Модификация гепарином токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов

Данилова, Оксана Олеговна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Модификация гепарином токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Модификация гепарином токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов"

На правах рукописи

Оксана Олеговна Данилова

МОДИФИКАЦИЯ ГЕПАРИНОМ ТОКСИЧЕСКИХ И ТЕРМОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ЗООТОКСИНОВ

03 00 13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

оси ю0"—

Нижний Новгород 2008

003168603

Работа выполнена на кафедре физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Александр Евгеньевич Хомутов, Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Защита состоится «5 июня» 2008 г в 15 часов на заседании диссертационного совета Д212 166 15 Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского по адресу 603950, Нижний Новгород, пр Гагарина, д 23, корп 1, биологический факультет

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

Автореферат разослан « ^ ». Ш1/Ш. 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Гелашвили Давид Бежанович, доктор медицинских наук, профессор Бояринов Геннадий Андреевич

Ведущая организация:

Нижегородская государственная медицинская академия

кандидат биологических наук, доцент

А С Корягин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Актуальной задачей современной физиологии является выяснение роли эндогенных физиологически активных веществ в регуляции вегетативных функций организма Одним из важных биорегуляторов является гепарин, синтезируемый тучными клетками печени, легких, соединительной ткани, играющий особую роль в поддержании гомеостаза Хорошо установленным фактом является способность гепарина образовывать комплексы с широким спектром белков, пептидов, ферментов, катионных соединений, при этом могут меняться как его собственные свойства, так и свойства веществ, вступающих с ним во взаимодействие (Кудряшов, 1975, Хомутов, 1987, Ляпи-на, 1987, Умарова и др , 1993, Кондашевская, Ляпина, 1998, Chen J et al, 2006, Troy, 2006, Prakesh et al, 2007)

Влияние высокой температуры окружающей среды на организм человека и животных охватывает широкий круг вопросов физиологического характера Одним из вопросов этого влияния является тот факт, что кратковременное действие тепла на организм или эпизодические случаи перегревания не являются типичными в условиях жизнеобитания Чаще всего организм сталкивается с более или менее продолжительным влиянием высокой внешней температуры, которое связано с климатогеографическими условиями или со спецификой процессов (Султанов и др , 2001, Portner, 2001, 2002, Sharma, Hoopes, 2003)

На кафедре физиологии и биохимии человека и животных в течение последних 30 лет под руководством профессора А Е Хомутова ведутся активные исследования термопротекторных свойств зоотоксинов как на уровне целостного организма, так и отдельных функциональных систем В экспериментах на лабораторных животных показано увеличение продолжительности жизни при предварительном введении зоотоксинов по сравнению с использованием только высокой внешней температуры Установлен механизм защитно-компенсаторных реакций, связанных с острым перегреванием

Однако практическое использование зоотоксинов при высокой внешней температуре без учета эндогенных факторов, к которым относится гепарин, невозможно, так как гепарин, обладая полифункциональными свойствами, может изменить вектор действия зоотоксинов на диаметрально противоположный (Хомутов и др 2005, 2006, Ягин, 2007)

Цель исследования изучение токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов в условиях вызванной гипер- и гипогепаринемии

Задачи исследования

1 провести сравнительный анализ токсических свойств ядов животных, относящихся к разным таксономическим группам при нормотермии (20°С) в условиях вызванной гипер- и гипогепаринемии,

2 изучить влияние экзогенного и эндогенного гепарина на термопротекторные свойства зоотоксинов на уровне целостного организма,

3 изучить состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем в условиях экспериментальной гипертермии на фоне введения зоотоксинов и предварительном введении гепарина,

5 оценить гистологические изменения в органах крыс при действии высокой температуры на фоне введения зоотоксинов и предварительного введения гепарина,

6 исследовать m vitro взаимодействие гепарина с зоотоксинами

Научная новизна работы Установлено, что как яды, относящиеся к ней-

ротропным антикоагулянтам (пчелиный яд, яд скорпиона, яд кобры), так и яды, относящиеся к прокоагулянтам (яды эфы, гюрзы и гадюки) в присутствии гепарина теряют свои токсические свойства Гепарин не действует на токсические свойства яда щитомордника и жабьего яда

Показано, что пчелиный яд, яд скорпиона, яды кобры, щитомордника, эфы, гюрзы, гадюки и жабы в определенных дозах увеличивают продолжительность жизни в условиях высокой внешней температуры (50°С) в 1,5 - 5,0 раз Впервые установлено, что совместное применение гепарина и зоотоксинов (кроме яда щитомордника и жабьего яда) блокирует проявление термопротекторных свойств Гепарин не влияет на термопротекторные свойства яда щитомордника и жабьего яда

Оптическая плотность растворов гепарина и пчелиного яда, мелиттина, яда кобры, гюрзы, эфы in vitro резко увеличивается Яд щитомордника и жабий яд не взаимодействуют в растворе с гепарином, не изменяют оптической плотности и не изменяют спектров поглощения в УФ-области

Теоретическая и практическая значимость работы Полученные данные о токсическом и термопротекторном действии зоотоксинов на фоне введения гепарина значительно расширяют современное представление о неспецифической регуляции гомеостаза Фундаментальное значение для понимания процессов теплового стресса имеют исследования состояния сердечнососудистой и дыхательной систем, функционирующие в условиях высокой внешней температуры на фоне действия зоотоксинов и вызванной гипер- и гипогепаринемии

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

Положения, выносимые на защиту

1 Установлено, что токсичность пчелиного яда и ядов змей (кроме яда щитомордника) в условиях нормотермии (20°С) зависит от дозы предварительно введенного гепарин Гипогепаринемия усиливает токсичность ядов животных

Эндогенный и экзогенный гепарин не оказывает влияния на токсические свойства яда щитомордника и жабьего яда

2 Показано, что все исследованные зоотоксины (пчелиный яд, яд скорпиона, жабий яд, яд кобры, гюрзы, эфы, гадюки) обладают термопротекторным действием Гепарин блокирует термопротекторное действие большинства исследованных зоотоксинов и не влияет на эти свойства яда щитомордника и жабьего яда

3 Установлено, что экзогенный и эндогенный гепарин изменяют показатели сердечно-сосудистой системы, регистрируемые при введении пчелиного яда и яда кобры в условиях гипертермии, а щитомордника не изменяют

4 Показано, что экзогенный и эндогенный гепарин изменяют показатели внешнего дыхания, регистрируемые при введении пчелиного яда и яда кобры в условиях гипертермии, а щитомордника не изменяют

5 Выявлено взаимодействие гепарина с пчелиным ядом, мелиттином, ядом кобры, гюрзы и эфы in vitro Яд щитомордника и жабий яд не взаимодействуют in vitro с гепарином

Апробация работы Основные положения работы были доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), на 4-й Всероссийской конференция с международным участием «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005), на 6-й Международной выставке и конференции «Интермед -2005» (Москва, 2005), на IV Всероссийской конференции, посвященной 80-летию Института физиологии им И П Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2005), на научно-практической конференции «Инновационные технологии в пчеловодстве» (Рыбное, 2006), на научно-практической конференции «Современные технологии в пчеловодстве» (Рыбное, 2006)

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в числе которых 5 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 181 странице и состоит из введения, 1 главы обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, выводов, библиографического указателя, приложения Список цитируемой литературы содержит 304 источника, из которых 163 на русском и 141 на иностранных языках Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 65 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использовался яд кобры среднеазиатской (Naja oxiana Eichw), эфы (Echis cannatus Schneid), щитомордника восточного (Agkistrodon blomhoffi Boie), гюрзы (Vípera lebetina L), гадюки обыкновенной (Vípera berus L), полученные из Ташкентского института зоологии и паразитологии, а также яд скорпиона (Butus eupeus С Koch), нативный яд пчелы (Apis mellifera L) и яд жабы (Bufo bufo L), полученные в полевых условиях сотрудниками кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ

Исследования были проведены на 320 белых крысах массой 180 - 210 г и 150 лабораторных мышах массой 20±2 г Все животные до опыта содержались на общем рационе вивария Кроме того, было исследовано 120 гистологических срезов паренхиматозных органов (печень, легкие, почки, селезенка) При изучении процесса взаимодействия гепарина с зоотоксинами m vitro было исследовано 140 образцов

В работе использовали гепарин (АО «Курган»), содержащий 5000 ME в 1 мл, протамин сульфат (1% раствор) Для спектрофотометрических исследований использовали сухой гепарин (производство Франция), содержащий 130 ME в 1 мг, разведенный в дистиллированной воде или фосфатном буфере (pH 7,2)

Исследуемые вещества разводились в изотоническом растворе хлорида натрия и вводились внутрибрюшинно животным в возрастающих количествах Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке методом пробит-анапиза Миллера и Тейтнера (Беленький, 1963) Влияние гепарина на токсичность ядов животных определяли в аналогичных экспериментах, вводя животным смеси гепарина с зоотоксинами в различных соотношениях, а также яды на фоне предварительной гепаринизации (за 10 минут до введения зооток-сина) и гепарин через 10 минут после интоксикации

Опыты по изучению действия высокой температуры на показатели жизнедеятельности животных проводились в термокамере, конструкция которой была разработана на кафедре физиологии и биохимии человека и животных ННГУ (Хомутов, Ягин, 1986) Эксперименты проводились при стабилизированной температуре 50°С Термокамера была выполнена в виде герметичного устройства 1,3x1,0x1,0 м с теплоизолированными стенками и вентиляционными отверстиями в передней части Высокая температура автоматически поддерживалась с помощью тепловентилятора, расположенного вне камеры и блока стабилизации температуры, датчик которого располагался внутри камеры Передняя стенка камеры была выполнена из прозрачного органического стекла для визуальной регистрации продолжительности жизни, двигательной активности, поведенческих реакций животных

Электрокардиограмма записывалась в трех стандартных отведениях Для регистрации ЭКГ животные фиксировались на столе, лежа на спине В дистапь-ные отделы конечностей вводились тонкие инъекционные иглы, представляющие собой электроды кардиографа По показателям ЭКГ высчитывалась частота сердечных сокращений Давление измеряли кровавым методом в бедренной

артерии Регистрация давления осуществлялась посредством записи показаний ртутного манометра на ленте кимографа или с помощью электроманометра ЭМ-02 с регистрацией на электросамописце Н320-3 Частоту дыхания измеряли при помощи пневмотахографа

Светоскопическую микроскопию проводили в гистологических препаратах селезенки, печени, почек, легкого, приготовленных после 72 - 96 часов фиксации в 10% буферном растворе водного нейтрального формалина Материал, залитый в парафиновые блоки, резали на санном микротоме МС-2 Срезы толщиной 7мкм окрашивались гематоксилин-эозином, железным гематоксилином, ставилась РА-реакция как без, так и с предварительной обработкой амилазой С каждого блока делали по 10 ступенчатых срезов каждой окраски Обсчет объектов проводили с помощью системы "Интеграл-2МГ" Поле зрения на срезах выбирали по методу случайных чисел Осмотр и микрофотографирование гистологических препаратов осуществляли на микроскопе МБИ-15

Взаимодействие гепарина с зоотоксинами in vitro изучали фотоколориметрическим методом, а также по изменению спектров поглощения данных веществ и их смесей в УФ и видимой области Колориметрирование осуществляли на фотоэлектроколориметре КФК-3 при синем светофильтре (400 нм)

Измерения спектров поглощения проводили на установке, функционально идентичной однолучевому спектрофотометру Установка включала в себя источник света (водородная лампа или лампа накаливания), монохроматор МДР-12 с шаговым двигателем, синхронный детектор, светоприемную камеру, в которой размещались кварцевые кюветы с растворами, и фотоумножитель, подключенный к ЭВМ для автоматической регистрации данных Исследуемые вещества разводили в фосфатном буфере (рН 7,2) или в дистиллированной воде, экстинкцию растворов измеряли относительно растворителей В первой серии исследовали УФ спектры поглощения в области 200 - 300 нм зоотоксинов и их смеси с гепарином в тех же концентрациях, разведенных в фосфатном буфере

Статистическая обработка экспериментальных данных была выполнена с помощью программы «Биостат» Для сравнения нескольких групп использовали однофакторный дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений (Гланц, 1999)

РЕЗУЛЬТАТЫ ОПЫТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Модификация гепарином токсических свойств зоотоксинов

Яд кобры в наших экспериментах обладал наибольшей токсичностью Доза, вызывающая гибель 50% крыс (ДЛ50), равнялась 0,6±0,08 мг/кг Тем не менее, предварительная инкубация зоотоксина с гепарином приводила к значительному ослаблению его токсических свойств Так, ДЛ50 смеси яд-гепарин в соотношении 1 0,05 возрастала почти в 3 раза (до 1,7+0,1 мг/кг), а при десятикратном увеличении содержания гепарина в смеси была 0,9±0,07 мг/кг (рис 1)

Доза, вызывающая гибель 100% экспериментальных животных (2ДЛ5о), для яда кобры была 1,5 мг/кг. При введении животным смеси яд-гепарин в соотношении 1:0,05 2ДЛ50 возрастала до 2,4+0,2 мг/кг, однако при увеличении количества гепарина в смеси до соотношения 1:0,5 была несколько меньше контрольного значения и составила 1,2±0,1 мг/кг (рис. 1).

Наибольший токсический эффект яда кобры проявлялся при его введении на фоне антагониста гепарина протамин сульфата. ДЛ50 токсина была в этом случае заметно ниже контроля - 0,45+0,01 мг/кг (рис. 1).

Введение крысам летальной дозы (2ДЛ5о) яда кобры вызывало гибель всех экспериментальных животных. Предварительная инкубация яда с гепарином способствовала выживанию животных. При инъекции животным смеси яд-гепарин в соотношении 1:0,05; 1:0,5 и 1:5 в эксперименте осталось в живых 66, 41 и 33% крыс соответственно.

Рис. 1. Токсичность яда кобры и смеси гепарин-яд. 1. ДЛ5о яда кобры 2. ДЛ50 смеси яд-гепарин (1:0.5)

3. ДЛ50 смеси яд-гепарин (1:5) 4. 2ДЛ50 яда кобры

5. 2ДЛ50смеси яд-гепарин (1:0.5) 6. 2ДЛ50смеси яд-гепарин (1:5)

7. ДЛ50 яда кобры на фоне протамин сульфата (1,0 мг/кг)

Инъекция гепарина крысам в различных дозах также приводила к уменьшению токсичности яда кобры. Предварительное введение гепарина в дозах 5, 50, 500 и 5000 МЕ/кг способствовало выживаемости соответственно 55, 45, 40 и 25% животных, получивших инъекцию 2ДЛ50 яда.

Введение гепарина в дозах 5, 50, 500 и 5000 МЕ/кг на фоне яда кобры в дозе 2ДЛ50 сопровождалось увеличением выживаемости крыс до 20, 52, 40 и 33% соответственно.

Аналогичные данные были получены при изучении антндотного действия гепарина при введении пчелиного яда, ядов гюрзы и эфы

Иная картина наблюдалась при изучении детоксицирующего действия гепарина при введении яда щитомордника и жабьего яда Яд щитомордника в наших экспериментах характеризовался наименьшей токсичностью Доза яда, соответствующая 50%-ной летальности, равнялась 10,2±1,1 мг/кг Гепарин, добавленный к яду в различных соотношениях, не оказывал влияния на выживаемость животных ДЛ50 смеси яда щитомордника с гепарином при соотношениях 1 0,05, 1 0,5 и 1 5 практически не отличалась от контроля и равнялась 10,4±1,4, 9,8±0,8 и 10,2±2,2 мг/кг соответственно (рис 2)

1234 56789

Рис 2 Токсичность яда щитомордника и смеси гепарин-яд 1 ДЛ5о яда щитомордника 2 ДЛ3о смеси яд-гепарин (1 0,05)

3 ДЛ50 смеси яд-гепарин (1 0,5) 4 ДЛ50 смеси яд-гепарин (1 5) 5 2ДЛ50 яда щитомордника 6 2ДЛ5о смеси яд-гепарин (1 0,05)

7 2ДЛ5о смеси яд-гепарин (1 0,5) 8 2ДЛ50 смеси яд-гепарин (1 5) 9 ДЛ5о яда щитомордника на фоне протамин сульфата (1,0 мг/кг)

Доза яда, вызывающая в эксперименте гибель всех крыс (2ДЛзо), была 19,8 мг/кг Инъецирование животным смеси яд-гепарин не изменяло токсичности яда, и 2ДЛ50 оставалась на том же уровне ее значения в опытах равнялись 18,6±2,1, 19,2±1,8 и 18,2±1,7 мг/кг при соотношении компонентов смеси 1 0,05, 1 0,5 и 1 5 соответственно (рис 2)

Протамин сульфат, инактивирующий эндогенный гепарин, также не влиял на токсичность яда щитомордника, ДЛ50 в этом случае имела значение 9,9±0,8 мг/кг

Аналогичные данные были получены при изучении выживаемости животных в условиях сочетанного применения гепарина и жабьего яда

Таким образом, гепарин в экспериментах на лабораторных крысах обладал выраженными антидотными свойствами по отношению к большинству зоотоксинов, различных по составу и физиологическому действию Эффективность гепарина, по-видимому, только отчасти объясняется его антикоагу-лянтными свойствами, так как его защитное действие проявлялось как при совместном введении с типичными гемокоагулирующими зоотоксинами -ядом гюрзы и ядом эфы, так и с нейротропным ядом кобры, и с мембраноли-тиком - пчелиным ядом Кроме того, искусственно вызванная гипергепари-немия также способствовала повышению выживаемости животных, отравленных ядами животных Характерной особенностью гепарина является то, что его максимальный антидотный эффект проявляется в определенной дозе, либо при соотношении компонентов смеси, оптимальных для данного зоо-токсина

Модификация гепарином термопротекторных свойств зоотоксинов.

На кафедре физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского выявлено принципиально новое свойство зоотоксинов, а именно их термопротекторное действие В нашей работе подтвержден термопротекторный феномен ряда зоотоксинов, относящихся по своему физиологическому действию к нейротоксическим антикоагулянтам с одной стороны и к геморрагическим коагулянтам - с другой

При высокой внешней температуре на фоне введения яда кобры продолжительность жизни лабораторных крыс увеличивается с 45±0,5 мин при температуре 50°С до 61±1,4 мин при совместном воздействии температурной экспозиции и яда кобры (рис 3)

При совместном введении яда кобры и гепарина в виде смеси в соотношении 1 0,05, а также при предварительном введении гепарина в дозе 50 и 500 МЕ/кг продолжительность жизни крыс уменьшается на фоне повышения дозы яда

При внутрибрюшинном введении гепарина в дозе 5 и 5000 МЕ/кг с последующим введением яда кобры и температурной экспозицией продолжительность жизни лабораторных животных увеличивалась относительно показателей при гипертермии Следует отметить, что термопротекторный эффект яда кобры при предварительном введении гепарина в дозе 5000 МЕ/кг сдвигался в сторону повышения дозы яда Максимальная продолжительность жизни регистрировалась не при введении 1 мг/кг, а при 4 мг/кг яда кобры

100

90 -

X 50 -

® 40 ■

§ 30 о

§ 20 О.

Г 1 Г 2

Г 3 Г 4 Г 5

^Критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони -по сравнению с контролем р<0,05 Рис. 3. Продолжительность жизни (мин) белых крыс в условиях острого перегревания (Т= 50°С) при действии яда кобры в условиях гипер- и гипогепаринемии Г - гипертермия; 1 - яд кобры (1 мг/кг); 2 - яд кобры + гепарин (1:0,05); 3 - гепарин (5 МЕ/кг) - яд кобры (1 мг/кг); 4 - гепарин (50 МЕ/кг) - яд кобры (1 мг/кг); 5 - протамин сульфат (1,0 мг/кг) - яд кобры (1мг/кг).

Блокада эндогенного гепарина протамин сульфатом сопровождалась мощным потенцированием термопротекторного феномена яда кобры и максимальная продолжительность жизни в этом случае увеличивалась до 98±1,4 мин.

Аналогичная тенденция модификации гепарином термопротекторных свойств наблюдалась и при применении в тех же условиях опыта пчелиного яда, яда скорпиона, ядов гюрзы, гадюки, эфы.

Яд щитомордника обладает наиболее выраженными термопротекторными свойствами и максимальная продолжительность жизни при его введении в дозе 4 мг/кг с последующей температурной экспозицией равна 226±30 мин (рис. 4).

Предварительное введение яда щитомордника с гепарином в виде смеси в соотношении 1:0,05, предварительное введение гепарина в дозе 5, 50, 500 и 5000 МЕ/кг, а также введение протамин сульфата не влияют на продолжительность жизни лабораторных животных.

При использовании в экспериментах по изучению термопротекторного действия зоотоксинов яда жабы картина продолжительности жизни белых крыс

напоминает аналогичную с применением яда щитомордника, только показатели продолжительности жизни значительно ниже.

Таким образом, гепарин модифицирует термопротектоные свойства большинства исследованных нами зоотоксинов, кроме яда щитомордника и жабьего яда, термопротекторные свойства которых гепарин не изменяет. Влияние гипер- и гипогепаринемии на показатели сердечно-сосудистой системы в условиях введения зоотоксинов и гипертермии.

Оценка деятельности сердца и сосудистой системы может производиться с помощью большого количества показателей, из которых, в качестве критерия были выбраны частота сердечных сокращений (ЧСС) и систолическое, диасто-лическое и пульсовое артериальное давление (АД).

Г 1 Г 2 ГЗ Г 4 Г 5

*Критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони -по сравнению с контролем р<0,05 Рис. 4. Продолжительность жизни (мин) белых крыс в условиях острого перегревания (Т= 50°С) при действии яда щитомордника в условиях гипер- и гипогепаринемии Г - гипертермия; 1 - яд щитомордника (4 мг/кг); 2 - яд щитомордника + гепарин (1:0,005); 3 - гепарин (5 МЕ/кг) - яд щитомордника (4 мг/кг); 4 - гепарин (50 МЕ/кг) - яд щитомордника (4 мг/кг); 5 - протамин сульфат (1,0 мг/кг) - щитомордника (4 мг/кг).

Частота сердечных сокращений

При исследовании термопротекторных свойств яда кобры было показано, что при совместном воздействии двух экстремальных факторов, каковыми являются яд и высокая температура, продолжительность жизни экспериментальных животных увеличивалась почти в три раза, по сравнению с группой, в которой крысы подвергались только воздействию температуры.

При введении 1 мг/кг яда кобры, так же как и при инъекции пчелиного яда, картина ЧСС имела волнообразный характер В течение первых 10 минут ЧСС достоверно снижалась с 256 до 234 уд/мин Затем, следовало плавное снижение ЧСС и к 50-ой минуте эта величина достигала минимального значения Далее, с 60-ой до 90-ой минуты наблюдалось повышение ЧСС, которое превосходило контрольные величины К 100-110 минуте вновь наблюдалось снижение, приближающееся к значениям контроля

Совместное воздействие яда кобры и высокой температуры сопровождалось волнообразными изменениями ЧСС, причем величина снижения ЧСС была ниже, чем в случае с применением только яда Сам характер волнообразного снижения и повышения ЧСС имел более линейный характер, чем в вышеописанной серии

При введении яда кобры в смеси с гепарином и при предварительном введении гепарина в дозе 500 МЕ/кг, так же как и в случае с пчелиным ядом, кривые ЧСС не отличаются от результирующей кривой применения только температурной экспозиции

Совместное применение протамин сульфата, яда кобры и высокой внешней температуры сопровождалось значительным снижением ЧСС с последующим возвращением к исходным величинам

При введении яда щитомордника в дозе 4 мг/кг частота сердечных сокращений достоверно снижалась с 282±7,4 до 256±5,6 уд/мин Снижение ЧСС продолжалось до 30 минуты наблюдения, после чего отмечалось плавное восстановление ЧСС до контрольных величин На 80-ой минуте ЧСС увеличивалась до 272±12,6 уд/мин, а на 100 минуте достигала максимальной величины (312±14,3 уд/мин) Затем следовало снижение ЧСС практически до контрольных величин

Совместное применение яда щитомордника и высокой температуры сопровождалось аналогичными изменениями ЧСС Кривая ЧСС, как и в вышеописанном случае имела волновой характер с пиками падения (207±8,1 уд/мин) на 20-ой минуте и подъема (323±8,4 уд/мин) на 110 минуте

При предварительном введении гепарина, совместном введении в виде смеси, а также при предварительном введении протамин сульфата картина ЧСС во всех трех случаях не имела достоверных различий, а сама кривая соответствовала кривой, характеризующей ЭКГ картину при сочетанном применении яда щитомордника и температурной экспозиции

Таким образом, введение пчелиного яда, яда кобры и яда щитомордника в исследованных дозах не приводило к гибели экспериментальных животных не только в период наблюдения, но и в течение суток Изменение ЧСС при внут-рибрюшинном введении токсинов носило волнообразный характер и к 90-120 минуте наблюдения ЧСС возвращалось к норме

При действии высокой температуры (Т=50(С) события развивались очень быстро и уже на 50-ой минуте наступала фибрилляция сердечной мышцы ЧСС в этом случае недостоверно снижалась

При сочетанном применении животных ядов и высокой температуры продолжительность жизни крыс увеличивалась в 2-3 раза в зависимости от вида

токсина Кривая изменения ЧСС имела волнообразный характер с периодическими пиками снижения и повышения ЧСС относительно контрольных величин

Предварительное введение гепарина блокировало термопротекторные свойства пчелиного яда и яда кобры, но не влияло на термопротекцию яда щитомордника

Систолическое артериальное давление

При введении яда кобры в дозе 1 мг/кг в условиях нормотермии систолическое АД достоверно снижалось в период с 20 до 70 минут от момента введения Максимальное снижение давления отмечалось на 60-ой минуте от момента инъекции яда и равнялось 102 мм рт ст, что на 31,1% меньше контрольных значений В период с 90 по 110 минуту АД недостоверно увеличивалось и превышало контрольные величины на 10-14 мм рт ст

При сочетанном действии яда кобры и вызванной гипертермии давление колебалось в небольших пределах, а отличия от контрольных измерений были недостоверны

Картина изменения систолического артериального давления при совместном применении яда кобры и гепарина в виде смеси, а также при предварительном введении гепарина в дозе 500 МЕ/кг, полностью соответствовала изменениям, характерным для тепловой экспозиции

При предварительном введении протамин сульфата, яда кобры с последующей тепловой экспозицией, наблюдалась картина изменений систолического АД, схожая с изменениями, наблюдаемыми при применении яда кобры и гипертермии

Аналогичные изменения наблюдались и при действии пчелиного яда в тех же условиях опыта

Систолическое АД при введении яда щитомордника в дозе 4 мг/кг изменялось двухфазно Начиная с 10-ой минуты от момента введения яда и по 50 минуту плавно снижалось, достигая максимума - 118±2,4 мм рт ст, что на 17,1% ниже контрольных величин Затем АД плавно повышалось и к 100 минуте наблюдения равнялось 178±6,4 мм рт ст, что на 25,3% больше, чем в контроле

Одновременное воздействие высокой температуры на фоне введения яда щитомордника в дозе 4 мг/кг оказывало гипотензивное действие Однако снижение давления было недостоверным и только перед гибелью (120 мин) АД достоверно снизилось до 102 мм рт ст

При предварительном введении гепарина, совместном введении в виде смеси, а также при предварительном введении протамин сульфата картина изменений систолического АД во всех трех случаях не имела достоверных различий (рис 28), а сами кривые соответствовали кривой, характеризующей картину АД-систолического при сочетанном применении яда щитомордника и температурной экспозиции

Диастолическое артериальное давление.

Яд кобры в дозе 1 мг/кг, также как и пчелиный яд, снижал артериальное диастолическое давление Кривая изменений АД - диастолического характеризовалась двухфазностью, причем обе фазы имели плавные характеристики Так, в период с 10-ой по 40 минуты от момента введения яда АД - диастолическое снижалось с 82±8,8 мм рг ст в контроле до 54±11,2 мм рт ст к 40 минуте Затем следовал плавный подъем давления, который достигал к 110 минуте исходных величин

При действии высокой внешней температуры на фоне предварительного введения яда кобры кривая изменений АД - диастолического имела не двухфазный, как в вышеописанном случае, а волнообразный характер, однако достоверных различий между контрольной и экспериментальной группами экспериментов не зафиксировано

При совместном введении яда кобры с гепарином в виде смеси в соотношении 1 0,05, а также при предварительном введении гепарина в дозе 500 МЕ/кг, показатели АД-диастолического достоверно не отличаются друг от друга Они также достоверно не отличаются от показателей АД-диастолического, характерного для гипертермии

Предварительное введение протамин сульфата с последующим введением яда кобры и температурной экспозицией сопровождается снижением показателей АД-диастолического с последующим восстановлением до исходных величин

Аналогичные изменения наблюдались и при действии пчелиного яда в тех же условиях опыта

При введении яда щитомордника в дозе 4 мг/кг в течение 80 минут наблюдения АД - диастолическое снижалось с 87+4,0 мм рт ст до 48+9,б мм рт ст Затем диастолическое артериальное давление повышалось и к 120 мин от момента инъекции яда возвращалось к уровню исходных величин

Также как и в опытах с ядом кобры, совместное применение яда щитомордника и высокой температуры сопровождалось волнообразным характером изменений диастолического АД, причем различия почти во всех опытах были недостоверны

Совместное введение яда щитомордника в виде смеси в соотношении 1 0,05, предварительное введение гепарина в дозе 500 МЕ/кг, а также введение протамин сульфата в дозе 1 мг/кг сопровождается аналогичными показателями АД-диастолического, кривая изменений которого напоминает кривую совместного применения яда и острого перегревания

Регистрация систолического и диастолического артериального давления показала, что при тепловой экспозиции давление увеличивается до определенного уровня, при котором эндотелиальная температура повышается до 41 -42°С Перед гибелью животного давление резко падает и фиксируется остановка дыхания, а сердце продолжает функционировать еще в течение 3-5 минут Введение ядов пчелы, кобры и щитомордника сопровождается снижением давления крови, продолжительность которого колеблется в пределах 50 - 70 ми-

нут, после чего наблюдается восстановление параметров давления до исходных величин

Совместное применение зоотоксинов и теплового стресса сопровождается недостоверными изменениями как систолического, так и диастолического артериального давления, т е введение зоотоксинов нивелирует повышение артериального давления при гипертермии, проявляя термопротекторные свойства, характерные для всех трех ядов

Предварительное использование гепарина блокирует проявление термопротекторных свойств пчелиного яда и яда кобры, не влияя на таковые яда щитомордника

Влияние гипер- и гипогепаринеиии на показатели дыхательной системы в условиях введения зоотоксинов и гипертермии.

Одним из показателей функционирования дыхательной системы является респираторный ритм, регистрируемый как частота дыхательных движений (ЧДЦ)

При тепловой экспозиции респираторный ритм резко увеличивается и уже к 10-ой минуте превышает исходные величины на 97,8% Максимального значения ЧДЦ достигает на 40-ой минуте острого перегревания и увеличивается с 142±17,1 до 361+16,2 раз в минуту Непосредственно перед гибелью ЧДЦ несколько снижается, не достигая, тем не менее, контрольных величин

Яд кобры в дозе 1 мг/кг оказывал выраженное действие на респираторный ритм лабораторных кроликов Так, на 40-ой минуте от момента введения коб-ротоксина ЧДЦ увеличивалась с 132+25 до 288+25 раз в минуту, т е на 118% А при совместном применении яда кобры и высокой температуры, также на 40-ой минуте ЧДЦ увеличивалась относительно контроля на 172%

Использование яда кобры в смеси с гепарином в соотношении 1 0,05, а также предварительное введение гепарина в дозе 500 МЕ/кг, сопровождалось повышением ЧДЦ, аналогичным показателям температурной экспозиции

Введение протамин сульфата увеличивало ЧД Ц до величин, превышающих показатели совместного применения яда кобры и гипертермии

Аналогичные данные были получены при использовании в тех же условиях эксперимента пчелиного яда

Введение яда щитомордника в дозе 4 мг/кг в условиях нормотермии сопровождается увеличением ЧДЦ к 40-й минуте от момента тепловой экспозиции до 377±14 раз/мин

Совместное применение гипертермии на фоне действия яда щитомордника сопровождается увеличением ЧДЦ уже на 20-й минуте от начала тепловой экспозиции до 493±27раз/мин

Введение яда щитомордника в смеси с гепарином, предварительное введение гепарина, а также введение протамин сульфата не изменяло показателей ЧДЦ, относительно показателей, полученных при применении яда щитомордника с последующей тепловой экспозицией

Таким образом, как при гипертермии, так и при действии исследуемых зоотоксинов, а также совместном применении обоих факторов наблюдается резко выраженное полипноэ Одной из форм испарительной теплоотдачи при высокой температуре является тепловая одышка При тепловой одышке, в отличие от потоотделения, испарение не зависит от движения окружающего воздуха При одышке не теряются соли, что, по-видимому, позволяет животным, использующим одышку, быстро и практически полностью восполнять потери воды Однако тепловая одышка, затрагивая систему газообмена, приводит к изменению газового состава крови, что в свою очередь сопровождается рядом побочных эффектов Кроме того, интенсивная работа дыхательных мышц сопровождается дополнительным теплообразованием, что при определенном соотношении сводит на нет охлаждающее действие полипноэ (Султанов, 2001) Морфологические изменения в паренхиматозных органах крыс при действии гепарина н зоотоксинов в условиях гипертермии.

В процессе жизнедеятельности, особенно в экстремальных условиях в организме образуются значительные количества продуктов обмена, которые уже не используются клетками и должны быть элиминированы Кроме того, организму необходимо постоянно освобождаться от токсичных и чужеродных веществ, от избытка воды, солей, мета- и катаболитов Органы выполняющие выделительные функции, называются экскреторными К ним относят почки, легкие, печень, селезенку и др

Главное назначение органов выделения - это поддержание постоянства внутренней среды организма Экскреторные органы взаимосвязаны между собой Сдвиг функционального состояния одного из них меняет активность другого Например, при избыточном выведении жидкости через кожу при высокой температуре снижается объем диуреза Нарушение процессов выделения неизбежно ведет к появлению патологических сдвигов гомеостаза вплоть до гибели организма

На фоне кислородно-эфирного наркоза при нормальной температуре (37,0°С) тела экспериментальных животных гистологическая картина легких близка к норме Следует отметить лишь некоторое венозное полнокровие с умеренным утолщением межальвеолярных перегородок за счет интерстициаль-ного отека Определяется незначительный периваскулярный отек Несколько более выраженные изменения этого плана дифференцируются в субплевральных зонах Здесь же встречаются и эмфизематозно измененные фокусы (по-видимому, компенсаторного характера)

Общая острая гипертермия без каких-либо защитных мероприятий приводит к заметным изменениям в легких На первый план выступают нарушения кровообращения венозное полнокровие в сосудах среднего и крупного калибра, отдельные диапедезные экстравазаты, интерстициальный и периваскулярный отек, утолщение межальвеолярных перегородок Расстройства кровообращения на микроциркуляторном уровне появляются в стазах и плазматизации некоторых капилляров На этом фоне со стороны бронхиального дерева гистологических изменений не определяется В просвете отдельных альвеол обнаруживается транссудат

Экспериментальное применение яда кобры в дозе 0,5 мг/кг в условиях нормотермии (20°С) показало, что в целом гистологическая организация нижних дыхательных путей и паренхимы легкого в пределах нормы Однако встречаются, несколько чаще в субплевральных зонах, фокусы с утолщенной межальвеолярной перегородкой, состоящие из лимфогистоцитарных инфильтратов с примесью эритроцитов В просвете бронхов и бронхиол непостоянно определяется слизь с отдельными слущившимися эпителиальными клетками Повсеместно отмечается выраженное кровенаполнение по типу венозного полнокровия

Использование гипертермии на фоне яда кобры в дозе 0,5 мг/кг оказывает не ярко выраженный защитный эффект Морфологическое изучение легких в этой серии экспериментов показали, что гистологическая организация соответствует легкому Однако отмечаются довольно выраженные нарушения кровообращения Так, в резко утолщенных межальвеолярных перегородках наблюдается полнокровие и наличие лимфогистоцитарных инфильтратов

Часть альвеол находится в спавшем состоянии (нарушения в системе сур-фактант), в других определяется белковая жидкость (транссудат - отек легкого) Значительные аналогичные изменения развиваются в субплевральных зонах Структуры бронхиального дерева изменены в меньшей мере Лишь в просвете отдельных бронхиол определяется слизистая жидкость с примесью слу-щенных клеток эпителия

Использование гипертермии на фоне яда пчелы в дозе 5 мг/кг также как и яд кобры оказывает не выраженный защитный эффект и картина альтерации ткани легкого сходна с гистологической картиной при гипертермии на фоне действия яда кобры

Иная картина наблюдается при тех же условиях опыта с использованием гипертермии на фоне введения яда эфы (6 мг/кг) и особенно яда щитомордника (4 мг/кг) Предварительное введение яда эфы и щитомордника уменьшало повреждающее влияние гипертермии Гистологические исследования показали, что плевра слегка утолщена за счет межуточного отека, вызванного полнокровием прилежащих сосудов и лимфогистоцитарной инфильтрацией Эти явления распространяются и на прилежащие межальвеолярные перегородки Последние повсеместно утолщены, отечны, иногда полностью облитерируют просвет альвеол Встречаются довольно крупные фокусы ателектазов Бронхи и бронхиолы в состоянии спадения, в их просвете слизисто-геморрагическая жидкость с примесью слущенного эпителия Определяется выраженное полнокровие как в бассейне сосудов среднего и крупного диаметров, так и в микроциркуляторном русле

При введении гепарина в дозе 500 МЕ/кг в условиях гипертермии не влияет на течение процесса ткани легкого Введение яда кобры с гепарином в соотношении 1 0,05 и яда пчелы с гепарином в соотношении 1 0,5 сопровождается снижением термопротекторного действия токсинов

При совместном применении яда эфы и щитомордника с гепарином их термопротекторный эффект не снижается и гистологическая картина характе-

ризуется теми же параметрами, что и при введении ядов эфы и щитомордника в условиях гипертермии

Аналогичные изменения наблюдаются при оценке морфологической картины печени, почек и селезенки при тех же условиях эксперимента

Таким образом, проведенные гистологические исследования показали, что наиболее грубые патоморфологические изменения определяются в «интактной» группе животных при остром перегревании (50°С) При этом альтерация обнаруживалась как в эпителии извитых канальцев почек, в печеночных клетках, так и в нарушениях гемодинамики исследованных органов

Повреждающее действие гипертермии уменьшалось при использовании зоотоксинов Однако, уровень альтерации был выражен не однозначно при различных ядах Так, использование ядов пчелы и кобры защищало жизненноваж-ные органы минимально На микроскопическом уровне можно было обнаружить дистрофические, а иногда и некротические явления в паренхимных клетках, а также нарушения кровообращения Последние в большей мере определялись в легком и селезенке

Применение яда щитомордника оказывало более выраженный протектив-ный эффект гистологическая организация изученных органов в большинстве случаев была близка к норме

Другой особенностью действия изученных зоотоксинов явилось их профи-лизированное действие Так, если яды кобры и пчелы, обладая нейротоксиче-ским механизмом действия, мало защищали паренхиму внутренних органов от повреждения гипертермией, то яд щитомордника, реализующий свое влияние на уровне гемодинамики и гемореологии, успешно защищал жизненноважные органы, т е оказывал ощутимый протективный эффект

Предварительное введение гепарина с последующим введением пчелиного яда и яда кобры сопровождалось изменениями гистологической картины паренхиматозных органов, характерных только для гипертермии, т е протективный эффект этих токсинов снимался гепарином Гистологическая картина при действии яда щитомордника на фоне введения гепарина была аналогичной с картиной, полученной при действии яда и гипертермии, т е протективный эффект яда щитомордника не блокировался гепарином Взаимодействие гепарина с зоотоксинами in vitro

Одним из методов исследования взаимодействия веществ друг с другом in vitro является фотоэлектроколориметрия Этим методом оценивается оптическая плотность исследуемых растворов относительно какого-либо растворителя

Оптическая плотность смеси яда кобры (1мг/мл) и гепарина (0,05 - 5000 МЕ/мл) изменяется в зависимости от концентрации гепарина в смеси Так, при низких (0,05 и 0,5) и высоких (50, 500 и 5000 МЕ/мл) концентрациях гепарина в растворе оптическая плотность невысокая Максимальная оптическая плотность зарегистрирована при концентрации в смеси 5,0 МЕ/мл гепарина (рис 5)

Аналогичные результаты изменения оптической плотности раствора наблюдались при взаимодействии с гепарином пчелиного яда, мелитгина, яда гюрзы, эфы

При исследовании спектров поглощения в УФ-области раствора яд щитомордника-гепарин было показано, что взаимодействия гепарина с ядом щитомордника не происходит (рис 6)

На наш взгляд, термопротекторный эффект связан с неспецифической реакцией животных ядов, которые выступают в качестве стрессора При длительных или многократных стрессорных воздействиях увеличивается мощность стресс-лимитирующих систем и формируется «феномен адаптационной стабилизации структур» (ФАСС), который проявляется в высокой устойчивости внутриклеточных структур к неблагоприятным воздействиям (Меерсон, Малышева, 1993)

Рис 5 Влияние гепарина на оптическую плотность раствора яда кобры Концентрация гепарина (МЕ/мл) 1-0,05,2-0,5, 3-5,0, 4-50, 5-500, 6-5000

Яд щитомордника (1 мг/мл) в смеси с гепарином в широком диапазоне концентраций (0,005 - 5000 ME/мл) не изменяет оптической плотности исследуемого раствора

Развитие ФАСС связано с накоплением в клетках белков теплового шока, синтез которых значительно возрастает после длительных или многократных стрессорных воздействий Усиление синтеза белков теплового шока индуцируется катехоламинами и кортикостероидами В норме белки теплового шока являются шаперонами (обеспечивают правильную укладку полипептидной цепи вновь синтезируемых белков), а при стрессе осуществляют неспецифическую защиту белков клетки от денатурационных изменений, энергозависимое восстановление структуры частично денатурированных белков или сопровождение необратимо денатурированных белков в лизосомы для их последующего проте-олиза (Скулачев, 1999)

0 20 -

i 0 15-

0 0 0

1 0 -

=4—

0 30

0 20

0 22

0 24

0 26

0 2 В

Длина волны, и км

Рис 6 Спектры поглощения в УФ области гепарина,

яда щитомордника и их смеси 1 - гепарин, 2 МЕ/мл, 2 - яд щитомордника (1 мг/мл),

3 - яд щитомордника (1 мг/мл) + гепарин (0,5 МЕ/мл),

4 - яд щитомордника (1 мг/мл) + гепарин (50 МЕ/мл)

Модифицирующее действие гепарина на токсические и термопротекторные свойства животных ядов, видимо, связано с взаимодействием гепарина с основными действующими началами зоотоксинов с образованием комплексных соединений, которые в значительной мере снижают действие токсинов на организм Отдельно следует заметить, что как m vivo, так и in vitro яд щитомордника и жабий яд не взаимодействуют с гепарином На наш взгляд, это связано с тем, что яд щитомордника (кротоксин) представляет собой естественный комплекс, по меньшей мере, двух противоположно заряженных белковых компонентов, а жабий яд по своему химическому строению, в отличие от других зоотоксинов не имеет белковой природы В составе яда имеются, главным образом, буфадиенолиды - стероидные соединения, производные циклопентанапер-гидрофенантрена, сходные по структуре с генинами сердечных гликозидов растений - карденолидами, но, в отличие от них имеющие в качестве боковой цепи не 5-ти, а 6-членное, дважды ненасыщенное лактонное кольцо

выводы

1 Установлено, что токсичность пчелиного яда и ядов змей (кроме яда щитомордника) в условиях нормотермии (20°С) зависит от дозы предварительно введенного гепарина (0,5 - 5000 МЕ/кг) Гипогепаринемия, вызванная прота-мин сульфатом (1,0 мг/кг), усиливает токсичность ядов животных Эндогенный и экзогенный гепарин в широком диапазоне доз (0,5 - 5000 МЕ/кг) не оказывает влияния на токсические свойства яда щитомордника и жабьего яда

2 При совместном действии высокой внешней температуры (50°С) и исследованных зоотоксинов (пчелиный яд, яд скорпиона, кобры, щитомордника, гюрзы, эфы, гадюки и жабы) продолжительность жизни экспериментальных животных увеличивается в 2 - б раз по сравнению с применением только высокой температуры Этот эффект имел дозозависимый характер, причем максимальные адаптации наблюдались при введении летальных и сублетальных доз

3 Вызванная гипергепаринемия модифицирует термопротекторные свойства исследованных зоотоксинов (кроме яда щитомордника и жабьего яда), снижая продолжительность жизни экспериментальных животных ниже уровня выживаемости при гипертермии Вызванная гипогепаринемия потенцирует термопротекторные свойства зоотоксинов Экзогенный и эндогенный гепарин не влияют на термопротекторные свойства яда щитомордника и жабьего яда

3 Температурная экспозиция (50°С) сопровождается резким повышением систолического и диастолического артериального давления При инъекции зоотоксинов (пчелиный яд, яд кобры, щитомордника) давление резко снижается с восстановлением до контрольных величин через 90 - 100 мин после введения Совместное воздействие высокой температуры (50°С) и животных ядов стабилизирует давление в течение 90-100 мин от начала тепловой экспозиции Гепарин, как экзогенный, так и эндогенный, не оказывал ярко выраженного эффекта на показатели артериального давления при введении зоотоксинов в условиях гипертермии, по сравнению с введением ядов и температурной экспозицией

4 Частота дыхательных движений увеличивается при действии высокой температуры (50°С) со 142,0±17,1 раз/мин до 361,0±16,2 раз/мин При введении зоотоксинов (пчелиный яд, яд кобры, щитомордника) частота дыхательных движений также возрастала в 1,5-2,5 раза Сочетанное применение двух экстремальных факторов сопровождалось полипноэ, при котором частота дыхательных движений возрастала в 2-4 раза Гепарин, как экзогенный, так и эндогенный не оказывал ярко выраженного эффекта на показатели внешнего дыхания при введении зоотоксинов в условиях гипертермии, по сравнению с введением ядов и температурной экспозицией

5 Гистологические исследования почек, печени, легких, селезенки при действии высокой температуры (50°С), действии зоотоксинов (яд пчелы, кобры, щитомордника), совместное действие высокой температуры и животных ядов показали, что предварительное введение гепарина с последующим введением пчелиного яда и яда кобры сопровождалось изменениями гистологической картины паренхиматозных органов, характерных только для гипертермии, т е про-тективный эффект этих токсинов снимался гепарином Гистологическая картина при действии яда щитомордника на фоне введения гепарина была аналогичной с картиной, полученной при действии яда и гипертермии, т е протектив-ный эффект яда щитомордника не блокировался гепарином

6 Исследования in vitro с регистрацией оптической плотности растворов гепарин-яд показали, что пчелиный яд, яд кобры и гюрзы активно взаимодействуют друг с другом, многократно повышая уровень оптической плотности растворов, яд эфы в смеси с гепарином в незначительной степени повышает оптическую плотность, а яд щитомордника и жабий яд вообще не реагируют с гепарином

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК:

1 Ягин В В , Хомутов А Е , Данилова О.О. Гистологические изменения в органах крыс при действии высоких температур на фоне введения зоотоксинов // Вестник Нижегородского университета Серия биология - Н Новгород ННГУ, 2005 вып 2(10) - С 183-186

2 Пурсанов К А , Хомутов А Е , Ягин В В , Данилова О.О. Влияние гепарина на термопротекторные свойства зоотоксинов // Нижегородский медицинский журнал 2006 -№5 -С 20-23

3 Хомутов А Е , Ягин В В , Пурсанов К А , Данилова О О. Влияние острого перегревания кроликов на показатели кардиореспираторного ритма на фоне действия зоотоксинов // Вестник Нижегородского университета Серия биология -Н Новгород ННГУ, 2006 вып 1(11) -С 155-160

4 Ягин В В , Пурсанов К А , Хомутов А Е , Данилова О.О. Изменение показателей артериального давления при действии острого перегревания на фоне введения зоотоксинов // Вестник Нижегородского университета Серия биология -Н Новгород ННГУ, 2006 вып 1(11) - С 161-165

5 Хомутов А Е , Пурсанов К А , Данилова О.О. Морфологические изменения в легких крыс при действии гепарина и зоотоксинов в условиях гипертермии // Вестник Нижегородского университета - Н Новгород ННГУ, 2007 №6 - С 144-150

Статьи в региональных изданиях

и материалах конференций:

6 Данилова О.О. Изменение частоты дыхательных движений при действии яда кобры и щитомордника в условиях острого перегревания // Матер Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» - Санкт-Петербург, 2005 - С 32

7 Хомутов А Е , Данилова О.О., Гаранин А В Изменение частоты дыхания при сочетанном действии острого перегревания и животных ядов // 4-я Всероссийская конференция с международным участием «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция» -Москва, 2005 -С 116-117

8 Ягин В В , Данилова О.О., Хомутов А Е Изменение частоты сердечных сокращений при действии пчелиного яда в условиях острого перегревания // 6-я Международная выставка и конференция «Интермед - 2005» - Москва, 2005 -С 98-105

9 Хомутов А Е , Ягин В В , Данилова О.О. Изменение кардиореспиратор-ного ритма при введении яда кобры и щитомордника // Актуальные проблемы герпетологии и токсикологии Вып 8 - Тольятти, 2005 - С 197-199

10 Ягин В В , Данилова О.О , Хомутов А Е Изменение частоты дыхательных движений при действии пчелиного яда в условиях острого перегревания // 6-я Международная выставка и конференция «Интермед - 2005» - Москва, 2005 - в печати

11 Хомутов А Е , Гаранин А В , Данилова О.О. Влияние аминазина на термоадаптивные свойства яда щитомордника // Матер IV Всероссийской конференции, посвященной 80-летию Института физиологии им И П Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» Санкт-Петербург, 2005 -С 257

12 Ягин В В , Данилова О.О., Хомутов А Е Изменение кардиореспира-торного ритма при введении пчелиного яда в условиях гипертермии //Экологические аспекты производства, переработки и использования продуктов пчеловодства -Рыбное, 2005 -С 154-157

13 Ягин В В , Данилова О.О., Хомутов А Е Ассоциативное влияние пчелиного яда и высокой внешней температуры на артериальное давление в эксперименте // Инновационные технологии в пчеловодстве Материалы научно-практической конференции - Рыбное, 2006 - С 239-242

14 Ягин В В , Данилова О.О., Хомутов А Е Действие пчелиного яда на частоту дыхательных движений в условиях острого перегревания // Инновационные технологии в пчеловодстве Материалы научно-практической конференции - Рыбное, 2006 - С 245-246

15 Ягин В В , Гаранин А В , Данилова О.О., Хомутов А Е Влияние аминазина на термопротекторные свойства пчелиного яда // Инновационные технологии в пчеловодстве Материалы научно-практической конференции -Рыбное, 2006 - С 246-247

16 Хомутов А Е., Пурсанов К А , Данилова О.О. Сравнительная характеристика термопротекторных свойств змеиных ядов // Актуальные проблемы герпетологии и токсикологии Вып 9 - Тольятти, 2006 -С 182-188

17 Ягин В В Данилова О.О., Хомутов А Е Действие пчелиного яда на респираторный ритм экспериментальных животных // Апитерапия сегодня -Рыбное,2006 -С 81-82

18 Ягин В В , Данилова О.О., Хомутов А Е Картина изменений артериального давления экспериментальных животных при сочетанном применении пчелиного яда и высокой внешней температуры // Современные технологии в пчеловодстве Материалы научно-практической конференции - Рыбное, 2006 -С 82-86

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Уел печ л 1 Зак 289 Тир 100

Типография Нижегородского госуниверситета Лиц ПД № 18-0099 от 04 05 2001 603000, Н Новгород, ул Б Покровская, 37

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Данилова, Оксана Олеговна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА ГЕПАРИНА.

1.1. Химический состав гепарина.

1.2.Физиологические свойства гепарина.

1.3. Комплексообразующие свойства гепарина.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОПЫТОВ.

ГЛАВА 3. МОДИФИКАЦИЯ ГЕПАРИНОМ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЗООТОКСИНОВ.

3.1. Пчелиный яд.

3.2. Яд кобры.'.

3.3. Яд гюрзы.

3.4. Яд эфы.

3.5. Яд щитомордника.

3.6. Жабий яд.

ГЛАВА 4. МОДИФИКАЦИЯ ГЕПАРИНОМ ТЕРМОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ЗООТОКСИНОВ.

4.1. Пчелиный яд.

4.2. Яд скорпиона.

4.3. Яд кобры.

4.4. Яд гюрзы.

4.5. Яд гадюки.

4.6. Яд эфы.

4.7. Яд щитомордника.

4.8. Яд жабы.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ГИПЕР- И ГИПОГЕПАРИНЕМИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В УСЛОВИЯХ ВВЕДЕНИЯ ЗООТОКСИНОВ И ГИПЕРТЕРМИИ.

5.1. Частота сердечных сокращений.

5.1.1. Пчелиный яд.

5.1.2. Яд кобры.

5.1.3. Яд щитомордника.

5.2. Систолическое артериальное давление.

5.2.1. Пчелиный яд.

5.2.2. Яд кобры.

5.2.3. Яд щитомордника.

5.3. Диастолическое артериальное давление.

5.3.1. Пчелиный яд.

5.3.2. Яд кобры.

5.3.3. Яд щитомордника.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ГИПЕР- И ГИПОГЕПАРИНЕМИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В УСЛОВИЯХ ВВЕДЕНИЯ ЗООТОКСИНОВ И ГИПЕРТЕРМИИ.

6.1. Пчелиный яд.

6.2. Яд кобры.

6.3. Яд щитомордника.

ГЛАВА 7. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ ОРГАНАХ КРЫС ПРИ ДЕЙСТВИИ ГЕПАРИНА И ЗООТОКСИНОВ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРТЕРМИИ.

7.1. Морфологические изменения в почках.

7.1.1. Интактная группа при нормо- и гипертермии.

7.1.2. Пчелиный яд.

7.1.3. Яд кобры.

7.1.4. Яд щитомордника.

7.2. Морфологические изменения в печени

7.2.1. Интактная группа при нормо- и гипертермии.

7.2.2. Пчелиный яд.

7.2.3. Яд кобры.

7.2.4. Яд щитомрдника.

7.3. Морфологические изменения в легких.

7.3.1. Интактная группа при нормо- и гипертермии.

7.3.2. Пчелиный яд.

7.3.3. Яд кобры.'.

7.3.4. Яд щитомордника.

7.4. Морфологические изменения в селезенке.

7.4.1. Интактная группа при нормо- и гипертермии.

7.4.2. Пчелиный яд.

7.4.3. Яд кобры.

7.4.4. Яд щитомордника.

ГЛАВА 8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕПАРИНА С ЗООТОКСИНАМИ

IN VITRO.

8.1. Пчелиный яд

8.2. Мелиттин.

8.3. Яд кобры.

8.4. Яд щитомордника.

8.5. Яд гюрзы.

8.6. Яд эфы.

8.7. Яд жабы.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Модификация гепарином токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов"

Актуальность исследования. Актуальной задачей современной физиологии является выяснение роли эндогенных физиологически активных веществ в регуляции вегетативных функций организма. Одним из важных биорегуляторов является гепарин, синтезируемый тучными клетками печени, легких, соединительной ткани, играющий особую роль в поддержании го-меостаза. Хорошо установленным фактом является способность гепарина образовывать комплексы с широким спектром белков, пептидов, ферментов, катионных соединений, при этом могут меняться как его собственные свойства, так и свойства веществ, вступающих с ним во взаимодействие (Кудря-шов, 1975; Хомутов, 1987; Ляпина, 1987; Умарова и др., 1993; Кондашевская, Ляпина, 1998; Chen J. et al., 2006; Troy, 2006; Prakesh et al., 2007).

Влияние высокой температуры окружающей среды на организм человека и животных охватывает широкий круг вопросов физиологического характера. Одним из вопросов этого влияния является тот факт, что кратковременное действие тепла на организм или эпизодические случаи перегревания не являются типичными в условиях жизнеобитания. Чаще всего организм сталкивается с более или менее продолжительным влиянием высокой внешней температуры, которое связано с климатогеографическими условиями или со спецификой процессов (Султанов и др., 2001; Portner, 2001, 2002; Sharma, Hoopes, 2003).

На кафедре физиологии и биохимии человека и животных в течение последних 30 лет под руководством профессора А.Е. Хомутова ведутся активные исследования термопротекторных свойств зоотоксинов как на уровне целостного организма, так и отдельных функциональных систем. В экспериментах на лабораторных животных показано увеличение продолжительности жизни при предварительном введении зоотоксинов по сравнению с использованием только высокой внешней температуры. Установлен механизм защитно-компенсаторных реакций, связанных с острым перегреванием.

Цель исследования: изучение токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов в условиях вызванной гипер- и гипогепаринемии.

Задачи исследования:

1. провести сравнительный анализ токсических свойств ядов животных, относящихся к разным таксономическим группам при нормотермии (20°С) в условиях вызванной гипер- и гипогепаринемии;

2. изучить влияние экзогенного и эндогенного гепарина на термопротекторные свойства зоотоксинов на уровне целостного организма;

3. изучить состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем в условиях экспериментальной гипертермии на фоне введения зоотоксинов и предварительном введении гепарина;

5. оценить гистологические изменения в органах крыс при действии высокой температуры на фоне введения зоотоксинов и предварительного введения гепарина;

6. исследовать in vitro взаимодействие гепарина с зоотоксинами.

Научная новизна работы. Установлено, что как яды, относящиеся к нейротропным антикоагулянтам (пчелиный яд, яд скорпиона, яд кобры), так и яды, относящиеся к прокоагулянтам (яды эфы, гюрзы и гадюки) в присутствии гепарина теряют свои токсические свойства. Гепарин не действует на токсические свойства яда щитомордника и жабьего яда.

Показано, что пчелиный яд, яд скорпиона, яды кобры, щитомордника, эфы, гюрзы, гадюки и жабы в определенных дозах увеличивают продолжительность жизни в условиях высокой внешней температуры (50°С) в 1,5 - 5,0 раз. Впервые установлено, что совместное применение гепарина и зоотоксинов (кроме яда щитомордника и жабьего яда) блокирует проявление термопротекторных свойств. Гепарин не влияет на термопротекторные свойства яда щитомордника и жабьего яда.

Оптическая плотность растворов гепарина и пчелиного яда, мелиттина, яда кобры, гюрзы, эфы in vitro резко увеличивается. Яд щитомордника и жабий яд не взаимодействуют в растворе с гепарином, не изменяют оптической плотности и не изменяют спектров поглощения в УФ-области.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные о токсическом и термопротекторном действии зоотоксинов на фоне введения гепарина значительно расширяют современное представление о неспецифической регуляции гомеостаза. Фундаментальное значение для понимания процессов теплового стресса имеют исследования состояния сердечнососудистой и дыхательной систем, функционирующие в условиях высокой внешней температуры на фоне действия зоотоксинов и вызванной гипер- и гипогепаринемии.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлено, что токсичность пчелиного яда и ядов змей (кроме яда щитомордника) в условиях нормотермии (20°С) зависит от дозы предварительно введенного гепарин. Гипогепаринемия усиливает токсичность ядов животных. Эндогенный и экзогенный гепарин не оказывает влияния на токсические свойства яда щитомордника и жабьего яда.

2. Показано, что все исследованные зоотоксины (пчелиный яд, яд скорпиона, жабий яд, яд кобры, гюрзы, эфы, гадюки) обладают термопротекторным действием. Гепарин блокирует термопротекторное действие большинства исследованных зоотоксинов и не влияет на эти свойства яда щитомордника и жабьего яда.

3. Установлено, что экзогенный и эндогенный гепарин изменяют показатели сердечно-сосудистой системы, регистрируемые при введении пчелиного яда и яда кобры в условиях гипертермии, а щитомордника не изменяют.

4. Показано, что экзогенный и эндогенный гепарин изменяют показатели внешнего дыхания, регистрируемые при введении пчелиного яда и яда кобры в условиях гипертермии, а щитомордника не изменяют.

5. Выявлено взаимодействие гепарина с пчелиным ядом, мелиттином, ядом кобры, гюрзы и эфы in vitro. Яд щитомордника и жабий яд не взаимодействуют in vitro с гепарином.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены: на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), на 4-й Всероссийской конференция с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005), на 6-й Международной выставке и конференции «Интермед - 2005» (Москва, 2005), на IV Всероссийской конференции, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2005), на научно-практической конференции «Инновационные технологии в пчеловодстве» (Рыбное, 2006), на научно-практической конференции «Современные технологии в пчеловодстве» (Рыбное, 2006).

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в числе которых 5 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 странице и состоит из введения, 1 главы обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, выводов, библиографического указателя, приложения. Список цитируемой литературы содержит 304 источника, из которых 163 на русском и 141 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 65 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Данилова, Оксана Олеговна

выводы

1. Установлено, что токсичность пчелиного яда и ядов змей (кроме яда щитомордника) в условиях нормотермии (20°С) зависит от дозы предварительно введенного гепарина (0,5 - 5000 МЕ/кг). Гипогепаринемия, вызванная протамин сульфатом (1,0 мг/кг), усиливает токсичность ядов животных. Эндогенный и экзогенный гепарин в широком диапазоне доз (0,5 - 5000 МЕ/кг) не оказывает влияния на токсические свойства яда щитомордника и жабьего яда.

2. При совместном действии высокой внешней температуры (50°С) и исследованных зоотоксинов (пчелиный яд, яд скорпиона, кобры, щитомордника, гюрзы, эфы, гадюки и жабы) продолжительность жизни экспериментальных животных увеличивается в 2 - 6 раз по сравнению с применением только высокой температуры. Этот эффект имел дозозависимый характер, причем максимальные адаптации наблюдались при введении летальных и сублетальных доз.

3. Вызванная гипергепаринемия модифицирует термопротекторные свойства исследованных зоотоксинов (кроме яда щитомордника и жабьего яда), снижая продолжительность жизни экспериментальных животных ниже уровня выживаемости при гипертермии. Вызванная гипогепаринемия потенцирует термопротекторные свойства зоотоксинов. Экзогенный и эндогенный гепарин не влияют на термопротекторные свойства яда щитомордника и жабьего яда.

3. Температурная экспозиция (50°С) сопровождается резким повышением систолического и диастолического артериального давления. При инъекции зоотоксинов (пчелиный яд, яд кобры, щитомордника) давление резко снижается с восстановлением до контрольных величин через 90 - 100 мин после введения. Совместное воздействие высокой температуры (50°С) и животных ядов стабилизирует давление в течение 90-100 мин от начала тепловой экспозиции. Гепарин, как экзогенный, так и эндогенный, не оказывал ярко выраженного эффекта на показатели артериального давления при введении зоотоксинов в условиях гипертермии, по сравнению с введением ядов и температурной экспозицией.

4. Частота дыхательных движений увеличивается при действии высокой температуры (50°С) со 142,0±17,1 раз/мин до 361,0±16,2 раз/мин. При введении зоотоксинов (пчелиный яд, яд кобры, щитомордника) частота дыхательных движений также возрастала в 1,5-2,5 раза. Сочетанное применение двух экстремальных факторов сопровождалось полипноэ, при котором частота дыхательных движений возрастала в 2-4 раза. Гепарин, как экзогенный, так и эндогенный не оказывал ярко выраженного эффекта на показатели внешнего дыхания при введении зоотоксинов в условиях гипертермии, по сравнению с введением ядов и температурной экспозицией.

5. Гистологические исследования почек, печени, легких, селезенки при действии высокой температуры (50°С), действии зоотоксинов (яд пчелы, кобры, щитомордника), совместное действие высокой температуры и животных ядов показали, что предварительное введение гепарина с последующим введением пчелиного яда и яда кобры сопровождалось изменениями гистологической картины паренхиматозных органов, характерных только для гипертермии, т.е. протективный эффект этих токсинов снимался гепарином. Гистологическая картина при действии яда щитомордника на фоне введения гепарина была аналогичной с картиной, полученной при действии яда и гипертермии, т.е. протективный эффект яда щитомордника не блокировался гепарином.

6. Исследования in vitro с регистрацией оптической плотности растворов гепарин-яд показали, что пчелиный яд, яд кобры и гюрзы активно взаимодействуют друг с другом, многократно повышая уровень оптической плотности растворов, яд эфы в смеси с гепарином в незначительной степени повышает оптическую плотность, а яд щитомордника и жабий яд вообще не реагируют с гепарином.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Данилова, Оксана Олеговна, Нижний Новгород

1. Айвазян А.И., Назаров Г.Ф., Петрищев Н.Н. Влияние гепарина на проницаемость и реактивность сосудов //Микроциркуляция /Под ред. A.M. Чернуха, В.В. Куприянова. - М.:Медицина, 1972.-236с.

2. Алекперов А.Ф., Алиев A.M. Комплексообразование гепарина с органическими катионами //Фармация, 1987, Т.36, № 1. С.80-85.

3. Андреева JI.H. Характер метаболических изменений при экстремальном перегревании и термоустойчивость человека / JI.H. Андреева и др. // Кислотно-основной и температурный гомеостаз: физиология, биохимия и клиника. Сыктывкар, 1997. - С. 3-5.

4. Антонов В.К. Сравнительное исследование кинетических свойств изо-ферментов Е2 и Е3 фосфолипазы Аг из яда кобры / В.К. Антонов, B.JI. Дьков, К.Д. Зимберман //Биорг. химия. 1982. - №3. - С. 377-385.

5. Артемов Н.М. Пчелиный яд / Н.М. Артемов. М.: АН СССР, 1947. -180с.

6. Арутюнян Р.А. Исследование влияния яда пчел и некоторых видов змей на терморегуляцию у крыс / Р.А. Арутюнян, А.В. Восканян, К.Р. Арутюнян //Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2000. - Т.86, № 2.-С. 210-215.

7. Ахмедов Б.К. О возможности Нейтрализации гепарином свертывающего действия яда гюрзы на кровь //Тезисы докл. XII сессии студ. об-ва Сталинабадского мед. института. Сталинабад, 1956. С.7-8.

8. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. и др. Нейрохимия. М.: Изд-во ин-та Биомедхимии РАМН, 1996.-469с.

9. Башков Г.В., Калишевская Т.М., Голубева М.Г., Соловьева М.Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология и клиническое применение //Экспериментальная и клин. фармакол.,1993,Т.56, № 4. С.66-76.

10. Белоусова Т.В., Ушакова Г.А. Изменение гепарин-связывающей активности белков мозга крыс после однократного воздействия ионизирующего излучения в дозе 0,25 Гр //Радиационная биология. Радиоэкология, 2002, Т.43, № 3. С. 268-273.

11. Бердыева А.Т.Патофизиологические аспекты токсического действия змеиных ядов / А.Т. Бердыева. — Ашхабад, 1990. 164с.

12. Бычков С.М. Новые данные о гепарине //Вопросы мед. химии, 1981, Т.27, № 6. С.726-735.

13. Бычков С.М.,' Харламова В.Н. Антикоагулянтная способность различных фракций гепарина //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1975, № 2. С.61-63.

14. Бычков С.М., Харламова В.Н. Изучение различных фракций гепарина //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1976, № 3. С.289-291.

15. Вальцева И.А. Патофизиологические особенности действия ядов змей, обитающих на территории СССР и некоторые вопросы экспериментальной терапии. -М.: Медицина, 1969.-193с.

16. Вальцева И.А. Материалы к патогенезу и лечению поражений ядами змей фауны СССР: Автореф. дисс. . доктора биологических наук. М.,1972.-39с.

17. Виноградов В.В., Воробьева Н.Ф. Тучные клетки. Новосибирск,1973.-212с.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.-459с.

19. Григорьев Ю.А. К механизму действия гепарина на ферментативный профиль клеток в культуре ткани и в условиях изолированного органа //Вопросы физиологии и патологии гепарина: Материалы симпозиума, Новосибирск, 1965. С.42-43.

20. Грицюк А.И. Лекарственные средства и свертываемость крови. Киев, 1978.-108с.

21. Грицюк А.И. Клиническое применение гепарина. Киев, 1981.-206с.

22. Давлятов Я.Д. Электрофоретический анализ ядов различных популяцийкобр / Я.Д. Давлятов // Мех. действ, зоотоксинов. Горький, 1986. - С. 42-47.

23. Дубинина Е.В., Надирова Т.Я. Влияние гепарина на АТФ-азную активность митохондрий белых мышц кролика //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1973, Т.76, № 11. С.62-64.

24. Ердикян К.А., Трапков В.А. Гликозаминогликаны: взаимодействие с биомолекулами и их функциональная роль //Известия АН СССР. Серия биологическая, 1988, №> 5. С.650-665.

25. Ерзикян К.Л., Алавердян К.Г., Нижний С.В., Пирузян Л.А. Исследование молекулярной природы комплекса гистамин-гепарин //Известия АН СССР. Серия биологическая, 1977, № 6. С.813-818.

26. Ерзикян К.Л., Розенфельд М.А., Тер-Маркарян А.Г. Спектрофото-метрические исследования реакции комплексообразования фибриногена с антикоагулянтом гепарином (КФГ) //Известия АН СССР. Серия биологическая, 1979, №6. С.920-924.

27. Ермолаев Ю.А., Маркосян Р.А. Гепарин и электропроводность плазмы Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. Тезисы III Всесоюзной конф., Москва, 1973. С. 111-112.

28. Жгенти Г.Р. Гепарин блокирует торможение плазмина пептидами лимфы //Успехи физиол. наук, 1994, Т.25,№ 1. С. 136-137.

29. Захаров В.И. Жабий яд / В.И. Захаров. Кишинев, 1960. - 134с.

30. Звонкова М.Б., Ошевенский Л.В., Хомутов А.Е., Крылов В.Н. О механизмах влияния гепарина на гемолиз эритроцитов пчелиным ядом //Апитерпия сегодня. Матер. X Междунар. конференции по апитерапии. Рязань, 2002. С.263-264.

31. Зинчук В.К. Кислородтранспортная функция крови при гипертермии / В.К. Зинчук // 3 съезд Белорус, физиол. об-ва им. И.П.Павлова. Минск, 1991.-С. 15.

32. Кадыров И.К. Характеристика патоморфологических изменений в эндокринной системе под влиянием яда гюрзы / И.К. Кадыров // Мех. действ, зоотоксинов. Горький, 1987. - С. 76-80.

33. Казначеев В.П. Гепарин и проблемы гомеостазиса //Вопросы физиологии и патологии гепарина: Материалы симпозиума, Новосибирск, 1965. С.113-114.

34. Казначеев В.П., Дзизинский А.А. Клиническая патология транскапиллярного обмена. -М.: Медицина, 1975.-240с.

35. Казначеев В.П., Шурин С.П., Дзизинский А.А. Гепарин и гисто-гематические барьеры //Структура и функция гисто-гематических барьеров. -М.: Наука, 1971. С.158-162.

36. Калишевская Т.М. Выделение и нейтрализация серотонина гепарином //Тезисы III Всесоюзной конф.Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. Москва, 1973. С. 137.

37. Каримов З.Н. Гемокоагулирующее и геморрагическое действие яда гюрзы //Механизмы паталогических процессов, Ташкент, 1976. С.58-60.

38. Касенов К.У. Влияние змеиных ядов на содержание иммунокомпе-тентных клеток / К.У. Касенов // Механизмы действия зоотоксинов. Горький, 1977.-С. 143-147.

39. Клейменов А., Розенфельд М., Бурлакова Е., Зенков Ю., Шведова А., Смирнов JI. Влияние антиоксиданта ОП-6 на некоторые модельные реакции свертывания крови //Вопросы мед. химии, 1983, Т. 29, вып. 1. С.33-37.

40. Кондашевская М.В., Кудрин B.C., Клодт П.М. Новые аспекты действия гепарина //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 2000, Т.130, № 12. С.613-616.

41. Кондашевская М.В., Ляпина Л.А. Новое свойство комплекса гепарин-серотонин //Бюлл. экспер. биологии и медицины , 1998, Т.126, № 10. С.425-426.

42. Коршунов Г.В., Бабиченко Н.В., Власова Т.В. О комплексообразовании гепарина с гормонами //Тезисы III Всесоюзн. конф. Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. Москва, 1973. С.163-164.

43. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния и ее свертывания. М.: Медицина, 1975.-487с.

44. Кудряшов Б.А., Калишевская Т.М., Ляпина Л.А. Комплекс серото-нин-гепарин и его физиологическое значение в осуществлении защитной реакции противосвертывающей системы //Вопросы мед. химии, 1973, Т.19, вып.З. С.269-274.

45. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Комплекс гепарин-мочевина, его физико-химические свойства//Вопросы мед. химии, 1975, Т.21, вып.2. С.165-168.

46. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Комплекс гепарин-аспирин; его физико-химические и физиологические свойства //Вопросы мед. химии, 1977, Т.23, № 1. С.44-51.

47. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Физиологические свойства комплекса гепарин-тромбопластин //Физиол. журн. СССР им И.М. Сеченова, 1978, Т.4, № 6. С.771-776.

48. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Неферментативный фибринолиз //Биохимия животных и человека, 1982, № 6. С.62-73.

49. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Образование комплекса гепарина с кальцием //Вопросы мед. химии, 1982, Т.28, № 5. С.112-115.

50. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния и ее свертывания. М.: Медицина, 1975.-487с.

51. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Азиева Л.Д. Комплексное соединение гепарина с гистамином и его физико-химические и биологические свойства //Вопросы мед. химии, 1990, Т.36, № 4. С.55-57.

52. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Житникова Е.С. Образование вторичного комплекса адреналин-гепарин-фибриноген и его свойства //Вопросы мед. химии, 1975, Т.21, вып.1. С.65-69.

53. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Зверева Е.Г. Сравнительное изучение свойств дикумарина и его соединений с гепарином //Вопросы мед. химии, 1985, Т.31, № 2. С.79-83.

54. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А., Кондашевская М.В. Комплексы гепарина с никотиновой кислотой и никотинамидом и некоторые их физиологические свойства //Докл. АН СССР. Серия биологическая, 1986, Т.29ё, № 1. С.242.

55. Кудряшов Б.А., Пасторова В.Е., Ляпина Л.А. Комплексы гепарин-антитромбин III и антитромбин Ш-гепарин-тромбин, их антикоагулянтная активность и литическое действие на нестабилизированный фибрин //Биохимия, 1981, Т.46, № 11. С.2024-2027.

56. Кудряшов Б.А., Пытель Ю.А., Ляпина Л.А., Баскакова Г.М. Комплекс инсулин-гепарин, его физиологические свойства //Вопросы мед. химии, 1981, Т.27, № 4. С.547-552.

57. Кудряшов Б.А., Шапиро Ф.Б., Ульянов A.M. Гормональная обусловленность начальных этапов клиренса гепарина при иммобилизационном стрессе у крыс //Физиол. журн.СССР, 1982, № 11. С.1531-1536.

58. Куликов В.Ю., Казначеев В.П., Колосова Н.Г., Молчанова JI.B. Влияние гепарина на реакции перекисного окисления липидов эритроцитов и их устойчивость //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1976, № 9. С.1086-1088.

59. Лакин К.М., Овнатанова М.С. Исследование действия на агрегацию эритроцитов средств, применяемых в терапии тромботических геморрагических состояний //Кардиология, 1977, № 5. С.79-83.

60. Лапша В.Н. Структурно-функциональные изменения в симпатоадре-наловой системе при холодовом и тепловом стрессе / В.Н. Лапша и др. // Кислотно-основной и температурный гомеостаз: физиология, биохимия и клиника. Сыктывкар, 1994. - С. 124-125.

61. Лукашин Б.П. Роль гепарина в повышении неспецифической резистентности организма //Патол. физиол. и эксперим. терапия, 1982, № 5. С.81-87.

62. Лукашин Б.П. Влияние гепарина на постлучевое восстановление тимуса у мышей с различной радиочувствительностью //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1982, Т.93, № 6. С. 112-115.

63. Лукашин Б.П., Агапов Я.В., Бахтыбаев О.Д., Гойденко А.С. Влияние гепарина на общий адаптационный синдром //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1975, Т.80,№ 9. С.16-18.

64. Лукашин Б.П., Софронов Г.А. Радиозащитное действие цистамина и гепарина в опытах на мышах с различной резистентностью //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1996, Т.121, № 5. С.544-546.

65. Ляпина Л.А. Профилактическое действие комплексных соединений гепарин-мочевина и адреналин-гепарин-фибриноген при имитации у животных тромбообразования //Кардиология, 1978, Т. 18, № 8. С. 147-148.

66. Ляпина Л.А. О взаимодействии гепарина с сериновыми протеиназами системы свертывания крови //Физиология человека, 1980, Т.6, № 2. С.265-273.

67. Ляпина Л.А. Физиологические функции гепарина //Успехи современной биологии, 1987, Т.103, № 1. С.66-80.

68. Ляпина Л.А, Кудряшов Б.А. Образование комплексов АМФ, АДФ, АТФ с гепарином in vitro //Научн. докл. высшей школы, 1977, № 9. С.22-26.

69. Ляпина Л.А., Кудряшов Б.А. Получение, свойства и метилирование in vitro комплексов гепарина с ДНК //Биохимия, 1980, Т.45, вып. 12. С.2189-2197.

70. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Кудряшов Б.А. Комплексные соединения гепарина и их физиологическое значение //Успехи физиол. наук, 1989, Т.20, №1. С.90-105.

71. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Кудряшов Б.А. Действие пептида ти-моптина на систему гемостаза //Изв. АН СССР. Серия биол., 1990, № 3. С.377-381.

72. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Ульянова A.M., Тарасов Ю.А. Участие гепариновых комплексов в регуляции гемостатической и инсулярной систем организма //Тезисы докладов XVIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001. С.379.

73. Ляпина Л.А., Струкова С.М., Кудряшов Б.А. Образование комплекса гепарина с протромбином //Вопросы мед. химии, 1979, Т.24, вып.1. С.41-46.

74. Ляпина Л.А., Ульянов A.M. Комплексообразование гепарина с биологически активными веществами и его физиологическая роль в организме. Сообщение 1 //Физиология человека, 1977, Т.З, № 6. С.1074-1083.

75. Ляпина Л.А., Ульянов A.M. Комплексообразование гепарина с белками и его физиологическая роль в организме. Сообщение 2 //Физиология человека, 1978, Т.4, № 2. С.295-305.

76. Макарова В.Г. Действие гепарина на углеводный обмен тканей крыс в норме и при высокой гипоксии //Научн. труды Рязанского мед. института. Рязань, 1972, Т.43. С.98-100.

77. Макарова В.Г. Влияние гепарина на ферментные процессы в сердце и печени животных разных возрастов //Фармакол. и токсикол., 1977, Т.40, № 1. С.36-40.

78. Маркосян А.А. Физиология свертывания крови. М.: Медицина, 1966.-464с.

79. Маркосян А.А. Гепарин и его место в нарушении и сохранении процессов гемокоагуляции //Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение, 1969. С.5-11.

80. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2002.-540с.

81. Меерсон Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышева. М.: Наука, 1993.-159 с.

82. Мищенко Г.С. Влияние гепарина на агрегацию кровяных пластинок и тромбообразование под действием постоянного электрического тока //Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова, 1972, Т.58, № 11. С.1744-1748.

83. Моренко Г.С. Проницаемость гепарина через мембраны эритроцитов //Матер. II съезда фармацевтов Казахской ССР. Чимкент, 1981. С.406-407.

84. Назаров Г.Ф. Гепарин и проницаемость капилляров //Механизм действия гормонов, патогенез, лечение, профилактика и эпидемиология эндокринных заболеваний. Тезисы докл. II съезда эндокринологов УССР. Киев, 1977. С.164-165.

85. Назаров Г.Ф., Петрищев Н.Н., Станкевич А.Н. К механизму антиэкс-судативного действия гепарина //Бюлл. экспер. биол и медицины, 1979, Т.87, №4. С.304-305.

86. Нигматов З.К. Очистка холинэстеразы яда среднеазиатской кобры и изучение ее некоторых свойств / З.К. Нигматов // Мех. действ, зоотоксинов. -Горький, 1985. С. 78-84.

87. Никитин В.Н. Активация гепарином липолитической активности сыворотки крови белых крыс разного возраста //Вопросы мед. химии, 1973, Т.19, № 3. С.275-278.

88. Новицкая С.А., Петрова И.В., Серебряков Н.Г. Действие гепарина на способность лимфоцитов крови человека к бласттрансформации //Бюлл. экс-пер. биол. и медицины, 1975, Т.62, № 9. С.66-68.

89. Орлов А.В., Хомутов А.Е. Модификация гепарином эффектов яда кобры на работу изолированного сердца //Химия для медицины и ветеринарии. Саратов, 1998. С. 137-139.

90. Орлов А.В., Хомутов А.Е., Мухина И.В., Зимин Ю.В., Парин С.Б., Козин Д.В. Влияние семакса и его смеси с гепарином на работу изолированного сердца крысы после тотальной ишемии //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1999, Т. 128, №11. С.494-496.

91. Орлов Б.Н., Вальцева И.А. Яды змей. Ташкент: Медицина, 1977.-252с.

92. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксинология. М.: Высшая школа, 1985.-280с.

93. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б., Ибрагимов А.К. Ядовитые животные и растения СССР. М.: Высшая школа, 1990. - 272с.

94. Орлова Н.П. Влияние фибролизина и гепарина на кинетические свойства тромбоцитов и процессы оксидоредукции у больных инфарктом миокарда//Кардиология, 1978, № 1. С.115-118.

95. Осипов В.В., Вахрушева М.П. Активация паратиреоидного гормона гепарином in vitro //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1975, Т.80, № 9. С.98-99.

96. Пасторова В.Е. Антитромбин III в регуляции функции свертывающей и противосвертывающей систем крови //Успехи совр. биологии, 1983, Т.96, № 4. С.69-75.

97. Пасторова В.Е., Кудряшов Б.А., Родина В.И. Комплексы гепарина с антиплазминами и изучение некоторых их свойств //Вопросы мед. химии, 1973, Т.19, № 5. С.492-497.

98. Пахомова М.Е. Влияние гепарина на антиноцицептивные свойства дроперидола //Матер. Междунар. конф. Студентов и аспирантов по фундаментальным наукам. Москва: МГУ, 2000. С.56-57.

99. Пахомова М.Е. Влияние гепарина на течение эфирного наркоза //Современные проблемы естествознания. Матер. Междунар. конф. молодых ученых. Владимир, 2001. С.114-116.

100. Пахомова М.Е., Хомутов А.Е. Инверсия гепарином наркотического сна, вызванного введением гамма-оксимасляной кислоты //Актуальные проблемы современной науки. Тезисы докладов научной конференции. Саратов, 2001. С.112-113.

101. Петрищев Н.Н., Гавришева Н.А., Дубина М.В. Влияние гепарина на проницаемость сосудов кожи крыс при гипобарической гипоксии //Физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 1994, Т.80, № 5. С.41-45.

102. Петрищев Н.Н., Назаров Г.Ф., Станкевич А.Н. К механизму проти-вогипоксического действия гепарина //Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии. Фрунзе, 1982. С. 104.

103. Покровский В.М. Взаимодействие систем кровообращения и дыхания при тепловых воздействиях на организм / В.М. Покровский и др. // Важнейшие теоретические и практические проблемы терморегуляции. — Минск, 1986. С. 236.

104. Поликар А.А. Молекулярная цитология мембран живой клетки и ее микроокружение. Новосибирск, 1975.-184с.

105. Пустовалов А.П., Воронков И.Ф. Влияние гепарина и гипобарической гипоксии на электролитный состав крови, АТФ-азную активность и заряд мембран эритроцитов //Фармакология и токсикология, 1988, Т.51, № 5. С.53-57.

106. Пустовалов А.П., Никулин А.А., Воронков Н.Ф. Влияние гипоксии и гепарина на кровь и брюшную аорту крыс //Патол. физиол. и экспер. медицина,1991, № 5. С.13-14.

107. Раби К. Локализованная рассеянная внутрисосудистая коагуляция. -М.: Медицина, 1974.-216с.

108. Русяев В.Ф., Русяева А.А. Влияние гепарина на электрические свойства сосудистой стенки //Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. Тезисы III Всесоюзной конф. Москва,1973. С. 267268.

109. Сагач В.Ф. Участие простаноидов в развитии гемодинамических сдвигов при гипертермии / В.Ф. Сагач, Т.Н. Шиманская // Докл. АН УССР. -1991.-№11.-С. 158-161.

110. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. М. 1999.-640с.

111. Сергеева Л.И., Хомутов А.Е., Михайлова Н.Л. О торможении гепарином ганглиоблокирующего и кардиотоксического действия яда среднеазиатской кобры //Научн. докл. высшей школы. Биологические науки,1975, № 8. С.36-40.

112. Сеферова Р. Внутриклеточные окислительно-восстановительные процессы в тканях при гипертермии / Р. Сеферова, И. Маненкова, Н. Авети-сова//Паталог. физиол. и эксперим. терапия. 1993. - №2. - С. 25-27.

113. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №9. - С.4-10.

114. Суворов В.В. Газообмен и энергетика при острой гипертермии /

115. B.В. Суворов // Важнейшие теоретические и практические проблемы терморегуляции -Минск, 1986. С. 284.

116. Султанов Ф.Ф. Влияние природно-климатических условий аридного региона на гормональный статус человека / Ф.Ф. Султанов, Г.М. Клочкова, Х.А. Мезидова //Физиология человека. 2001. - Т. 27, № 1. - С. 74-85.

117. Ташлиев В., Султанов Г. Кровоток и потребление кислорода в тонкой кишке и скелетных мышцах при гипертермии организма / В. Ташлиев, Г. Султанов // Изв. АН ТССР. 1990. - №6. - С. 25-30.

118. Тилис Ю.А. Перегревание / А.Ю. Тилис //Патологическая физиология экстремальных состояний. М.,1973. - С. 180-221.

119. Ткаченко Б.Н. Вазомоторные реакции при гипертермии / Б.Н. Тка-ченко, Г.Ф. Султанов // Теоретические и практ. проблемы терморегуляции. -Ашхабад, 1982. С. 67-84.

120. Ульянов A.M. Комплексообразование гепарина с фибринстабилизи-рующим фактором плазмы in vivo //Биохимия, 1978, Т.36, № 6. С1281-1287. !

121. Ульянов A.M., Ляпина Л.А. Образование комплекса фибриноген- 1 гепарин при взаимодействии комплекса адреналин-гепарин и фибриногена invitro и in vivo //Научн. докл. высшей школы. Биологические науки, 1973, № 9.1. C.44-49.

122. Ульянов A.M., Ляпина Л.А. Современные данные о гепарине и его биохимических свойствах //Успехи совр. биологии, 1977, Т.83, № 1. С.69-85.

123. Ульянов A.M., Тарасов Ю.А., Ляпина Л.А. Влияние препарата гепарина в сочетании с аспирином при его внутрижелудочном введении на состояние инсулярной системы животных при аллоксановом диабете //Известия РАН. Серия биологическая, 1995, № 3. С.372-375.

124. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Дугина Т.Н., Хлгатян С.В., Струкова С.М. Влияние иммобилизационного стресса на секрецию гепарина тучными клетками крысы //Тезисы докл. Всесоюзной конф. «Физиология и патология гемостаза». Полтава, 1991. С.40-41.

125. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Коган А.Е., Кулиева С.В., Струкова С.М. Участие тромбина в активации секреции гепарина тучными клетками при иммобилизационном стрессе у крыс //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1997, Т.123, № 2. С.143-145.

126. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Роль катехоламинов в стимуляции секреции гепарина тучными клетками крысы в условиях in vivo //Физиологический журнал, 1993, № 4. С.11-16.

127. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Ю., Струкова С.М. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма //Вестник Московского ун-та. Серия биологическая, 1994, № 3. С.18-24.

128. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Хлгатян С.В., Струкова С.М. Включение 358-гепарина в тучные клетки крысы и выделение его в кровеносное русло //Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1989, № 12. С.648-651.

129. Федоров Б.М. Изменение сердечной деятельности у собак при остром перегревании и прогностическое значение ЭКГ данных / Б.М. Федоров и др. // Косм. биол. и медицина. 1972. - №2. - С. 32-37.

130. Фрейнк А.И. Переходные процессы в ответных реакциях организма человека и животных при развитии гипертермии: автореф. дисс. . . канд. биол. наук: 03.00.13 / Фрейнк Александр Изральевич. Ашхабад, 1982. -24с.

131. Харченко М.Ф., Рыбакова Л.П., Голенко О.Д., Корнилова Н.В., Захарова Ю.М. Роль гликозаминогликанов в гемопоэзе и физиологических функциях клеток крови //Физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 1996, Т.82, № 5. С.18-25.

132. Хлгатян С.В., Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Поведение нефракционированного и низкомолекулярного гепарина в организме крысы //Доклады АМН СССР, 1990, Т.313, № 2. С.509-511.

133. Хомутов А.Е. К вопросу о влиянии гепарина на течение эфирного наркоза //Сборник научных работ по реаниматологии, Саранск, 1976. С.72-73.

134. Хомутов А.Е. Гепарин и зоотоксины //Механизмы действия зоотоксинов, Горький, 1987. С. 13-30.

135. Хомутов А.Е. Действие пчелиного яда на синаптические структуры вегетативных ганглиев //Матер. VII Всероссийского съезда неврологов. Н. Новгород, 1995, С.453.

136. Хомутов А.Е., Звонкова М.Б. Возможные механизмы деструкции пчелиного яда //Апитерапия сегодня. Материалы 10 Международной научно-практической конференции по апитерапии. Рязань, 2002. С.47-49.

137. Хомутов А.Е., Звонкова М.Б., Пахомова М.Е. Полифункциональные свойства гепарина //Вестник ННГУ. Серия биологическая. Н. Новгород, 2001, вып. 1. С.128-134.

138. Хомутов А.Е., Орлов А.В. Модификация гепарином эффектов яда кобры на ЭКГ-характеристики работы сердца // Матер. III Нижегородской сессии молодых ученых. Н. Новгород, 1998. С.222-224.

139. Хомутов А.Е., Орлов Б.Н. Физиологическая роль гепарина. Горький: Изд-во ГГУ, 1987.-78с.

140. Хомутов А.Е., Орлов А.В., Дерюгина А.В., Калашникова JI.M., Зимина Т.А., Бакаринов П.В. Средство от ужалений //Пчеловодство, 1999, № 1. С.60-61.

141. Хомутов А.Е., Пахомова М.Е. Торможение гепарином наркотического сна, вызванного ГОМК //Архив клинической и экспериментальной медицины, 2001, Т.10, № 2. С. 230-232.

142. Хомутов А.Е., Гиноян Р.В., Ягин В.В. Термоадаптивные свойства зоотоксинов. Монография / А.Е. Хомутов. Н. Новгород: Изд. ННГУ, 2005. -225с.

143. Хомутов А.Е., Пурсанов К.А., Калашникова JI.M. Пчелы, пчелиный яд, апитоксинотерапия. Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2006. - 388с.

144. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства.-М.: Медицина, 1977.-312с.

145. Черкес А.И., Луганский Н.И., Родионов П.В. Руководство по токсикологии отравляющих веществ. Киев, 1964.-236с.

146. Шапиро Ф.Б., Никитина М.М., Ульянов A.M., Кудряшов Б.А. Участие гепарина в реализации действия некоторых белковых гормонов //Проблемы эндокринологии, 1986, Т.32, № 6. С.62-65.

147. Шапиро Ф.Б., Ульянов A.M. Влияние инсулина на начальные стадии клиренса гепарина //Вопросы мед. химии, 1988, № 6. С.57-60.

148. ШапироФ.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Роль АКТГ в активации секреции гепарина тучными клетками при стрессорных воздействиях //Бюлл. экспер. биол.и медицины, 1995, Т. 120, № 10. С.349-351.

149. Шапиро Ф.Б., Умарова Б.А., Струкова С.М. Гормональная регуляция секреции гепарина тучными клетками крыс при стрессорных воздействиях//Росс. физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 1998, Т.84, № 5. С.469-473.

150. Шимонаева Е.Е., Андреенко Г.В. Тромболитические свойства комплекса гепарин-тканевой активатор плазминогена и его влияние на фибрино-литическую и свертывающую системы //Вопросы мед. химии, 1988, Т.34, № 1. С.59-62.

151. Шкендеров С. Пчелиные продукты / С. Шкендеров, Ц. Иванов. -София: Земиздат, 1985. 280с.

152. Шурин С.П. О роли гепарина в обменно-ферментативных процессах в клетке //Вопросы физиологии и патологии гепарина. Новосибирск, 1965. С.13-38.

153. Эренпрейс Я.Г, Демиденко О.Е., Зирне Р.А., Мосеев В.В. Действие гепарина на клеточные ядра //Биологически активные вещества и изучение их механизма действия. Тезисы IX научной конф. Гродненского мед. ин-та. Гродно, 1978. С.39.

154. Юшков Б.Г., Попов Г.К., Северин М.В., Ястребов А.П. Гликопро-теиды и гемопоэз. Екатеринбург: Изд-во УрГМИ, 1994.- 127с.

155. Ягин В.В. Эколого-физиологические аспекты термопротекторного действия зоотоксинов. Автореф. докторской диссер. Н.Новгород, 2007. -48с.

156. Actin Е., Meng H.G. Depletion and repletion of heparin-released lipase in normal and diabetic rats //Fed. Proc., 1965,V.32, N.2. P. 112-125.

157. Ahuja M.L., Brooks A.G. A note of the action of heparin on Russel's Viper venom //Jud. Jour. Med. Res., 1946, V.34, N.2. P.317-322.

158. Agostinucci W. Effect of papain on bee venom toxicity / W. Agostinucci, A. Cordoni, Ph. Rosenberg // Toxicon. 1981. - V. 19, N6. - P. 851-855.

159. Alant O., Antoni F., Yarga L., Faller Y. Metabolism and anticoagulant effect of 51Cr-labeIlet heparin //Acta physiol. Acad. Sci. Hung., 1973, V.43, N.3. P.261.

160. Avishau L. Sex differences in blood flow distribution of normotermic and heat-stressed rabits / L. Avishau; D. Wolvenson, A. Berman // Amer. J. Physiol. 1995. - V. 268, N1. - P. 66-71.

161. Bae J., Desai U.R., Pervin A., Caldwell E.O. Weiler J.M., Linhardt R. I. Interaction of heparinwith syntetic antithrombin III peptide analogues //Biochem. J.,1994, V.301, N.l. P.121-129.

162. Blak S.C., Gralinski M.R., Friedrichs G.S. Cardioprotective effects of heparin or N-acetylheparin in vivo an in vitro model of myocardial ischaemic and reperfusion injury//Cardiovasc. Res., 1995, V.29, N.5. P.629-636.

163. Blair O.C., Sartorelli A.C. Incorporation of 35S-sulfate and 3H-glucosamine into heparin and chondroitin sulfetes during the cell cycle of B16-F10 cells //Cytometry, 1984, V.5,#.3. P.281-288.

164. Bleil H, Roka L. Cofactor activity and heparin offiniti: a comparative study on the action of heparin //J. Clin. Chem. and Clin. Biochem, 1980, V.18, N.10. P.710.

165. Bonta I.L, De Vries-Kragt K, De Vos C.J, Bhargava N. Preventive effect of local heparin administration on microvascular pulmonary hemorrhages induced by cobra venom in mice //Eur. J. Pharmacol, 1970, V. 13, N.l. P.97-102.

166. Cardin A.D, Weintraub H.J. Molecular modeling of protein-glycosaminoglycans interactions //Arteriosclerosis, 1989, N.9. P.21-32.

167. Chen J. et al. Enzymatic redesigning of biological active heparan sulfate // Journal of Biological Chemistry, 2006. № 12. - P. 329-332.

168. Chen S.Y., Van der Meer B. Fluorescence studies of heparin dynamics and activities on biomimetic membranes //Biophys. J., 1994, V.66, N.2. P. 126-132.

169. Chiarugi V.P., Uanucchi S. Surface heparin sulphate as a control element in eukaryotic cells: a working model //J. Theor. Biol., 1976, V.61, N.2. P.459-475.

170. Chiu I.M., Wang W.P., Lehtoma K. Alternative splicing generates two forms of mRNA coding for human heparin-binding growth factor 1 //Oncogene, 1990, V.5, N.5. P.755-762.

171. Cifonelli J.A. Relation of chemical structure of heparin to its anticoagulant activity//Heparin: struct., funct.,clin. implicat. London, 1975. P.95-103.

172. Cissik G.H. The effects of sodium heparin on arteriol blood //Cardiovasc. Pulm., 1977, V.5, N.l. P.17-20.

173. Dimari S.J., Lembach K.J., Chatman V.B. The cytotoxins of cobra venoms. Isolation and partial characterization //Biochim. Biophys. Acta., 1975, V.393, N.2. P.320-334.

174. Ehrlich J., Stivala S.S. Chemistry and pharmacology of heparin //Pharmacol. Sci, 1973, V.62, N.4. P.517-544.

175. Edens R.E., Linhardt R.J., Bell C.S., Weiler J.M. Heparin and derivatized heparin inhibit zymosan and cobra venom factor activation in serum //Immunopharmacology, 1994, V.27, N.2. P. 145-153.

176. Engelberg H. Heparin: metabolism, physiology and clinical application. -Springfield, 1963.-200p.

177. Engelberg H. Probable physiologic functions of heparin //Fed. Proc.,1977,V.36, N.l. P.70-72.

178. Erdi A. Effect of low-dose subcutaneous heparin on whole-blood viscosity //Lancet., 1976, V.14. P.342-343.

179. Evans C.M., Beimonte K.E., Costello R.W., Jacoby D.B., Gleich G.J., Fryer A.D. Substance P-induced airway hyperreactivity is mediated by neuronal M2 dysfuntion //Am J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol., 2000, V. 279. P.477-486.

180. Fairbrother W.J, Champe M.A., Christinger H.W. Solution structure of the heparin-binding domain of vascular endothelial growth factor //Structure, 1998, V.6, N.5. P.637-648.

181. Fernex M. The Mast-Cell System. Basel, 1968,-132p.

182. Finotti P., Manente S. Heparin-induced structural and functional alterations of bovine trypsin //Biochimie, 1997, V.79, N.6. P.351-358.

183. Fraenkel-Conrat H. Fractinatien and composition of crotoxin / H. Fraen-kel-Conrat, B. Singer // Arch. Biochem. 1956. - V. 60. - P. 64-73

184. Friedrichs G.S., Kilgore K.S., Manley PJ. Effects of heparin and N-acetyl heparin on ischemia //Circ. Res., 1994, V.75, N.4. P701-710.

185. Gao G., Goldfarb M. Heparin can activate a receptor tyrosine kinase //EMBO J., 1995, V.14, N.10. P.2183-2190.

186. Gasmi A. Amino acid structure and characterization of a heterodimeric disintegrin from Vipera lebetina venom / A. Gasmi, N. Srairi, S. Guermasi // Biochem. Biophys. Acta. 2001. - V. 1547, N 1. - P. 51-56.

187. Gastpar H. Physiologische Bedeutung und pharmakologische Wirkungen des Heparins. Studgart, 1965.-312s.

188. Gevord V.S. Melittin and the 8-26 fragment. Differences in ionophoric properties as measured by monolayr method / V.S. Gevord, K.S. Birdi //Biophys. J. 1984. - V.45,N6. -P. 1079-1083.

189. Goldstein J. Walman A. A., Marx G. Heparin as an inhibitor of mammalian protein synthesis //Advan. Exp. Med. Biol., 1974, V.62. P.289-297.

190. Goto H., Kushihashi Т.,Benson K.T. Heparin, protamine and ionized calcium in vitro and in vivo //Anesth. Analg., 1985, V.64,N.ll. P.1081-1084.

191. Gressner A.M., Greiling H. The influence of glycosaminoglycans on the sylthesis of polyphenilalanine by rat liver ribosomes //Z. Physiol. Chem., 1977, V.368. P.69-78.

192. Griffith M.I., Kingdon H.S., Lundblad R.L. Inhibition of the heparin-antithrombin III reaction by active site blocked-thrombin //Biochem. and Biophys. Res. Communs., 1979, V.8, N.3. P.686-701.

193. Gujral M.L., Dhawan B.N. Studies on tourniquet shok in rats. Part II: Effect of heparin, histamine and their antagonists on survival time //J. Sci. Res., 1977, V.160. P.104-105.

194. Habermann E. Bee and Wasp venonis / E. Habermann // Science. 1972. - 177.-P. 314-322.

195. Hales I. Effects of exposure to hot environments on the regional distribution of blood flow and on cardiorespiratory Aunction in sheep / I. Hales // Palmg. Arch. 1973. - V. 344, N 5. - P. 133-148.

196. Hales I. The redistribution of cardiac output in dog during heat stress / I. Hales, R. Dampney //1. Therm. Biol. 1978. - V. 1, N 1. - P. 29-34.

197. Hales I. Regional distribution of blood flow in атаке heat-stressed baboons / I. Hales, L. Rowell, R. King // Amer. I. Physiol. 1979. - V. 237, N6. - P. 705-712.

198. Hamilton L.H. Heparin-induced block of the leucocyte response to cortisone//Endocrinology, 1957, V.61. P.393-397.

199. Heaney-Kieras J., Kieras F.J. Glycosaminoglycans synthesized by tu-morigenic and nontumorigenic moust melanoma cells in culture //J. Nat. Cancer Inst., 1980, V.65, N.6. P.1345-1350.

200. Heigard G.G. Studier over heparinetes farmaci //Arch. Pharmacol, and Chem., 1953, V.60, N.10. P.599-608.

201. Helting Т., Lindahl U. Biosynthesis of heparin //Acta Chem. Scand., 1971, V.26, N.9. P.3515-3519.

202. Hendon R. Biological roles of the two components of crotoxin / R. Hen-don, H. Fraenkel, H. Conrat // Proc. pat. Acad. Sci. 1971. - V. 68. - P. 15601563.

203. Heselton B.J., Tupper J.T. Calcium transport and exchange in mouse 3T3 and Sv 40-3T3 cells //J. Cell. Biol.,1979, V.81, N.3. P.538-542.

204. Hiebert L., Ping T. Protective effect of dextran sulfate and heparin on adult rat cardiomyocytes damaged by free radicals //J. Mol. Cell. Cardiol., 1997, V.29,N.l. P.229-235.

205. Higgibotham B.D., Karnella S.D. The significance of the mast cell response to bee venom //J. Immunology, 1971, V.106, N.6. P.92-96.

206. Hoffmann D. Correlation of IgG and IgG-antibody levels to honey bee venom allergens with protection to sting challenge / D. Hoffmann et al. // Ann. of Allergy. 1981.-V. 46, N1.-P. 17-23.

207. Hricovini M., Guerrini M., Bisio A. Structure of heparin-derived tet-rasaccharide complexed to the plasma protein antithrombin derived from NOE, J-couplings and chemical shifts //Eur. J. Biochem., 1999, V.263, N.3. P.789-801.

208. Hsiao J.C., Chung C.S., Chang W. Cell surface proteoglycans are necessary for A27L protein-mediated cell fusion //J. Virol.,1998, V.72, N.10. P.8374-8379.

209. Ismail M., al-Bekairi A.M., el-Bedaiwy A.M., Abd-el-Salam M.A. The ocular effects of spitting cobras //J. Clin. Toxicol., 1993, V.31,N.l. P.31-41.

210. Ismail M., Ellison A.C. Ocular effect of the venom from the spitting cobra (Naja nigricollis) //J. Clin. Toxicol., 1986, V.24, N.3. P.183-202.

211. Ito H., Takikawa R., Iguchi M., Hamada E., Sugimoto Т., Kurachi Y. Heparin uncouples the muscarinic receptors from GK protein in the atrial cell membrane of the guinea pig heat //Pflugers Arch., 1990, V. 417. P. 126-128.

212. Iwadate M. The structure of the melittin tetramer at different temptra-tures-an NOE-based calculation with chemical shift refinement / M. Iwadate, T. Asakura, M.P. Williamson //Eur. J. Biochem. 1998. - V. 257, N 2. - P. 479-487.

213. Jackson R.L., Busch S.J., Cardin A.D. Glycosaminoglycans: molecular properties, protein interaction and role in physiological processes //Physiol. Rev., 1991, V.71, N.2. P.481-539.

214. Jaques L.B. Heparins Anionik polyelectrolyte drugs //Pharmacol. Rev., 1980, Vol. 31, N.2. P.99-166.

215. Jaques L.B. Physiologi of heparin //Angeiologie, 1983, Vol. 35, N.5. P.145-154.

216. Jiao Q.C., Lin Q., Sun С., He H. Investigation on the binding site in heparin by speectrophotometry //Talanta, 1999, V.48. P. 1095-1102.

217. Kakuta Y., Sueyoshi Т., Negishi M., Pedersen L.C. Crystal structure of the sulfotransferase domain of human heparin sulfate N-deacetylase //J. Biol. Chem., 1999, V.274, N.16. P. 10673-10676.

218. Karli J., Stamatelopoilos S., Karikas G. Effect of heparin on myocardial contractility of the dog and on Na, K-ATPh-ase //Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1984,V.43, N.l. P.79-96.

219. Kennedy S. Heparin metabolism amyloidosis // Acta Pathol, et Microbiol. Scand., 1972, N.233. P.109-113.

220. Kind L.S., Allaway E. Enhanced IgE and IgG anti-melittin antibody formation induced by heparin-melittin complexes in mice //Allergy., 1982, V.37, N.4. P.225-229.

221. Kinnunen А/, Kinnunen T. Kaksonen M. N-syndecan and HB-GAM (heparin-binding growth-associated moleculare) associate with early axonal tracts in the rat brain //Tur. J. Neurosci., 1998, V.10, N.2. P.635-648.

222. Kinzie J., Studer R.K., Perez D., Potchen EJ. Noncytokinetic radiation injury: anticoagulants as radioprotective agents in experimental radiation hepatitis //Sciece, 1972, V195. P.1481-1483.

223. Koh T.Y., Bharucha K:R. Stable orally active heparinoid complexes //Patent USA, 1971, N.3577534. Kl. A. 61kl7/18.

224. Kregel K. Mechanism for pressor response to nonexertional heating in the conscions rat / K. Kregel //1. Appl. Physiol. 1991. - V. 71, N1. - P. 192-196.

225. Kreil G. Zur Reindarstellung und Charakterisierung von Mellitin dem Haupttoxin des Bienengiftes / G. Kreil // Monatschrift fur Chemie. 1965. - V. 96, N6. - S. 2061-2063.

226. Kreil G. The isolation of N-formylyeine from a polypeptide present in the bee venom / G. Kreil., G. Kreil-Kiss // Biochem., Biophys. Res. Commun. -1967.-V. 27.-P. 275-280.

227. Labarre D., Jozefowicz M. Properties of heparin-poly (methyl methacry-late) copolymers //J. Biomed. Res., 1977, V.l 1, N.2. P.283-295.

228. Laurent T.C. Interaction between proteins and glucos-aminoglycans //Fed. Proc., 1977, Vol. 36, N.l. P.24-27.

229. Li E.N., Fenton J.W., Feinmann R.D. Kinetics of the antithrombin-thrombin reaction and the role of heparin //Circulation, 1976, V. 54, N 2. P. 121123.

230. Lin W.W., Chang P.L., Lee C.Y., Joubert F.J. Pharmacological study on phospholipases A2 isolated from Naja mossambica venom //Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China, 1987, V.l 1, N.2. P.155-163.

231. Liu J., Desai U.R., Han X.J., Toida Т., Linhardt R.J. Strategy for the sequence analysis of heparin//Glicobiologi, 1995, V.5, N.8. P.765-774.

232. Long W.F., Williamson F.B. Glycosaminoglycans and the control of cell surface proteinase activity //Med. Hypotheses., 1983, V.l 1,N.3. P.285-308.

233. Mach H., Volkin D.B., Burke С J. Nature of the interaction of heparin with acidic fibroblast growth factor //Biochemistry, 1993, V.32, N.20. P.5480-5489.

234. Marciniak E. Binding of heparin in vivo and in vitro to plasma proteins //J. Lab. And Ckin. Med., 1974, V.84, N.3. P.344-356.

235. Mikhailov D., Linhardt R.J., Mayo K.H. NMR solution conformation of heparin-derived hexasaccharide //Biochem. J., 1977, N.328. P.51-61.

236. Mikhailov D., Mayo K.H., Vlahov I.R. NMR solution conformation of heparin-derived tetrasaccharide //Biochem. J., 1996, N.318. P.93-102.

237. Mitsuhiro O. Biomedical application of snake venom neurotoxins: Acetylcholine receptor and myastenia gravis / O. Mitsuhiro, Z. Kiyoce //J. Toxicol. Toxin Rev. 1998.-V. 17, N. 3. - P. 337-359.

238. Murakami M., Hara N., Kudo I., Inoue K. The trigger loss of granulations in mastocytes by phospholipase A2 //J. Immunol., 1993, V.151, N.10. P.5675-5684.

239. Nabil Z.I. Mechanism of action of honey bee (Apis mellifera L.) venom on different types of muscles / Z.I. Nabil et al. //Hum. Exp. Toxicol. 1998. - V. 17,N3.-P. 185-190.

240. Nagasaka Т. Heat-induced skin Vasoconstriction a mechanism to retard heat gain through skin heated locally in hot enviroments / T. Nagasaka // Environ. Med. - 1990. - N 34. - P. 37-44.

241. Nenduszynski I. Conformation of the Mucopolysaccharides / I. Nen-duszynski, E. Atkins // Biochem. I. 1973. - V. 135, N4. - P. 729-735.

242. Olianas M.C., Onali P. Impairment of muscarinic stimulation of adenylyl cyclase by heparin in rat olfactory bulb //Life Sci., 1997, V.61. P.515-522.

243. Olivecrona T. Heparin-lipoprotein lipase interactions //Fed. Proc., 1977, V.36, N.l. P.60-65.

244. Orosz L. Effect of heparin //Res. Exp. Med., 1976, V. 167, N 3. P.239254.

245. Orosz Z. A heparin lipase a glucose and insulin secretiorakutuan //Kiserl. Orvostud., 1976, V.27, N.3. P.254-259.

246. Otey E.S. The effect of heparin on blood lactate and pyruvate during acute hypoxia //Fed. Proc., 1963, V.22. P.635.

247. Ouyang C.H. Characterization of the platelet aggregation inducer and inhibitor from Echis carinatus snake venom / C.H. Ouyang et al. //Biochim. Bio-phys. Acta. 1985. - V. 841, N 1. - P. 1-7.

248. Owen M.D. Programmed changes in the chemistry of honey bee venom //Toxicon, 1979, V. 17, N.L P. 136.

249. Paluska D., Hamilton L. Effect of heparin of leucocyte response to hydrocortisone injections //Amer. J. Physiol., 1963, V. 204. P.l 103-1106.

250. Patel H.V., Vyas A.A., Vyas K.A. Heparin and heparan sulfate bind to snake cardiotoxin //J. Biol. Chem., 1997, V.272, N.3. P.1484-1492.

251. Pejler G., Sadler I.E. Mechanism by wich proteoglican modulates mast cell chymase activity//Biochemistry., 1999, V.38. P.87-95.

252. Perlick E. Antikoagulantien. Leipzig, 1964.-216p.

253. Pliscka K. Thermoregulatory adjustment of lingual blood flom in the consciosus dog and high ambient temperature / K. Pliscka, H. Krwnert // I. Med. Sci. 1976. - V. 12, N 9. - P. 1077-1078.

254. Pugh R.N. A clinical study of viper bite poisoning / R.N. Pugh, R.D. Theakston //Ann. Troh. Med. Parasitol. 1987. - V. 81, N 2. - P. 135-139.

255. Pugliese F., Cinotti G.A., Mene P. Regulation of cultured human mesan-gial cell growth by ionized macromolecules //J. Am. Soc. Nephrol., 1992, V.2, N.10. P.595-599.

256. Rauvala H. An 18-kd heparin-binding protein of developing brain that is distinct from fibroblast growth factors //EMBO J., 1989, V.8, N.10. P.2933-2941.

257. Reches A., Eldor A., Salomon Y. Heparin inhibits RGE1 -sensitive adenylate cyclase and antagonizes PGE1 antiaggregating effect in human platelets //J. Lab. Clin. Med., 1979, V.93, N.4. P.638-644.

258. Reilly C.F, Fritze L.M, Rosenberg R.D. Fntiproliferative effects of heparin on vascular smooth muscle cells are reversed by epidermal growth factor //J. Cell. Physiol, 1987, V.131, N.2. P.149-157.

259. Rijn van J, Trillon V, Mardiguian J. Selective binding of heparin to human endothelial cells implications for pharmacokinetics //Thromb. Res, 1987, N.3. P.211-222.

260. Rosenberg R.D. Action and interaction of antithrombin and heparin //New Engl. J. Med, 1975, V.292, N.3. P.146-151.

261. Rosenberg R.D, Shworak N.W, Schwartz J.J, Zhang L. Heparan sulfate proteoglycans of the cardiovascular system //J. Clin. Invest, 1997, V.99, N.9. P.2062-2070.

262. Rubsamen K. Biochemistry and pharmacology of the crotoxin complex / K. Rubsamen, H. Breithaupt, E. Habermann // Arch. Pharmacol. 1971. - V. 270, N3.-P. 274-288.

263. Saidi N. Lebetase, an alpha (beta)-fibrin(ogen) metalloproteinase of Vi-pera lebetina snake venom, is inhibited by human alpha-macroglobulins / N. Saidi, M. Samel, J. Siigur//Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1434, N 1. - P. 94-102.

264. Samel M. Biochemical characterization of fibrinigenolytic serine proteinases from Vipera lebetina (snake) venom / M. Samel et al. // Toxicon. — 2002. -V. 40, N1.-P. 51-54.

265. Sas G, Pepper D.S. Heparin and blood coagulation //Thromb. and Haemost, 1976, V.36, N.l. P.289-291.

266. Scaffrath D, Stuhlsatz H.W, Greiling H. Glycjsaminoglycan inhibition of DNA and RNA polymerases //Physiol. Chem, 1976, V.367. P.499-508.

267. Schaeffer R.C. Heterogeneity of Echis venoms from different sources / R.C. Schaeffer//Toxicon. 1987. - V.25, N 12. - P. 1343-1346.

268. Severston D.L, Carroll R, Kryski F.Jr, Ramirez I. Short-term incubation of cardiac myocytes with isoprenaline has no effect on heparin-releasable or cellular lipoprotein lipase activity//Biochem. J,1987, V.248, N.l. P.289-292.

269. Shipolini R. The structure of apamin / R. Shipolini et al. // Chem. Com-muns. 1967. - N14. - P. 679-680.

270. Shkenderov S. Apamin effect on contical bioelektric pressure and level of adrenalin and Cortisol in cat blood / S. Shkenderov, T. Yosifov, R. Ovcharov // Acta, medica bulgarica. 1976. - V. 4, N 2. - P. 87-97.

271. Shkenderov S. Composition and biochemical characteristic of bee venom proteins / S. Shkenderov, I. Ivanova, Z. Vasileva // Acta, medica bulgarica. 1979. -V. 6, N2.-P. 11-17.

272. Siigur E. Purification and characterization of lebetase, a fibrinolytic enzyme from Vipera lebetina snake venom / E. Siigur, J. Siigur // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - V. 1074, N 2. - P. 223-229.

273. Siigur J. Biochemical characterization of lebetase, a direct-acting fibrinolytic enzyme from Vipera lebetina snake venom / J. Siigur, M. Samel, K. Ton-ismagi //Thromb. Res. 1998. - N. 90. - P. 39-49.

274. Simon E.R. Molecular basis of heparin action introductory Session //Fed. Proc, 1977, V.36, N.l. P.9-19.

275. Sleeman J.P., Kondo К., Moll J. Variant exons v6 and v7 together expand the repertoire of glycosaminoglycans bound by CD44 //Biol. Chem., 1997, V.272,N.50. P.31837-31844.

276. Slotta K. Chemistry and biochemistry of snake venom / K. Slotta // For-sher. Chem. Org. Naturst. 1935. - N 12. - P. 406-465.

277. Smith G.F., Craft T.J. Heparin reacts stoichiometrically with thrombin during thrombin inhibition in human plasma //Biochem. and Biophys. Res. Com-muns., 1976, V.71, N.3. P.738-745.

278. Sobel M., Adelman B. Characterization of platelet binding of heparins and other glycosaminoglycans //Thromb. Res., 1988, N.6. P.815-826.

279. Spurr G. Hepatic blood flow and indocyanine green disappearance in hyperthermia and endogenons fever / G. Spurr, N. Dwyer // I. Appl. Physiol. 1972. -V. 32, N3,-P. 362-367.

280. Tarnawski A., Wajdavicz A. Heparina-substancya о duzym biologic-znym znaczeniu //Posthig. Med. Dosv., 1970, V.24, N.l. P. 125-131.

281. Teng C.M. Action mechanism of the platelet aggregation inducer and inhibitor from Echis carinatus snake venom / C.M. Teng, Y.H. Ma, C.H. Ouyang //Biochim. Biophys. Acta. 1985. - V. 841, N 1. - P. 8-14.

282. Thaler E., Schmer G. A simple two-step isolation procedure for humane and bovine antithrombin II/III //Brit. J. Haematol., 1975, V.31, N.2. P.243-253.

283. Troy N.Y. Blood-Compatible Nanoscale Materials Possible Using Heparin // Immediate Release, 2006. -N. 4. P. 165-168.

284. Trummal K. MALDI-TOF mass spectrometry analysis of substrate specificity of lebetase, direct-acting fibrinolytic metalloproteinase from Vipera lebetina snake venom / K. Trummal et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - V. 1476, N 2.-P. 331-336.

285. Tu Anthony T. Neurotoxins from snake venom / T. Tu Anthony //Chimia. 1998. - V. 52, N. 1. - P. 56-62.

286. Vives R.R., Pye D.A., Salmivirta M. Sequence analysis of heparin sulphate and heparin oligosaccharides //Biochem. J., 1999, V.339, N.3. P.767-773.

287. Vyas A. A., Pan J. J., Patel H.V. Analysis of binding of cobra cardiotoxins to heparin reveals a new beta-sheet heparin-binding structural motif //J. Biol. Chem., 1997, V.272, N.15. P.9661-9670.

288. Vyas K.A., Patel H.V., Vyas A.A., Wu W. Glycosaminoglycans bind to homologous cardiotoxins withdifferent specificity //Biochemistri., 1998, V.37, N.13. P.4527-4534.

289. Wang J.P., Teng C.M. Comparison of the enzymatic and edema-producing activities of two venom phospholipase Аг enzymes //Eur. J. Pharmacol., 1990, V.190, N.3. P.347-354.

290. Wang S.Z., Edmudson R., Zhu S.Z., Fakahany E.E. Selective enhancement of antagonist ligand binding at muscarinic M2 receptors by heparin due to receptor uncoupling //Eur. J. Pharmacol., 1996, V. 18. P. 113-118.

291. Weiler J.M., Edens R.E., Linhardt R.J., Kapelanski D.P. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo //J. Immunol., 1992, V.148, N.10. P.3210-3215.

292. Yayon A., Klagsbrun M., Esko J.D., Leder P., Ornitz D.M. Cell surface, heparin-like molecules are required for binding of basis fibroblast growth factor to its high affinity receptor //Cell., 1991, V.64, N.4. P.841-848.

293. Zucker M B. Heparin and platelet function //Fed. Proc., 1977, V.36, N.l. P.47-49.

Информация о работе

Данилова, Оксана Олеговна
кандидата биологических наук
Нижний Новгород, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Модификация гепарином токсических и термопротекторных свойств зоотоксинов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы