Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Молекулярно-генетические механизмы ранних стадий химически-индуцированного канцерогенеза у мышей

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тимофеева, Ольга Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИЧЕСКИ-ИНДУЦИРОВАННОГО

ГЕПАТОКАНЦЕРОГЕНЕЗА

1.1. Стадия инициации химического канцерогенеза

1.1.1. Метаболическая активация проканцерогенов

1.1.1.1. Механизм индукции генов подсемейства Сур 1 а

1.1.1.2. Экспрессия генов цитохромов Р450 подсемейства 1А

1.1.1.3. Чувствительность к индукции опухолей и уровень экспрессии генов цитохромов Р

1.1.1.4. Образование аддуктов ДНК и чувствительность к индукции опухолей

1.1.1.5. Изменение активности факторов транскрипции

1.1.2. Мутации как причина инициации канцерогенеза

1.1.2.1. Мутации в гене Н-газ

1.1.2.2. Роль гена Н-гаэ в формировании чувствительного к индукции опухолей генотипа.

1.1.3. Ген К-гаБ - один из детерминирующих чувствительность к действию канцерогена в легких

1.1.3.1. Различия в структуре гена у мышей, различающихся по чувствительности к индукции опухолей легких

1.1.3.2. Частота мутаций в разных аллелях гена К-гаэ '

1.1.4. Трансформация клеток связана с изменением экспрессии некоторых генов

1.1.4.1. Клетки-предшественники пренеопластических образований

1.1.4.2. Канцерогены вызывают изменение скорости пролиферации гепатоцитов

1.1.4.3. Химические канцерогены вызывают изменения в экспрессии некоторых генов

1.1.4.4. Изменения экспрессии гепацитарных ядерных факторов

1.2. Предпочтительный рост инициированных клеток приводит к развитию неопластических образований

1.2.1. Митогенное действие

1.2.2. Ингибирование апоптоза

1.2.3. Нарушение межклеточных коммуникаций

1.3. Различия в чувствительности к индукции опухолей проявляются на стадии промоции канцерогенеза

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. РЕАКТИВЫ И МАТЕРИАЛЫ

2.2. МЕТОДЫ 53 2.2.1. Определение нуклеотидной последовательности 53 аллельных вариантов гена К-гаэ

2.2.1.1. Получение препаратов геномной ДНК

2.2.1.2. Ампли фикация ДНК

2.2.1.3. Выделение фрагментов ДНК из агарозного геля

2.2.1.4. Прямое секвенирование ПЦР-фрагментов 56 с использованием Taq-пoлимepaзы

2.2.2. Определение частоты мутаций в 61 ко доне гена Н-гаэ 56 в опухолях печени

2.2.2.1. Аллель-специфичная полимеразная цепная реакция

2.2.3. Определение уровня экспрессии мРНК

2.2.3.1. Получение препаратов суммарной РНК из печени

2.2.3.2. Получение кДНК

2.2.3.3. Конкурентная ПЦР

2.2.3.3.1. Получение конкурентных стандартов ДНК

2.2.3.3.2. Определение количества кДНК 60 методом конкурентной ПЦР

2.2.3.4. Мультиплексная ПЦР

2.2.4. Дифференциальный дисплей мРНК

2.2.4.1. Амплификация кДНК со случайными праймерами

2.2.4.2. Клонирование ПЦР-фрагментов

2.2.4.2.1. Получение фрагментов ДНК с НтсШ!-адаптером

2.2.4.2.2. Приготовление вектора по липким концам

2.2.4.2.3. Лигирование фрагментов ДНК по липким концам

2.2.4.3.4.Трансформация компетентных клеток Е.соИ, 66 подготовленных с использованием МпСЬ

2.2.4.3.5. Скрининг бактериальных колоний с помощью ПЦР

2.2.4.3.6. Микровыделение плазмидной ДНК 66 2.2.4.4. Секвенирование клонов, содержащих

ПЦР-ные фрагменты ДНК

2.2.4.4.1. Выделение плазмиды для секвенирования с использованием силикогеля

2.2.4.4.2. Секвенирование плазмидной ДНК фрагментом Кленова

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Мутации в 61 кодоне гена Н-яаб в опухолях печени, индуцированных у мышей сильными и слабыми канцерогенами

3.2. Изучение корреляции между полиморфизмом нуклеотидной последовательности гена К-яа5 и чувствительностью мышей к химической индукции опухолей легкого

3.2.1. Анализ аллельных вариантов гена К-газ у исследуемых линий мышей

3.2.2. Уровень экспрессии гена К-гаэ у исследуемых линий мышей

3.3. Индуцибельность сур1а в печени мышей, различающихся по чувствительности к гепатоканцерогенному действию о-аминоазотолуола

3.4. Изменения в экспрессии генов в печени мышей с различной чувствительностью к действию о-аминоазотолуола на ранних сроках после введения канцерогена

3.4.1. Идентификация диффернциально экспрессирующихся генов 93 методом дифференциального дисплея мРНК

3.4.2. Уровень экспрессии генов и тОБТ у мышей линий

А/8п и СС57В

3.4.3. Уровень экспрессии генов эр! и швЗТ у мышей линий 98 ББ, 8\¥11, С57ВЬ, ВАЬВ и АКЯ

3.4.3.1. Индукция микросомальной глутатион S-трасферазы

3.4.3.2. Индукция ингибитора сериновых протеаз 101 3.5. Влияние орто-аминоазотолуола на глюкокортикоидную индукцию тирозинаминотрансферазы

3.5.1. Отмена глюкокортикоидной индукции tat под действием О AT в печени мышей инбредных линий

3.5.2. Отмена глюкокортикоидной индукции tat в печени крыс и мышей под действием видоспецифичных канцерогенов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетические механизмы ранних стадий химически-индуцированного канцерогенеза у мышей"

По мнению экспертов Международного агенства изучения рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) доминирующую роль (75-80%) в развитии раковых заболеваний играют факторы окружающей среды и, прежде всего факторы, химической природы (Goldsmith, 2000). К настоящему моменту накопилось огромное количество доказательств роли химических веществ и ряда других факторов в образовании злокачественных опухолей у людей и животных (впервые факт возникновения рака кожи у трубочистов под действием сажи был установлен английским врачом Персивалем Поттом в 1775 г.) (Karstadt and Bobal, 1982; Karstadt, 1998). За последние пятьдесят лет количество синтетических химических соединений в окружающей среде значительно увеличилось, и при сохранении такой тенденции количество новых случаев заболевания раком в начале XXI в. может достигнуть 11 млн. (Kauppinen et al., 2000). Поэтому так важны и актуальны знания о канцерогенах, их источниках и путях их образования, а также о механизмах канцерогенеза и возможностях его модификации. Изучение механизмов воздействия канцерогенов на организм имеет важное практическое значение, во-первых, для разработки высокочувствительных тестов по определению канцерогенной активности химических соединений, во-вторых, для диагностики и выявления возможностей предотвращения и/или модификации канцерогенеза в терапевтических целях.

Научная ценность изучения механизмов химического канцерогенеза состоит в том, что понимание принципов действия канцерогенных химических соединений на организм животных и человека ведет к раскрытию природы фундаментальных биологических процессов в клетке. Поскольку многие признаки неопластической клетки отражают особенности поведения нормальных клеток в тех или иных условиях, многое в биологии клетки стало понятным в результате сравнительного исследования неопластических клеток и их нормальных предшественников. В первую очередь это касается контроля клеточного цикла и апоптоза, механизмов поддержания генетической стабильности, путей передачи сигнала от рецепторов в ядро и т.д. Благодаря изучению способностей опухолевых клеток к инвазии и метастазированию, была выяснена природа межклеточных взаимодействий, регулирующих статус и поведение нормальных клеток.

Несмотря на то, что к настоящему времени выяснены многие аспекты развития онкологических заболеваний и разработаны некоторые диагностические, профилактические и терапевтические подходы, мы до сих пор не имеем полного представления о причинах и механизмах канцерогенеза, особенно это касается начальной стадии развития опухолей.

Химический канцерогенез принято рассматривать как многостадийный процесс, в котором условно выделяют следующие стадии: инициации, промоции и прогрессии (Enzmann et al., 1992). Стадия инициации вызывается однократным введением канцерогена: она начинается с попадания в организм канцерогена/проканцерогена и заканчивается появлением инициированных клеток. На стадии промоции инициированные клетки превращаются в пренеопластические образования в результате продолжительного влияния канцерогена. Лишь в условиях продолжительного канцерогенного воздействия инициированные клетки по сравнению с клетками окружающей нормальной ткани приобретают преимущества в росте и способны развиваться в опухолевые узелки. Стадией прогрессии считается этап, когда пренеопластические образования развиваются в неопластические, т.е. приобретают способности к инвазивному росту и метастазированию.

В настоящее время, наиболее распространенным объяснением первоначальной трансформации нормальной клетки (на стадии инициации) считается возникновение мутаций в ДНК под действием канцерогенных факторов (Худолей, 1999).

Большинство химических канцерогенов сами по себе не вызывают опухолей, т.е. являются проканцерогенами, и требуют метаболической активации в химически активные формы, являющиеся электрофильными соединениями. Действие таких активных метаболитов может проявляться посредством ковалентного связывания с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, в том числе с ДНК хромосом (Heidelberger, 1975). В опухолях человека и животных часто обнаруживают соматические мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах опухолевого роста, примером могут служить мутации в генах семейства ras и опухолевом супрессоре р53 (Weinberg, 1991; Marshall et al., 1984; Hollstein et al., 1991; Malkin et al., 1990). Данные такого рода свидетельствуют, что мутационные события могут приводить к развитию опухолей.

В то же время, многие факты, полученные при изучении раковых клеток сложно объяснить, исходя из мутационной теории. Во-первых, не наблюдается четкой положительной корреляции между канцерогенной и мутагенной активностями химических соединений (Yoshikawa, 1996). Во-вторых, неоднократно было показано, что при канцерогенном воздействии частота клеточной трансформации, по крайней мере, в 100 раз превышает частоту возникновения мутаций (Mondai and Heilderberger, 1970; Barrett and T'so, 1978; Kennedy et al., 1980). Кроме, того, в результате некоторых экспериментов по трансплантации ядер из опухолевых клеток терратокарциномы и саркомы почки лягушки в зиготу, лишенную ядра, развивались нормальные взрослые особи без каких-либо признаков опухолевого роста (Rubin, 1980).

После того, как было показано, что канцерогены могут взаимодействовать со всеми макромолекулами Пито и Хайдельбергер (Pitot and Heidelberger, 1963) предложили эпигенетическую модель канцерогенеза. Эта модель основывалась на том, что канцерогенные соединения могут прямо инактивировать некоторые регуляторные белки и вызывать изменения функционирования клеток, которые могут передаваться по наследству всем клеткам-потомкам. Вслед за этим были высказаны предположения, что эпигенетический механизм канцерогенеза может выражаться в изменении структуры плазматической мембраны (Rubin, 1980), в статусе метилирования ДНК (Holliday, 1991) и изменении экспрессии генов (Kennedy, 1991 ; Kamiya et al., 1995).

Говоря о возможности эпигенетической обусловленности основных свойств трансформированной клетки, вовсе не имеется ввиду, что мутации не играют в канцерогенезе никакой роли. Несомненно, мутации могут отбираться при прогрессии опухолей, они могут быть причиной выпадения сигналов, необходимых для нормальной дифференцировки клеток и нарушения механизмов сигнальной трансдукции, и, таким образом, явиться причиной первичных изменений, в дальнейшем приводящих к раку. Но так как аналогичные выпадения и нарушения могут произойти и в результате негенетических изменений, мутации как первичная причина рака не должны абсолютизироваться.

Недостаточная разработанность вопроса о начальных изменениях в функционировании нормальных клеток под действием канцерогенных соединений и причинах развития химически-индуцированных опухолей послужили основанием для изучения механизмов канцерогенеза в печени мышей и сравнительного анализа этих механизмов у мышей разных инбредных линий с различной чувствительностью к действию химических канцерогенов. Нам представляется, что, выявив изменения, специфичные для чувствительных и резистентных животных, мы сможем лучше понять механизм канцерогенеза. Возможность изучения эпигенетических изменений на ранних стадиях канцерогенеза особенно привлекательна, тем что, накапливая фактический материал об изменении экспрессии отдельных генов под влиянием химических соединений, мы получаем возможность идентифицировать первичные мишени действия канцерогенов, и устранять или модифицировать влияние канцерогена еще на ранних стадиях, блокируя экспрессию одних генов или активируя другие.

Одной из наиболее перспективных экспериментальных моделей для изучения ранних эффектов действия канцерогенов является канцерогенез в печени мышей под действием аминоазокрасителей. Это обусловлено высокой видовой и органной специфичностью действия данного класса канцерогенов. Орто-аминоазотолуол (ОАТ) вызывает развитие опухолей исключительно в печени мышей, причем мыши разных инбредных линий . различаются по чувствительности к его действию.

Целью данного исследования было выявление молекулярных изменений в структуре ДНК и активности отдельных генов, возникающих под влиянием канцерогенных соединений у мышей с различной чувствительностью к их действию. Для того, чтобы в дальнейшем установить причины и механизмы развития опухолей и понять генетические основы различной чувствительности мышей к химическим канцерогенам, нам представлялось необходимым рассмотреть следующие вопросы: существует ли четкая положительная корреляция между канцерогенной и мутагенной активностями химических соединений и уровнем их метаболической активации в печени мышей; в чем может состоять механизм влияния генетических маркеров чувствительности и/или устойчивости (уже выявленных генов или предположительных локусов ДНК) на развитие опухолей; какие изменения в экспрессии генов могут быть связаны с появлением иницированных клеток и в дальнейшем пренеопластических очагов или обеспечивать устойчивость к действию канцерогенов.

Таким образом, перед нами стояли следующие задачи:

1. Оценить частоту мутаций в 61 кодоне гена H-ras в опухолях печени мышей, индуцированных химическими соединениями с разным канцерогенным и мутагенным потенциалом и сопоставить проявление данных эфектов.

2. На модели канцерогенеза легких, выяснить, наблюдается ли корреляция между чувствительностью к индукции опухолей легкого уретаном у мышей разных линий и полиморфизмом в структуре гена K-ras, для которого ранее было показано участие в формировании чувствительного фенотипа, и предложить возможные механизмы влияния полиморфных аллелей.

3. Определить, как чувствительность мышей разных линий к канцерогенному действию орто-аминоазотолуола связана с уровнем его метаболизма Cyplal и Сур1а2.

4. Идентифицировать гены, изменяющие свою транскрипционную активность на ранней стадии после введения ОАТ, в печени мышей инбредных линий, различающихся по чувствительности.

5. Оценить влияние канцерогенов на регуляцию экспрессии печень-специфичных генов на примере отмены глюкокортикоидной индукции тирозинаминотрансферазы под действием ОАТ у мышей разных линий.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИЧЕСКИ-ИНДУЦИРОВАННОГОГЕПАТОКАНЦЕРОГЕНЕЗА

В настоящее время известен ряд соединений, канцерогенное действие которых установлено не только в эксперименте, но и в результате эпидемиологических исследований у человека. Примерами могут служить случаи возникновения рака кожи под действием угольной пыли, рака крови при действии аминокрасителей, рака легких при курении, а также рака печени при экспозиции к афлатоксину В1 (Pitot and Dragan, 1996).

Длительное время изучению свойств и действия химических канцерогенов мешало разнообразие их химической природы - они представляют собой обширную группу варьирующих по структуре органических и неорганических соединений (Худолей, 1999). Только в конце семидесятых была сформулирована гипотеза об общем механизме действия всех этих соединений. Ее можно изложить следующим образом: химическими канцерогенами являются соединения, которые после проникновения в организм приводят к раковой трансформации клеток. Действие некоторых соединений может быть прямым, т.е. без предварительных изменений молекулы, в то время как в большинстве случаев химические канцерогены сами по себе не способны вызывать опухоли, т.е. являются проканцерогенами, и поэтому требуют метаболической активации в химически активные формы. Несмотря на структурное разнообразие, все химические канцерогены характеризуются одним общим свойством: они несут положительный заряд и, следовательно, электроактивны. In vivo эти соединения способны реагировать с нуклеофильными группами молекул ДНК и белков (Heidelberger, 1975; Ashby et al., 1990). Считается, что образование аддуктов ДНК, которое может приводить к появлению мутаций в протоонкогенах или генах-опухолевых супрессорах, является главной причиной трансформации клеток под действием канцерогенных соединений.

Экспериментальные исследования показали, что развитие химически индуцированного канцерогенеза - многостадийный процесс, в котором можно выделить стадии инициации, промоции и прогрессии. Впервые модель двухстадийного канцерогенеза была предложена для образования опухолей кожи у мышей (Pitot et al., 1987). Затем при изучении различных типов пренеопластических очагов в печени крыс было подтверждено, что канцерогенный процесс состоит из несколько стадий, последовательно сменяющих друг друга (Enzmann and Bannasch, 1987).

В настоящее время принято считать, что на стадии инициации могут происходить мутационные события или изменения в экспрессии отдельных генов, что приводит к появлению популяции инициированных клеток. Стадия промоции инициированных клеток характеризуется повышенным уровнем их пролиферации. На стадии промоции канцерогенные соединения создают условия, в которых предпочтительно осуществляется пролиферация инициированных клеток по сравнению с нормальными гепатоцитами (Farber, 1980; Schulte-Hermann et al., 1981). Это приводит к образованию пренеопластических узелков, которые можно рассматривать как предшественников последующего неопластического развития. Затем следует стадия прогрессии, когда некоторые пренеопластические очаги могут приобретать инвазивные способности и способности к автономному клеточному росту.

Каждая стадия в развитии гепатоцеллюлярных опухолей сопровождается множественными изменениями, которые в итоге выражаются в нарушении механизмов контроля клеточного цикла и клеточной дифференцировки. Следует отметить, что процесс развития канцерогенеза во многих случаях является обратимым и некоторые пренеопластические узелки способны восстанавливать нормальный фенотип (Wood et al., 1999).

Для некоторых тканей (Stanbrige, 1990) уже показано, какие молекулярные события вызывают протекание различных стадий канцерогенеза. Однако до сих пор не выяснено, какие молекулярные изменения являются критическими для развития индуцированного гепатоканцерогенеза.

В данном обзоре мы рассмотрим некоторые молекулярные аспекты развития гепатоканцерогенеза у крыс и мышей, касающиеся стадий инициации и промоции развития рака, уделяя особое внимание канцерогенезу печени. На основании имеющихся данных, мы попытаемся провести сравнительный анализ механизмов канцерогенеза для животных с различной степенью чувствительности к действию химических канцерогенов.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Тимофеева, Ольга Алексеевна

5. ВЫВОДЫ

1. Изучена способность к индукции под действием оршо-аминоазотолуола цитохромов подсемейства сур1а в печени мышей, различающихся по чувствительности к гепатоканцерогенному действию этого соединения. Показано, что чувствительность мышей к индукции опухолей под действием орто-аминоазотолуола не зависит от уровня цитохромов Р450 Сур1а1 и Сур1а2, которые осуществляют его первичную метаболическую активацию.

2. Изучена частота мутаций в 61 кодоне гена Н-гав в 37 опухолях мышей, индуцированных химическими соединениями с разной мутагенной и канцерогенной активностями. Не обнаружено положительной связи между частотой индукции опухолей печени разными канцерогенами и наличием в них мутаций в 61 кодоне гена Н-гаэ, появление которых считается одним из наиболее важных событий при развитии опухолей печени. Полученные данные позволяют рассматривать мутации в 61 кодоне этого гена как вторичные изменения при развитии опухолей.

3. Изучена структура интрона 2 гена К-гав, который является одним из трех генов, контролирующих чувствительность мышей к развитию опухолей легких у мышей разных линий. Показано, что полиморфизм структуры интрона 2 гена К-гая коррелирует с транскрипционной активностью этого гена и чувствительностью мышей к пульмоноканцерогенезу.

4. Показано, что орто-аминоазотолуол в ранние сроки после введения вызывает линейно специфические изменения экспрессии отдельных генов в печени мышей. Предполагается, что канцерогенное действие химических соединений может проявляться за счет того, что они прямо или опосредованно вмешиваются в экспрессию некоторых генов в клетках-мишенях.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подходы к пониманию механизмов канцерогенеза должны формироваться на основе комплексных исследований, их теоретического анализа, использования разнообразных методов для рассмотрения канцерогенеза как многогранного процесса. Методология исследования канцерогенеза должна основываться на проверке различных концептуальных положений и их синтезе.

В данной работе мы выявили изменения характерные для ранней стадии развития канцерогенеза в печени мышей и попытались оценить вклад этих изменений в формирование чувствительного или устойчивого фенотипа к действию канцерогенных соединений. Рассматривая возможные причины инициации и развития канцерогенеза перед нами, прежде всего, стоял вопрос: может ли механизм развития опухолей исчерпывающе объясняться генотоксическим действием канцерогенов? Данные по частоте встречаемости мутаций в 61 кодоне гена E-ras в опухолях печени и активности сур 1а1 и 1а2 позволяют сделать вывод о том, что эти события, скорее всего не являются причиной развития опухолей и чувствительности животных к действию канцерогенных соединений. Но следует отметить, что на основании наших данных и данных, полученных другими исследователями, нельзя Однозначно утверждать, что мутации не играют в канцерогенезе никакой роли. Несомненно, мутации могут отбираться при прогрессии опухолей, они могут быть причиной выпадения сигналов, необходимых для нормальной дифференцировки клеток и нарушения механизмов сигнальной трансдукции, и, таким образом, явиться причиной первичных изменений, в дальнейшем приводящих к раку. Но поскольку аналогичные выпадения и нарушения могут произойти и в результате негенетических изменений, мутации как первичная причина рака не должны абсолютизироваться.

Поскольку трансформация клеток обусловлена не только, и не столько изменением ростовых потенций клеток, сколько нарушением их дифференцировочного статуса, вполне обоснованным выглядит предположение, что причины канцерогенеза следует искать в нарушении интеграционного (эпигенетического) контроля функционирования клетки. Данная точка зрения, неоднократно высказываемая в литературе (MacLeod, 1995; Pitot and Dragan, 1994 и др.), вполне подтверждается результатами наших исследований.

Данные дифференциального дисплея показывают, что введение ОАТ мышам разных инбредных линий приводит к изменению экспрессии некоторых генов уже в первые 20 часов. Это говорит о том, что канцерогены могут оказывать влияние на регуляцию экспрессии генов, изменяя либо ДНК-связывающую активность транскрипционных факторов, либо трансактивационную.

Исходя из вышеприведенной гипотезы наибольший интерес представляют вызываемые канцерогенным воздействием изменения в регуляции печень-специфичных генов. В данной работе мы показали, что под действием канцерогенов наблюдается отмена глюкокортикоидной индукции тирозин аминотрансферазы в печени мышей и крыс на уровне РНК. Причем, значительная отмена (до 30-50%) индукции tat является характерной только для чувствительных животных, в то время как у мышей устойчивых линий такого эффекта не наблюдается. Отмена индукции tat может быть следствием инактивации транскрипционных факторов, регулирующих активность этого гена. По данным Меркуловой с соавт. (1997) ДНК-связывающая активность гепацитарного ядерного фактора HNF3y под действием ОАТ снижается исключительно у мышей чувствительных линий. Можно предположить, что различная степень отмены индукции tat обеспечивается разным влиянием ОАТ на активность этого фактора в печени мышей с контрастной чувствительностью.

Механизм действия канцерогенов на активность и функции транскрипционных факторов и других регуляторных белков пока неясен. Тем не менее данные, полученные в нашей работе и работах других исследователей, позволяют серьезно обсуждать эпигенетическую теорию развития канцерогенеза. Дальнейшие исследования должны быть сконцентрированы на более глубоком изучении активности печень специфичных генов и гепацитарных ядерных факторов, обеспечивающих дифференцировочные свойства зрелых гепатоцитов. Знания об изменении такой активности в процессе онтогенеза и канцерогенеза, позволят понять законы развития не только канцерогенеза, но и самого организма.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тимофеева, Ольга Алексеевна, Новосибирск

1. Бойков П.Я., Костюк Г.В., Терентъев A.A., Шевченко H.A. Концентрирование протоонкогенов в ядрах гепатоцитов // Молекулярная биология. 1995. Т. 29. С. 1137-1144.

2. Захарова Л.Ю., Гуляева Л.Ф., Морозкова Т.С., Каледин В.И., Ляхович В.В. Активность и индуцибельность цитохрома Р-450 1А в печени мышей с различной чувствительностью к гепатоканцерогенному действию о-аминоазотолуола//Мол. Биол. 1998. Т.32. С. 570-573.

3. Каледин В.И., Глазко Т.Т., Захарова H.H. Отмена глюкокортикоидной индукции тирозинаминотрансферазы в печени мышей, получавших орто-аминоазотолуол //Докл. АН СССР. 1979. Т. 224. С. 233-237.

4. Каледин В.И., Захарова H.H. // Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных / под ред. Грунтенко Е.В. Новосибирск: ИЦиГ. 1984. С. 146-185.

5. Каледин В.И., Серова H.A., Семенова Л.А. Неодинаковая предрасположенность к развитию спонтанных и индуцированных опухолей у мышей разных линий и их гибридов // Эксперим. Онкология. 1990. Т. 12. С. 28-30.

6. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 5-34.

7. Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 139-159.

8. Мертвецов Н.П. Регуляция экспрессии генов стероидными гормонами. Новосибирск; Наука. 1990. 260 с.

9. Серова И.А., Каледин В.И., Костырев О.А., Грунтенко Е.В. Особенности синтеза АФП на ранних этапах гепатоканцерогенеза у мышей с различной чувствительностью к ОАТ // Генетика. 1982. Т. 263. С. 1245-1248.

10. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия // Исследования по генетике. 1999. вып. 12. С. 67-90.

11. Alisson M.R., Golding М.Н., Sarraf С.Е. Pluripotential liver stem cells: facultative stem cells located in the biliary tree // Cell Prolif. 1996. V. 29. P.373-402.

12. Aljanabi S.M., Martinez I. Universal and rapid salt-extraction of high quality genomic DNA for PCR-based techniques // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. P.4692 -4693.

13. Ames B. Carcinogenecity test // Science. 1976. V. 191. P. 241-243.

14. Anderson R.A., Raina P.N., Milholland R.J. Altered responses to Cortisol in precancerous liver // Oncology. 1966. V. 20. P. 153-166.

15. Andersson G.N.,and Eriksson L.C. Endogenous localization of UDP-galactose:asialomucin galactosyl transferase activity in rat liver endoplasmic reticulum and Golgi apparatus // J. Biol. Chem. 1981. V. 25. P. 9633-9.

16. Ashby J., Gallagher J.E., Kohan M, Tinwell H., Kimber I., Paton D., Callander R.D., Chouroulinkov I. 1-Chloromethylpyrene: a reference skin sensitizer and genotoxin // Mutat. Res. 1990. V. 243. P. 281-9.

17. Astrom A., DePierre J.W., Eriksson L.C. A preliminary characterization of drug-metabolizing systems in preneoplastic nodules from the livers of rats receiving 2-acetylaminofluorene in their diet // Acta Chem. Scand. B. 1981.V. 35. P. 219-20.

18. Auboeuf D. and Vidal H. The use of the reverse transcription-competitive polymerase chain reaction to investigate the in vivo regulation of gene expression in small tissue samples // Anal. Biochem. 1997. V. 245. P. 141-148.

19. Ayrton A.D., McFarlane M., Walker R., Neville S., Coombs M.M., Ioannides C. Induction of the P-450 I family of proteins by polycyclic aromatic hydrocarbons: possible relationship to their carcinogenicity // Toxicology. 1990. V. 60. P. 173-86.

20. Barrett J.C., and Tso P.O.P. Relationship between somatic mutation andneoplastic transformation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978. V. 75. P. 3297-3301.

21. Bauer-Hoffmann R., Klimek F., Buchmann A., Muller O., Bannasch P., Schwarz M. Role of mutations at codon 61 of the c-Ha-ras gene during diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in C3H/He mice // Mol.Carcinogenesis. 1992. V. 6. P. 60-67.

22. Bennett P.A., Levy A., Carmignac D.F., Robinson I.C., Lightman S.L. Differential regulation of the growth hormone receptor gene: effects of dexamethasone and estradiol // Endocrinology. 1996. V. 137. P. 3891-6.

23. Bock K.W., Lilienblum W., Pfeil H., Eriksson L.C. Increased uridine diphosphate -glucuronyltransferase activity in preneoplastic liver nodules and Morris hepatomas // Cancer Res. 1982. V. 42. P. 3747-52.

24. Brambilla G., Martelli A., Pino A., Robbiano L. Sequential Analysis of DNA Damage and repair during the development of carcinogen-induced rat liver hyperplastic lesions // Cancer Research. 1986. V. 46. P. 3476-3481.

25. Brown K., Buchmann A., Balmain A. Carcinogen-induced mutations in the mouse c-Ha-ras gene provide evidence of multiple pathways for tumor progression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 538-42.

26. Buchmann A., Mahr J., Bauer-Hofmann R., Schwarz M. Mutations at codon 61 of the Ha-ras proto-oncogene in precancerous liver lesions of the B6C3F1 mouse // Mol. Carcinogenesis. 1989. V. 2. P. 121-125.

27. Burke, M.D., and Mayer, R.T. Ethoxyresorufin: direct fluorimetric assay of a microsomal O-dealkylation which is preferentially inducible by 3-methylcholanthrene // Drug. Metab. Dispos. 1974. V. 2. P. 583-588.

28. Burke, M.D., Thompson, S., Weaver, R.J., Wolf, S.R., Mayer, R.T. Cytochrome P450 specificities of alkoxyresorufin O-dealkylation in human and rat liver // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 923-936.

29. Burt R.K. and Thorgeirsson S.S. Coinduction of MDR-1 multidrug-resistance and cytochrome P-450 genes in rat liver by xenobiotics // J. Natl. Cancer Inst. 1988. V. 80. P.1383-6.

30. Butterworth B.E. Consideration of both genotoxic mexanisms in predictingcarcinogen potential // Mutat. Res. 1990. V. 239. P. 117-132.

31. Candrian IJ., You M, Goodrow T., Maronpot R.R., Reynolds S.H., Anderson M.W. Activation of protooncogenes in spontaneously occurring non-liver tumors from C57BL/6 x C3H F1 mice // Cancer Res. 1991. V. 51. P.l 148 1153.

32. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS/phenol method for RNA extraction from tissues // Biotechniques. 1993. V. 15. P. 24-26.

33. Chen B., Johanson I., Wiest J.S., Anderson M. W., You M. The second intron of the K-ras gene contains regulatory elements associated with mouse lung tumor suscebility // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P.1589-1593.

34. Chen B., You L., Wang Y., St oner G.D., You M. Allele-specific activation and expression of the K-ras gene in hybrid mouse lung tumors induced by chemical carcinogens//Carcinogenesis. 1994. V.15. P.2031-2035.

35. Cherkaoui Malki M., Lone Y.Ck, Corral-Debrinski M., Latrufee N. Differential proto-oncogene mRNA nduction from rats treated with peroxisome proliferators // Biochem. and Biophys. Res. Com. 1990. V. 173. P. 855-861.

36. Cheung, Y.-L., Puddicombe, S.M., Gray, T.J.B., Ioannides, C. Mutagenicity and CYP1A induction by azobenzenes correlates with their carcinogenicity // Carcinogenesis. 1994. V. 15. P. 1257-1263.

37. Coles B., Beale D., Miller D., Kadlubar F., Aitken A., Ketterer B. The binding of an aminoazo dye carcinogen to a specific methionine residue in rat liver alcohol dehydrogenase in vivo // Chem. Biol. Interact. 1987. V. 64. P. 181-192.

38. Columbano A., Ledda-Columbano G.M., Coni P., Pani P. Failure of mitogen-induced cell proliferation to achieve initiation of rat liver carcinogenesis // Carcinogenesis. 1990. V. 11. P. 771-776.

39. Columbano A., Ledda-Columbano G.M., Lee G., Rajalakshmi S., Sarma D.S. Inability of mitogen-induced liver hyperplasia to support the induction of enzyme-altered islands induced by liver carcinogens // Cancer Res. 1987. V. 47. P. 5557-9.

40. Degawa M., Kanazawa C., Hashimoto Y. In vitro metabolism of o-aminoazotoluene and mutagenesis of Salmonella by the metabolites // Carcinogenesis. 1982. V. 3.P. 1113-1117.

41. Deiss L.P., Kimchi A. A genetic tool used to identify thioredoxin as a mediator of a growth inhibitory signal // Science. 1991. V. 252. P. 117-20.

42. DeLustig E., Lustig L. Accion de inductores embryionaires sobre tejidos tumorales // Rev. Soc. Argent. Biol. 1964. Y. 40. P. 207-216.

43. Dwivedi S., Primiano T., Novak R.F. Xenobiotic-modulated expression of hepatic glutathion S-tansferase genes in primary rat hepatocyte culture // Biochim. Biophys. Acta. 1993. V. 1174. P. 43-53.

44. Ebisuno S., Isohashi F., Nakanishi Y., Higashi T., Sakamoto Y. The biphasic change of cytosolic acetyl-CoA hydrolase in rat liver during 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene hepatocarcinogenesis // Jpn. J. Cancer Res. 1989. V. 80. P. 132-135.

45. Eghbali B., Kessler J.A., Reíd L.M., Roy C., Spray D.C. Involvement of gap junctions in tumorigenesis: transfection of tumor cells with connexin 32 cDNA retards growth in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 10701-5.

46. Enzmann H. and Bannasch P. Potential significance of phenotypic heterogeneity of focal lesions at different stages in hepatocarcinogenesis // Carcinogenesis. 1987. V. 8. P. 1607-12.

47. Enzmann H., Kaliner G. Watta-Gebert B., Loser E. Foci of altered hepatocytes induced in embryonal turkey liver // Carcinogenesis. 1992. V. 13. P. 943-946.

48. Eriksson L.C. Metabolism of xenobiotics in hepatocyte nodules // Toxicol. Pathol. 1987. V. 15. P. 27-41.

49. Eriksson L.C., Lee G., Cameron R. Hepatocellular cancer development in spleen of syngenic rats after transfer of potential precursor hepatocytes // Cancer Lett. 1990. V. 16. V. 107-11.

50. Farber E. The sequential analysis of the liver cancer induction // Biochem. Biophys. Acta. V. 605. P. 149-166.

51. Flodby P., Antonson P., Barlow C., BlanckA., Porsch-Hallstrom I., Xanthopoulos K.G. Differential patterns of expression of three C/EBP isoforms, HNF-1, and HNF-4 after partial hepatectomy in rats // Exp. Cell Res. 1993. V. 208. P. 248-56.

52. Floyd RA. The role of 8-hydroxyguanine in carcinogenesis // Carcinogenesis. 1990. V. 11. P. 1147-1450.

53. Germain L., Noel M., Gourdeau H., Marceau N. Promotion of growth and differentiation of rat ductular oval cells in primary culture // Cancer Res. 1988. V. 48. P. 368-378.

54. Gielen J.E., Goujon F.M., Nebert D.W. Genetic regulation of aryl hydrocarbon hydroxylase induction//J. Biol. Chem. 1972. V. 247. P. 1125-1137.

55. Gilliland D.G., Blanc hard K.L., Levy J., Perrin S., Bunn H.F. Clonality in myeloproliferative disorders: analysis by means of the polymerase chain reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991. V. 88. P. 6848-6852.

56. Gilliland, G., Perrin, S., Blanchard, K., Bunn, H.F. Analysis of cytokine mRNA and DNA: detection and quantitation by competitive polymerase chain reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 2725-2729.

57. Goldsmith D.F. Linking environmental cancer with occupational epidemiology research: the role of the International Agency for Research on Cancer // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2000. V. 19. P. 171-5.

58. Goldstein J.A., and Linko P. Differential induction of 2, 3, 7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible forms of cytochrome P450 in extrahepatic versus hepatic tissues // Mol. Pharmacol. 1984. V. 25. P. 185-191.

59. Grisham J.W. Hepatic epithelial stem-like cells. // Verh. Dtsch. Ges. Patol. 1998. V. 79. P. 47-54.

60. Guengerich F.P., Humphreys W.G., Yun C.H., Hammons G.J., Kadlubar F.F.,

61. Seto Y., Okazaki ()., Martin M.V. Mechanisms of cytochrome P450 lA2-mediated formation of N-hydroxy arylamines and heterocyclic amines and their reaction with guanyl residues // Princess Takamatsu Symp. 1995. V. 23. P. 78-84.

62. Hamilton J.W., Louis C.A., Doherty K.A., Hunt S.R., Reed M.J., Treadwell M.D. Preferential alteration of inducible gene expression in vivo by carcinogens that induce bulky DNA lesions // Molecular Carcinogenesis. 1.993. V. 8. P. 34-43.

63. Hamm J.T., Ross D.G., Richardson V.M., Diliberto J.J., Birnbaum L.S. Methoxyresorufin: an inappropriate substrate for Cypla2 in the mouse // Biochem. Pharmacol. 1998. V. 56. P. 1657-1660.

64. Hammons G.J., Dooley K.L., Kadlubar F.F. 4- Aminobiphenyl-hemoglobin adduct formation as an index of in vivo N-oxidation by hepatic cytochrome P-4501A2 // Chem. Res. Toxicol. 1991. V. 4. P. 144-7.

65. Hanausek-Walaszek M., Schumm D.E., Webb T.E. The repression and derepression of hepatic tyrosine aminotransferase by carcinogens // Chem. Biol. Interact. 1976. V. 12. P. 391-401.

66. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Nucleic Acides. 1975. V.l. P.589.

67. Heidelberger C. Chemical carcinogenesis // Annu. Rev. Biochem. 1975. V. 44. P. 79-121.

68. Hemminki K. DNA adducts, mutations and cancer // Carcinogenesis. 1993. V. 14. P.2007 -2012.

69. Heston W. E., Dunn T. B. Tumor development in susceptibe strain A and resistant strain L lung transplantants LAF1 hosts // J. Nat. Cancer Inst. 1951. V. 11. P. 10571071.

70. Heston W.E. Genetic analysis of susceptibility to induced pulmonary tumors in mice // J .Natl. Cancer Inst. 1942. V.3. P.69-78.

71. Holliday R. Mutations and epimutations in mammilian cells // Mutat. Res. 1991. V. 250. P. 351-363.

72. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harres CC. p53 mutations in human cancer // Science. 1991. V.250. P. 49-53.

73. Huitfeldt H.S., Hunt J.M., Pitot H.C., Poirier M.C. Lack of acetylaminofluorene-DNA adduct formation in enzime-altered foci of rat liver // Carcinogenesis. 1988. V. 9. P. 647-652.

74. James N.H., Roberts R.A. Species differences in response to peroxisome proliferators correlate in vitro with induction of DNA synthesis rather than suppression of apoptosis// Carcinogenesis. 1996. V. 17. P. 1623-32.

75. Jayaraman L., Murthy KG., Zhu C., Cur ran T., Xanthoudakis S., Prives C. Identification of redox/repair protein Ref-1 as potential activator of p53 // Genes Dev. 1997. V. 11. P. 558-570.

76. KamiyaK., Yasukawa-Barnes J., Mitchen J,M,, Goud M,N„ Clifton K,H. Evidence that carcinogenesis involves imbalance between epigenetic high-friquency initiation and supression of promotion // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1995. V. 92. P. 1332-1336.

77. Karstadt M. Availability of epidemiologic data for chemicals known to cause cancer in animals: an update // Am. J. Ind. Med. 1998. V. 34. P. 519-525.

78. Karstadt M., Bobal R. Availability of epidemiologic data on humans exposed to animal carcinogens. II. Chemical uses and production volume // Teratog. Carcinog. Mutagen. 1982. V. 2. P. 151-167.

79. Kauppinen T., Toikkanen J., Pedersen D., Young R., Ahrens W., Boffetta P., Hansen J., Kromhout H., Maqueda Blasco J., Mirabelli D., de la Or den-River a V.,

80. Pannett B., Plato N., Savela A., Vincent R., Kogevinas M. Occupational exposure to carcinogens in the European Union // Occup. Environ. Med. 2000. V. 57. P. 10-18.

81. Kennedy A. R. Is there a critical target gene for the first step in carcinogenesis? // Eviron. Health Perspect. 1991. V. 93. P. 199-203.

82. Kennedy A.R., Fox M., Murphy G., Little J.B. Relationship between x-ray exposure and malignant transformation in C3H 10T1/2 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. V. 77. P. 7262-7266.

83. Kimura S., Kawabe M., Ward J., Moroshima H., Kadlubar F.F., Hammons G.J., Fernandez-Salguero P., Gonzalez F.J. CYP1A2 is not primary enzyme responsible for 4-aminobiphenyl-induced hepatocarcinogenesis in mice // Carcinogenesis. 1999. V. 20. P.1825-1830.

84. Kimura T., Kodama M, Nagata C., Kamataki T., Kato R. Comparative study on the metabolism of N-methyl-4-aminoazobenzene by two forms of cytochrome P-488 // Biochem. Pharmacol. 1986. V. 34. P. 3375-3377.

85. Kroger H., Grener B. II Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1965. V. 342. P. 148.

86. Krutovskikh V.A., Mesnil M., Mazzoleni G., Yamasaki H. Inhibition of rat liver gap junction intercellular communication by tumor-promoting agents in vivo. Association with aberrant localization of connexin proteins // Lab. Invest. 1995. V. 72. P. 571-7.

87. MacLeod M.C. A possible role in chemical carcinogenesis for epigenetic, heritable changes in gene expression // Mol. Carcinogenesis. 1996. V. 15. P. 241-250.

88. Makino Y., Yamamoto K., Tsuji T. Three-dimensional arrangement of ductular structures formed by oval cells during hepatocarcinogenesis // Acta. Med. Okayama. 1988. V. 42. P. 143-50.

89. Malkin D., Li F.P., Strong L.C. Germ line p53 mutations in a familian syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms // Science. 1990. V. 250. P. 12331238.

90. Malkinson A. M. The genetic basis of susceptibility to lung tumor in mice // Toxicology. 1989. V. 54. P. 241-271.

91. Manenti G., De Gregorio L., Gariboldi M., Falvella F.S., Zanesi N. Pierotti MA., Dragani TA. Genetic mapping of cancer susceptibility/resistance loci in the mouse // Recent Results Cancer Res. 1998. V. 154. P. 292-7.

92. Maronpot R.R., Fox T., Malarkey D.E., Goldsworthy T.L. Mutations in the ras proto-oncogene: clues to etiology and molecular pathogenesis of mouse liver tumors // Toxicology. 1995. V.101. P.125 156.

93. Marshall C.J., Vousden K.H., Philips D.H. Activation of c-Ha-ras-1 proto-oncogene by in vitro modification with a chemical carcinogen, benzoa.pyrene diol epoxide//Nature. 1984. V. 310. P. 586-589.

94. Mates J.M., and Sanchez-Jimenez F. Antyoxidant enzymes and their implications in pathophysiologie processes // Frontiers in Bioscience. 1999. V. 4. P. 339-345.

95. McKinnell R., Deggins B., Labat D. Transplantation of pluripotential nuclei from triploid frog tumors// Science. 1969. V. 165. P. 394-396.

96. Mehta P.P., Bertram J.S., Loewenstein W.R. Growth inhibition of transformed cells correlates with their junctional communication with normal cells // Cell. 1986. V. 44. P. 187-96.

97. Merkulova T.I., Merkulov V.M., Kropatchev K.Y., Kaledin V.I. II Proceedings of the 1st international conference on Bioinformatics of genome regulation and structure. 1998. V. 1. P. 33-36.

98. Miller E.C. and Miller J.A. Chemical induction of cancer // Cancer. 1981. V. 47. P. 2327-2345.

99. Miller J.A. Carcinogenesis by chemicals: an overview—G. H. A. Clowes memorial lecture // Cancer Res. 1970. V. 30. P. 559-576.

100. Miller M.S., Buzard G.S., McDowell A.E. In vivo inhibition of glucocorticoid-inducible gene expression by dimethylnitrosamine in rat liver // Biochem.Pharmacol. 1993. V. 45. P. 1465-1470.

101. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malinant teratocarcinoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. V. 67. P. 3585 -3589.

102. Mondal S,and Heilderberger C. In vitro malignant transformation by methylcholantrene of the progeny of single cells derived from C3H mouse prostate // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1970. V. 65. P219-225.

103. Montgomery K.T., Tardiff J., Reid L.M., Krauter K.S. Negative and positive cis-acting elements control the expression of murine ai-protease inhibitor genes // Mol. Cel. Biol. 1990. V. 10. P. 2625-2637.

104. Nakamura T., Mura T., Saito K., Ohsawa T., Akiyoshi //., Sato K. Adenovirus-transferred HNF-3y conserves some liver functions in primary cultured hepatocytes of adult rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 180. P. 631-637.

105. Nebert D.W. The Ah locus: genetic differences in toxicity, cancer, mutation, cancer, birth defect// Crit. Rev. Toxicol. 1989. V. 20. P. 153-174.

106. Nebert D.W., Adesnick M., Coon M.J., Estabrook R.W., Gonzales F.J.,

107. Guengerich F.P., Gunsalus I.C., Jonson E.F., Kemper B., Levin W., Philippo I.R., Sato R., Waterman M.R. The P450 gene superfamily: reccomended nomenclature // DNA. 1987. V. 6. P.1-11.

108. Nebert D.W., and Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution and function // Annu. Rev. Bochem. 1987. V. 56. P. 945-993.

109. Nelson M.A., Futscher B.W., Kinsella T., Wymer J., Bowden G.T. Detection of mutant Ha-ras genes in chemically initiated mouse skin epidermis before the development of benign tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P.6398 -6402.

110. Omori Y, Krutovskikh V, Mironov N, Tsuda H, Yamasaki H Cx32 gene mutation in a chemically induced rat liver tumour // Carcinogenesis. 1996. V. 17. P. 2077-80.

111. Oshima H, Szapary D., Simons S.S. The factor binding to the glucocorticoid modulatory element of the tyrosine aminotransferase gene is a novel and ubiquitous heteromeric complex //J.Biol.Chem. 1995. V. 270. P. 21893-21901.

112. Panse JHipp M.L., Bauer G. Fibroblasts transformed by chemical carcinogens are sensitive to intercellular induction of apoptosis: implications for the control of oncogenesis // Carcinogenesis. 1997. V. 18. P. 259-64.

113. Parke D.V. loannides C., Lewis D.F.V. The role of cytochromes P450 in the detoxication and activation of drugs and other chemicals // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991. V. 69. P. 537-549.

114. Parodi S., and Brambilla G. Relationships between mutation and transformation frequencies in mammilian cell treated "in vitro" with chemical carcinogens // Mutat. Res. 1977. V. 47. P. 53-74.

115. Parodi S., Taningher M., Boero P., Santi L. Quantitative correlations amongst alkaline DNA fragmentation, covalent DNA binding, mutagenesity in the Ames test and carcinogenesity for 21 compounds // Mutat. Res. 1982. V. 93. P. 1-24.

116. Picht G., Hundertmark N., Schmitt C.P., Bauer G. Clonal analysis of the effect of TGF-beta on the apoptosis-inducing activity of normal cells // Exp. Cell Res. 1995. V. 218. P. 71-8.

117. Pilot. Li, Higginson J., Heidelberger C. Cancer and the environment: overview //

118. J. Environ. Pathol. Toxicol. 1980. V. 3. P. 467-72.

119. Pitot H.C., and Dragan Y.P. Chemical carcinogenesis // In Casarett & Doull's Toxicology. The basic science of poisons. 1996. 5th ed.

120. Ponta H., Cato A.C.B., Herrlich P. Interference of pathway specific transcription factors // Biochim. Biophys. Acta. 1992. V. 1129. P.255-261.

121. Porsch-Hallstrom I., Blanck A., Eriksson L.C., Gustafsson J.A. Expression of the c-myc, c-fos and c-ras Ha protooncogenes during sex-differentiated rat liver carcinogenesis in the resistant hepatocyte model // Carcinogenesis. 1989. V. 10. P. 1793-800.

122. Powell D.J., Friedman J.M., Oulette A.J., Krauter K.S., Darnell J.E. Transcriptional and post-transcriptional control of specific messenger RNAs in adult and embryonic liver// J. Mol. Biol. 1984. V. 15. P. 21-35.

123. Raffalli-Mathieu F., Geneste O., Lang M.A. Characterization of two nuclear proteins that interact with cytochrome P-450 1A2 mRNA. Regulation mRNA binding and possible role in the expression of the Cypla2 gene // Eur. J. Biochem. 1997. V. 245. P. 17-24.

124. Rissler P., Tornadal U.B., Eriksson L.C. Induced drug resistance inhibits selection of initiated cells and cancer development// Carcinogenesis. 1997. V. 18. P. 649-655.

125. Rodenhuis S., and Slebos R.J. C. The ras oncogen in human lung canser// Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 142. P. 27-30.

126. Rose B., Mehta P.P., Loewenstein W.R. Gap-junction protein gene suppresses tumorigenicity// Carcinogenesis. 1993. V. 14. P. 1073-5.

127. Roux J., Pictet R., Grange T. Hepatocyte nuclear factor 3 determines the amplitude of the glucocorticoid response of the rat tyrosine aminotransferase gene // DNA and Cell Biol. 1995. V. 14. P. 385-396.

128. Rubin H. Is somatic mutation the major mechanism of malignant transformation? // J. Natl. Cancer Inst. 1980. V. 64. P. 995-1000.

129. Ryan J., Barker P.E., Nesbitt M.N., Ruddle F.H. K-ras2 as genetic marker for lung tumor susceptibility in inbred mice// J. Natl. Cancer Inst. 1987. V. 79. P. 1351-1357.

130. Sato K. Glutathion S-transferases and hepatocarcinogenesis // Jpn. J. Cancer Res. 1988. V. 79. P. 556-572.

131. Schulte-Hermann R., Bursch W., Marian B., Grasl-Kraupp B. Active cell death (apoptosis) and cellular proliferation as indicators of exposure to carcinogens // IARC Sci. Publ. 1999. V. 146. P. 273-85.

132. Shimkin M. B. Pulmonary tumors in experimental animals // Adv. Cancer Res. 1955. V. 3. P. 223-267.

133. Sidransky D. Nucleic acid-based methods for the detection of cancer // Science.-1997.-V.287.-P.1054- 1058

134. Skarpen E., Lindeman B., Thoresen G.H., LagM., Christoffersen T., Huitfeldt H.S. CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) immunoreactivity during rat liver carcinogenesis // Histochem. Cell. Biol. 1995. V. 104. P. 287-94.

135. Solt D., and Farber E. New principle for the analysis of chemical carcinogenesis // Nature. 1976. V. 263. P. 701-703.

136. Stanbrige, E.J. Identifying tumor ssupressor genes in human colorectal cancer // Science. 1990. V. 247. P. 12-17.

137. Strom S.C., and Faust J. B. Oncogen activation and hepatocarcinogenesis // Pathobiology. 1990. V. 58. P. 153-167.

138. Taras-Valerro D., Perin-Roussel O., Plessis M.-J., Perin F. Inhibition of 5,9-dimetyldibenzoc,g.carbazol-DNA adduct formation in mouse Liver by Pretreatment with cytochrome P4501A inducers in vivo // Environ. Mol. Mutag. 1998. V. 32. 314324.

139. Thorgeirsson S.S. Hepatic stem cells in liver regeneration // FASEB J. 1996. Y. 10. P. 1249-56.

140. Thrane E.V., Becker R., Lag M., Refsnes M., Huitfeldt H.S., Schwarze P.E. Differential distribution and increased levels of ras proteins during lung development // Exp. Lung Res. 1997. V. 23. P. 35-49.

141. Trosko J.E., Goodman J.I. Intercellular communication may facilitate apoptosis: implications for tumor promotion// Mol. Carcinogenesis. 1994. V. 11. P. 8-12.

142. Tsyrlov LB., Goldfarb I.S., Gelboin H.V. Enzyme-kinetic and immunochemical characteristics of mouse cDNA-expressed, microsomal, and purified CYP1A1 and CYP1A2 //Arch. Biochem. Biophys. 1993. V. 307. P. 259-266.

143. Tunek A., Schelin C., Jergil B. Microsomal target proteins of metabolically activated aromatic hydrocarbones. Chem. Biol. Interact. 1979. V.27. P. 133-144.

144. Van Noorden C.J.F. Proteases and protease inhibitors in cancer // Acta Histichem. 1998. V. 100. P. 344-354.

145. Wang B., Fang Q., Williams W.B., Weiner D.B. Double-Stranded DNA sequencing by linear amplification with Taq DNA polymerase// BioTechniques. 1992. V. 13. N. 4. P. 172-176.

146. Wang J. C., Stafford J. M. Granner D.K. SRC-1 and GRIP1 coactivate transcription with hepatocyte nuclear factor 4 // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 30847-50.

147. Wang J. C., Stafford J.M., Scott D.K., Sutherland C., Granner D.K. The molecular physiology of hepatic nuclear factor 3 in the regulation of gluconeogenesis // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 14717-21.

148. Watabe H. Early appearance of embryonic -globulin in rat serum during carcinogenesis with 4-dimethylaminoazobenzene // Cancer Res. 1971. Y. 31. P. 119294.

149. Wattenberg L.W. Chemoprevention of cancer// Cancer Res. 1985. V. 45. P. 1-8.

150. Wong, H, Anderson, W.D., Cheng, T., and Riabowol, K.T. Monitoring mRNA expression by Polymerase Chain Reaction: the "primer-dropping" method. (1994) Anal Biochem 223, 251-258.

151. Wood GA., Sarma D.S., Archer M.C. Resistance to the promotion of glutathion S-transferase 7-7-positive liver lesions in Copenhagen rats // Carcinogenesis. 1999. V. 20. P. 1169-75.

152. Worner W., Schrenk D. Influence of liver tumor promoters on apoptosis in rat hepatocytes induced by 2-acetylaminofluorene, ultraviolet light, or transforming growth factor beta 1 // Cancer Res. 1996. V. 15. P. 1272-8.

153. Xanthoudakis S., Miao G., Wang F., Pan Y.C. Curran T. Redox activation of Fos-Jun DNA binding activity is mediated by a DNA repair enzyme // EMBO J. 1992. V. 11. P. 3323-35.

154. Yamasaki H. Gap junctional intercellular communication and carcinogenesis // Carcinogenesis. 1990. V. 11. P. 1051-8.

155. Yamasaki H, and Naus C. Role of connexin genes in growth control // Carcinogenesis. 1996. V. 17. P. 1199-213.

156. Yamasaki //., Krutovskikh V., Mesnil M., Tanaka T., Zaidan-Dagli M.L., Omori Y. Role of connexin (gap junction) genes in cell growth control and carcinogenesis // C. R. Acad. Sci. III. 1999. V. 322. P. 151-9.

157. Yamasaki H, Omori Y., Krutovskikh V., Zhu W., Mironov N., Yamakage K., Mesnil M. Connexins in tumour suppression and cancer therapy // Novartis Found. Symp. 1999. V. 219. V. 241-54.

158. Yancey S.B., Easter D., Revel J.P. Cytological changes in gap junctions during liver regeneration // J. Ultrastruct. Res. 1979. V. 67. 229-42.

159. Yano K., Katayama 77., Takemoto K. Interrelationship between tumorigenicity andthe chemical nature of N-methyl-N'-aryl-N-nitrosoureas // Cancer Res. 1984. V. 44. P. 1027-1030.

160. Yano M., Higashi T., Kano S., Tateishi N., Kido Y, Mori T., Higashi K., Sakamoto Y. Decreased activation of carcinogens in the liver of carcinogen-resistant rats // Cancer Res. 1989. V. 49. P. 5352-5357.

161. Yoshikawa K. Anomalous nonidentity between Salmonella genotoxicants and rodent carcinogens: nongenotoxi carcinogens and geno toxic noncarcinogens 11 Envirom. Healt Perspectiv. 996. V. 104. P. 40-46.

162. You M., Wang Y., Stonel G., You L., Maronpot R., Reynolds S.H., Anderson M. Parental bias of Ki-ras oncogenes in lung tumors from mouse hybrids // PNAS. 1992. V.89. N.19. P.5804-5808.

163. Yoshimoto F., Masuda S., Higashi T., Nishii T., Takamisawa I., Tateishi N., Sakamoto Y. Comparison of drug-metabolizing activities in the livers of carcinogen-sensitive parent rats and carcinogen-resistant descendants // Cancer Res. 1985. 45. 6155-59.

164. Представленная работа была выполнена в Группе Изучения Экспрессии Эукариотических Генов Новосибирского Института Биоорганической Химии СО РАН при частичной финансовой поддержке грантов РФФИ и молодежных грантов Сибирского Отделения.

165. Я глубоко благодарна научному руководителю Максиму Леонидовичу Филипенко за неоценимую методическую помощь, постоянную поддержку и консультации.

166. Я благодарна всему коллективу ГИЭЭГ и ГФГ за прекрасную творческую и дружескую атмосферу, и особенно мне хочется поблагодарить Наталью Рычкову и Александру Бейлину за оказанную в работе помощь.

167. Я благодарна Григорию Моисеевичу Дымшицу за внимательное прочтение работы и за ценные советы и замечания и Галине Георгиевне Карповой за помощь и поддержку.