Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Моделирование процессов периодического культивирования микроорганизмов

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Озаренко, Оксана Алексеевна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Общие предпосылки.

1.2. Характеристика процесса.

1.3. Основные направления совершенствования периодических процессов микробиологическ эго синтеза.

1.4. Материальные и энергетические балансы.

1.5. Кинетические модели.

1.6. Термодинамика и процессы жизнедеятельности.

1.7. Моделирование гидродинамики биореакторов.

1.8. Моделирование периодических процессов глубинного культивирования микроорганизмов.

1.9. Оптимальное управление периодическими процессами глубинного культивирования микроорганизмов.

2. Собственные исследования.

2.1. Материалы и методы.:.

2.2. Результаты исследований.

2.2.1. Изучение влияния основных технологических параметров на процесс периодического глубинного культивирования микроорганизмов.

2.2.2. Материальный баланс глубинного культивирования микроорганизмов.

2.2.3. Термодинамические и кинетические параметры.

2.2.4. Изучение гидродинамических условий в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией в процессе глубинного периодического культивирования микроорганизмов

2.2.5. Объединение кинетической и гидродинамической модели.

2.2.6. Влияние концентрации глюкозы на выживаемость микроорганизмов на разных фазах роста.

2.2.7. Математическая модель периодического процесса глубинного культивирования микроорганизмов.

2.2.8. Выбор каналов и законов регулирования при управляемом Культивировании сальмонелл шт. №9 и ТС-177.

3. Обсуждение результатов исследований.

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Моделирование процессов периодического культивирования микроорганизмов"

Актуальность проблемы. При производстве противобактерийных препаратов для получения микробной массы используется глубинное периодическое культивирование в биореакторах. Культивирование является основной стадией технологического процесса и во многом определяет количественные и качественные характеристики биопрепаратов. Накоп тение биомассы микроорганизмов при этом находится в тесной зависимости от выбранного штамма, состава питательной среды, конструкции биореактора и условий культивирования. Однако большинство технологических процессов, в том числе и культивирование при промышленном производстве ветеринарных препаратов, базируется на эмпирических данных и требует научного обоснования. Частые колебания в накоплении микробной массы в биореакторах, наблюдаемые в практике производства биопрепаратов, вызывают необходимость селекционирования новых высокопродуктивных штаммов; усовершенствования состава питательных сред и конструкции бис.реакторов, оптимизации режимов глубинного периодического культивирования микроорганизмов.

Процесс выращивания микроорганизмов до недавнего времени представлялся довольно простым, идущим через ряд принципиально общих стадий, приводящих к получению из небольшого количества посевного материала значительного количества биомассы или биомассы и продуктов метаболизма.

Отечественная агробиологическая промышленность выпускает несколько десятков противобактерийных вакцин. В технологии их изготовления основным направлением является разработка современных процессов глубинного культивирования микроорганизмов, позволяющих интенсифицировать производство вцелом и получать высококачественные биопрепараты. Большинство работ, посвященных процессам глубинного культивирования микроорганизмов для изготовления ветеринарных препаратов (диагностикумов, вакцин), за редким исключением, отмечают возможность глубинного выращивания микроорганизмов без учета процессов метаболизма и влияния основных физико-химических параметров (за исключением температуры и рН) на динамику их роста.

Важным методологическим вопросом математического моделирования является выбор уровня организации биологической системы, моделирование взаимодействия компонентов культуральной среды, которые наиболее полно и адекватно соответствует поставленной практической задаче. Конечной целью математического моделирования является управляемое культивирование микроорганизмов.

Лимитирование, ингибирование или стимулирование роста микроорганизмов и процессов биосинтеза известными управляющими воздействиями в известные моменты роста популяции — эю и есть управляемое культивирование. Примером является оптимизация процесса биосинтеза эритромицина по температуре и рН с увеличением выхода на 10%.

В связи с вышеизложенным, весьма актуальным в решении этой общей проблемы является оптимизация процессов глубинного периодического культивирования микроорганизмов с использованием современных методов математического моделирования и разработка алгоритма оптимального управления применительно к свойствам и особенностям используемых культур микроорганизмов.

Цель и задачи исследования. Цель работы — оптимизация процессов глубинного периодического культивирования микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией с использованием методов математического моделирования.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: - изучение влияния основных технологических параметров на процесс периодического глубинного культивирования микроорганизмов;

- разработка материального баланса в процессе роста культуры микроорганизмов;

- анализ термодинамических параметров и определение коэффициента полезного действия (к.п.д.) роста популяций микроорганизмов;

- изучение динамики и составление кинетической модели периодического выращивания микроорганизмов;

- изучение гидродинамических условий в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией в процессе глубинного периодического культивирования микроорганизмов;

- разработка объединенной кинетической и гидродинамической модели глубинного периодического культивирования микроорганизмов в биореакторе;

- разработка математической модели и алгоритма управления культивированием микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией.

Научная новизна. Определены основные критерии для математического моделирования процессов глубинного периодического культивирования Salmonella cholerae suis, шт. ТС -177 и №9 в биореакторе.

Впервые разработана математическая модель периодического глубинного культивирования Salmonella cholerae suis, шт. ТС -177 и №9.

Разработан алгоритм и система управления процессом глубинного периодического культивирования Salmonella cholerae suis, шт. ТС -177 и №9.

Показана адекватность выбранной математической модели экспериментальным данным при управляемом глубинном периодическом культивировании микроорганизмов.

Практическая значимость работы. Впервые разработана методика анализа материальных, энергетических балансов, кинетических и гидродинамических показателей процессов и математическая модель периодического глубинного культивирования микроорганизмов в биореакторах, используемых для производства вакцин и диагностикумов для нужд ветеринарии.

Разработан алгоритм управления периодическим процессом глубинного культивирования микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией.

Апробация работы. Представленные в диссертации результаты доложены и обсуждены на: Международной научной конференции моюдых ученых «Проблемы мониторинга и генодиагностики инфекционных болезней животных» (Владимир, март 2004 г.); Международной научно-практической конференции «Ветеринарная медицина — 2004»; «Современные аспекты разработки, маркетинга и производства ветеринарных препаратов» (Феодосия, май 2004 г.); научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования ФГУП «Щелковский биокомбинат» (Щелково, сентябрь 2004 г.); конференции молодых ученых «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов» (Щелково, октябрь 2004 г.).

По результатам диссертации опубликовано 5 работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту. По результатам составления материального и энергетических балансов изучена кинетика и гидродинамика процесса глубинного периодического культивирования микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией.

Проведено теоретическое обоснование и экспериментально проверены методики использования математического моделирования при оптимизации процессов глубинного периодического культивирования микроорганизмов в биореакторах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение, выводы, практические предложения и приложения. Список литературы включает 201 наименование, в том

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Озаренко, Оксана Алексеевна

4. Выводы

1. Определены значимые для роста микроорганизмов (на примере сальмонеллы) параметры жизнедеятельности - рН, р02, рС02, еН и концентрация глюкозы.

2. Исследован и составлен энергетический и материальный баланс процесса биосинтеза микроорганизмов и рассчитаны экономические коэффициенты роста Salmonella cSolerae suis, шт. ТС 177 и №9, Brucella abortus, шт. 19; Campylobacter fetus subspecies intestinalis №30 при использовании в качестве энергетического субстрата глюкозы.

3. По результатам измерения термодинамических параметров рассчитан КПД роста микроорганизмов на примере сальмонелл, что позволило качественно и количественно оценить концентрацию лимитирующего субстрата.

4. По данным исследования кинетики роста сальмонелл определены основные лимитирующие концентрации глюкозы, С02, 02; проведен анализ кинетики роста на примерах культур бруцелл, пастерелл и сальмонелл и показано, что при их глубинном культивировании обязателен:

- строгий контроль концентрации глюкозы в культуральной жидкости с целью исключения эффекта ингибирования или лимитирования;

- осуществляется дробная подача такого количества глюкозы в культу-ральную жидкость, которое потребляется клетками в течение одной генерации микроорганизмов;

- для обеспечения присутствия растворенного С02 в культуральной жидкости следует контролировать и регулировать его содержание в процессе культивирования.

5. Исследована гидродинамика глубинного культивирования микроорганизмов на основе анализа структуры потоков, результаты которых использованы при выборе интенсивности аэрации и перемешивания, которое обеспечивает максимальное значение массообмена.

6. Разработана и реализована математическая модель глубинного периодического культивирования микроорганизмов (на примере сальмонелл шт. 9 и ТС-177). dx dS = = ~T}(s)x-,t Z Г;0 £ s Z j^x, -> x^.

7. На основе принятой математической модели реализован алгоритм управляемого культивирования микроорганизмов, который адекватно описывал динамику роста в сравнительных экспериментах.

8. Оптимизированный с использованием математической модели процесс глубинного культивирования микроорганизмов позволил сократить время культивирования до 10 часов и повысить оптическую плотность и количество жизнеспособных микроорганизмов в 3-4 раза соответственно по сравнению с инструктивным режимом.

9. Исследование динамики изменения основных параметров (рН, рОг* рС02, еН) по основным каналам управления позволило выбрать законы регулирования и управляющие воздействие в процессе культивирования сальмонелл шт. №9 и ТС-177.

5. Практические предложения

На основе проведенных исследований с использованием методов математического моделирования разработаны:

1. Методика изучения основных технологических параметров, составление материального баланса, термодинамических, кинетических параметров и гидродинамических условий при культивировании микроорганизмов с механическим перемешиванием и аэрацией. Утверждена директором ВНИТИБП «16» сентября 2004г.

2. Методика математического моделирования периодического культивирования микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией. Утверждена директором ВНИТИБП «16» сентября 2004г.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Озаренко, Оксана Алексеевна, Щелково

1. Алкеев Н.В., Емельянов Н.И., Рубан Е.А. Математическая модель процесса глубинного культивирования микроорганизмов при производстве живых бактериальных вакцин //Труды конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов. - Пущино: 1986.-С. 130-132.

2. Аткинсон Б., Биологические реакторы. М.: Пищевая промышленность, 1979. -380с.

3. Баснакьян И.А. Культивирование микроорганизмов с заданными свойствами. — М.: Медицина, 1992 — 192с.

4. Баснакьян И.А., Бирюков В.В., Крылов Ю.М. Управляемое описание основных кинетических закономерностей процесса культивирования микроорганизмов. //Микробиология. 1976. - С. 5-75.

5. Баснакьян И.А., Карабак В.И., Алексахина Н.Н. и др. Управляющее действие кислорода на питательные потребности Neisseria meningitis. //Микробиология.- 1990. № 2. - С. 3-7.

6. Баснакьян И.А. Оптимизация культивирования микроорганизмов в иммуннобиотехнологии. //Микробиология. 1989. — № 5. — С. 90-96.

7. Баум Р.Ф., Митяев В.В., Свирижев Ю.М. В кн.: Применение математических методов в микробиологии. — Пущино: 1975. — 213с.

8. Безбородов A.M., Коган И.Б., Бочева С.С. Основы биотехнологи-микробных синтезов. Ростов-на-Дону: — 1989. 112с.

9. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. — М.: Мир, 1989. -Т. 1.-692с.

10. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. — М.: Мир, 1989.-Т.2.-590с.

11. Беккер М.Е. Новые направления в технической микробиологии. //Успехи микробиологии 1982. № 17. - С. 874-884.

12. Беккер М.Е. Введение в биотехнологию. — М.: Пищевая промышленность. 1978.-232с.

13. Берзинь В.М., Грен Э.Я. Биотехнология. - 1972. - Т.37, № 4. - С. 874-876.с

14. Берлин М.П. Принципы технико-экономического анализа технологических систем. //Теоретические основы химической технологии. T.XVII. 1983. №3.-С. 426-430.

15. Биотехнология. /Под ред. И.Хиггенса, Д.Беста, Дж.Джонса. — М.: Мир, 1988.-520с.

16. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. М.: - Наука. - 1985. - 292с.

17. Бирюков В.В. Нетрадиционные задачи управления процессами культивирования микроорганизмов с применением ЭВМ. — В кн.: Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов. — М.: Наука.-1980.-С. 139-188.

18. Бирюков В.В., Шнайдер JT.E. Управляемые периодические процессы микробиологического синтеза. — Обзорная информация. Cepi я XI. Процессы и аппараты микробиологических производств. М.: ВНИСЭНТИ, 1986.-52с.

19. Блохина И.Н., Угодчиков Г.А. Исследование динамики микробных популяций (системный подход). — Горький. Волго-Вятское издательство.-1980.-168с.

20. Булыгин А.Н., Рощин С.А. Математическая модель проточного трубчатого биохимического реактора на иммобилизованных ферментах с рециркуляцией. //Теоретические основы химической технологии.- 1983. T.XVII, № 5. С. 604-608.

21. Быков В.А., Винаров А.Ю., Шерстобитов В.З. Расчет процесса микробиологических производств. — Киев: Техника, 1985. — 215с.

22. Варфоломеев С.Д., Зайцев С.В. Кинетические методы в биохимических исследованиях. Издательство МГУ. 1982. — 344с.

23. Васильев Ф.П. Численные методы экстремальных задач. — М.: Наука. 1980.-518с.

24. Васильев Н.Н., Амбросов В.А., Складнев А.А. Моделирование процессов микробиологического синтеза. М : Лесная промышленность. 1975. - 340с.

25. Вердиев С.Г., Дорохов И.Н., Марков Е.Г. Применение математического аппарата нечетких множеств к решению задач биотехнологии. //Биотехнология 1988. - Т.4. № 3. - С. 384-389.

26. Ветеринарная микробиология. /Под ред. Е.В.Козловского и П.А.Емельяненко. М.: - 1982. — 303с.

27. Виестур У.Э., Шмите И.А., Жилевич А.В. Биотехнология. Биологические агенты, технология, аппаратура. Рига: - Зинатне. - 1987. - 263с.

28. Виестур У.Э., Кристапсонс М.Ж., Былинкина Е.С. Культивирование микроорганизмов. -М.: Пищевая промышленность. 1980. — 23К.

29. Виестур У.Э., Швинка Ю.Э., Рикмание М.А. Биоэнергетические и аппаратурные аспекты создания энергосберегающих систем ферментации. //Биотехнология. 1988. - Т.4 - № 2. - С. ',135-244.

30. Виестур У. Э., Кристапсонс М.Ж. Технические средства реализации процессов ферментации. М.: ОНТИТЭПмикробиопром. - 1977. - 78с.

31. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев JT.C. Процессы микро- и макроперемешивания в ферментационных средах. //Материалы симпозиума «Биоинженерия и биотехнология». Рига: - 1978. - Т. 1. - С.31 -32.

32. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев Л.С., Кантере В.М. Моделирование процессов ферментации на малорастворимых субстратах. М.: -ОНТИТЭПмикробиопром. - 1978.-48с.

33. Винаров А.Ю., Кафаров В.В.,Гордеев Л.С. Перемешивание на микро- и макроуровнях в процессе ферментации. М.: - 1974. — 71с.

34. Винаров А.Ю., Смирнов В.А. Влияние уровня растворенного кислорода на стехиометрические коэффициенты процесса выращивания дрожжей. //Прикладная биохимия и микробиология. 1983. T.XIX, вып.1. — С. 244-248.

35. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев Л.С., Фишер П.Н. Учет уровня смешения при расчете процессов выращивания микроорганиз-мов.//Тезисы III Всесоюзного совещания по управляемому биосинтезу и биофизике популяций. Красноярск. - 1973. — С. 11-12.

36. Винберг Г.Г. Температурный коэффициент Ван-Гоффа и уравнение Аррениуса в биологии. //Журнал общей биологии. М.: Наука. 1983. -t.XLIV, № 1.-С. 31-42.

37. Ворошилова Л.А., Бирюков В.В., Былинкина Е.С. Масштабный переход в процессах ферментации по сочетанию массообменных характеристик аппаратов. //Микробиологическая промышленность. 1976. - № 2. - С. 19-24.

38. Габасов Р., Кириллов Ф.М. Методы оптимизации. Минск: Издательство БГУ им.В.И.Ленина. - 1975. — 279с.

39. Гилл Ф. Практическая оптимизация. — М.: Мир. 1985. - 410с.

40. Головаев Е.А. Метаболическое лимитирование процессов микробиологического синтеза. //Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов». — Пущино: 1986. - С. 4-5.

41. Гродинз Ф. Теория регулирования и биологические системы. — М.: Мир. 1966.-252с.

42. Гудман М., Морхауз Ф. Органические молекулы в действии. — М.: Мир. 1977.-198с.

43. Гуревич Ю.Л., Нагирный С.В., Хлеопрос Т.Р. Зависимость экономического коэффициента от концентрации субстрата в периодической культуре микроорганизмов. //Межвузовский сборник. Динамика биологических систем. 1977. Вып. 1. - Горький.— С. 52-55.

44. Джафаров С.М., Наумова Н.Н., Погосова С.Н. Интенсификация процесса очистки воды. //Водоснабжение и санитарная техника. — 1988. -№ 3 — 8с.

45. Егоров Н.С., Олескин А.В., Самуилов В.Д. Биотехнология. Проблемы и перспективы. М.: Высшая школа. - 1987. - 159с.

46. Иванов В.Н. Энергетика роста микроорганизмов. Киев, «Наукова думка». - 1981.- 139с.

47. Иерусалимский Н.Д. Теоретические и промышленные аспекты микробиологического синтеза. //Вестник АН СССР. 1965. - № 4. - Г. 42-50.

48. Иост X. Физиология клетки. М.: Мир. — 1975. - 480с.

49. Ириков В.А., Фишман В.М., Бирюков В.В. Применение методов планирования эксперимента для оптимального управления динамическими системами. — В кн.: Биохимия и биофизика микроорганизмов. — Горький: -1976.-С. 71-77.

50. Калунянц К.А., Голгер Л.И., Балашов В.Е. Оборудование микробиологических производств. М.: Агропромиздат. - 1987. — 298с.

51. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев J1.C. Моделирование биохимических реакторов. М.: Лесная промышленность. - 1979. — 342

52. Коваленко Г.А., Сухинин С.В., Симаков А.В., Перминова О.В., Хо-мов В.В., Борцова О.Ю. Роторно-инерционный биореактор для гетерогенных биокаталитических процессов. //Биотехнология. — 2004. № 1. - С. 8390.

53. Кокс Д., Снелл Э. Прикладная статистика. Принципы и примеры. — М.: Мир. 1984.-310с.

54. Крылов Ю.М., Кантере В.М., Баснакьян И.А. и др. Аналитическое определение вида уравнений кинетики роста популяций микроорганизмов на основе кинетики ферментационного катализа. //Микробиологический синтез. 1969. - № 9/10. - С. 38-43.

55. Кузьмин Е.В. К вопросу о кривой роста популяции микроорганизмов. — В кн.: Управляемое культивирование микроводорослей. М.: Наука.- 1969.-С. 84-87.

56. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Механика сплошных сред. — М.: Государственное издательство технико-теоретической литературы. — 1954. — 426с.

57. Литманс Б.А., Кукуреченко И.С., Туманов Ю.В., Бойко И.Д. Исследование массоотдачи в жидкой фазе в барботажном аппарате с механическим перемешиванием при высоких вводах энергии. //ТОХТ. 1974. - т.8, № 3. - С. 344-350.

58. Максимов В.Н., Федоров В.Д. Применение методов матеглатическо-го планирования эксперимента при отыскании оптимальных условий культивирования микроорганизмов. — М.: Издательство МГУ. 1969. - 121с.

59. Марцулевич Н.А., Протодьяконов И.О., Романков П.Г. Масштабный переход при моделировании массообменных процессов в аппаратах с идеальным диспергированием. //Теоретические основы химической технологии. — 1984. t.XVIII. - № 1. - С. 3-7.

60. Маслак А.А., Марков Е.В., Самуйленко А .Я., Сергиенко А.И. Компьютерные системы биотехнологических исследований. — М.: 1993. — 432с.

61. Матвеев В.Е., Вадимов В.М., Воробьев А.А. Научные основы получения чистых культур микроорганизмов в технологии вакцин. М.: Легкая и пищевая промышленность. — 1980. — 380с.

62. Матвеев В.Е. Научные основы микробиологической технологии. -М.: Медицина. 1985. -412с.

63. Матвеев В.Е. Основы асептики в технологии чистых микробиологических препаратов. — М.: Легкая и пищевая промышленность. — 1981. — 312с.

64. Матвиенко Б.А. Пастереллы. //Ветеринарная микробиология. Под ред. Е.В.Козловского и П.А.Емельяненко. М.: 1982. — С. 177-180.

65. Мецлер Д. Биохимия. М.: Мир. - 1980. - Т.1. - 407с.

66. Минкевич И.Г., Ерошин В.К. Закономерности внутриклеточного материально-энергетического баланса роста микроорганизмов. //Успехи современной биологии. 1976. - Т.82. - № 1. - С. 103-116.

67. Музыченко Л.А., Зайцева З.М., Валуев В.И. Математическая модель биосинтеза L-лизина. В кн.: Управление биосинтезом микроорганизмов. -Красноярск. - 1973. - С. 48-49.

68. Музыченко Л.А. Принципы синтеза математических моделей микроорганизмов. //Микробиологическая промышленность. 1974. - № 2. - С. 3-6.

69. Мунгиев А.А., Паскудская Л.А., Бабаянц А.В., Цирлин A.M. Задача согласования работы группы биохимических реакторов периодического действия. //Теоретические основы химической технологии. № 1. - 1984. T.XVIII. -С. 108-111.

70. Новосельцев В.Н. Теория управления и системы. — М.: Мир. 1978. - 260с.

71. Панков Н.С., Звягинцев Д.Г. Значение различных условий культивирования для физиологических исследований микроорганизмов. //Микробиология 1983. т.52, вып. 1. - С. 161-166.

72. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. -М.:- 1978.-331с.

73. Поберий И.А., Федорова Н.В., Филин В.А., Сабурова В.И., Понома-ренко Н.И. Оптимизация состава питательной среды из соевой муки для глубинного культивирования Bacillus subtilis 3 в производстве биосиорина. //Биотехнология. 1999. - № 6. — С. 56-61.

74. Приц А.К. Статистико-термодинамическая модель стационарной популяции. — М.: Мир. 1985. — 250с.

75. Работнова И.А., Баснакьян И.А., Боровкова В.М., Запорожцев JI.H. Процессы культивирования микроорганизмов. //Изв. АН СССР. Сер.биол.-1982.-№4.-С. 559-573.

76. Работнова И.Л. Роль физико-химических условий (рН и рН2) в жизнедеятельности микроорганизмов. М.: 1957. - 276с.

77. Раевский А.А. Разработка управляемого процесса культивирования Pasteurella multocida при производстве вакцин. Диссер. на соискачие ученой степени кандидата биологических наук. Щелково. - 2002. — 108с.

78. Рахманин П.П., Самуйленко А .Я., Ломакина Т.А. Основные направления развития агробиологической промышленности России. //В сб. Наука производству. 100-летие агробиологической промышленности России. — Курск. - 1996. - С. 285-298.

79. Рубан Е.А. Системный подход к процессам культивирования. //Экспресс-информация «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности». — М.: 1981. - № 4. — С. 3-5.

80. Рубан Е.А., Емельянов Н.И., Письменный В.В., Мельниченко В.М. АСУ ТП культивирования клеток животных и микроорганизмов. //Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов». Пущино. - 1986. — С. 103-104.

81. Рубан Е.А., Раевский А.А., Сапегина Е.П. Влияние еН питательной среды на рост P.multocida. //Тезисы семинара «Закономерности тэоста микроорганизмов». Пущино. — 1983. - С.88.

82. Рубан Е.А., Алкеев Н.В., Раевский А.А. Математическая модель аэробного роста пастерелл. //Тезисы доклада III Всесоюзной конференции «Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов». М.: - 1987. — С.61.

83. Рубан Е.А., Тараканова А.И. Изучение и регулирование рН среды в процессе культивирования микроорганизмов. //Микробиологическая промышленность. М.: - 1972. - № 3. - С. 17-22.

84. Рубан Е.А. Оптимизация и масштабирование процессов глубинного культивирования микроорганизмов и клеток животных с использованием методов системного анализа. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. — М.: 1995. — С.

85. Рычков Р.С., Попов В.Г. Биотехнология — перспективы развития. — В кн.: Биотехнология под ред.академика А.А.Баева. — М.: Наука. — 1984. — С. 13-20.

86. Савенков В.В. Математическое моделирование и оптимизация процессов биосинтеза аминокислот. — Автореф. дисс.канд.наук. Красноярск. - 1981.-27с.

87. Самуйленко А .Я., Рубан Е.А. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов. М.: 2000. — Т.1. — 375с.

88. Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов М.: — 2000. - Т.2. - 406с.

89. Севрюков В.Н., Чепура И.В., Якимчук З.А. Моделирование гидродинамики непроточного реактора с наклонной мешалкой. //Теоретические основы химической технологии. № 1. — 1983. - T.XVII. — С. 125-129.

90. Серебрякова Е.В., Калининский В.Б., Медведев Н.П. Двухфазное культивирование Serratia marcescens как способ повышения аэрации глубинных культур. //Биотехнология. 1999. - № 3. - С. 63-66.

91. Советов В.Я., Яковлев С.А. Моделирование систем. М.: Высшая школа.- 1985.-385с.

92. Станишкис Ю. Оптимальное управление биотехнологическими процессами. — Вильнюс, «Мокслас». 1984. — 254с.

93. Стейнер Р., Эдельберг Э., Ингрэм Дж. Мир микробов. М.: Мир. -1979.-Т.2.

94. Стейнер Р.У., Эдельберг Э.А., Ингрэм Дж.Л. Мир микробов. .-'М.: Мир.-1979.-Т.З.-486с.

95. Сурмило А.П. Особенности технологии приготовления питательных сред для культивирования лептостп. //Диагностика, лечение и профилактика заболеваний с.-х. животных. Ставропольская Гос. с.-х.академия. — Ставрополь. 1977. - С. 23-24, 92-93.

96. Тихонов И.В., Гаврилов В.А. Проблемы и перспективы биотехнологии. //Ветеринарная медицина. 2003. - № 3. - С. 25-27.

97. Трауб Дж. Инженерные методы решения уравнения. М.: Мир. -1985.-360с.

98. Федосеев К.Г. Физические основы и аппаратура микробного синтеза биологически активных соединений. М.: Медицина. — 1977. — 304с.

99. Федорова Г.М. Некоторые модели роста микроорганизмов с газовым питанием на примере водородных бактерий. //Микробиолог ля. — 1972. Т.41, вып. 6. - С. 986-993.

100. Фомин Н.Г., Каплун В.Е. Субоптимальный подход к задаче автоматической оптимизации технологических процессов. //Теоретические основы химической технологии.-,1983. № 1. T.XVII. - С. 91-95.

101. Уонг Д., Коней Ч., Демайн А., Дуннел Р.и др. Ферментация и технология ферментов. М.: Легкая и пищевая промышленность. - 1983. — 336с.

102. Уэбб Ф.Ч. Биохимическая технология и микробиологический синтез. М.: Медицина. - 1969. - 557с.

103. Чернавский Д.С., Иерусалимский Н.Д. К вопросу об определяющем звене в системе ферментативных реакций. //Изв. АН СССР. 1965. - № 5.-С. 666-667.

104. Шарифуллин В.Н., Зиятдинов Н.Н., Конончук P.M. Моделирование системы аэробной биоочистки сточных вод. //Биотехнология. — 1999. -№5.-С. 55-60.

105. Шестопалова О.Е., Абаев Г.Н. Взаимосвязь основных параметров аэробной ферментации с параметрами дыхания, оцениваемыми по составу отходящих газов. //Биотехнология. 1999. - № 1. — С. 89-95.

106. Ageno М., Salvatore A., Vallerani D. Stati di creseita stazir nari e tran-sitore di und coltura //Attri Accad. Naz.Xincei.Ser.8. Revd. U. Sti.Fis. Mate Natur 1986. - Vol.80, № 4 - P. 244-255.

107. Aiba S., Humphrey A.E. Millis. Biochemical Engineering, 2 d ed., Academic Press, Inc., New York. — 1973. 287p.

108. Amelkin A.A., Amelkin A.K. Mathematical Modelling and Control of Aerobic Organisms Respiration //Биотехнология. 1996. - № 9. - С. 45-50.

109. Arnon R. Artificial antigens and Synthetic Vaccines.: A reviw //Recent ad. vances in immunology. Proc. Europ. immunological meet. — Istambul, 1984. -P. 113-117.

110. Atkinson В., Mavituna F., Biochemical Engineering and Biotechnology Handbook. Macmillan Publication Ltd., England, 1983. — 380p.

111. Bello R.A., Robinson C.W., Moo-Loune M. Mass Transter and Liquid Mixing in External Circulating Zoop Contoctors. //Adv.Biotech., 1, - 1981 -P.547.

112. Bergter F. Wachstum von Mikroorganisms: Experimente and Modelle. Jena.: (DDR): VEB Gustav Fischer Verl. - 1972. - 384p.

113. Biotechnology: potentials and limitations //Ed. S. Silver Berlin, Heidelberg, New York, Toronto, Springer - Verlag, 1986. — 123p.

114. Bourdand D., Foulard C. Identification and optimization of batch culture fermentation processes: Report. — Laboratoire d'Antomatique de Grenoble, -1973.-31p.

115. Canghahow D.R., Koppel Z. B. Process Systems Analysis and Control //McGrow-Hill, № 4, 1965.

116. Charles M. Technical Aspects of Rheological Properties of Microbial Cultures. Biochemical Engineering Group, Departament of Chemical Engineering, Lehigh University, Bethlehem, USA 1995. - 30p.

117. Charles M. Technical Aspects of Rheoloqical Properties of Microbial Cultures //Biotechn. and Bioeng. New York, 1992. - P. 18-68.

118. Charnay P., Pourcel C., Lonise A. et. al. Cloning in E.coli and physical Structure of hepatitis В virion DNA //Proc. Nat. Acad. Sci. 1979. Vol. 76. -P.2222-2226.

119. Chen H.T., Fan Z.T. On Like dynamic forcasting systems /Яn: Abstracts Sth. Int. Ferment. Symp. 1976. - P. 93-94.

120. Cheruy A., Durand A. Optimization о erythromyiin biosynthesis by confrolling pH and temperature: Theoretical aspects and practical application. //Biotechnol. Bioeng. Symp., 1979, № 9. - P. 303-320.

121. Constantinides A., Spencer J.L., Gaden E.L. Optimization of batch fermentation processes. I. Development of mathematical models for batch penicillin fermentations. //Biotechnol., Bioeng., 1970. V.l2. - P. 803-830.

122. Constantinides A., Spencer J.L., Gaden E.L. Optimization of batch fermentation processes. II. Optimum temperature profiles for bacth penicillin fermentations. //Biotechnol. Bieng., 1970. V.l2. - P. 1081-1098.

123. Constantinides A., Rai V.R. Application of the Continuous maximum principle to fermentation processes. //Biotchnol. Bioeng. Symp., 1974. № 4. -P. 663-680.

124. Cooney C.L., Wang H.Y., Wang D.I.C. Computer-aided material balancing for the prediction of fermentation parameters. //Biotechnol. and Bioeng., 1977, 19.-№ 1.-P. 55-67.

125. Cooper S. Model for the determination of growth rate in Escherichia coll //J.Theor.Biol. 1970. - Vol.28. - № 2. - P. 151-154.

126. Corman A., Carrat G., Pave A. Bacterial growth measurement using an auromated system: mathematical modeling and analysis of growth kinetics //Ann.Inst.Pasteur /Microbiol. 1986. - Vo7.137. - № 2. - P. 133-143.

127. Dahad S.K. Redox potential as a letter substitute for dissolved oxygen in fermentation process control //Biothechnol. and Bioeng. 1982. - Vol.24. - № 12.-P. 2123-2125.

128. Edvards V.H. The influence of high substrate concentrations on microbial Kinetics //Biotechnol. and Bioeng., 1970. V.l2. - P. 679-712.

129. Einaele A., Blanch H., Fiechter A. Agitation and Aeration in hydrocarbon fermentation. //In. Adv. in Microbial Engineering. — 1973. № 4. — P. 455466.

130. Emain A.L. Mutation and production of secondary metabolites. //Adv. Appl. Microbial. 1973. - № 16. - P. 177-202.

131. Erickson L.E., Stephanopoulus G. Biological Reactors. New York, Macel Dekker, Inc., 1985. - 3 Юр.

132. Erickson L.E., Minkivich I.G., Evoshin V.K. Application о mass and energy balance regulatities in fermentation. //Biotechnol and Bioeng., 1978, 20. -№ 10.-P. 1593-1621.

133. Erickson L.E., Selga S.E., Viesturs U.E. Application of mass and energy balance regularities to product formation. //Biotechnol. and Bioeng., 1978, 20.-№ 10.-P. 1623-1638.

134. Erickson L.E., Stephanopoulos G., Biological Reactors. //Chap 13 in Chemical Reaction and Reactor Engineering, Carberry J.J. Varma A. (eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, 1985. - p. 108-138.

135. Gschwend K., Fiechter A., Widmen F. Oxygen Transfer in a Loop Reactor for Viscous Non-Newtonian Biosystems //L.Ferment. Techn >1. — 61. — 1983.-P. 491-510.

136. Harder A., Roels J.A. Application of simple structured modes in bioen-gineering //Adv. Biochem. Eng. 21. - 1982. - P. 55-107.

137. Herbert E., Kubitschek H.E. Cell qrowth and abrupt doubling membrane proteinsin E.coli during the division cycl. //J.gen. Microbiol. 1990. — Vol.136. - № 4. - P. 599-606.

138. Hochenhull D.J.D., Mackenzie R.M. Present nutrient feeds for penicillin fermentation on defined media //Chem. and Industry, 1968, - № 19. - P. 607-610.

139. Horodniceanu F.A. A critical view of cell substrates with regard to cell transformation and caucer. //Developm. Biol. Standard. 1981. - Vol.50. — P. 47-57.

140. Katchalsky A., Curran P.F. Nonequilibrium Thermodynarrics in Biophysics. Harvard Univ. Press, Cambridge, Massachusetts, 1965. - 3^0p.

141. King R.E., Aragona J., Constantinides A. Specific optimal control of a batch fermentator. //Int. J. Control, 1974. V.20. - № 5. - P.869-879.

142. Klubanob A.M., Enzymitic removal of hardous pollutants from industrial aquous effluents //Enzyme Eng. 1982, - 6. - P. 319-324.

143. Kossen N.W.I. Models in Bioreactor Design in Computer Appleca-tions in Fermentation Technology, Society of Chemical Industry, London, 1983. -23p.

144. Kroger A. Phosphory61ative electron transport with fiirmate and nitrate as terminal hydrogen acceptors. //Microbial energetics. London, 1977. P. 6193.

145. Lee S.S., Jackman A.P., Schroeder E.D. A Two-State Microbial Growth Kinetic Model; Water Res., 9, 491. 1975.

146. Locher G., Sonnleiber В., Fiechter A. Automatic bioprocess cor jol. Implementation and practical experiences //J.Biotechnol. 1991. - 19. - № 2-3. - P. 127-143.

147. Locher G., Sonnleiher В., Fiechter A. Automatic bioprocess control. Impacts on process perception //J.Biotechnol. 1991. — 19. - № 2-3. - P. 173191.

148. Mackintosh I.P. Macthematical and Mechanical Models simulating Conditions of Bacterial Growth in Human Bladder. //PhD Thesis University of London. 1973.-P. 1221-127.

149. Manked Т., Nauman E.B. Modeling of microbial qrowth under dual limitation. //Chem. Eng.J. 1992. - 48, № 2. - С. B9 - B11.

150. Menge U., Kula M.R. Purification Techniques for Human Interferons. //Enz. Microbs Technol., G., 1984. P. 101.

151. Mickelson M.N. Glucose degradation, molar qrowth yields, and evidence for oxidative phosphorylation in Streptococus agaevidance. //J.Bacterial, 1972, 109. № 1. - P. 96-105.

152. Mitchell B.J., Miller S.A. Power requirement of gas liquid aqitated Systems., McGrow-Hill, Book Company, № 9, 1962. - 262p.

153. Modak J.M., Lim H.C. Simple nonsingular control approach to fed -bath fermentation optimization //Botechnol. and Bioeng. — 1989. — Vol. 33, № 1. -P. 11-15.

154. Monod J. Recherches sur la Croissance des Culltures Bacteriennes., Hermann, Paris, 1942.

155. Monod J. The growth of bacterial cultures. //Ann. Review Microbiol, 1956.-V. 14.-P. 601-614.

156. Monod J. La technique de culture continue. Theorie et applications. //Ann. Inst. Pasteur. 1950. - Vol. 79. - P. 390-410.

157. Morowit H.J. Energy Flow in Biology, Academic Press, New York, 1968. 280p.

158. Mori A., Joshikawa H., Terui G. Kinetic studies on submerged acetoc acid fermentation: Product inhibition and transient adaptation of cells to the product J.Ferment. Technol., 1972, - v.50, № 8. - P. 518-527.

159. Moser H. The dynamics of bacterial populations maintained in the Chemostat //Wash. Carnegie Inst. Pubis. 19:>8, № 614. - P. 160-165.

160. Moss F.J., Rickard P.A.D., Sush F.E., Caiger P. The response by microorganisms to steady-state growth in controlled concentration of oxygen and glucose. II. Saccharomyces carlsbargensis //Bitechnol. Bioeng. — 1971. Vol. 13, № l.-P. 63-75.

161. Nagata S. Mixing: Principles and Applications. Wiley, New York, 1975.

162. Old R.W., Primrose S.B. Preinciples of Gene manimulation and Infro-duction to Genetic Engineering — Blacrwell Scititific Publication, Oxford 1980. — 210p.

163. Ozadali F., Ozilgen M. Microbiol, growth kiketics of fedbaLi fermentations //Appl.Microbiol. and Biotechnol. 1988, - Vol. 29, № 2-3. - P. 203-207.

164. Pedley T.J., Kessler J.O. Hydrodynamic phenomena in suspensions of Swimming microorganisms //Annu Re. Fluid Mech. Vol.24. Palo Alto (Calif), 1992.-P. 313-358.

165. Peringer P. Matematical Model of Kinetic of Growth of Saccharomyces cerevisae. //Advances in Microbial Engineering. 1974. - № 4. - Vol.1. - P.27-42.

166. Pert S.J. The maintenance energy of bacteria in growing cultures //Pro.Roy. Soc. 1965.-Vol. 163, № 991. - P. 224-231.

167. Prents S/A new industrial revolution //Biotechnology. London, orbis Publishing House, 1984. P. 192-205.

168. Prigogine I., Introduction to Thermodynamics of Irreversible Processes, 3 rd., Wiley, New York, 1967. - 318p.

169. Reilly P.Y., Homphrey A.E. Kinetic Studies in Gluconic Acid Fermentation. //National Acs Muting, Chicago, 1964.

170. Rice C.W., Hempfing W.P. Nutrient-limited continuous culture in the pH auxostat //Biotechnol. Bioeng. 1985. - Vol.27, № 2. - P. 187-19 * .

171. Roels R.A. Kossen N.W. On the modeling of microbial metabolism. //Progressin Industrial Microbiology. Elsever, 1978. P. 95-203.

172. Roels J.A. Mathematical Models and Design of Biochemical Reactors //J.Chem. Tech. Biotechnol, 32, 59. - 1982.

173. Rolz C. Coractericticas quimicas у bioquimies de la biomasa microbi-ana //Aroh.lafinomar nutr. 10090. - 40. - № 2. - P. 147-193.

174. Ruban E.A. Optimization of laboratory assistens productions biotechnologies agains especially dangerous it infections //Wored Vet. Congress, 23-26 September, 1999, Zyon, France. P. 137-145.

175. Shinnar R. Residence Time and Contact Time Disributing in Chemical Reacter Design //in Chemical Reaction and Reactor Engineering — New York, Maral Dekkor, 1985. P. 356-420.

176. Silveira R., Karizono Т., Takemoto S., Nichio N., Nagai S. Medium optimization by an arthogonal array disegn for the growth of Patkanosarcine barkeri //J.Ferment, and Bioeng. 1991-72, № 1. - P. 20-25.

177. Stephanopoulos G. Chemical Process Control. //An Introduction to Theory and Practice. Prentice-Hall, Inc., Eng Iewood Cliffs, N.J. — 1984. P. 131-145.

178. Straws A., Bourne J.R. A description of biological system dynamics //In. abstracts Sth Inf. Ferment Symp. Berlin, 1976. - 93p.

179. Iziampaxis E., Sambanic A. Modelling cell culture processes. //Cytotchnol. 14. 2994. - P. 191-204.

180. Tzonkov S., Taralova I. A survey of modern optimal control methods for biotechnological processes. //Biotechnol. and Bioeng. 1991. - 5, № 6. — P. 33-40.

181. Wiseman A. Principles of Biotechnology — Surrey Unive rsity Press, Chopmon and Hall, New York 1983. - 387p.

182. Zlokarnik M. Sorption Characteristics for Gas-Liquid Contracting in Mixing Vessels //Biotechn. and Bioeng. New York, 1991. P. 133-160.