Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Моноаминергические механизмы оптимизации процессов обучения и памяти

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Моноаминергические механизмы оптимизации процессов обучения и памяти"

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им.М.В.ЛОМОНОСОВА БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи УДК 612.821.2+54-7.95+591.085.23

СЕМЕНОВА Татьяна Павловна

МОНОАМИНЕРГЙЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ

Специальность:

03.00.13. - физиология человека и животных

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 1989

и^х/ц

Работа выполнена в Лаборатории нейромедиаторных систем Института биологической физики АН СССР.

Научный консультант -доктор биологических наук, Заслуженный деятель науки РСФСР, профессор Е.А. Громова.

Официальные оппоненты:

академик АМН СССР, профессор О.С. Адрианов, доктор биологических наук,

доктор философских наук, профессор Р.И. Кругликов, доктор биологических наук С.А. Чепурнов.

Ведущее учреждение -

Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины АМН СССР.

Защита диссертации состоится "_"_1990 г.

в_часов на заседании Специализированного Совета

Д.053.05.35 по защите докторских диссертаций на соискание ученой степени доктора биологических наук при МГУ по адресу: 119899, Москва В-234, Ленинские горы, МГУ, биологический факультет МГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ.

Автореферат разослан "_"_1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета канд.биол.наук

И.Б.Федотова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение эндогенных нейрохимических механизмов и факторов, регулирующих процессы обучения и памяти, является одним из важнейших направлений современной нейробиологии.-С этим направлением исследований связаны перспективы избирательного воздействия на процессы обучения и памяти с целью управления ими, а также понимания механизмов некоторых форм патологии (Ашма-рин, 1975; Громова 1980; 1988; Маттиес, 1982; Бехтерева, 1982; Кругликов, 1982, 1988; Адрианов, 1986; Вартанян, 1986). Сказанным определяется актуальность данного исследования, посвященного изучению роли моноаминергических (MA) систем мозга в оптимизации процессов обучения и памяти животных.

В связи с тем, что характер изменения нейромедиаторных систем и, в частности,.моноаминергических, неодинаков при различных эмоциональных состояниях, а также при различных формах стресса (Glo-winsky et al., 1969; Анохина, Забродин,1973; Erankenhezey, 1975; Громова, 1980, 1988; Айрапетьянц, 1982; Adell et al., 1988; Miushi et al., 1988), углубление существующих представлений о центральных механизмах обучения и методов его оптимизации должно проводиться с учетом эмоционального фона, сопутствующего поступлению запечатлеваемой информации. В связи с этим является правомерным изучение эффектов направленных вмешательств в активность MA систем,вызывающих повышение и снижение их активности, на процессы обучения в строго сопоставимых условиях, различающихся эмоциональным знаком используемого подкрепления.

Исследованиями, выполненными в лаборатории нейромедиаторных систем, установлена важная роль 5-ОТ и НА в регуляции процессов онтогенетического развития головного мозга (Громова, 1980; Чубагов и др., 1987). Это позволяет предположить, что нарушение нормального соотношения активности MA систем мозга может оказывать влияние на закрепление индивидуальных программ адаптивного поведения (Петров и др., 1982; Громова, 1988, 1989), развитие задержек психического развития (Лупандин и др., 1978; Миссионжник и др., 1985; мо Inty, Magere, 1984; Oeds, 1987). В этой связи являются актуальными исследования, направленные на выяснение механизмов развития патологических состояний, обусловленных дисбалансом активности моноаминергических систем, возникающих вследствие эндогенного образования в отдельных структурах мозга нейротоксинов, избирательно пов-

реждашцих аксоны и нейроны определенной химической природы (shay-witz et al., 1976; Perry et al., 1982; Commins et al., 1987).

Использование приемов, вызывающих развитие хронической депри-вации активности Ж систем, позволяет подойти не только к исследованию механизмов формирования некоторых форм патологии, обусловленной нарушением баланса активности Ш систем мозга, но и разработке возможностей и подходов фармакологических и других форм коррекции этих нарушений. В частности, успехи достигнутые в области трансплантации нервной ткани (Bjorklünd et al., 1979; 1982; Виноградова, 1984; Dunnet et al., 1985; Полежаев, Александрова, 1986; Molina et al., 1988), позволяют предположить, что для компенсации функциональных нарушений, обусловленные дефицитом активности отдельных МА. систем, может быть использован метод внутримозговой трансплантации химически специфической эмбриональной нервной ткани.

Для изучения молекулярных механизмов регуляции процессов обучения и памяти большое значение имеет выявление взаимосвязи моно-аминергических и пептидергических'систем регуляции (De wied, 1979; Telegdy et al., 1979; Ашмарин, 1980; Вальдаан, 1982,1984; Клуша, 1984; Чепурнов, Чепурнова, 1985). В связи с тем, что синтез коротких аминокислотных цепочек более перспективен для последующего производства фармакологических препаратов (Вальдман, 1984), весьма плодотворным является изучение роли в регуляции процессов обучения и памяти отдельных фрагментов биорегуляторов, в частности, фрагмента иммуноглобулина -тетрапептида гафцина, обладающего психотропно! активностью (Вальдман, Козловекая,Ашмарин, 1981; Козловская и др., 1981; Вальдман и др., 1982; Каменский и др., 198,6; Ашмарин и др., 1987), а также-его аналогов.

Цель исследования. Целью.яастоящего исследования является выяснение закономерностей регуляции моноаминергическими системами мозга процессов обучения, восприятия и фиксации информации, поступающей на эмоционально-различном фоне, а также экспериментальное обоснование методов оптимизации этих процессов путем направленного изменения соотношения активности моноаминергических систем с помощью фармакологических и других форм вмешательства в обмен МА: введение предшественников и блокаторов их синтеза, введение коротких пептидов тафцинового ряда, трансплантация химически специфической эмбриональной нервной ткани.

Основные задачи исследования

I. Разработка методов и приемов обучения животных, позволяю-

щих проводить формирование условнорефлекторных реакций у крыс на эмоционально-различном подкреплении в строго сопоставимых условиях.

2. Сравнительный анализ роли взаимоотношений серотонинергичес-кой и норадренергической систем мозга в механизмах формирования у крыс условнорефлекторных реакций на пищевом и электрокожном, подкреплении, а также в механизмах дис!фиминации эмоционально различных воздействий, осуществляемых в рамках одной модальности подкрепления.

3. Изучение особенностей обучения, исследовательского и эмоционального поведения животных с дисбалансом активности Ж систем мозга, обусловленным хронической депривацией каждой'из этих систем с помощью специфических нейротоксинов 6-ОДА и 5,7-ДОТ.

4. Выяснение возможности компенсации нарушений поведения животных с экспериментально вызванным дисбалансом активности МА систем с помощью метода трансплантации эмбриональной нервной ткани го' лубого пятна (Ш) и дорзального и медианного ядер шва (ДЯШ и МЯШ), ответственных за синтез аминов в мозге.

5. Выяснение значения реципрокности функциональных взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга животных для фармакологических методов компенсации этих нарушений.

6. Изучение функционального значения взаимодействия моноамин-ергических и пептидергических систем мозга в механизмах оптимизации обучения и эмоционального поведения животных.

Основные положения работы, выносимые на защиту

1. Моноаминергические системы мозга являются нейрохимической основой функциональной связи эмоций и памяти. Одним из существенных условий оптимизации процессов обучения и памяти является формирование определенного соотношения активности 5-ОТ и НА систем мозга путем направленного воздействия на их активность.

2. Преобладание активности 5-ОТ системы мозга способствует оптимизации обучения на эмоционально-положительном подкреплении, а преобладание активности НА системы - оптимизации обучения на эмоционально-отрицательном подкреплении.

3. Серотинин- и норадренергическая системы мозга находятся в неципрокных взаимоотношениях, благодаря которым один и тот же. эффект на обучение может быть получен как путем активации одной из этих систем, так и путем угнетения другой.

4. Дисбаланс активности 5-ОТ и НА систем мозга,обусловленный неонатальным введением животным специфических нейротоксинов 5,7--ДОТ или 6-ОДА., вызывает нарушения в обучении, исследовательском

и эмоциональном поведении взрослых животных, характерные для дефи-

цита активности каждой из этих систем.

5., Оптимизация процессов обучений, исследовательского и эмоци< онального поведения, нарушенного хронической депривацией активности 5-ОТ и НА. систем мозга, достигается с помощью фармакологических веществ, вмешивающихся в обмен БА, а также путем трансплантации эм брионаяьной ткани ЯШ и ГП. Методом трансплантации подтверждена специфическая роль 5-ОТ системы в регуляции эмоционально-положительных, а НА-системы - эмоционально-отрицательных состояний.

6. Наличие реципрокности функциональных взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга является основополагающим при фармакологической коррекции обучения животных с хронической депривацией активности МА систем мозга. Показано, что восстановление обучения может быть получено не только путем активации поврежденной системы, но и путе! угнетения активности второй медиаторной системы, функциональная активность которой повышена.

7. Выявлено взаимодействие Ж и пептидергических систем в механизмах регуляции обучения, исследовательского и эмоционального поведения. Установлена способность низкомолекулярных коротких пептидов тафцинового ряда стимулировать эти процессы.

8. Роль серотонин- и норадренергической систем мозга в регуляции процессов обучения и памяти связана с поддержанием уровня активации центральной нервной системы, оптимального для формирования

и воспроизведения следов памяти.

Научная новизна исследования

В результате исследования, проведенного с использованием комплекса современных физиологических подходов для изучения поведения животных, методов стереотаксического и нейрофармакологического вмешательства в активность МА систем мозга, биохимического и гистохимического анализа МА, а также метода трансплантации эмбриональной нервной ткани ЯШ и ГП получены новые данные, позволившие установит! закономерности взаимодействия серотонинергической, норадренергической и пептидергической систем мозга в процессах оптимизации обучения и памяти животных.

Выделены и впервые описаны с точки зрения нейрохимической организации состояния мозга, определяющие оптимальное протекание процессов обучения животных на эмоционально-положительном и эмоционально-отрицательном подкреплении. Впервые установлено, что исходное соотношение активности 5-ОТ и НА систем мозга, составляющих нейрохимическую основу связи эмоций и памяти, определяет эффективность фармакологических влияний на процессы обучения и их зависимость от

эмоционального знака подкрепления. Преобладание активности 5-ОТ системы мозга оптимизирует обучение на эмоционально-положительном, а НА системы на эмоционально-отрицательном подкреплении.

Впервые выявлен реципрокный характер влияния 5-ОТ и НА систем мозга на обучение, исследовательское и эмоциональное поведение животных, проявляющийся в том, что один и тот же поведенческий эффект монет быть получен как путем активации одной системы, гак и путем угнетения другой.

В условиях патологии, обусловленной дисбалансом активности МА систем мозга, развивающемся при неонатальном введении специфических нейротоксинов, впервые показано значение рецапрокности 5-ОТ и НА систем мозга в процессах фармакологической коррекции нарушенных форм поведения животных. Установлено, что восстановление эмоционального поведения у этих животных фармакологическим путем может быть получено как путем повышения активности поврежденной системы, так и путем угнетения второй медиаторной системы мозга.

Впервые показана возможность восстановления обучения, исследовательского и.эмоционального поведения у животных с хронической депривацией активности МА систем посредством трансплантации эмбриональной -ткани ГП или ЯШ в неокортекс. Тем самым получены новые подтверждения специфичности включения НА и 5-ОТ систем мозга в регуляцию эмоционально-отрицательного и эмоционально-положительного состояний животных.

Установлено, что системное введение нейропептида тафцина и его аналога сопровождается облегчением процессов обучения и памяти, усилением исследовательской активности и ослаблением экспериментально вызываемой реакции фрустрации. Показано, что продолжительность эффектов обоих пептидов на поведение, превышающая время их деградации, обусловлена изменениями активности МА систем мозга, участвующих в опосредовании действия обоих пептидов.

Выдвинуто представление о моноаминергических механизмах оптимизации процессов обучения и памяти. В соответствии с этим представлением оптимальный для обучения уровень активации ЦНС определяется соотношением активности 5-ОТ и НА систем мозга.

Научно-практическая ценность исследования. Материалы диссертации имеют не только важное теоретическое, но и практическое -значение. Теоретический аспект заключается в том, что получены новые

данные о закономерностях обучения животных и показана роль моноами нергических систем в регуляции этого процесса, зависящая от характера используемого подкрепления. Полученные в исследовании результаты расширяют современные представления о механизмах оптимизации процессов обучения и памяти в условиях нормального функционирования Ш. систем мозга и в случае патологии, обусловленной дисбалансом активности 5-ОТ и НА систем. Это создает предпосылки для совер шенствования лекарственной терапии больных с нарушениями памяти, внимания и эмоциональной реактивности, а также дальнейшего поиска методов коррекции этих нарушений.

Материалы диссертации о разнонаправленном влиянии 5-ОТ и НА систем на обучение и исследовательское поведение животных в норме и патологии вместе с другими данными положещ в основу концепции о реципрокности функциональных взаимоотношений серотонинергичес-кой систем мозга, развернуто представленной в специальной публикации монографического характера (Громова, Семенова, Чубаков, Бобко-ва, 1985). Концепция наиболее полно объясняет роль МА систем в организме в норме и патологии.

Результаты работы по обучению животных в условиях эмоционально-различных воздействий внедрены в практику Института физиологии и патологии высокогорья АН Кирг.ССР по изучению механизмов адаптации к действию экстремальных факторов высокогорья, а также в Иней туте фармакологии АМН СССР, где их внедрение повысило эффективносз доклинического исследования коротких пептидов тафцинового ряда. С использованием методики оценки у животных эмоционально-различшй состояний получены приоритетные экспериментальные данные по влиянию нового перспективного соединения из группы коротких пептидов психостимулирующего действия, объективно выявляющие особенности его эмоциотропного действия и влияния на мнестические процессы. Методические разработки по изучению памяти у животных, формированию эмоционально-различных состояний в рамках использования одной модальности подкрепления, а также методические рекомендации "Ядра шва и голубое пятно в стереотаксических координатах", применяются в Институте физиологии АН Азерб.ССР, Институте физиологии и экспериментальной патологии высокогорья АН Кирг.ССР.

Основные сведения об апробации работы. Основные материалы ди< сертации докладывались на 24, 25, 28 совещаниях по высшей нервной деятельности (Москва, 1974; Ленинград, 1977, 1981, 1989), 12,14,1! съездах Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Тб! лиси, 1975; Баку, 1983; Кишинев, 1987), 2,3,4 съездах Всесоюзного общества патофизиологии (Ташкент, 1976; Тбилиси, 1982; Кишинев, 1989), 3, 4 Всесоюзной конференции по физиологии и биохимии медиа

торных процессов (Москва, 1980, 1985), 3, 4 конференциях по следовым процессам (Пущино, 1974, 1979), 2-ом Международном конгрессе по высшей нервной деятельности (Прага, 1975), I Национальном конгрессе по фармакологии (София, 1978), 28-ом Международном конгрессе физиологических наук (Будапешт, 1980), Международном симпозиуме "Поисковая активность, мотивация, сон" (Баку, 1981). Советско-итальянском симпозиуме по нейрофармакологии (Москва, 1981), Всесоюзной конференции "Нейрофармакология (новые препараты в неврологии) " (Ленинград, 1980), 4-ом Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ (Рига, 1981), Всесоюзном симпозиуме "Нейрохимические механизмы регуляции памяти" (Пущино,1984), 7-ом международном симпозиуме по нейробиологии обучения и памяти (Магдебург, 1985), УП Всесоюзном семинаре "Системные механизмы подкрепления" (Москва, 1986), 2 Международном симпозиуме "Фармакология медиаторных взаимодействий (София, 1986), Всесоюзной конференции по сравнительной физиологии высшей нервной деятельности животных и человека (Москва, 1988), 19-ом ежегодном заседании Европейского общества "Мозг и поведение" (Нови Сад, 1987), Всесоюзном симпозиуме "Олигопептиды как регуляторы функций организма" (Москва, 1988), Всесоюзном симпозиуме с международным участием по трансплантации нервной ткани (Пущино, 1988), У Всесоюзном симпозиуме по экологическим проблемам адаптации (Москва, 1988), Всесоюзном совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988), Всесоюзном симпозиуме "Физиология пептидов" (Ленинград,1988), Всесоюзном симпозиуме "Сигнальные молекулы и регуляция поведения" с международным участием (Пущино, 1989), Международном симпозиуме "Молекулярные механизмы действия биоактивных соединений (Таллин, 1989).

Публикации. По результатам выполненных исследований в отечественных и зарубежных изданиях опубликовано 86 работ, основные из них (46) приведены в конце автореферата.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов и объектов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы. Список работы включает работ, из них отечественных, зарубежных авторов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на 1222 взрослых крысах-самцах линии Вистар массой 180-250 г.

Методы обучения животных. В опытах с обучением на эмоционально-различном подкреплении: пищевом и болевом (электрокожном) в условиях специальной универсальной камеры, обеспечивающей строго сопоставимые экспериментальные условия, изучали эффекты вмешательства в активность МА систем.

В качестве модели обучения на эмоционально-положительном подкреплении использовано условнорефлекторная реакция двустороннего чередования побежек (УРДЧП) к месту подкрепления (Семенова, 1976), в качестве' модели обучения на эмоционально-отрицательнем подкреплении - УРАИ ударов электрического тока. Обучение проводили по 20 тренировок в день до достижения животными критерия обученности. В первом случае критерием являлось достижение 80%-ного уровня ус-ловнорефлекторных реакций в течение двух дней подряд, во втором -70$.уровня. После этого проводили в течение трех дней угашение навыка и последующее его восстановление. У части животных в этой камере в течение одного дня формировали простую пищедобывательную условнорефлекгорную реакцию (ШУР).

В специальной серии опытов эмоционально-положительное состояние и эмоционально-отрицательное или состояние фрустрации формировали в рамках одной модальности подкрепления (пищевого) путем резкого увеличения или снижения величины пищевого подкрепления по сравнению с первоначальной, которая использовалась при формировании условнорефлекторной двигательной пищедобывательной реакции (УДПР) (Семенова, Ли, 1982), В этом случае у животных на протяжении всех опытов уровень мотивации поддерживался постоянным, соответствующим первоначальной потере веса на 10$. Изменение экспериментальной ситуации, связанное с увеличением или уменьшением величины подкрепления, приводило к изменению времени выполнения целенаправленной реакции, уменьшая или увеличивая его. Оценку поведения животных проводили в первый и пятый дни изменения величины подкрепления. Для количественного учета эмоциональной реактивности вв! ден коэффициент дискриминации (Кд) эмоционально-положительных и эмоционально-отрицательных воздействий. Вычисление проводили по формуле: Кд = (^-Т^/Гр где ^ - время реакции до изменения величины подкрепления, Т2 - время реакции после изменения величины подкрепления.

Исследовательское поведение животных оценивали по методике

открытого поля, которое представляло площадку, расчерченную на 100 квадратов. Наблюдения проводили в течение 4 мин. : три мин. при ярком освещении (200 вт) и минуту - при рассеянном освещении. Помимо этого использована методика Маршалла (1979) для оценки сенсорного внимания к зрительным, сомато-сенсорным и обонятельным стимулам.

Направленные вмешательства в активность МА систем мозга вызы-■ вали путем системного введения предшественников и блокаторов синтеза 5-ОТ и КА: 5-окситриптофана (5-ОТФ, Серва, ФРГ), ь-диоксифе-нилаланина ( ь-ДЭФА, Серва, ФРГ), диоксифенилсерина (ДОФС, Серва, ФРГ), пара-хлор-р-фенилаланина (ПХФА, Кох-Лайт, Англия), альфа-метил-пара-тирозина («¿МрТ, Кальбиохем, США), дисульфирама (Минмед-пром, СССР), диэтилдитиокарбамата (Серва, ФРГ), внутрижелудочково-го и локального в структуру ГП и черного вещества введения нейро-токсинов - 6-оксидофамина (6-ОДА, Сигма, США), 5,7-дигидрокситрип-таммна (Сигма, США), а также ряда фармакологических веществ: ами-налона (Химфармзавод "Акрихин"), тафцина и его аналога (Институт молекулярной генетики АН СССР), центрофеноксина.

Кроме того, с целью избирательного повреждения ядер, синтезирующих 5-ОТ и НА в мозге, проводили электролитическое их разрушение по координатам, определяемым по атласу Громовой и др. (1984).

Хроническую депривацию активности НА систем проводили путем введения новорожденным животным в первые трое суток после рождения нейротоксина 6-ОДА (100 мг/кг, п/к) по ранее описанной методике (Семенова, Грищенко, 1988). Для хронической депривации активности 5-ОТ системы новорожденным животным по этой же методике в первые двое суток после рождения вводили 5,7-Д0Т(100 мг/кг, п/к). Для повышения избирательности повреждения 5-ОТ системы 5,7-ДОТ вводили в сочетании с дезметилимипрамином (ДМИ, Сигма, США, 25 мг/кг), инъекцию которого делали за 30 мин. до токсина. Поведение изучали через разные сроки после введения токсинов.

Трансплантацию эмбриональной ткани ГП или ЯШ животным с хронической депривацией активности МА систем проводили билатерально в неокортекс. Тестирование поведения животных проведено через 2-8 месяцев после трансплантации.

Морфологический анализ мозга животных проводили методом Нис-сля.. С этой целью животных дедапитировали и вынимали' мозг. В опытах с трансплантацией нервной ткани на гистологический контроль брали .блок Толщиной 3 мм, включающий трансплантат, оставшуюся часть неокортекса и ствол использовали для биохимического определения МА. У части животных идентификацию МА к©ток трансплантата проводили

по методу Фалька-Хилларпа.

Биохимический анализ содержания норадреналина (НА), дофамина (ДА), серотонина (5-ОТ) проводили методом Shltunpf et al., (1974) и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) флуоресцентным методом согзо: Green, (1970), используя флуориметры "perkin Elmer " и ЭФ-ЗМА по завершении каждой серии опытов. У части животных уровень содержания БА и их метаболитов определяли спектрофлуориметрическим методом Когана, Нечаева (1979), welsh, welsh (1969).

Статистический анализ результатов физиологических и биохимических исследований проведен на ЭВМ "Электроника-60" и "Искра-226". Достоверность результатов определяли по t-критерию Стьюдента и и-критерию Вилкоксона-Манна-Уитни (Гублер, Генкин, 1969).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Роль серотонин- и норадренергической систем мозга в обучении животных на эмоционально-различном подкреплении. При изучении роли МА систем в оптимизации обучения животных основное внимание обращено на зависимость эффектов направленного вмешательства в активность серотонин- и норадренермческой систем от эмоционального знака, используемого при обучении подкрепления. Данный раздел исследования проведен на 399 крысах.

Роль серотонинергической системы в обучении. В опытах с обучением на пищевом подкреплении обнаружено, что у животных, получавших 5-ОТФ (10 иг/кг, ежедневно за I час до опыта), облегчается формирование условнорефлекторной реакции двустороннего чередования побежек к месту нахождения пищи (рис.1). Отмечена большая прочность обучения в опытах с угашением и в период последующего ее восстановления. При увеличении дозы 5-ОТФ до 50 мг/кг процесс обучения у животных нарушается: они достоверно позже достигают критерия обучен-ности, у них намного меньше уровень условнорефлекторных реакций. Данные биохимического анализа, проведенного го завершении опытов, показали, что введение 5-ОТФ в малой дозе вызывает повышение уровня 5-ОТ в коре на 100$, в гипоталамусе и стволе - 50$ по сравнению с уровнем его содержания у обученных контрольных животных. Уровень содержания НА практически оставался без изменения.

Установлено, что на фоне введения блокатора синтеза серотонина ПХФА (320 мг/кг) у крыс наблюдается резкое нарушение процессов формирования и закрепления УРДЩ (рис.1). Динамика обучения этих животных характеризуется чрезвычайной неустойчивостью и резкими колебаниями числа правильно выполняемых реакций ото дня ко дню.

Обучение на эмоционально-положительном подкреплении

Обучение на эмоционально-отрицательном подкреплении

1 —ШЖШ

5

6 9

28

26 13

7

в

в

Конт роль

5-ОТФ Ь-ДХА

ПХФА 10

N1* 8

5,7-ДОГ ш * 7

ддк ЬС ч\\\\\\\\\\\\\\Н... 6 5

«1 *•

6-ОМ\\\\\\\\\ШЬ

160 120 80 40 Число побежек

40 80 120 160 Число побежек

33

12 8

6

Рис.1. Изменение скорости выработки реакций на эмоционально различном подкреплении в условиях изменения активности 5-ОТ и НА-ергической систем мозга. По оси абсцисс слева - число побежек, необходимое для обучения на болевом подкреплении, справа - число побежек, необходимое для обучения на пищевом подкреплении. По оси ординат - сверху вниз указаны группы экспериментальных животных. Достоверность отличия средних значений показателя по критерию Стыодента по отношению к контролю: х р<0,05; т р<0,01; ххя р<0,001.

Данные биохимического анализа мозга этих животных показали, что введение ПХФА вызывает глубокое понижение 5-ОТ во всех исследованных структурах головного мозга. При этом отмечается небольшое понижение НА, не превышающее 20-25$ от исходного уровня..

Локальное разрушение ДЯШ и МЯШ также достоверно ухудшает выработку у крыс УРДЧП (рис.1), как и формирование и сохранение ППУР, формируемой в течение одного дня. При разрушении ДЯШ и МЯШ по данным спектрофлуориметрического анализа уровень 5-ОТ в неокортексе

понижается на 56$, в то время как уровень НА. практически остается без изменения.

Сопоставление эффектов раздельного-»разрушения ДЯШ и ШШ на формирование у крыс УРДЧП выявило более глубокие нарушения обучения животных при повреждении МЯШ, по сравнению с эффектами разрушения ДЯШ, что согласуется с результатам исследований других авторов (Hall et al., 1975; Srebro et al., 1975),

В опытах с обучением на болевом подкреплении, в отличие от предыдущих серий опытов, обнаружено, что активация 5-ОТ системы, обусловленная введением небольших доз 5-ОТФ, ухудшает процесс формирования УРАИ (рис.1). Реакция избегания болевого раздражителя у экспериментальных животных вырабатывается в 1,3 раза медленнее по сравнению с контролем, она менее стабильна в опытах с угашением.

При обучении крыс УРАИ на фоне введения ПХФА получен эффект противоположный по сравнению с предыдущей серией опытов (рис.1). Условнорефлекторная реакция у данной группы крыс вырабатывается легче, чем у контрольных: она обладает также большей стабильностью, При угашении уровень ее выполнения на фоне ПХФА не опускается ниже 65$, в то время как у контрольных животных к концу угашения он не превышает 15$ от исходного уровня. Разрушение ДЯШ и МЯШ также вызывает облегчение формирования УРАИ: у животных экспериментальной группы более высокий уровень выполнения УРАИ сохраняется на всем протяжении обучения.

Роль норадренергической системы в обучении. Данные анализа опытов с вмешательствами в активность НА системы мозга свидетельствуют о том, что обучение животных на пищевом подкреплении на фоне введения ь-ДОФА (20 мг/кг) протекает так же, как у контрольных животных (рис.1). Данные биохимического анализа выявили достоверное увеличение содержания НА в неокортексе на 30$, в гипоталамусе на 62$, в стволе на 80$.

Введение животным блокатора синтеза катехоламинов (КА) «с -метил-пара-тирозина нарушало формирование у крыс УРДЧП: у них медленнее происходило увеличение числа правильных реакций, они позде чем контрольные достигали критерия обученности. Введение животным блокатора синтеза НА дисульфирама или ДДК не отражается практически на формировании у крыс УРДЧП: экспериментальные животные почти одновременно с контрольными достигают критерия обученности, устойчивость навыка к угашению повышается (рис.1). В биохимических исследованиях показано, что введение животным /.-метил-пара-тирозина

приводит к исчезновению эндогенного НА во всех исследуемых струк-

турах мозга. Уровень 5-ОТ при этом понижается на 20-30$ по сравнению с группой обученных контрольных животных. На фоне введения дисульфирама или МК в неокортексе уровень НА. понижается на 100$, в гипоталамусе и стволе - на 50$ по сравнению с контролем. Уровень 5-ОТ в неокортексе при этом не изменяется, а в гипоталамусе имеется тенденция к его повышению на 20%.

Животные с локальным разрушением ГП при формировании УРДЧП достигают критерия обученности значительно раньше, чем контрольные (рис.1). Кроме того, если у контрольных крыс условнорефлектор-ная реакция на протяжении 100 тренировок проявляется менее, чем в половине случаев, то после разрушения ГП - в 12% случаев. Биохимический анализ выявил снижение уровня содержания НА в неокортексе оперированных животных на 4855, в то время как уровень 5-ОТ был повышен на 2%.

Обучение животных на болевом подкреплении в условиях повышения активности НА системы мозга достоверно улучшается. Крысы, получавшие l -Д0ФА, быстрее контрольных достигают критерия обученности, меньше находятся под током (рис.1). Сохранение УРАИ при уга-шении у них выше, чем в контроле, меньше латентный период выполнения УРАИ и время задержки животных в стартовой камере, больше длительность нахождения на безопасной площадке. При этом во всех исследуемых структурах отмечено повышение уровня НА, по сравнению с группой активного контроля, наиболее выраженные в неокортексе (в 2 раза). Уровень 5-0Т в неокортексе и гипоталамусе имеет тенденцию к понижению на 10-25^.

Систематическое введение животным блокаторов синтеза норадре-налина -метил-пара-тирозина и дисульфирама иди ДЦК резко нарушает формирование у животных УРАИ: им требуется в 2,5-3,0 раза больше тренировок для достижения критерия обученности, чем контрольным животным (рис.1). По данным биохимического анализа у них отмечается глубокое угнетение уровня НА во всех исследованных структурах мозга. Уровень 5-0Т на фоне введения <¿ -метил-пара-гирозина также имеет тенденцию к понижению, в то время как на фоне введения дисульфирама или ДДК его уровень остается без изменений.

Электролитическое двустороннее повреждение ГП делает невозможным выработку у крыс УРАИ, несмотря на 120 тренировок (рис.1). Однако, при одностороннем повреждении структуры ГП выработка УРАИ у крыс не только не нарушается, но проходит эффективнее, чем у контрольных. Показано, что двустороннее разрушение ГП вызывает' достоверное понижение на 65% уровня НА в неокортексе, при этом уро-

вень содержания 5-ОТ в нем повышается на 100$. Раздельный учет изменения уровня биогенных аминов в неокортексе правого и левого полушарий головного мозга животных с односторонним разрушением Ш выявил снижение НА. на стороне, ипсилатеральной разрушению и увеличение НА в неокортексе контрлатерального полушария.

В опытах с созданием эмоционально различных состояний в рамках одной модальности подкрепления (пищевого) установлено, что введение животным 5-0ТФ облегчает дискриминацию эмоционально положительных воздействий, увеличивая значения коэффициента дискриминации на 40$ по сравнению с контролем (рис.2). В отличие от этого, на фоне введения ь-ДОФА наблюдается усиление дискриминации эмоционально-отрицательных воздействий, обусловленных резким снижением величины пищевого подкрепления. Величина Кд у них в 1,8 раза выше, чем в контроле. Напротив, в условиях эмоционально-положительного воздействия адаптивное поведение имеет тенденцию к ухудшению (рис.2). Показано, что введение 5-ОТФ сопровождается достоверным увеличением уровня 5-ОТ в неокортексе в 2,2 раза, в то время как уровень НА в этой структуре остается без изменения, введение Ь-ДСВД вызывает достоверное увеличение в 1,3 раза уровня НА., при этом уровень 5-ОТ имеет тенденцию к понижению.

Понижение активности 5-ОТ системы мозга, обусловленное введением ПХФА или разрушением ДЯШ и МЯШ достоверно ухудшает у животных дискриминацию эмоционально положительных воздействий. Величина Кд у них ниже, чем в контроле, в то время, как дискриминация эмоционально-отрицательного воздействия у них облегчена по сравнению с контрольными животными. На фоне введения блокатора синтеза НА дисульфирама, а также при разрушении ГП дискриминация эмоционально-положительных воздействий не отличается от контроля. В то же время на фоне эмоционально-отрицательного воздействия величина Кд у этих животныхдастоверно меньше, чем в контроле (рис.2). Данные биохимического анализа показали, что разрушение ДЯШ и МЯШ сопровождается понижением в неокортексе уровня 5-ОТ в 4 раза по сравнению с контролем. Содержание НА имеет при этом тенденцию к понижению на 40$. При разрушении ГП содержание НА достоверно понижается на 65$, в то время как содержание 5-ОТ остается практически неизменным. Аналогичная картина наблюдается при избирательных фармакологических вмешательствах в синтез 5-ОТ и НА: при введении ПХФА уровень 5-ОТ в неокортексе животных понижается на 100$, уровень НА - на 17$. Введение дисульфирама понижает в неокортексе содержание НА на ЮС$, не изменяя уровня 5-ОТ в нем.

Эмоционально-положительное воздействие

Эмоционально-отрицательное воздействие

9 9

I ■ I I I

ПХФА N1*

5,7-ДОГ

ддк ьс

6-сда 5-СОТ> доха

Л\\\Ч>\\\\1

Ч\\\\\4\\\\\>^ ♦♦ 9

3

\\Ч\\ЧЧ}\ЧЧ\Ч1 - 6 ...........

% 160 120 80 40

40 80 120 160 200 240 %

Рис.2. Особенности дискриминации эмоционально-положительных (слева) и эмоционально-отрицательных (справа) воздействий, обусловленных изменением величины подкрепления у крыс в условиях изменения активности 5-0Т и НА систем мозга. По оси абсцисс - относительное изменение коэффициента дискриминации по сравнению с контролем, условно принятым за 1и0% (пунктирная линия). По оси ординат - сверху вниз указаны группы экспериментальных животных. Достоверность отличия средних значений показателя по критерию Стьюдента: к р^0,05; хх р<.0,01

Таким образом, результаты опытов по обучению животных на пищевом и болевом подкреплении, проводимому в строго сопоставимых экспериментальных условиях, а также дискриминации эмоционально-различных воздействий в рамках одной модальности подкрепления на фоне направленного вмешательства в активность МА систем указывают на важную роль соотношения активности 5-ОТ и НА мозговых систем в оптимизации этих процессов. Показано, что превалирование активности 5-0Т системы играет ведущую роль в оптимизации обучения на эмоционально-положительном подкреплении, а превалирование НА системы -в обучении на эмоционально-отрицательном подкреплении. Выявлен ре-ципрокный характер влияний этих систем на прсцесс обучения.

П. Функциональное значение дисбаланса активности серотонин-и норадренергической систем мозга, обусловленного неонатальным введением 6-ОДА и 5,7-ДОТ. в регуляции обучения, исследовательского и эмоционального поведения. Данный раздел исследования проведен на 354 крысах и посвящен анализу механизмов развития патологических состояний, обусловленных нарушением баланса активности 5-ОТ и НА систем на ранних этапах их онтогенетического развития вследствие введения новорожденным крысятам нейрогоксинов 6-ОДА или 5,7--ДОТ.

Установлено, что неонатальное введение 6-ОДА, разрушающего КА систему, сопровождается у взрослых животных угнетением исследовательской активности в открытом поле по сравнению с контролем: снижением числа пересеченных квадратов и вертикальных стоек. Сопоставление эффектов 6-ОДА через 25 и 90 дней после его введения новорожденным животным выявляет постепенное ослабление их глубины,-Острая депривация активности катехоламинергических систем у взрослых животных, обусловленная внутрижелудочковым введением 6-ОДА, также сопровождается достоверным угнетением исследовательского поведения в открытом поле.

У депривированных животных наблюдается достоверное ослабление ориентировочной реакции на зрительные, обонятельные и соматосен-сорные стимулы, сохраняющееся на протяжении нескольких месяцев. В опытах с обучением обнаружено, что у этих животных формирование УРАИ было невозможно. В то же время сопоставление динамики формирования УРДЧП у 25-дневных крысят контрольной и экспериментальной групп не выявило достоверного.влияния 6-ОДА на выработку рефлекторных реакций на пищевом подкреплении. Более того, число условно-рефлекторных реакций на пищевом подкреплении у взрослых 90-дневных крыс с хронической депривацией достоверно превышает значение этого показателя у контрольных.

Результаты опытов по дискриминации эмоционально-отрицательных воздействий, обусловленных понижением величины пищевого подкрепления, покшали, что у контрольных животных наблюдается значительное возрастание времени выполнения рефлекторной реакции, что отражается в увеличении Кд. Животные с депривацией активности катехоламинергических систем демонстрируют другой тип поведения. Они либо не реагируют на изменения экспериментальной обстановки, о чем свидетельствуют близкие к нулевому значению показатели Кд, либо дают парадоксальную реакцию, ускоряя условнорефлекторную побежку. В этом случае глубина фрустрации характеризуется отрицательной вели-

чиной Кд. Обнаружено, что у 90-дневных хронически депривированных крыс нарушения дискриминации.эмоционально-отрицательных воздействий усиливаются по сравнению с 25-дневными животными. Биохимический анализ показал, что введение.6-ОДА новорожденным животным приводит к избирательному понижению уровня КА в мозге крыс, сохраняющемуся на протяжении 6 месяцев. Глубина понижения уровня НА была максимальной в неокортексе, в стволе она выражена в два раза слабее.

Неонатальное введение животным 5,7-ДОТ, в отличие от предыдущей серии опытов, вызывает усиление исследовательской активности, наиболее выраженное у 25-дневных животных. Однако, в ходе созревания животных отмечается постепенная компенсация нарушений поведения, вызванных 5,7-ДОТ. Более детальный анализ поведения крыс в открытом поле, включающий учет ежеминутных изменений числа пересеченных квадратов и вертикальных стоек, показал, что в первую, а наиболее значимо в четвертую минуту наблюдения, нарушения исследовательского поведения сохраняются более продолжительное время -до 4,5мзсяцев. Ориентировочная реакция к сенсорным стимулам у животных с хронической депривацией активности 5-ОТ системы повышена. Несмотря на то, что с возрастом чувствительность интактных крыс к тактильным и зрительным стимулам увеличивается, однако она остается достоверно ниже, чем у депривированных крыс. При сопоставлении динамики формирования УРАИ у крыс контрольной и экспериментальной групп не выявлено ее изменений под влиянием токсина. В отличие от этого формирование УРДЧП у крыс с хронической депривацией активности 5-ОТ системы нарушено, наиболее сильно у молодых животных. Острая депривация 5-ОТ системы мозга, вызванная внутрижелудоч-ковым введением токсина взрослым животным, также нарушает обучение крыс на эмоционально-положительном подкреплении. У животных, нео-натально получавших 5,7-ДОТ, выявлены также нарушения реакции дискриминации эмоционально-различных воздействий, обусловленных изменением величины подкрепления. Так, если у крыс контрольной группы увеличение пищевого подкрепления вызывает значительное сокращение времени выполнения реакции, приводящее к возрастанию Кд эмоционально-положительного воздействия, то у животных с депривацией активности 5-ОТ системы достоверно слабее выражена реакция дискриминации эмоционально-положительного воздействия, о чем свидетельствуют более низкие,значения Кд, особенно в первый день увеличения подкрепления. В отличие от этого, в условиях снижения величины пищевого подкрепления у экспериментальных животных отмечаются более вы-

союзе значения Кд эмоционально-отрицательного воздействия по сравнению с контролем, Особенно в первый день уменьшения подкрепления. Как показали данные биохимического анализа, введение 5,7-ДОТ в сочетании с ДМИ новорожденным животным сопровождается достоверным понижением на 42$ уровня 5-ОТ в неокортексе через 1,5 месяца после введения токсина. Через 4,5 месяца уровень снижения 5-ОТ в коре сохраняется, однако глубина его уменьшается. В стволе содержание 5-ОТ в эти же сроки повышено примерно на 70$ по сравнению с контролем. Уровень НА во всех структурах остается без изменения. Увеличение содержание 5-ОТ в каудальном отделе мозгового ствола указывает, очевидно, на развитие процессов коллатерального спрутинга 5-ОТ волокон в этой области мозга. Таким образом, нарушение нормального баланса активности 5-ОТ и НА систем мозга на ранних этапах онтогенетического развития, обусловленное введением новорожденным животным специфических нейротоксинов, вызывает длительные нарушения обучения, исследовательского и эмоционального поведения, характерные для дефицита активности каждой из этих систем.

Ш. Оптимизация поведения животных с хронической депривацией МА систем мозга о помощью фармакологических веществ, влияющих на обмен биогенных аминов и методом трансплантации химически специфической эмбриональной нервной ткани. Животные с хронической депривацией активности МА систем являются удобной и адекватной моделью для разработки новых методов коррекции нарушенного поведения. Дан-вый раздел исследования выполнен на 278 животных. При разработке фармакологического подхода оптимизации поведения животных с бисба-лансом активности МА систем мы исходили из представления о рецип-рокном характере взаимодействия 5-ОТ и НА систем мозга (Громова, 1980; Громова и др., 1975, 1985).

Установлено, что введение животным с хронической депривацией активности КА систем ъ-ДОФА достоверно улучшает дискриминацию эмоционально-отрицательного воздействия. Обращает внимание факт, что для получения эффекта, сходного по величине о имеющим место у интактных животных,дозу Ь-ДОФА необходимо снизить в 4 раза. Это указывает на развитие гиперчувствительности НА постсинаптической мембраны, которое отмечают также и другие исследователи ''мавакаги et аХ., , 1980; ЭсаПоп et а11985; ).

С целью дифференцированной оценки роли ДА и НА в компенсации нарушений эмоционального поведения животным, неонатально получавшим 6-ОДА, вводили ДОФО (50. мг/кг), вызывающий избирательное повышение уровня НА в мозге (Саг1звоп, 1964). В этом случае выявлено

достоверное увеличение коэффициента дискриминации эмоционально-отрицательного воздействия. Возможность нормализации реакции фрустрации с помощью ДОФС подтверждает ведущую роль НА. системы в регуляции эмоционально-отрицательных состояний у экспериментальных животных. Подобный эффект был получен не только после активации НА систем, но также после снижения активности 5-ОТ мозговой системы. Показано, что введение экспериментальным животным ингибитора синтеза серотонин ПХФА также сопровождается достоверным увеличением коэффициента дискриминации. Сходство эффектов этих двух форм воздействия подтверждает реципрокный характер взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга.

Дополнительные подтверждения этому были получены в следующей серии наших экспериментов. Показано, что введение ГАМК оказывает разнонаправленное влияние на содержание 5-ОТ и НА мозга (Carlsson, Biswas, 1978; Didier et al., 1985). При этом введение малых доз ГАМК вызывает снижение уровня 5-ОТ и повышение уровня НА в мозге. В наших экспериментах мы наблюдали, что введение крысам с хронической депривацией активности КА системы аминалона (50 мг/кг) вызывает усиление коэффициента дискриминации, и оно выражено более значительно, чем в случае введения ДОФС или ПХФА.

С целью восстановления поведения, нарушенного у животных нео-натальным введением 5,7-ДОТ, им вводили предшественник синтеза се-ротонина. Установлено, что 5-ОТФ в дозе 5 мг/кг достоверно повышает дискриминацию эмоционально-положительных воздействий и оола-бляет дискриминацию эмоционально-отрицательных воздействий, нарушенных хронической депривацией активности 5-ОТ системы. Нормализация поведения у этих животных получена не только после активации 5-ОТ системы, но также после снижения активности НА системы. Введение животным диэтилдитокарбамата (50 мг/кг), блокатора синтеза норадреналина, также сопровождается достоверным увеличением у них дискриминации эмоционально-положительных воздействий, и понижением его до нормы в условиях дискриминации эмоционально-отрицательных воздействий. Эффект направленных фармакологических воздействий в обоих случаях выражен ярче в первый день после изменения величины подкрепления. Сходство эффектов этих двух форм воздействия подтверждает представление о реципрокном характере взаимоотношения 5-ОТ и НА систем мозга. Таким образом, реципрокность функциональных взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга у животных с дисбалансом активности МА систем открывает новые подходы к разработке методов компенсации нарушенного поведения.

Успехи, достигнутые в области трансплантации нервной ткани (взогМ-шн! et а1., 1981, 1987; Виноградова, 1985), позвонили использовать этот метод для воостановяЬния поведения, нарушенного неонатальным введением 6-ОМ; использован метод трансплантации эмбриональной ткани Ш. Из 39 животных, которым была подсажена ткань Ш, одно погибло на начальном этапе эксперимента, и поэтому не было включено в статистическую обработку. У оставшихся животных присутствие трансплантатов Ш было подтверждено гистологически. Клетки Щ, идентифицированные по характерной веретенообразной форме на препаратах, окрашенных по Ниослю, а также по наличию зеленого свечения на препаратах, обработанных по методу Фалька-Хилларпа, имели тенденцию к миграции среди нейронов нео-кортекса реципиента. Данные биохимического анализа показали,что в группе животных, получавших неонатально 6-ОДА, концентрация НА в неокортексе и стволе была ниже, чем в интактном контроле-. Животные с трансплантатами ГП в коре характеризовались такой же низкой концентрацией НА. в мозговом стволе, как и контрольные животные, получавшие 6-ОДА. Однако концентрация НА в их неокортекое была значительно выше, чем у контрольных крыс. Сопоставление индивидуальных поведенческих и биохимических данных выявило наличие значимой положительной корреляции между показателями исследовательской активности в открытом поле и концентрации НА в неокортексе. Она была особенно высокой для горизонтальной активности (§«=0,83); для вертикальной активности она была ниже, но тем не менее значимой (9=0,61). После трансплантации ткани ГП депривированным животным у них наблюдается восстановление сенсорного внимания к стимулам различной модальности. Результаты опытов по выработке реак-. ции дискриминации эмоционально-отрицательных воздействий (реакции фрустрации) показали, что в первый день изменения уоловий опыта, когда величина пищевого подкрепления понижается от 500 до 50 мг, интактные крысы резко замедляют скорость побежек, что характеризуется достаточно высокими значениями Кд. В аналогичной ситуации депривированные крысы гораздо меньше замедляют скорость побежек, поэтому значение Кд у них было достоверно снижено в 3 раза. Трансплантация ткани ГП в кору головного мозга депривированных животных существенно нормализует проявление этой реакции. Происходит замедление скорости выполнения условнорефлекторных пшцедобывате-льных побежек, и величина коэффициента Кд у них даже превышает.его значение у интактных крыс. На пятый (последний) опытный день после десятикратного уменьшения величины подкрепления разница между

интактными и депривированными животными еще больше увеличивается.

У 16 крыс, неонатально получавших 5,7-ДОТ, которым была пересажена эмбриональная ткань ЯШ, гистологически и гистохимически подтверждено присутствие трансплантатов. Трансплантируемый участок окружен капсулой, сформированной глиальными клетками с зонами контакта с мозгом реципиента. Внутри такой капсулы на препаратах наблюдается большое количество хорошо сохранившихся функциональных клеток. Серотонинергическая их природа подтверждается гистохимическим методом Фалька по наличию ярко-желтого свечения, типичного для 5-ОТ. Результаты биохимического исследования содержания 5-ОТ в мозге показали, что оценка эффектов трансплантации эмбриональной ткани ЯШ затруднена в силу спонтанного восстановления уровня серотонина в мозге крыс через 5 месяцев после неонатально-го введения им 5,7-ДОТ.

Результаты исследования поведения, проведенного через 3 месяца после трансплантации животным эмбриональной ткани ЯШ, выявили по ряду показателей компенсацию его нарушений, обусловленных неонатальным введением 5,7-ДОТ. Установлено, что крысы, получавшие 5,7-ДОТ, в четвертую минуту наблюдения достоверно сильнее перестраивают исследовательское поведение в открытом поле по сравне-.нию не только с предшествующей третьей минутой, но и непосредственно начальной первой минутой наблюдения. Трансплантация этим животным эмбриональной ткани ЯШ достоверно понижает их реактивность, возвращая ее к норме, в то время как трансплантация ткани гиппо-кампа его не изменяет. После трансплантации ткани ЯШ депривирован-ным крысам величина соматосенсорной реакции достоверно понижается, достигая значения интактных контрольных животных. Трансплантация ткани ЯШ в кору головного мозга депривированных животных существенно нормализует проявление реакции дискриминации эмоционально-положительного воздействия.' Трансплантация гиппокампа подобных изменений не вызывает.

Таким образом, путем трансплантации химически специфической эмбриональной нервной ткани возможно компенсировать ряд нарушений исследовательского и эмоционального поведения животных с дисфункцией МА систем мозга. Наряду с этим результаты опытов с трансплантацией подтверждают представление о преимущественном участии 5-ОТ системы мозга в регуляции эмоционально-положительных, а НА системы мозга - в регуляции эмоционалнно-отрицательных состояний.

1У. Моноаминергические мехшизмы регупяторной деятельности низкомолекулярных пептидов тайшшового ряда в оптимизации процессов обучения и памяти. Для понимания механизмов взаимодействия

пептидов о классическими медиаторами большое значение имеет открытие факта их сосуществования воодном и том же нейроне.

Единое функционирование пептидергических и моноаминергических систем обеспечивает нормальные межклеточные коммуникации, передачу информации от регуляторных клеточных элементов, необходимой для поддержания гомеостаза нейрональной активности (мс Keivy et ai., 1979). Регуляторное влияние на кагехоламинергические процессы выявлено у коротких пептидов (Вальдман, 1982, 1984; Вальдман, Козловская, 1984; Клуша, 1984; Ашмарин и Др., 1987).

Основываясь на представлениях о важной роли баланса активности 5-ОТ и НА оистем в регуляции поведения животных, нами проведено сопоставление поведения с характером изменения динамики тотального пула биогенных аминов и их метаболитов в различных структурах мозга у животных. Эксперименты выполнены на 190 крысах-самцах линии Виотар.

Анализ действия тафцина и его аналога на исследовательское поведение крыс в открытом поле выявил стимулирующее действие обоих пептидов. Однако, показано, что продолжительность эффектов аналога во много раз превышает стимулирующий эффект тафцина, сохраняясь до 6 часов. В опытах с обучением установлено, что введение обоих пептидов в дозах 300 мкг/кг достоверно облегчает у животных процесс формирования и сохранения уоловнорефлекторной двигательной пищедо-бывательной реакции, формируемой в течение одного сеанса. При этом показано, что у крыс, получавших тафцин и его аналог, уже в первый день выше уровень стартовой готовности, меньше количество пассивных переходов из одной части камеры в другую. На фоне введения пептидов животные достоверно слабее реагируют на эмоционально-отрицательные воздействия, чем контрольные, особенно получавшие аналог тафцина. Данные опытов по сравнительному изучению эффектов однократного введения аналога и типичного психостимулятора центрофеноксина на стадии консолидации УДПР показали, что у животных, обучение которых завершено на фоне их введения, достоверно повышается, по сравнению о контролем, прочность сохранения навыка при тестировании его через 24 часа,7 и 30 суток.

В биохимических исследованиях установлено, что однократное введение тафцина и его аналога вызывает значительное изменение в содержании НА, ДА, 5-ОТ и их метаболитов в мозге. Показано, что введение исследуемых пептидов неоднозначно изменяет уровень 5-ОТ 5-ОИУК в иооледуемых структурах мозга. При введении аналога в гипоталамусе и каудальном отделе мозгового ствола понижение уровня 5-ОТ

сопровождается повышением содержания 5-ОИУК, что указывает на усиление оборота 5-ОТ в этих структурах под влиянием его введения. Введение тафцина подобных изменений не вызывает. В содержании ДА в гипоталамусе после введения тафцина также не наблвдается достоверных изменений. В отличие от этого введение аналога вызывает градуальное повышение уровня ДА на протяжении 6 часов. Изменения уровня НА в структурах мозга имеют направленность изменений, противоположную изменениям содержания ДА.

Таким образом, результаты исследования показали, что несмотря на то, что время жизни коротких пептидов в организме невелико ( Krieger,1987), их введение может вызывать длительные нейрохимические изменения, ответственные за устойчивые сдвиги в поведении животных. Характер изменения уровня 5-ОТ, НА, ДА и их метаболитов позволяет предположить, что эффекты тафцина и его аналога определяются модуляцией не только катехоламинергических (Вальдман, 1982; Вальдман и др., 1981, 1984; Клуша, 1984; Ашмарин и др., 1987), но и серотонинергических процессов мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основная задача исследования заключалась в изучении моноамин-ергических механизмов оптимизации процессов обучения и памяти животных. Особенностью данного исследования является комплексный (фармакологический, поведенческий, биохимический) подход к решению поставленной задачи, позволивший выявить четкую корреляцию между уровнем активности серотонин- и норадренергической системы мозга и динамикой обучения животных. В работе использованы различные вмешательства в активность MA систем, повышающие и снижающие их активность: введение предшественников и блокаторов синтеза 5-ОТ и НА, трансплантация эмбриональной химически специфической ткани мозга, разрушение ЯШ и ГП, синтезирующих эти амины в мозге,- введение коротких пептидов, а также острая и хроническая депривация активнооти 5-ОТ и НА систем путем введения соответствующих токсинов - 5,7-ДОТ и 6-ОДА. Для анализа эффектов этих"вмешательств на поведение использованы модели обучения на эмоционально-различном подкреплении, что позволило более глубоко и объективно оценить роль MA систем в регуляции этих процессов. Наше исследование является первым систематическим анализом роли MA систем, результаты которого выявили химическую гетерогенность систем эмоционально-положительного и эмоционально-отрицательного подкрепления, а также реципрокный характер влияния 5-ОТ и НА систем

мозга на обучение животных и их исследовательское поведение.

Анализ результатов проведенных нами исследований свидетельствует о том, что для оптимизации обучения важное значение имеет соотношение активности серотонин- и норадренергической системы мозга, эффект которого реализуется через эмоциональную сферу. Сходство эффектов, полученных при повышении активности одной системы или при угнетении активности второй указывает на реципрокный характер их взаиморегуляторных влияний 5-ОТ и НА систем на процессы обучения, исследовательского и эмоционального поведения.

Установлено, что преобладание активности 5-ОТ системы мозга, обусловленное как усилением синтеза серотонина под влиянием его предшественника - 5-ОТФ, так и блокадой синтеза НА с помощью ди-сульфирама, разрушением Ш или введением 6-ОДА., оптимизирует обучение на эмоционально-полэжительном подкреплении. В отличие от этого преобладание активности НА системы, вызванное как усилением синтеза норадреналина при введении Ь-ДОФА, так и блокадой синтеза серотонина, разрушением ЯШ или введением 5,7-ДОТ, оптимизирует обучение на эмоционально-отрицательном подкреплении.

В связи с тем, что имеются данные, свидетельствующие об участии МА. систем в регуляции двигательной активности (маЪгу, сатр-fieii, 1969), а также о зависимости влияния на обучение от сложности формируемых навыков (Стайкова, 1978; Кругликов, 1980) в наших экспериментах обучение животных выполнено в строго одинаковых условиях. Формирование условнорефлекторных реакций на пищевом и болевом подкреплении проведено в одной и той же камере, обеспечивающей одинаковое расстояние для побежек животных к месту получения пищи или спасения от действия эпектрокожного (болевого) раздражения.

Поскольку МА системы мозга включены в регуляцию пищевой мотивации ( SSulerac et al., 1969; Oaumi et al., 1975; Shor-Posner et al., 1976) и ноцицедции (Bodnar et al., 1978; Post et al., 1985; Калюжный и др., 1986; Братин и др., 1987), важно дифференцировать влияние модальности подкрепления от его эмоционального знака.

В специальной серии опытов с использованием методики поведенческого контраста в нашей модификации (Семенова, Ли, 1982), позволяющей формировать у животных эмоционально-различные состояния в рамках одной модальности подкрепления за счет резкого снижения или повышения его величины показано, что ведущее значение в эффектах моноаминергических систем мозга на обучение животных имеет не модальность подкрепляющего раздражения, а его эмовдонаиь-

ный знак. Дополнительные доказательства дифференцированного участия 5-ОТ и НА систем в оптимизации обучения в.зависимости от эмоционального знака подкрепления получены в опытах на животных с хронической депривацией активности этих систем, при восстановлении нарушенного поведения с помощью трансплантации химически специфической эмбриональной ткани ГО или ЯШ. Химическая гетерогенность систем эмоционально-различного подкрепления нашла подтверждение в работах других-исследователей. Описано усиление частоты разрядов нейронов Ш при аверзивной стимуляции (Grant, Redraond, 1984), усиление метаболизма НА (сазаепз et al., 1980; Everitt, Roberge, 1981; Базян и др., 1982) при обучении животных на эмоционально-отрицательном подкреплении и ослабление метаболизма НА при их обучении на эмоционально-положительном подкреплении (low et al., 1984).

Следует отметить, что зависимость эффективности обучения от эмоционального знака подкрепления отмечена при регуляции пластических изменений в нервной системе, включающих медиаторные, иммунные, метаболические и гормональные процессы (Ашмарин и др., 1976; Шаляпина, Ракицкая, 1979; Scharpekant, Laudier, 1980; Третьяк И др., 1979; Громова, 1980; Casaens et al., 1980; Low et al., 1984).

С целью понимания механизмов регуляции обучения МА системами мозга представляет интерес сопоставить их роль в этих процессах -с характером их участия в регуляции исследовательской деятельности, являющейся началом приспособительного целенаправленного поведения, высшей формой которого является условнорефлекторная деятельность. Совокупность полученных данных позволяет придти к заключению, что соотношение активности 5-ОТ и НА систем мозга составляет нейрохимическую основу механизмов регуляции как исследовательского, гак и условнорефлекторного поведения животных Очевидно, путем изменения функционального состояния ЦНС (Купалов, 1963; Соколов, 1975; Котляр, 1989) 5-ОТ и НА систешмозга в значительной мере способны оказывать влияние на эффективность процессов обучения и памяти у животных. Данные морфологической организации 5-ОТ и НА систем мозга, выявляющие экстремальную степень дивергенции МА волокон, указывают на возможность такого характера их влияния. Присутствие 5-ОТ и НА терминалей показано во всех корковых слоях, их плотность при этом возрастает от пятого слоя к первому более чем в три раза ( Beaudet, Descarries, 1976; Lappiers

et al., 1979), что позволяет им оказывать широкое модулирующее влияние на нейроны неокортекса, участвовать в регуляции функционального состояния или общего уровня активации ЦНС (Sara, 1987, 1989; Адрианов, Шугалев, 1988; Jouvet et al., 1988).

Известно, что для развития эмоционально-положительных или отрицательных состояний необходим различный уровень активации ЦНС (Lindsley, 1951; Morouzzi,I969; Шулейкина, 1972; Bloch et al., 1977). Для проявления эмоционально-положительных реакций оптимальным является более низкий уровень активации ■ЦНС, чем для развития эмоционально-отрицательных состояний (Lindsley, 1951; Ано-' хин, 1957; Симонов, 1973). Таким образом, в тех случаях, когда, наблвдается понижение уровня активации ЦНС, обусловленное превалированием активности 5-ОТ системы, создаются условия, оптимальные для обучения на эмоционально-положительном подкреплении. Напротив, в случае повышения уровня активации ЦНС за счет превалирования активности НА системы, создаются условия, оптимальные для длительного обучения на эмоционально-отрицательном подкреплении.

ВЫВОДЫ

1. МоВоайинергические системы мозга являются нейрохимической основой связи эмоций и памяти. Об этом свидетельствуют результаты исследования по фармакологическому вмешательству в активность 5-ОТ и НА систем мозга (введение, их предшественников - 5-0ТФ*и

ъ -ДОМ, блокаторов их синтеза - ЛХФА, альфа-метил-пара-тирозина и дисульфирама), а также разрушение 5-ОТ и НА-терминалей („¡введение нейротоксинов) и электролитическое повреждение ядер, синтезирующих эти амины при изучении их роли в регуляции процессов обучения животных на эмоционально-различном подкреплении.

2. Химическая гетерогенность механизмов обучения на эмоционально-положительном и эмоционально-отрицательном подкреплении проявляется в том, что 5-ОТ системе принадлежит ведущая роль в оптимизации обучения на эмоционально-положительном подкреплении, а НА системе - в.оптимизации обучения на эмоционально-отрицательном подкреплении.

3. Серотонин- и норадренергическая системы мозга находятся в реципрокном взаимодействии. На это указывают результаты исследований, направленные на изучение их роли в регуляции поведения с помощью фармакологических вмешательств в активность 5-ОТ и НА

систем, а также при электролитическом повреждении ЯШ и ГП. Рецип-рокный характер влияния этих систем на обучение и исследовательское поведение проявляется в том, что один и тот же эффект на поведение животных может быть получен как при активации одной системы, так и при угнетении активности второй.

4. Хроническая депривация активности КА системы мозга, обусловленная неонатальным введением 6-ОДА (100 мг/кг х 3) вызывает значительное снижение исследовательской активности животных в условиях методики открытого поля, уровня сенсорного внимания к стимулам различной модальности и резко затрудняет обучение животных на эмоционально-отрицательном подкреплении (выработка УРАИ), не оказывая существенного влияния на обучение с эмоционально-положительным подкреплением (выработка УРДЧП), а также ослабляет реакцию фрустрации, вызванную резким снижением величины пищевого подкрепления, по сравнению с контрольными животными. •

5. Хроническая депривация активности 5-0Т системы мозга, обусловленная неонатальным введением 5,7-ДОТ (100 мг/кг х 2) сопровождается повышением, по сравнению с контрольными животными, уровня сенсорного внимания к сомато-сенсорным и зрительным стимулам, повышением реактивности исследовательского поведения в открытом поле, нарушением обучения на эмоционально-положительном подкреплении.

6. Трансплантация эмбриональной ткани ГП в неокортексе крыс, неонагально получавших 6-ОДА, сопровождается восстановлением у них исследовательского поведения в открытом поле ориентировочной реакции к соматосенсорным и зрительным стимулам, а также нормализацией реакции фрустрации. Б неокортексе всех крыс, которым была пересажена ткань Ш, выявлено наличие клеток, типичных для этой структуры. Гистохимическим методом Фалька продемонстрировано зеленое флуоресцентное свечение веретенообразных и овальных клеток, характерное для норадренергических нейронов ГП.

7. Трансплантация эмбриональной ткани ЯШ в неокортексе крыс, неонатально.получавших 5,7-ДОТ, сопровождается восстановлением

у них ориентировочной реакции к соматосенсорным и зрительным стимулам, реактивности исследовательского поведения в открытом поле, а также нормализацией процессов формирования у крыс условнорефлек-торной двигательной пищедобывательной реакции и характере ее адаптивной перестройки в условиях эмоционально-положительного воздействия.В неокортексе крыс, которым была пересажена ткань ЯШ, методом Фалька продемонстрировано желтое флуоресцентное свечение скоп-

лений овальных нейронов, характерное для серотонинергических нейронов дорзального и медианного ЯШ.

8. Результаты опытов с трансплантацией химически-специфической эмбриональной ткани свидетельствуют о важной роли НА и 5-ОТ иннервации неокортекса в регуляции исследовательского поведения и уровня сенсорного внимания животных, а также подтверждает представления о ведущей роли НА системы в регуляции обучения животных на эмоционально-отрицательном подкреплении, а 5-ОТ системы - в регуляции обучения на эмоционально-положительном подкреплении.

9. Восстановление поведения животных с хронической деприва-цией КА систем достигается не только при введении предшественников синтеза НА - ДОФС и ь-ДОФА, но и при введении ингибитора синтеза 5-ОТ парахлорфенилаланина. Нормализация поведения животных

с хронической депривацией активности 5-ОТ системы наблюдается как при введении 5-ОТФ, так и на фоне дисульфирама, ингибирувдего синтез НА. Наличие реципрокности 5-ОТ и НА систем мозга играет важную $оль в обосновании способов фармакологической коррекции нарушений поведения, обусловленных исходным дисбалансом активности МА систем.

10. В процессах регуляции обучения животных взаимодействие МА и пептидергических систем играет важную роль. Введение низкомолекулярных пептидов (тафцин и его аналог, 300 мкг/кг) вызывает в течение длительного времени изменения 5-ОТ, ДА, НА и их метаболитов в структурах мозга и достоверно облегчает у животных формирование условнорефлекторной двигательной пищедобывательной реакции, сохранение навыка, особенно начальных его компонентов, связанных с процессами афферентного синтеза и принятия решения. При этом животные, получавшие тафцин и его аналог, достоверно олабее реагируют на эмоционально-отрицательное воздействие, обусловленное резким снижением величины пищевого подкрепления, чем контрольные.

11. Роль серотонин- и юрадренергической систем мозга в регуляции процессов обучения и памяти связана с поддержанием уровня активации, оптимального для формирования и воспроизведения следов памяти.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Громова Е.А., Семенова Т.П. Моноаминергическая система мозга как структурная основа функциональной связи эмоций и памяти. В кн.: "Механизмы модуляции памяти", под ред. Н.П.Бехтеревой, Л., "Наука", 1976, с.74-78.

Семенова Т.П. Обучение животных на эмоционально различном подкреплении и его связь с обменом серотонина в мозге. В кн.: "Структурно-Функциональные основы памяти", под ред. Е.А.Громовой, мГ, "Наука", 1976, с.120-134.

Semenova Т.P. The learning of the white rats in the conditions of

selective changes of serotonin and norepinerhrine levels in the brain.Actùritas Nervosa superior, 1977,v.19,n2,p.153-154.

Векшина H.Л., Семенова Т.П. Региональные изменения уровня серотонина и норадреналина в мозге у крыс при обучении на эмоционально различном подкреплении. Бюл. экспер. биол. и мед., 1976, т.82, № II, с.1285-1286.

Семенова Т.П. Методика изучения памяти у крыс, основанная на врожденной реакции чередования право- и левосторонних побежек. Ж. высш. нервн. деят., 1976, т.26, в.6, с.1322-1324.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Векшина Н.Л. Функциональные взаимодействия серотонин- и норадренергической систем мозга. Докл. АН СССР, 1976, т.227, Л 3, с.766-768.

Семенова Т.П., Векшина Н.Л. Особенности обучения животных на эмоционально различном подкреплении в условиях направленного изменения уровня серотонина и норадреналина в мозге. Бюл. эксп. биол. и мед. 1977, т.84 18, с.131-133.

Семенова Т.П., Векшина Н.Л. Влияние блокаторов синтеза серотонина и норадреналина в мозге на обучение крыс при эмоционально различном подкреплении. Бюл. экспер.биол. и мед. 1978, т.85,

Семенова Т.П. Регуляция уровня активации центральной нервной системы и процесса обучения животных норадренергической системой мозга. В кн.: Катехоламинергические нейроны", под ред. Т.М.Турпаева, А.Ю.Буданцева. М., "Наука", 1979, с.66-75.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Ли О.Н., Нестерова И.В. Влияние повреждения серотонин- и норадренергической систем мозга на обучение крыс при пищевом и болевом подкреплении. 1. высш. нерв, деят. 1979. т.29, в.2, с.261-268. .

Семенова Т.П., Иванов В.А., Третьяк Т.М. Содержание серотонина, норадреналина и дофамина в мозге крыс, различащихся уровнем двигательной активности. Ж. высш. нервн. деят. 1979, т.29, в.З, с.640-643.

Семенова Т.П. Роль катехоламинергических систем мозга в регуляции общего уровня активации ЦНС и поведения. I нац. конгресс по фармак. София, 1978, с.75.

Семенова Т.П., Ли О.Н., Грищенко Н.И., Нестерова И.В. Влияние избирательного повреждения серотонин-, дофамин- и норадренерги-ческих систем мозга на обучение, память и общий уровень активации ЦНС. В кн.: "Память и след. процессы". Тезисы докл. 1У Всесоюзн.конф., Пущино, 1979, с.60-61,

Семенова Т.П. Оптимальные состояния в адаптивной деятельности головного мозга животных. "Адаптивные механизмы головного мозга животных", 1980, Элм, Баку, с.165.

Gromova Е.А., Semenova T.P. Comparative analysis of pharmacological and surgical effects on monoaminergic brain structures in animal behaviour. Soviet-italian symposium on neuropharmacology, 1981, Moscow, p.20.

Семенова Т.П. Связь процесса обучения животных на эмоционально различном подкреплении с уровнем активности серотонин- и

норадренергической систем мозга. В кн.: "Регулирующие механизмы памяти*', под ред. Г.А.Вартаняна 1980, т.2, с.82-85.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Ли О.Н., Нестерова И.В., Макар З.Н.. Фрустрация как источник невротических состояний и ее связь с активностью моноаминергических систем мозга. Ш Всес.съезд патофизиол., Тбилиси, 1982, с.55-56.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Грищенко Н.И. Различия эффектов 6--оксидофамина на обучение крыс при внутрижелудочковом и локальном его введении в отдельные ядра катехоламинергической системы мозга. Бюл. экспер. биол. и мед. 1983, в.8. с.6-8.

Семенова Т.П., Третьяк Т.М., Грищенко Н.И,, Смирнова Г.Н. Адаптация к поведенческим эффектам 6-оксидофамина. S. высш. нервн. деят. 1983, т.33, в.1, с.161-165.

Semenova Т.P. Role of serotonin- and noradrenergic systems of the brain in the optimization of learning and memory. Int Summary of CIANS Medical papers dedioated to the last pupiles of aca-deram cisn I".p.Pavlov, prof.Assatjan (SU) and prof.Gantt (USA)

1983, Olomouc, p.118.

Семенова Т.П. Особенности условнорефдекторной деятельности крыс при хронической депривации КА-ертаческих систем. 14 Всесоюзн. съезд общест. физиологов, Баку, "Наука", с.93-94.

Семенова Т.П. Моноаминергические системы мозга и проблема оптимизации процессов обучения. В кн.: "Медиаторные механизмы памяти и обучения". НЦБИ, Пущино, 1984, под ред. проф. Е.А.Громовой. с.26-46.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Нестерова И.В. Дорзальное и медианное ядра шва и синее пятно мозга крыс в стереотаксических коррдинатах. Методич. разработка, ОНТИ НЦБИ, 1984', 34 с.

Семенова Т.П., Грищенко Н.И. Влияние хронической химической депривации активности катехоламинергических систем мозга на адаптацию животных к действию факторов, вызывающих разное по силе эмоциональное напряжение. В кн. "Стресс, адаптация и функциональные нарушения11, Кишинев, 1984. Штииница, с.200-201.

Братин А.Г., Виноградова О.С., Громова Е.А., Грищенко Н.И., Ива-ницкий Г.Р., Куликов A.B., Семенова Т.П., Смирнова Г.Н., Третьяк Т.М. Влияние трансплантации норадренергической нервной ткани на урьвень норадреналина мозга и поведение крыс с разрушением катехоламинергических систем. Докл. АН СССР.

1984, т.276, в.4, с.999-1002.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Грищенко Н.И. Механизмы токсического действия 6-оксидофамина на катехоламинергические структуры мозга. Нейрохимия, 1985, т.4, Л 4. с.427-441.

Громова Е.А., Семенова Т.П., Грищенко Н.И. Влияние острой и хронической депривации активности катехоламинергических систем, вызванной 6-оксидофамином, на поведение животных Ж, высш. нервн. деят., 1985, т.35, в.6, с.1133-1141.

Громова Е.А., Семенова Т.П.. Чубаюв А.?., Бобкова Н.В. Реципрок-ность взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга и ее значение для регуляции поведения в норме и патологии. Препринт НЦБИ, Пущино, 1985.

Громова Е.А., Семенова Т.П. Нейромедиаторные основы исследовательского поведения животных и его связь с условнорефдекторной деятельностью. В кн. "Поисковая активность, мотивация и сон", под ред. Г.Г.Гасанова, П.В.Симонова, Элм, Баку, 1986, с.26-—32.

Gromova Е.А., Semenova Т.P. The learning and exploratory behaviour of rats with deprivation catecholaminergio brain systems aoti' vity induced bu 6-OHDA. Advanoes in the biosciences, v.59

"Learning and memory: mechanisms of information storage in

the nervous system". Ed. H.Mathies, Pergamon Press, Oxford, New York-Toronto, 1986, p.325-328.

Semenova T.P., Gromova E.A., Grishchenko N.I., Nesterova I.V., Kuli kov А.В., Smyrnova G.N., Tret'yak T.M., Bragin A.G.,Vinogradova O.S. Behavioral, biochemical and hystochemical effects of locus coeruleus transplantation in the rats with neurotoxic lesions of oatecholaminergic system Neuroscience 1987, v. 22(3), p.993-1002.

Gromova E.A., Semenova T.P. Reciprocal relationship of monoaminer-gio brain systems in the compensation of abnormal behaviour. European Brain behavious society 1 gth. annual meeting (Yointly with Second World Congress of Neuroscience IBRO), Novi Sad, Jugoslavia, 1987, p.22.

Громова E.А., Семенова Т.П., Константинова M.C., Ли О.Н., Нестерова И.В. О роли гипоталамуса в генезе расстройств исследовательского поведения и обучения у крыс с разрушенными ядрами синего пятна. Ж. высш. нервн. деят. 1987, г.37, в.6, с.1081--1089.

Semenova Т.P., Grishchenko N.I. Pharmacological compensation of the disturbance animal behaviour induced by disbalance activity of serotonin- and noradrenergic brain systems. In:"Trends and Prospects in the Pharmacology of transmitter interactions" Eds. Ts. Stoytchev, D.Staneva-Stoytcheva, R.Radomirov, 1987, Sofia, p.253-257.

Семенова Т.П., Козловская M.M., Пономарева-Степная М.А. Сопоставление психостимулирующего действия тафцина и его перспективного аналога. В кн. "Олигопептиды как регуляторы функций организма", под ред. В.Н.Ярыгина, Е.И.Гусева, Москва, 1988, т.1, с.153-154.

Gromova Ё.А., Semenova T.P.,Grishchenko M.I. Influence of 6-OHDA on the animal learning with emotionally different reinforcement. Biogenic amines, 1988, v.5, N 5, p.351-362.

Семенова Т.П., Козловская M.M., Вальдман А.В., Громова E.A. Влияние тафцина и его аналога на обучение, память и исследовательское поведение крыс. Ж. высш. нервн. деят., IS88, т.38, в. 6, с.1033-1040.

Семенова Т.П., Козловская М.М., Громова Е.А., Вальдман А.В. Особенности действия психостимуляторов центрофеноксина и пептидного соединения ТП-I на обучение и память крыс. Бюл. экспер. биол. и мед. 1988. в.8, с.161-163.

Семенова Т.П., Братин А.Г., Грищенко Н.И., Нестерова И.В., Виноградова О.С., Громова Е.А. Компенсация нарушений поведения, обусловленных введением 6-оксидофамина, при трансплантации эмбриональной ткани синего пятна. Ж. высш. нерв. деят. 1988, т.38, в.5 с.872-880.

Громова Е.А., Семенова Т.П. Значение реципрокности взаимоотношений моноаминергических систем мозга в фармакологической компенсации нарушений поведения, вызванных S-оксидофамином. Бюл. экспер. биол. И мед. 1989, Л I, с.52-54.

Громова Е.А., Семенова Т.П. Сравнение компенсаторных эффектов

фармакологических веществ и трансплантации эмбриональной нервной ткана на поведение животных с дисфункцией моноаминергических систем. В кн. "Трансплантация ткани мозга млекопитающих", Тезисы докл. Всесоюзн.симп. 1988, Пущино, с.20-21.

Семенова Т.П., Нестерова И.В., Братин А.Г., Грищенко Н.И, Морфологическая характеристика транептентатов эмбриональной нервной' ткани голубого пятна и ядер шва в кору крыс с дисфункцией моноаминергических систем. Там же, с.56-57.

Семенова Т.П. Фармакологические методы компенсации нарушений поведения животных, обусловленных хронической депривацией активности серотонин- и катехоламинергических (КА) систем. В кн. "Медиаторы и поведение", под ред. Н.И.Поповой, Новосибирск, 1988, с.96-97.

Семенова Т.П., Гуревич Е.В., Козловская М.М., Громова Е.А. О роли моноаминергических систем мозга в эффектах тафцина и его аналога на эмоциональное поведение животных, Физиол. ж. СССР, 1989, т.75, № 6, с.759-765. Semenova Т.Р., Grishchenko N.I., Nesterova I.v., Fast A.E. The rol( of reciprocal relationship of serotonergic and noradrenergic brain systems in the compensation of abnormal behaviour of rat neonatally treated with 6-OHDA or 5,7-DHT. Ins"Signal molecules and mechanisms of abnormal behaviour". Abstracts of Symposium, Pushchino, 1989, p.54 Семенова Т.П., Грищенко Н.И., Фаст A.E. Роль реципрокности взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга в оптимизации обучения крыс с хронической депривацией активности серотонинергичес-кой системы. 28 Совещ. по пробл. высш. нервн. деят., Л., Наука, 1982, с.70.

Л-15928 13.12.89 г. Зак. 2274Р Тир. 150 экз. Уч.изд.д.-2,0■ Отпечатано на ротапринте в ОНТИ НЦБИ