скорее всего, может быть поставлено в связь с уменьшением проницаемости кадмия к плоду через аллантоисную плаценту и желточный мешок начиная с 12-х суток внутриутробного развития (Ferm V. et al., 1969). При морфометрическом исследовании печени плодов обнаружено уменьшение объемной плотности клеточной популяции гепатоцитов и увеличение объемной плотности клеточных элементов гемопо-эза, что рассматривается отдельными авторами как проявление незрелости органа (Воронина Н.П., 2002).

Таким образом, нами установлено, что внутрибрюшинное введение сульфата кадмия как в различные периоды беременности, так и на большем ее протяжении, вызывает изменение нормального течения процесса эмбрионального развития. Наибольшая выраженность изменений различного рода показателей звеньев системы «мать - внезародышевые органы - плод» отмечалась при токсическом воздействии на крыс с 1 по 16 сутки беременности, что связано с постоянным дополнительным поступлением и накоплением кадмия в организме, ведущих к дистрофическим изменениям и напряжению компенсаторных реакций.

На основании сравнительного анализа данных, полученных при воздействии кадмием в различные периоды беременности, можно сделать вывод, что наиболее чувствительным к действию токсиканта является период ранней плацентации и основного органогенеза (7-11 сутки эмбрионального развития) за счет высокой постимплантационной смертности и наличия изменений массо- и морфометрических показателей практически всех элементов системы «мать - внезародышевые органы - плод».

127

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Саломеина, Наталья Викторовна, Новосибирск

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. -М.: Медицина, 1980.- 216 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия.- М.: Медицина, 1990382 с.

3. Агаджанян Н.А., Скальный А.В. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека. М.: Изд-во КМК, 200183 с.

4. Алипов В.И., Бескровная Н.И., Кошелева Н.Г., Волкова З.А. Репродуктивная функция женщин, работающих на химическом производстве М.: Медицина, 1984.- 238 с.

5. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности. Новосибирск, 1997.-505 с.

6. Аникеева И.Д., Ваулина Э.Н., Коган И.Г. Влияние ионов кадмия на хлореллу // Генетика.- 1975.- Т. 11.- № 12.- С. 78-83.

7. Баранов А.А., Волкова З.А., Снвочалова О.В., Кожин А.А. Медицинские и экологические проблемы охраны материнства и детства. Нижний Новгород: ГИПП «Нижполиграф», 1993.- 224 с.

8. П.Барашнев Ю.И. Беременность высокого риска: факты, гипотезы, домыслы // Акушерство и гинекология 1991.- № 11- С. 13-21.

9. Бекетова Т.П. К обоснованию специализации функций различных по структуре гепатоцитов // Актуальные вопросы клинической морфологии -М., 1982.- С. 64-67.

10. Беляева А.П. Морфологические изменения полового аппарата белых крыс, затравленных соединениями сурьмы. // Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. Фрунзе, 1966 - Вып. 4 - 132 с.

11. Бессонов Д.Ю., Мазеина Л.П. Исследование поведения металлов в системе «отходы поверхностные воды - поровые воды - подземные воды» // Экология России и сопредельных территорий: Мат. IV Междун. экол, студ. конф. - Новосибирск, 1999 - С. 9-10.

12. Бодиенкова Г.М., Колесникова Л.И., Мыльникова И.В., Бударина Л.А., Томко Н.А. Анализ активности супероксиддисмутазы лимфоцитов у женщин в период беременности // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН,- 2003.- № 2 С. 119120.

13. Бодяжина В.И., Жмакин К.Н., Кирющенков А.П. Акушерство.- М.: Медицина, 1986.- 269 с.

14. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды М.: Медицина, 1989 - 272 с.

15. Брык М.В. К вопросу о сравнительной оценке мутагенной активности некоторых тяжелых металлов // Труды института общей и коммунальной гигиены им. А.Н. Сысина.-М., 1977.-Вып. 5.- С. 60-62.

16. Валеева Н.Х., Гумерова А.А., Клясов A.JI. О механизме пролиферации гепатоцитов, индуцированной нитратом свинца // Казанский медицинский журнал.-2000.-Т. 81.-№3.-С. 195-197.

17. Веккер И.Р., Сетко Н.П., Антоненко Б.Н. Роль факторов окружающей среды в перинатальной патологии (обзор) // Гигиена и санитария 2001.- № З.-С. 29-31.

18. Величковская Б.Т. Экология человека. В чем главная проблема для России? // Вестник Российской академии медицинских наук. М.: Медицина, 2002,-С. 6-11.

19. Величковский Б.Т. Реформы и здоровье населения страны (Пути преодоления негативных последствий).- М.: Изд-во «Истоки», 2002 64 с.

20. Вердзадзе Д.Х. Особенности течения беременности, родов, состояние плода и новорожденных у работниц, контактирующих с нефтепродуктами: Автореф. дисс. канд. мед. наук-Киев, 1987.-21 с.

21. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой-М./Медицина, 1982.-304 с.

22. Волощук И.Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности: Автореф. дисс. докт. мед. наук Москва, 2002.- 48 с.

23. Воробьева Р.С., Шабалина Л.П. Сравнительная токсичность соединений кадмия // Актуальные проблемы гигиены труда: Сб. науч. трудов кафедры гигиены труда 1 ММИ им. И.М. Сеченова М., 1978 - С. 14-18.

24. Воронина Н.П. Особенности взаимоотношений в системе мать плацента - плод в условиях гипо- и гиперкортицизма: Автореф. дисс. докт. мед. наук - Новосибирск, 2002 - 41 с.

25. Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. Введение в перинатальную медицину.- М.: Медицина, 1978.- 269 с.

26. Герасименко Т.И. Гигиеническая оценка комбинированного действия на организм неорганических соединений свинца и цинка: Автореф. дисс. канд. биол. наук-Москва, 1996.-23 с.

27. Глаголев А.А. Геометрические методы количественного анализа агрегатов под микроскопом M.-JL: Государственное издание комитета по делам геологии при СНК СССР, 1941.- 317 с.

28. Глазырин A.JI. Экспериментальное моделирование и коррекция недостаточности внезародышевых органов: Дисс. канд. мед. наук,- Новосибирск, 1987.-175 с.

29. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

30. Горбатко Г.Г., Ахмадеева Э.Н., Симонова Н.И. Соотношение содержания металлов в плаценте и волосах матери и ребенка // Здравоохр. Башкортостана: спец. вып.- 1999.- N 3 С. 60-61.

31. Гринь Н.В., Ермаченко А.Б., Беседина Е.И., Говорунова Н.Н., Никола-енко В.Д. Состояние генеративной функции животных при круглосуточном ингаляционном воздействии смеси ртутьсодержащих солей // Гигиена и санитария.- 1981.- № 10.- С. 88-90.

32. Грищенко В. И., Кузьмина И. Ю., Кислица В. В. Роль плаценты в иммунологических взаимоотношениях матери и плода. // Медицина сегодня и завтра,- 1999.- № 1.- С. 63-65.

33. Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Ленчевская Л.К., Вистунова И.Е. Влияние хлористого кадмия на ДНК-, РНК-полимеразную активность и переокисление липидов фракций хроматина печени крыс // Украинский биологический журнал,- 1993.- Т. 65.- № 5.- С. 112-115.

34. Гуркин Ю.М. Патоэкологичесикие механизмы депопуляции // Ребенок в современном мире. Открытое общество и детство: Тез. докл. и сообщ. VI Междунар. конф-Санкт-Петербург, 1999-С. 11-12.

35. Гусева Г.С. Морфологические изменения плаценты у работниц люминесцентного цеха // Окружающая среда и здоровье населения Мордовии: Тез. докл. науч.-практ. конф.- Саранск, 1996 С. 72-73.

36. Гусева Г.С. Морфофункциональное состояние плаценты родильниц, имевших производственный контакт с ртутью: Автореф. дисс. канд. мед. наук Саранск, 1997 - 16 с.

37. Динерман А.А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития-М: Медицина, 1980 192 с.

38. Дощанова A.M. Причины нарушения репродуктивной системы женщин в условиях повышенного поступления хрома в организм // Актуальные вопросы патологии в медицине Актюбинск, 1995 - С. 5-6.

39. Дощанова A.M. Состояние репродуктивной системы женщин, проживающих в хромовой биогеохимической провинции: Автореф. дисс. докт. мед. наук Санкт-Петербург, 1996 - 32 с.

40. Дубинина Н.Н. Морфо-функциональная характеристика желточного эпителия при гемохориальной плацентации: Автореф. дисс. канд. биол. наук.- Новосибирск, 1996.-25 с.

41. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармокологиче-ская профилактика воздействия.- М.: изд-во «Химия», 1998 328 с.

42. Дыбан А.П., Пучков В.Ф., Баранов B.C., Самошкин Н.А., Чеботарь Н.А. Лабораторные млекопитающие // Объекты биологии развития- М.: Наука, 1975,-С. 505-566.

43. Евсеенко Д.А., Цирельников Н.И. Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: Мат. конф.- Новосибирск, 1999 С. 3738.

44. Ермаченко А.Б. К гигиенической оценке влияния смеси неорганических соединений ртути на репродуктивную функцию животных // Гигиена и санитария.- 1984.- № 4.- С. 78-79.

45. Ефимова Н.В. Оценка риска здоровью населения, обусловленного воздействием ртути // Бюл. ВСЩ СО РАМН.- 2003.- № 2.- С. 31-33.

46. Ефремов А.В., Нефедова Н.Г., Антонов А.Р. Экология и проблемы воспроизводства человека в Сибири // Сибирский стандарт жизни: экология питания: Мат. науч.-практ. конф.-Новосибирск, 1998.- С. 213.

47. Жемкова З.П., Топчиева О.И. Клинико-морфологическая диагностика недостаточности плаценты // JI. 1973.

48. Жук В.П. Материалы к сравнительной морфологии соединительной ткани хориона человека и некоторых млекопитающих животных: Автореф. дисс. канд. мед. наук Новосибирск, 1957.- 16 с.

49. Залавина С.В., Хлюстова Е.В. Микроэлементозы у жителей Новосибирска // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Мат. Всеросс. конф-Новосибирск, 2002 -С. 195-196.

50. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте.-Киев: Вища школа, 1974 382 с.

51. Захарова Л.Л. Кадмий в биологическом материале и объектах окружающей среды // Проблемы защиты кормов и продуктов животноводства от загрязнения токсическими веществами: Тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конф.-Москва, 1980.-С. 36-37.

52. Здоровье женщин России. Аналитический доклад (Экономические, социальные, экологические, правовые и медицинские аспекты).- Москва, 1998.- 96 с.

53. ЗыбинаЕ.В. Цитология трофобласта.- Л.: Наука, 1986 192 с.

54. Зыбина Е.В., Тихомирова М.М. К вопросу об эндомитотической поли-плоидизации гигантских клеток трофобласта- Морфология и цитохимия клетки.-Л., 1963.- С. 53-63.

55. Иванов В.В. Структурные основы материнско-плодовых отношений при химическом воздействии в раннем онтогенезе: Автореф. дисс. докт. мед. наук-Новосибирск, 1989.-39 с.

56. Иванов В.В., Новиков В.Д., Саломеина Н.В. Влияние нитрата свинца на систему «мать плацента - плод» // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии.- Томск, 2002.- Вып. 2.- С. 238-239.

57. Иванов П.П. Общая и сравнительная эмбриология // М.: JL- 1937.

58. Измеров Н.Ф., Волкова З.А. Профессиональные вредности как фактор риска перинатальной патологии // Вестн. АМН СССР 1990.- № 7 - С. 26-28.

59. Ищенко И.Ю., Мичурина С.В. Влияние цеолита на тканевой микрорайон печени крыс в норме и при интоксикации карбофосом // Бюлл. СО РАМН.- 1999,- № 2.- С. 99-102.

60. Казачков В.И., Гасимова З.М., Астахова Л.Ф. Модифицирующее действие свинца на эмбриотоксичность кадмия // Гигиена и санитария 1992.-№2.- С. 60-63.

61. Калиман П.А., Никитченко В.П., Сокол О.А., Стрельченко Е.В. Регуляция гемоксигеназной активности в печени крыс при оксидативном стрессе, вызванном хлоридом кобальта и хлоридом ртути // Биохимия 2001.- Т. 66-Вып. 1.-С. 98-104.

62. Карпачевская И.К., Бубнова Н.И., Узбеков М.Г., Куликова Г.В. Состояние системы антиоксидантной защиты в тканях плодов при антенатальном воздействии свинца // Мать и дитя: Мат. II Рос. фор 2000 - С. 474.

63. Карякина Т.Н. Медико-экологическая характеристика популяции молодых беременных женщин на всех этапах гестационного периода в условиях высокоурбанизированного промышленного региона: Автореф. дисс. канд. мед. наук-Волгоград, 1998.-21 с.

64. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод М.: Медицина, 1978.-216 с.

65. Кнорре А.Г. Проблема происхождения эпителиальной выстилки передней кишки и природа прехордальной пластинки // М 1980.

66. Коган И.Г., Дроздова Т.Я., Холикова Т.А. Изучение мутагенного действия хлористого кадмия на половые клетки Drosophila melanogaster // Генетика,- 1978,- Т. 14,- № 12,- С. 2136-2139.

67. Колесников С.И. Импринтинг действия токсикантов в эмбриогенезе.-М.: Издательство «Медицинское информационное агентство», 1999 263 с.

68. Колесников С.И., Мичурина С.В., Семенюк А.В., Вакулин Г.М. Печень и ее региональные лимфатические узлы при воздействии 3,4-бензпиреном.-Новосибирск, 1995.-218 с.

69. Константинова Н.Н., Трипольская Н.А., Жакова З.Н. Одна из функций желточного мешка в раннем эмбриогенезе кролика // Акушерство и гинеко-ЛОГИЯ.-1977.-№ 6.-С. 61-63.

70. Коськина Е.В. Гигиеническое обоснование комплексной системы профилактики заболеваемости беременных женщин, новорожденных и детей раннего возраста в условиях техногенного загрязнения окружающей среды: Автореф. дисс. докт. мед. наук Омск, 1996 - 43 с.

71. Кошкина B.C., Лисьева Н.П. Проблемы репродуктивного здоровья в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды // Мат. VI Между-нар. науч. конф.- Пермь (Россия) Дубай (ОАЭ), 2002,- С. 77-78.

72. Красовский Г.Н., Надеенко В.Г., Кенесариев У.И. Токсичность металлов в питьевой воде.- Алма Ата: Изд-во «Гылым», 1992 156 с.

73. Криворучко И.В., Криворучко В.И. Особенности течения и исхода беременности у женщин с анемией на фоне недостаточности цинка // Физиология человека,- 1997.- Т. 23.- № 3 С. 82-84.

74. Кузнецова JI.C. Гинекологическая заболеваемость, течение беременности и родов у работниц суперфосфатного производства и мероприятия по предупреждению их осложнений: Автореф. дисс. канд. мед. наук Москва, 1970,- 20 с.

75. Кузнецова JI.A. Содержание микроэлементов в донных отложениях Камского водохранилища // Мат. регион, науч.-техн. конф Пермь, 1998 - С. 91-92.

76. Куликова Г.В., Бубнова Н.И. Особенности структурной организации плаценты при воздействии свинца // Мать и дитя: Мат. II Росс, фор 2000-С. 484-485.

77. Лаврик О.Л., Морозов С.В., Олисеевец Е.Л., Акулов А.И., Мингазов И.Ф. Законодательное регулирование содержания химических веществ в пищевых продуктах // Загрязнение продуктов питания, дефицит йода и здоровье населения России.- М., 2000.- С. 20-102.

78. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М: Высшая школа, 1980.- 293 с.

79. Левкович Л.Г., Цирельников Н.И. Строение лабиринтного отдела плаценты крыс на 13-е сутки физиологической беременности. // Морфология.-1993.- Т.105.- № 9-10.- С. 105.

80. Лещенко Я. А., Боева А.В., Гимова И. А., Лещенко О .Я., Голубев В.Ю., Лисецкая Л.Г. Техногенный прессинг и здоровье детского населения // Бюлл. ВСЩ СО РАМН.- 2003.- № 2.- С. 45-49.

81. Литвинов Н.Н., Казачков В.И., Астахова Л.Ф., Гасимова З.М., Журков B.C. Бензол и нитрат свинца как модификаторы эмбриотоксического эффекта хлористого кадмия // Гигиена и санитария 1991.- № 1.- С. 20-22.

82. Литвинов Н.Н., Ламентова Т.Г., Казачков В.И. Структурно-функциональные изменения в печени беременных крыс и их плодов при воздействии кадмия, бензола и нитрата свинца // Гигиена и санитария 1991.- № 5,- С. 19-23.

83. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Свободные радикалы в хронической патологии печени // Архив патологии 1991- Т. 53.- № 6 - С. 75-79.

84. Мажитова З.Х., Арынов Н.М., Берикболова А.Т., Есимова Н.К., Арши-динова З.Я. Клинико-функциональная характеристика токсических гепатитов у детей Приаралья // Клин, мед.- 1999 Т. 5 - С. 131-133.

85. Майсурадзе Л.В. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин, проживающих в районе промышленного загрязнения солями тяжелых металлов: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2001.- 26 с.

86. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека: Пер. с англ.- М.: Мир, 1980 С.274-317, 348-352.

87. Мамбеткаримов Г.А. Обмен макро- и микроэлементов у новорожденных детей и их матерей в Приаралье // Микроэлементы в медицине 2000.-№ 1.-С. 57-59.

88. Манджгаладзе Р.Н. Влияние соединений марганца на процессы репродукции: Автореф. дисс. докт. мед. наук Тбилиси, 1969- 40 с.

89. Мару сов А.П., Гусева Г.С., Парамонова Т.К. Терапия и родоразреше-ние беременных с гестозом и ДВС-синдромом // Актуальные проблемы ком-бустиологии, реаниматологии и экстремальной медицины: Тез. докл. науч.-практ. конф Саранск, 1996.- С. 203-204.

90. Матвеева Н.А. Экологически обусловленные изменения в здоровье населения Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2000- 116 с.

91. Машаева Л.Л. Патогенетические аспекты влияния ксенобиотиков на развитие акушерской и перинатальной патологии: Автореф. дисс. докт. мед. наук-Москва, 1998.-48 с.

92. Милованов А.П. Патология системы мать плацента - плод: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1999 - 446 с.

93. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г., Оразмурадов А.А., Хубецева М.Т. Плацента регулятор гемостаза матери // Акушерство и гинекология.- 2001.- № 3 - С. 3-6.

94. Миронов А.А., Комиссарчик Я.Ю., Миронов В.А. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине СПб.: Наука, 1994 - 399 с.

95. Михайлуц А.П., Зайцев В.И., Иванов С.В., Зубицкий В.Д. Эколого-гигиенические проблемы городов с развитой химической промышленностью,-Новосибирск: ЦЭРИСС, 1997.- 191 с.

96. Мищенко В.П. Токсичные металлы и беременность // Российский вестник перинатологии и педиатрии 1997 - Т. 42.- № 6 - С. 59.

97. Мищенко В.П. Проблема микроэлементозов в акушерстве и перина-тологии // Междунар. мед. журн- 2001.- N 2 С. 38-41.

98. Мищенко В.П., Тимофеева С.В., Панченко В.А., Шерер В.В. Экологически индуцированная плацентарная недостаточность // Междунар. мед. журн.- 1999.- N 3,- С. 112-114.

99. Музеева Л.Ф., Мальцева Л.И., Князев А.А. Почечный метаболизм эс-сенциальных и токсических микроэлементов у женщин с гестозом // Сб. мат. II съезда нефрологов России. Москва, 1999 - С. 183.

100. Никитин Ю.П., Герасименко Н.Ф. Здоровье населения в Сибири-Новосибирск, 1995 128 с.

101. Никитина Р.В. Клинико-гигиеническое обоснование путей предупреждения вредного воздействия пыли кадмиевых катодолюминофоров на специфические функции организма работниц: Автореф. дисс. канд. мед. наук Свердловск, 1976 - 19 с.

102. Новиков В.Д. Актуальные проблемы исследования сравнительной плацентации-Новосибирск, 1994.- 21 с.

103. Новиков В.Д. Материалы по морфологии и регенерации хориального эпителия млекопитающих: Автореф. дисс. докт. мед. наук Новосибирск, 1972.-29 с.

104. Нурбков А.Н. Влияние вредных факторов окружающей среды на состояние здоровья населения г. Балхаша: Автореф. дисс. канд. мед. наук-Караганда, 1998.-23 с.

105. Онищенко Г.Г. Окружающая среда и состояние здоровья населения РФ // Здравоохранение Российской Федерации.- 2003.- № 5 С. 8-11.

106. Осадчий П.В. Нарушения в системе мать-плацента-плод у работниц хромового производства и беременных, проживающих в территориальной близости к нему: Автореф. дисс. канд. мед. наук Санкт-Петербург, 199414 с.

107. Осипов А.Н., Сыпин В.Д., Коломийцева Г.Я., Польский О.Г., Лютова Е.Ю. ДНК-белковые сшивки в клетках селезенки и печени мышей при соче-танном воздействии кадмия и гамма-облучения // Токсикологический вестник,- 1998.-№2.-С. 9-12.

108. Паранько Н.М., Белицкая Э.Н., Землякова Т.Д., Шматков Г.Г., Рублевская Н.И. Роль тяжелых металлов в возникновении репродуктивных нарушений // Гигиена и санитария 2002.- № 1- С. 28-30.

109. Пашов А.И. Беременность и роды при повышенной фтористой нагрузке: Автореф. дисс. канд. мед. наук Омск, 1995 - 24 с.

110. Пестрикова Т.Ю. Преждевременные роды. Патогенез, клиника, терапия: Автореф. дисс. докт. мед. наук-Москва, 1998.-48 с.

111. Петров Б.А., Величковский Б.Т. Медико-гигиенические аспекты экологической безопасности в металлургии меди Киров, 2001 - 121 с.

112. Попова Л.С., Цаллагова Л.В. Профилактика перинатальных осложнений у беременных групп риска в зоне экологического бедствия // Мать и дитя: Мат. II Росс, фор.- 2000.- С. 126.

113. Пурмаль А.П. Антропогенная токсикация планеты. Часть 1. // Соро-совский образовательный журнал 1998.- № 9 - С. 39-45.

114. Пустыльняк В.О. Изучение пространственной динамики распределения микроэлементов в зоне действия ОАО «Оловокомбинат» // Экология России и сопредельных территорий: Мат. VII Междунар. экол. студ. конф-Новосибирск, 2002,- С. 44-45.

115. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе // Акушерство и гинекология 1999.- № 1.- С. 11-16.

116. Радомская Р.А. Состояние неспецифической резистентности у работниц завода щелочных аккумуляторов в период беременности // Иммунология и аллергия-Киев: Здоровье, 1981-Вып. 15-С. 104-106.

117. Радомская Р.А. Течение беременности, родов и состояние новорожденных у работниц, имеющих производственный контакт с соединениями кадмия и никеля: Автореф. дисс. канд. мед. наук Харьков, 1982 - 20 с.

118. Розен В.Б., Матарадзе Г.Д., Смирнова О.В., Смирнов А.Н. Половая дифференцировка функций печени-М: Медицина, 1991.- 336 с.

119. Рыжавский Б.Я. Состояние важнейших систем в эмбриогенезе: отдаленные последствия. Хабаровск: Изд-во Хабаровского краевого центра психического здоровья, 1999.-203 с.

120. Рыжавский Б.Я., Михайлов В.И., Фельдшеров Ю.И. и др. Влияние свинца на развитие крыс в эксперименте-Хабаровск, 1999- 15 с.

121. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сагинова Л.Г. Плацентарная недостаточность-М.: Медицина, 1991 -276 с.

122. Савченков Ю.И., Лобынцев К.С. Очерки физиологии и морфологии функциональной системы мать-плод // М.- 1980.

123. Светлов П.Г., Корсакова Г.Ф. Процесс имплантации бластоцист у крыс,-Докл. АН СССР.- 1955.-Т. 103.- №3,- С. 503-507.

124. Скальный А.В. Мнкроэлементозы человека (диагностика и лечение).-М.: Изд-во «Научный мир», 2001.- 96 с.

125. Склянов Ю.И. Взаимообусловленность структурных перестроек вне-зародышевых органов при гемохориальной плацентации: Дисс. докт. мед. наук.- Новосибирск, 1987,- 356 с.

126. Склянов Ю.И. Материалы по морфологии эпителиальных структур плаценты белой крысы в условиях физиологической беременности: Дисс. канд. мед. наук-Новосибирск 1974.

127. Смиренина И.В., Шапиро Е.П. Способ профилактики и лечения хронической плацентарной недостаточности // Росс. вест, акуш.-гинекол.- 2001Т. 1.- № 1,-С. 64-68.

128. Смирнов М.И. Влияние трех- и шестивалентных соединений хрома на процессы атеросклероза // Состояние окружающей среды промузлов и оптимизация природоохранных мероприятий.- Пермь, 1983.- С. 74-76.

129. Софронов В.В., Мальцева Л.И., Валиев B.C. Содержание микроэлементов у рожениц и новорожденных при некоторых патологических состояниях во время беременности // Педиатрия 1996.- № 5 - С. 17-21.

130. Степаненко И.А., Киселева Р.Е., Шубина О.С., Кругляков П.П. Изменение активности Na-K-, Са-АТФазы в плаценте белых крыс при свинцовой интоксикации // Российские морфологические ведомости Москва, 1999.- № 1-2,-С. 142.

131. Степанова Н.В. Ранжирование городской территории по уровню загрязнения тяжелыми металлами // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН 2003,- № 2 - С. 75-77.

132. Субботин М.Я. Материалы к функциональной морфологии гемохори-альныхплацент: Автореф. дисс.докт. мед. наук-Москва, 1954.- 19 с.

133. Субботин М.Я. О витальном окрашивании аллантоисной и желточной плацент у грызунов // ДАН СССР.- 1956.- Т. 109.- № 2,- С. 384-386.

134. Субботин М.Я. О детерминации и пластичности внезародышевых тканей млекопитающих в нормальных, экспериментальных и патологических условиях // Труды НГМИ.- 1959.- Т. 33.- С. 3-7.

135. Субботин М.Я., Донских Н.В. Состояние и перспективы изучения проблемы адаптации системы «мать — плод» // Морфологические аспекты адаптации системы мать плод: науч. тр.- Новосибирск, 1975 - Т.80 - С. 511.

136. Ташкэ К. Введение в количественную цито-гистологическую морфологию. -Бухарест: Изд-во Академии ССР, 1980. 191 с.

137. Трахтенберг И.М., Иванова JI.A. Тяжелые металлы и клеточные мембраны (обзор литературы) // Медицина труда и промышленная экология.-1999,-№ 11.-С. 28-32.

138. Трахтенберг И.М., Колесников С.В., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде. Современные гигиенические и токсикологические аспекты-Минск, 1994 198 с.

139. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих.- М.: Мир, 1975.-328 с.

140. Умбетов Т.Ж., Корват А.И., Бримов Д.Ж., Назарова А.З. Хроническая плацентарная недостаточность и морфогенез тимуса плода // Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии- Новосибирск, 2002.-С. 365-367.

141. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность // Акушерство и гинекология.- 1997.- № 5.- С. 40-43.

142. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности-М.: Медицина, 1986.-256 с.

143. Ходоренко А.В. Влияние сульфата кадмия на ультраструктуру клеток печени крыс в онтогенезе // Клин, мед.- 1999.- № 5 С. 163-166.

144. Храмов А.А. Мобильные формы тяжелых металлов в водных макрофитах техногенных ландшафтов // Экология России и сопредельных территорий: Мат. IVМеждунар. экол. студ. конф-Новосибирск, 1999 -С.92-93.

145. Христолюбова Н.Б., Шилов А.Г. Возможности применения стереоло-гического анализа в изучении структурной организации клеток и тканей // Применение стереологических методов в цитологии: Сб. науч. тр.- Новосибирск, 1974,-С. 54-62.

146. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека- Новосибирск, 1980.- 184 с.

147. Цирельников Н.И. Плацентарно-плодовые взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей // Бюлл. СО РАМН,- 1996,-№ 1,-С. 71-77.

148. Цуркан С.В., Линева О.И., Нестеренко С.А. Влияние экологического неблагополучия на течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного // Экология и здоровье человека: Тез. докл. II Междунар. науч.-практ. конф-Самара, 1995 -С. 57-58.

149. Шагова М.В. Гигиеническая оценка обеспеченности селеном беременных женщин и детей России: Автореф. дис.канд. биол. наук.- М., 2000.18 с.

150. Ширяева Т., Князев Ю. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития // Врач 1998.- № 5.- С. 22-24.

151. Шкурупий В.А. Количественное исследование ультраструктурной организации гепатоцитов печени интактных мышей в условиях острого отравления СС14 // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1973,- N 2.- С.110-113.

152. Шкурупий В.А., Гаврилин В.Н., Ковригина Т.Г. Ультраструктурные аспекты гипертрофии клеток печени при экспериментальных воздействиях // Ультраструктурная патология печени-Рига: Зинатне, 1984-С. 148-152.

153. Шмидт Г.А. Пути эволюции плацентации в различных ветвях высших млекопитающих // Тезисы докл. симп. Всесоюзн. науч. об-ва АГЭ- 1962 С. 56-57.

154. Шмидт Г.А. Типы эмбриогенеза и их приспособительное значение // М.: Наука.- 1968.-231 с.

155. Шубина О.С. Морфофункциональные изменения гемато-плацентарного барьера при экзо- и эндогенной интоксикации: Автореф. дисс. докт. мед. наук Саранск, 1999 - 35 с.

156. Шубина О.С., Киселева Р.Е., Степаненко И.А. Влияние свинца на развитие плода у лабораторных животных // Евсевьевские чтения: Мат. XXXIV науч. конф. препод, студ Саранск, 1998 - С. 83-86.

157. Шубина О.С., Киселева Р.Е., Степаненко И.А., Кругляков П.П. Морфологические изменения в плаценте белых крыс при свинцовой интоксикации // Российские морфологические ведомости Москва, 1999.- № 1-2 - С. 170-171.

158. Щелкунов С.И. Клеточная теория и учение о тканях // Л 1958.

159. Щербак Б.И. Гигиеническая оценка поливинилацетатных дисперсий: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Киев, 1976.-21 с.

160. Эйхлер В. Яды в нашей пище.- М.: Мир, 1993.- 189 с.

161. Ярушкин В.Ю. Тяжелые металлы в биологической системе мать-новорожденный в условиях техногенной биогеохимической провинции // Гигиена и санитария- 1992.- № 5-6.- С. 13-15.

162. Abrahamsohn P.A., Zorn Т.М. Implantation and ducidualization in rodents //J. Exp. Zool.- 1993.-V. 266.- N 6.-P. 603-628.

163. Albrecht E.D., Pepe G.J. Central integrative role of estrogen in modulating the communication between the placenta and fetus that results in primate fetal-placental development // Placenta.- 1999.- V. 20.- N 2.-3.- P. 129-139.

164. Alden R. Implantation of the rat egg. Origin and development of primary trophoblast giant cells.-Amer. J. Anat.- 1948.- V. 83,- P. 143-169.

165. Al-Nasser I.A. Cadmium hepatotoxicity and alterations of the mitochondrial function // J. Toxicol. Clin. Toxicol.- 2000.- V. 38,- N. 4.- P. 407-413.

166. Anderson J.W., Leissring J.C. The transfer of serum proteins from mother the young in the guinea pig. 2. Histochemistry of tissues involved in prenatal transfer//Am. J. Anat.-1961.-V. 109.-P. 157-174.

167. Baranski В., Stetkiewicz I., Trzcinka-Ochocka M., Sitarek K., Szymczak W. Teratogenicity, fetal toxicity and tissue concentration of cadmium administered to female rats during organogenesis // J. Appl. Toxicol 1982.- V. 2- N. 5 - P. 255- 259.

168. Batten B.E., Haar J.L. Fine structural differentiation of germ layers in the mouse at the. time of mesoderm formation. // Anat. Rec.- 1979.- V. 194.- P. 125142.

169. Beckman D.A., Koszalka T.R., Jensen M., Brent RL. Experimental manipulation of the rodent visceral yolk sac // Teratology. 1990b.- V. 41,- N 4,- P. 395-404.

170. Berlin M., Blanks R., Catton M. et al. Birth weight of children and cadmium accumulation in placentas of female // IARC Sci. Publ 1992.- V. 118 - P. 257-262.

171. Bhattacharya M.H. Bioavailability of orally administered cadmium and lead to the mother, fetus, and neonate during pregnancy and lactation: an overview // Sci. Tota.l Environ.- 1983.- V. 28.- P. 327-342.

172. Brims M.E., Kleeman E., Bruns D.E. Vitamin D-dependent calcium-binding protein of mouse yolk sac. Biochemical and immunochemical properties and responces to 1,25-dihydroxycholecalciferol // J. Biol. Chem.- 1986.- V. 261.-P. 7485-7490.

173. Bush P.G., Mayhew T.M., Abramovich D.R., Aggett P.J., Burke M.D., Page K.R. A quantitative study on the effects of maternal smoking on placental morphology and cadmium concentration // Placenta 2000 - V. 21- N. 2-3.- P. 247-256.

174. Calvo R., Morreale de Escobar G., Escobar del Rey F., Obregon M.J. Maternal nonthyroidal illness and fetal thyroid hormone status, as studied in the streptozotocin-mduced diabetes mellitus rat model // Endocrinology.- 1997 V. 138.-N3.-P. 1159-1169.

175. Caniggia I., Winter J., Lye S.J., Post M. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of preeclampsia // Placenta.- 2000,- V. 21,- Suppl. A.- P. 25-30.

176. Carmen E.M., Souza V., Bucio L. et al. Cadmium induces al-pha(l)collagen (I) and metallothionein II gene and alters the antioxidant system in rat hepatic stellate cells // Toxicology.- 2002 .- V. 170.- N. 1-2.- P. 63-73.

177. Carpenter S.J., Ferm V.H. Uptake and storage ofthorotrast by the rodent yolk sac placenta: an electron microscopic study // Am. J. Anat.- 1969.- V. 125,- P. 429-456.

178. Casalino E., Calzaretti G., Sblano C. et al. Antioxidant effect of hydroxyty-rosol (DPE) and Mn2+ in liver of cadmium-intoxicated rats // Biochem. Physiol. Toxicol. Pharmacol.- 2002,- V. 133,- N. 4.- P. 625-632.

179. Cho Y.S. Cadmium toxicity on rat's placenta: effect of zinc // Bull. Assoc. Anat. (Nancy).- 1989.-V. 73.-N. 2.-P. 55-57.

180. Chou J., Enomoto S., Hirunuma R., Ambe S., Ambe F. Transfer of trace elements from the placenta to the fetus of pregnant rat // RIKEN Accel. Progr. Rept 1997- V. 31.-P. 135.

181. Clark C.C., Tomichek E.A, Koszalka T.R., Minor R.R, Kefalides N.A. The embryonic rat parietal yolk sac // J. Biol. Chem.- 1975.- V. 250,- N 13.- P. 5259-5267.

182. Crosz M., Nyiteay M., Druga A., Hajdo E. Control data of Wistar rats // Teratology.- 1995,-V. 51.- N 6.- P. 24.

183. Danan J.L., Delorme A.C., Cuisinier-Gleizes P. Biochemical evidence for a cytoplasmic I, 25-dihydroxyvitamm Ds receptor-lilce protein in rat yolk sac // J. Biol. Chem.- 1981.- V. 256,- N 10,- P. 4847-4850.

184. Danan J.L., Delorme A.C., Ripoche M.A., Bouillon R., Baelen H., Mathien H. Presence of immunoreactive vitamin D-binding protein in rat yolk sac endo-dermal cells // Endocrinology.- 1985.- V. 117.- N 1.- P. 243-247.

185. Danielsson B.R., Denclcer L. Effects of cadmium on the placental uptake and transport to the fetus of nutrients // Biol. Res. Pregnancy Perinatol 1984- V. 5.-N.3.-P. 93-101.

186. Dickson A.D., Bulmer D. Observations on the placental gaint cells of the rat // J. Anat.- I960.- V. 94.- P. 418-424.

187. Dobranic Т., Stilinovic L., Cergoli M., Tomaskovic A., Markovic D. Influence of cadmium salts on gestation and fetuses in rabbits // Vet. arch 2001.- V. 71.- N4.- P. 203-214.

188. Durslca G. Levels of lead and cadmium in pregnant women and newborns and evaluation of their impact on child development // Ann. Acad. Med. Stetin-2001,- V. 47,-P. 49-60.

189. Durslca G., Kozielec Т., Karakiewicz B. Evaluation of transplacental gradient for cadmium and lead // Ginekol. Pol- 2002,- V. 73.- N. 1.- P. 43-49.

190. Duval M. Le placenta des rongeurs. Quatrieme Partie. Le placenta du co-chon d'indre // J. de l'Anatomie et de Physiologic Normales et Pathologiques de l'Homme et des Animaux.- 1892.- V. 28.- P. 333-453.

191. Elez D., Dundjerski J., Matic G. Cadmium affects the redox state of rat liver glucocorticoid receptor // Cell Biol. Toxicol 2001.- V. 17,- N. 3,- P. 169177.

192. Enders A.C., Given R.L., Schlafke S. Differentiation and migration of en-doderm in the rat and mouse at implantation. // Anat. Rec.- 1978.- V. 190.- P. 6578.

193. Enomoto S., Hirunuma R. Fetoplacental transport of various trace elements in pregnant rat using the multitracer technique // RIKEN Rev 2001 - N 35 - P. 31-34.

194. Falcon M., Vinas P., Osuna E., Luna A. Environmental exposures to lead and cadmium measured in human placenta И Arch. Environ. Health 2002 - V. 57.- N. 6,-P. 598-602.

195. Falcon M., Vinas P., Perez-Carceles M.D., Luna A. Placental cadmium and lipid peroxidation in smoking women related to newborn anthropometric measurements // Arch. Environ. Contam. Toxicol 2003 - V. 45- N. 2 - P. 278282.

196. Fatur Т., Tusek M., Falnoga I. et al. DNA damage and metallothionein synthesis in human hepatoma cells (HepG2) exposed to cadmium // Food Chem. Toxicol.- 2002.-V. 40,-N. 8.-P. 1069-1076.

197. Fedinec A. A. Observations on the passage of tetanus toxin through the placenta and fetal membranes of the rat. // Lab. Invest.- 1962.- V. II.- P. 536-543.

198. Ferm V.H., Hanlon D.P., Urban J. The permeability of the hamster placenta to radioactive cadmium. J. Embryol. And Exptl. Morphol - 1969 - V. 22-Nl.-P. 107-113.

199. Finn C.A. Hormonal control of implantation in rodents // J. Endocrinol-1993.-V. 137,-P. 6.

200. Freeman S.J., Brent R.L., Lloyd J.B. The effect ofteratogenic antiserum on yolk-sac function in rat embryos cultured in vitro. // J. Embr. Exp. Morph.- 1982.-V. 71.-P. 63-74.

201. Freeman S J., Lloyd J.B. Inhibition ofproteolysis in rat yolk sac as a cause of teratogenesis. Effects ofleupeptin in vitro and in vivo. // J. Embr. Exp. Morph.-1983,-V. 78.-P. 183-193.

202. Galicia-Garcia V., Rojas-Lopez M., Rojas R., Olaiz G., Rios C. Cadmium levels in maternal, cord and newborn blood in Mexico City // Toxicol. Lett-1997-V. 91-N. l.-P. 57-61.

203. Gardner R.L. Investigation of cell lineage and differentiation in the extraembryonic endoderm of the mouse embryo // J. Embr. Exp. Morph.- 1982.- V. 68.-P. 175-198.

204. Gass P., Kugler P. Enzymdifferenzienmg des visceralen Dottersaclcepithels der Ratte. // Z. mikrosk.-anat. Forsch.- 1984.- Bd. 98.- S. 721-745.

205. Gugi В., Silve C., Garabedian M. Rat visceral yolk sac: a target for parathyroid hormone action // Am. J. Physiol.- 1986.- V.251.- N 1.- Pt. 1.- P. 27-31.

206. Haar J.L., Aclcerman G.A. Ultrastructural changes in mouse yolk sac associated with the initiation ofvitelline circulation // Anat. Rec.- 1971.- V. 170.- P. 437-456.

207. Hanlon D.P., Gale T.F., Ferm V.H. Permeabilility of the Syrian hamster placenta to manganous ions during early embryogenesis. J. Reprod. Fert- 1975-V. 44,-P. 109-112.

208. Harstad E.B., Klaassen C.D. Analysis of strain difference in sensitivity to cadmium-induced hepatotoxicity in Fischer 344 and Sprague-Dawley rats // Toxicol. Sci.- 2002,-V. 67.-N. 2.-P. 329-340.

209. Hazelhoff Roelfzema W., Zahn-Breidenbach U., Copius Peereboom-Stegeman J.H. Light and electron microscopic investigation of the rat placenta after cadmium administration during pregnancy // Anat. Embryol. (Berl).- 1988 V. 78.-N. 4,-P. 345-351.

210. Holmes K.L., Haar J.L. Migration of chicken yolk sac cells to bursa of Fabricius supematents. // Dev. Сотр. Immunol.- 1982.- V. 6.- P. 727-736.

211. Ilceda M., Zhang Z.W., Moon C.S. et al. Normal liver function in women in the general Japanese population subjected to environmental exposure to cadmium at various levels // Int. Arch. Occup. Environ. Health 2000 - V. 73- N. 2,-P. 86-90.

212. Janzen R.G., Andrews G.K. Tamaold T. Synthesis of secretory proteins in developing mouse yolk sac // Dev. Biol.- 1982.- V. 90.- P. 18-23.

213. Jensh R.P., Koszalka T.R., Jenzen M., Biddle R., Brent R.L. Morphologic alterations in the parietal yolk sac of the rat from the 12th to the 19th day of gestation. // J. Embr. Exp. Morph.- 1977.- V. 39.- P. 9-21.

214. Jeon S.H., Cho M.H., Cho J.H. Effects of cadmium on gap junctional intercellular communication in WB-F344 rat liver epithelial cells // Hum. Exp. Toxicol.- 2001.- V. 20.- N. 11P. 577-583.

215. Jeong S.H., Habeebu S.S., Klaassen C.D. Cadmium decreases gap junctional intercellular communication in mouse liver // Toxicol. Sci 2000 - V. 57.-N. l.-P. 156-166.

216. Jollie W.P. Changes in absorptive surfaces of rat visceral yolk sac with increasing gestational age // Scann. Electron Microsc.- 1986.- V. II.- P. 661-669.

217. Jollie W.P. Changes in the fine structure of the parietal yolk sac of the rat placenta with increasing gestational age. // Am. J. Anat.- 1968.- V. 122.- P. 513532.

218. Jollie W.P. Development, morphology and function of the yolk-sac placenta of laboratory rodents // Teratology.- 1990,- V. 41.- N 4.- P. 361-381.

219. Jollie W.P. Fine structural changes in placental labyrinth of the rat with increasing gestational age // J. Ultrastmct. Res.- 1964.- V. 10.- P. 27-47.

220. Jollie W.P., Triche T.J. Ruthenium labeling ofmicropinocytotic activity in the rat visceral yolk-sac placenta // J. Ultr. Res.- 1971.- V. 35.- P. 541-553.

221. Kaufman M.H. Early mammalian development: Parthenogenetic studies. -Cambridge: L, 1983.-283 p.

222. Kimber S.G. Cell biology of implantation and placentation. Introduction // Semin. Cell. Dev. Biol.-2000.-V. 11.-N2.-P. 61-65.

223. King B.F., Enders A.C. Protein absorption and transport by the guinea pig visceral yolk sac placenta // Am. J. Anat.- 1970a.- V. 129.- P. 261-288.

224. King B.F., Enders A.C. The fine structure of the guinea pig visceral yolk sac placenta // Am. J. Anat.- 1970b.- V. 127.- P. 397-414.

225. Kooistra Т., Williams K.E. Adsorptive pinocytosis of AI-labelled lactate dehydrogenous isoenzymes Нл And M4 by rat yolk sacs incubated in vitro // Bio-chem. J.-1981.- V. 198.- P. 587-593.

226. Kosanovic M., Jolcanovic M., Jevremovic M., Dobric S., Bokonjic D. Maternal and fetal cadmium and selenium status in normotensive and hypertensive pregnancy // Biol. Trace Elem. Res. 2002.- V. 89 - N. 2,- P. 97-103.

227. Kugler P., Miki A. Study on membrane recycling in the rat visceral yolk-sac endoderm using concavalin-A conjugates // Histochem.- 1985.- V. 83.- P. 359367.

228. Kurjalc A. Ultrasonical quider fetal tissue biopsy // Acta Obstetr. Gynecol. Scand.- 1987.- V 66.- N 6,- P. 523-527.

229. Kwang W.J., Kennedy J.R. The primordial germ cells in early embryous: light and electron microscopic studies // Dev. Biol.- 1973.- V. 31.- P. 275-284.

230. Lambson R.O. An electron microscopic visualization of transport across n visceral yolk sac // Am. J. Anat.- 1966.- V. 118.- P. 21-52.

231. Laudansla Т., Sipowicz M., Modzelewski P. et al. Influence of high lead and cadmium soil content on human reproductive outcome // Int. J. Gynaecol. Ob-stet.- 1991,-V. 36.-N. 4,-P. 309-315.

232. Lee H.E., Campbell D.J., Habener J.F. Developmental expression of the angiotensinogen gene in rat embryos // Endocrinology.- 1987.- V. 121.- P. 13351342.

233. Leissring I.C., Anderson J.W. The transfer of serum proteins from mother to young in the guinea pig. 1. Prenatal rates and routes. // Am. J. Anat.- 1961.- V. 109.-P. 149-155.

234. Levin A.A., Kilpper R.W., Miller R.K. Fetal toxicity of cadmium chloride: the pharmacolcinetics in the pregnant Wistar rat // Teratology 1987- V. 36 - N. 2,-P. 163-170.

235. Levin A.A., Plautz J.R., di Sant'Agnese P.A., Miller R.K. Cadmium: placental mechanisms of fetal toxicity // Placenta Suppl 1981- N. 3 - P. 303-318.

236. Lin F.J., Fitzpatrick J.W., Iannotti C.A., Martin D.S., Mariani B.D., Tuan R.S. Effects of cadmium on trophoblast calcium transport // Placenta.- 1997.- V. 18,-N. 4.-P. 341-356.

237. Lu Y.L., Sobis H., Hove L., Vandeputte M. Differentiation potentially of rat visceral yolk sac in organ culture // J. Embr. Exp. Morph.- 1984.- V. 80.- P. 127-136.

238. Lyon T.D., Patriarca M., Howatson G. et al. Age dependence of potentially toxic elements (Sb, Cd, Pb, Ag) in human liver tissue from paediatric subjects // J. Environ. Monit 2002.- V. 4.-N. 6,- P. 1034-1039.

239. Marshall E.G., Gersburg L.J., Deres D.A., Geary N.S., Cayo M.R. Maternal residential exposure to hazardous waster and risk of central nervous system and musculo-slceletal birth defects // Arch. Environ. Health.- 1997 V. 52 - N. 6 - P. 416-425.

240. Marzusch K., Dietl J. Placentation in the human: a transplantation or tumor model? // Z. Geburtshilfe Neonatol.- 1998.- V. 202.- N 2,- P. 47-54.

241. Mashaeva L.L. The use activators of intracellular metabolism for treatment of tissue fetal hypoxia in pregnant women affected by ksenobiotics // XIII International congress "The fetus as patient".- Basel, 1997.- P. 128-130.

242. McAleer M.F., Tuan R.S. Metallothionein overexpression in human trophoblastic cells protects against cadmium-induced apoptosis // Vitr. Mol. Toxicol.-2001,-V. 14.-N1.-P. 25-42.

243. Miller D.M., Buettner G.R., Aust S.D. Transition metals as catalysts of «autoxidation» reactions // Free Radical Biol. Med 1990 - N 1.- P. 95-108.

244. Milloning G. Advantages of phosphate buffer for 0s04 solution in fixation //J. Appl. Phisiol- 1961.-V. 32.-N3.-P. 1637-1639.

245. Moberg Wing A., Wing K., Tholin K., Sjostrom R, Sandstrom В., Hall-mans G. The relation of the accumulation of cadmium in human placenta to the intake of high-fibre grains and maternal iron status // Eur. J. Clin. Nutr 1992,- V. 46 -N 8 -P. 585-595.

246. Murata M., Takigawa H., Sakamoto H. Teratogenic effects of noise and cadmium in mice: does noise have teratogenic potential? // J. Toxicol. Environ. Health.- 1993.-V. 39.-N. 2.-P. 237-245.

247. Nahon J.L., Venetianer A., Sala-Trepat J.M. Specific sets of DNase I-hypersensitive sites are associated with the potential and overt expression of the rat albumin and alpha-fetoprotein genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.- V. 84.-P. 2135-2139.

248. National Integrated Programmes on Environment and Health in Countries in Central and Eastern Europe (CCEE) / Coddon D., Yoldsmith Y., Yedrichowski W. et al.- Moscow, 1994.- 115 p.

249. Noncentini S. Inhibition of DNA replication and repair by cadmium in mammalian cells. Protective interaction of zinc // Nucl. Acid. Res.- 1987.- V. 15.-N. 10.-P. 4211-4225.

250. Nordberg G. Reproductive and developmental effects // Scand. J. Work, Environ. And Health.- 1998.- V. 24,- N. 1.- P. 37-41.

251. Norris D.O., Camp J.M., Maldonado T.A., Woodling J.D. Some aspects of hepatic function in feral brown trout, Salmo trutta, living in metal contaminatedwater 11 Сотр. Biochem. Physiol. C. Toxicol Pharmacol 2000- V. 127 - N. 4,-P. 171-178.

252. Odland J., Nieboer E., Romanova N., Thomassen Y. Blood lead and cadmium and birth weight among sub-arctic and arctic populations of Norway and Russia//Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 1999,-V. 78.-N. 10.-P. 852-860.

253. Ohta H., Ichilcawa M., Seki Y. Effects of cadmium intake on bone metabolism of mothers during pregnancy and lactation // Tohoku J. Exp. Med-2002.-V. 196.-N. l.-P. 33-42.

254. Oostveen D.C. Macrophage subpopulations and reticulum cells in rat placenta: An immunohistochemical study // Cell and Tissue Res 1992 - V. 268.- N 3.-P. 513-519.

255. Orsini M. The trophoblastic giant cells and endovascular cells associated with pregnancy in the hamster, Cricetus auratus. Amer. J. Anat.- 1954.- V. 94.- P. 273-321.

256. Osman K., Akesson A., Berglund M. et al. Toxic and essential elements in placentas of Swedish women // Clin. Biochem.- 2000.- V. 33.- N. 3.- P. 131-138.

257. Padykula H.A., Deren J.J., Wilson Т.Н. Development of structure and function in the mammalian yolk sac. 1. Developmental morphology and vitamin В 12 uptake of the rat yolk sac // Dev. Biol.- 1966.- V. 13,- P. 311-348.

258. Parizelc J., Octadalona J., Bones J. Reproduct. Fertility.- 1969 Vol. 16-N3.-P. 507-509.

259. Pence N.S., Larsen P.B., Ebbs S.D. et al. // PNAS, 2000,- V. 91.~ N 9.- P. 4956.

260. Peralis A.J., Naden R.P., Laptoolc A., Resenfeld C.D. Fetal Responses to maternal infusions of angiotensis II. // Amer. J. Obstet. and Gynecol-1986.

261. Petraglia F., Santuz M., Florio P. et al. Paracrine regulation of human placenta: control of hormonogenesis // J. Reprod. Immunol 1998 - V. 39 - N 1-2-P. 221-223.

262. Piasek M., Laskey J.W., Kostial K., Blanusa M. Assessment of steroid disruption using cultures of whole ovary and/or placenta in rat and in human placental tissue // Arch. Occup. Environ. Health.- 2002.- Suppl. 75.- S. 36-44.

263. Piasek M., Schonwald N., Blanusa M., Kostial K., Laskey J. Biomarkers of heavy metal reproductive effects and interaction with essential elements in experimental studies on female rats // Arh. Hig. Rada Toksikol 1996 - V. 47- N. 3 - P. 245-259.

264. Poelmann R.E., Mentink M.T. Parietal yolk sac in early gestation mouse embryos: structure and function // Bibl. Anat.- 1982.- V. 22.- P. 123-127.

265. Pourahmad J., O'Brien P.J. Contrasting role of Na(+) ions in modulating Cu(+2) or Cd(+2) induced hepatocyte toxicity // Chem. Biol. Interact 2000 - V. 126.-N. 2.-P. 159-169.

266. Powlin S.S., Keng P.C., Miller R.K. Toxicity of cadmium in human tro-phoblast cells (JAr choriocarcinoma): role of calmodulin and the calmodulin inhibitor, zaldaride maleate // Toxicol. Appl. Pharmacol 1997 - V. 144 - N. 2 - P. 225-234.

267. Prati M., Bornati R., Boracchi P., Fortaner S. A comparative study of the toxicity of mercury dichloride and methylmercury assayed by the Frog Embryo Teratogenesis Assay-Xenopus (FETAX) // ATLA: Alternat. Lab. Anim.- 2002-V. 30.-N. l.-P. 23-32.

268. Quinlavin L.G. Transplacental passage ofgammaglobulin -1A in the rat. // Am. J. Anat.- 1964.- V. 207.- P. 782-786.

269. Ren X.Y., Zhou Y., Zhang J.P., Feng W.H., Jiao B.H. Expression of met-allothionein gene at different time in testicular interstitial cells and liver of rats treated with cadmium // World J. Gastroenterol.- 2003.- V. 9.- N. 7,- P. 15541558.

270. Remolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy // J. Cell Biol.- 1963.- V. 17.- N 2.- P. 208-212.

271. Rilcans L.E., Yamano T. Mechanisms of cadmium-mediated acute hepato-toxicity // J. Biochem. Mol. Toxicol.- 2000.-V. 14.-N. 2.- P. 110-117.

272. Rohrer S.R., Shaw S.M., Born G.S., Vetter R.J. The maternal distribution and placental transfer of cadmium in zinc deficient rats // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1978,-V. 19.-N. 5.-P. 556-563.

273. Saadi E., Silcorslci R. Levels of cadmium in pubic hair of women with threatened abortion and in full-term pregnancy // Ginekol. Pol 1998 - V. 69- N. 12.- P. 878-883.

274. Saeed В., Fawcett W., Self C. Corticotropin releasing hormone binding to the syncytiotrophoblast membranes //Eur. J. Clin. Invest - 2001 - V. 31.- N 2-P. 125-130.

275. Salpietro C., Gangemi S., Minciullo P. et al. Cadmium concentration in maternal and cord blood and infant birth weight: a study on healthy non-smolcing women // J. Perinat Med.- 2002.- V. 30.- P. 395-399.

276. Sandman C.A., Wadhwa P.D., Chicz-De Met A., Porto M., Garite T.J. Maternal corticotropin releasing hormone and habituation in the human fetus // Rev. Psychobiol- 1999.-V. 34.- N 3.-P. 163-173.

277. Sasaki K., Kendall M.D. The morphology of the haemopoietic cells of the yolk sac in mice with particular reference to nucleolar changes // J. Anat.- 1985.-V. 140,-P. 279-295.

278. Sasaki K., Matsumura G. Haemopoietic cells of the yolk sac and liver in th mouse embryo: a light and enectron microscopical study // J. Anat.- 1986.- V. 148.-P. 87-97.

279. Sasser L.B., Kelman B.J., Levin A.A., Miller R.K. The influence of maternal cadmium exposure or fetal cadmium injection on hepatic metallothionein concentrations in the fetal rat // Toxicol. Appl. Pharmacol 1985 - V. 80 - N. 2 - P. 299-307.

280. Schneidler Т., Rnoop A. Elektronenmikroskopische Untersuchungen an der Rattenplazenta // Ztschr. Zellf- 1959.

281. Seibel W. An ultrastructural comparison of the uptake and transport of th horseradish peroxidase by the rat visceral yolk sac placenta during mid- and lat gestation // Am. J. Anat.- 1974.- V. 140. P. 213-236.

282. Selypes A., Lorencz R., Berencsi G., Desi I. The effect of prednisolone on the foetotoxicity of cadmium in pregnant mice // J. Appl. Toxicol.- 1986 V. 6-N. l.-P. 47-48.

283. Sipowicz M., Kostrzewska A., Laudanski Т., Akerlund M. Effects of cadmium on myometrial activity of the nonpregnant human. Interactions with calcium and oxytocin // Acta Obstet. Gynecol. Scand 1995 - V. 74,- N. 2.- P. 93-96.

284. Smith R., Wickings E.S., Bowman M.E. Corticotropin releasing hormone in chimpanzee and gorilla pregnancies // J. Clin. Endocrinol. Metab- 1999-V. 84.-N8.-P. 2820-2825.

285. Sonowane B.R., Nordberg M., Nordberg G.F. et al. Placental transfer of cadmium in rats: influence of dose and gestational age Hlth. Persp - 1975 - V. 12,- P. 77-102.

286. Sorell T.L., Graziano J.H. Effect of oral cadmium exposure during pregnancy on maternal and fetal zinc metabolism in the rat // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1990.-V. 102,-N. 3.-P. 537-545.

287. Soto A., Foy B.D., Frazier J.M. Effect of cadmium on bromosulfophthalein kinetics in the isolated perfused rat liver system // Toxicol Sci 2002 - V. 69 - N. 2,- P. 460-469.

288. Stowe H.D., Coyer R.A., Cater M. Reproductive performance of leadtoxic white Leghorn hens.- Fed. Proc.- 1972.- V. 31.- P. 2916.

289. Tandon S.K., Singh S., Prasad S., Mathur N. Hepatic and renal metal-lothionein induction by an oral equimolar dose of zinc, cadmium or mercury in mice // Food Chem. Toxicol.- 2001.-V. 39.- N. 6.- P. 571-577.

290. Tavassoli M. Embryonic and fetal hemopoiesis: an overview // Blood cells.-1991.- V. l.-P. 269-281.

291. Tessier C., Deb S., Prigent-Tessier A. et al. Gibori Estrogen receptors alpha and beta in rat decidua cells: cell-specific expression and differential regulation by steroid hormones and prolactin // Endocrinology 2000 - V. 141.- N 10-P. 3842-3851.

292. Thomas Т., Southwell B.R., Schreiber G., Jaworowski A. Plasma protein synthesis and secretion in the visceral yolk sac of the fetal rat: gene expression, protein synthesis and secretion // Placenta.- 1990.- V. II.- P. 413-430.

293. Toles J.F., Chui D.H., Belbeck L.W., Starr E., Barker J.E. Hemopoietic stem cells in murine emmbryonic yolk sac and peripheral blood // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa.- 1989.- V. 86.- N 19.- P. 7456-7459.

294. Turslca M. Wplyw kedmu na scodo-wislco naturalne. Widd. Ekol-1976.-V. 22.-P. 354-366.

295. Verlhas M.H., Maro B. Developpement precoce de la souris: Divergence des deux premiers lignages // Med. Sci.- 1991.- V. 7,- N 9.- P. 962-964.

296. Vinceti M. Risk of birth defects in a population exposed to environmental lead pollution // Sci. Total. Environ.- 2001,- V. 278.- N 1-2.- P. 23-30.

297. Ward L.S., Kunii I.S., de Barros Maciel R.M. Thyroid stimulating hormone levels in cord blood are not influenced by non-thyroidal mothers' diseases // Sao Paulo Med. J.- 2000.- V 118.- N 5.- P. 144-147.

298. Weibel E.R. Stereological methods. Practical methods for biological morphometry. London: Acad. Press, 1979.-415 p.

299. Welsh A.O., Enders A.C. Trophoblast-decidual cell interaction in the parietal yolk sac placenta of the rat // Anat. Rec.- 1987.- V. 217.- P. 203-219.

300. Williams C.L., Priscoff P.K., Oliver I.T., Yeoh G.C. Albumin and transferrin synthesis in whole rat embryo cultures // J. Exp. Morphol.- 1986.- V. 92,- P. 33-41.

301. Williams K.E., Lloyd J.B. Davies M., Beck F. Digestion of an exogenous protein by rat yolk sac cultured in vitro // Biochem. J.- 1971.- V. 125,- P. 303-308.

302. Wilson M.E., Ford S.P. Effect of estradiol- 17beta administration during the time of conceptus elongation on placental size at term in Meishan pigs // J. Anim. Sci.- 2000.- V. 78,-N4.-P. 1047-1052.

303. Wloch S. Dynamics of morphological and cytochemical changes in the placenta following cadmium chloride intoxication // Ginelcol Pol 1992 - V. 63-N. 6,- P. 265-274.

304. Yoshida M., Satoh M., Yasutalce A., Yamamoto E., Shimada A., Tochiama C. Placenta transfer of mercury in metallothionein-null pregnant mice after exposure to mercury vapor // J. Trace Elem. Exp. Med 2001- V. 14 - N.3 - P. 347.

305. Yu R., Chen X. Effects of selenium on hepatocellular protooncogene c-myc, c-fos and c-jun expression induced by cadmium in rats // Zhonghua Yu Fang YiXue ZaZhi.- 2001,- V. 35.-N. 5.-P. 305-308.

306. Yu R.A., Chen X. Study on the joint action of selenium and cadmium on DNA damage of rat liver cells // Wei. Sheng. Yan. Jiu.- 1998.- V. 27,- N. 3,- P. 206-208.

307. Zhang F. Implantation // Bull. Biol.- 1995.- V. 30.- N 10.- P. 14-16.

308. Новосибирской государственной

309. Председатель комиссии: заведующий кафедрой медицинской биологии и генетики,д.б.н., профессор1. Н.Т.Ясакова1. Члены kon к.м.н., доц

310. Председатель комиссии: заведующий кафедрой морфологии человека, д.м.н., профессор

311. Члены комиссии: к.м.н., доцент1. Ю.И.Склянов1. С.В.Залавина1.li1. Е.С.Лукьянова

312. Председатель комиссии: заведующий кафедрой гистологии и эмбриологии с цитологией, д.м.н., профессор

313. Члены комичен» д.м.н., проф

314. Начальник OR ГОУВГОНГМА ИЗ РФ1. Й8£пись заверю^0 е.1. B.Д.Новиков1. C.В.Машак Н.А.Бычкова

Информация о работе

Саломеина, Наталья Викторовна
кандидата медицинских наук
Новосибирск, 2004
ВАК 03.00.25

Диссертация

Морфология элементов системы мать - внезародышевые органы - плод при воздействии сульфатом кадмия - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы