Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Моноаминергические медиаторные системы во время электрических стимуляций головного мозга при эпилепсии

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Грачева, Галина Менделевна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биогенные амины - значение и распределение в организме. II

1.2. Метаболизм биогенных аминов

1.3. Влияние электрических стимуляций на медиаторные процессы.

1.3.1. Электрические стимуляции определенных медиаторных систем

1.3.2. Электрошоковые стимуляции

1.3.3. Электрические стимуляции в режиме раскачки.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика больных. Методы электрического воздействия на мозг.

2.2. Флюориметрический триоксииндоловый метод определения катехоламинов и 3,4-диоксифени-лаланина в моче и тканях. 4

2.2.1. Реактивы

2.2.2. Подготовка материала для исследования

2.2.3. Адсорбция катехоламинов

2.2.4. Элюция катехоламинов

2.2.5. Образование лютинов и измерение их флюоресценции

2.2.6. Калибрование флюориметра

2.2.7. Обсуждение метода

2.3. Флюориметрический метод определения серо-тонина и 5-оксииндолилуксусной кислоты в ткани головного мозга.

2.3.1. Подготовка ткани мозга

2.3.2. Реактивы

2.3.3. Подготовка ионообменников

2.3.4-. Определение серотонина.

2.3.5. Определение 5-оксииндолилуксусной кислоты.

2.3.6. Обсуждение метода

2.4. Определение 5-оксииндолилуксусной кислоты в моче.

2.4.1. Реактивы

2.4.2. Процедура органической экстракции

2.4.3. Обсуждение метода

2.5. Определение гоыованилиновой кислоты в ткани головного мозга

2.5.1. Реактивы

2.5.2. Подготовка Sephadex G-Ю , получение флюорофора гомованилиновой кислоты

2.5.3. Обсуждение метода

2.6. Метод статистической обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Диагностические электростимуляции

3.2. Лечебные электростимуляции

3.3. Лечебные электролизисы

3.4. Модель эпилепсии при электрических стимуляциях мозга крыс в режиме раскачки.

3.5. Распределение биогенных аминов и продуктов их инактивации в мозге крыо.

3.6. Влияние электрических стимуляций в режиме раскачки на содержание биогенных аминов и продуктов их инактивации в мозге |фыс

Глава ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Моноаминергические медиаторные системы во время электрических стимуляций головного мозга при эпилепсии"

Актуальность исследования. В последние годы для диагностики и лечения эпилепсии все большее значение приобретает метод локальных электрических воздействий (ЭВ) через вживленные электроды, предложенный Н.П.Бехтеревой (1972, 1978). Особенно важен этот метод при отсутствии четких достоверных данных о латерали-зации очаговых изменений, -длительном и прогрессирующем течении заболевания, неэффективности консервативной терапии. Локальные электрические стимуляции (ЭС) применяются не только для выявления зон мозга с низкими порогами эпилептической готовности, но и для активации структур, угнетающих эпилептический процесс.

Согласно теории Н.П.Бехтеревой (1968, 1978, 1980) об устойчивом патологическом состоянии, эффективность щадящего физиологического метода лечебной ЭС во многом зависит от того, насколько четко определены критерии, ориентиры не только признаков подавления эпилептогенеза, но и дестабилизации данного состояния. В настоящее время ведется разработка ее диагностических и прогностических критериев на основе изучения динамики показателей физиологических процессов происходящих в мозге. Однако биохимические изменения, лежащие в основе дестабилизации устойчивого патологического состояния раскрыты далеко не полностью.

Исследование концентрации норадреналина (НА) и дофамина (ДА) в спиномозговой жидкости (СМК) при ЭС мозжечка ( Wood et al.t 1977), экскреции биологически активных веществ при стимуляции подкорковых образований (Поздеев и соавт., 1976; Камбарова, Поздеев, 1977; Бехтерева и соавт., 1978), а также результаты, полученные на электрошоковой и киндлинг моделях эпилепсии ( Kato et al., 1967; Cooper et al.f 1968; Ladisich et al., 1969; Sato, Nakashima, 1975; Engel, Scharpless, 1977) свидетельствуют о том, что изменение баланса уровней функционирования моноаминергических медиаторных систем может стать одним из показателей перехода от одного устойчивого состояния к другому при ЭС мозга.

Для того, чтобы оптимизировать диагностику и лечение таких хронических заболеваний ЦНС как эпилепсия, паркинсонизм необходимо более глубокое изучение данного вопроса с учетом клинических и нейрофизиологических эффектов ЭС, а также исходных отклонений уровней функционирования медиаторных систем от нормы у обследуемых больных.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы является выяснение характера изменений активности моноаминергических медиаторных систем мозга при дестабилизации устойчивого патологического или исходно нормального состояния.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить динамику уровней экскреции катехоламинов (КА), 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА), 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОЙУК) у больных эпилепсией в период диагностических и лечебных ЭВ через вживленные электроды.

2. Разработать киндлинг модель эпилепсии у белых крыс при ЭС мозга через корнеальные электроды с целью изучения биохимических основ формирования пароксизмальных состояний.

3. Изучить влияние ЭС мозга крыс в режиме раскачки (киндлинг модель) на содержание НА, ДА, серотонина (5-ОТ), гомованилино-вой кислоты (ГВК) и 5-ОИЖ в различных отделах мозга.

Основные положения, выносимые на защиту.

I. Электрические стимуляции мозга, в результате которых происходит дестабилизация устойчивого патологического состояния у больных эпилепсией или формируется модель пароксизмальных состояний у экспериментальных животных изменяют активность мо-ноаминергических медиаторных систем с постепенным нарастанием эффекта и длительным временем последействия

2. Биохимические сдвиги, вызванные ЭВ, определяются исходными нарушениями баланса медиаторных систем, параметрами ЭС, отношением стимулируемой области к патологическому процессу.

3. Улучшение клинического состояния больных эпилепсией в результате ЭВ сопровождается стойкими отклонениями активности мо-ноаминергических медиаторных систем от исходного уровня.

Научная новизна работы.

1. В настоящей работе впервые установлено, что улучшение клинического состояния больных эпилепсией в процессе ЭВ сопровождается стойкими изменениями активности моноаминергических медиаторных систем.

2. Впервые выявлена зависимость активности функционирования дофаминергической медиаторной системы от характера ЭВ и клинического состояния больных. Показано, что активации патологического процесса соответствует увеличение экскреции ДА по сравнению с исходным уровнем. В то же время по мере улучшения клинического состояния больных - экскреция ДА снижается.

3. Впервые установлено, что у больных эпилепсией с исходно пониженными уровнями экскреции НА и 5-ОИУК при подавлении патологического процесса в период диагностических ЭС происходит выравнивание баланса медиаторных систем - уровни экскреции НА и 5-ОИУК увеличиваются.

4. Впервые получен феномен раскачки (киндлинг модель) при ЭС мозга крыс через корнеальные электроды и выявлены сопровождающие это явление сдвиги в биохимии медиаторных процессов мозга истощение норадренергической медиации в гиппокампе и ингиби-рование дофаминергической медиации в стриатуме).

Практическая значимость. Продолжительное исследование интенсивности экскреции биологически активных веществ в процессе диагностических и лечебных ЭВ позволяет осуществлять постоянный контроль за деятельностью симпато-адреналовой системы и центральных моноаминергических медиаторных систем, дает дополнительные сведения о целесообразности проведения той или иной стимуляции, имеет диагностическое и прогностическое значение. Повышение уровней экскреции 5-ОИУК и снижение уровней экскреции ДА в результате ЭВ свидетельствует об улучшении состояния больного. В тех случаях, когда эти изменения являются устойчивыми можно рассчитывать на закрепление положительных эффектов ЭВ.

Разработанная киндлинг модель эпилепсии посредством ЭС через корнеальные электроды является удобным инструментом изучения биохимических изменений, происходящих в мозге при постепенном снижении судорожного порога и зависимости этих изменений от параметров ЭС. Кроме того данная модель может служить основой для поиска оптимальных режимов ЭС, применяемых в лечебных целях.

Реализация данных исследования. Методы исследования активности моноаминергических медиаторных систем по уровням экскреции адреналина (А), НА, ДА, ДОФА и 5-ОИУК внедрены в работу Ленинградского городского эпилептологического центра на базе 6-й психиатрической больницы для обследования больных в процессе ЭВ с диагностической целью и с целью оптимизации лечебного процесса.

Апробация работы и публикации. Диссертационная работа апробирована на научном заседании Отдела нейрофизиологии НИИЭМ АМН СССР, состоявшемся 9 декабря 1982 года. Материалы диссертации доложены на ХШ съезде Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Алма-Ата, 1979), на конференции молодых ученых, посвященной вопросам патогенеза и лечения эпилепсии (Омск, 1979).

Содержание диссертации отражено в 4-х печатных работах и заключительном отчете по теме НИР: "Моноаминергические медиа-торные системы головного мозга при диагностических и лечебных электрических стимуляциях у больных эпилепсией"» регистрационный номер 02823039309.

Структура и объем. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной методам исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, указателя цитируемой литературы, включающего 46 отечественных источников и 173 иностранных источника, приложения. В основном тексте и в приложении приведено 33 таблицы и II рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Грачева, Галина Менделевна

128 ВЫВОДЫ

1. Диагностические и лечебные локальные электрические стимуляции структур мозга через вживленные электроды у больных эпилепсией оказывают влияние на активность моноаминергических медиаторных систем с градуальным или быстрым нарастанием эффекта и длительным временем последействия.

2. Резкие изменения экскреции КА, ДОФА и 5-ОИУК во время диагностических стимуляций отмечаются в тех случаях, когда стимулируется область эпилептогенного очага или стимуляция мозга проводится на фоне общей активации патологического процесса.

3. Ухудшение клинического состояния больных во время диагностических электрических стимуляций сопровождается увеличением экскреции дофамина и норадреналина (в некоторых случаях или норадреналина, или дофамина). Интенсивность экскреции 5-оксииндолилуксусной кислоты при этом снижается, повышается, либо остается без изменений.

4. У больных с исходно пониженными уровнями экскреции норадреналина и 5-оксииндолилуксусной кислоты при диагностических электрических стимуляциях происходит устойчивая активация норадренергической и серотонинергической систем, что, вероятно, лежит в основе последующего улучшения клинического состояния больных.

5. Подавление патологического процесса в период лечебных электрических лизисов сопровождается снижением уровней экскреции дофамина и норадреналина, уровень экскреции 5-оксииндолилуксусной кислоты в ряде случаев повышается.

6. Электролизисы зон патологической гиперактивности вызывают усиление и закрепление клинического и биохимического эффектов стимуляций в тех случаях, когда положительные сдвиги в состоянии больных и сопутствующие им изменения активности мо-ноалгинергических медиаторных систем начинаются уже в период диагностических электрических стимуляций различных отделов мозга.

7. При лечебных электрических стимуляциях неспецифических ядер таламуса, в результате которых исчезают припадки и психические нарушения, происходит градуальное снижение уровней экскреции дофамина; уровни экскреции норадреналина и 5-оксииндолилуксусной кислоты изменяются реципрокно.

8. Разработана киндлинг модель эпилепсии с помощью электрических стимуляций мозга крыс через корнеальные электроды, которая может служить основой для поиска оптимальных режимов электрических стимуляций, применяемых в лечебных целях.

9. Формирование феномена раскачки при электрических стимуляциях мозга через корнеальные электроды характеризуется истощением норадренергической медиации в гиппокампе и ингибиро-ванием дофаминергической медиации в стриатуме.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Грачева, Галина Менделевна, Ленинград

1. Андреев С.В., Кобкова И.Д. Роль катехоламинов в здоровом и больном организме. - М.Л.: Медицина, 1970. - 296 с.

2. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. Л.: Наука, 1980. - 207 с.

3. Бехтерева Н.П., Бондарчук А.Н. Об оптимизации этапов хирургического лечения гиперкинезов. Вопр. нейрохирургии, 1968, № 3, с. 39-44.

4. Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. Л.: Медицина, 1978. - 240 с.

5. Буданцев А.Ю. Моноаминергические системы мозга. М.: Наука, 1976. - 192 с.

6. Вейн A.M. Гипоталамус. В кн.: Клиническая нейрофизиология (под ред. В.Н.Черниговского). - Л.: Наука, 1972,с. I05-II4.

7. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ. М.Л.: Химия, 1964. - 550 с.

8. Гарсио Марио Мареро. Особенности метаболизма моноаминер-гических медиаторных систем при эпилепсии: Автореф. Дис. . канд. биол. наук. Ленинград, 1982. - 211 с.

9. Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Наука, 1978. - 325 с.

10. Горкин В.В. Новые данные об ингибиторах моноаминоксидазы. -Вестн. Акад. мед. наук СССР, 197I, № II, с. 23-28.

11. Горкин В.В. Современные достижения в области биохимии ка-техоламинов. Вопр. медицинской химии, 1974, т. 20, № 3, с. 227-238.

12. Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. М.: Медицина, 1966. - 183 с.

13. Громова Е.А. Серотонин и его роль в деятельности центральной нервной системы. Успехи физиологических наук, 1970, т. I, № 3, с. 23-30.

14. Гусель В.А. Функция холинергических систем и эпилепсия. -ЗКурн. невропатол. и психиатр., 1976, в. 4, с. 13-15.

15. Камбарова Д.К. Нейрофизиологические механизмы некоторых эпилептических реакций. Сообщение П. Физиол. человека, 1977, т. 3, № 2, с. 211-225.

16. Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Нейрофизиологические и биохимические механизмы устойчивого патологического состояния. -Физиология человека, 1977, т. 3, № 5, с. 821-838.

17. Карякин Ю.В. Чистые химические реактивы. М.Л.: Госхимиз-дат, 1947. - 547 с.

18. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. -М.: Химия, 1974. 406 с.

19. Коростылев П.П. Приготовление растворов для химико-аналитических работ. М.: Наука, 1964. - 399 с.

20. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М.: Медицина, 1980. - 357 с.

21. Лапин И.П. Кинурениновый путь обмена триптофана и его роль в функции нервной системы и в действии психотропных препаратов. Ж. Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, 1976, т. 21, № 2, с. I5I-I57.

22. Леутский К.М. Никотиновая кислота. Витамин P.P. Львов: изд. Львовского университета, 1972. - 105 с.

23. Матлина Е.Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехо-ламинов. М.: Медицина, 1967. - 304 с.

24. Матлина Э.Ш., Киселева З.М., Софиева И.Э. Метод определения адреналина, норадреналина, ДОФА и дофамина в одной порции мочи. В кн.: Методы исследования некоторых гормонов и медиаторов (Под ред. В.В.Кованова). - М.: Медицина, 1965, с. 25-32.

25. Миротворская Т.Н. Нейрохимия эпилепсии. Журн. невропа-тол. и психиатр., 1968, № 4, с. 609-616.

26. Ноздрачев А.Д., Пушкарев Ю.П. Характеристика медиаторных превращений. Л.: Наука, 1980. - 229 с.

27. Пеньяльвер Гоне алее. Значение динамики спонтанной и вызванной биоэлектрической активности мозга для латерализации и локализации эпилептогенного очага: Автореф. Дис. . канд. биол. наук. Ленинград, 1980. - 157 с.

28. Погодаев К.И. Биохимия эпилептического приступа. М.: Наука, 1964, 296 с.

29. Поздеев В.К. Флюориметрический триоксииндоловый метод определения катехоламинов и 3,4-диоксифенилаланина в моче. Бюл. эксп. биол. мед., 1980а, № 5, с. 628-630.

30. Поздеев В.К. Биохимические нарушения медиаторных процессов при эпилептической болезни. В кн.: Современные проблемы клинической физиологии ЦНС. (Под ред. Н.П.Бехтеревой). -М.Л.: Медицина, 1981, с. 128-152.

31. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. Л.: Наука, 1983. - 112 с.

32. Поздеев В.К., Камбарова Д.К., Грачева Г.М., Ильин А.П. Экскреция катехоламинов, ДОФА и 5-ОИУК при эпилепсии в межприпадочный период и на фоне введения нейротропных средств. В кн.: Эпилепсия. Омск, 1974, с. 62-77.

33. Протива М.И. Очистка растворителей. В кн.: Лабораторная техника органической химии. (Под ред. Б.В.Кейна). - М.: Мир, 1966, с. 591-615.

34. Рудзит В.К. Триптофан (в норме и патологии). Л.: Медицина, 1973. - 167 с.

35. Сараджишвили П.М., Еибилейшвили Ш.И. Влияние триптофана на ночной сон у больных эпилепсией и вопросы лечения эпилептических припадков. В кн.: Современные проблемы эпилепсии и некоторые вопросы клинической неврологии. Тбилиси, 197I, с. 56-62.

36. Смиттен Н.А. Симпато-адреналовап система в фило- и онтогенезе позвоночных. М.: Наука, 1972. - 346 с.

37. Стабровский Е.М. Различие в физиологической функции дофамина, норадреналина и адреналина. Тез. I Всес. конф. по нейроэндокринологии. - Л., 1974, с. 123-128.

38. Суворов Н.Н. Производные индола в нейрофизиологии и психофармакологии. Ж. Всесоюзного Химического общества им. Д.И.Менделеева, 1976, т. 21, № 2, с. 144-150.

39. Суворов Н.Н., Красавина Л.С., Морозовская Л.М., Костючен-ко Н.П., Верховцева М.И., Либерыан С.С., Герчиков Л.Н. Синтез и биохимическая идентификация О-глюкоронида серо-тонина. ДАН СССР, 1973, т. 212, с. 250-253.

40. Тонких А.В. Нервная регуляция мозгового слоя надпочечников. В кн.: Адреналин и нор адреналин: Матер, науч. конф. "Катехолаыины и их роль в регуляции функций организма. (Биохимия, физиология, клиника)". - М.: Наука, 1964,с. 38-45.

41. Anden U.-E., Bedard P. Infliences of cholinergic mechanisms on the function and turnover of brain dopamin. -J.Pharm.Pharmacol., 1971,v,23,p.460-462.

42. Anden N.-E., Carlsson A,, Dahlstrom A., iMixe K. , Hil-larp H.A., Larsson K-. Demonstration and mapping of nig-ro-neostriatal dopamine neurons.-Life Sci., 1964,v.3, p.523-530.

43. Anden N.-E., Magnuson il. In improved method for the flu-orimetric determination of 5-hydroxytryptamine in tissues.-Acta physiol.'scand. ,1967,v. 69,p.87**94."

44. Arhuthnott Cr. , Grow 2. , Fuxe K. , Olson L. , Ungerstedt U« Depletion of catecholamines in vivo induced Ъу electrical stimulation of central monoamine pathway.-Brain fies., 1970, v.24,p.471-483.

45. Ashcroft Cr.W., Crauford 2.B., Dow E.G. Homovanillicacid, 3,4-dihydroxyphenylaoetic acid and 5-hydroxyindol--3-ylacetic acid in serial samples of cerebrospinal fluid from the lateral ventricle of the dog.-Ct.Physiol. (London), 1968, v.199, p.399-425.

46. Atack C.V., Magnusson 2. Individual elution of noradrenaline (together with adrenaline), dopamine, 5-hydroxyryptamine and histamine, Ъу means of mineral acid-organic solvent mixture.Pharm.Pharmac., 1970, v.22,p.625-627.

47. Axelrod Y. O-methylation of epinephrine and other catechols in vitro and in vivo.-Science, 1957, v.126,p.400--401.

48. Axelrod Y. The metabolism, storage and release of catecholamines. -Recent Prog.Horm.Res.,1965,v.21,p.597-622.

49. Barbeam A. i'he pathogenesis of Parkinson's disease: A new hypothesis.-Can.Med.Assoc.J.,1962,v.87,p.802-807.

50. Bartolini (x., Richards I.G-. , Pletscher A. Dissociation between biochemical and ultrastructural effects of 6-hydroxydopamine in rat brain.-Experientia,1970,v.26,p.142-144.

51. Bertler A., Rosengren Jfi. Occurence and distribution of catecholamines in the brain.-Acta physiol.scand.,1959, v.47,p.550-361.

52. Bianchi S., Consolo S., Ladinsky Ы. Dopaminergic-cholinergic interaction in the striatums decrease in rat striatal acetylcholine (ACh) levels by dopaminergic and cholinergic antagonists.-Brit.J.Pharm.,1974,v.52,p. 428-429.

53. Bjorklund A., Nobin A. Fluorescence histochemical and microspectrofluorimetric mapping of dopamine in the rat diencephalon.-Brain Res.,1973,v.51,P.193-205.

54. Blackstadt f£.W. , Fuxe K., Hokfelt 2. Noradrenaline ттт те terminals in the hippocampal region of the rat and the guinea pig.-Z.Zellforsch.,1967,v.78,p.463-473.

55. Blaschko H. Amino oxidase and amine metabolism.-Pharma-col.Rev.,1952,v.4,p.415-458.

56. Blaschko H. Catecholamine biosynthesis.-Brit.Med.J., 1973, v.29,p.105-110.

57. Ю. Carlsson A. The occurence, distribution and physiological role of catecholamines in the nervous system,-Pharmacol. Rev.,1959,v.11,p.490-493.

58. Carlsson A,, Falk В., Fuxe K., Hillarp N. A. Cellular localization of monoamines in the spinal cord.-Acta physi-ol.scand.,1964,v.60,p. 112-119»

59. J. Carlsson A., Lindqvist M. The effect of L-hydroxytrypto-phan in the mouse brain in vivo,-J,Neural.Transm. ,1972, v. 33,p.23-43.

60. Carpenter M. B. , Peter R, Nigrostriatal and nigrotalamic fibers in the Rhesus monkey.-J,Сотр.Neurol,,1972,v.144, P.93-116.

61. Corcoran M,H, , Fibiger C.H, , Mc Caughram J,A., Wada J.A. Potentiation of amygdaloid kindling and metrazol induced seizures by 6-hydroxydopamine in rats.-Exp.Neurol.,1974, v.45,P.118-133.

62. Э. Creveiling R., Daly J., Witkop В., Udenfriend S. Substrates and inhibitors of dopamine-$-oxidase,-Biochem. Biophys.Acta,1962,v,64,p.125-134.

63. Э4. Dahlstrftm A,, Fuxe K,, Kernell D, , Sedvall G, Reduction of the monoamine stores in the terminals of bulbospinal neurons following stimulation in the medulla oblongata,-Life Sci,,1965,v.4,p.1207-1209,

64. J5* De Schaepdryvee- A,P,, Piette X,, Delanois A,L, Brain amines and electroschok threshold,-Arch,int pharmaco-dyn.et ther,,1962,v,140,p,358-367,

65. Engel J., Katzman R. facilitation of amygdaloid kindling by lesions of the stria terminalis.-Brain Res.,1977,v.122,p.137-142.

66. Engel J., Sharpless N.S. Long-lasting depletion of dopamine in the rat amygdala induced by kindling stimulation. -Brain Res.,1977,v.136,p.381-386.101. iiuler U.S. Adrenergic neurotransmitter functions.-Science,1971,v.174,p.202-206.

67. Euler U.S., i'lodinf I. I4uorimetric estimation of noradrenaline and adrenaline in urina.-Acta physiol.scand. 1955,v.33,suppl.118,p.57-62.

68. Euler U.S., ffranksson C., Hellstrom. Adrenaline and noradrenaline content of surgically remuved human sup-radrenal glands.-Acta physiol.scand.,1954,v.31,p.6-8.

69. Euler U.S., Eellners S., Owan J. Diural variations in excretions of free and conjugated noradrenaline and adrenaline in urine from healthy subjects,-Acta physiol. scand.,1955,v.33,suppl.18,p. 10-16.

70. Feigner J.P., Lao L., King L.J., Ross W.J. Brain serotonin and norepinephrine after convulsions and re-serpine.-J.Neurochem.,1972,v.19,p.905-907.

71. Ferkany J.W., Strong E. , Enna S.J. Dopamine receptor supersensitivity in the brain i'-aminobutyric acid." J.Neurochem.,1980fv.54,p.247-249.

72. Fernstrom J.D., Wurtman fi.J. Brain serotonin: Physiological regulation by plasma neutral amino acid.-Science, 1972,v.178, И.4059,р.414-416.

73. Fonum F. Localization of cholinergic and ^-aminobuty-ric acid containing pathways in brain. In: Metabolic Compartmentation in the brain /Balazs E. , Cremer J.London: MacMillan,1973,p.245-257.

74. Fritsch G. , Hetzig E. ueber die elecktrische Erregbar-keit des Grosshirns.-Arch.Anat.Physiol.und Wiss.Med. , 1870,v.37,P.300-309.

75. Fuxe K., Hamberger В., Hoktelt T. Distribution of noradrenaline nerve terminals in cortical areas of the rat.-Brain Res.,1968,v.8,p.125~131.

76. Fuxe , Hoktelt T. Further evidence for the existence of tubero-infundibular dopamine neurons.-Acta physiol. scand.,1966,v.66,p.245-246.

77. Fuxe it., Hoktelt 2. Histochemical fluorescence detection of changes in central monoamines neurons provoked by drug acting on CNS.-Triangle (Sandorz Journal of med.science),1971,v.10,n.3.p.73-83.

78. Fuxe K., Hokfelt F, , Ungerstedt TJ. Morfological and. functional aspects of central monoamine neurons.-Int. rev.neurobiol.,1970, v.13,p.93-126.

79. Fuxe , Jonsson G. Further mapping of central 5~hydro-xytryptamine neurons: studies with neuritoxic dihydro-xytryptamines.-Adv.Biochem.psychopharmacol.,1974,v.10,р.1-12.

80. Fuxe К., Ungerstedt U. Studies on the cholinergic and dopaminergic innervation of the neostriatum with the help of intraneostriatal injections of drugs.-Pharma-col.£her. В ,1976,v.2,p.29-36.

81. Gaito J"., Gaito S. Prior treatment with 1-Hz stimulation retards the development of kindling induced Ъу 60-Hz stimulation.-Bull.Psychonom.Soc.,1980,v.15,P. 351-353.

82. Garattini S., Kato R. , Lumesta L., Valzelli L. JUlec-troschock, brain serotonin and barbiturate narcosis.-iDxperimentia, 1960, v. 16,p.126-124.

83. Garattini S., Valzelli L. Serotonin. -Amsterdam, 1965*205 p.

84. Goddard G. , Mclntyre D., Leech C. A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation. -Exp.Neurol.,1969,v.25,P.295-330.

85. Graham-Smith D.C. The enzymic conversation of tryptophan into 5-hydroxytryptophan by isolated brain tissue. -Bio chem; J. ,1964,v.92,p.250-251.

86. Graham-smith D.C, The biosynthesis of 5-hydroxytryp-tamine in brain.-Biochem.J.,1967,v.105,p.351-360.

87. J 22. Gumulka W., Samanin R., Valzelli L., Ooncolo S. Behavioral and biochemical effects following stimulation of nucleus Raphis dorsalis in the rat.-J.Neurochem.,1971, v.18,p.533-539.123. Guroff q.

88. King We f udenfriend S. She uptake of tyrosine by rat brain in vitro.—J.Biol;Chem.,1961,v.236,n.6, P.1773-1777.

89. Halvioek V. , Sklenovsky A. Neurophysiological and neu-robiochemical aspects of the role of catecholamines in the neurotransmission with the CHS.-Activ.nerv.super., 1971,v.13,p.51-54.

90. Heath R. , Mickle W. Evaluation of seven year's experience with depth electrode studies in human patients.-Ins Electrical studies on the unanesthetized brain.-N.I. ,1960, p. 21 4-242.

91. Hillarp N.A. Enzymatic systems involving adenosinephos-phates in the adrenaline and noradrenaline containing granules of adrenal medulla.-Acta physiol.scand.,1958, v.42,p.144-165.

92. Hillarp N.A., Hbkfelt B. Histochemical demonstration of noradrenaline and adrenaline in the adrenal medulla.-J. Histochem.Cytochem.,1955,v.3,p.1-5.

93. Hinesley R.K., Norton J.A., Aprison M.N. Serotonin,norepinephrine and 3,4-dihydroxyphenylethylamine in rat brain parts following electroconvulsive shock.-J.Psy-chiat.Res.,1968,v^6,p.143-152.

94. Hoffer B.J., Siggins &.R., Oliver A.P., Bloom P.E. Activation of the pathway from locus coeruleus to the rat cerebellar purkinje neurons. Pharmacological evidence of noradrenergic central inhibition.-J.Pharmacol.Exp. Ther.,1973,v.184,p.553-569.

95. Holtz P., Haise R., Ldidtke K. Fermentativer Abbau von1.-tiioxyphenylalanine (DOPA) durch Niere.-Arch.exp. Path.Pharmak. ,1938,v. 19,N 1,p.87-118.

96. Hornykiewicz 0. Dopamine and brain function;, -Pharmacol. Rev.,1966,v.18,p.925-964.

97. Iversen L. The catecholamines.-Nature,1967,v.214,p.8--14.

98. Iversen L. Catecholamine uptake processes.-Brit.Med.• « • • * i

99. Bull.,1973,v.29,p.130-135.

100. Jobe P.O., Stull R.E., Geiger P. The relative significance of norepinephrine, dopamine and 5"HT in CHS in the rat.-Neuropharmacology,!974,v. 13,Pi961-968.

101. Kato L., Gozsy В., Roy P.B., Groh V. Histamine, sero-tonine. epinephrine and norepinephrine in the rat brain following convulsions.-Int.J.neuropsychiat.,1967, v.3,p.46-52.

102. Kaufman S. Studies on the mechanism of the enzymaticconvertion of phenilalanine to tyrasine.-J.Biol.Chem.,t • . • , »1959,v.234,no.10,p. 2670-2682.

103. Kety S.S., Javoy F. , Thierry A.M., Julou L., Glowin-sky J. A sustained effect of electroconvulsive schock on the turnover of norepinephrine in the central nervous system of the rat.-Proc.natn.Acad.Sci.U.S.A.,v. 58,P. 1249-1254-.i . 4 • ■

104. Kilian M. , Frey Н.Н» Central monoamines and convulsive thresholds in mice and rats.-Neuropharmacology,1973, v.12,p.681-692.

105. Knigge K.M. , Scott D.E., Weindll A. Brain Endocrine Interaction Median Eminence.-In$ Structure and Function. -Basel. ,1972,p.181-223.4 . , .

106. Korf J., Aghajanian Gr.K. , Roth R.H. Stimulation and destruction of the locus coeruleus: opposite effects on 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol.-Pharmacology,1973, v. 21, p. 301 -310.

107. Korf J., Grasdi;jk L. , Westerink B. Effects of electrical stimulation of the nigro-neostriatal pathway oft 'the rat on the dopamine metabolism.-J.Neurochem.,1976, v.26,p.579-581.

108. Korf J., Roth R., Aghajanian G. Alternations in turnover and endogenous levels of norepinephrine in cerebral cortex following electrical stimulation and acute ajcotomy of cerebral noradrenergic pathways.-Europ.J. Pharm.,1973,v. 23,p. 276-282.

109. Korf J., Sebens J.B. Failure to detect 5-hydroxytryp-tamine-O-sulphate in normal rat brain and after mono-amine-oxidase inhibition.-J.Neurochem.,1970,v.17,p.447.448.

110. Korf J., Zieleman M., Westerink B. Metabolism of dopamine in the substantia nigra after antidromic activa-tion.-Brain Res.,1977,v.120,p.184-197.

111. Kostowski W. , Giacolone E. Stimulation of various fore-brain structures and brain 5-HT,5~HIAA and behaviourin rats.-Europ.J.Pharmacol.,1969,v.7,p.176-179.t ' ' '

112. Kostowski W., Giacolone G. , Garattini S., Valzelli L. Electrical stimulation of midbrain raphe: biochemical, behavioral and bioelectrical effects.-EuropeJ.Pharma• t . у Jcol.,1969,v.7,P.170-175.

113. Kovacs D.A., Zoll J.G. Seizure inhibition by median raphe nucleus stimulation.-Brain Res.,1974,v.70,p.165" -169.

114. Levin E.Y., Lovenberg В., Kaufman S. The enzymatic conversition of 3,4-dihydroxyphenylethylamin to noradrenaline. -J. Biol. chem.,1960,v.235,p.2080-2086.

115. Levitt M., Spector S., Sjoerdma A. Elucidation of the rate limiting step in norepinephrine biosynthesis in the pertused guinea pig heart.-J.Pharmacol.Exp.Ther., 1965,v.148,p.1-8.

116. Livett B.Gr. Hist о chemical visualization of peripheral and central adrenergic neurons.-Brit.Med.Bull.,1973, v.29,p.93-99.

117. Lovenberg W., Levin R.J., Sjoerdsman H. A tryptophan hydroxylase in cell-free extracts of malignant mouse most cells.-J.Biochem.Pharmacol.,1965,v.14,p.887-889.

118. Lovenberg W., Weissbach H., Udenfriend S. Aromatic 1-amino acid decarboxidase.-J.Biol.Chem.,1962,v.237, P.89-93.

119. Loverty R., Taylor K.M. The fluorimetric assay of catecholamines and related compounds: improvments and extensions to the hydroxyindole technique.-Ann.Biocnem. 1968,v.2,p.269-279.

120. Mandell A., Morgan M. Indol (ethyl) amine N-methyl-transterase in human brain.-Nature (New Biol.),1971, v.230,p.85-87.

121. Marsden C.A. The histochemical mapping of "chemical pathways" in the central nervous system.-Tidsskr.nor-ske laegetoren.,1973,v.93,p.1291-1294.

122. Mason S.T., Corcoran M.E. Depletion of brain noradrenaline, but not dopamine by intracerebral 6-hydroxy-dopamine potentiates convulsions induced by electro-schock.-J.Prarm.Pharmacol.,1979,v.31,p.209-211.

123. Maynert E.W., Marczynski T.I. Browning R.A. The role of neurotranzmitters in epilepsies.-Adv.Neurol.,1975, v.13,p.79-140.

124. McCaman R.E., McCaman M.W,, Hunt I.M., Smith M.S. Mi-crodetermination of monoamine oxydase and 5-hydroxy-tryptophan decarboxylase activities in nervous tissu-es.-J.Neurochem.,1966.v.12,p.15-23.

125. Mclntyre D. Amygdala kindling in rats facilitation with 6-hydroxydopamine.-Exp.Neurol.,1980,v.69,p.395" -407.

126. Mclntyre D.C., Goddard G.V. Transfer, interference and spontaneous recovery of convusions kindled from the rat amygdald -Electroencephalogr.and Clin.Neu149rophysiol.,1973,v.35,P.533-543.

127. Mclssac W. , Page I. The metabolism of serotonine(15--hydroxytryptamine).-J.Biol.Chem.,1959,v. 234,N4,p.1 58-163.

128. Malmejac J, Activity of the adrenal medulla and its regulation.-Physiol.Rev.,1964,v.44,no.2,p.186r218.

129. Meek J., Foldes A., Activity of brain phenolsulf©transferase for the catecholamines and their metabolites.--Life Sci.,1973,v.13,p.61-62.

130. Meek J., Neft N. Acidic and neutral metabolites of norepinephrine, their metabolism and transport from brain.-J.Pharmacol.Exp.Ther.,1972,v.181,no.3,p.457" -462.

131. Miller J.J., Richrdson T.L., Pibiger H.C., McLennan H. Anatomical and electrophysiological identification of a projection from the mesencephalic raphe to the caudate-putamen in the rat.-Brain Res.,1975,v.97,p.133-138.

132. Modigh J. Functional aspects of 5"hydroxytryptamine turnover in the central nervous system.-Acta physiol.scand.,1974,suppl.,v.403,p.1-56., . . 5

133. Moore K.E. , Von Voigtlander P.P. The release of H -dopamine from cat brain following electrical stimulation of the substantia nigra and caudate nucleus."Neuropharmacology ,1971,v.10,p.733-741.

134. Mosko J.C., Jacobs M.E. Midbrain raphe neurons: spontaneous activity and response to light.-Physiol.Be-hav.,1974,v.13,p. 589-593.

135. Murrin L., Roth R. Dopaminergic neurons: effect ofelectrical stimulation on dopamine biosynthesis.-Mol. Pharmacol.,1976,v.12,p.463-475.

136. Musacchio J., Julon L., Kety S., Glowinsky J. Increase in rat "brain tyrosine hydroxylase activity produced "by electroconvulsive shock.-Proc.natn.acad.Sci.U.S.A. ,1969,v.63,p.1117-1119.

137. Nagatsu Т., Levitt M., Udenfriend S. Tyrosine hydroxylase. -J.Biol.Chem.,1964,v.23,p.721-723.

138. Oka M., Kajakawa K., Ohuchi T. Distribution of dopami-ne-beta-hydroxylase in subcellular fractions of adrenal medulla.-Life Sci.,1967,v.6,p.461-465.

139. Olson L., Puxe K. On the projection from the locus co-eruleus noradrenaline neurons: The cerebellar innervation. -Brain Res.,1971,v.28,p.165-171.

140. Phillis, Kostopoulos. Activation of a noradrenergic pathway from the brain stem to rat cerebral oortex.-Cen.Pharmacol.,1977,v.8,p.207-211.

141. Potter L.T., Axelrod J. Subcellular localization of catecholamines in tissue of the rat.-J.Pharmacol.Exp. Ther.,1 963,v.142,p.291-298.

142. Pryor G.T. , Otis L.S. Persisting effects of chronic

143. Electroshock seizures on Brain and Behavior in Two Strains of Rats.-Physiol.Behav.,1970,v.5,P.1053-1055.

144. Pryor G. , Scott M., Peache S. Increased monoamine oxidase activity following repeated electroshock seizures. -J.Nuerochem.,1972,v.19,p.891-893.

145. Racine R.J. Modification of seizure activity Ъу electrical stimulation: cortical areas.-Electroencephalogr.• ф . . • • - 4 iand Clin, neurophysiol.,1975,v.38,p*1-12.~ • -" •

146. Racine R., Zaide E.J. A further investigation into the mechanisms underlying the kindling phenomena.-In: Limbic mechanisms: Contin.Evol.Limbic System Concept.* *

147. Proc.Limbic System Symp.(Toronto,1976Y. ,London, 1978,p.507-519.

148. Roberts E. Disinhibition as an organizing principle in the nervous system. The role of gamma-aminobutyric acid.-Adv.Neurol.,1974,v.5,P.127-143.

149. Roth R. Striatal dopamine and gamma hydroxybutirate.-Pharmacol.Ther.,1976,v.2,p.71 -88.

150. Roth R., Murrin L. , Walters J. Central dopaminergic neurons: effects of alternations in impulse flow on the accumulation of dihydroxyphenylacetic acid.-Europ. J.Pharmacol.,1976,v.36,p.163-1 73.

151. Roth R., Stjarke L., Yon Euler U. Acceleration of noradrenaline biosynthesis by nerve stimulation.-Life Sci., 1966,v. 5,Р. Ю71-1076.190. (Runyon R.R.). Рунион P. Справочник по непараметрической статистике.-M.: Финансы и статистика, 1982, 148 с.

152. Satherland E.W., Rail T.W. The relation of adenosine3,5-phosphate to the action of catecholamines.-In: Ci-ba Foundations.,London,1961,p*295-325.

153. Sato M., Nakashima Т. Kindlings Secondary epileptoge-nesis, sleep and catecholamines.-Canad J.Neurol.Sci., 1975,v.2,p.439-446.

154. Schumann H.J. tJber die Verteilung von Noradrenalin und Hydroxytiramine in Sympathischen Nerven (Mlzner-ven).-Arch.exper. Path. und Pharmacol.,1958,v.234,p.17--25.

155. Segal M., Bloom F. The action of norepinephrine in the rat hippocampus. I. Iontophoretic studies.-Brain Res., 1974,v.72,p.439-446.

156. Sharman D.F. Oatabolism of catecholamines.-British Med.Bull.,1973,v.29,n.2,p.110-115,

157. Sheard M.H., Aghajanian G.K. Stimulation of the midr brain raphes effect on serotonin metabolism,-J,Pharmacol. Exp.Ther.,1968,v.163,p.425-430.

158. Shields P.J., Eccleston D. Effects of electrical stimulation of rat midbrain on 5"hydroxytryptamine synthesis as determined by a sensitive radioisotope method. -J. Neurochem.,1972,v.19,p.265-272.

159. Siegel R., Murphy 0. Serotoninergic inhibition of amygdala-kindling seizures in cats.-Brain Res.,1979, v.174,p.337-340.

160. Smith A.A. Dehydroxylation of norepinephrine.-Biochem. Biophys.Acta,1963,v.69,p*203-204.

161. Snyder S.H., Axelrod J., Zweig M. A sensitive and specific fluorescence assay for tissue serotonin.-Biochem.• 4 ■■ • i , ,

162. Pharmac.,1965,v.14,p.831-835.

163. Spiegel E. Quantative determination of the convulsivereactivity by electrical stimulation of the brain with• * /the skull intact.-Lab. and Clin.Med.,1937,v.22,p.1274--1276.

164. Stull R,E., Jobe P.O., Geiger P.P., Ferguson G. G. Effects of dopamine receptor stimulation and blocade on Ro 4"1284-imduced enhancement of electroshock seizures. -J.Pharm.Pharmac.,1973,v.25,p.842-844.

165. Swanson L.N. , Hartman B.K. The central adrenergic system. An immunofluorescence study of the location of cell bodies and their efferent connections in the rat utilizing dopamine-B-hydroxylase as a marker.-J.Сотр. Neurol.,1975,v.163,p.467-505.

166. Swinyard E. Electrically induced convultions.-Ins Experimental models of epilepsy.-N.T.» Raven Press,1972, p.434-458.

167. Toda N. Analysis of the effect of 5"hydroxykynuren-amine, a serotonine metabolite, on isolated cerebral urteries, aorta and atria.-J.Pharmacol.Exp.Ther.,1975, v.193,p.385-392.

168. Udenfriend S., Bogdanski D.F., Weissbach H. Fluorescence characteristics of 5"hydrohytryptamine (serotonin) .-Science,1955,v.122,p.972-973.

169. Udenfriend S., Greveling C. Localization of dopamine= =B-oxidase in brain.-J.Neurochem.,1959,v.4,p.350-353.

170. Udenfriend S. , Titus E. , 7/eissbach H. The identification of 5"hydroxy-3-indolacetic acid in normal urine and method for its assay.-J.Biol.Chem.,1955,v.216, p.499-505.

171. Udenfriend S., Weissbach H. Turnover of 5-hydroxytryp-tamine (serotonin) in tissues.-Proc.Soc.Exptl.Biol, and Med.,1958,v.97,p.748-751.

172. Understedt TJ. Stereotaxic Mapping of the Monoamine pathv/ays in the rat brain.-Acta physiol, scand. ,1971 , suppl.,367,p.1-48.

173. Verteeg H.C., Gugten J.V.D,, De Jong W., Polkovits M. Regional concentrations of noradrenaline and dopamine in rat brain.-Brain Res.,1976,v.113,p.563-574.

174. Walter D. , Eccleston D. The effect of electrical stimulation of the locus coeruleus on the endogenous concentration of 4"hydroxy-3-methoxyphenylglycol in rat brain.-Biocnem.J.,1972,v.128,p.85~89г

175. Wang R.Y., Aghajanian G.K. Inhibition of neurons in the amygdala by dorsal raphe stimulation: mediation througha direct serotoninergic pathway.-Brain Res.,1977,v.120,p.85-103.

176. Welch A.C., Welch B.L. Solvent extraction method for simultaneois determination of norepinephrine, dopamine,serotonin and 5-hydroxyindole-acetic acid in a single• • * •*'- • • f t /mouse brain.-Anal.Biochem.,1969 ,v.30,p.161-179.

177. Westerink B.EUC., Kort J. Determination of nanogram amounts of homovanillic acid in the central nervous system with a rapid semiatomated fluoremetric method.-Biochem.med.,1975,v.12,p.106-115.

178. Westerink B.H.C., Kort J. Regional rat brain levels of3,4-dihydroxyphenylacetic acid and homovanillic acid: concurrent fluorimetric measurement and influence of drugs.-Eurpp.J,of Pharma.,1976,v. 38,p.281 -291.

179. Wood J.H., Raymond L.C., Ziegler M.G., Sode J., Brooks B., Van Buren J« Cerebrospinal fluid norepinephrine alternations during electrical stimulation of cerebellar, cerebral surfaces in epileptic patients.-Neurology,1977,v.27,P.716-724.