Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний

Карунас, Александра Станиславовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний"

КАРУНАС АЛЕКСАНДРА СТАНИСЛАВОВНА

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

1 2 ' 1 а °

Уфа-2012

005015346

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (ИБГ УНЦ РАН)

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор, зав. отделом геномики ИБГ УНЦ РАН

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор, зав. лабораторией физиологической генетики ИБГ УНЦ РАН

доктор биологических наук, профессор, зав. лабораторией молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН

доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией медицинских генетических технологий ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ и СР РФ

Хуснутдинова Эльза Камилевна

Мустафина Ольга Евгеньевна

Карпухин Александр Васильевич

Петрин Александр Николаевич

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук

Защита диссертации состоится «Ад-у> марта 2012 г. в « часов на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 002.133.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71. ИБГ УНЦ РАН

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского научного центра РАН (г.Уфа, просп. Октября, 71), с авторефератом - на сайте ВАК РФ и на сайте ИБГ УНЦ РАН: ¡bg.anrb.ru/dissov.html, e-mail: molgen@anrb.ru

Автореферат разослан « » с/>с (>/l¿1 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета С.М. Бикбулатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Аллергические заболевания (A3) являются одними из наиболее распространенных хронических заболеваний, в основе которых лежит повышенная чувствительность организма к воздействию некоторых факторов внешней среды, которые принимаются им за потенциально опасные. По данным Всемирной организации аллергии, около 30-40% населения мира страдают различными A3 (World Allergy Organisation, http://www.worldallergy.org). Бронхиальная астма, аллергический ринит и атопический дерматит (атопическая триада) - три распространенных, взаимосвязанных между собой аллергических заболевания, часто трансформирующихся из одного в другое и сопутствующих друг другу.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы (GINA, 2010). Б А относится к числу широко распространенных, тяжелых и инвалидизирующих хронических заболеваний, значительно изменяющих образ и качество жизни больных. В мире насчитывается около 300 млн. больных БА, распространенность данной патологии в разных странах варьирует от 1 до 18% (GINA, 2010). Согласно данным Российского респираторного общества, в России распространенность БА среди детей составляет от 5,6 до 12,1%, среди взрослых - 5,6-7,3%, а общее количество больных БА в России приближается к 7 млн. (Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г.; ФЦП РФ «Бронхиальная астма» на 2011-2015 годы). Аллергический ринит (АР) -заболевание, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением, развивающимся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку носа. В мире АР страдают 10-30% взрослых и до 40% детей (Pawankar et al., 2011), в России распространенность АР в различных регионах колеблется от 18 до 38% (http://www.pediatr-russia.ru). Симптомы, развивающиеся при АР, не являются угрожающими для жизни, однако они создают значительный дискомфорт, резко снижают работоспособность и качество жизни человека. Поздняя диагностика АР и несвоевременное назначение патогенетической терапии могут привести к появлению осложнений и развитию БА. Атопический

дерматит (АД) - хроническое воспалительное заболевание кожи, которое чаще всего является первым проявлением аллергии у ребенка, может продолжаться в зрелом возрасте и приводит к физической и эмоциональной дезадаптации пациента. Почти у половины детей на фоне АД в последующем формируется бронхиальная астма или аллергический ринит. Распространенность АД у детей составляет 15-20%, у взрослого населения - 2-10% (Pawankar et al., 2011).

Аллергические заболевания имеют сложную многофакторную природу и развиваются при взаимодействии факторов окружающей среды и наследственной предрасположенности. Во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к A3, что связано как с несомненной актуальностью изучения факторов риска развития A3, так и с появлением новых возможностей генетических исследований. К настоящему времени выполнены анализы ассоциации БА и других A3 с полиморфными вариантами сотен генов. Проведено более 20 полногеномных анализов сцепления БА, атопии, АР и АД. Выявлены хромосомные области, тесно сцепленные с развитием A3, идентифицированы позиционно-клонированные гены для БА (ADAM33, DPP10, GPR154 (GPRA), PHF11, HLA-G, CYFIP2, IRAK3) и АД (COL29A1) (Van Eerdewegh et al., 2002; Allen et al., 2003; Zhang et al., 2003; Laitinen et al., 2004; Nicolae et al., 2005; Noguchi E, et al., 2005; Balaci L. et al., 2007; Soderhall et al., 2007).

CTNNA3, японцев - TSLP, WDR36 (http://www.genome.gov/GWAStudies/). Опубликованы результаты двух GWAS АД, выявивших ассоциацию с ОНП области llql3.5 у индивидов европейского происхождения (Esparza-Gordillo et al., 2009), и ОНП, локализованными в областях 5q22.1, 20ql3.33 и lq21.3 (FLG), у китайцев (Sun et al., 2011). При GWAS АР и поллиноза у индивидов европейского происхождения установлена ассоциация с ОНП генов HLA-DRB4, CI lor/30, LRRC32, ТМЕМ232 и SLC25A46 [Ramasamy A. et al., 2011].

В целом, генетические исследования показали, что в этиопатогенезе A3 принимает участие множество функционально взаимосвязанных генов. Идентифицировано более 150 генов-кандидатов A3, однако только около 40 из них ассоциированы с A3 более чем в пяти независимых исследованиях (Dâvila et al., 2009; Holloway et al., 2010; Meng et al., 2010; Michel et al., 2010; Boguniewicz et al., 2011; March, 2011). Среди них гены цитокинов {1L4, IL4RA, IL12B, IL13, TNFA, CCL5), главного комплекса гистосовместимости (HLA-DRB1), р2-адренорецепторов (ADRB2), ферментов биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, GSTP1 и GSTT1); гены, белковые продукты которых участвуют в распознавании консервативных структур микроорганизмов (CD 14, TLR2, TLR4, CD14, CARD 15), в регуляции барьерной функции эгштелня (FLG, SPINK5), позиционно-клонированные гены (ADAM33, DPP10, GPR154), гены ORMDL3 и GSDMB, обнаруженные при GWAS БА.

В России несколькими группами исследователей проводилось изучение полиморфных вариантов генов цитокинов, генов системы биотрансформации и генов бета2-адренорецепторов у больных A3 (Иващенко и др., 2002, 2008; Ляхович и др., 2002; Макарова и др., 2002, 2011; Фрейдин и др., 2002, 2011; Казначеев, 2005; Васьковский и др., 2006; Полоников и др., 2006; 2009; Келембет и др., 2008; Трофимов и др., 2009; Тюменцева, 2011). Проведен GWAS A3 у русских жителей Западной Сибири: выявлены новые гены-кандидаты детской БА, A3, АР и атопической сенсибилизации (YWHAB, PPP1R12B, KCNE4, BATI, MAGI2, ACPL2) (Фрейдин и др., 2011).

межэтнических различий. Широкая вариабельность клинических проявлений A3 свидетельствует о необходимости изучения как общих генетических факторов риска развития A3, так и специфических факторов, предрасполагающих к определенным клинико-патогенетическим вариантам течения A3. В связи с этим актуальной является идентификация этноспецифических факторов риска развития A3 - БА, АР, АД и их сочетанного проявления, позволяющих с высокой точностью предсказывать вероятность развития заболеваний и разрабатывать профилактические мероприятия с учетом индивидуальных особенностей каждого больного.

На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Комплексный анализ генетической предрасположенности к развитию трех распространенных аллергических заболеваний - бронхиальной астмы, аллергического ринита и атипического дерматита.

Задачи исследования

1. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов-кандидатов аллергических заболеваний - цитокинов (IL4, IL4RA, ILIO, IL13, CCL11, TNFA), дизинтегрина и металлопротеазы 33 (.ADAM33), ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTM1, GSTT1, NAT2) у больных аллергическими заболеваниями и в контрольной группе индивидов.

2. Провести анализ частоты встречаемости мутаций гена профилаггрина (FLG) у больных аллергическими заболеваниями и в контрольной группе индивидов.

3. Провеста анализ ассоциации исследованных полиморфных вариантов и мутаций генов с предрасположенностью к различным клинико-патогенетическим вариантам течения аллергических заболеваний с учетом этнической принадлежности индивидов.

4. Провести полногеномный анализ ассоциации 610000 полиморфных локусов с развитием бронхиальной астмы с учетом этнической принадлежности индивидов и тяжести течения заболевания.

5. Провести исследование ассоциированных с бронхиальной астмой по данным полногеномного анализа полиморфных локусов на расширенных выборках больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.

6. Провести анализ межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию различных клинико-патогенетических вариантов течения аллергических заболеваний с учетом этнической принадлежности индивидов.

7. Идентифицировать маркеры повышенного риска развития бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита и сочетанных форм аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Научная новизна

Впервые молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности проведено с использованием двух основных подходов, применяемых в настоящее время для поиска генов предрасположенности к многофакторным заболеваниям - исследования генов-кандидатов и полногеномного анализа ассоциаций. Проведен анализ ассоциации полиморфных вариантов 6 генов цитокинов (IL4, IL13, JL4RA, ILIO, TNFA, CCL11), 7 генов системы ферментов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, CYP2C9, CYP2C19 и NAT2) и гена ADAM33 с развитием БА, АР, АД и сочетанных форм аллергопатологии у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Выявлены маркеры риска развития различных клинико-патогенетических вариантов аллергических заболеваний. Установлена роль мутаций гена профилаггрина в развитии атопического дерматита и других A3 на фоне АД.

Впервые проведен полногеномный анализ ассоциации 610 000 полиморфных вариантов с развитием БА у индивидов русской, татарской и башкирской этической принадлежности. Идентифицированы полиморфные локусы, локализованные в области 17ql2-q21 и ассоциированные с развитием БА с полногеномным уровнем значимости (р<4,79х10'7). Обнаружена выраженная ассоциация БА с полиморфными локусами, локализованными в

областях 9р13 и 7р12.3. Выявлены этноспецифические маркеры риска развития бронхиальной астмы у русских, татар и башкир.

Определены оптимальные модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов, гена ADAM33 и гена гасдермина В, предрасполагающих к развитию различных аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Научно-практическая значимость работы Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к аллергическим заболеваниям - бронхиальной астме, атоническому дерматиту и аллергическому риниту. На основании результатов данной работы разработан «Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы». Патент на изобретение № 2324937. Приоритет изобретения 27.11.2006. Зарегистрирован 20 мая 2008 г. Данные диссертационной работы могут послужить основой для последующих исследований по определению генетических факторов риска развития A3 и разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий. Результаты исследования также могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие аллергических заболеваний у русских ассоциировано с полиморфными вариантами генов IL4 и ADAM33, у татар - с полиморфными вариантами генов NAT2, IL13 и TNFA, у башкир - с полиморфными вариантами генов CCL11 и ADAM33. Маркерами повышенного риска тяжелого течения бронхиальной астмы у русских являются генотип rs44707*A/A гена ADAM33, у татар - генотип rsl799929*T/T гена NAT2, у башкир - генотип rsl800629*A/A гена TNFA.

2. Развитие атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита с сопутствующим атопическим дерматитом в объединенной выборке больных и во всех этнических группах ассоциировано с носительством мутации c.2282del4 в гене профилагтрина FLG. Полиморфный локус rsl800629 гена TNFA ассоциирован с развитием аллергических заболеваний

в целом, бронхиальной астмы, аллергического ринита и их сочетанного проявления в объединенной выборке больных.

3. Полиморфные локусы, локализованные в области 17ql2-q21, ассоциированы с полногеномным уровнем значимости (р<4,79х10"7) с бронхиальной астмой и тяжестью ее течения. Наиболее высокий уровень ассоциации БА установлен с полиморфным локусом rs7216389 в гене гасдермина В GSDMB (р=1,01х10"7). Полиморфные локусы, локализованные в областях 9р13 в гене бета 1,4-галактозилтрансферазы 1 B4GALT1 и 7р12.3 в гене 1GFBP3, кодирующем белок 3, связывающий инсулиноподобные факторы роста, ассоциированы с развитием и тяжестью течения бронхиальной астмы.

4. Этноспецифическими маркерами риска развития бронхиальной астмы, идентифицированными при полногеномном анализе ассоциации у русских, являются полиморфные варианты гена муцина 19 MUC19 (12ql2); у татар -полиморфные локусы, расположенные в области 15q26.3, у башкир -полиморфные варианты гена субъединицы АМРА - ионотропного рецептора глутамата GKLA1 (5q33).

5. Полиморфные локусы гена GSDMB (rs2305480, rs2290400, rs7216389) ассоциированы с развитием аллергических заболеваний в целом, с развитием собственно бронхиальной астмы и сочетанных форм аллергической патологии.

6. Межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов GSDMB и IL4 детерминирует развитие бронхиальной астмы и аллергических заболеваний в целом в объединенной выборке больных. Специфические комбинации полиморфных вариантов исследованных генов ассоциированы с развитием различных аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Апробация работы Основные положения диссертации были представлены на российских и международных конференциях: XVII Всемирном конгрессе по астме (Санкт-Петербург, 2003), V и VI съездах Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005; Ростов-на-Дону, 2010), 14-м, 16-м и 21-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2004; Санкт-Петербург,

2006; Уфа, 2011), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), VI Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2011), I и II школах-семинарах «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2007; 2011), П Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), Санкт-Петербургском научном форуме «Наука и общество. Физиология и медицина XXI века» (Санкт-Петербург, 2011), конференциях Европейского общества генетики человека (Мюнхен, 2004; Прага, 2005; Ницца, 2007; Барселона, 2008; Вена, 2009; Гетебург, 2010; Амстердам, 2011), 7-ом Балканском конгрессе по генетике человека (Скопье, 2006), конгрессах Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Гетебург, 2007; Барселона, 2008; Варшава, 2009; Стамбул, 2011), конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006; Стокгольм, 2007; Берлин, 2008; Вена, 2009; Барселона, 2010; Амстердам, 2011), Международном конгрессе по геному человека (Дубай, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 58 работ, из них 17 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из них 5 из международной базы цитирования, две главы в монографиях и один патент на изобретение.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 434 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация иллюстрирована 44 рисунками и 74 таблицами. Список литературы включает 694 источника.

Конкурсная поддержка исследования Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Европейской Комиссии в рамках проекта GABRIEL (контракт № LSHB-CT-2006-018996) и Минобрнауки России (госконтракт №02.434.11.7115 от 18.08.2006, госконтракт №П601 от 18.05.2010).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал для исследования

Основная группа исследования включала 1000 неродственных индивидов (620 мужского пола, 380 женского пола) с различными аллергическими заболеваниями (БА, АР и АД) в возрасте от 1 года до 67 лет (средний возраст 20,45 лет). Обследованные являлись пациентами детского отделения Клиники Башкирского государственного медицинского университета, пульмонологического и аллергологического отделений городской клинической больницы № 21 г. Уфы, аллергологического отделения Республиканской клинической детской больницы г.Уфы. Диагноз заболеваний устанавливался квалифицированными врачами на основании данных клинического, общелабораторного и инструментальных методов исследования в соответствии с критериями программных документов по диагностике, лечению и профилактике заболеваний.

В зависимости от наития того или иного АЗ общая выборка больных была разделена на следующие группы: I. общая выборка (ОВ) больных БА, в которую входили все пациенты с диагнозом «Бронхиальная астма»; П. ОВ больных АР - все пациенты с диагнозом «Аллергический ринит»; Ш. ОВ больных АД - все пациенты с диагнозом «Атопический дерматит». Выборка больных была также подразделена на группы в зависимости от наличия и сочетания различных АЗ: 1. больные с клиническими проявлениями только БА (без АР и АД); 2. больные АР (без БА и АД); 3. больные АД (без БА и АР); 4. больные с сочетанными клиническими проявлениями БА, АР и АД; 5.больные БА и АД (без проявлений АР); 6. больные БА и АР (без АД); 7. больные АР и АД (без БА). Состав общей выборки больных аллергическими заболеваниями по этнической принадлежности был следующим: русские - 364, татары - 211, башкиры - 86, метисы - 339. Сведения о численности и этнической принадлежности больных, входящих в различные клинико-патогенетические группы, представлены в табл. 1.

В качестве контроля исследована группа, состоящая из 589 практически здоровых лиц (338 мужского пола, 251 женского пола) от 2 до 66 лет (средний возраст 24,01 года), не имеющих проявлений аллергических заболеваний (на момент осмотра и в анамнезе) и отягощенной наследственности по атопическим заболеваниям (212 русских, 152 татар, 124 башкир, 101 индивид мешеного

происхождения). Все участники исследования или их родители (у индивидов детского возраста) дали информированное согласие на проведение молекулярно-генетических исследований.

Таблица 1

Численность и этническая принадлежность пациентов, входящих в различные клинико-иатогенетические группы

№ группы Группы больных Объед. выборка Русские Татары Башкиры Метисы

1 Больные БА 186 71 38 30 47

2 Больные АР 95 37 9 2 47

3 Больные АД 166 56 42 8 60

4 Больные БА, АР и АД 164 60 32 10 62

5 Больные БА и АД 40 9 12 1 18

6 Больные БА и АР 248 85 57 31 75

7 Больные АР и АД 101 46 21 4 30

8 Общая выборка больных АЗ 1000 364 211 86 339

I Общая выборка больных БА (группы 1+4+5+6) 638 225 139 72 202

II Общая выборка больных АР (группы 2+4+6+7) 608 228 119 47 214

III Общая выборка больных АД (группы 3+4+5+7) 471 171 107 23 170

Методы исследования

ДНК выделяли из 5-8 мл периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew et al„ 1984). Анализ полиморфных вариантов генов II.4, IL13, IL4RA, ILIO, TN FA, CCL1I, ADAM33, GSDMB и мутаций гена FLG (c.2282del4, p.Arg50lTer) осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) и ПДРФ-анализом с последующим электрофорезом в 7-8% полиакриламидном геле.

Генотипирование полиморфного локуса с.236-1199С>Т (rs7216389) гена GSDMB проводили с использованием TaqMan® SNP Genotyping Assays

С_29062108_10 и TaqMan® Genotyping Master Mix ("Applied Biosystems")

согласно протоколу фирмы-производителя. Исследование полиморфных

локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков - CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTT1, GSTMI и NAT2 выполняли при помощи биочипа, разработанного в лаборатории биологических микрочипов Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (биочип-ИМБ) (Глотов и др., 2005). Перечень исследованных ОНП генов-кандидатов и их обозначения представлены в табл. 2.

Полногеномное генотипирование 610000 полиморфных вариантов у больных БА и в контрольной группе индивидов проводили на Illumina Platform с использованием биочипов высокого разрешения Illumina Humanó 10-Quad BeadChip (Illumina) в Национальном центре генотипирования в г. Эври (Франция) в рамках гранта Шестой рамочной программы Евросоюза GABRIEL.

Таблица 2

Исследованные однонуклеотидные полиморфные локусы генов

Ген № rs Изменение Изменение Ранее принятые

на уровне ДНК на уровне белка обозначения

JL4 rs2243250 -5900Т (g.4782C>T) - -589 ОТ

1113 rs20541 c.431G>A p.Argl44Gln 2044G>A (Argl30Gln)

IL4RA rsl805010 c.223A>G p.Ile75Val He50Val

JL10 rsl800872 -6270A (g.4433C>A) - -

TNFA rsI800629 •308G>A (g.8156G>A) - -

CCL11 rsl7809012 -384A>G (g.4758A>G) - -

ADAM33 rs2787095 c.255-191G>C - D-l, 6716G>C

rs2485700 c.601-62A>G - G-1,7667A>G

rs44707 C.2162+4270A - ST+4, 11434C>A

rs2280091 c.2213A>G p.Met738Thr T1,12433A>G

CYP1A1 rs1799814 c.l382C>A p.Thr46L4sn 48870A, 24520A

rs1048943 c,1384A>G p.lle462Val 4889A>G, 2454A>G

rs4646903 g.l759T>C - 6235T>C, 3798T>C

CYP2D6 rs3892097 c.353-lG>A - 1934G>A, 1846G>A

CYP2C9 rsl799853 C.4300T p.Argl44Cys -

rsl057910 c.I075A>C p.lle359Leu -

CYP2C19 rs4244285 c.681G>A - -

NAT2 rsl799929 c.481C>T - -

rsl 799930 c.590G>A p.Argl97Gln -

rsl799931 c.857G>A p.Gly286Glu -

Статистическая обработка

Математическую обработку результатов проводили с использованием пакетов программ: MS Office Excel 2003 (Microsoft), STATISTIC A v.6.0. (StatSoft), РЫЖ 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/ index.shtml).

При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля использовали критерий х2 (р) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерьюность. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов Odds Ratio (OR) (Schlesselman et al., 1982). Анализ неравновесия по сцеплению и гаплотипический анализ выполняли с помощью программы Haploview 4.2 (Barrett, 2005). Анализ межгенных взаимодействий проводили с помощью программ MDR (Ritchie et al., 2001) и GMDR (Lou et al., 2007; Chen et al., 2011).

Полногеномный анализ ассоциации полиморфных локусов выполняли с помощью пакета программ PLINK 1.06. Провели строгий контроль качества образцов ДНК и прогенотипированных маркеров. Из анализируемой выборки исключили дуплицированные образцы ДНК, а также образцы ДНК, в которых не прошло генотипирование более чем 5% маркеров и образцы ДНК, у которых выявлено несоответствие между обозначенным и установленным при генотипировании полом. Из дальнейшего анализа также исключили ОНП, по которым не прошло генотипирование более чем у 5% индивидов, ОНП с частотой редкого аллеля менее 0,01 и ОНП со статистически значимым отклонением (р<0,001) от равновесия Харди-Вайнберга. Полногеномный уровень значимости р<4,79х10'7, при котором ожидаемая доля ложноположительных результатов не превышает 5% (5% false discovery rate), определили с использованием функции q value в среде программирования R (www.r-proiect.org) (Benjamini, Hochberg, 1995; Storey, Tibshirani, 2003). Для учета популяционной гетерогенности исследуемых выборок больных и контроля провели EIGENSTRAT-анализ, позволяющий сделать поправку на наличие популяционной стратификации в полногеномном масштабе (Price et al., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 1. Анализ полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных аллергическими заболеваниями и индивидов контрольной группы Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием аллергических заболеваний Среди значительного количества генов-кандидатов A3 особое место занимают гены цитокинов, участвующих в модулировании иммунного ответа практически на всех стадиях аллергического воспаления. Нами проведено изучение полиморфных вариантов генов интерлейкина 4 (DL4), 10 (ILIO), 13 (ПЛЗ), альфа-цепи рецептора интерлейкина 4 (IL4RA), фактора некроза опухолей альфа (TNFА) и эотаксина (CCL11) у больных A3 и индивидов контрольной группы. Выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена IL4 (rs2243250, -590С>Т) между контрольными группами русских и башкир, русских и татар, а также полиморфного локуса гена ILIO (rsl800872, -627С>А) мёжду русскими и башкирами, в связи с чем анализ ассоциации данных полиморфных локусов проводился только с учетом этнической принадлежности индивидов.

При исследовании объединенной выборки больных A3 и контроля установлено, что аллель А полиморфного локуса rsl800629 (-308G>A) гена TNF А является маркером повышенного риска развития A3 в целом (р=0,036; OR=l,34 (С195% 1,02-1,77)); бронхиальной астмы (р=0,02; OR=l,41 (С195% 1,05-1,89)), АР (р=0,021; OR=l,41 (С195% 1,05-1,9)); БА, сочеганной с АР (р=0,014; OR=l,55 (С195% 1,08-2,2)) и БА с АД (р=0,045; OR=l,88 (С195% 1,013,51)). Маркером повышенного риска развития БА с сопутствующим АР также является аллель А полиморфного локуса rs20541 (с.43Ю>А, pArgl44Gln) гена IL13 (р=0,037; OR=l,3 (CI955 1,02-1,66)).

При анализе ассоциации полиморфных локусов генов цитокинов с учетом этнической принадлежности индивидов установлено, что у русских развитие A3 ассоциировано с полиморфным локусом rs2243250 (-590С>Т) гена IL4. Генотип rs2243250*T/T является маркером повышенного риска развития A3 в целом (р=0,029; OR=4,17 (С195% 1,26-13,81)), БА (р=0,0088; OR=4,97 (С195%

1,47-16,81)), АР (р=0,011; OR=4,82 (CI95% 1,42-16,3)) и сочетанного проявления БА с АР (р=0,0086; OR=5,78 (С195% 1,56-21,04)).

У индивидов татарской этнической принадлежности выявлена ассоциация аллеля А полиморфного локуса rs2054I гена ILI3 с развитием АР (р=0,022; OR=l,66 (С195% 1,07-2,55)) и сочетанного проявления БА и АР (р=0,039; OR=l,72 С195% 1,03-2,89)). Аллель А полиморфного локуса rsl800629 (-308G>A) гена TNFA является маркером повышенного риска развития АД (р=0,039; OR=l,93 (С195% 1,03-3,64)) и сопутствующих БА, АР и АД (р=0,003; OR=3,16 (С195% 1,44-6,94)). У индивидов башкирской этнической принадлежности обнаружена ассоциация аллеля G полиморфного локуса rsl800629 (-384A>G) гена CCL11 с развитием A3 в целом (р=0,046; OR=l,7 (С195% 1,01-2,86)), БА (р=0,053; OR=l,71 (С195% 0,99-2,93)), АР (р=0,019; OR=2,01 (С195% 1,12-3,61)) и сочетанного проявления БА с АР (р=0,026; OR=2,l (С195% 1,09-4,06)). Маркерами повышенного риска тяжелого течения Б А у башкир являются аллель А и генотип А/А полиморфного локуса rsl800629 (-308G>A) гена TNFA (р=0,038; OR=2,62 (CI95% 1,03-6,63) и р=0,041; OR=4,82 (CI95% 0,96-24,31), соответственно.

В целом, проведенный нами анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием A3 у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности показал значимость исследованных генов в развитии БА, АР, АД и сочетанных форм аллергопатологии, а также наличие межэтнических различий обнаруженных ассоциаций.

Анализ ассоциации мутаций в гене FLG с развитием аллергических заболеваний Мутации в гене профилаггрина, приводящие к прекращению выработки филаггрина, являются одним из основных факторов риска развития АД и других A3 в различных популяциях. Следствием мутаций является нарушение барьерной функции кожи, что облегчает проникновение аллергенов через эпидермис, инициирует развитие местной и системной аллергической реакции (Palmer et al., 2006; Smith et al., 2006; Elias et al., 2008; Akiyama et al., 2010; Bannelykke et al., 2010; Mildner et al., 2010; Poninska et al., 2011; Zhang et al., 2008, 2011; Kezic et al., 2011). Нами проведено исследование двух

распространенных в европейских популяциях мутаций гена ЛО - с.2282с1е14 (с.2282с1е1АОСТ) и р.ЛфОПег (р.ЮОЩ, у больных АЗ и в контрольной группе. Мутация с.2282М4 в гене F¿G: в объединенной выборке больных АЗ выявлена у 7,85% больных в гетерозиготном состоянии и 0,41% больных - в гомозиготном. В контрольной группе 3,86% индивидов являлись гетерозиготными носителями этой мутации (рис. 1). Аллельная частота делеции с.2282<к14 в ОВ больных АЗ составила 4,34%, в контроле - 1,93% (р=0,0033; 011=2,31 (С195%1,3-4,09)). У больных с сочетанными проявлениями трех АЗ мутация с.2282с1е14 встречалась с частотой 5,0% (р=0,0069; (Ж=2,68 (С195% 1,28-5,62)). С более высокой частотой мутация с.2282с!е14 определялась у больных с АД: в ОВ больных АД - 6,36% (р= 1,4x10"5; ОЯ=3,45 (1,91-6,24)), у больных с проявлениями только АД - с максимальной частотой 8,79% (р=1,72х10"7; 011=4,9 (С195% 2,55-9,4)). В ОВ больных БА отмечалась тенденция повышения частоты встречаемости делеции по сравнению с контролем (3,22% уб 1,93%) (р=0,092), у больных с сопутствующими Б А и АД частота мутации была выше - 6,25% (р=0,042; ОВ.=3,39 (С195% 1,19-9,67)).

ОВ БА ОВ АР

ОВАД

ОВ АЗ

БА+АР+АД (

БА+АР

БА+АД

АР+АД |

1 БА АР

[ АД Контроль С* 44.2

0,0% 1,0% 2,0% 3,0% 4,0% 5,0% 6,0% 7,0% 8,0% 9,0%

Рис. 1. Частота мутации с.2282Ле14 в гене РШ в объединенной выборке

I больных АЗ и в контрольной группе.

В ОВ больных АР частота мутации с.2282ск14 составляла 3,71% (р=0,028; 011=1,96 (С195% 1,06-3,6)), у больных с сочетанными АР и АД - 4,46%. У больных БА и АР без сопутствующего АД частота мутации статистически значимо не отличалась от контроля.

Среди исследованных этнических групп с наибольшей частотой мутация с.2282с1е14 определялась у татар - у 10,94% пациентов, больных АЗ (9,45% гетерозигот, 1,49% гомозигот). У русских и башкир она обнаружена в гетерозиготном состоянии у 8,61% и 7,14% пациентов с АЗ, соответственно. У татар аллельная частота мутации в ОВ больных АЗ составила 6,22%, в контроле - 1,65% (р=0,029; 011=3,96 (С195% 1,18-13,28)). Статистически значимое повышение частоты этой мутации выявлено у больных с проявлениями всех трех АЗ (8,33%, р=0,036; 011=5,42 (С195% 1,26-23,42), в ОВ больных АД (10,48%, р=0,00078; 011=6,98 (С195% 2,05-23,73)), у больных с проявлениями только АД (14,29%, р=3,3х10"5; 011=9,94 (С195% 2,73-36,28)). У русских статистически значимое повышение частоты делеции обнаружено в общей выборке больных АД (5,69% по сравнению с 1,65% в контроле (р=0,0026; 011=3,59 (С195% 1,21-10,69)) и подгруппе больных с проявлениями только АД (9,82%, р=0,0011; 011=6,48 (С195% 2,02-20,83)). В контрольной группе башкир данная мутация встречалась с частотой 1,96%, у больных АЗ частота мутации была выше и составляла в ОВ больных АЗ - 3,57%, ОВ больных БА - 3,57%, ОВ больных АР - 4,44%, ОВ больных АД - 7,14%.

При исследовании мутации р. 1150IX установлено, что у больных из РБ она встречается с низкой аллельной частотой, составляющей в объединенной группе больных АЗ 0,98%; у русских, больных АЗ, - 0,64%; у татар, больных АЗ, - 0,8%; у башкир мутация не обнаружена. В контроле в объединенной группе аллельная частота мутации составила 0,37%, у русских - 0,61%, у татар и башкир мутация не обнаружена. В целом, в объединенной выборке больных АЗ мутации в гене РШ обнаружены у 96 больных. Четверо больных оказались гомозиготами по делеции с.2282(к14 и один больной - гомозиготой по мутации р.К501Х. У 76 больных в гетерозиготном состоянии выявлена мутация с.2282(1е!4, у 15 больных - мутация р.К501Х. Результаты проведенного

исследования свидетельствуют о значимости мутаций в гене FLG в развитии АД и других A3 на фоне АД у русских, татар и башкир.

Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена ADAM33 с развитием аллергических заболеваний Ген ADAM33 является первым геном предрасположенности БА, детектированным с помощью позиционного клонирования (20р13) (Van Eerdewegh et al., 2002). ADAM33 принадлежит к семейству Zn-зависимых металлопротеиназ, экспрессируется преимущественно в гладкой мускулатуре и фибробластах лендах, вовлечен в развитие субэпителиалыюго фиброза, гипертрофии гладких мышц, гиперреактивности бронхов и воспаления (Cakebread et al., 2004; Holgate et al., 2004; Zhang et al., 2009; Awasthi et al., 2010). Нами проведено исследование четырех полиморфных локусов гена ADAM33 (rs2787095, rs2485700, rs44707, rs2280091) у больных A3 и в контрольной группе. При анализе ОНП rs44707 (с.21б2+427С>А\ локализованного в И интроне гена ADAM33, обнаружена ассоциация данного локуса с развитием A3 у русских. Генотип rs44707*A/A является маркером повышенного риска развития A3 в целом (р=0,0033; OR-1,98 (С195% 1,253,12)), и, в частности, БА (р=0,0011: OR=2,2 (С195% 1,36-3,57)), АР (р=0,0198; OR=l,77 (С195% 1,09-2,86)), сочетанного проявления БА и АР (р=0,023; OR=l,97 (С195% 1,09-3,54)). Выявлена ассоциация данного генотипа с тяжелым течением БА (р=0,0008, OR=3,35 (С195% 1,62-6,93)).

Анализ полиморфного локуса rs2280091 (c.2213A>G, p.Met738Thr), расположенного в 20 экзоне гена ADAM33, показал, что у башкир аллель rs2280091*G является маркером повышенного риска развития A3 в целом (р=0,048, OR=2,41 (С195% 0,99-5,87)); БА (р=0,038, OR=2,52 (С195% 1,03-6Д9)), АР (р=0,0044; OR=2,63 (С195% 1,0-6,95)) и сочетанных проявлений БА и АР (р=0,041; OR=2,83 (С195% 1,01-7,89)).

Проведен анализ неравновесия по сцеплению и гаплотипический анализ исследованных полиморфных вариантов гена ADAM33 в выборках больных A3 и контрольной группе. У русских обнаружены статистически значимые отличия в распределении частот гаплотипов гена ADAM33 между больными A3 и контрольной группой. Установлено, что гаплотип АСА С (rs2280091-rs44707-

rs2485700-rs2787095) у русских является маркером пониженного риска развития аллергических заболеваний в целом (р=0,0041); БА (р=0,0017), АР (р—0,0314) и сочетанного проявления БА и АР (р=0,0207).

Результаты проведенного нами анализа ассоциации свидетельствуют о роли полиморфных вариантов гена ADAM33 в формировании предрасположенности к A3 заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у русских и башкир.

Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков с аллергическими заболеваниями

Развитие A3 тесно связано с воздействием на организм человека различных неблагоприятных факторов окружающей среды. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) участвуют в метаболизме множества токсичных веществ окружающей среды, лекарственных препаратов, медиаторов аллергического воспаления лейкотриенов и простагландинов (Carroll, 2005). С помощью биочипа-ИМБ нами было проведено исследование полиморфных локусов генов ФБК: CYP1A1 {rsl799814, rsl048943, rs4646903), CYP2D6 (rs3892097), GSTT1 (делеция), GSTM1 (делецгт), NAT2 (rsl 799929, rsl 799930, rsl 799931), CYP2C9 (rsl 799853, rs1057910) и CYP2C19 (rs4244285) у больных A3 русской и татарской этнической принадлежности и в соответствующих контрольных группах. В результате проведенного исследования полиморфного локуса rs3892097 (c.353-lG>A) гена CYP2D6, установлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными группами русских и татар. Выявлена тенденция повышения частоты аллеля rs3892097*A (CYP2D6*4), определяющего фенотип медленного лекарственного метаболизма, у татар, больных АР (р=0,099) и больных с сочетанными проявлениями БА и АР (р—0,091).

трех A3 (р=0,015; OR=l,94 (С195%1,14-3,33)). Полученные ассоциации согласуются с исследованиями Макаровой С.И., в которых было показано, что аллель NA Т2 *481 Т является протективным, а отсутствие этого аллеля связано с развитием астмы у детей русской этнической принадлежности (Makarova et al., 2000; Макарова, 2011). У индивидов татарской этнической принадлежности, напротив, генотип rsl799929*T/T данного локуса является маркером повышенного риска развития A3 в целом (р=0,036; OR=2,54 (С195% 1,046,19)), БА (р=0,029; OR=2,69 (С195% 1,08-6,69)) и ее тяжелого течения (р=0,0019; OR=5,26 (С195% 1,71-16,17)). Обнаруженные ассоциации БА у татар согласуются с результатами исследований, проведенных в Польше, Турции и Индии (Zielinska et al., 1997; Gawronska-Szklars et al., 2001; Nacak et al., 2002; Batra et al., 2006; Tamer et al., 2006; Pawlik et al., 2009). Распространенность различных аллелей полиморфного варианта rs1799929 (с.481С>1) гена NAT2 широко варьирует в популяциях с различным этническим и географическим происхождением (Sabbagh et al., 2011). Индивидуальные и этнические различия в скорости ацетилирования оказывают влияние на терапевтический эффект и наличие побочных действий некоторых лекарств и, вероятно, различные аллелыше варианты гена NAT2 могут модулировать риск развития A3 у лиц разной этнической принадлежности.

Таким образом, анализ 12 полиморфных локусов 7 генов системы биотрансформации у больных A3 и здоровых индивидов из РБ выявил статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными группами русской и татарской этнической принадлежности по полиморфным локусам генов CYP2D6 (rs3892097) и NAT2 (rs1799929). Установлена ассоциация полиморфного варианта гена NAT2 (rsl 799929) с развитием A3 у русских и татар.

В целом, анализ полиморфных вариантов и мутаций генов-кандидатов позволил выявить ряд маркеров повышенного риска развития A3 в целом, БА, АД, АР и их сочетанных форм у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности (табл. 3), показал наличие межэтнических различий выявленных маркеров риска, а также сходство маркеров риска, развития БА, АР и их сочетанного проявления.

Таблица 3

Маркеры повышенного риска развития аллергических заболеваний

у индивидов различной этнической принадлежности

Русские Татары Башкиры Объедин. выборка

БА 1Ь4 п2243250*Т/Т р=0,0088; ОК-4,97 АБАМЗЗ г$44707*А/А р=0,0011; СЖ=2,2 ШТ2 ™1799929*Т/Т р=0,029; СЖ-2,69 сап 7809012Ю р=0,053; ОЙ-1,71 АОАМЗЗ п2280091*0 р=0,038; ОЯ=2,52 Т№А гя1800629*А р=0,02; СЖ-1,41

АР 114 г.ч2243250*Т/Т р=0,011; ОК-4,82 АйАМЗЗ Ы4707*А/А р=0,0198; 011-1,77 1ПЗ гз20541*А (М&п) р=0,022;0к=1,66 ССЫ1 п17809012*в р=0,019; 011=2,01 с.2282*(1е14 р=0,028; ОЯ-1,9б АБАМЗЗ п-2280091 р=0,0044; ОЯ-2,63 ТИРА кч1800629*А рЧ),(Ш;ОЯ-1,41

АД РЬв с.2282*М4 р=0,0026; <Ж=3,59 тт2 ™1799929*С р=0,032; ОК-1,57 ШРА п!800629*Л р=0,039; СЖ-1,93 Р£С с.2282*(1е14 р=0,0008;ОЛ=6,98 А'АТ2 га1799929*1 р=0,032; ОЯ-1,57 РЬС, с.2282Че14 р=1,4х10"5; 011=3,45

АЗ 114 гэ2243250*Т/Т р-0,029; ОК-4Л7 АЭАМЗЗ Ы4707*А'А р=0,0033; (Ж= 1,98 с.2282*йе14 р=0,029; 011=3,96 ИАТ2 п1799929*Т/Т р-0,036; ОК=2,54 ссш к17809012*0 р=0,046; ОЯ=1,7 АПАМЗЗ г52280091 *0 р-0,048; СЖ=2,41 ШРА 800629*А р=0,036;<Ж=1,34 гас с.2282Че14 р=0,003; 011=2,3

БА, АР и АД ИАТ2 п1799929*С/С р=0,015; ОЙ-1,94 ТИРА гэ1800629*А р=0,003;0к=3,16 с.2282*М4 р-0,036; ОК-5,42 с.2282Че14 р=0,0069; 011=2,68

БА и АР 1Ь4 к2243250*Т/Т (р=0,0086; ОЯ=5,78) АПАМЗЗ Ы4707*А/А (р=0,023; 011=1,97) 1ЫЗ ю20541*А (ШвЫ) р=0,039; 01Я-1,72 ССШ га17809012*в р=0,026; ОК=2,1 АТ)АМЗЗ п2280091Ю р=0,041; С«=2,83 шз гб20541*А р=0,037; 011=1,3 ТАТА 8006294 р=0,014;0я=1,55

2. Нолногеномный анализ ассоциации

Полногеномное генотипирование 610000 полиморфных локусов выполнено у больных БА и индивидов контрольной группы русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. После проведения контроля качества генотипирования и корректировки генетической стратификации 550915 ОНП, прогенотипированных у 330 больных БА (141 русский, 120 татар, 69 башкир) и 348 индивидов контрольной группы (145 русских, 111 татар, 92 башкира) были отобраны для анализа ассоциации с БА.

Установлена ассоциация полиморфных локусов, локализованных на длинном плече хромосомы 17 в области 17ql2-q21, с развитием БА (рис. 2). Пять ОНП были ассоциированы с БА с полногеномным уровнем значимости ¿><4,79х10"7 (rs9303277, rs8067378, rs2290400, rs7216389, rs4795405) и локализованы в интервале, охватывающем приблизительно 112 т.п.н.

Рис, 2. Графическое изображение результатов полногеномного анализа ассоциации 550915 ОНП с бронхиальной астмой (Manhattan plot). На оси X указана хромосомная локализация ОНП, на оси Y - значения отрицательного десятичного логарифма уровня значимости p-value. Горизонтальная черта соответствует принятому в данной работе пороговому уровню значимости, при котором доля ожидаемых ложноположительных результатов равна 5%.

GSDMB,

ORMDL3

(17ql2-21)

В этой хромосомной области локализованы гены GSDMB и ORMDL3. Ген GSDMB кодирует один из белков семейства гасдерминдомен-содержащих протеинов - гасдермин В, экспрессируется в эпителиальных клетках, лимфоцитах, желудке, кишечнике, печени, легких и других тканях. Роль гасдермина В в развитии БА ясна не до конца, однако известно, что он принимает участие в терминальной дифференцировке эпителиальных клеток (Carl-McGrath et al., 2008). Ген ORMDL3 (orosomucoid 1 like 3) кодирует трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума ORMDL3, который синтезируется во многих тканях, включая клетки печени и лимфоциты. ORMDL3 вовлечен в гомеостаз Са(2+), способствует усилению отклика неструктурированных белков, инициируя развитие воспаления (Cantero-Recasens, 2010). Кроме того, белки ORM регулируют синтез сфинголипидов, участвующих в развитии аллергического воспаления и ремоделирования при БА (Ammit et al., 2001; Masini et al., 2008; Ryan et al., 2008; Breslow et al., 2010).

Ассоциация БА с данной областью была впервые выявлена у детей из Германии и Великобритании (Moffatt et al., 2007). К настоящему времени проведен целый ряд работ, в которых установлена ассоциация ОНП области 17ql2-q21, с БА в различных европейских и азиатских популяциях (Bouzigon et al., 2008; Hirota et al., 2008; Madore et al., iavascript:AL getfthis. 'jour'. 'Hum Genet.');2008: Sleiman et al., 2008; Tavendale et al., 2008; Bisgaard et al., 2009; Leung et al., 2009; Wu et al., 2009; Halapi et al., 2010; Moffat et al., 2010; Ferreira et al, 2010; Binia et al, 2011; Hrdlickova et al, 2011; Kavalar et al, 2011; Yu et al, 2011). У русских жителей Западной Сибири при полногеномном анализе не обнаружено ассоциации ОНП из области 17ql2-q21 с развитием БА (Фрейдин и др., 2011).

В исследованной нами выборке с развитием БА с наиболее высоким уровнем значимости был ассоциирован ОНП rs7216389 (с.236-1199С>7), расположенный в первом интроне гена GSDMB (р=1,01х10'7). Частота встречаемости аллеля rs7216389*T у больных БА из РБ была выше (59,55%), чем в контрольной группе - 45,04% (р=1,01х№7; OR=l,8 (С195% 1,45-2,23)). Гомозиготный генотип rs7216389*T/T в группе пациентов определялся в 37,27% случаев, в контроле - в 21,87% (р=1,2х10 5, OR=2,12 (С195% 1,51-2,98)).

Ассоциация БА с ОНП области 17ql2-q21 наблюдалась с различной степенью выраженности и при анализе ассоциации, проведенном в отдельных этнических группах - у русских (р=2,15х10"5 для rs7216389 при сравнении частот аллелей у больных БА и в контрольной группе), татар (р=0,049 для rs7216389) и башкир (р=0,0043 для rs7216389). Анализ ассоциации ОНП области 17ql2-q21 в подгруппах с детской астмой (возраст манифестации <18 лет) и БА с поздней манифестацией заболевания (>18 лет) показал наличие выраженных различий в распределении частот аллелей ОНП данной области между больными и контролем в обеих подгруппах. Наиболее высокий уровень ассоциации БА и в той, и в другой подгруппах установлен для ОНП rs7216389 (р= 1,97x10"6 и р=1,8х10"4, соответственно). Анализ ассоциации ОНП области 17ql2-q21 в группах больных с различной тяжестью течения БА выявил тенденцию увеличения частоты аллелей и генотипов повышенного риска по данным локусам от легкой до тяжелой степени течения БА.

Анализ неравновесия по сцеплению ОНП области 17q 12-21, показал, что 8 ОНП (rs9303277, rsl2150079, rsll557467, rs2872507, rs8067378, rs2305480, rs2290400, rs7216389), ассоциированных с БА с высоким уровнем значимости, находятся в тесном неравновесии по сцеплению (D>0,99) и входят в один гаплотипический блок, охватывающий примерно 93 т.п.н. (блок 1 на рис. 3). При анализе гаплотипов обнаружено, что маркером повышенного риска развития БА является наиболее распространенный гаплотип CGGGAGTT (р=2,77х10*7, OR=l,76 (С195% 1,42-2,18)). Этот гаплотип по генотипированным локусам оказался идентичным гаплотипу, ассоциированному с повышенным уровнем экспрессии генов GSDMB и ORMDL3 в клеточных линиях лимфобластов индивидов европейского происхождения (CEU, НарМар) (Verlaan et al., 2009).

Таким образом, при полногеномном исследовании установлена статистически значимая ассоциация полиморфных локусов, локализованных в области 17ql2-21, и составленных по ним гаплотипов с развитием бронхиальной астмы у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

—f ГШГТЗ-»

2PBP2: zona lucida binding protein 2 isoPorm 1 Nf1_199321

—i nam* ■

2PBP2: zona p^llucida binding protein .2 isoform 2 : • NM_001042471 ■—i -- Hnrr^i;

GSDML: gasdwwltv-like isoform 1 •; NM_di8530. —I : H|rjrf-~1 ;

GSDML: gasdwmirt-like isoforin 2 : NN„139280

—I —I :

0RI1DL3: ORTtt-like :3

IK2F3: aiolos isoForm 1

IK2F3: aiolos lsofom 2

_ _ j ^

IK2F3: aiolos isoform 3 NM_183230 ;

-r-—r^ti--—

IK2F3: aiolos isoform 4 Ntlil8323i ;

-fr-"-—-t-—-—r-f—-r—

IKZF3: aiolos isoform 5 NN.183232 ':

Рис. 3. Структура неравновесия по сцеплению между ОНП, локализованными в области \1<\\2-ц1\ (Haploview 4.2). В верхней части рисунка показана локализация ОНП в генах 1К2ЕЗ, 1РВР2, ОБВИВ (ОБОМЬ), ОЯМОЬЗ. Черными линиями очерчены гаплотипические блоки. В ячейках указаны значения коэффициента неравновесия по сцеплению Б (в ячейках без указанных значений В,==1). Различные оттенки серого цвета отображают силу неравновесия по сцеплению между ОНП.

Репликация результатов анализа ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами гена локализованного

в области 17ql2-21, в независимой выборке индивидов Для подтверждения ассоциации полиморфных локусов, локализованных в области \1<\\2-(\21, с развитием Б А в РБ, нами проведен анализ трех ОНП гена

GSDMB (rs2305480, rs2290400, rs7216389), в независимой выборке больных БА (202 чел.) и в контрольной группе русской, татарской и башкирской этнической принадлежности (220 чел.). Частоты аллелей и генотипов ОНП rs7216389 в новой выборке больных БА и контроля оказались сходными с таковыми в первоначально исследованных группах. Аллель rs7216389*1 встречался с более высокой частотой у больных БА - 57,43% по сравнению с 47,95% в контроле (р=0,0059; OR=l,46 (С195% 1,12-1,92)) Исследование ОНП rs2290400 также выявило наличие ассоциации данного локуса с Б А (р=0,0047, ORi=l,4B (С195% 1,13-1,94)). Анализ ассоциации гаплотипов по трем полиморфным вариантам гена гасдермина В с БА показал, что гаплотип GTT (rs2305480, rs2290400, rs7216389) является маркером повышенного риска развитая БА (р=0,0028).

Анализ ассоциации трех ОНП гена GSDMB, проведенный с учетом возраста манифестации заболевания, выявил различия в распределении частот аллелей всех трех локусов между больными детской БА и контрольной группой: rs2305480 (р=0,0451; ORg=1,37 (1,01-1,88)), rs2290400 (р=0,0021; ORT=l,62 (CI95% 1,19-2,21)), rs7216389 (p=0,0029; OR-r4,59 (1,17-2,18)). Гаплотип GTT (rs2305480, rs2290400, rs7216389) у больных детской БА встречался на 59,5% хромосом, в контроле - на 46,3% (р=0,0007). У больных с поздней манифестацией заболевания частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов гена GSDMB статистически значимо не отличались от частот аллелей и генотипов данных локусов в контрольных группах (р>0,05). Учитывая, что в независимой выборке больных БА и индивидов контрольной группы не подтверждена ассоциация полиморфных вариантов гена GSDMB с развитием Б А в возрасте >18 лет, можно сделать вывод о том, что ОНП области 17ql2-q21, имеют более важное значение в развитии БА в детском возрасте. По данным литературы, в большинстве предыдущих исследований была показана ассоциация ОНП области 17ql2-21 только с БА, дебютировавшей в детском возрасте (Moffatt et al, 2007, 2010; Bouzigon et al., 2008; Hirota et al., 2008; Tavendale et al., 2008; Bisgaard et al., 2009; Leung et al., 2009; Wu et al., 2009; Halapi et al., 2010; Smit et al., 2010; Binia et al., 2011; Yu et al., 2011).

Анализ ассоциации полиморфных л оку сов гена ОБОМН с развитием аллергических заболеваний С целью определения значимости полиморфных локусов гена С НОМ В в развитии различных аллергических заболеваний и их сочетаний, анализ трех ОНП гена бЖМВ (га2305480, гэ2290400, ^7216389) проведен также на расширенной выборке больных АЗ (906 человек) (рис. 4).

ОВБА ОВАР ОВАД ОВАЗ БА+АР+АД БА+АР БА+АД АР+АД

АД

контроль

013=1,71 (1,31-2,24)

(Ж=1,79 (1,45-2,23)

СЖ=1,53 (1,26-1,85) (Ж=1,39 (1,14-1,69) СЖ=1,45 (1,22-1,73)

01*=1,93 (1,46-2,54) СЖ=1,83 (1,43-2,35)

Рис. 4. Результаты анализа ассоциации полиморфного варианта г$7216389 гена (¡БОМБ с развитием аллергических заболеваний. На оси X указана частота встречаемости аллеля гз7216389*Т.

В объединенной группе больных установлена ассоциация полиморфных вариантов гена ОББИВ с развитием АЗ в целом: гэ2305480 (р=0,00047; СЖо=1,37 (С195% 1,15-1,64)), п-2290400 (р=5х10"5; СЖТ=1,44 (С195% 1,21-1,72)), Г&7216389 (р=3,2х10'5; <Жт=1,45 (С195% 1,22-1,73)). Кроме того, обнаружена ассоциация данных локусов с развитием БА в качестве единственного проявления аллергопатологии и БА в сочетании с другими аллергическими заболеваниями - с АР или с АР и АД. Ассоциация данных локусов с собственно БА и БА с сопутствующими АР и/или АД наблюдается у русских и башкир. У татар обнаружена ассоциация ОНП гя2305480, г$2290400, гз7216389 гена ОБИМВ с развитием сочетанных проявлений БА и АР. Проведенный анализ

гаплотипов трех ОНП гена GSDMB (rs2305480, rs2290400, rs7216389) подтвердил результаты ассоциаций отдельных полиморфных вариантов гена с различными клиническими проявлениями и сочетаниями A3. Не выявлено ассоциации данных полиморфных локусов и составленных по ним гаплотипов с развитием АР и АД без клинических проявлений БА, что свидетельствует о значении данных локусов в развитии БА и о возможности использования их в качестве прогностических маркеров риска развития БА у больных АД и АР.

Ассоциация бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в областях 9р13 и 7р12.3

В проведенном нами полногеномном анализе ассоциации было выявлено еще несколько полиморфных локусов, кроме локализованных в области 17ql2-q21, ассоциированных с БА с высоким уровнем значимости порядка 10"6.

Один из них, rsl2342831 (с.649-4268Т>С), локализован в области 9р13 во втором интроне гена бета1,4-галактозилтрансферазы 1 B4GALT1. Установлено, что аллель rsl2342831 *Т, определенный с частотой 77,36% у больных и 66,03% в контрольной группе, является маркером повышенного риска развития БА (р=4,2х10~6; OR=l,76 (С195% 1,38-2,24). Генотип rsl2342831*Т/Ту больных БА встречается с частотой 58,05%, у индивидов контрольной группы - 41,98% (р=3,1х10"5; OR-1,91 (С195% 1,41-2,59)). Наиболее выраженные различия в распределении частот аллелей и генотипов ОНП rsl2342831 наблюдаются между больными тяжелой формой БА и контрольной группой. ОНП rsl2342831 расположен в гаплотипическом блоке, охватывающем 36 т.п.н. В состав данного блока также входят еще 7 генотипированных ОНП, локализованных в интронах гена B4GALT1 и ассоциированных с БА с уровнями значимости от 0,05 до 3,6x10"". Ген B4GALT1 является одним из семи генов бета1,4-галаетозилтрансферазы и кодирует две изоформы белка, различающиеся по длине щггоплазматического домена (www.ncbi.nlm.nih.gov). Обе изоформы beta-l,4-GalT-I экспрессируются в моноцитарных дендритных клетках и CD4(+) Т лимфоцитах человека и являются одними из ключевых молекул клеточной адгезии, участвующими во взаимодействии дендритных клеток с Т-лимфоцитами (Han et al., 2009; Cheng et al., 2010). Экспрессия длинной формы beta-l,4-GalT-I повышается под действием ПЛ2 и IL4 в присутствии IL2, что

свидетельствует о том, что данная форма белка может активно участвовать в дифференциации и функционировании Thl/Th2 клеток (Han et al, 2009).

При полногеномном анализе установлена также выраженная ассоциация БА с ОНП rs1496499 (g.45979023T>G), локализованным в области 7р12.3 {pMJlxWí6). Аллель rsl496499*T, обнаруженный с частотой 55,78% у больных и 43,29% - у здоровых индивидов, оказался маркером повышенного риска развития БА (р=4,77x10OR=l,65 (С195% 1,33-2,05)). Генотип rsl496499*T/T встречался у больных БА с частотой 30,09%, в контрольной группе - 20,12% (р=0,0028; OR=l,71 (С195% 1,2-2,43)). Несколько ОНП, находящихся в сильном неравновесии по сцеплению с rsl496499, также показали выраженную ассоциацию с БА: rs2965072 (р=4,98x10^), rsl5341Sl (р=2,18х10"5), rs2949833 (р=6,88х10~5), rsl534150 (р=6,13х10"5).

Анализ ассоциации ОНП области 7р12.3 с учетом тяжести течения БА выявил наиболее выраженные различия между индивидами с тяжелым течением заболевания и контрольной группой. Ближайшим геном, расположенным на расстоянии около 18 т.п.н. от ОНП rsl496499, является ген IGFBP3, который кодирует белок 3, связывающий инсулиноподобные факторы роста IGF-I и IGF-II. ОНП rs3110697 (с.769-485Г>С), расположенный в 3-ем интроне гена IGFBP3 и находящийся в тесном неравновесии по сцеплению с ОНП rsl496499, также показал наличие ассоциации с БА (р=0,0058). В ряде работ было выявлено, что инсулиноподобные факторы роста активируются при воспалении дыхательных путей и индуцируют пролиферацию и дифференциацию мезенхимальных клеток, стимулируя выработку коллагена, ангиогенез и гиперплазию гладкомьпнечных клеток - основных процессов, происходящих при ремоделировании легких (Pascual, Peters, 2005; Veraldi et al, 2009; Kaplan et al, 2011).

Таким образом, впервые обнаружена ассоциация полиморфных локусов, локализованных в областях 9р13 и 7р12.3, с развитием и тяжестью течения Б А, что свидетельствует о вероятной роли в развитии данного заболевания расположенных в данных хромосомных областях генов (B4GALT1 и 1GFBP3), в развитии бронхиальной астмы.

Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в этнических группах русских, татар и башкир С целью выявления этноспецифических генетических факторов риска развития бронхиальной астмы проведен полногеномный анализ ассоциации в отдельных этнических группах - русских, татар и башкир.

У русских наиболее выраженные различия между больными БА и контрольной группой выявлены по полиморфным локусам гена муцина 19 (ШС19), локализованного в области 12ql2. Ген MUC19 является одним го 24 генов, кодирующих у человека муцины, высокомолекулярные гликопротеины, являющиеся главной составной частью слизистого геля, покрывающего большинство эпителиальных поверхностей и служащего селективным барьером между клеточной мембраной и внешним окружением. MUC19 относится к подсемейству гель-формирующих муцинов, экспрессируется в основном в клетках подслизистых желез трахеи и слюнных желез (Desseyn et al., 2000; Chen et al., 2004). При некоторых заболеваниях MUC19 начинает экспрессироваться в эпителии - при аллергическом рините, хроническом среднем отите с эффузией (Kerschner, 2007; Ji, Guo, 2009; Zhu et al., 2010). Уровень продукции MUC19 регулируется цитокинами TNP-alpha, ILlb, IL6 и IL8, задействованными в аллергическом воспалении при БА (Kerschner et al., 2009).

В исследуемой нами выборке больных и контроля русской этнической принадлежности наиболее высокий уровень ассоциации БА обнаружен с ОНП rs2933346 {c.4048+292T>G), расположенным в 52 нитроне гена MUC19. Частота аллеля rs2933346*G у больных БА была выше (85,25%), чем в контроле (68,53%) (р=2,59х10'6; OR=2,65 (С195% 1,75-4,02)). Частота генотипа rs2933346*G/G у больных составляла 71,22%, в контрольной группе - 48,25% (p=8,5xl0"s; OR=2,65 (CI95% 1,62-4,34)). Семь ОНП гена MUC19 (rsl492313 (p.Argl524Lys), rs2588401 (p.Alal734Thr), rs2588402 (p.Alal770Thr), rs2638863 (p.Prol785Thr), rs2638864 (p.Thr187811e), rs!352940 (c.16916-41G>A), rs2933373 (с. 17123-477G>A)), пять из которых локализованы в центральном, 56-ом, экзоне гена и приводят к заменам аминокислот, были ассоциированы с БА с одинаковым уровнем значимости (р=4,96х10"<5). Анализ неравновесия по сцеплению показал, что все они находятся в тесном неравновесии по

сцеплению и входят в один гаплотипический блок размером около 29 т.п.н. Анализ гаплотипов 12 ОНП, входящих в данный блок, показал, что гаплотип GAAAATTAAGTA (rs2933346 - rsl4923l3 - rs2588401 - rs2588402 - rs2638863 -rs2638864 - rs2638880 - rs2920833 - rsl352940 - rsl7597637 - rs719228 -rs2933373) является маркером повышенного риска развития Б А у русских: его частота у больных составляла 68,8%, в контроле - 50,0% (р=4,96х10'6).

Таким образом, проведенный полногеномный анализ ассоциации показал наличие выраженной ассоциации БА у русских с ОНП, локализованными в гене муцина 19 (12ql2). Ранее, по данным литературы, ассоциация БА и каких-либо других A3 с данной областью и геном MUC19 не была выявлена ни в одной популяции. MUC19 является относительно недавно клонированным и просеквенированным геном среди всех муцинов (Chen et al., 2004; Zhu et al., 2010), и результаты исследований по изучению его экспрессии, полиморфных вариантов весьма ограниченны. Однако, его структурное сходство с другими гель-продуцирующими муцинами, экспрессирующимися в респираторном тракте, и повышенная экспрессия этого гена у больных АР дают возможность предположить, что MUC19 играет важную роль в развитии Б А.

Полногеномный анализ ассоциации БА, выполненный у индивидов татарской этнической принадлежности, показал наличие наиболее статистически значимой ассоциации с ОНП rsl2719740 (g.99072905G>A), расположенным в области 15q26.3 (р=4,65х10"7). В данном участке хромосомы локализовано два гена: FAM169B и IGFIR. Ген FAM169B принадлежит к семейству генов FAM169, кодирующих белки с неисследованной функцией. Ген рецептора инсулиноподобного фактора роста IGF1R экспрессируется практически во всех тканях. Рецептор IGF1R взаимодействует с высокой аффинностью с инсулиноподобными факторами роста IGF-I и IGF-II, с меньшей аффинностью - с инсулином (Le Roith et al, 1995). Как уже было сказано выше, инсулиноподобные факторы роста играют важную роль в процессах пролиферации, дифференциации, апоптоза клеток и ремоделирования дыхательных путей при хронических заболеваниях легких (Kaplan et al., 2011). При проведенном нами анализе распределения частот

аллелей и генотипов ОНП rsl2719740 установлено, что аллель rsl2719740*G у больных БА встречается с более высокой частотой (90,34%), чем в контрольной группе (72,35%) (р=7,93х10"7; OR=3,57 (С195% 2,12-6,03)). Частота гомозиготного генотипа rsl2719740*G/G у больных БА составила 81,51%, в контрольной группе - 52,29% (р=2,5х10-6; OR=4,02 (С195% 2,22-7,3)). Анализ неравновесия по сцеплению полиморфных локусов, локализованных в области 15q26.3, показал, что ОНП rsl2719740 находится в одном гаплотипическом блоке, размером около 20 т.п.н., с 10 другими полиморфными локусами. У больных БА была выше частота встречаемости гаплотипа GACACGGCATC (rs8034376 - rsl2914549 - rs4257189 - rs6598516 - rsl2164914 - rsl2719740 -rs8043332-rsl1247355-rs933813-rs933812 - rs4641724) (17,0% vs 9,2%) (^=6,08; p=0,014). Таким образом, в результате проведенного исследования установлена ассоциация полиморфных локусов, локализованных в области 15q26.3, с развитием БА у татар. Учитывая, что ассоциированные локусы находятся в непосредственной близости к гену рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), можно предположить, что данные ОНП играют роль в ремоделировании легких при бронхиальной астме.

У индивидов башкирской этнической принадлежности была обнаружена выраженная ассоциация БА с ОНП, локализованными в области 5q33. В хромосомной области 5q31-33 находится кластер генов цитокинов (IL4, 5, 9, 13, GM-CSF), участвующих в реакциях аллергического воспаления и ассоциированных с развитием A3 по данным многочисленных исследований. Полиморфные локусы, ассоциированные с БА в настоящей работе, локализованы в гене GRIA1, кодирующем субъединицу АМРА - ионотропного рецептора глутамата. В настоящее время в литературе активно обсуждается иммуномодуляторная роль глутаматных рецепторов, обнаруженных на поверхности Т-лимфоцитов. Установлено, что дендритные клетки секретируют глутамат, необходимый при взаимодействии Т-лимфоцитов и дендритных клеток (Pacheco et al., 2006). При полногеномном анализе обнаружена ассоциация ОНП в гене GRL41 с аллергической реакцией на аспарагиназу у больных острой лимфобластной лейкемией (Chen et al., 2010).

Уровень значимости ассоциации полиморфных вариантов гена ОША1 с БА, выявленный в данном исследовании, достаточно широко варьировал при рассмотрении отдельных ОНП (от р=0,0145 до р=4,25х10"7). С наиболее высоким уровнем значимости был ассоциирован ОНП г$9324750 (|с.220+42404А>С), расположенный во втором интроне гена СЯМ!. У больных Б А частота аллеля гя9324750*А (36,96%) была значительно выше, чем в контрольной группе (12,78%) (р=4,25х10"7; 011=4,001 (0195% 2,29-6,99)). Анализ неравновесия по сцеплению показал, что ОНП гя9324750 находится в тесном неравновесии по сцеплению с 7 ОНП, также локализованными во 2 интроне гена и входящими вместе с ним в один гаплотипический блок размером около 10 т.п.н. Гаплотип С/ШСОСЛ Г (Ы95703 - Ы80726 - гя726877 - г.ч726876 - гя1463 747 -^1711477! - кч9324750 - г$10041179) у больных БА встречался значительно чаще (в 24,6% случаев), чем в контрольной группе индивидов (9,4% случаев) (р=3,0х10"4). Таким образом, полногеномный анализ ассоциации БА у башкир вьивил ассоциацию с ОНП в гене ОША1, локализованном в области 5qЗЗ и кодирующем субъединицу АМРА -ионотропного рецептора глутамата, предположительно играющего роль в инициации и регуляции Т-клеточного иммунитета.

В целом, проведенное полногеномное исследование однонуклеотидных полиморфных вариантов у больных БА и индивидов контрольной группы показало наличие ассоциации БА с полногеномным уровнем значимости (р<4,79х10~7) с ОНП, локализованными в области Щ12-ц21 (гены ОЯОМВ и ОИМОЬЗ) и, по данным литературы, ассоциированными с развитием БА в популяциях различного этнического происхождения. Впервые обнаружена выраженная ассоциация Б А с ОНП, локализованными в областях 9р13 (в гене В4СзЛ1Т1) и 7р12.3 (в гене ЮРВРЗ). Идентифицированы этноспецифические маркеры риска развития БА. У русских установлена значительная ассоциация БА с полиморфными вариантами гена муцина 19 (\2q\2). У татар с наиболее высоким уровнем значимости с БА были ассоциированы ОНП, расположенные в области 15я26.3, в которой локализован ген рецептора инсулиноподобного роста 1. У башкир выявлена значимая ассоциация с полиморфными

вариантами гена GRIA1, локализованного в области 5q33 и кодирующего субъединицу АМРА - ионотропного рецептора глутамата.

3. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к бронхиальной астме

В основе генетической предрасположенности к многофакгорной патологии лежат сложные взаимодействия различных генетических факторов, которые необходимо учитывать при прогнозировании риска развития заболеваний и разработки профилактических мероприятий. Нами проведена оценка роли межгенных взаимодействий исследованных полиморфных локусов генов цитокинов (.IL4 (rs2243250, -5900Т), IL4RA (rsl805010, p.Ile75Val), IL13 (rs20541, p.ArgI44Gln), ILIO (rs!800872, -6270A), TNFA(rs1800629, -308G>A) и CCLll(rsl7809012, -384A>G)), гена ADAM33 (rs44707, (c.2162+427C>A); rs2280091 (p.Met738Thr)) и гена гасдермина В (rs7216389, с.23б-1199С>Т) в детерминации риска развития аллергических заболеваний с помощью программ MDR и GMDR [Ritchie M.D. et al., 2001; Lou X.Y. et al., 2007; Chen G.B. et al., 2011]. При анализе объединенной выборки выявлена оптимальная модель межгенного взаимодействия, предрасполагающая к развитию A3, в состав которой входят полиморфные локусы генов интерлейкина 4 и гасдермина В (IL4 - GSDMB) (рис. 5, табл. 4). Эта же модель межгенного взаимодействия является предрасполагающей к развитию БА. Оптимальная модель ген-генного взаимодействия, ассоциированная с развитием АР, включает ОНП пяти генов (IL4-IL13-CGL11-ADAM33-GSDMB). В оптимальную модель ген-генного взаимодействия при АД входят полиморфные локусы генов IL4, ILIO и GSDMB. С развитием сочетанных проявлений БА и АР ассоциирована трехлокусная модель (IL4 - IL13 - GSDMB).

Исследование ген-генных взаимодействий у индивидов различной этнической принадлежности показало, что у русских оптимальной моделью, предрасполагающей к развитию A3 в целом, является трехлокусная модель IL4 - IL4RA - GSDMB. Развитие БА у русских ассоциировано с двухлокусной моделью, аналогичной обнаруженной при анализе в объединенной выборке больных и контроля (IL4 - GSDMB). К развитию сочетанной аллергопатологии у русских предрасполагает взаимодействие ОНП генов ILIO и GSDMB.

на □

Повышенный риск

Пониженный риск

Рис. 5. Модель межгенных взаимодействий, предрасполагающая к развитию аллергических заболеваний (МОЛ).

Таблица 4

Ключевые межгенные взаимодействия, определяющие развитие предрасположенности к аллергическим заболеваниям

Группы Оптимальная модель межгенного взаимодействия Точность модели cv Consistency P value

Объединенная группа больных АЗ и контроля

A3 IL4- GSDMB 0,5892 9/10 0,0107

БА IL4 - GSDMB 0,6206 8/10 0.0010

АР IL4 - 1L.13 - CCL11 - ADAM33 - GSDMB 0,7397 7/10 0,0547

АД IL4 - IL10 - GSDMB 0,6110 10/10 0,0107

БА и АР IL4 - IL 13 - GSDMB 0,6704 10/10 0.0010

Больные АЗ и контрольная группа русской этнической принадлежности

A3 1L4 - IL4RA - GSDMB 0.6745 10/10 0,0010

БА IL4 - GSDMB 0,664 10/10 0.0010

БА, АР и АД IL10 - GSDMB 0,6871 8/10 0,0107

Больные АЗ и контрольная группа татарской этнической принадлежности

БА IL4 - IL4RA -IL13- CCL11 - GSDMB 0.8867 10/10 0,0547

АР IL4 - 1L13 - CCL11 - GSDMB 0.8201 9/10 0,0547

АД 1L4 - IL13 -IL10- CCL11 - GSDMB 0,9035 8/10 0.0107

Больные АЗ и контрольная группа башкирской этнической принадлежности

A3 IL4-IL13 -CCL11 10/10 0.0107

БА 1L4 - IL4RA - IL10 - CCL11 0.901 .7/10 0,0010

АР 1L4 - IL13 - CCL11 9/10 0,0107

Примечание: CV Consistency - cross-validation consistency (перекрестная проверка достоверности)

При анализе межгенных взаимодействий у индивидов татарской этнической принадлежности выявлена модель межгенного взаимодействия полиморфных локусов пяти генов (11.4 - IL4RA - IL13 - CCL1J - GSDMB), предрасполагающая к развитию БА. С аллергическим ринитом у татар ассоциирована четырехлокусная модель, в которую входят те же полиморфные локусы, что и при БА, за исключением IL4RA (114 - ILI3 - CCL11 - GSDMB). Статистически значимая пятилокусная модель, ассоциированная с развитием АД у татар, включает ОНИ генов JL4, IL13, ILIO, CCL11 и GSDMB. У башкир обнаружена статистически значимая трехлокусная модель межгенных взаимодействий, предрасполагающая к развитию аллергических заболеваний в целом и аллергическому риниту, в частности (IL4 - IL13 - CCL11), а также четырехлокусная модель, ассоциированная с развитием бронхиальной астмы {IL4 - IL4RA - ILIO - CCL11). В целом, полученные результаты анализа межгенных взаимодействий свидетельствуют, что ключевая роль в формировании предрасположенности к A3 принадлежит межгенным взаимодействиям полиморфных локусов генов цитоюшов IL4, 1L13 и гасдермина В, входящих в состав большинства статистически значимых моделей.

Таким образом, в результате исследования полиморфных вариантов ряда генов-кандидатов A3 и полногеномного анализа ассоциации выявлены маркеры риска развития различных клинико-патогенетических вариантов A3 у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Установлено, что в развитии БА и сочетанных форм A3 во всех исследованных этнических группах ведущую роль играют полиморфные локусы, локализованные в области 17ql2-q21 и ассоциированные с повышенной экспрессией генов ORMDL3 и GSDMB, участвующих в развитии воспалительной реакции, ремоделировании ткани легких и дифференцировке эпителия. Обнаружены новые гены, полиморфные варианты которых с высоким уровнем значимости ассоциированы с развитием БА. Белковые продукты этих генов принимают участие в различных патогенетических процессах, характерных для БА: взаимодействии между дендритными клетками и Т-лимфоцитами, дифференциации ТЫ/ТЪ2-клегок (B4GALT1, GRLA1),

ремоделировании легких (IGFBP3, IGF1R), создании селективного барьера между эпителием легких и окружающей средой (MUC19). Идентифицированы этноспецифические маркеры риска развития различных аллергических заболеваний. Во всех этнических группах установлено сходство маркеров риска развития АЗ верхних и нижних дыхательных путей - АР, БА и их сочетанного проявления. Развитие атопического дерматита и других АЗ, развивающихся на его фоне, ассоциировано с мутациями в гене профилаггрина. Комплексное изучение генетических факторов риска развития трех распространенных аллергических заболеваний - БА, АР и АД, часто сопутствующих друг другу и имеющих сходный этиопатогенез, позволило выявить факторы риска развития аллергических заболеваний в целом, а также специфические факторы риска, предрасполагающие к развитию определенных заболеваний в зависимости от этнической принадлежности индивидов.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены генетические маркеры, предрасполагающие к развитию аллергических заболеваний во всех исследованных этнических группах, и этноспецифические маркеры риска развития АЗ у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Выявлены полиморфные варианты генов, обусловливающие развитие определенных клшшко-патогенетических вариантов течения аллергических заболеваний.

2. Установлена ассоциация полиморфных вариантов генов IL4 (rs2243250) и ADAM33 (rs44707) с развитием аллергических заболеваний в целом; бронхиальной астмы, аллергического ринита и их сочетанного проявления у индивидов русской этнической принадлежности.

3. Выявлено, что у индивидов татарской этнической принадлежности развитие бронхиальной астмы и аллергических заболеваний в целом ассоциировано с полиморфным вариантом гена NAT2 (rsl799929), развитие аллергического ринита и бронхиальной астмы, сочетанной с аллергическим ринитом - с полиморфным вариантом гена ILI3 (rs20541), развитие атопического дерматита - с полиморфными вариантами генов TNFA (rsl800629) и NAT2 (rsl 799929).

4. Обнаружена ассоциация полиморфных вариантов генов CCLll (rsl 7809012) и ADAM33 (rs2280091) с развитием аллергических заболеваний в целом; бронхиальной астмы, аллергического ринита и их сочетанного проявления у индивидов башкирской этнической принадлежности.

5. Установлено, что развитие атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита с сопутствующим атопическим дерматитом в объединенной выборке больных и во всех этнических группах ассоциировано с носительством мутации c.2282de¡4 в гене профилаггрина FLG. Полиморфный локус rsl800629 гена TNFA ассоциирован с развитием аллергических заболеваний в целом; бронхиальной астмы, аллергического ринита и их сочетанного проявления в объединенной выборке больных.

6. Выявлено, что маркерами повышенного риска тяжелого течения бронхиальной астмы у русских являются генотип rs44707*A/A гена ADAM33, у татар - генотип rsl799929*T/T гена NAT2, у башкир - генотип rsl800629*A/A гена TNFA.

1. При полногеномном исследовании установлена ассоциация полиморфных локусов, локализованных в области 17ql2-q21, с развитием бронхиальной астмы (р<4,79х10 7). Наиболее высокий уровень ассоциации БА обнаружен с полиморфным локусом rs7216389, расположенным в первом интроне гена гасдермина В GSDMB (р=1,01х107). С наибольшей частотой аллели и генотипы повышенного риска данных локусов встречались у больных с тяжелой формой заболевания.

8. Обнаружена ассоциация полиморфных локусов, локализованных в областях 9р13 в гене бета 1,4-галактозилтрансферазы 1 B4GALT1 и 7р12.3 в гене IGFBP3, кодирующем белок 3, связывающий инсулиноподобные факторы роста, с развитием и тяжестью течения бронхиальной астмы.

9. Выявлены этноспецифические маркеры риска развития бронхиальной астмы по результатам полногеномного анализа ассоциации. У русских установлена ассоциация БА с полиморфными локусами гена муцина 19 MUC19, локализованного в области 12ql2; у татар - с полиморфными локусами, расположенными в области 15q26.3, у башкир - с полиморфными

вариантами гена субъединицы АМРА - ионотропного рецептора глутамата GRIA1, локализованного в области 5q33.

Ю.Обнаружена ассоциация полиморфных локусов гена GSDMB (rs2305480, rs2290400, rs7216389) с развитием аллергических заболеваний в целом, с развитием собственно бронхиальной астмы и сочетанных форм аллергических заболеваний - бронхиальной астмы с сопутствующими аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.

11 .Выявлено межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов GSDMB и IL4, детерминирующее развитие бронхиальной астмы и аллергических заболеваний в целом в объединенной выборке больных. Установлены комбинации полиморфных вариантов генов, предрасполагающие к развитию аллергического ринита (1L4 - IL13 - CCLll ~ ADAM33 - GSDMB) и атопического дерматита (IL4 ~ ILIO - GSDMB). Идентифицированы модели межгенного взаимодействия, ассоциированные с развитием различных аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ

Статьи в рецензируемых научных журналах

1. Эткина И.А., Карунас A.C., Вялкова A.A., Гурьева Л.В., Хуснутдинова Э.К. Генетические аспекты бронхиальной астмы //Здравоохранение Башкортостана. 1999. № 6. С.69-80.

2. Карунас A.C., Измайлова А.Р., Загидуллин Ш.З., Хуснутдинова Э.К. Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к бронхиальной астме в Башкортостане // Медицинская генетика. 2004. № 6. С.284-290.

3. Kutuev I., Khusainova R., Karunas A., Yunusbayev В., Fedorova S., Lebedev Yu., Hunsmann G., Khusnutdinova E. From east to west: patterns of genetic diversity of populations living in four Eurasian regions // Human Heredity. 2006. V.61(l). P. 1-9.

4. Хузина A.X., Карунас A.C.. Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты аллергического ринита // Медицинская генетика. 2007. №6. С.9-16.

5. Карунас A.C., Измайлова А.Р., Хуснутдинова Э.К., Загидуллин Ш.З. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной

астмой в Республике Башкортостан // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6. № 4. С.22-28.

6. Рамазанова H.H., Эткина Э.И., Хузина А.Х., Карунас A.C., Гурьева JI.JI., Орлова H.A., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфизма генов IL4 (-590 С>Т) к IL4Ra (IleSOVal) с бронхиальной астмой в республике Башкортостан // Казанский медицинский журнал. 2007. Т.8. №6. С.574-576.

7. Хузина А.Х., Карунас A.C., Бикташева А.Р., Юлдашева A.A., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Исследование ассоциаций полиморфных вариантов ряда генов цитокинов с аллергическим ринитом в Республике Башкортостан // Медицинская генетика. 2008. №7. С. 27-35.

8. Федорова Ю.Ю., Гра O.A., Карунас A.C., Хузина А.Х., Рамазанова H.H., Юлдашева A.A., Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Наседкина Т.В., Голденкова-Павлова И.В., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с атопическими заболеваниями у русских детей из Республики Башкортостан // Молекулярная биология. 2009. №6. С.1032-1039.

9. Федорова Ю.Ю., Карунас A.C., Гра O.A., Рамазанова H.H.. Гурьева JI.JI., Эткина Э.И., Голденкова-Павлова И.В., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с бронхиальной астмой у татар // Якутский медицинский журнал. 2009. №2. С.93-95.

Ю.Федорова Ю.Ю., Карунас A.C., Измайлова А.Р., Исламгулов Д.В., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, CYP1A1) с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан //Аграрная Россия. 2009. № 5. С.132-133.

11.Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F., Strachan D.P., Bouzigon E., Heath S., von Mutius E-, Fanall M., Lathrop M., Cookson W.O.; GABRIEL Consortium (Collaborators (164):... Khusnutdinova E.K., Karunas A.S., Fedorova Y.Y....). A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma // New England Journal of Medicine. 2010 V.363(13). P.1211-1221.

12.Федорова Ю.Ю., Карунас A.C., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты бронхиальной астмы // Молекулярная медицина. 2010. № 1. С.8-17.

13.Федорова Ю.Ю., Карунас A.C., Нургалиева А.Х., Гра O.A., Гималова Г.Ф., Рамазанова H.H., Гурьева JI.JI., Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Голденкова-

Павлова И.В., Хуснутдинова Э.К. Роль полиморфных вариантов генов системы биотрансформации в развитии аллергических заболеваний у татар // Медицинская генетика. 2010. №6. С. 28-35.

И.Карунас А.С., Юнусбаев Б.Б., Федорова Ю.Ю., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н., Гурьева Л.Л., Мухтарова Л.А., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России // Молекулярная биология. 2011. Т.45. №6. С. 992-1003.

15.Хидиятова И.М., Ахметова В.Л., Хусаинова Р.И., Карунас А.С.. Джемилева Л.У., Скачкова И.А., Надыршина Д.Д., Рахимкулова А.А., Марданова А.К., Мурзабаева С.Ш., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Популяционное исследование структурных особенностей генов моногенных заболеваний в Республике Башкортостан //Медицинская генетика. 2011. Т.10. №6. С. 13-22.

16.Федорова Ю.Ю., Карунас А.С.. Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н., Гурьева Л.Л., Мухтарова Л.А., Мурзина Р.Р., Гатиятуллин Р.Ф., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена дизинтегрина и металлопротеазы 33 (ADAM33) с развитием бронхиальной астмы в Республике Башкортостан // Медицинская генетика. 2011. Т.10. №Ц. с. 22-29.

17.Карунас А.С... Гималова Г.Ф., Федорова Ю.Ю., Юнусбаева М.М., Нургалиева А.Х., Левашева С.В., Гуменная Э.Р., Рамазанова Н.Н., Гурьева Л.Л., Бикташева А.Р., Галимова Е.С., Мухтарова Л.А., Хисматуллина З.Р., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциации мутаций в гене профилаггрина с развитием аллергических заболеваний в Республике Башкортостан // Медицинская генетика. - 2012. - Т.Н. - №1. -С.40-46.

Главы в монографиях

18.Хуснутдинова Э.К., Карунас А .С. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с бронхиальной астмой // В кн. Молекулярный полиморфизм человека. Под редакцией С.Д.Варфоломеева. М.: РУДН, 2007. Т. П. С.540-582.

19.Khusnutdinova Е.К., Karunas A.S.. Fedorova U.U., Gilyazova I.R. Association of candidate genes polymorphism with asthma in Bashkortostan Republic of Russia // Molecular Polymorphism of Man: Structural and Functional Individual

Multiformity of Biomacromolecules. Ed. by Sergei D. Varfolomyev and Gennady E. Zaikov. Nova Science: 2011. P. 101-129.

Патент

20.Карунас A.C., Шалухина A.P, Загидуллин Ш.З., Исламгулов Д.В., Хуснутдинова Э.К. Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы. Заявка № 2006141964. Приоритет изобретения 27.11.2006. Зарегистрирован 20 мая 2008 г.

Тезисы докладов и статьи в сборниках конференций (38)

21.Karunas A., Izmaylova A, Zagidullin S, Khusnutdinova Е. The analysis of the IL4 and EL9 polymorphisms in asthma patients and healthy donors from Volgo-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. 2004. Munich. Germany. P.295.

22.Карунас A.C, Измайлова A.P., Загидуллин Ш.З, Хуснутдинова Э.К. Исследование генов цитокинов и р2-адренергического рецептора у больных бронхиальной астмой го Башкортостана // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. Уфа. С.199.

23.Karunas A., Izmaylova A, Khuzina A., Zagidullin S, Khusnutdinova E.. Molecular-genetic study of asthma in Volgo-Ural region of Russia // 16th Annual Congress of European Respiratory Society. 2006. Munich. P.524.

24. Khuzina A., Karunas A., Biktasheva A., Yuldasheva A, Etkina E, Khusnutdinova E. Association analysis of the IL4 and DL4a genes with allergic rhinitis in Volga-Ural region of Russia // XXVI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. 2007. Gothenburg. P.228.

25.Khuzina A., Karunas A., Biktasheva A., Yuldasheva A., Etkina E, Khusnutdinova E. The analysis of Eotaxin (CCL11) gene single nucleotide polymorphisms in allergic rhinitis patients and healthy donors from Volga-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. 2007. Nice. P.234.

26.Khuzina A, Karunas A., Biktasheva A, Yuldasheva A, Etkina E, Khusnutdinova E.. The study of genetic susceptibility to allergic rhinitis in Volga-Ural region of Russia // 17-th Annual Congress of European Respiratory Society. 2007. Stockholm. P.536.

27.Fedorova Y, Karunas A., Ramazanova N, Etkina E, Khusnutdinova E.. Association analysis of interleukin gene polymorphisms with childhood asthma in

Volga-Ural region of Russia // 18-th Annual Congress of European Respiratory Society. 2008. Berlin. P.362.

28.Khuzina A., Karunas A.. Biktasheva A., Yuldasheva A., Etkina E., Khusnutdinova E.. Association between the A-acetyltransferasc 2 (NAT2) gene polymorphisms and allergic rhinitis in Volga-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. Barcelona. 2008. P.290.

29.Fedorova Y.Y., Karunas A.S.. Gra O.A., Goldenkova-Pavlova I.V., Khusnutdinova E.K. Biochip analysis of the role of xenobiotic-metabolizing gene polymorphisms in'the pathogenesis of bronchial asthma in Volga-Ural region of Russia // XXVIII Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. 2009. Warsaw. P. 187.

30.Karunas A.S., Gimalova G.F., Fedorova Y.Y., Gumennaya E.R., Levashova S.V., Ramazanova N.N., Biktasheva A.R., Murzina R.R., Etkina E.I., Khusnutdinova E.K. Association analysis of two common filaggrin mutations (2282del4 and R501X) and atopic diseases in Volga-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. 2010. Gothenburg. P. 234.

31.Fedorova Y., Karunas A., Gimalova G., Skachkova I., Khusnutdinova E.. Study of gene-gene interactions for bronchial asthma in Russians from Volga-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. 2010. Gothenburg. P.218.

32.Гималова Г.Ф., Карунас A.C.. Федорова Ю.Ю., Юнусбаева М.М., Гуменная Э.Р., Мурзина Р.Р., Левашова С.В., Рамазанова H.H., Энсина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Исследование мутации 2282del4 в гене филаггрина у больных аллергическими заболеваниями из республики Башкортостан // VI съезд Российского общества медицинских генетиков. 2010. Ростов-на-Дону. С.44.

33.Карунас A.C.. Федорова Ю.Ю., Юнусбаев Б.Б., Нургалиева А.Х., Рамазанова H.H., Гурьева Л.Л., Шалухина А.Р., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в республике Башкортостан //VI съезд Российского общества медицинских генетиков. 2010. Ростов-на-Дону. С. 81.

34.Gimalova G., Karunas А.. Fedorova Y., Gumennaya E., hnangulova M., Biktasheva A., Levashova S., Etkina E., Khusnutdinova E. Analysis of filaggrin loss-of-function mutations in atopic dermatitis patients and populations of the Volga-Ural region of Russia // 30th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Istanbul. 2011.P.57.

35. Fedorova Y., Karunas A., Gimalova G., Guryeva L., Ramazanova N., Levashova S., Muhtarova L„ Murzina R., Etkina E., Zagidullin Sh., Khusnutdinova E. Association of ADAM33 gene polymorphisms with asthma in Volga-Ural region of Russia //Annual Congress of European Respiratory Society. 2011. Amsterdam. P-55.

36.Gimalova G.F., Karunas A.S., Fedorova Y.Y., Gumennaya E.R., Levashova S.V., Biktasheva A.R., Etkina E.I., Khusnutdinova E.K. Association analysis of cytokine gene polymorphisms and atopic dermatitis in Volga-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. 2011. Amsterdam. P.273.

37-Karunas A.S., Yunusbayev B.B., Fedorova Y.Y., Ramazanova N.N., Zagidullin S.Z., E Etkina. I., Khusnutdinova E.K.. The association between 17ql2-21 SNPs and asthma in the Volga-Ural region of Russia // European Human Genetics Conference. 2011. Amsterdam. P.271-272.

38.Khusnutdinova E.K., Karunas A.S., Yunusbayev B.B., Fedorova Y.Y., Shaluhina A.R., Ramazanova N.N., Zagidullin S.Z., Etkina E.I. Genome-wide association study of asthma in the Volga-Ural region of Russia //Human Genome Meeting. 2011. Dubai. P.52.

39.Карунас A.C., Федорова Ю.Ю., Хузина A.X., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н., Гурьева JI.JI., Левашева С.В., Бикгашева А.Р., Гуменная Э.Р., Мурзина Р.Р., Гатиятуллин Р.Ф., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Исследование генетической предрасположенности к аллергическим заболеваниям в Республике Башкортостан // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии. Материалы П Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Курск: КГМУ. 2011. С.59-60.

40.Гималова Г.Ф., Капунас А.С., Федорова Ю.Ю., Гуменная Э.Р., Имангулова М.М., Бикгашева А.Р., Левашева С.В., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ мутаций в гене филаггрина у пациентов с атопическим дерматитом и в этнических группах Республики Башкортостан // Наука и общество. Физиология и медицина XXI века: тезисы секционных и стендовых докладов Санкт-Петербургского научного форума. - СПб. 2011. С.107-108.

41.Карунас А.С., Юнусбаев Б.Б., Федорова Ю.Ю., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н., Гурьева Л.Л., Левашова С.В., Бикташева А.Р., Мухтарова Л.А., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Идентификация генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в Волго-Уральском

регионе России: результаты полногеномного анализа ассоциации // Материалы XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания. 2011. Уфа. С. 74-75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

A3 - Аллергические заболевания

АД - Атопический дерматит

АР - Аллергический ринит

БА - Бронхиальная астма

ОВ - Общая выборка

ОНП - Однонуклеотидный(е) полиморфизм(ы)

ПДРФ - Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПНР - Полимеразная цепная реакция

Т.П.Н. - тысяча пар нуклеотидов

ФБК - Ферменты биотрансформации ксенобиотиков

ADAM33 - A Disintegrin and metalloproteinase domain 33;

Дизинтегрин и металлопротеаза 33

CCL11 - Small inducible cytokine All, Eotaxin; эотаксин

CYP1A1 - Cytochrome P450, subfamily 1, polipeptid 1

( цитохром P450 класса 1 A)

CYP2C9,C19 - Cytochrome P450, subfamily 2C, polipeptid 9/19

(Цитохром P450 класса 2C)

CYP2D6 - Cytochrome P450, subfamily 2D, polipeptid 6

(Цитохром P450 класса 2D)

GST - Glutathione S-Transferase (Глутатион-Б-трансфераза)

GSDMB - Gasdermin В (Гасдермин В)

GINA - Global Strategy for Asthma Management and Prevention

GMDR - Generalized Multifactor-Dimensionality Reduction

GWAS - Genome-wide Association Studies

FLG - Profilaggrin (Профилаггрин)

IL - Interleukin (Интерлейкин)

IL4RA - Interleukin 4 receptor, alpha

- (Рецептор интерлейкина 4, альфа-цепь)

NAT2 - N-acetyltransferase 2 (N-ацетилтрансфераза 2 типа)

OR - Отношение шансов

TNFA - Tumor necrosis factor alpha

- (Фактор некроза опухолей альфа)

95%CI 95% доверительный интервал

Подписано в печать 15.02.12 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ргоографичсская. Тираж 100 экз. Заказ 623. Гарнитура «Типе5№\уКотап». Отпечатано в типографии ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 2п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Карунас, Александра Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология аллергических заболеваний.

1.2. Этиология аллергических заболеваний.

1.3. Патогенез аллергических заболеваний.

1.3. Генетические факторы развития аллергических заболеваний.

1.4. Исследования генов-кандидатов аллергических заболеваний.

1.4.1. Гены цитокинов и их рецепторов.

1.4.2. Ген профилаггрина.

1.4.3. Ген дизинтегрина и металлопротеазы 33.

1.4.4. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

1.5. Полногеномные анализы ассоциаций аллергических заболеваний.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал для исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выделение геномной ДНК.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.2.3. Рестрикционный анализ.

2.2.4. Электрофорез в полиакриламидном геле.

2.2.5. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов системы биотрансформации с помощью биочипа.

2.2.6. Полногеномное генотипирование полиморфных локусов.

2.2.7. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Анализ полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных аллергическими заболеваниями и индивидов контрольной группы.

3.1.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием аллергических заболеваний.

3.1.1.1 .Анализ ассоциации полиморфного локуса га2243250 гена 1Ь4 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.1.2. Анализ ассоциации полиморфного локуса гб20541 гена 1Ь13 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.1.3. Анализ ассоциации полиморфного локуса гя1805010 гена 1Ь4ЯА с развитием аллергических заболеваний.

3.1.1.4.Анализ ассоциации полиморфного локуса гб1800872 гена/£70 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.1.5. Анализ ассоциации полиморфного локуса п1800629 гена ТИРА с развитием аллергических заболеваний.

3.1.1.6. Анализ ассоциации полиморфного локуса гб17809012 гена ССЫ1 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.2. Анализ ассоциации мутаций в гене РЬО с развитием аллергических заболеваний.

3.1.3. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена АБАМЗЗ с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с аллергическими заболеваниями.

3.1.4.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена СУР1А1 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена СУР2С9 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4.3. Анализ ассоциации полиморфного локуса гб4244285 гена СУР2С19 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4.4. Анализ ассоциации полиморфного локуса гб3892097 гена СУР2Ю6 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4.5. Анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена С5ТМ7 с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4.6. Анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена СБТИ с развитием аллергических заболеваний.

3.1.4.7. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена NAT2 с развитием аллергических заболеваний.

3.2. Полногеномный анализ ассоциации.

3.2.1. Анализ ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в области 17q 12-21.

3.2.2. Репликация результатов анализа ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами гена GSDMB, локализованного в области

17q 12-21, в независимой выборке индивидов.

3.2.3. Анализ ассоциации полиморфных локусов гена GSDMB с развитием различных аллергических заболеваний.

3.2.4. Анализ ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в области 9р13.

3.2.5. Анализ ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в области 7р12.3.

3.2.6. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в этнических группах русских, татар и башкир.

3.2.6.1. Анализ ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в области 12ql2, у индивидов русской этнической принадлежности.

3.2.6.2. Анализ ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в области 15q26.3, у индивидов татарской этнической принадлежности.

3.2.6.3. Анализ ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными локусами, локализованными в области 5q33, у индивидов башкирской этнической принадлежности.

3.3. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к аллергическим заболеваниям.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний"

Аллергические заболевания (A3) являются одними из наиболее распространенных хронических заболеваний, в основе которых лежит повышенная чувствительность организма к воздействию некоторых факторов внешней среды, которые принимаются им за потенциально опасные. По данным Всемирной организации аллергии, около 30-40% населения мира страдают различными A3 (World Allergy Organisation, http://www.worldallergy.org). Бронхиальная астма, аллергический ринит и атопический дерматит (атопическая триада) - три распространенных, взаимосвязанных между собой аллергических заболевания, часто трансформирующихся из одного в другое и сопутствующих друг другу.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы [GINА, 2010]. БА относится к числу широко распространенных, тяжелых и инвалидизирующих хронических заболеваний, значительно изменяющих образ и качество жизни больных. В мире насчитывается около

300 млн. больных Б А, распространенность данной патологии в разных странах варьирует от 1 до 18% [GINА, 2010]. Согласно данным Российского респираторного общества, в России распространенность БА среди детей составляет от 5,6 до 12,1%, среди взрослых - 5,6-7,3%, а общее количество больных БА в России приближается к 7 млн. [Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г.; ФЦП РФ

Бронхиальная астма» на 2011-2015 годы]. Аллергический ринит (АР) заболевание, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением, развивающимся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку носа. В мире АР страдают 10-30% взрослых и до 40% детей [Pawankar R. et al., 2011], в России распространенность АР в различных регионах колеблется от 18 до 38% (http://www.pediatr-russia.ru). Симптомы, развивающиеся при 6

АР, не являются угрожающими для жизни, однако они создают значительный дискомфорт, резко снижают работоспособность и качество жизни человека. Поздняя диагностика АР и несвоевременное назначение патогенетической терапии могут привести к появлению осложнений и развитию БА. Атопический дерматит (АД) - хроническое воспалительное заболевание кожи, которое чаще всего является первым проявлением аллергии у ребенка, может продолжаться в зрелом возрасте и приводит к физической и эмоциональной дезадаптации пациента. Почти у половины детей на фоне АД в последующем формируется бронхиальная астма или аллергический ринит. Распространенность АД у детей составляет 15-20%, у взрослого населения - 2-10% [Pawankar R. et al., 2011].

Аллергические заболевания имеют сложную многофакторную природу и развиваются при взаимодействии факторов окружающей среды и наследственной предрасположенности. Во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к A3, что связано как с несомненной актуальностью изучения факторов риска развития A3, так и с появлением новых возможностей генетических исследований. К настоящему времени выполнены анализы ассоциации БА и других A3 с полиморфными вариантами сотен генов. Проведено более 20 полногеномных анализов сцепления БА, атопии, АР и АД. Выявлены хромосомные области, тесно сцепленные с развитием A3, идентифицированы позиционно-клонированные гены для БА (ADAM33, DPP10, GPR154 (GPRA), PHF11, HLA-G, CYFIP2, IRAK3) и АД (COL29A1) [Van Eerdewegh Р. et al., 2002; Allen M. et al., 2003; Zhang Y. et al., 2003; Laitinen T. et al., 2004; Nicolae D. et al., 2005; Noguchi E, et al., 2005; Balaci L. et al., 2007; Soderhall C. et al., 2007].

Одним из наиболее перспективных современных методов изучения сложных признаков является метод полногеномного анализа ассоциаций (Genome-wide Association Studies, GWAS), в котором проводят генотипирование и тестирование ассоциации с заболеванием сотен тысяч однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) [Manolio Т. et al., 2010]. При 7 первом GWAS БА обнаружена ассоциация ОНП, локализованных в области 17ql2-q21 (гены ORMDL3 и GSDMB), с детской астмой в Германии и Великобритании [Moffat M. et al., 2007]. За последние годы GWAS БА проведены в различных популяциях мира, обнаружены новые гены, ассоциированные с развитием БА у индивидов европейского происхождения - DENND1B, PDE4D, RAD50, IL1RL1/IL18R1, HLA-DQ, IL33, IL6R, SMAD3 и IL2RB\ африканского происхождения - ADRA1B, PRNP и DPP10; мексиканцев - TLE4, корейцев - CTNNA3, японцев - TSLP, WDR36 (http://www.genome. gov/GWAStudies/). Опубликованы результаты двух G WAS для АД, выявивших ассоциацию с ОНП области 1 lql3.5 у индивидов европейского происхождения [Esparza-Gordillo J. et al., 2009], и ОНП, локализованными в областях 5q22.1, 20ql3.33 и lq21.3 (FLG), - у китайцев [Sun L.D. et al., 2011]. При GWAS АР и поллиноза у индивидов европейского происхождения установлена ассоциация с ОНП генов HLA-DRB4, Cllorf30, LRRC32, ТМЕМ232 и SLC25A46 [Ramasamy A. et al., 2011].

В целом, генетические исследования показали, что в этиопатогенезе A3 принимает участие множество функционально взаимосвязанных генов. Идентифицировано более 150 генов-кандидатов A3, однако только около 40 из них ассоциированы с A3 более чем в пяти независимых исследованиях [Dâvila I. et al., 2009; Holloway J.W. et al., 2010; Meng J.F. et al., 2010; Michel S. et al., 2010; Boguniewicz M. et al, 2011; March M.E. et al., 2011]. Среди них гены цитокинов (IL4, IL4RA, IL12B, IL13, TNFA, CCL5), главного комплекса гистосовместимости (HLA-DRB1), (32-адренорецепторов (.ADRB2), ферментов биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, GSTP1 и GSTT1) и гены, белковые продукты которых участвуют в распознавании консервативных структур микроорганизмов {CD 14, TLR2, TLR4, CD 14, CARD 15), в регуляции барьерной функции эпителия (FLG, SPINK5), позиционно-клонированные гены (ADAM33, DPP10, GPR154), гены ORMDL3 и GSDMB, обнаруженные при полногеномном анализе ассоциации.

В России несколькими группами исследователей проводилось изучение полиморфных вариантов генов цитокинов, генов системы биотрансформации, генов бета2-адренорецептора у больных A3 [Иващенко Т.Э. и др., 2002, 2008; Ляхович В.В. и др., 2002; Макарова С.И. и др., 2002, 2011; Фрейдин М.Б. и др., 2002а, 2002b, 2011; Казначеев В.А., 2005; Мазурина С.А., 2008; Васьковский Н.В. и др., 2006; Полоников A.B. и др., 2006; 2009; Келембет H.A. и др., 2008; Трофимов В.И. и др., 2009; Дмитриева-Здорова Е.В. и др., 2010; Тюменцева Е.С., 2011]. Проведен GWAS A3 у русских жителей Западной Сибири: выявлены новые гены-кандидаты детской БА, A3, АР и атопической сенсибилизации (YWHAB, PPP1R12B, KCNE4, BATI, MAGI2, ACPL2) [Фрейдин М.Б. и др., 2011].

Несмотря на многочисленность генетических исследований A3, полученные результаты противоречивы, плохо воспроизводятся в последующих работах и характеризуются наличием выраженных межэтнических различий. Широкая вариабельность клинических проявлений A3 свидетельствует о необходимости изучения как общих генетических факторов риска развития A3, так и специфических факторов, предрасполагающих к определенным клинико-патогенетическим вариантам течения A3. В связи с этим актуальной является идентификация этноспецифических факторов риска развития A3 - БА, АР, АД и их сочетанного проявления, позволяющих с высокой точностью предсказывать вероятность развития заболеваний и разрабатывать профилактические мероприятия с учетом индивидуальных особенностей каждого больного.

На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Комплексный анализ генетической предрасположенности к развитию трех распространенных аллергических заболеваний - бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита.

Задачи исследования

3. Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных вариантов и мутаций генов с предрасположенностью к различным клинико-патогенетическим вариантам течения аллергических заболеваний с учетом этнической принадлежности индивидов.

Научная новизна

Впервые молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности проведено с использованием двух основных подходов, применяемых в настоящее время для поиска генов предрасположенности к многофакторным заболеваниям - исследования генов-кандидатов и полногеномного анализа ассоциаций. Проведен анализ ассоциации полиморфных вариантов 6 генов цитокинов (.IL4, IL13, IL4RA, ILIO, TNFA, CCL11), 7 генов системы ферментов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTT1, GSTM1 и NAT2) и гена ADAM33 с развитием БА, АР, АД и сочетанных форм аллергопатологии у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Выявлены маркеры риска развития различных клинико-патогенетических вариантов аллергических заболеваний. Установлена роль мутаций гена профилаггрина в развитии атопического дерматита и других A3 на фоне АД.

Впервые проведен полногеномный анализ ассоциации 610 ООО полиморфных маркеров с развитием БА у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Идентифицированы полиморфные локусы, локализованные в области 17ql2-q21 и ассоциированные с развитием БА с полногеномным уровнем значимости (р<4,79х10"7). Обнаружена выраженная ассоциация БА с полиморфными локусами, локализованными в областях 9р13 и 7р12.3. Выявлены этноспецифические маркеры риска развития бронхиальной астмы у русских, татар и башкир.

Определены оптимальные модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов, гена профилаггрина, гена ADAM33 и гена гасдермина В, предрасполагающих к развитию различных аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Научно-практическая значимость работы

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к аллергическим заболеваниям бронхиальной астме, атопическому дерматиту и аллергическому риниту. На основании результатов данной работы разработан «Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы». Патент на изобретение № 2324937. Приоретет изобретения 27.11.2006. Зарегистрирован 20 мая 2008 г. Данные диссертационной работы могут послужить основой для последующих исследований по определению генетических факторов риска развития A3 и разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий. Результаты исследования также могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие аллергических заболеваний у русских ассоциировано с полиморфными вариантами генов IL4 и ADAM33, у татар - с полиморфными вариантами генов NAT2, IL13 и TNFA, у башкир - с полиморфными вариантами генов CCL11 и ADAM33. Маркерами повышенного риска тяжелого течения бронхиальной астмы у русских являются генотип rs44707*A/A гена ADAM33, у татар - генотип rsl 799929*Т/Т гена NAT2, у башкир - генотип rsl800629*A/A гена TNF А.

2. Развитие атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита с сопутствующим атопическим дерматитом в объединенной выборке больных и во всех этнических группах ассоциировано с носительством мутации c.2282del4 в гене профилаггрина FLG. Полиморфный локус rsl800629 гена TNF А ассоциирован с развитием аллергических заболеваний в целом, бронхиальной астмы, аллергического ринита и их сочетанного проявления в объединенной выборке больных.

3. Полиморфные локусы, локализованные в области 17ql2-q21, ассоциированы с полногеномным уровнем значимости (р<4,79x10" ) с

12 бронхиальной астмой и тяжестью ее течения. Наиболее высокий уровень ассоциации БА установлен с полиморфным локусом rs7216389 в гене п гасдермина В GSDMB (р= 1,01x10"). Полиморфные локусы, локализованные в областях 9р13 в гене бета 1,4-галактозилтрансферазы 1 B4GALT1 и 7р12.3 в гене IGFBP3, кодирующем белок 3, связывающий инсулиноподобные факторы роста, ассоциированы с развитием и тяжестью течения бронхиальной астмы.

4. Этноспецифическими маркерами риска развития бронхиальной астмы, идентифицированными при полногеномном анализе ассоциации у русских, являются полиморфные варианты гена муцина 19 MUC19 (12ql2); у татар - полиморфные локусы, расположенные в области 15q26.3, у башкир - полиморфные варианты гена субъединицы AMP А -ионотропного рецептора глутамата GRIA1 (5q33).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Карунас, Александра Станиславовна

выводы

1. Обнаружены генетические маркеры, предрасполагающие к развитию аллергических заболеваний во всех исследованных этнических группах, и этноспецифические маркеры риска развития A3 у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Выявлены полиморфные варианты генов, обусловливающие развитие определенных клинико-патогенетических вариантов течения аллергических заболеваний.

3. Выявлено, что у индивидов татарской этнической принадлежности развитие бронхиальной астмы и аллергических заболеваний в целом ассоциировано с полиморфным вариантом гена NAT2 (rs1799929), развитие аллергического ринита и бронхиальной астмы, сочетанной с аллергическим ринитом - с полиморфным вариантом гена IL13 (rs20541), развитие атопического дерматита - с полиморфными вариантами генов TNFA (rs1800629) и NAT2 (rs1799929).

4. Обнаружена ассоциация полиморфных вариантов генов CCL11 (rs17809012) и ADAM33 (rs2280091) с развитием аллергических заболеваний в целом; бронхиальной астмы, аллергического ринита и их сочетанного проявления у индивидов башкирской этнической принадлежности.

5. Установлено, что развитие атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита с сопутствующим атопическим дерматитом в объединенной выборке больных и во всех этнических группах ассоциировано с носительством мутации c.2282del4 в гене профилаггрина FLG. Полиморфный локус rs1800629 гена TNF А ассоциирован с развитием аллергических заболеваний в целом; бронхиальной астмы,

356 аллергического ринита и их сочетанного проявления в объединенной выборке больных.

6. Выявлено, что маркерами повышенного риска тяжелого течения бронхиальной астмы у русских являются генотип rs44707*A/A гена ADAM33, у татар - генотип rsl799929*T/Tгена NAT2, у башкир - генотип rsl800629*A/A гена TNFA.

7. При полногеномном исследовании установлена ассоциация полиморфных локусов, локализованных в области 17ql2-q21, с развитием бронхиальной астмы (р<4,79х10~). Наиболее высокий уровень ассоциации БА обнаружен с полиморфным локусом rs7216389, расположенным в первом интроне гена гасдермина В GSDMB (р=1,01х10"7). С наибольшей частотой аллели и генотипы повышенного риска данных локусов встречались у больных с тяжелой формой заболевания.

10.Обнаружена ассоциация полиморфных локусов гена GSDMB (rs2305480, rs2290400, rs7216389) с развитием аллергических заболеваний в целом, с развитием собственно бронхиальной астмы и сочетанных форм аллергических заболеваний - бронхиальной астмы с сопутствующими аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.

11. Выявлено межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов бЖОМВ и 1Ь4, детерминирующее развитие бронхиальной астмы и аллергических заболеваний в целом в объединенной выборке больных. Установлены комбинации полиморфных вариантов генов, предрасполагающие к развитию аллергического ринита (1Ь4 - 1ЫЗ -ССЫ1 - АБАМЗЗ - вЗОМВ) и атопического дерматита (И4 - 1110 -СЗИМВ). Идентифицированы модели межгенного взаимодействия, ассоциированные с развитием различных аллергических заболеваний у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аллергические заболевания, развивающиеся у генетически предрасположенных индивидов под воздействием аллергенов и других факторов окружающей среды, отличаются высокой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости по всему миру. По социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов, АЗ входят в число первых трех патологий в структуре болезней человека. Хроническое рецидивирующее течение АЗ, часто проявляющихся в раннем детстве и продолжающихся в течение всей жизни, особенно БА, которая может быть причиной не только инвалидности, но и смертельных исходов, определяет необходимость исследования факторов риска и механизмов развития данной патологии с целью разработки эффективных методов диагностики и профилактики с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. В последние годы значительно возросла во всем мире интенсивность проводимых генетических исследований многофакторных заболеваний, в том числе и аллергических, что связано с внедрением новых высокоэффективных методов, таких как полногеномный анализ ассоциаций, высокоскоростное секвенирование, полногеномное исследование профиля экспрессии генов и др. Крупномасштабные исследования АЗ, выполненные в рамках международных консорциумов, объединяющих специалистов разных областей науки и медицины, дали возможность выявить новые гены предрасположенности к БА и другим АЗ, открыли свет на неизвестные ранее аспекты патогенеза этой патологии.

В рамках данной работы проведено комплексное молекулярно-генетическое исследование распространенных аллергических заболеваний -бронхиальной астмы, атопического дерматита и аллергического ринита, у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан. Проведен анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов данной патологии (цитокинов, ферментов системы детоксикации ксенобиотиков, металлопротеазы ADAM33, филаггрина) с развитием аллергопатологии в целом и с развитием различных клинико-патогенетических вариантов течения A3. У больных Б А и в контрольной группе индивидов выполнен полногеномный анализ ассоциации с последующей репликацией основных полученных результатов на расширенной выборке больных аллергическими заболеваниями. Анализ ассоциации проводился в объединенной выборке индивидов различной этнической принадлежности для идентификации общих маркеров риска развития A3 и в отдельных этнических группах для обнаружения этноспецифических маркеров риска.

Ключевым звеном патогенеза A3 является развитие иммунного ответа ТЬ2-типа, в инициировании и модулировании которого важную роль играют цитокины. Нами проведено изучение полиморфных вариантов генов интерлейкина 4, 10, 13, а-цепи рецептора интерлейкина 4, фактора некроза опухолей а и эотаксина у больных A3 и индивидов контрольной группы. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследованных полиморфных локусов цитокинов между контрольными группами различной этнической принадлежности выявил статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена IL4 (rs2243250, —590С>Т) между русскими и башкирами, русскими и татарами, а также различия между русскими и башкирами по полиморфному локусу гена ILIO (rsl800872, -627С>А), в связи с чем анализ ассоциации данных полиморфных локусов не проводился в объединенной выборке индивидов.

Анализ полиморфной замены -590С>Т гена IL4 (<rs2243250), приводящей к образованию нового сайта связывания факторов транскрипции семейства NFAT и к повышенной транскрипции гена IL4, показал наличие ассоциации данного полиморфного локуса с развитием A3 у русских. Установлено, что аллель rs2243250*T и генотип rs2243250*T/T являются маркерами повышенного риска развития A3 в целом, БА, АР и сочетанного проявления БА с АР. У индивидов татарской и башкирской этнической принадлежности не

335 выявлено ассоциации данного полиморфного локуса гена IL4 с развитием A3. Полиморфный локус -590С> 71 гена IL4 (<rs2243250) является одним их наиболее широко исследованных при БА и других A3, что объясняется ключевой ролью данного цитокина в аллергическом воспалении. В большинстве работ, выполненных у индивидов различной этнической принадлежности, выявлена ассоциация данного локуса с развитием A3 [Noguchi Е. et al, 1998; Burchard Е. et al, 1999; Zhu S. et al, 2000; He J.-Q. et al, 2003; Kabesh M. et al, 2003; Basehore M.J. et al, 2004; Lee S.-G. et al, 2004; Donfack J. et al, 2005; Chiang C.H. et al, 2007; Kamali-Sarvestani E. et al, 2007; Келембет H.A. и др., 2008; Amirzargar A.A. et al, 2009; Baye T.M. et al, 2011]. В то же время, в целом ряде исследований установлено, что развитие аллергопатологии не ассоциировано с этим полиморфным вариантом [Hijazi Z. et al, 2000; Elliott К. et al, 2001; Tanaka K. et al, 2001; Korzycka-Zaborowska B. et al, 2004; Nagarkatti R. et al, 2004; Rigoli L. et al, 2004; Lôpez K.I. et al, 2007; Mak J.C. et al, 2007; de Faria I.C. et al, 2008; Bijanzadeh M. et al, 2010], что согласуется с результатами данной работы, показавшей ассоциацию данного локуса с аллергическими заболеваниями только у индивидов русской этнической принадлежности.

При исследовании полиморфного локуса rs1800872 (-627С>А) гена интерлейкина 10 нами обнаружено, что генотип rs!800872*C/A является маркером повышенного риска развития АД у русских. По данным литературы, аллель rs!800872*A ассоциирован с повышенным уровнем сывороточного IgE у больных пищевой аллергией и АД из Японии [Negoro Т. et al, 2006], а также ассоциирован с АД и уровнем эозинофилов у детей из Кореи [Sohn М.Н. et al, 2007].

Проведенный анализ полиморфного варианта rs20541 (c.431G>A p.Argl44Gln)) гена IL13 выявил статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов данного локуса между группами больных A3 и контрольной выборкой у индивидов татарской этнической принадлежности. Установлено, что маркером повышенного риска развития аллергической БА, аллергического ринита и сочетанного проявления БА с АР

336 является аллель rs20541*A (144Gln). По данным литературы, этот полиморфный вариант проявляет более высокую активность, эффективнее индуцирует фосфорилирование транскрипционного фактора STAT6 и синтез IgE В-лимфоцитами [Chen W. et al., 2004; Vladich F.D. et al., 2005]. Полученные нами результаты согласуются с работами других авторов, которые обнаружили ассоциацию этого полиморфного варианта с развитием БА, АР и атопии у индивидов европейского происхождения [Kabesch M. et al., 2006; Huebner M. et al., 2008; Lianes E. et al., 2008; Sadeghnejad A. et al., 2008; Black S. et al., 2009; Bottema R.W. et al., 2010], a также y китайцев, корейцев [Kim J.J. et al., 2007; Wu X. et al., 2010] и в многочисленных смешанных выборках индивидов [Daley D. et al., 2009; Genuneit J. et al., 2009; Beghé В. et al., 2010]. Ассоциация комбинаций генотипов полиморфных локусов -10550Т (-11120Т) и p.Argl44Cln (rs20541) гена IL13 с БА и с повышенным уровнем общего IgE была ранее выявлена у жителей Москвы [Мазурина С.А., 2008].

При исследовании полиморфного варианта rsl 7809012 (-384A>G) гена CCL11 нами обнаружена ассоциация аллеля rsl7809012*G с развитием A3 в целом, БА, АР и сочетанного проявления БА с АР у индивидов башкирской этнической принадлежности. По данным литературы, ассоциация этого аллеля с БА была ранее выявлена у афроамериканцев и индусов [Raby В. et al., 2006; Batra J. et al., 2007]. Показано, что у гена CCL11, несущего аллель rsl7809012*G, способность связывать транскрипционный фактор (предположительно относящийся к семейству Ikaros family или Е2А) выше, чем у гена, имеющего аллель rsl7809012*A [Chang H.S. et al., 2005].

Анализ полиморфного локуса rsl800629 (-308G>A) гена фактора некроза опухолей а в объединенных выборках больных A3 и здоровых индивидов контрольной группы показал, что аллель rsl800629*A является маркером повышенного риска развития A3 в целом; Б А, АР и сочетанного проявления БА с АР и БА с АД. Аллель rsl800629*А и генотип rsl800629*AJA ассоциированы также с тяжелым течением БА. При анализе

337 ассоциации данного локуса, проведенном с учетом этнической принадлежности индивидов, у русских статистически значимое повышение частоты аллеля rs1800629*А обнаружено у больных с проявлениями только АР, у татар - у больных АД, у больных аллергической БА и у больных с сочетанными проявлениями трех A3 (БА, АР и АД), у башкир - у больных тяжелой формой БА. По данным литературы, аллель rs1800629*А гена TNFA, ассоциированный с повышенной экспрессией гена TNFA, является маркером риска развития БА и атопии у индивидов из Великобритании, Ирландии, Норвегии, США (европеоидного происхождения), Мексики, Гонконга, Кореи, Индии, Тайвани, Египта [Moffatt M.F., Cookson W.O., 1997; Chagani T. et al., 1999; Li Kam Wa T.C. et al., 1999; Winchester E.C. et al., 2000; Witte J.S. et al., 2002; Sandford A.J. et al., 2004; Wang T.N. et al., 2004; Munthe-Kaas M.C. et al., 2007; Kim H.B. et al., 2008; Kumar A. et al., 2008; Wu H. et al., 2008; Jimenez-Morales S. et al., 2009; Jiffri E.H. et al., 2011]. В европейских популяциях также была обнаружена значимая ассоциация полиморфного варианта rs1800629 гена TNFA с тяжелой Б А, ведущей к летальному исходу [Chagani T. et al., 1999]. Ассоциация этого полиморфного локуса с АР выявлена в Пакистане и Венгрии [Minhas К. et al., 2010; Krasznai M. et al., 2011], с аллергическим контактным дерматитом - в Турции [Ertam I. et al., 2009].

Анализ полиморфного локуса rs1805010 (p.Ile75Val) гена а-цепи рецептора интерлейкина 4 IL4RA не выявил ассоциации данного локуса с развитием БА, АР и АД у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Таким образом, анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием A3 показал, что у индивидов различной этнической принадлежности полиморфные варианты разных генов ассоциированы с развитием бронхиальной астмы и аллергического ринита: у русских полиморфный локус гена IL4, у татар - гена IL13, у башкир - гена CCL11.

Исключение составил полиморфный вариант гена TNFA, ассоциированный с

338 развитием АЗ и тяжестью течения БА у индивидов различной этнической принадлежности.

Согласно современным представлениям об этиопатогенезе АЗ, целостность эпителиального барьера является критичной при взаимодействии организма человека с окружающей средой и влияет на развитие аллергической реакции. Изменения последовательности нуклеотидов в генах, белковые продукты которых участвуют в формировании эпителиального барьера, приводят к нарушению защитной функции эпителия, облегчению проникновения через него аллергенов и микроорганизмов, общей сенсибилизации организма. У больных АЗ и в контрольной группе нами проведено исследование распространенных в европейских популяциях мутаций гена РЬС, кодирующего предшественник филаггрина, являющегося основным компонентом конечной дифференцировки эпидермиса и формирования рогового слоя кожи.

Исследование мутации с.2282с!е14 (с.2282с1е1АОСТ) в гене Т7!^ показало, что у больных АЗ данная мутация встречается с более высокой частотой, чем в контрольной группе. В объединенной выборке больных АЗ она выявлена у

7,85% больных в гетерозиготном состоянии и 0,41% больных - в гомозиготном. В контрольной группе 3,86% индивидов являлись гетерозиготными носителями этой мутации. Аллельная частота делеции с.2282с]е14 в ОВ больных АЗ составила 4,34%, в контроле - 1,93%. С более высокой частотой мутация с.2282с1е14 определялась у больных с АД: в ОВ больных АД - 6,36%, у больных с проявлениями только АД - с максимальной частотой 8,79%. В ОВ больных БА отмечалась тенденция повышения частоты встречаемости делеции по сравнению с контролем (3,22% уб 1,93%), у больных с сопутствующими БА и АД частота мутации была выше - 6,25%.

В ОВ больных АР частота мутации с.2282с1е14 составляла 3,71%, у больных с сочетанными АР и АД - 4,46%. У больных Б А и АР без сопутствующего АД частота мутации статистически значимо не отличалась от контроля и составляла 1,91% и 3,68%, соответственно. При анализе частоты

339 встречаемости данной мутации у больных различной этнической принадлежности наблюдались аналогичные тенденции: наиболее высокие значения частоты мутации были у больных с проявлениями только АД и наиболее низкие - у больных с проявлениями БА и АР без сопутствующего АД. С наибольшей частотой мутация c.2282del4 встречалась у татар: аллельная частота мутации в ОВ больных A3 составила 6,22%, в ОВ больных АД - 10,48%), у больных с проявлениями только АД - 14,29%, в контроле -1,65%о. У русских эта делеция встречалась в ОВ больных A3 с частотой 4,31%о, в ОВ больных АД - 5,69%, в подгруппе больных с проявлениями только АД - 9,82%) по сравнению с 1,65% в контроле. В контрольной группе башкир данная мутация определялась с частотой 1,96%, у больных A3 частота мутации была выше и составляла в ОВ больных A3 - 3,57%, ОВ больных АД - 7,14%.

Сравнительный анализ частоты встречаемости мутации c.2282del4 у больных АД из РБ с другими популяциями показал, что данная мутация встречается с частотой, сходной с таковой у больных АД из некоторых стран Европы - Великобритании, Дании, Австрии и Германии, и у русских с АД из г. Новосибирска [Саликова Т.И., 2011; Barker J. et al., 2007; Greisenegger E., et al., 2009; Schuttelaar M. et al., 2009].

При исследовании мутации p.R501X установлено, что она встречается с низкой аллельной частотой, составляющей в объединенной группе больных

A3 0,98%>; у русских, больных A3, - 0,64%; у татар, больных A3, - 0,8%; у башкир мутация не обнаружена. В объединенной контрольной группе частота мутации составила 0,37%>, у русских - 0,61%), у татар и башкир мутация не выявлена. Мутация p.R501X также редко встречается у больных

АД из г. Новосибирска (частота гетерозиготного носительства - 2,1%>) и

Польши (у 1,5%о больных АД, 0,2% больных БА, 0,7%> больных АР и 0,6%) индивидов контрольной группы) [Саликова Т.И., 2011; Ponin'ska J. et al.,

2011]. С более высокой частотой мутация p.R501Xвыявляется у больных АД австрийского, немецкого и датского происхождения (6,3% - 6,5%> больных), у

340 англичан (25,7% больных АД) и ирландцев (38,5% больных АД) [Palmer C.N. et al., 2006; Barker J. et al., 2007; Greisenegger E., et al., 2009; Schuttelaar M. et al., 2009].

В целом, в объединенной выборке больных A3 мутации в гене FLG обнаружены у 96 больных. Четверо больных оказались гомозиготами по делеции c.2282del4 и один больной - гомозиготой по мутации p.R501X. У 76 больных в гетерозиготном состоянии выявлена мутация c.2282del4, у 15 больных - мутация p.R501X. Полученные результаты свидетельствуют о значимости мутаций в гене FLG, особенно более распространенной мутации c.2282del4, в развитии АД и других A3 на фоне АД у русских, татар и башкир.

Нами проведено исследование четырех полиморфных локусов позиционно-клонированного гена бронхиальной астмы - ADAM33 (rs2787095, rs2485700, rs44707, rs2280091) у больных A3 и в контрольной группе. Анализ распределения частот аллелей и генотипов ОНП rs2787095 и rs2485700 не выявил статистически значимых различий как между объединенными группами больных A3 и контролем, так и между группами больных A3 и контрольными выборками различной этнической принадлежности (р>0,05).

При анализе полиморфного варианта rs44707 (с.2162+427С>А), локализованного в 11 интроне гена ADAM33, обнаружена ассоциация данного локуса с развитием A3 у русских. Генотип rs44707*A/A является маркером повышенного риска развития A3 в целом, и, в частности, БА, АР, сочетанного проявления БА и АР у индивидов русской этнической принадлежности. Выявлена ассоциация данного генотипа с тяжелым течением БА. Анализ полиморфного локуса rs2280091 (<c.2213A>G, p.Met738Thr), расположенного в 20 экзоне гена ADAM33, показал, что у индивидов башкирской этнической принадлежности аллель rs2280091 *G является маркером повышенного риска развития A3 в целом, БА, АР и сочетанного проявления Б А и АР. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы: полиморфный локус гs44707 ассоциирован с

341 развитием БА у жителей Великобритании, США и Германии [Van Eerdewegh P. et al., 2002; Werner M. et al., 2004]. Полиморфный локус rs2280091 ассоциирован с развитием БА у американцев европеоидного происхождения, у жителей Великобритании, Японии, Китая (БА и АР) [Van Eerdewegh P. et al., 2002; Hirota T. et al., 2006; Su D. et al., 2008; Zhang X. et al., 2009].

Анализ неравновесия по сцеплению и гаплотипический анализ исследованных полиморфных вариантов гена ADAM33 показал наличие статистически значимых отличий в распределении частот гаплотипов гена ADAM33 между больными A3 и контрольной группой русской этнической принадлежности. Установлено, что гаплотип ACAC (rs2280091-rs44707-rs2485700-rs2787095) у русских является маркером пониженного риска развития A3 в целом, Б А, АР, сопутствующих Б А и АР. Результаты проведенного нами анализа ассоциации свидетельствуют о роли полиморфных вариантов гена ADAM33 в формировании предрасположенности к A3 верхних и нижних дыхательных путей у русских и башкир.

Развитие A3 тесно связано с воздействием на организм человека различных неблагоприятных факторов окружающей среды. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков участвуют в метаболизме множества токсичных веществ окружающей среды, лекарственных препаратов, медиаторов аллергического воспаления лейкотриенов и простагландинов

Carroll W., 2005]. С помощью биочипа-ИМБ нами было проведено исследование полиморфных локусов генов ФБК: CYP1A1 (rs1799814, rs 1048943, rs4646903), CYP2D6 (rs3892097), CYP2C9 (rsl799853, rsl057910),

CYP2C19 (rs4244285), GSTT1 (,делеция), GSTM1 (<делеция) и NAT2 (rsl 799929, rsl 799930, rs1799931)) у больных A3 русской и татарской этнической принадлежности и в соответствующих контрольных группах. В результате проведенного исследования полиморфного локуса rs3892097 (c.353-lG>A) гена CYP2D6, установлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными группами

342 русских и татар. Выявлена тенденция повышения частоты аллеля rs3892097*A гена CYP2D6, определяющего фенотип медленного лекарственного метаболизма, у татар, больных АР (р=0,099), и больных с сочетанными проявлениями БА и АР (р=0,091).

Анализ полиморфного локуса rsl799929 (с.481С>Т) гена NAT2 показал наличие статистически значимых различий в распределении частот аллелей между контрольными выборками русских и татар. Установлено, что у русских аллель rsl799929*Cявляется маркером повышенного риска развития АД и сочетанных проявлений трех A3. Полученные ассоциации согласуются с исследованиями Макаровой С.И., в которых было показано, что аллель Т является протективным, а отсутствие этого аллеля связано с развитием БА у русских детей [Makarova et al., 2000; Макарова, 2011]. У индивидов татарской этнической принадлежности, напротив, генотип rsl79992*T/T (.NAT2*5/5) является маркером повышенного риска развития A3 в целом, Б А и ее тяжелого течения. Обнаруженные ассоциации Б А у татар согласуются с результатами исследований, проведенных в Польше, Турции и Индии [Zielinska Е. et al., 1997; Gawronska-Szklars В. et al., 2001; Nacak M. et al., 2002; Batra J. et al., 2006; Tamer L. et al., 2006; Pawlik A. et al., 2009]. Распространенность различных аллелей полиморфного варианта rs1799929 (с.481С>Т) гена NAT2 широко варьирует в популяциях с различным этническим и географическим происхождением и, вероятно, различные аллельные варианты гена NAT2 могут модулировать риск развития A3 у лиц разной этнической принадлежности [Sabbagh A. et al., 2011].

Таким образом, анализ 12 полиморфных локусов 7 генов системы биотрансформации у больных A3 и здоровых индивидов из РБ выявил статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными группами русской и татарской этнической принадлежности по полиморфным локусам генов CYP2D6 (irs3892097) и NAT2 (rsl 799929). Установлена ассоциация полиморфного варианта гена

NAT2 (rsl 799929) с развитием A3 у русских и татар.

343

Обобщая вышесказанное, можно заключить, что анализ полиморфных вариантов генов цитокинов, гена дизинтегрина и металлпротеазы 33, генов системы детоксикации ксенобиотиков и мутаций в гене филаггрина дал возможность выявить маркеры риска развития различных A3 и аллергопатологии в целом во всех исследованных этнических группах, а также этноспецифические маркеры риска развития A3 у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Обнаружено сходство маркеров риска, предрасполагающих к развитию БА, АР и их сочетанному проявлению у индивидов, принадлежащих к одинаковой этнической группе. Установлена роль мутации c.2282del4 в гене филаггрина в развитии АД и других A3 на фоне АД у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Полногеномное генотипирование 610000 полиморфных локусов выполнено у больных БА и индивидов контрольной группы русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. После проведения контроля качества генотипирования и корректировки генетической стратификации 550915 ОНП, прогенотипированных у 330 больных Б А (141 русский, 120 татар, 69 башкир) и 348 индивидов контрольной группы (145 русских, 111 татар, 92 башкира) проанализированы на наличие ассоциации с

БА. Установлена статистически значимая ассоциация ОНП, локализованных в области 17ql2-q21, с развитием БА. Пять ОНП были ассоциированы с БА с полногеномным уровнем значимости р<4,79х10"7 (rs9303277, rs8067378, rs2290400, rs7216389, rs4795405) и локализованы в интервале, охватывающем приблизительно 112 т.п.н. В этой области хромосомы 17 локализованы ген гасдермина В (GSDMB), экспрессирующегося преимущественно в эпителиальных клетках, желудке, легких и принимающего участие в дифференцировке эпителиальных клеток, и ген орсомукоид-подобного белка ORMDL3, являющегося трансмембранным белком эндоплазматического ретикулума и вовлеченного в гомеостаз Са(2+) и обмен сфинголипидов. Ассоциация БА с данной областью, впервые

344 выявленная у детей из Германии и Великобритании [Moffatt М. et al., 2007], к настоящему времени установлена в различных европейских и азиатских популяциях [Bouzigon Е. et al., 2008; Hirota Т. et al., 2008; Madore A. et al., 2008; Sleiman P. et al., 2008; Tavendale R. et al., 2008; Bisgaard H. et al., 2009; Flory J. et al., 2009; Leung T.F et al., 2009; Rogers A. et al., 2009b; Wu H. et al., 2009; Halapi E. et al., 2010; Moffat M. et al., 2010; Smit L. et al., 2010; Binia A. et al., 2011; Ferreira M. et al., 2011b; Yu J. et al., 2011]. В исследованной нами выборке с наиболее высоким уровнем значимости с развитием БА был ассоциирован ОНП rs7216389 {с.236-1199С>Т), расположенный в первом интроне гена GSDMB (р=1,01х10"7). Частота встречаемости аллеля rs7216389*T у больных БА из РБ была значительно выше (59,55%), чем в контрольной группе - 45,04%» (OR=l,8). Ассоциация БА с ОНП области 17ql2-q21 наблюдалась с различной степенью выраженности и при анализе ассоциации, проведенном в отдельных этнических группах - у русских (р=2,15х10"5 для ОНП rs7216389 при сравнении частот аллелей у больных БА и в контрольной группе), татар (р=0,049) и башкир (р=0,0043). Анализ ассоциации ОНП области 17ql2-q21 в подгруппах с детской астмой (возраст манифестации <18 лет) и Б А с поздней манифестацией заболевания (>18 лет) показал наличие выраженных различий в распределении частот аллелей ОНП данной области между больными и контролем в обеих подгруппах. Анализ ассоциации ОНП области 17ql2-q21 в группах больных с различной тяжестью течения БА выявил тенденцию увеличения частоты аллелей и генотипов повышенного риска по данным локусам от легкой до тяжелой степени течения БА.

Анализ неравновесия по сцеплению ОНП области 17q 12-21 показал, что 8 ОНП (rs9303277, rsl2150079, rsll557467, rs2872507, rs8067378, rs2305480, rs2290400, rs7216389), ассоциированных с высоким уровнем значимости с БА, находятся в тесном неравновесии по сцеплению (D">0,99) и входят в один гаплотипический блок, охватывающий примерно 93 т.п.н. При анализе гаплотипов обнаружено, что маркером повышенного риска развития

345

БА является наиболее распространенный гаплотип CGGGAGTT (р=2,77хЮ"7, OR=l,76). Этот гаплотип по прогенотипированным локусам оказался идентичным гаплотипу, ассоциированному с повышенным уровнем экспрессии генов GSDMB и ORMDL3 и пониженным уровнем экспрессии гена ZPBP2 в клеточных линиях лимфобластов индивидов европейского происхождения (CEU, НарМар) [Verlaan D.J. et al., 2009]. Таким образом, при полногеномном исследовании установлена статистически значимая ассоциация полиморфных локусов, локализованных в области 17ql2-21, и составленных по ним гаплотипов с развитием БА у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Для подтверждения ассоциации полиморфных локусов, локализованных в области 17ql2-q21, с развитием БА в РБ, нами проведен анализ трех ОНП гена GSDMB {rs2305480, rs2290400, rs7216389), в независимой выборке больных БА (202 чел.) и в контрольной группе русской, татарской и башкирской этнической принадлежности (220 чел.). Обнаружена ассоциация аллелей rs7216389*T и rs2290400*T, а также гаплотипа GTT (rs2305480, rs2290400, rs7216389) с развитием БА. При анализе ассоциации трех ОНП гена GSDMB, проведенном с учетом возраста манифестации заболевания, обнаружена ассоциация исследованных полиморфных локусов и гаплотипа GTT с развитием только детской БА. Учитывая, что в независимой выборке не подтверждена ассоциация полиморфных вариантов гена GSDMB с развитием БА с манифестацией в возрасте >18 лет, можно сделать вывод о том, что ОНП области 17ql2-q21 имеют более важное значение в развитии Б А в детском возрасте. В большинстве предыдущих исследований также была показана ассоциация ОНП области 17q 12-21 только с Б А, дебютировавшей в детском возрасте [Moffatt М. et al., 2007, 2010; Bouzigon Е. et al., 2008; Hirota Т. et al., 2008; Tavendale R. et al., 2008; Bisgaard H. et al., 2009; Leung T. et al., 2009; Wu H. et al., 2009; Halapi E. et al., 2010; Smit L. et al., 2010; Binia A. et al., 2011; Yu J. et al., 2011].

С целью определения значимости полиморфных локусов гена ОБОМВ в развитии различных аллергических заболеваний и их сочетаний, анализ трех ОНП гена вЗЭМВ (га2305480, га2290400, п7216389) проведен также на расширенной выборке больных АЗ (906 человек). В объединенной группе установлена ассоциация ОНП гена ОЗБМВ с развитием АЗ в целом: га2305480 (р=0,00047; СЖ=1,37), га2290400 (р=5х10-5; (Ж=1,44), гб7216389 (р=3,2х10"5; ОЯ=1,45). Кроме того, обнаружена ассоциация данных локусов с развитием БА в качестве единственного проявления аллергопатологии и с развитием сочетанной аллергопатологии: Б А в сочетании с АР или с АР и АД, а также АР с АД. С наиболее высокими уровнеями значимости полиморфные локусы гена ОБИМВ ассоциированы с развитием сочетанных проявлений всех трех аллергических заболеваний - БА, АР и АД. Анализ гаплотипов трех полиморфных локусов гена ОБИМВ (гя2305480, гб2290400, к7216389) подтвердил результаты ассоциаций отдельных полиморфных вариантов гена с различными клиническими проявлениями и сочетаниями аллергических заболеваний. Не выявлено ассоциации данных ОНП и составленных по ним гаплотипов с развитием АР и АД без клинических проявлений БА, что свидетельствует о более важной роли данных локусов в развитии БА и о возможности использования их в качестве прогностических маркеров риска развития Б А у больных АД и АР.

В проведенном нами полногеномном анализе ассоциации было выявлено еще несколько полиморфных локусов, кроме локализованных в области \lq\2-cfi\, ассоциированных с Б А с высоким уровнем значимости порядка 10"6. Один из них, ^12342831 (с.649-4268Т>С), локализован в области 9р13 во втором интроне гена бета1,4-галактозилтрансферазы 1 В4САЬТ1. Установлено, что аллель г$12342831*Т является маркером повышенного риска развития (р=4,2х10"6; 011=1,76) и тяжести течения БА. ОНП гб 12342831 расположен в гаплотипическом блоке, охватывающем 36 т.п.н., в состав которого входят еще 7 ОНП, локализованных в интронах гена

В4САЬТ1 и ассоциированных с БА с уровнями значимости от 0,05 до 3,6х104.

347

Ген B4GALT1 кодирует две изоформы белка, экспрессирующиеся в моноцитарных дендритных клетках и CD4(+) Т-лимфоцитах человека и участвующие во взаимодействии дендритных клеток с Т-лимфоцитами и дифференцировке Thl/Th2 клеток [Han et al, 2009; Cheng et al, 2010].

При полногеномном анализе установлена также выраженная ассоциация БА с ОНП rsl496499 (g.45979023T>G), локализованным в области 7р12.3 (р=4,77х10"6). Аллель rsl496499*T оказался маркером повышенного риска развития БА (OR=l,65). Несколько ОНП, находящихся в сильном неравновесии по сцеплению с rs1496499, также показали выраженную ассоциацию с БА: rs2965072 (р=4,98х10"6), rs1534151 (р=2,18х10"5), rs2949833 (р=6,88х10"5), rsl534150 (р=6,13х10"5). Наиболее выраженные различия выявлены между индивидами с тяжелым течением заболевания и контрольной группой. Ближайшим геном, расположенным на расстоянии около 18 т.п.н. от ОНП rs1496499, является ген IGFBP3, который кодирует белок 3, связывающий инсулиноподобные факторы роста IGF-I и IGF-II. ОНП rs3110697 (с.769-485Т>С), расположенный в 3-ем интроне гена IGFBP3 и находящийся в тесном неравновесии по сцеплению с ОНП rsl496499, также показал наличие ассоциации с БА (р=0,0058). В ряде работ было выявлено, что инсулино-подобные факторы роста активируются при воспалении дыхательных путей и индуцируют пролиферацию и дифференциацию мезенхимальных клеток, стимулируя выработку коллагена, ангиогенез и гиперплазию гладкомышечных клеток - основных процессов, происходящих при ремоделировании легких [Pascual R.M, Peters S.P, 2005; Veraldi K.L. et al, 2009; Kaplan R.C. et al, 2011]. Таким образом, нами впервые обнаружена ассоциация полиморфных локусов, локализованных в областях 9р13 и 7р12.3, с развитием и тяжестью течения Б А, свидетельствующая о вероятной роли в развитии данного заболевания расположенных в данных хромосомных областях генов B4GALT1 и IGFBP3.

С целью выявления этноспецифических генетических факторов риска развития бронхиальной астмы нами проведен полногеномный анализ

348 ассоциации в отдельных этнических группах - русских, татар и башкир. У русских наиболее выраженные различия между больными БА и контрольной группой выявлены по полиморфным локусам гена муцина 19 (MUC19), локализованного в области 12ql2. Ген MUC19 кодирует один из гель-формирующих муцинов, являющихся составной частью слизистого геля, покрывающего эпителиальные поверхности и выполняющего функцию селективного барьера. MUC19 экспрессируется в клетках под слизистых желез трахеи и слюнных желез, при АР он начинает экспрессироваться в эпителии носа [Desseyn J.L. et al., 2000; Chen Y. et al., 2004; Kerschner J.E., 2007; Ji C., Guo Y., 2009; Zhu L. et al., 2011]. В исследуемой нами выборке больных и контроля русской этнической принадлежности наиболее высокий уровень ассоциации БА обнаружен с аллелем G полиморфного локуса rs2933346 (c.4048+292T>G), расположенного в 52 интроне гена MUC19 (р=2,59х10"6; OR=2,65). Семь ОНП гена MUC19 (rs1492313 (p.Argl524Lys), rs2588401 {p.Alal 734Thr), rs2588402 (p.Alal770Thr), rs2638863 (p.Prol785Thr), rs2638864 (p.Thrl878Ile\ rs1352940 (c. 16916-41 G>A), rs29333 73 (с. 17123-477G>A)), пять из которых локализованы в центральном, 56-ом, экзоне гена и приводят к заменам аминокислот, были ассоциированы с БА с одинаковым уровнем значимости (р=4,96х10"6). Установлено, что все они находятся в тесном неравновесии по сцеплению и входят в один гаплотипический блок размером около 29 т.п.н. Анализ гаплотипов 12 ОНП, входящих в данный блок, показал, что гаплотип GAAAATTAAGTA (rs2933346 - rs1492313 - rs2588401 - rs2588402 - rs2638863 - rs2638864-rs2638880-rs2920833-rsl352940-rsl7597637- rs719228- rs2933373) является маркером повышенного риска развития БА у русских (р=4,96х10"6). Обнаруженный нами высокий уровень ассоциации полиморфных вариантов гена MUC19, структурное сходство кодируемого им белка с другими экспрессирующимися в респираторном тракте гель-продуцирующими муцинами, роль которых в развитии Б А уже известна, дают возможность предположить, что MUC19 принимает участие в формировании предрасположенности к БА у русских.

349

Полногеномный анализ ассоциации БА, выполненный у индивидов татарской этнической принадлежности, показал наличие наиболее статистически значимой ассоциации с ОНП rsl2719740 (,g.99072905G>A), п расположенным в области 15q26.3 (р=4,65x10"). Выявлено, что аллель rsl2719740*G является маркером повышенного риска развития БА п р=7,93x10" ; OR=3,57). В данном участке хромосомы локализовано два гена: FAMI 69В и IGF1R. Ген FAMI 69В принадлежит к семейству генов FAMI69, кодирующих белки с неисследованной функцией. Ген рецептора инсулиноподобного фактора роста IGF1R экспрессируется практически во всех тканях. Рецептор IGF1R взаимодействует с инсулиноподобными факторами роста, участвующими в процессах пролиферации, дифференциации, апоптоза клеток и ремоделирования дыхательных путей при хронических заболеваниях легких [Kaplan R.C. et al., 2011].

У индивидов башкирской этнической принадлежности была обнаружена выраженная ассоциация БА с ОНП, локализованными в области 5q33 в гене GRIA1, кодирующем субъединицу AMP А - ионотропного рецептора глутамата. Уровень значимости ассоциации с БА различных ОНП гена GRIA1 варьировал от р=0,0145 до р=4,25х10"7 по полиморфному локусу rs9324750 (с.220+42404А>С), расположенному во втором интроне гена GRIA1. У больных БА частота аллеля rs9324750*A (36,96%) была значительно выше, чем в контрольной группе (12,78%) (OR=4,001). Анализ гаплотипов 8 полиморфных локусов данного гена, находящихся в тесном неравновесии по сцеплению, показал, что гаплотип GTGCGGAT (rs495703 -rs480726 - гs726877 - rs726876 - rsl463747 -rsl7114771 - rs9324750 -rsl0041179) является маркером повышенного риска развития БА (р=3,0х10"4). Ассоциация ОНП гена GRIA1 с аллергической реакцией на аспарагиназу была ранее обнаружена у больных острой лимфобластной лейкемией [Chen S.-H. et al., 2010]. Предполагается, что глутаматные рецепторы выполняют иммуномодуляторную роль и вовлечены в инициацию и регуляцию Тклеточного иммунитета [Pacheco R. et al., 2006].

350

В целом, проведенное полногеномное исследование однонуклеотидных полиморфных вариантов у больных БА и индивидов контрольной группы показало наличие ассоциации БА с полногеномным уровнем значимости п р<4,79х10 ) с ОНП, локализованными в области 17ql2-q21 (гены GSDMB и ORMDL3) и ассоциированными с развитием БА в популяциях различного этнического происхождения. Впервые обнаружена выраженная ассоциация БА с ОНП, локализованными в областях 9р13 (в гене B4GALT1) и 7р12.3 (в гене IGFBP3). Идентифицированы этноспецифические маркеры риска развития БА: у русских установлена ассоциация Б А с ОНП гена муцина 19 (12ql2); у татар - с ОНП области 15q26.3, в которой локализован ген рецептора инсулиноподобного роста 1; у башкир - с ОНП гена субъединицы AMP А - ионотропного рецептора глутамата GRIA1, локализованного в области 5q33.

В основе генетической предрасположенности к многофакторной патологии лежат сложные взаимодействия различных генетических факторов, которые необходимо учитывать при прогнозировании риска развития заболевания и разработки профилактических мероприятий. Нами проведена оценка роли межгенных взаимодействий исследованных полиморфных локусов генов цитокинов (IL4 (rs2243250, -590С>Т), IL4RA rs1805010, p.Ile75Val), IL13 (rs20541, p.Argl44Gln), IL10 (rs1800872,

627C>A), TNFA(rs1800629, -308G>A) и CCL1 l(rs17809012, -384A>G)), гена

ADAM33 (rs44707, (c.2162+427C>A); rs2280091 (p.Met738Thr)) и гена гасдермина В (rs7216389, с.236-1199С>Т) в детерминации риска развития аллергических заболеваний с помощью программ MDR и GMDR [Ritchie

M.D. et al., 2001; Lou X.Y. et al., 2007; Chen G.B. et al., 2011]. При анализе объединенной выборки больных A3 и контроля выявлена оптимальная модель межгенного взаимодействия, предрасполагающая к развитию A3 в целом и к БА, в частности, включающая полиморфные локусы двух генов интерлейкина 4 и гасдермина В (IL4 - GSDMB). Оптимальная модель генгенного взаимодействия, ассоциированная с развитием АР, объединяла

351 полиморфные локусы пяти генов (IL4 - IL13 - CCL11- ADAM33 - GSDMB). В оптимальную модель ген-генного взаимодействия, предрасполагающую к развитию АД, входили ОНП трех генов - IL4, ILIO и GSDMB. С развитием сочетанных проявлений БА и АР была ассоциирована трехлокусная модель (IL4 - IL 13 - GSDMB). Нами также был проведен анализ межгенных взаимодействий в различных этических группах, который выявил ряд статистически значимых моделей, предрасполагающих к развитию A3, Б А, АР и АД у русских, татар и башкир. В целом, результаты анализа межгенных взаимодействий показали, что ключевая роль в формировании предрасположенности к A3 принадлежит полиморфным локусам генов IL4, IL 13 и GSDMB, входящим в состав большинства статистически значимых моделей.

Таким образом, в результате исследования полиморфных вариантов ряда генов-кандидатов A3 и полногеномного анализа ассоциации БА выявлены маркеры риска развития различных клинико-патогенетических вариантов A3 у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности. Установлена ассоциация рассматриваемых аллергических заболеваний с полиморфными вариантами известных генов-кандидатов (цитокинов IL4, IL13, TNF A, CCL11 и ADAM33), ассоциированных с развитием аллергопатологии в ранее исследованных популяциях. Обнаружена выраженная этноспецифичность выявленных нами маркеров риска развития A3, что подтверждает необходимость исследования в каждой этнической группе даже неоднократно изученных в различных выборках полиморфных локусов с целью определения их значимости в развитии предрасположенности к тому иному заболеванию у индивидов определенной этнической принадлежности.

Полногеномный анализ ассоциации дал возможность выявить гены, полиморфные варианты которых с наиболее высокой вероятностью ассоциированы с развитием БА в Республике Башкортостан. Обнаружено, что в развитии БА как в объединенной выборке индивидов, так и во всех

352 исследованных этнических группах ведущую роль играют полиморфные локусы, локализованные в области 17ql2-q21 и ассоциированные с повышенной экспрессией генов ORMDL3 и GSDMB, участвующих в развитии воспалительной реакции, ремоделировании ткани легких и дифференцировке эпителия. При полногеномном анализе нами также были идентифицированы новые гены, полиморфные варианты которых с высоким уровнем значимости ассоциированы с развитием бронхиальной астмы. Белковые продукты этих генов участвуют в различных патогенетических процессах, характерных для Б А: взаимодействии между антиген-презентирующими дендритными клетками и Т-лимфоцитами, дифференциации Thl/Th2-KneTOK (B4GALT1, GRIA1), ремоделировании легких (IGFBP3, IGF1R), создании селективного барьера между эпителием легких и окружающей средой (MUC19).

Проведенное исследование показало существование как общих генетических факторов риска A3, предрасполагающих к развитию аллергопатологии в целом, к сочетанным проявлениям различных аллергических заболеваний, так и специфических факторов риска, предрасполагающих к развитию определенных заболеваний. Следует отметить, что большинство обнаруженных нами ассоциаций связано с развитием именно сочетанной аллергопатологии, что свидетельствует о более высокой степени выраженности наследственной предрасположенности у больных, у которых наблюдаются симптомы нескольких аллергических заболеваний. Во всех этнических группах установлено сходство маркеров риска развития A3 верхних и нижних дыхательных путей - аллергического ринита, бронхиальной астмы и их сочетанного проявления.

Полученные результаты исследования согласуются с существующими, на сегодняшний день, представлениями о формировании генетической предрасположенности к A3. До сих пор остается не до конца ясным ответ на вопрос, являются ли разные A3 (БА, АР, АД) частями одной патологии атопического синдрома, проявляющегося в различных органах тела, или они являются различными заболеваниями, которые вызываются своими

353 собственными причинами. Различные A3 часто проявляются у одного и того же индивида или у разных членов одной семьи, что позволяет их отнести к так называемым синтропным заболеваниям. Понятие «синтропии» -взаимной склонности и притяжения двух и более патологических состояний, имеющей эволюционно-генетическую основу, было введено еще в 1921 г. немецкими педиатрами M.Pfaunder и L. von Seht. В настоящее время предполагается, что в развитие определенной синтропии вовлечены гены, представляющие собой набор функционально взаимодействующих генов, локализованных во всем пространстве генома человека [Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., 2009].

Кроме существования общих патогенетических путей развития A3 (иммунного ответа по Th2-Tnny), к специфическим проявлениям A3 могут приводить изменения в других патогенетических путях. Например, результаты проведенного нами исследования полиморфных вариантов гена GSDMB на расширенных выборках больных различными A3 показали наличие наиболее выраженной ассоциации данных локусов с развитием сочетанных форм аллергопатологии - БА, АР и АД; БА и АР. При анализе ассоциации данных локусов с развитием какого-либо одного из A3, ассоциация была выявлена только с развитием собственно БА, что, в целом свидетельствует об их роли в развитии именно БА, но также подчеркивает значимость их влияния на развитие аллергических заболеваний в целом. Мутации в гене профилаггрина, являются, с одной стороны, специфическими маркерами повышенного риска развития атопического дерматита и других аллергических заболеваний на фоне АД, с другой стороны, они способствуют развитию общей аллергической сенсибилизации организма, приводящей к развитию других аллергических заболеваний, что также подтверждает их роль в развитии сочетанной аллергопатологии.

Таким образом, комплексное изучение генетических факторов риска развития трех наиболее распространенных аллергических заболеваний бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита,

354 часто сопутствующих друг другу и имеющих сходный этиопатогенез, позволило выявить факторы риска развития аллергических заболеваний в целом, а также специфические полиморфные варианты генов-кандидатов, предрасполагающие к развитию того или иного клинико-патогенетического варианта аллергопатологии или их сочетания в зависимости от этнической принадлежности индивидов.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Карунас, Александра Станиславовна, Уфа

1. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В., и др. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы // Медицинская генетика. 2008. -№10. - С. 3-13.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности ". (Введение в предиктивную медицину). СПб, Интермедика, 2000. - 272 с.

3. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Митин Ю.А. Болезни иммунной системы. Элиста: АПП «Джангар», 2005. - 272с.

4. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия // Сибирский онкологический журнал . -2008 .-№3 .-С. 86-93.

5. Брагина С.Ю., Фрейдин М.Б., Тен И.А., Огородова Л.М. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМНю. -2005. Т.117. -№3. - С.121-125.

6. Васьковский Н.В., Серебров В.Ю., Фрейдин М.Б. и др. Ассоциация полиморфизма гена Рг-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой // Мед. генетика. 2006. - №2. - С.45-48.

7. Генетика бронхолегочных заболеваний //Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. (Серия монографий Российского респираторного общества. Гл. редактор серии Чучалин А.Г.). М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010. - 160с.359

8. Геппе H.A., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» и ее реализация // Пульмонология. 2002. - №1. - С. 38-42.

9. Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINA). Пересмотр 2006: Пер. с англ./ Под ред. Чучалина А.Г. М: Издательский дом «Атмосфера», 2007 - 104 с.

10. П.Глотов A.C., Наседкина Т.В., Иващенко Т.Э., и др. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации // Молекуляр. биология. 2005. - Т. 39. - С. 403-412.

11. Голденкова-Павлова И.В., Брускин С. А., Абдеев P.M., и др. Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека // Генетика. 2006. - Т. 42. - № 8. - С. С. 1143-1150.

12. З.Дмитриева-Здорова Е.В., Воронько O.E., Аксенова М.Г., Бодоев Н.В. Ассоциация полиморфных маркеров гена интерлейкина-13 с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2010. - Т.46. - № 1. -С. 111-117.

13. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. 272 с.

14. Иванова В.В., Буловская Л.Н., Железникова Г.Ф., Дробаченко O.A. Особенности иммунометаболических взаимоотношений у детей, переносящих респираторно-вирусные инфекции // Иммунология. -1997. №6. - С.45-47.

15. П.Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - № 1. - С.32-37.

16. Казначеев В.А. Полиморфизмы С-ЗЗТ, С-590Т, G-1098T в промоторе гена ИЛ-4 при атопической бронхиальной астме // Автореферат дис. канд. наук. 2005.

17. Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. и др. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4R альфа с развитием аллергической бронхиальной астмы // Болезни органов дыхания. 2008. - № 1. - С.36-41.

18. Кожекбаева Ж.М., Гра O.A., Фадеев B.C., и др. Ассоциация полиморфизма NAT2 с риском развития псориаза в Московской популяции //Молекулярная биология. 2009. - Т.43 (1).-С.1-15.

19. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. - 144с.

20. Лопатин A.C. Аллергический ринит // Русский медицинский журнал. -2003. Т.11, №8. - С.446-452.

21. Лусс Л.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №12. - С.718-728.

22. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. - №12. - С.36-41.

23. Ляхович В.В., Гавалов С.М., Вавилин В.А., и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. 2002. - Т. 12. - № 2. -С. 31-38.

24. Мазурина С.А. Генетический полиморфизм ИЛ-13 и его рецептора убольных бронхиальной астмой // Автореф. дисс. .канд. наук. 2008.361

25. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии // Автореферат дисс. . .докт. биол. наук. Уфа, 2011.

26. Полоников A.B. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям // Автореф. дисс. . доктора мед. наук. Москва, 2006.

27. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека // Acta Naturae. 2009. - №3. - С.57-62.

28. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск. - 2003. - 203с.

29. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М.: НТЦ KB АН, 2005. - 52 с.

30. Саликова Т.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2011.

31. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике // Медицина для всех. 2001. -№2.-С. 2-8.

32. Сибиряк C.B., Черешнев В.А., Симбирцев A.C., Сибиряк Д.С., Гаврилова Т.В. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений. Екатеринбург, «Центр Академического обслуживания» УрО РАН, 2006. - 160 с.

33. Титова Н.Д. Значение врожденной системы иммунитета в возникновении аллергических заболеваний // Иммунология, аллергология, инфектология. 2009. - №3 . - С. 32-39.

34. Трофимов В.И., Дубина М.В., Миронова Ж.А., Янчина Е.Д. Ассоциация вариантов гена бета2-адренорецептора (ADRB2) и бронхиальной астмы // Проблемы клинической медицины. 2009. -№1. - С.58-61.

35. Тюменцева Е.С. Структура и взаимодействие наследственных и средовых факторов предрасположенности к развитию атопических болезней у детей // Автореф. дисс. . доктора мед. наук. Москва, 2011.

36. Федеральная целевая программа «Бронхиальная астма» 2011-2015 годы). М., 2009.

37. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз ql и ml (GSTT1 и GSTM1) у больных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирском регионе // Молекулярная биология. 2002а. - Т.36. - № 4. - С.630-634.

38. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Федорова О.С. и др. Полногеномный анализ ассоциаций аллергических заболеваний с молекулярными маркерами у русских жителей Западной Сибири // Молекулярная биология. 2011. - V.45 (3). - Р.464-472.

39. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. 2010. - Т. 46. - № 2. - С.224-229.

40. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова JI.M. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционнаяраспространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002b. - Т.38. - №12. - С.1710-1718.

41. Хузина А.Х. Анализ генов предрасположенности к аллергическому риниту в Республике Башкортостан // Автореферат дисс. . канд. биол. наук. Уфа, 2008.

42. Шалухина А.Р. Эпидемиологическог и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан // Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 2006.

43. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608с.

44. Agrawal D.K, Shao Z. Pathogenesis of allergic airway inflammation // Curr Allergy Asthma Rep. 2010. - V. 10(1). - P.39-48.

45. A'ft-Khaled N, Pearce N, Anderson H.R, et al. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three // Allergy. 2009. - V.64 (1). - P.123-48.

46. Akiyama M. FLG mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema: spectrum of mutations and population genetics // Br J Dermatol. 2010. -V.162 (3). -P.472-7.

47. Akhabir L, Sandford A.J. Genome-wide association studies for discovery of genes involved in asthma //Respirology. 2011. - V.16 (3). - P.396-406.

48. Albuquerque R.V, Hayden C.M, Palmer L.J, et al. Association of polymorphisms within the tumour necrosis factor (TNF) genes and childhood asthma // Clin Exp Allergy. 1998. - V.28 (5). - P.578-84.

49. Allabi A.C, Gala J.-L, Desager J.-P, et al. Genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 in the Beninese and Belgian populations // J Clin Pharmacol. 2003. - V. 56. - P. 653-657.

50. Allakhverdi Z, Comeau M.R, Jessup H.K. et al. Thymic stromal lymphopoietin is released by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflammation and potently activates mast cells // J Exp Med. -2007. V.204. - P.253-258.

51. Allen M., Heinzmann A., Noguchi E., et al. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2ql4 // Nat Genet. 2003. -V.35. -№ 3. - P. 258-263.

52. Amirzargar A.A., Movahedi M., Rezaei N., et al. Polymorphisms in IL4 and IL4RA confer susceptibility to asthma //J Investig Allergol Clin Immunol. 2009. V.19 (6). - P.433-438.

53. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. -2009. V. 9. -P.187-197.

54. Ansel K.M., Djuretic I., Tanasa B., Rao A. Regulation of Th2 differentiation and 114 locus accessibility // Annu Rev Immunol. 2006. - V.24. - P.607-656.

55. Arai N., Nomura D., Villaret D., et al. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression // J Immunol. 1989. - V.142 (1). - P.274-282.

56. Arima K., Umeshita-Suyama R., Sakata Y., et al. Upregulation of IL-13 concentration in vivo by the IL 13 variant associated with bronchial asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - V.109. - P.980-987.

57. Ates N.A., Tursen U., Tamer L., et al. Glutathione S-transferase polymorphisms in patients with drug eruption // Arch. Dermatol. Res. -2004. V.295. - P.429-433.

58. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. -V.464. - P.65-76.

59. Awasthi S., Tripathi P., Ganesh S., et al. Association of ADAM33 gene polymorphisms with asthma in Indian children // J Hum Genet. 2010. - V. 56. - P.188-195.

60. Azazi E.A., Bakir S.M., Mohtady H.A., Almonem A.A. Circulatingchemokine eotaxin and chemokine receptor CCR3 in allergic patients //

61. Egypt J Immunol. 2007. - V.14 (2). - P.73-82.365

62. Bachert C., Zhang N., Patou J., et al. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008. - V.8. -P.34-38.

63. Balaci L., Spada M.C., Olla N., et al. IRAK-M is involved in the pathogenesis of early-onset persistent asthma // Am. J. Hum. Genet. 2007. - V.80. -P.1103-1114.

64. Barker J.N., Palmer C.N., Zhao Y. et al. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood // J Invest Dermatol. 2007. - V.127. - P.564-567.

65. Barlow J.L., McKenzie A.N. IL-25: a key requirement for the regulation of type-2 immunity // Biofactors. 2009. - V.35. - P.178-182.

66. Barnes P.J. Pathophysiology of allergic inflammation // Immunol Rev. -2011. V.242 (1). - P.31-50.

67. Barrett J.C., Clayton D.G., Concannon P. et al. Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes // Nat Genet. 2009. -V.41. - P.703-707.

68. Barrett J.C., Fry B., Mailer J. and Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. 2005. - V. 21. -P. 263-265.

69. Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease // Nat. Genet. 2008. - V.40. - P.955-962.

70. Barrett J.G., Scott I.R. Pyrrolidone carboxylic acid synthesis in guinea pig epidermis // J Invest Dermatol. 1983. - V.81. - P. 122-124.

71. Bartsch H., Nair U., Risch A., et al. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - V.9. - P.3-28.

72. Basehore M.J., Howard T.D., Lange L.A., et al. A comprehensive evaluation of IL4 variants in ethnically diverse populations: association of total serum

73. E levels and asthmain white subjects // J Allergy Clin Immunol. 2004. -V.114(l). - P.80-87.

74. Batra J., Rajpoot R., Ahluwalia J., et al. A hexanucleotide repeat upstream of eotaxin gene promoter is associated with asthma, serum total IgE and plasma eotaxin levels // J Med Genet. 2007. - V.44 (6). - P.397-403.

75. Batra J., Sharma S.K., Ghosh B. Arylamine N-acetyltransferase gene polymorphisms: markers for atopic asthma, serum IgE and blood eosinophil counts // Pharmacogenomics. 2006. - V.7. - P. 673-682.

76. Battle N.C., Choudhry S., Tsai H.J., et al. Ethnicity-specific gene-gene interaction between IL-13 and IL-4Ralpha among African Americans with asthma //Am J Respir Crit Care Med. 2007. - V.175 (9). - P.881-887.

77. Baye T.M., Butsch Kovacic M., Biagini Myers J.M., et al. Differences in candidate gene association between European ancestry and African American asthmatic children // PLoS One. 2011. - V.28. - №6 (2). -el6522.

78. Beghe B., Barton S., Rorke S., et al. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population // Clin Exp Allergy. 2003. - V.33. -P.l 111-1117.

79. Beghe B., Hall I.P., Parker S.G., et al. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Allergy. -2010.-V.65 (4). -P.474-481.

80. Beneyto M., Kristiansen L.V., Oni-Orisan A., et al. Abnormal glutamate receptor expression in the medial temporal lobe in schizophrenia and mood disorders // Neuropsychopharmacology. 2007. - V.32. - P.1888-1902.

81. Benjamini Y. and Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // J. R. Stat. Soc. Ser.1995. B 57. - P.289-300.

82. Berce V., Potocnik U. Association of Q551R polymorphism in the interleukin 4 receptor gene with nonatopic asthma in Slovenian children // Wien Klin Wochenschr. 2010. - V. 122. - P. 11-18.

83. Bergamaschi E., De Palma G., Mozzoni P., et al. Polymorphism of quinine-metabolizing enzymes and susceptibility to ozone-induced acute effects // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - V. 163.-P. 1426-1431.

84. Berndt S.I., Chatterjee N., Huang W.Y., et al. Variant in sex hormone-binding globulin gene and the risk of prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - V. 16. - P. 165-168.

85. Bertz R.J., Granneman G.R. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions // Clin. Pharmacokinet. 1997. - V.32. - P.210-258.

86. Beyeler C., Armstrong M., Bird H.A., et al. Relationship between genotype for the cytochrome P450 CYP2D6 and susceptibility to ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases.1996.-V. 55.-P. 66-68.

87. Beyer K., Nickel R., Freidhoff L., et al. Association and Linkage of Atopic Dermatitis with Chromosome 13ql2-14 and 5q31-33 Markers // Journal of Investigative Dermatology. 2000. - V.l 15. - P. 906-908.

88. Bijanzadeh M., Ramachandra N.B., Mahesh P.A., et al. Association of IL-4 and ADAM33 Gene Polymorphisms with Asthma in an Indian Population // Lung. 2010. - V. 188(5). - P. 415-422.

89. Binia A., Khorasani N., Bhavsar P.K. et al. Chromosome 17ql2-q21 SNP and severe asthma // J Hum Genet. 2011. - V.56 (1). - P.97-98.

90. Bisgaard H., Bonnelykke K., Sleiman P.M. et al. Chromosome 17ql2-q21 gene variants are associated with asthma and exacerbations but not atopy inearly childhood // Am J Respir Crit Care Med. 2009. - V.179 (3). - P. 179185.

91. Bisgaard H., Simpson A., Palmer C.N., et al. Gene-environment interaction in the onset of eczema in infancy: filaggrin loss-of-function mutations enhanced by neonatal cat exposure // PLoS Med. 2008. - V.24 (5). - el31.

92. Bitterman P.B., Adelberg S., Crystal R.G. Mechanisms of pulmonary fibrosis: spontaneous release of the alveolar macrophage-derived growth factor in the interstitial lung disorders // J Clin Invest. 1983. - V.72. -P.1801-1813.

93. Black M.D. Therapeutic potential of positive AMPA modulators and their relationship to AMPA receptor subunits. A review of preclinical data // Psychopharmacology. 2005. - V.179. - P. 154-163.

94. Black S., Teixeira A.S., Loh A.X., et al. Contribution of functional variation in the IL13 gene to allergy, hay fever and asthma in the NSHD longitudinal 1946 birth cohort // Allergy. 2009. - V.64. - P. 1172-1178.

95. Blakey J., Halapi E., Bjornsdottir U.S., et al. Contribution of ADAM33 polymorphisms to the population risk of asthma // Thorax. 2005. - V.60. -P. 274-276.

96. Blum M., Grant D.M., McBride W., et al. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression // DNA Cell Biol. 1990. - V.9. - P. 193-203.

97. Blumenthal M.N., Langefeld C.D., Beaty T.H., et al. A genome-wide search for allergic response (atopy) genes in three ethnic groups: Collaborative Study on the Genetics of Asthma // Hum Genet. 2004. -V.l 14 (2). - P.157-164.

98. Bonnelykke K., Pipper C.B., Tavendale R., et al. Filaggrin gene variants and atopic diseases in early childhood assessed longitudinally from birth // Pediatr Allergy Immunol. 2010. - V.21 (6). - P.954-961.

99. Borchers M.T, Carty M.P, Leikauf G.D. Regulation of human airway mucins by acrolein and inflammatory mediators //Am J Physiol. 1999. -V.276. - P.549-555.

100. Borish L, Aarons A., Rumbyrt J, et al. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma // J Allergy Clin Immunol. 1996. -V.97 (6). - P.1288-1296.

101. Bottema R.W, Kerkhof M, Reijmerink N.E, et al. Gene-gene interaction in regulatory T-cell function in atopy and asthma development in childhood // J Allergy Clin Immunol. 2010a. - V.126 (2). - P.338-346.

102. Bottema R.W, Nolte I.M, Howard T.D, et al. Interleukin 13 and interleukin 4 receptor-a polymorphisms in rhinitis and asthma // Int Arch Allergy Immunol. 2010b. - V.153 (3). - P.259-267.

103. Bottema R.W, Reijmerink N.E, Kerkhof M, et al. Interleukin 13, CD 14, pet and tobacco smoke influence atopy in three Dutch cohorts: the allergenic study // Eur Respir J. 2008. - V.32. - P.593-602.

104. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A.A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008. - V.63 (Suppl). - P.8-160.

105. Bouzigon E, Corda E, Aschard H. et al. Effect of 17ql2-q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma // N Engl J Med. 2008. -V.359 (19). - P.1985-1994.

106. Bouzigon E, Forabosco P, Koppelman G.H, et al. Meta-analysis of 20 genome-wide linkage studies evidenced new regions linked to asthma and atopy // Eur J Hum Genet. 2010. - V. 18 (6). - P.700-706.

107. Bozina N, Bradamante V, Lovric M. Genetic polymorphism of metabolic enzymes P450 (CYP) as a susceptibility factor for drug response, toxicity, and cancer risk // Arh Hig Rada Toksikol. 2009. - V. 60. - № 2. -P. 217-242.

108. Bradley M., Soderhall C., Luthman H., et al. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in a Swedish population // Hum Mol Genet. 2002. - V. 11. - P. 1539-1548.

109. Brasch-Andersen C., Haagerup A., Borglum A.D., et al. Highly signifi cant linkage to chromosome 3ql3.31 for rhinitis and related allergic diseases // J Med Genet. 2006. - V.43 (3). - elO.

110. Brasch-Andersen C., Christiansen L., Tan Q., et al. Possible gene dosage effect of glutathione-S-transferases on atopic asthma: using real-time PCR for quantification of GSTM1 and GSTT1 gene copy numbers // Hum Mutat. 2004. - V.24 (3). - P.208-214.

111. Breslow D.K., Collins S.R., Bodenmiller B. et al. Orm family proteins mediate sphingolipid homeostasis // Nature. 2010. - V.463. -P.1048-1053.

112. Breton C.V., Byun H.M., Wenten M., et al. Prenatal tobacco smoke exposure affects global and gene-specific DNA methylation // Am J Respir Crit Care Med. 2009. - V.180. - P.462^167.

113. Briscoe J., Kohlhuber F., Muller M. JAKs and STATs branch out // Trends Cell Biol. 1996. - V.6 (9). - P.336-40.

114. Broide D.H., Lotz M., Cuomo A.J., et al. Cytokines in symptomatic asthma airways // J Allergy Clin Immunol. 1992. - V.89. - P.958-967.

115. Brown S.J., Sandilands A., Zhao Y., et al. Prevalent and low-frequency null mutations in the filaggrin gene are associated with early-onset and persistent atopic eczema // Journal of Investigative Dermatology. 2008. - V.128. - P.1591-1594.

116. Bu L.M., Bradley M., Soderhall C., et al. Genome-wide linkage analysis of allergic rhinoconjunctivitis in a Swedish population // Clin Exp Allergy. 2006. - V.36. - P.204-210.

117. Buckova D., Holla L.I., Vasku A., et al. Lack of association between atopic asthma and the tumor necrosis factor a-308 gene polymorphism in a Czech population //J Investig Allergol Clin Immunol. 2002. - V.12. -P. 192-197.

118. Burchard E.G., Silverman E.K., Rosenwasser L.J., et al. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(l) in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - V.160. - P.919-922.

119. Cakebread J.A., Haitchi H.-M., Holloway J.W., et al. The role of ADAM33 in the pathogenesis of asthma // Springer Semin Immun. 2004. -V.25.-P. 361-375.

120. Callard R.E., Harper J.I. The skin barrier, atopic dermatitis and allergy: a role for Langerhans cells? // Trends Immunol. 2007. - V.28. -P.294-298.

121. Cameron L., Webster R.B., Strempel J.M., et al. Th2 cell-selective enhancement of human IL13 transcription by IL13-1112C>T, a polymorphism associated with allergic inflammation // J Immunol. 2006. -V.177. - P.8633-8642.

122. Campos Alberto E.J., Shimojo N., Suzuki Y., et al. IL-10 gene polymorphism, but not TGF-betal gene polymorphisms, is associated with food allergy in a Japanese population // Pediatr Allergy Immunol. 2008. -V.19 (8). -P.716-21.

123. Cantero-Recasens G., Fandos C., Rubio-Moscardo F., et al. The asthma-associated ORMDL3 gene product regulates endoplasmic reticulum-mediated calcium signaling and cellular stress // Hum Mol Genet. 2010. -V.19 (1). -P.111-121.

124. Cao Y., Liao M., Huang X., et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of atopic dermatitis // Dermatitis. 2009. - V.20 (4). -P.193-199.

125. Carroll W. Ashtma genetics: pitfalls and triumphs // Paed. Respir. Reviews. 2005. - V.6. - P.68-74.

126. Cascorbi I., Brockmóller J., Roots I. A C4887A polymorphism in exon 7 of human CYP1A1: population frequency, mutation linkages, and impact on lung cancer susceptibility // Cancer Res. 1996. - V.56 (21). -P.4965-4969.

127. Castro-Giner F., Bustamante M., Ramon González J. et al. A pooling-based genome-wide analysis identifies new potential candidate genes for atopy in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) // BMC Med Genet. 2009. - V.10. - P. 128-137.

128. Castro-Giner F., Kogevinas M., Machler M., et al. TNFA -308G.A in two international population-based cohorts and risk of asthma // Eur Respir J. 2008. - V.32. - P.350-361.

129. Cembrzynska-Nowak M., Szklarz E., Inglot A.D., et al. Elevated release of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma by bronchoalveolar leukocytes from patients with bronchial asthma // Am Rev Respir Dis. 1993. - V. 147 (2). - P.291-295.

130. Ceyhan B.B., Burgos A., Palmer L.J., Drazen J. Lack of association of NAT2 (N-acetyl transferase 2) gene polymorphism with atopic asthma in

131. Turkish subjects // Ind. J. of Human Genetics. 2004. - V.10. - P.65-69.373

132. Chae S.C., Park Y.R., Oh G.J., Lee J.H., Chung H.T. The suggestive association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in Korean population with allergic rhinitis // Immunogenetics. 2005. - V.56. - P.760-764.

133. Chagani T., Pare P.D., Zhu S., et al. Prevalence of tumor necrosis factor-alpha and angiotensin converting enzyme polymorphisms in mild/moderate and fatal/near-fatal asthma //Am J Respir Crit Care Med. -1999. V.160. -P.278-282.

134. Chan I.H., Tang N.L., Leung T.F., et al. Study of gene-gene interactions for endophenotypic quantitative traits in Chinese asthmatic children//Allergy. 2008. - V.63 (8). - P. 1031-1039.

135. Chang H.S., Kim J.S., Lee J.H., et al. A single nucleotide polymorphism on the promoter of eotaxinl associates with its mRNA expression and asthma phenotypes // J Immunol. 2005. - V.174 (3). -P. 1525-31.

136. Chang Y.T., Lee W.R., Yu C.W., et al. No association of cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with atopic dermatitis // Clin Exp Dermatol. 2006. - V.31 (3). - P.419-423.

137. Chan-Yeung M., Malo J.L. Table of the major inducers of occupational asthma. In: Bernstein I.L., Chan-Yeung M., Malo J.L., Bernstein D.I., eds. Asthma in the workplace // New York: Marcel Dekker. -1999.-P. 683-720.

138. Chapman M.D., Pomes A., Breiteneder H., Ferreira F. Nomenclature and structural biology of allergens // J Allergy Clin Immunol. 2007. -V.l 19(2). -P.414-420. (http://www.allergen.org).

139. Chatterjee R., Batra J., Kumar A., et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and atopic asthma in North Indians // Clin Exp Allergy. -2005.-V.35 (7). -P.914-919.

140. Chen G.B., Xu Y., Xu H.M., et al. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches // PLoS One. 2011. - V.6 (2). - el6981.

141. Chen H., Common J.E., Haines R.L., et al. Wide spectrum of filaggrin-null mutations in atopic dermatitis highlights differences between Singaporean Chinese and European populations // Br J Dermatol. 2011. -V.165 (1). - P. 106-114.

142. Chen S.-H., Pei D., Yang W., et al. Genetic variations in GRIA1 on chromosome 5q33 related to asparaginase hypersensitivity // Clin Pharmacol Ther. 2010. - V.88 (2). - P. 191-196.

143. Chen W., Ericksen M.B., Levin L.S., et al. Functional effect of the R110Q IL 13 genetic variant alone and in combination with IL4RA genetic variants // J Allergy Clin Immunol. 2004. - V.l 14. - P.553-560.

144. Chen Y., Thai P., Zhao Y-H. et al. Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop // J Biol Chem. 2003. - V.278. - P.17036-17043.

145. Chen Y., Zhao Y.H., Kalaslavadi T.B. et al. Genome-wide search and identification of a novel gel-forming mucin mucl9/mucl9 in glandular tissues //Am J Respir Cell Mol Biol. -2004. -V.30 (2). P. 155-165.

146. Cheng L., Enomoto T., Hirota T., et al. Polymorphisms in ADAM33 are associated with allergic rhinitis due to Japanese cedar pollen // Clin Exp Allergy. 2004. - V. 34. - P. 1192-1201.

147. Cheng X., Wang X., Han Y., Wu Y. The expression and function of ß-1,4-galactosyltransferase-I in dendritic cells // Cell Immunol. 2010. - V. 266 (1). - P.32-39.

148. Chiang C.H., Tang Y.C., Lin M.W., et al. Association between the IL-4 promoter polymorphisms and asthma or severity of hyperresponsiveness in Taiwanese // Respirology. 2007. - V.l2. - P.42-48.

149. Cho H.R, Uhm Y.K, Kim H.J, et al. Glutathione S-transferase Ml (GSTM1) polymorphism is associated with atopic dermatitis susceptibility in a Korean population // Int J Immunogenet. 2011. - V.38 (2). - P.145-50.

150. Christensen U, Moller-Larsen S, Nyegaard M, et al. Linkage of atopic dermatitis to chromosomes 4q22, 3p24 and 3q21 // Hum Genet. 2009. -V.126 (4). - P.549-557.

151. Chung J, Oh S.Y, Shin Y.K. Association of glutathione-S-transferase polymorphisms with atopic dermatitis risk in preschool age children // Clin Chem Lab Med. 2009. - V.47 (12). -P.1475-1481.

152. Colgan J.D, Hankel I.L. Signaling pathways critical for allergic airway inflammation // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010. - V.10 (1). -P.42-7.

153. Cookson W, Liang L, Abecasis G. et al. Mapping complex disease traits with global gene expression // Nat Rev Genet. 2009. - V.10. - P. 18494.

154. Cookson W.O, Moffatt M.F. Genetics of complex airway disease // Proc Am Thorac Soc. 2011. - V.8 (2). - P. 149-153.

155. Cookson W.O, Sharp P.A, Faux J.A. et al. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 1 lq//Lancet. 1989.-V.l (8650). - P.1292-1295.

156. Cookson W.O, Ubhi B, Lawrence R. et al. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci // Nat Genet. -2001. V.27. - P.372-373.

157. Cork M.J, Robinson D.A, Vasilopoulos Y, et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions // J Allergy Clin Immunol. 2006. - V.l 18(1). - P.3-21.

158. Corren J. Allergic rhinitis and asthma: how important is the link? // J Allergy Clin Immunol. 1997. - V.99. - P.781-786.

159. Crofts F., Taioli E., Trachman J., et al. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. - V. 15. - P. 2961-2963.

160. Dale B.A., Resing K.A., Lonsdale-Eccles J.D. Filaggrin: a keratin filament associated protein // Ann NY Acad Sei. 1985. - V.455. - P.330-42.

161. Dale Smith C.A., Moss J.E., Gough A.C., et al. Molecular genetic analysis of the cytochrome P450-debrisoquine hydroxylase locus and association with cancer susceptibility // Environmental Health Perspectives. 1992. - V. 98.-P. 107-112.

162. Daley D., Lemire M., Akhabir L., et al. Analyses of associations with asthma in four asthma population samples from Canada and Australia // Hum Genet. 2009. - V.125 (4). - P.445-459.

163. D'Alo F., Voso M.T., Guidi F., et al. Polymorphisms of CYP1A1 and glutathione S-transferase and susceptibility to adult acute myeloid leukemia // Haematologica. 2004. - V. 89. - №6. - P.664-670.

164. D'Amato G., Cecchi L, DAmato M., Liccardi G. Urban air pollution and climate change as environmental risk factors of respiratory allergy: an update // J Investig Allergol Clin Immunol. 2010. - V.20 (2). - P.95-102.

165. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A., et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma // Nature. 1996. - V.383. - P. 247-250.

166. Dävila I., Mullol J., Ferrer M., et al. Genetic aspects of allergic rhinitis //J Investig Allergol Clin Immunol. 2009. - V.19. - Suppl 1. - P.25-31.

167. De Benedetto A., Qualia C.M., Baroody F.M., et al. Filaggrin expression in oral, nasal, and esophageal mucosa // J Invest Dermatol. -2008. V.128. -P.1594-1597.

168. De Faria I.C., de Faria E.J., Toro A.A., et al. Association of TGF-betal, CD 14, IL-4, IL-4R and ADAM33 gene polymorphisms with asthmaseverity in children and adolescents // J Pediatr (Rio J). 2008. - V.84 (3). -P.203-10.

169. De Guia R.M., Ramos J.D. The -590C/T IL4 single-nucleotide polymorphism as a genetic factor of atopic allergy // Int J Mol Epidemiol Genet.-2010.-V.l (1).-P.67-73.

170. De Moráis S.M., Wilkinson G.R., Blaisdell J., et al. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem. 1994. -V.269. - P. 15419-15422.

171. Deal C., Ma J., Wilkin F. et al. Novel promoter polymorphism in insulin-like growth factor-binding protein-3: correlation with serum levels and interaction with known regulators // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. -V. 86. - P.1274-1280.

172. Del Prete G., De Carli M., Almerigogna F., et al. Human IL-10 is produced by both type 1 helper (Thl) and type 2 helper (Th2) T cell clones and inhibits their antigen-specific proliferation and cytokine production //J Immunol. 1993.-V.l50.-P.353-60.

173. DeMeo D.L., Lange C., Silverman E.K., et al. Univariate and multivariate family-based association analysis of the IL-13 ARG130GLN polymorphism in the Childhood Asthma Management Program //Genet Epidemiol. 2002. - V.23. - P.335-348.

174. Denham S., Koppelman G.H., Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir Res. -2008. V.9. - P.38-46.

175. Desseyn J.L., Aubert J.P., Porchet N., Laine A. Evolution of the large secreted gelforming mucins // Molecular Biology and Evolution. 2000. -V.17 (8). - P.1175-1184.

176. DeWan A.T., Triche E.W., Xu X. et al. PDE11A associations with asthma: results of a genome-wide association scan // J Allergy Clin Immunol. 2010. - V.l26 (4). - P.871-873.

177. Di Somma C., Charron D., Deichmann K., et al. Atopic asthma and TNF-308 alleles: linkage disequilibrium and association analyses //Hum Immunol. 2003. - V.64. - P.359-365.

178. Dickmann L.J., Rettie A.E., Kneller M.B., et al. Identification and functional characterization of a new CYP2C9 variant (CYP2C9*5) expressed among African Americans // Mol Pharmacol. 2001. - V. 60. - P. 382-387.

179. Dijkstra A., Postma D.S., Noordhoek J.A., et al. Expression of ADAMs ("a disintegrin and metalloprotease") in the human lung //Virchows Arch. 2009. - V.454 (4). - P.441-9.

180. Dizier M.H., Bouzigon E., Guilloud-Bataille M., et al. Genome screen in the French EGEA study: detection of linked regions shared or not shared by allergic rhinitis and asthma // Genes Immun. 2005. - V.6. - P.95-102.

181. Doherty T. & Broide D. Cytokines and growth factors in airway remodeling in asthma // Curr. Opin. Immunol. 2007. - V.19. - P. 676-680.

182. Donfack J., Schneider D.H., Tan Z., et al. Variation in conserved non-coding sequences on chromosome 5q and susceptibility to asthma and atopy // Respir Res. 2005. - V.6. - P. 145-56.

183. Downie D., McFadyen M.C.E., Rooney P.H. Profiling cytochrome P450 expression in ovarion cancer: identification of prognostic markers // Clin Cancer Res. 2005. - V.l 1. - P. 7369-7375.

184. Eder W., Klimecki W., Yu L, et al. Toll-like receptor 2 as a major gene for asthma in children of European farmers // J Allergy Clin Immunol.- 2004. V. 113 (3). - P. 482-488.

185. Eder W., Klimecki W., Yu L., et al. Association between exposure to farming, allergies and genetic variation in CARD4/NOD1 // Allergy. 2006.- V.61 (9).-P.l 117-1124.

186. Edfors-Lubs M.L. Allergy in 7000 twin pairs //Acta Allergol. 1971. -V.26 (4). -P.249-285.

187. Ekelund E, Lieden A, Link J, Lee SP, et al. Loss-of-function variants of the filaggrin gene are associated with atopic eczema and associated phenotypes in Swedish families // Acta Dermatovenereologica. 2008. -V.88. -P.15-19.

188. Elias P.M., Steinhoff M. "Outside-to-inside" (and now back to "outside") pathogenic mechanisms in atopic dermatitis // J Invest Dermatol.- 2008. V.128. - P. 1067-1070.

189. Elias PM. The skin barrier as an innate immune element // Semin Immunopathol. 2007. - V.29 (1). - P.3-14.

190. Elliott K., Fitzpatrick E., Hill D., et al. The -590C/T and -34C/T interleukin-4 promoter polymorphisms are not associated with atopic eczema in childhood // J Allergy Clin Immunol. 2001. - V.108 (2). -P.285-7.

191. Enomoto H., Hirata K., Otsuka K., et al. Filaggrin null mutations are associated with atopic dermatitis and elevated levels of IgE in the Japanese population: a family and case-control study // J Hum Genet. 2008. - V.53. -P.615-621.

192. Ertam I., Itirli G., Onay H., et al. Interleukin-1 receptor antagonist and tumour necrosis factor-alpha gene polymorphisms in Turkish patients with allergic contact dermatitis // Contact Dermatitis. 2009. - V.61(2). - P.86-90.

193. Eskdale J., Gallagher G., Verweij C.L., et al. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes // Proc Natl Acad Sci USA. -1998. V.95. - P. 9465-9470.

194. Eskdale J., Kube D., Tesch H., et al. Mapping of the human IL 10 gene and further characterization of the 5-prime flanking sequence // Immunogenetics. 1997. - V.46. - P. 120-128.

195. Esparza-Gordillo J., Weidinger S., Fôlster-Holst R. et al. A common variant on chromosome llql3 is associated with atopic dermatitis //Nat Genet. 2009. - V.41 (5). - P.596-601.

196. Fabbri L.M., Caramori G., Maestrelli P. Etiology of occupational asthma. In: Roth RA, ed. Comprehensive toxicology: toxicology of the respiratory system // Cambridge: Pergamon Press. 1997. - P. 425-435.

197. Fang C., Siew L.Q., Corrigan C.J., Ying S. The role of thymic stromal lymphopoietin in allergic inflammation and chronic obstructive pulmonary disease // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2010. - V.58 (2). - P.81-90.

198. Ferreira M.A., Matheson M.C., Duffy D.L., et al. Identification of IL6R and chromosome 1 lql3.5 as risk loci for asthma // Lancet. 201 la. -V.378 (9795). - P.1006-14.

199. Ferreira M.A., McRae A.F., Medland S.E. et al. Association between ORMDL3, IL1RL1 and a deletion on chromosome 17ql2-q21 with asthma risk in Australia // Eur J Hum Genet. 201 lb. - V.19(4). - P.458-64.

200. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T.R., et al. IL-10 inhibits cytokine productionby activatedmacrophages // J Immunol. 1991. - V.l47. - P.3815-22.

201. Fleming I. Cytochrome P450 epoxygenases as EDHF synthase //

202. Pharmacol. Res. 2004. - V.49. - P.525-533.381

203. Foley S.C, Mogas A.K, Olivenstein R, et al. Increased expression of ADAM33 and ADAM8 with disease progression in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2007. - V. 119 (4). - P.863-871.

204. Franjkovic I, Gessner A, König I, et al. Effects of common atopy-associated amino acid substitutions in the IL-4 receptor alpha chain on IL-4 induced phenotypes //Immunogenetics. 2005. - V.56 (11). - P.808-817.

205. Fraser J.D, Proft T. The bacterial superantigen and superantigen-like proteins // Immunol Rev. 2008. - V.225. - P.226-243.

206. Fruth K, Best N, Amro M, et al. No evidence for a correlation of glutathione S-tranferase polymorphisms and chronic rhinosinusitis // Rhinology. 2011. - V.49 (2). - P. 180-184.

207. Fryer A.A., Spiteri M.A, Bianco A. The -403G>A promoter polymorphism in the RANTES gene is associated with atopy and asthma // Genes Immun. 2000. - V. 1. - P.509-514.

208. Gaikovitch E.A, Cascorbi I, Mrozikiewicz P.M., et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2003. -V.59. -P.303-312.

209. Galanter J, Choudhry S, Eng C. et al. ORMDL3 gene is associated with asthma in three ethnically diverse populations // Am J Respir Crit Care

210. Med. 2008. - V.177 (11). - P. 1194-1200.382

211. Galli S.J., Tsai M., Piliponsky A.M. The development of allergic inflammation // Nature. 2008. - V. 24. - V.454 (7203). - P.445-454.

212. Gan S.Q., McBride O.W., Idler W.W. et al. Organization, structure, and polymorphisms of the human profilaggrin gene // Biochemistry. 1990. - V.29. - P.9432-9440.

213. Gao J., Shan G., Sun B., et al. Association between polymorphism of tumour necrosis factor {alpha}-308 gene promoter and asthma: a metaanalysis // Thorax. 2006. - V.61 - P.466-471.

214. Gao P.S., Huang S.K. Genetic aspects of asthma // Panminerva medica. 2004. - V.46. - № 2. - P. 121-134.

215. Garte S. The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms: the example of CYP1A1 // Carcinogenesis. 1998. - V.19. -№ 8. - P. 1329-1332.

216. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K., et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2001. V.10. - P. 1239-1248.

217. Gauvreau G.M., Boulet L-P., Cockcroft D.W., et al. The effects of IL-13 blockade on allergen-induced airway responses in mild atopic asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2011. - V. 183. - P. 1007-1014.

218. Gawronska-Szklarz B., Pawlik A., Czaja-Bulsa G., et al. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. -V.69. - P.372-378.

219. Genuneit J., Cantelmo J.L., Weinmayr G. et al. A multi-centre study of candidate genes for wheeze and allergy: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase 2 // Clin Exp Allergy. 2009. -V.39 (12). - P.1875-1888.

220. Gervaziev Y.V., Kaznacheev V.A., Gervazieva V.B. Allelic polymorphisms in the interleukin-4 promoter regions and their associationwith bronchial asthma among the Russian population // Int Arch Allergy Immunol. 2006. - V. 141. - P.257-64.

221. Ghoreschi K., Laurence A., O'Shea J.J. Janus kinases in immune cell signaling // Immunol Rev. 2009. - V.228. - P.273-287.

222. Giardina E., Paolillo N., Sinibaldi C, Novelli G. R501X and 2282del4 filaggrin mutations do not confer susceptibility to psoriasis and atopic dermatitis in Italian patients // Dermatology. 2008. - V.216. - P.83-84.

223. Gibbs N.K., Tye J., Norval M. Recent advances in urocanic acid photochemistry, photobiology and photoimmunology // Photochem Photobiol Sci. 2008. - V.7. - P.655-667.

224. GINA 2010 Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, http://www.ginasthma.org.

225. Ginsberg G., Smolenski S., Hattis D., et al. Genetic Polymorphism in Glutathione Transferases (GST): Population distribution of GSTM1, Tl, and PI conjugating activity // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2009. -V.12 (5-6). - P.389-439.

226. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. - V.52. - P.349-355.

227. Gonzalez F.J., Skoda R.C., Kimura S., et al. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism // Nature. 1988.-V.331.-P.442-446.

228. Gosset P., Tsicopoulos A., Wallaert B. et al. Increased secretion of TNF and IL-6 by alveolar macrophages consecutive to the development of the late asthmatic reaction // J Allergy Clin Immunol. 1991. - V.88. -P.561-71.

229. Gough A.C., Miles J.S., Spurr N.K., et al. Identification of the primary gene defect at the cytochrome P450 CYP2D locus // Nature. 1990. -V.347 (6295). - P.773-776.

230. Gough A.C., Smith C.A., Howell S.M., et al. Localization of the CYP2D gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis // Genomics. 1993. -V.15. - P.430-432.

231. Gould H.J., Takhar P., Harries H.E., et al. The allergic march from Staphylococcus aureus superantigens to immunoglobulin E // Chem Immunol Allergy. 2007. - V.93. - P.106-136.

232. Grammatikos A.P. The genetic and environmental basis of atopic diseases // Ann Med. 2008. - V.40. - № 7. - P. 482-495.

233. Graves P.E., Kabesch M., Halonen M., et al. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL 13 gene is associated with total serum IgE levels in three populations of white children // J. Allergy Clin. Immunol. -2000. V.105. - P.506-513.

234. Gray I.C., Nobile C., Muresu R., Ford S., Spurr N.K. A 2.4-megabase physical map spanning the CYP2C gene cluster on chromosome 10q24 // Genomics. 1995. - V.28. - P.328-332.

235. Greisenegger E., Novak N., Maintz L., et al. Analysis of four prevalent filaggrin mutations (R501X, 2282del4, R2447X and S3247X) in Austrian and German patients with atopic dermatitis // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010. - V.24 (5). -P.607-10.

236. Gros E., Bussmann C., Bieber T., et al. Expression of chemokines and chemokine receptors in lesional and nonlesional upper skin of patients with atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2009. - V.124 (4). - P.753-60.

237. Grove J., Daly A.K., Bassendine M.F., et al. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease // Gut. 2000. - V.46. - P.540-545.

238. Gudbjartsson D.F., Bjornsdottir U.S., Halapi E. et al: Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardialinfarction //Nat Genet. 2009. - V.41. - P.342-347.385

239. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis a prospective follow-up to 7 years of age // Allergy. - 2000. - V.55. - P.240-245.

240. Haagerup A., Bjerke T., Schiotz P.O., et al. Atopic dermatitis a total genome-scan for susceptibility genes // Acta Derm Venereol. - 2004. - V.84 (5). - P.346-52.

241. Haagerup A., Bjerke T., Schoitz P.O., et al. Allergic rhinitis a total genome-scan for susceptibility genes suggests a locus on chromosome 4q24-q27 // Eur J Hum Genet. - 2001. - V.9 (12). - P.945-52.

242. Halapi E., Gudbjartsson D.F., Jonsdottir G.M. et al. A sequence variant on 17ql2-q21 is associated with age at onset and severity of asthma //Eur J Hum Genet. -2010. -V. 18. -P.902-908.

243. Hall L.P., Wheatley A., Wilding P., et al. Association of Glu 27 p2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects // Lancet. 1995. - V.345. - P.1213-1214.

244. Hallsworth M.P., Soh C.P., Lane S.J., et al. Selective enhancement of GM-CSF, TNF, IL-1 and IL-8 production on monocytes and macrophages of asthmatic subjects // Eur Resp J. 1994. - V.7. - P. 1096-102.

245. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K., et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population // Br J Clin Pharmacol. 2003. - V. 55. - № 6. - P. 560-569.

246. Hammad H., Lambrecht B.N. Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma. Nat Rev Immunol. 2008 Mar;8(3): 193-204.

247. Han R.N., Post M., Tanswell A.K., et al. Insulin-like growth factor-I receptor-mediated vasculogenesis/angiogenesis in human lung development // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. - V.28 (2). - P. 159-169.

248. Han Y., Zhou X., Ji Y. et al. Expression of beta-1,4-galactosyltransferase-I affects cellular adhesion in human peripheral blood

249. CD4+ T cells // Cell Immunol. 2010. -V. 262(1). - P. 11-17.386

250. Hancock D.B., Romieu I., Shi M. et al. Genome-wide association study implicates chromosome 9q21.31 as a susceptibility locus for asthma in Mexican children // PLoS Genet. 2009. -V.5. - el000623.

251. Hanene C., Jihene L., Jamel A., et al. Association of GST genes polymorphisms with asthma in Tunisian children // Mediat Inflamm. 2007. -V.2007.-P.1-6.

252. Hang L.W., Hsia T.C., Chen W.C., et al. Interleukin-10 gene -627 allele variants, not interleukin-I beta gene and receptor antagonist gene polymorphisms, are associated with atopic bronchial asthma // J Clin Lab Anal. 2003. - V.17. -№ 5. - P. 168-173.

253. Hardy J, Singleton 1. A. Genomewide association studies and human disease // N Engl J Med. 2009. - V.360. - P. 1759-1768.

254. Hart L.A., Krishnan V.L., Adcock I.M., et al. Activation and localization of transcription factor, nuclear factor-kB, in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1998. -V. 158. - P. 1585-1592.

255. Hart P.H., Hunt E.K., Bonder C.S., et al. Regulation of surface and soluble TNF receptor expression on human monocytes and synovial fluid macrophages by IL-4 and IL-10 // J Immunol. 1996. - V.157. - P.3672-3680.

256. He J.Q., Chan-Yeung M., Becker A.B. et al. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children // Genes Immun. -2003. V.4. - P.385-389.

257. Hefler L.A., Tempfer C.B., Grimm C., et al. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of breast carcinoma risk andfibroadenoma risk in Caucasian women // Cancer. 2004. - V. 101. - № 2. -P. 264-269.

258. Hein H., Schluter C., Kulke R., et al. Genomic organization, sequence, and transcriptional regulation of the human eotaxin gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V.237. - P.537-542.

259. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M., et al. Genetic variants of IL13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. - V. 9. -P.549-559.

260. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A., et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor // N Engl J Med. 1997. - V.337. - P. 1720-1725.

261. Hesselmar B., Bergin A.M., Park H., et al. Interleukin-4 receptor polymorphisms in asthma and allergy: relation to different disease phenotypes // Acta Paediatr. 2010. - V.99 (3). - P.399-403.

262. Hickman D., Risch A., Buckle V., et al. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase // Biochem. J. 1994. -V.297. - P.441-445.

263. Hijazi Z., Haider M.Z. Interleukin-4 gene promoter polymorphism C590T and asthma in Kuwaiti Arabs // Int Arch Allergy Immunol. 2000. -V.122. - P.190^1.

264. Himes B.E., Hunninghake G.M., Baurley J.W., et al. Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene // Am. J. Hum. Genet. 2009. - V.84. - P. 581-93.

265. Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A., et al. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. - V.106. - P. 93627.

266. Hirota T., Harada M., Sakashita M., et al. Genetic polymorphism regulating ORMl-like 3 (Saccharomyces cerevisiae) expression isassociated with childhood atopic asthma in a Japanese population // J Allergy Clin Immunol. -2008. V.121(3). - P. 769-770.

267. Hirota T, Hasegawaz K, Obara K, et al. Association between ADAM33 polymorphisms and adult asthma in the Japanese population // Clinical and Experimental Allergy. 2006. - V. 36. - P. 884-891.

268. Hirota T, Takahashi A, Kubo M, et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for adult asthma in the Japanese population // Nat Genet. 2011. - V.43 (9). - P.893-896.

269. Hirschfield G.M, Liu X, Xu C. et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants // N. Engl. J. Med. -2009. V.360. - P. 2544-2555.

270. Ho I.C, Pai S.Y. GATA-3 not just for Th2 cells anymore // Cell Mol Immunol. - 2007. - V.4. - P. 15-29.

271. Hobbs K, Negri J, Klinnert M, et al. Interleukin 10 and transforming growth factor-ß promoter polymorphisms in allergies and asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - V.158. - P. 1958-1962.

272. Höh J, Wille A, Ott J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies // Genome Res. 2001. - V.ll. -P.2115-2119.

273. Holgate S.T. ADAM metallopeptidase domain 33 (ADAM33): identification and role in airways disease // Drug News Perspect. 2010. -V.23 (6). - P.381-387.

274. Holgate S.T. Epithelium dysfunction in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - V.120. - P.1233-1244.

275. Holgate S.T. Pathogenesis of asthma // Clin and Exp Allergy. 2008.- V.38. P.872-897.

276. Holgate S.T. The sentinel role of the airway epithelium in asthma pathogenesis // Immunol Rev. 2011. - V.242(l). - P.205-219.

277. Holgate S.T., Davies D.E., Rorke S., et al. Identification and possible functions of ADAM33 as an asthma susceptibility gene // Clin Exp All Rev.- 2004. V.4. - P.49-55.

278. Holla L.I., Stejskalova A., Vasku A. Polymorphisms of the GSTM1 and GSTT1 genes in patients with allergic diseases in the Czech population // Allergy. 2006. - V.61. - P.265-267.

279. Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T. Genetics of allergic disease // J Allergy Clin Immunol. 2010. - V. 125. - P.81-94.

280. Horiguchi S., Okamoto Y. Role of T cell in allergic rhinitis // Clin. Exp. All. Rev. 2005. - V.5. - P.64-67.

281. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L., et al. Identification and association of polymorphisms in the interleukin-13 gene with asthma and atopy in a Dutch population // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - V.25. -P.377-384.

282. Howard T.D., Postma D.S., Jongepier H., et al. Association of a disintegrin and metalloprotease 33 (ADAM33) gene with asthma in ethnically diverse populations // J Allergy Clin Immunol. 2003. - V. 112 (4).-P. 717-722.

283. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J., et al. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL 13 in a Dutch population with asthma // Am J Hum Genet. 2002. - V.70. - P.230-236.

284. Howarth P.H., Babu K.S., Arshad H.S., et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma // Thorax. 2005. - V.60(12). - P.1012-1018.

285. Hubische T., Ged C., Benard A., et al. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLG genotypes in a French atopic dermatitis cohort // Acta Dermato-venereologica. 2007. - V.87. - P.499-505.

286. Huebner M., Kim D.Y., Ewart S., et al. Patterns of GATA3 and IL13 gene polymorphisms associated with childhood rhinitis and atopy in a birth cohort // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. - V.121. - P.408-414.

287. Humbert M., Durham S.R., Kimmitt P., et al. Elevated expression of messenger ribonucleic acid encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic subjects with asthma // J Allergy Clin Immunol. -1997. V.99. - P.657-565.

288. Hussein Y.M., Shalaby S.M., Mohamed R.H., et al. Association between genes encoding components of the IL-10/IL-0 receptor pathway and asthma in children // Ann Allergy Asthma Immunol. 2011. - V.106 (6). - P.474-480.

289. Hysi P., Kabesch M., Moffatt M.F., et al. NODI variation, immunoglobulin E and asthma // Hum Mol Genet. 2005. - V.14(7). -P.935-941.

290. Hytönen A.M., Löwhagen O., Arvidsson M., et al. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma // Clin Exp Allergy. 2004. - V.34 (10). - P. 15701575.

291. Ibeanu G.C., Goldstein J.A., Meyer U., et al. Identification of new human CYP2C19 alleles (CYP2C19*6 and CYP2C19*2B) in a Caucasian poor metabolizer of mephenytoin // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. -V.286. - P.1490-1495.

292. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases // N Engl J Med. 2011. -V.365(14). - P.1315-27.

293. Izuhara K., Yamagihara Y., Hamasaki N., Shirakawa T., Hopkin J.M. Atopy and the human IL-4 receptor a-chain // J. Allergy Clin. Immunol. -2000. V.106. -P.65-71.

294. Ivaschenko T.E., Sideleva O.G., Baranov V.S. Glutathione-S-transferase |i and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. 2002. - V.80. - P.39-43.

295. Jacquet A. The role of innate immunity activation in house dust mite allergy // Trends Mol Med. 2011. - V. 17 (10). - P.604-611.

296. Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - V.164. - P.28-38.

297. Jenkins J.K., Malyak M., Arend W.P. The effects of interleukin-10 on interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1 beta production in human monocytes and neutrophils // Lymphokine Cytokine Res. 1994. - V.13. -P.47-54.

298. Ji C., Guo Y. The expression of mucins gene in the human nasal polyps and allergic rhinitis //Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2009. - V.23(20). - P.923-929.

299. Jie Z., Jin M., Cai Y., et al. The effects of Th2 cytokines on the expression of ADAM33 in allergen-induced chronic airway inflammation // Respir Physiol Neurobiol. 2009. - V.168 (3). - P.289-294.

300. Jiffri E.H., Elhawary N.A. The impact of common tumor necrosis factor haplotypes on the development of asthma in children: an Egyptian model // Genet Test Mol Biomarkers. 2011. - V. 15 (5). - P.293-299.

301. Jogie-Brahim S., Feldman D., Oh Y. Unraveling insulin-like growth factor binding protein-3 actions in human disease // Endocr Rev. 2009. -V.30 (5). - P.417-437.

302. Jongepier H., Boezen H.M., Dijkstra A., et al. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung function decline in asthma // Clin Exp Allergy. 2004. - V.34 (5). - P.757-760.

303. Jorge-Nebert L.F., Jiang Z., Chakraborty R., et al. Analysis of human CYP1A1 and CYP1A2 genes and their shared bidirectional promoter in eight world populations // Hum Mutat. 2010. - V.31 (1). - P.27-40.

304. Jung M., Sabat R., Kratzschmar J., et al. Expression profiling of IL-10-regulated genes in human monocytes and peripheral blood mononuclear cells from psoriatic patients during IL-10 therapy // Eur J Immunol. 2004. -V.34 (2). - P.481-493.

305. Jungersted J.M., Scheer H., Mempel M., et al. Stratum corneum lipids, skin barrier function and filaggrin mutations in patients with atopic eczema // Allergy. 2010. - V.65. - P.911-918.

306. Kabesch M., Carr D., Weiland S.K., von Mutius E. Association between polymorphisms in serine protease inhibitor, kazal type 5 and asthma phenotypes in a large German population sample // Clin Exp Allergy. 2004. - V.34 (3). - P.340-345.

307. Kabesch M., Schedel M., Carr D., et al. IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma // J Allergy Clin Immunol. 2006. - V.17. - P.269-274.

308. Kabesch M., Tzotcheva I., Carr D., et al. A complete screening of the IL4 gene: novel polymorphisms and their association with asthma and IgE in childhood // J Allergy Clin Immunol. 2003. - V.l 12 (5). - P.893-898.

309. Kamada F., Mashimo Y., Inoue H., et al. The GSTP1 gene is a susceptibility gene for childhood asthma and the GSTM1 gene is a modifier of the GSTP1 gene // Int Arch Allergy Immunol. 2007. - V. 144 (4). - P. 275-286.

310. Kamali-Sarvestani E., Ghayomi M.A., Nekoee A. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran // J Investig Allergol Clin Immunol. 2007. - V.l7 (6). - P.361-366.

311. Kaplan R.C., Petersen A.K., Chen M.H. et al. A genome-wide association study identifies novel loci associated with circulating IGF-I and IGFBP-3 // Hum Mol Genet. 2011. - V.20 (6). - P. 1241-1251.

312. Karjalainen J., Hulkkonen J., Nieminen M.M. Interleukin 10 gene promoter polymorphism is associated with eosinophil count and circulating immunoglobulin E in adult asthma // Clinical and Experimental Allergy. -2003.-V. 33.-78-83.

313. Katoh M., Katoh M. Identification and characterization of human ZPBP-like gene in silico // Int J Mol Med. 2003. - V. 12. - P. 399-404.

314. Kauppi P., Lindblad-Toh K., Sevon P., et al. A second-generation association study of the 5q31 cytokine gene cluster and the interleukin-4 receptor in asthma // Genomics. 2001. - V.77 (1-2). - P.35-42.

315. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat Immunol. 2010. - V.l 1(5). - P.373-384.

316. Kay A.B. The role of eosinophils in the pathogenesis of asthma // Trends Mol Med. 2005. - V.l 1. - P. 148-152.

317. Kedda M.A., Duffy D.L., Bradley B., O'Hehir R.E. and Thompson P.J. ADAM33 haplotypes are associated with asthma in a large Australian population // Eur J Hum Gen. 2006. - V.14. - P.1027-1036.

318. Kerschner J.E. Mucin gene expression in human middle ear epithelium // Laryngoscope. 2007. - V.l 17 (9). - P. 1666-1676.

319. Kerschner J.E., Khampang P., Erbe C.B. et al. Mucin gene 19 (MUC19) expression and response to inflammatory cytokines in middle ear epithelium // Glycoconj J. 2009. - V.26 (9). - P. 1275-84.

320. Kezic S., Kemperman P.M., Koster ES., et al. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum // J Invest Dermatol. 2008. - V.128. -P.2117-2119.

321. Kezic S., O'Regan G.M., Yau N., et al. Levels of filaggrin degradation products are influenced by both filaggrin genotype and atopic dermatitis severity // Allergy. 2011. - V.66 (7). - P.934-940.

322. Kim B.E., Leung D.Y. Epidermal barrier in atopic dermatitis // Allergy Asthma Immunol Res. 2012. - V.4 (1). - P. 12-16.

323. Kim H.B., Kang M.J., Lee S.Y., et al. Combined effect of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-13 polymorphisms on bronchial hyperresponsiveness in Korean children with asthma // Clin Exp Allergy. -2008. V.38 (5). - P.774-780.

324. Kim J.H., Park B.L., Cheong H.S. et al. Genome-wide and follow-up studies identify CEP68 gene variants associated with risk of aspirinintolerant asthma // PLoS One. 2010. - V.5 (11). - el3818.

325. Kim J.J, Min J.Y, Lee J.H. Polymorphisms in the IL-13 and IL-4 receptor alpha genes and allergic rhinitis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. -2007. V.264. - P.395-399.

326. Kim S.H, Cho B.Y, Park C.S. et al. Alpha-T-catenin (CTNNA3) gene was identified as a risk variant for toluene diisocyanate-induced asthma by genome-wide association analysis //Clin. Exp. Allergy. 2009. - V.39. -P.203-12.

327. Kim S.H, Jeong H.H., Cho B.Y, et al. Association of four-locus gene interaction with aspirin-intolerant asthma in Korean asthmatics //J Clin Immunol. 2008. - V.28 (4). - P.336-42.

328. Kimura M, Ieiri I, Mamiya K, Urae A, Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population // Ther. Drug. Monit. 1998. - V. 20. - P. 243-247.

329. Kimura S, Umeno M, Skoda R.C, et al. The human debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D) locus: sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene // Am. J. Hum. Genet. -1989. V.45. - P.889-904.

330. King T.P, Hoffman D, Lowenstein H, et al. Allergen nomenclature. WHO/IUIS Allergen Nomenclature Subcommittee // Int Arch Allergy Immunol. 1994. - V. 105(3). -P.224-233.

331. Kips J.C. Cytokines in asthma // Eur Respir J Suppl. 2001. - V.34. -P. 24-33.

332. Kirkbride H.J, Bolscher J.G, Nazmi K. et al. Genetic polymorphism of MUC7: allele frequencies and association with asthma // Eur J Hum Genet. 2001. - V.9. - P.347-354.

333. Kirkham S, Sheehan J.K, Knight D. et al. Heterogeneity of airway mucus: variations in the amounts and glycoforms of the major oligomeric mucins MUC5AC and MUC5B // Biochem J. 2002. - V.361. - P.537-546.

334. Kitaura M, Nakajima T, Imai T, et al. Molecular cloning of humaneotaxin, an eosinophil-selective CC chemokine, and identification of a396specific eosinophil eotaxin receptor, CC chemokine receptor 3 // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. - P.7725-7730.

335. Klein R.J., Zeiss C., Chew E.Y. et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration // Science. 2005. -V.308 (5720). - P.385-389.

336. Koppelman G.H., Nawijn M.C. Recent advances in the epigenetics and genomics of asthma // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011. - V.l 1 (5). - P.414-419.

337. Koppelman G.H., Stine O.C., Xu J., Howard T.D., et al. Genome-wide search for atopy susceptibility genes in Dutch families with asthma // J Allergy Clin Immunol. 2002. - V.l09 (3). - P.498-506.

338. Kormann M.S., Depner M., Hartl D., et al. Toll-like receptor heterodimer variants protect from childhood asthma //J Allergy Clin Immunol. 2008. - V.122 (1). - P.86-92.

339. Korzycka-Zaborowska B., Hopkin J.M., Gorski P. Genetic variants of FcepsilonRIbeta and 11-4 and atopy in a Polish population // Allergol Immunopathol (Madr). 2004. - V.32 (2). - P.53-8.

340. Krajinovic M., Labuda D., Richer C., et al. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms // Blood. 1999. - V. 93(5). - P. 14961501.

341. Kramer M.A., Rettie A.E., Rieder M.J., et al. Novel CYP2C9 promoter variants and assessment of their impact on gene expression // Mol Pharmacol. 2008. - V.73 (6). - P.1751-60.

342. Krasznai M., Szaniszlo K., Kraxner H., et al.Association of TLR-4and TNF-alpha polymorphisms with clinical symptoms and cytokine levels397in patients with allergic rhinitis // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011. -V.268 (4). - P.561-567.

343. Krein P.M., Winston B.W. Roles for insulin-like growth factor I and transforming growth factor-beta in fibrotic lung disease // Chest. 2002. -V.122 (6 Suppl). - P.:289-293.

344. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-a promoter polymorphism effects transcription //Mol. Immunol. -1997.-V.34.-P. 391-399.

345. Kruse S., Japha T., Tender M., et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction // Immunology. 1999. - V.96. - P.365-371.

346. Kubota T., Chiba K., Ishizaki T. Genotyping of S-mephenytoin 4^-hydroxylation in an extended Japanese population // Clin Pharmacol Ther. -1996. V.60. - P.661-666.

347. Kumar A., Gupta V., Changotra H., et al. Tumor necrosis factor— alpha and transforming growth factor—betal polymorphisms in bronchial asthma // Indian J Med Sei. 2008. -V.62. - P.323-330.

348. Kurowska-Stolarska M., Hueber A., Stolarski B., Mclnnes I.B. Interleukin-33: a novel mediator with a role in distinct disease pathologies // J Intern Med. 2011. - V.269. - P.29-35.

349. Lacy K., Archer C., Wood N., Bidwell J. Association between a common ILIO distal promoter haplotype and IgE production in individuals with atopic dermatitis //Int J Immunogenet. 2009. - V.36 (4). - P.213-216.

350. Laitinen T., Polvi A., Rydman P., et al. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits // Science. 2004. - V.304 (5668). - P.300-304.

351. Larsen G.L. Differences Between Adult and Childhood // Asthma Dis Mon. 2001. - V. 47(1). - P.34-44.

352. Lawrence J.A., Kroeger K.K. Impact of the -308 TNF promoter polymorphism on the transcriptional regulation of the TNF gene: relevance to disease // Leukoc Biol. 1999. - V.66. - P.562-566.

353. Le Roith D. Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center. Insulin-like growth factors // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - P.633-640.

354. Lee G.R., Fields P.E., Griffin T.J. et al. Regulation of the Th2 cytokine locus by a locus control region // Immunity. 2003. - V. 19. - P. 145-53.

355. Lee J.H., Moore J.H., Park S.W., et al. Genetic interactions model among Eotaxin gene polymorphisms in asthma // J Hum Genet. 2008. -V.53 (10). - P.867-875.

356. Lee J.H., Park H.-S., Park S.W., et al. ADAM33 polymorphism: association with bronchial hyper-responsiveness in Korean asthmatics // Clin Exp Allergy. 2004. - V. 34. - P. 860-865.

357. Lee J.Y., Park S.W., Chang H.K., et al. A disintegrin and metalloproteinase 33 protein in patients with asthma: Relevance to airflow limitation // Am J Respir Crit Care Med. 2006. - V.173 (7). - P.729-735.

358. Lee S.G., Kim B.S., Kim J.H., et al. Gene-gene interaction between interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha in Korean children with asthma //Clin Exp Allergy. 2004. - V.34. - P.202-208.

359. Lee Y.A., Wahn U., Kehrt R., et al. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21 // Nat Genet. 2000. - V.26. -P.470^173.

360. Lee Y.C., Lee K.H., Lee HB, Rhee YK. Serum levels of interleukins (IL)-4, IL-5, IL-13, and interferon-gamma in acute asthma // J Asthma. -2001.-V.38 (8). P.665-671.

361. LeRoith D., Werner H., Beitner-Johnson D., et al. Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor // Endocr Rev. -1995. V.16 (2). - P.143-163.

362. Leung D.Y., Boguniewicz M., Howell M.D., et al. New insights into atopic dermatitis // J. Clin. Invest. 2004. - V.l 13. - P.651-657.

363. Leung T.F., Sy H.Y., Ng M.C. et al. Asthma and atopy are associated with chromosome 17ql2-q21 markers in Chinese children // Allergy. -2009. V.64 (4). - P. 621-628.

364. Levine S.J., Larive'e P., Logun C. et al. Tumor necrosis factor-a induces mucin hypersecretion and MUC-2 gene expression by human airway epithelial cells // Am J Respir Cell Mol Biol. 1995. - V.12. -P. 196-204.

365. Li Kam Wa T.C., Mansur A.H., Britton J., et al. Association between -308 tumour necrosis factor promoter polymorphism and bronchial hyperreactivity in asthma // Clin Exp Allergy. 1999. - V.29. - P. 12041208.

366. Li X., Howard T.D., Zheng S.L., et al. Genome-wide association study of asthma identifies RAD50-IL13 and HLA-DR/DQ regions //J Allergy Clin Immunol. -2010. V.l25 (2). - P.328-335.

367. Li Y., Guo В., Zhang L., et al. Association between C-589T polymorphisms of interleukin-4 gene promoter and asthma: a meta-analysis // Respir Med. 2008. - V. 102 (7). - P.984-92.

368. Lilly C.M., Nakamura H., Belostotsky O.I., et al. Eotaxin expression after segmental allergen challenge in subjects with atopic asthma // Am J Respir Crit Care Med. -2001. -V. 163 (7). P. 1669-1675.

369. Lin Y.T., Wang C.T., Chiang B.L. Role of bacterial pathogens in atopic dermatitis // Clin Rev Allergy Immunol. 2007. - V.33 (3). - P. 16777.

370. Lind D.L., Choudhry S., Ung N., et al. ADAM33 Is Not Associated with Asthma in Puerto Rican or Mexican Populations // Am J Respir Crit Care Med.-2003.-V. 168.-P. 1312-1316.

371. Lindell D.M., Berlin A.A., Schaller M.A., Lukacs N.W. B cell antigen presentation promotes Th2 responses and immunopathology during chronic allergic lung disease // PLoS ONE 2008. V.3. - e3129.

372. Liu Q., Xia Y., Zhang W. et al. A functional polymorphism in the SPINK5 gene is associated with asthma in a Chinese Han Population // BMC Med Genet. 2009. - V. 10. - P. 59-66.

373. Liu Y.J., Soumelis V., Watanabe N., et al. TSLP: an epithelial cell cytokine that regulates T cell differentiation by conditioning dendritic cell maturation. Annu Rev Immunol. 2007. - V.25. - P.193-219.

374. Llanes E., Quiralte J., Lopez E., et al. Analysis of Polymorphisms in Olive Pollen Allergy: IL13, IL4RA, IL5 and ADRB2 Genes // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. - V. 148. - P.228-238.

375. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L., et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence // Am. J. Hum. Genet. 2007 - V. 80 (6).-P.l 125-1137.

376. Louahed J., Toda M., Jen J. et al. Interleukin-9 upregulates mucus expression in the airways // Am J Respir Cell Mol Biol. 2000. -V.22. -P.649-656.

377. Louis R., Leyder E., Malaise M., et al. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor a-308 polymorphism gene //Eur Respir J. 2000. - V.16. - P.604-608.

378. Loza M.J., Chang B.L. Association between Q551R IL4R genetic variants and atopic asthma risk demonstrated by meta-analysis //J Allergy Clin Immunol. 2007. - V. 120 (3). - P.578-585.

379. Lv J., Liu Q., Hua L., et al. Association of five single nucleotide polymorphism loci with asthma in children of Chinese Han nationality // J Asthma. 2009. - V.46 (6). - P.582-585.

380. Lyon H., Lange C., Lake S., et al. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children // Genetic Epidemiology. -2004. V.26. - P. 155-165.

381. Ma D.Q., Whitehead P.L., Menold M.M., et al. Identification of significant association and gene-gene interaction of GABA receptor subunit genes in autism // Am. J. Hum. Genet. 2005. - V.77. - P.377-388.

382. Ma L., Zhang L., Di Z.H., et al. Association analysis of filaggrin gene mutations and atopic dermatitis in Northern China // Br J Dermatol. 2010. - V.162 (1). -P.225-227.

383. Madore A.M., Tremblay K., Hudson T.J., Laprise C. Replication of an association between 17ql2-q21 SNPs and asthma in a French-Canadianfamilial collection // Hum Genet. 2008. - V.123 (1). - P. 93-95.402

384. Magnusson L.L, Olesen A.B, Wennborg H, Olsen J. Wheezing, asthma, hayfever, and atopic eczema in childhood following exposure to tobacco smoke in fetal life // Clin Exp Allergy. 2005. - V.35. - P. 15501556.

385. Magri C, Gardella R., Barlati S.D, et al. Glutamate AMPA receptor subunit 1 gene (GRIA1) and DSM-IV-TR schizophrenia: A pilot case-control association study in an Italian sample // Am J Med Genet (Neuropsychiatr Genet). 2006. - V.141. - P.287-293.

386. Maier L.M, Howson J.M, Walker N, et al. Association of IL13 with total IgE: evidence against an inverse association of atopy and diabetes // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - V.l 17. - P.1303-1305.

387. Mak J.C, Ko F.W, Chu C.M, et al. Polymorphisms in the IL-4, IL-4 receptor alpha chain, TNF-alpha, and lymphotoxin-alpha genes and risk of asthma in Hong Kong Chinese adults //Int Arch Allergy Immunol. 2007. -V.144.-P.114-22.

388. Makarova S.I, Vavilin V.A, Lyakhovich V.V, et al. Allele NAT2*5 Determines Resistance to Bronchial Asthma in Children // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2000. - № 6. - P. 575-577.

389. Manolio T.A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease // Engl J Med. 2010. - V.363. - P. 166-176.

390. March M.E, Sleiman P.M., Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders // Discov Med. 2011. - V.l 1 (56). - P.35-45.

391. Marenholz I, Nickel R, Ru'schendorf F, et al. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic March // J Allergy Clin Immunol. 2006. - V.l 18. - P.866-871.

392. Marenholz I, Rivera V.A, Esparza-Gordillo J, et al. Association screening in the Epidermal Differentiation Complex (EDC) identifies an SPRR3 repeat number variant as a risk factor for eczema // J Invest Dermatol. 2011. - V. 131 (8). - P. 1644-1649.

393. Marsh D.G., Blumenthal M.N. Genetic and enviromental factors in clinical allergy // Books. University of Minnesota Press. 1990. - 208 pp.

394. Marsh D.G., Goodfriend L., King T.P., et al. Allergen nomenclature // Bull World Health Organ. 1986. - V.64. - P.767-770.

395. Marsh D.G., Neely J.D., Breazeale D.R., et al. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations // Science. 1994. - V.264 (5162). - P. 1152-1156.

396. Masson L.F., Sharp L., Cotton S.C., et al. Cytochrome P-450 1A1 gene polymorphisms and risk of breast cancer: a HuGE review // Am J Epidemiol.-2005.-V. 161.-№ 10. -P.901-915.

397. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Human press. 1984. 2. P.31-34.

398. Mathias R.A., Grant A.V., Rafaels N. et al. A genome-wide association study on African-ancestry populations for asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010. - V.125 (2). - P.336-346.

399. Matsusue A., Kiyohara C., Tanaka K., et al. ADAM33 genetic polymorphisms and risk of atopic dermatitis among Japanese children // Clin Biochem. 2009. - V.42(6). - P.477-83.

400. Matsuura H., Ishiguro A., Abe H., et al. Elevation of plasma eotaxin levels in children with food allergy // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. -2009.-V.32 (3).-P. 180-5.

401. McKinley-Grant L.J., Idler W.W., Bernstein I. A. et al. Characterization of a cDNA clone encoding human filaggrin and localization of the gene to chromosome region lq21 // Proc. Nat. Acad. Sci. 1989. - V.86. - P.4848-4852.

402. Mechanic L.E., Luke B.T., Goodman J.E., et al. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions // BMC Bioinformatics. 2008. - V.9. - P. 146-157.

403. Meng J.F., Rosenwasser L.J. Unraveling the genetic basis of asthma and allergic diseases //Allergy Asthma Immunol Res. 2010. - V.2 (4). -P.215-27.

404. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1997. V.37. -P.269-296.

405. Michel S., Liang L., Depner M., et al. Unifying candidate gene and GWAS Approaches in Asthma // PLoS One. 2010. - V.5(l 1). - el3894.

406. Mildner M., Jin J., Eckhart L., et al. Knockdown of filaggrin impairs diffusion barrier function and increases UV sensitivity in a human skin model // J Invest Dermatol. 2010. - V. 130 (9). - P.2286-2294.

407. Minelli C., Granell R., Newson R., et al. Glutathione-S-transferase genes and asthma phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and meta-analysis including unpublished data // Int J Epidemiol. 2010. - V.39 (2). - P.539-562.

408. Miners J.O., Birkett D.J. Cytochrome P4502C9: An Enzyme of Major Importance in Human Drug Metabolism // Br J Clin Pharmacol. 1998. -V.45. - P.525-538.

409. Minhas K., Micheal S., Ahmed F., Ahmed A. Strong association between the -308 TNF promoter polymorphism and allergic rhinitis in Pakistani patients // J Investig Allergol Clin Immunol. 2010. - V.20(7). -P.563-566.

410. Minshall E.M., Cameron L., Lavigne F., et al. Eotaxin mRNA and protein expression in chronic sinusitis and allergeninduced nasal responses in seasonal allergic rhinitis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. - V.17. -P.683-690.

411. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.Q., et al. Ile50Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma //Nat Genet. 1998.-V.19.-P.119-120.

412. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.Q., et al. Cutting edge: dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor alpha-chain in IgE synthesis // J Immunol. 1999. - V.162. - P. 1227-1231.

413. Miyamasu M., Sekiya T., Ohta K., et al. Variations in the human CC chemokine eotaxin gene // Genes. Immun. 2001. - V.2. - P.461-463.

414. Moffatt M.F., Cookson W.O. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma // Hum Mol Genet. 1997. - V.6. - P.551-554.

415. Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F. et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma // N Engl J Med. 2010. -V.363 (13).-P. 1211-1221.

416. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L. et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. -2007. V. 448. - P. 470-473.

417. Moffatt MF. SPINK5: a gene for atopic dermatitis and asthma //Clin Exp Allergy. 2004. - V.34 (3). - P.325-327.

418. Moore J.H., Williams S.M. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Ann. Med. 2002. - V.34. - P.88-95.

419. Morar N., Cookson W.O., Harper J.I., Moffatt M.F. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis // J Invest Dermatol. -2007. V.127. - P.1667-1672.

420. Morar N., Willis-Owen S.A., Moffatt M.F., Cookson W.O. The genetics of atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2006. - V.l 18 (1). -P.24-34.

421. Morcillo E.J., Cortijo J. Mucus and MUC in asthma //Curr Opin Pulm Med. 2006. - V.12(l). - P.l-6.

422. Motsinger-Reif A.A., Fanelli T.J., Davis A.C., Ritchie M.D. Power of grammatical evolution neural networks to detect gene-gene interactions in the presence of error // BMC Res. Notes 2008. - V.l. - P.65-72.

423. Munthe-Kaas M.C., Carlsen K.L., Carlsen K.H., et al. HLA Dr-Dq haplotypes and the TNFA-308 polymorphism: associations with asthma and allergy // Allergy. 2007. - V.62. - P.991-998.

424. Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A., et al. Association between the N-acetilation genetic polymorphism and bronchial asthma // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - V.54. - P.671 -674.

425. Nacak M., Erbagsi Z., Aynacioglu A.S. Human arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism and susceptibility to allergic contact dermatitis // Int. J. of Dermatology. 2004. - V.45. - P.323-326.

426. Nagarkatti R., Kumar R., Sharma S.K., Ghosh B. Association of IL4 gene polymorphisms with asthma in North Indians // Int Arch Allergy Immunol. 2004. - V.l34(3). - P.206-212.

427. Nakamotoa K., Kiddb J. R., Jenisonc R. D., et al. Genotyping and haplotyping of CYP2C19 functional alleles on thin-film biosensor chips // Pharmacogenetics and Genomics. -2007. V.17. - P.103-114.

428. Nakamura H., Weiss S.T., Israel E., et al. Eotaxin and impaired lung function in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - V. 160(6). -P.1952-6.

429. Nakanishi K. Basophils are potent antigenpresenting cells that selectively induce Th2 cells // Eur J Immunol. 2010. - V.40. - P. 18361842.

430. Nasu K., Kubota T., Ishizaki T. Genetic analysis of CYP2C9 polymorphism in a Japanese population // Pharmacogenetics. 1997. - V.7. -P.405-409.

431. Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y., et al. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization // Nucleic Acids Res. 1985. - V. 13 (17). - P.6361-6373.

432. Negoro T., Orihara K., Irahara T., et al. Influence of SNPs in cytokine-related genes on the severity of food allergy and atopic eczema in children // Pediatr Allergy Immunol. 2006. - V.17 (8). - P.583-590.

433. Nemoto-Hasebe I., Akiyama M., Nomura T. et al. FLG mutation p.Lys4021X in the C-terminal imperfect filaggrin repeat in Japanese patients with atopic eczema // Br J Dermatol. 2009. - V. 161. - P. 1387-1390.

434. Nicolae D., Cox N.J., Lester L.A., et al. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21 // Am J Hum Genet. 2005. - V.76 (2). - P.349-57.

435. Niewinski P., Orzechowska-Juzwenko K., Patkowski J., et al. Significance of CYP2D6 oxidation genotype as a risk factor in development of allergic diseases // Pol Arch Med Wewn. 2003. - V.109. - № 2. - P. 137-142.

436. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T., et al. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - V.156. - №5.- P.1390-3.

437. Noguchi E., Ohtsuki Y., Tokunaga K., et al. ADAM33 polymorphisms are associated with asthma susceptibility in a Japanese population // Clin and Exp Allergy. 2006. - V.36. - P.602-608.

438. Noguchi E., Sakamoto H., Hirota T., et al. Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations // PLoS Genet. 2011. - V.7. - el002170.

439. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T., et al. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese // Clin Exp Allergy. 1998.- V.28. P.449-453.

440. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T., et al. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor alpha gene in Japanese // Clin Exp Allergy. 1999. - V.29. - P.228-233.

441. Noguchi E., Yokouchi Y., Zhang J., et al. Positional identification of an asthma susceptibility gene on human chromosome 5q33 // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - V. 172. - P. 183-188.

442. Nomura T, Sandilands A, Akiyama M et al. Unique mutations in the filaggrin gene in Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2007. - V.l 19. - P.434-440.

443. Nomura T., Akiyama M., Sandilands A. et al. Prevalent and rare mutations in the gene encoding filaggrin in Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis // J Invest Dermatol. 2009. - V.l29. -P.1302-1305.

444. Nomura T., Akiyama M., Sandilands A. et al. Specific filaggrin mutations cause ichthyosis vulgaris and are significantly associated with atopic dermatitis in Japan // J Invest Dermatol. 2008. - V.128. - P.1436-1441.

445. Ober C, Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes Immun. 2006. - V.7 (2). - P. 95-100.

446. Ober C, Leavitt S.A, Tsalenko A, et al. Variation in the interleukin 4-receptor alpha gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse populations //Am J Hum Genet. 2000. - V.66. - P.517-526.

447. Ober C, Yao T.C. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective // Immunol Rev. 2011. - V. 242(1). - P.10-30.

448. Odhiambo J.A, Williams H.C, Clayton T.O, et al. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three // J Allergy Clin Immunol. 2009. - V. 124(6). - P. 1251-1258.

449. Offner G.D, Troxler R.F. Heterogeneity of high-molecular-weight human salivary mucins // Adv Dent Res. 2000. - V.14. - P.69-75.

450. Orzechowska-Juzwenko K, Milejski P, Patkowski N, et al. Acetylator phenotype in patients with allergic disease and its clinical significance // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1990. - V.28. -P.420-425.

451. Ott J, Hoh J. Set association analysis of SNP case-control and microarray data // J Comput Biol. 2003. - V.10. - P.569-574.

452. Ou L.S, Goleva E, Hall C, Leung D.Y. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens // J Allergy Clin Immunol. 2004. - V.l 13. - P.756-763.

453. Owczarek W, Paplinska M, Targowski T, et al. Analysis of eotaxin 1/CCL11, eotaxin 2/CCL24 and eotaxin 3/CCL26 expression in lesional and non-lesional skin of patients with atopic dermatitis // Cytokine. 2010. -V.50(2). - P.181-185.

454. Pacheco R, Gallart T, Lluis C, Franco R. Role of glutamate on T-cell mediated immunity // Journal of Neuroimmunology. 2007. - V.l85. -P. 9-19.

455. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat Genet. 2006. - V.38. -P.441-446.

456. Palmer C.N., Ismail T., Lee S.P., et al. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults // J Allergy Clin Immunol. 2007. - V.120. - P.64-68.

457. Palomares O., Yaman G., Azkur A.K., et al. Role of Treg in immune regulation of allergic diseases // Eur J Immunol. 2010. - V.40. - P. 12321240.

458. Papadopoulos N.G., Christodoulou I., Rohde G., et al. Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations—a GA2 LEN-DARE systematic review // Allergy. 2011. - V.66 (4). - P.458-468.

459. Park H.W., Lee J.E., Kim S.H., et al. Genetic variation of IL13 as a risk factor of reduced lung function in children and adolescents: a cross-sectional population-based study in Korea // Respir Med. 2009. - V.103 (2). - P.284-288.

460. Park H.W., Shin E.S., Lee J.E., et al. Multilocus analysis of atopy in Korean children using multifactor-dimensionality reduction // Thorax. -2007. V.62 (3). - P.265-269.

461. Pascual R.M., Peters S.P. Airway remodeling contributes to the progressive loss of lung function in asthma: an overview // J Allergy Clin Immunol. 2005. - V. 116. - P.477-486.

462. Patel A.V., Cheng I., Canzian F. et al. IGF-1, IGFBP-1, and IGFBP-3 polymorphisms predict circulating IGF levels but not breast cancer risk: findings from the Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3) // PLoS One. 2008. - V.3(7). - e2578.

463. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic polymorphisms // Mutat. Res. 2000. - V.463. - P.285-308.

464. Pawankar R., Canónica G.W., Holgate S.T., and Lockey R.F., editors // WAO White Book on Allergy (World Allergy Organization). — 2011. — 238 pp.

465. Pawankar R. Allergic rhinitis and asthma: are they manifestations of one syndrome? // Clin. Experim. Allergy. 2006. - V.36. - P. 1-4.

466. Pawankar R., Nonaka M., Yamagishi S. & Yagi T. Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis // Immunol. Allergy Clin. North Am. -2004. V.24. - P.75-85.

467. Pawankar R., Okuda M., Hasegawa S., et al. Interleukin-13 expression in the nasal mucosa of perennial allergic rhinitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.- V.152.-P.2059-2067.

468. Pawankar R., Okuda M., Yssel H., et al. Nasal mast cells in perennial allergic rhinitics exhibit increased expression of the Fe epsilonRI, CD40L, IL-4, and IL-13, and can induce IgE synthesis in B cells // J. Clin. Invest. -1997. V.99. - P.1492-1499.

469. Pawlik A., Juzyszyn Z., Gawronska-Szklarz B. N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with atopic asthma //Arch Med Res. -2009. V.40(4). - P.264-267.

470. Pemble S., Schroeder K.R., Spencer S.R., et al. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochem. J. 1994. - V.300. - P.271-276.

471. Pernis A.B., Rothman P.B. JAK-STAT signaling in asthma // J Clin Invest. 2002. - V. 109. - P. 1279-1283.

472. Pilewski J.M., Liu L., Henry A.C. et al. Insulin-like growth factor binding proteins 3 and 5 are overexpressed in idiopathic pulmonary fibrosis and contribute to extracellular matrix deposition //Am J Pathol. 2005. -V.166 (2). - P.399-407.

473. Pompeo F., Brooke E., Kawamura A., Mushtaq A., Sim E. The pharmacogenetics of NAT: structural aspects // Pharmacogenomics. 2002. - V.3. - P.19-30.

474. Poninska J., Samolinski B., Tomaszewska A., et al. Filaggrin gene defects are independent risk factors for atopic asthma in a Polish population: a study in ECAP cohort // PLoS One. 2011. - V.6 (2). - el6933.

475. Prescott S., Nowak-W^grzyn A. Strategies to prevent or reduce allergic disease // Ann Nutr Metab. 2011. - V.59 (Suppl 1). - P.28-42.

476. Presland R.B., Dale B.A. Epithelial structural proteins of the skin and oral cavity: Function in health and disease // Crit Rev Oral Biol Med. -2000. V.ll. - P.383-408.

477. Price A.L., Patterson N.J., Plenge R.M. et al. Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies // Nat Genet. 2006. - V.38 (8). - P. 904-909.

478. Prieto J., Lensmar C., Roquet A., et al. Increased interleukin-13 mRNA expression in bronchoalveolar lavage cells of atopic patients with mild asthma after repeated low-dose allergen provocations // Respir Med. -2000. V.94. - P.806-814.

479. Primakoff P., Myles D.G. The ADAM gene family: surface proteins with adhesion and protease activity // Trends Genet. 2000. - V.16 (2). -P.83-87.

480. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: a toolset for whole-genome association and population-based linkage analysis // Am. J.

481. Hum. Genet. 2007. - V.81. - P.559-575.413

482. Rabstein S., Unfried K., Ranft U., et al. Variation of the N-acetyltransferase 2 gene in a Romanian and a Kyrgyz population // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2006. - V.15 (1). -P.138-141.

483. Raby B., Steen K., Lazarus R. Eotaxin polymorphisms and serum total IgE levels in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. -V.117. -P.298-305.

484. Raby B.A., Weiss S.T. ADAM33 Where Are We Now? // Am J Respir Cell Mol Biol. 2004. - V.31. - P. 1-2.

485. Ramasamy A., Curjuric I., Coin L.J., et al. A genome-wide metaanalysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order // J Allergy Clin Immunol. 2011. - V.128 (5). - P.996-1005.

486. Randolph A.G., Lange C., Silverman E.K., et al. Extended haplotype in tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phenotypes //Am J Respir Crit Care Med. 2005. - V.172. - P.687-692.

487. Rawlings A.V., Harding C.R. Moisturization and skin barrier function // Dermatol Ther. 2004. - V.17 (Suppl. 1). - P.43-48.

488. Reddy P., Naidoo R.N., Robins T.G., et al. GSTM1, GSTP1, and NQOl polymorphisms and susceptibility to atopy and airway hyperresponsiveness among South African schoolchildren // Lung. 2010. -V.188 (5). - P.409-414.

489. Reich K., Westphal G., Konig I.R., et al. Cytokine gene polymorphisms in atopic dermatitis // British Journal of Dermatology. -2003.-V.148 (6). P.1237-1241.

490. Reijmerink N.E., Bottema R.W., Kerkhof M., et al. TLR-related pathway analysis: novel gene-gene interactions in the development of asthma and atopy // Allergy. 2010. - V.65 (2). - P.199-207.

491. Rigoli L., Di Bella C., Procopio V., et al. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families // Allergy. 2004. - V.59. - P.213-218.

492. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N., et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V.69. - P. 138147.

493. Rockman M.V., Hahn M.W., Soranzo N., et al. Positive selection on a human-specific transcription factor binding site regulating IL4 expression // Curr Biol. 2003. - v.13. - № 23. - P.2118-2123.

494. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., et al. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia // Pharmacogenetics. 2000. - V.10. - P.605-615.

495. Rodriguez E., Baurecht H., Herberich E., et al. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma: robust risk factors in atopic disease // J Allergy Clin Immunol. 2009. - V.123 (6). - P. 1361-1370.

496. Rogers A.J., Brasch-Andersen C., Ionita-Laza I., et al. The interaction of glutathione S-transferase Ml-null variants with tobacco smoke exposure and the development of childhood asthma // Clin Exp Allergy. 2009a. -V.39(ll). -P.1721-1729.

497. Rogers A.J., Raby B.A., Lasky-Su J.A. et al. Assessing the reproducibility of asthma candidate gene associations, using genome-wide data // Am J Respir Crit Care Med. 2009b. - V. 179 (12). - P. 1084-1090.

498. Rogers D.F. Airway mucus hypersecretion in asthma: an undervalued pathology? // Curr Opin Pharmacol. 2004. - V.4 - P.241-250.

499. Rom W.N., Basset P., Fells G.A., et al. Alveolar macrophages release an insulin-like growth factor 1-type molecule // J Clin Invest. 1988. -V.82. - P.1685-1693.

500. Rosa-Rosa L, Zimmermann N, Bernstein J.A, et al. The R576 IL-4 receptor alpha allele correlates with asthma severity // J Allergy Clin Immunol. 1999. - V.104 (5). - P.1008-1014.

501. Rose M.C, Voynow J.A. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease // Physiol Rev. 2006. - V.86(l). -P.245-78.

502. Rozen S, Skaletsky H.J. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers // Methods Mol Biol. 2000. - V.132. - P.365-386 (http://fokker.wi.mit.edu/primer3/).

503. Rosenwasser L.J. Genetics of atopy and asthma. The rationale behind promoter-based candidate gene studies // Chest. 1997. - V.l 11 (6 Suppl). -P.74-77.

504. Rosenwasser L.J, Klemm D.J, Dresback J.K, et al. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clin Exp Allergy. 1995. - V.25. - P.74-78.

505. Roth M, Black J.L. An imbalance in C/EBPs and increased mitochondrial activity in asthmatic airway smooth muscle cells: novel targets in asthma therapy? //Br J Pharmacol. 2009. - V.l57 (3). - P.334-341.

506. Rowe-Jones J.M. The link between the nose and lung, perennial rhinitis and asthma is it the same disease? // Allergy. - 1997. - V.52. -P.20-28.

507. Sabat R, Griitz G, Warszawska K, et al. Biology of interleukin-10 //Cytokine Growth Factor Rev. 2010. - V.21 (5). - P.331-344.

508. Sabbagh A, Darlu P, Crouau-Roy B, Poloni ES. Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence: a worldwide population survey // PLoS One. 2011. - V.6 (4). - el8507.

509. Sachse C, Smith G, Wilkie M.J, et al. A pharmacogenetic study to investigate the role of dietary carcinogens in the etiology of colorectalcancer // Carcinogenesis. 2002. - V.23. - P. 1839-1849.416

510. Sadeghnejad A., Karmaus W., Arshad S.H., et al. IL13 gene polymorphisms modify the effect of exposure to tobacco smoke on persistent wheeze and asthma in childhood, a longitudinal study // Respir Res. 2008. - V.9. - P. 2-10.

511. Saenz S.A., Siracusa M.C., Perrigoue J.G., et al. IL25 elicits a multipotent progenitor cell population that promotes T(H)2 cytokine responses //Nature. 2010. -V.464 (7293). -P.1362-1366.

512. Salagovic J., Kalina L., Habalova V., et al. The role of human Glutathione S-transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer // Physiol. Res. 1999. - V.48. - P.465-471.

513. Salib R.J., Drake-Lee A., Howarth P.H. Allergic rhinitis: past, present and the future // Clin. Otolaryngol. 2003. - V.28. - P.291-303.

514. Sandford A.J., Chagani T., Zhu S., et al. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity // J Allergy Clin Immunol. 2000. - V.106. - P.135-140.

515. Sandford A.J., Chan H.W., Wong G.W., et al. Candidate genetic polymorphisms for asthma in Chinese schoolchildren from Hong Kong //Int J Tuberc Lung Dis. 2004. - V.8. - P.519-527.

516. Sandford A.J., Shirakawa T., Moffatt M.F., et al. Localisation of atopy and beta subunit of high-affinity IgE receptor (Fc epsilon RI) on chromosome 1 lq // Lancet. 1993. - V.341 (8841). - P.332-334.

517. Sandilands A., O'Regan G.M., Liao H., et al. Prevalent and rare mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris and predispose individuals to atopic dermatitis // J Invest Dermatol. 2006. -V.126 (8). - P.1770-1775.

518. Sandilands A., Sutherland C., Irvine A.D., McLean W.H. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease // J Cell Sci. 2009. -V.122. - P.1285-1294.

519. Sandilands A., Terron-Kwiatkowski A., Hull P.R. et al.

520. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent417and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema // Nat Genet. -2007. V.39. - P.650-654.

521. Schall T.J., Bacon K.B. Chemokines, leukocyte trafficking, and inflammation // Curr. Opin. Immunol. 1994. - V.6. - P.865-873.

522. Schedel M., Depner M., Schoen C., et al. The role of polymorphisms in ADAM33, a disintegrin and metalloprotease 33, in childhood asthma and lung function in two German populations // Respiratory Research. 2006. -V.7. - P.91-102.

523. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis //New York, Oxford: Oxford University Press. 1982. - P.58-96.

524. Schmitt C., Tonnelle C., Dalloul A. et al. Aiolos and Ikaros: regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferation // Apoptosis. 2002. -V.7. - P.277-84.

525. Schuttelaar M.L., Kerkhof M, Jonkman MF, et al. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure // Allergy. 2009. - V.64 (12). - P.1758-1765.

526. Schwartz DA. Epigenetics and environmental lung disease // Proc Am Thorac Soc. 2010. - V.7. - P.123-125.

527. Scirica C.V., Celedon J.C. Genetics of asthma: potential implications for reducing asthma disparities // Chest. 2007. - V.132. - P.770-781.

528. Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U., et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a Black African population // Br J Clin Pharmacol. 2001. - V.52. - P.447-450.

529. Scordo M.G., Caputi A.P., D'Arrigo C., Fava G., Spina E. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italianpopulation // Pharmacol Res. 2004. - V.50. - P. 195-200.418

530. Scott I.R., Harding C.R., Barrett J.G. Histidine-rich protein of the keratohyalin granules. Source of the free amino acids, urocanic acid and pyrrolidone carboxylic acid in the stratum corneum // Biochim Biophys Acta. 1982.-V.719.-P.110-117.

531. Scott I.R., Harding C.R. Filaggrin breakdown to water binding compounds during development of the rat stratum corneum is controlled by the water activity of the environment // Dev Biol. 1986. - V. 115. - P.84-92.

532. Seguchi T., Cui C.Y., Kusuda S., et al. Decreased expression of filaggrin in atopic skin // Arch Dermatol Res. 1996. - V.288. - P.442^146.

533. Seng K.C., Seng C.K. The success of the genome-wide association approach: a brief story of a long struggle // Eur J Hum Genet. 2008. - V.16 (5). - P.554-564.

534. Shamri R., Xenakis J.J., Spencer L.A. Eosinophils in innate immunity: an evolving story // Cell Tissue Res. 2011. - V.343. - P.57-83.

535. Shin H.D., Kim L.H., Park B.L., et al. Association of Eotaxin gene family with asthma and serum Total IgE // Hum. Mol. Genet. 2003. -V.12. - P.1279-1285.

536. Shin H.D., Park B.L., Kim L.H., et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE // Hum Mol Genet 2004. V.13. - P.397^103.

537. Shirakawa T., Li A., Dubowitz M., et al. Association between atopy and variants of the (3 subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor // Nat Genet. 1994. - V.7. - P. 124-129.

538. Silvestri M., Bontempelli M., Giacomelli M., et al. High serum levelsof tumour necrosis factor-alpha and interleukin-8 in severe asthma: markers419of systemic inflammation? // Clin Exp Allergy. 2006. - V.36 (11). -P.1373-1381.

539. Simpson A., Maniatis N., Jury F., et al. Polymorphisms in A Disintegrin and Metalloprotease 33 (ADAM33) Predict Impaired Early-Life Lung Function // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - V.172. - P.55-60.

540. Sistonen J., Sajantila A., Lao O., et al. CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure // Pharmacogenet Genomics. 2007. - V.17 (2). -P.93-101.

541. Sleiman P.M., Annaiah K., Imielinski M. et al. ORMDL3 variants associated with asthma susceptibility in North Americans of European ancestry // J Allergy Clin Immunol. 2008. - V.122 (6). - P.1225-1227.

542. Sleiman P.M., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // N. Engl. J. Med. 2010. - V.362. - P. 36-44.

543. Smirnov D.V., Smirnova M.G., Korobko V.G., Frolova E.I. Tandem arrangement of human genes for interleukin-4 and interleukin-13: resemblance in their organization // Gene. 1995. - V.155. - P.277-281.

544. Smit L.A., Bouzigon E., Pin I. et al. 17ql2-q21 variants modify the association between early respiratory infections and asthma // Eur Respir J. — 2010.-V. 36. P.57-64.

545. Smith F.J.D., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris // Nat Genet. 2006. - V.38. - P.337-342.

546. Smith G, Stanley L.A, Sim E, Strange R.C, Wolf C.R. Metabolie polymorphisms and cancer susceptibility // Cancer Surv. 1995. V.25. -P.27-65.

547. Söderhäll C, Bradley M, Kockum I, et al. Analysis of association and linkage for the interleukin-4 and interleukin-4 receptor b;alpha; regions in Swedish atopic dermatitis families // Clin Exp Allergy. 2002. - V.32 (8).-P.l 199-1202.

548. Söderhäll C, Marenholz I, Kerscher T, et al. Variants in a novel epidermal collagen gene (COL29A1) are associated with atopic dermatitis // PLoS Biol. 2007. - V.5. - e242.

549. Sohn M.H, Song J.S, Kim K.W, et al. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis // J Pediatr. 2007. - V.150 (1). - P.106-108.

550. Sokol C.L, Barton G.M, Farr A.G, et al. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses // Nat Immunol. -2008. V.9. - P.310-318.

551. Sokol C.L, Chu N.Q, Yu S, et al. Basophils function as antigen-presenting cells for an allergeninduced T helper type 2 response // Nat Immunol. 2009. - V.10. - P.713-720.

552. Soumelis V, Reche P.A., Kanzler H. et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP // Nat Immunol. 2002. - V.3. - P.673-680.

553. Spector S.L. Overview of comorbid associations of allergic rhinitis // J Allergy Clinlmmunol. 1997. - V.99. - P.773-780.

554. Spergel J.M. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march // Ann Allergy Asthma Immunol. 2010. - V. 105. - P.99-106.

555. Spergel J.M., Paller A.S. Atopic dermatitis and the atopic march // J Allergy Clin Immunol. 2003. - V.l 12. - P.l 18-127.

556. Steinke J.W., Barekzi E., Hagman J., et al. Functional Analysis of -571 IL-10 Promoter Polymorphism Reveals a Repressor Element Controlled by Spl 1 // The Journal of Immunology. 2004. - V.l 73. - P. 3215-3222.

557. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists // Respir Res. 2001. - V. 2. - P.66-70.

558. Stellato C., Matsukura S., Fal A., et al. Differential regulation of epithelial-derived C-C chemokine expression by IL-4 and the glucocorticoid budesonide // J. Immunol. 1999. - V.l63. - P.5624-5632.

559. Stemmler S., Parwez Q., Petrasch-Parwez E. et al. Two common lossof-function mutations within the filaggrin gene predispose for early onset of atopic dermatitis // J Invest Dermatol. 2007. - V.127. - P.722-724.

560. Storey J.D., Tibshirani R. Statistical significance for genomewide studies // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. V.100 (16). - P.9440-9445.

561. Su D., Zhang X., Sui H., et al. Association of ADAM33 gene polymorphisms with adult allergic asthma and rhinitis in a Chinese Han population // BMC Medical Genetics. 2008. - V.9 - P.82-87.

562. Sun L.D., Xiao F.L., Li Y., et al. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population // Nat Genet. 2011. - V.43 (7). - P.690-694.

563. Suzuki I., Hizawa N., Yamaguchi E., Kawakami Y. Association between a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels // Clin Exp Allergy. 2000. - V.30. - P. 1746-1749.

564. Tamer L., Calico M., Ates N.A., et al. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma // Respirology. 2004. - V.9. - P.493-498.

565. Tamer L., Calikoglu M., Ates N.A., et al. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma // Tuberk. Toraks. 2006. - V.54. - P. 137-143.

566. Tamura M., Tanaka S., Fujii T. et al. Members of a novel gene family, Gsdm, are expressed exclusively in the epithelium of the skin and gastrointestinal tract in a highly tissue-specific manner //Genomics. 2007. -V.89.-P.618-629.

567. Tavendale R., Macgregor D.F., Mukhopadhyay S., Palmer C.N. A polymorphism controlling ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications // J Allergy Clin Immunol. -2008.-V.121 (4). P.860-863.

568. Teran L.M., Mochizuki M., Bartels J., et al. Thl- and Th2-type cytokines regulate the expression and production of eotaxin and RANTES by human lung fibroblasts // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - V.20. -P.777-786.

569. Terumichi F., Tatsuo S., Ikuhisa Y. Regulatory effect of histamine HI reseptor antagonist on the expression of messenger RNA encoding CC chemokines in the human nasal mucosa // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V.107. -P.123-128.

570. Tesse R., Pandey R.C., Kabesch M. Genetic variations in toll-like receptor pathway genes influence asthma and atopy //Allergy. 2011. -V.66 (3). - P.307-316.

571. ECRHSG. The European Community Respiratory Health Survey Group. Genes for asthma? An analysis of the European Community Respiratory Health Survey // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - V.156 (6). - P.1773-1780.

572. Thyssen J.P., Carlsen B.C., Menne T., et al. Filaggrin null mutations increase the risk and persistence of hand eczema in subjects with atopic dermatitis: results from a general population study // Br J Dermatol. 2010. -V.163 (1). - P.115-120.

573. Tips R.L. A study of the inheritance of atopic hypersensitivity in man // Am J Hum Genet. 1954. - V.6. - P.328-343.

574. Torgerson D.G., Ampleford E.J., Chiu G.Y., et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations // Nat Genet. 2011. - V.43 (9). - P.887-892.

575. Trivella D.B., Ferreira-Junior J.R., Dumoutier L., et al. Structure and function of interleukin-22 and other members of the interleukin-10 family // Cell Mol Life Sci. 2010. - V.67 (17). - P.2909-2935.

576. Trompette A., Divanovic S., Visintin A., et al. Allergenicity resulting from functional mimicry of a Toll-like receptor complex protein // Nature. -2009. V.457. - P.585-588.

577. Truyen E., Coteur L., Dilissen E. et al. (2006) Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients // Thorax. 2006. - V.61. - P.202-208.

578. Uh S.T., Inoue Y., King T.E. Jr., et al. Morphometric analysis of insulin-like growth factor-I localization in lung tissues of patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 1998. -V.158 (5 Pt 1). -P.1626-1635.

579. Ullrich A., Gray A., Tam A.W., et al. Insulin-like growth factor I receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity // EMBO J. 1986. -V.5 (10) -P.2503-2512.

580. Umland S.P., Garlisi C.G., Shah H., et al. Human ADAM33 messenger RNA expression profile and post-transcriptional regulation // Am J Respir Cell Mol Biol. 2003. - V.29. - P.571-582.

581. Usui T., Preiss J.C., Kanno Y., et al. T-bet regulates Thl responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription // J Exp Med. 2006. - V.203. - P.755-766.

582. Vakirlis E., Lazaridou E., Tzellos T.G., et al. Investigation of cytokine levels and their association with SCORAD index in adults with acute atopic dermatitis //J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011. - V.25(4). - P.409-416.

583. Van den Oord RA, Sheikh A. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensitisation and allergic disorders: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2009. - V.339. - b2433. - 12pp.

584. Van der Pouw Kraan T.C., van Veen A., Boeije L.C., etal. AnIL-13 promoter polymorphism associated with increased risk of allergic asthma // Genes Immun. 1999. - V.l (1). - P.61-65.

585. Van Diemen C.C., Postma D.S., Vonk J.M., et al. A Disintegrin and Metalloprotease 33 Polymorphisms and Lung Function Decline in the General Population // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - V 172. - P. 329-333.

586. Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J., et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature. -2002.-V. 418.-P. 426-430.

587. Veraldi K.L., Gibson B.T., Yasuoka H., et al. Role of insulin-like growth factor binding protein-3 in allergic airway remodeling //Am J Respir Crit Care Med. 2009. - V.l80 (7). - P.611-617.

588. Vergara C.I., Acevedo N., Jiménez S., et al. A Six-SNP haplotype of ADAM33 is associated with asthma in a population of Cartagena, Colombia // Int Arch Allergy Immunol. 2010. - V. 152(1). - P.32-40.

589. Verlaan D.J., Berlivet S., Hunninghake G.M. et al. Allele-specific chromatin remodeling in the ZPBP2/GSDMB/ORMDL3 locus associated with the risk of asthma and autoimmune disease // Am J Hum Genet. 2009. - V.85. - P.377-393.

590. Vignola A.M., Chanez P., Godard P., Bousquet J. Relationships between rhinitis and asthma // Allergy. 1998. - V.53. - P.833-839.

591. Vladich F.D., Brazille S.M., Stern D., et al. IL-13 R130Q, a common variant associated with allergy and asthma, enhances effector mechanisms essential for human allergic inflammation //J Clin Invest. 2005. -V.l 15 -P.747-754.

592. Voynow J.A., Gendler S.J., Rose M.C. Regulation of mucin genes in chronic inflammatory airway diseases //Am J Respir Cell Mol Biol. 2006. -V.34 (6). - P.661-665.

593. Walker G.E., Kim H.S., Yang Y.F., Oh Y. IGF-independent effects of the IGFBP superfamily. In: Le Roith D, Zumkeller W, Baxter R, eds. Insulin-like growth factors. Austin, TX: Landes Bioscience, 2004. P. 1-22.

594. Wallace D.V., Dykewicz M.S., Bernstein D.I., et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter // J Allergy Clin Immunol. 2008. - V.122. - P. 1-84.

595. Walley A.J., Chavanas S., Moffatt M.F. et al. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease // Nat Genet. 2001. - V.29 (2). -P.175-178.

596. Walley A.J., Cookson W.O. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy // J Med Genet. -1996. V.33. - P.689-692.

597. Walraven J.M., Zang Y., Trent J.O. Structure/function evaluations of single nucleotide polymorphisms in human N-acetyltransferase 2 // Curr Drug Metab. 2008. - V.9. - № 6. - P. 471-486.

598. Wan Y.I., Strachan D.P., Evans D.M. A genome-wide association study to identify genetic determinants of atopy in subjects from the United Kingdom //J Allergy Clin Immunol. 2011. - V. 127(1). - P.223-231.

599. Wang M., Xing Z.-M., Lu C., et al. A common IL13 Argl30Gln single nucleotide polymorphism among Chinese atopy patients with allergic rhinitis // Hum. Genet. 2003. - V.l 13. - P.387-390.

600. Wang P., Liu Q.J., Li J.S., et al. Lack of association between ADAM33 gene and asthma in a Chinese population // International Journal of Immunogenetics. 2006. - V. 33. - P. 303-306.

601. Wang S.L., Huang J., Lai M.D., et al. Detection of CYP2C9 polymorphism based on the polymerase chain reaction in Chinese // Pharmacogenetics. 1995. - Vol. 5. - P. 37-42.

602. Wang T.N., Chen W.Y., Wang T.H., et al. Gene-gene synergistic effect on atopic asthma: tumour necrosis factor-alpha-308 and lymphotoxinalpha-Ncol in Taiwan's children // Clin Exp Allergy 2004. V.34. - P. 184188.

603. Wang T.N, Chiang W, Tseng H.I, et al. The polymorphisms of Eotaxin 1 and CCR3 genes influence on serum IgE, Eotaxin levels and mild asthmatic children in Taiwan // Allergy. 2007. - V.62 (10). - P. 1125-1130.

604. Watson A.M., Ngor W.M, Gordish-Dressman H. MUC7 polymorphisms are associated with a decreased risk of a diagnosis of asthma in an African American population //J Investig Med. 2009. - V.57 (8). -P.882-886.

605. Watson A.M., Troxler R.F, Pena M. et al. Muc7 mucin glycoprotein is present in airway secretions of asthmatic, but not control, patients // Am J Respir Crit Care Med. 2003. - V.167. - A465.

606. Webb G, Vaska V, Coggan M, Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) // Genomics. 1996. - V. 33. - P.121-123.

607. Wei Q, Gu J, Cheng L, et al. Benzoa.pyrene diol epoxide-induced chromosomal aberrations and risk of lung cancer // Cancer Res. 1996. -V.56. - P.3975-3979.

608. Weidinger S, Illig T, Baurecht H et al. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations // J Allergy Clin Immunol. 2006. - V.l 18. - P.214-219.

609. Weidinger S, O'Sullivan M, Illig T, et al. Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children // J Allergy Clin Immunol. -2008a. V.121. -P.1203-1204.

610. Weidinger S, Rodri'guez E, Stahl C. et al. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis // J Invest Dermatol. 2007. - V.127. - P.724-726.

611. Weidinger S, Gieger C, Rodriguez E. et al. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus //

612. PLoS Genet. 2008b. - V.4. - el000166.428

613. Weiss S.T., Raby B.A., Rogers A. Asthma genetics and genomics 2009 // Curr Opin Genet Dev. 2009. - V. 19. - № 3. - P.279-282.

614. Wenzel S.E., Baizar S., Ampleford E., et al. IL4R alpha mutations are associated with asthma exacerbations and mast cell/IgE expression // Am J Respir Crit Care Med. 2007. - V.175 (6). - P.570-576.

615. Werner M., Herbon N., Gohlke H., et al. Asthma is associated with single-nucleotide polymorphisms in ADAM33 // Clin Exp Allergy. 2004.- V.34. -P.26-31.

616. Wester M.R., Yano J.K., Schoch G.A., et al. The structure of human cytochrome P450 2C9 complexed with flurbiprofen at 2.0-A resolution // J. Biol. Chem. 2004. - V.279. - P.35630-35637.

617. White J.H., Chiano M., Wigglesworth M., et al. Identification of a novel asthma susceptibility gene on chromosome lqter and its functional evaluation // Hum Mol Genet. 2008. - V.17. - P.1890-1903.

618. Wiener A.S., Zieve I., Fries J.H. The inheritance of allergic disease // Ann Eugenics. 1936. - V.7. - P.141-162.

619. Williams T.J., Jose P.J. Role of eotaxin and related CC chemokines in allergy and asthma // Chem Immunol. 2000. - V.78. -P. 166-177.

620. Wills-Karp M. Allergen-specific pattern recognition receptor pathways // Curr Opin Immunol. 2010. - V.22(6). - P.777-82.

621. Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis // Immunol Rev.- 2004. V.202. - P. 175-190.

622. Wills-Karp M., Chiaramonte M. Interleukin-13 in asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. -V.9. - P.21-27.

623. Wills-Karp M., Finkelman F.D. Untangling the complex web of IL-4-and IL-13-mediated signaling pathways // Sei Signal. 2008. - V.l (51). -pe55.

624. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X., et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma // Science. 1998. - V.282. - P.2258-2261.

625. Wills-Karp M., Nathan A., Page K., Karp C.L. New insights into innate immune mechanisms underlying allergenicity // Mucosal Immunol. -2010. -V.3 (2).-P. 104-110.

626. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation //Proc Natl Acad Sei USA. 1997. - V.94. -P.3195-3199.

627. Winchester E.C., Millwood I.Y., Rand L., et al. Association of the TNF-alpha-308 (G—A) polymorphism with self-reported history of childhood asthma // Hum Genet. 2000. - V.107. - P.591-596.

628. Witte J.S., Palmer L.J., O'Connor R.D., et al. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFalpha-308 and risk of asthma // Eur J Hum Genet. 2002. - V.10. - P.82-85.

629. Wolf C.R., Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6 // IARC Sei. Publ. -1999. V.148. -P.209-229.

630. Wölk K., Kunz S., Asadullah K., Sabat R. Cutting edge: immune cells as sources and targets of the IL-10 family members? // J Immunol. 2002. -V.168. - P.5397-5402.

631. Wu H., Romieu I., Sienra-Monge J.J. et al. Genetic variation in ORMl-like 3 (ORMDL3) and gasdermin-like (GSDML) and childhood asthma // Allergy. 2009. - V.64 (4). - P.629-635.

632. Wu W-S., McClain K.L. DNA polymorphisms and mutations of the tumor necrosis factor-a (TNF-a) promoter in Langerhans cell histiocytosis (LCH) // J. Interferon Cytokine Res. 1997. - V.17. - P.631-635.

633. Wu X., Li Y., Chen Q., et al. Association and gene-gene interactions of eight common single-nucleotide polymorphisms with pediatric asthma in middle china // J Asthma. 2010. - V.47 (3). - P.238-44.

634. Xu J., Meyers D.A., Ober C., et al. Genomewide screen and identification of gene-gene interactions for asthma-susceptibility loci inthree U.S. populations: Collaborative study on the genetics of asthma // Am J Hum Genet. 2001. - V.68. - P.1437-1446.

635. Xu S., Wang Y., Roe B., Pearson W.R. Characterization of the human class Mu glutathione S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion // J. Biol. Chem. 1998. - V.273. -P.3517-3527.

636. Yagami A., Orihara K., Morita H. et al. IL-33 mediates inflammatory responses in human lung tissue cells // J. Immun. 2010. - V.185. - P.5743-5750.

637. Yamashita N., Tashimo H., Ishida H. et al. Role of insulin-like growth factor-I in allergen-induced airway inflammation and remodeling //Cell Immunol. 2005. - V.235 (2). - P.85-91.

638. Yasar U., Eliasson E., Dahl M.L., et al. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - V. 254 - P. 628-631.

639. Yokouchi Y., Shibasaki M., Noguchi E., et al. A genome-wide linkage analysis of orchard grass-sensitive childhood seasonal allergic rhinitis in Japanese families // Genes Immun. 2002. - V.3. - P.9-13.

640. Yoshimoto T., Yasuda K., Tanaka H., et al. Basophils contribute to T(H.2-IgE responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptide-MHC class II complexes to CD4+ T cells // Nat Immunol. 2009. -V.10. - P.706-712.

641. Yoshinaka T., Nishii K., Yamada K., et al. Identification and characterization of novel mouse and human ADAM33s with potential metalloprotease activity // Gene. 2002. - V.282. - P.227-236.

642. Young R.P., Dekker J.W., Wordsworth B.P., et al. HLA-DR and HLA-DP genotypes and immunoglobulin E responses to common major allergens // Clin Exp Allergy. 1994. - V.24. - P.431-439.

643. Yu J., Kang M.J., Kim B.J. et al. Polymorphisms in GSDMA and GSDMB are associated with asthma susceptibility, atopy and BHR // Pediatr

644. Pulmonol. 2011. - V.46 (7). - P.701-708.431

645. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004. - V.369 (1). - P.23-37.

646. Zedan M., Settin A., Farag M.K., et al. Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children // Allergy Asthma Proc. 2008. - V.29(3). - P.268-273.

647. Zeldin D. Epoxygenase Pathways of Arachidonic Acid Metabolism // The Journal of Biological Chemistry. 2001. - V.276. - P.36059-36062.

648. Zhang H, Guo Y, Wang W, Shi M, Chen X, Yao Z. Mutations in the filaggrin gene in Han Chinese patients with atopic dermatitis // Allergy. -2011. V.66 (3). - P.420-427.

649. Zhang H., Zhang Q., Wang L., et al., Association of IL4R gene polymorphisms with asthma in Chinese populations // Hum. Mutat. 2007. - V.28. - P.1046-1060.

650. Zhang R.X., Yu S.Q., Jiang J.Z., Liu G.J. Complementary DNA microarray analysis of chemokines and their receptors in allergic rhinitis // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2007. - V.17. - P.329-336.

651. Zhang W., Zhang X., Qiu D., et al. IL-4 receptor genetic polymorphisms and asthma in Asian populations // Respir Med. 2007. -V.186-190.

652. Zhang X., Su D., Zhang X., et al. Association of ADAM33 gene polymorphisms with adult concomitant allergic rhinitis and asthma in Chinese Han population // Mol Biol Rep. 2009. - V.36. - P. 1505-1509.

653. Zhang Y., Leaves N.I., Anderson G.G., et al. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13ql4 that influences immunoglobulin E levels and asthma // Nat Genet. 2003. - V.34. - P. 181186.

654. Zhang Z.Y., Fasco M.J., Huang L., et al. Characterization of purified human recombinant cytochrome P4501A1-Ile462 and -Val462: assessmentof a role for the rare allele in carcinogenesis // Cancer Res. 1996. - V.56. -№ 17. - P.3926-3933.

655. Zheng T., Yu J., Oh M.H., Zhu Z. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma // Allergy Asthma Immunol Res.-2011.-V.3 (2). P.67-73.

656. Zheng X.Q., Li C.C., Xu D.P., et al. Analysis of the plasma soluble human leukocyte antigen-G and interleukin-10 levels in childhood atopic asthma // Hum Immunol. 2010. - V. 71(10). - P.982-987.

657. Zhou S.F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I // Clin Pharmacokinet. 2009a. - V.48 (11). -P.689-723.

658. Zhou S.F., Liu J.P., Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact // Drug Metab Rev. 2009b. - V.41 (2). - P.89-295.

659. Zhu L., Lee P., Yu D. et al. Cloning and Characterization of Human MUC19 Gene // Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 - V.45 (2). - P.348-358.

660. Zhu S., Chan-Yeung M., Becker A.B., et al. Polymorphisms of the IL-4, TNF-alpha, and Fcepsilon RIbeta genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - V.161 (5). -P.1655-1659.

661. Zhu Z., Homer R.J., Wang Z., et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production // J Clin Invest. -1999. V.103. - P.779-788.

662. Ziegler S.F. The role of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in allergic disorders // Curr Opin Immunol. 2010. - V.22 (6). - P.795-799.

663. Zielinska E., Niewiarowski W., Bodalski J., et al. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) gene mutations in children with allergic diseases // Clin Pharmacol Ther. 1997. - V.62. - № 6. - P. 635-642.

664. Zietkowski Z, Tomasiak-Lozowska M.M, Skiepko R, et al. Eotaxin-1 in exhaled breath condensate of stable and unstable asthma patients // Respir Res. 2010. - V. 11. - P. 110-119.

665. Zitnik S.E, Ruschendorf F, Millier S, et al. IL13 variants are associated with total serum IgE and early sensitization to food allergens in children with atopic dermatitis // Pediatr Allergy Immunol. 2009. - V.20 (6). - P.551-555.

Информация о работе

Карунас, Александра Станиславовна
доктора биологических наук
Уфа, 2012
ВАК 03.02.07

Диссертация

Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы