Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Моделирование динамики нейро-глиальных ансамблей

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Моделирование динамики нейро-глиальных ансамблей"

ооз

На правах рукописи

РЯЗАНОВА Людмила Сергеевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИНАМИКИ НЕЙРО-ГЛИАЛЬНЫХ АНСАМБЛЕЙ

03 00 02 - биофизика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Саратов - 2007

003165657

Работа выполнена на кафедре радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета им Н Г Чернышевского

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор физико-математических наук, Постнов Дмитрий Энгелевич

доктор физико-математических наук, Селезнев Евгений Петрович,

кандидат биологических наук, Браже Алексей Рудольфович

Саратовский государственный технический университет

Защита состоится 10 ноября 2007 года в 10 час 00 мин иа заседании диссертационного совета Д 212 243 05 в Саратовском Государственном Университете (410012, г Саратов, ул Астраханская, 83) С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского госуниверситета

Автореферат разослан "10" октября 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета Ч^р Дербов В Л

Общая характеристика работы Актуальность работы.

Изучение нейронов, играющих главную роль в функционировании нервной системы, важно на самых различных уровнях и ведет к пониманию не только простейших рефлексов живых организмов, но и, как ожидается, процессов памяти и мышления (Николлс Дж и др , 2003, Рубин, 1987) Изучение свойств одиночных нейронов и их ансамблей породило весьма полезную парадигму для построения ассоциативных и самообучающихся систем (Веденов, 1988, Haken, 1996),на простейшем уровне имитирующих элементы высшей нервной деятельности

В последние десятилетия изучение поведения нейронных моделей было неразрывно связано и с развитием нелинейной динамики С одной стороны, исследование живых систем всегда поставляло примеры задач, которые привели к созданию многих базовых моделей теории колебаний и нелинейной динамики С другой стороны, новейшие достижения нелинейной науки немедленно находили применения в науке о живых системах вообще и о нейронах в частности Среди таковых нельзя не упомянуть открытие детерминированного хаоса, которое, в числе прочего, позволило объяснить и возникновение нерегулярной генерации импульсов, как в одиночных нейронах, так и в их ансамблях Синхронизация сложных типов колебаний и явления стохастического или когерентного резонанса так же имеют место в динамике нейронных систем

Несомненно, нейроны являются наиболее важными элементами нервной системы Однако было бы ошибочно считать нервную деятельность живого организма исключительно продуктом их деятельности В последние два десятилетия биологами и нейрофизиологами были существенно пересмотрены взгляды на функции глиальных клеток — самых многочисленных клеток в нервной системе Их число в 10-50 раз больше, чем нейронов, и они заполняют практически все пространство в мозге, не занятое нервными клетками и кровеносными сосудами (Ройтбак, 1993)

Ранее считалось, что основная функция глиальных клеток заключается в обеспечении нейронов питательными веществами Однако с 80-90 гг 20-го века их стали рассматривать в качестве полноправного и необходимого элемента работы синапса (помимо пре- и постсинаптических нейронов), а также как необходимый элемент для функционирования нервных клеток Отдельно моделированием глиальных клеток исследователи заинтересовались только в последние годы Существует незначительное количество моделей для этого класса, построенных из общих

принципов строения клетки

Все вышесказанное говорит о том, что хотя важность чисто нейронных моделей по-прежнему высока, однако многие задачи не могут быть адекватно решены в прежних рамках В настоящее время следует говорить не только о нейронных, но и о нейро-глиальных ансамблях Простейшим функционально важным таким ансамблем является так называемый трехкомпонентный синапс (tripartive synapse) Этим термином обозначают структуру, включающую отростки пресинаптическо-го и постсинаптического нейрона, собственно синаптические терминалы, а также расположенные в непосредственной близости от них астроци-ты (для млекопитающих), либо поверхность большой глиальной клетки (для беспозвоночных) Именно с функционированием такой структуры связывают предположительный механизм так называемого долговременного потенциирования, который заключается в том, что при высоком уровне активности пресинаптического нейрона глиальные клетки обеспечивают большую длительность воздействия на постсинаптический нейрон, что, в свою очередь, приводит к модификации (развитию) синап-тических терминалов в рамках проявления нейронной пластичности

В то время как биологи и нейрофизиологи демонстрируют все новые экспериментальные свидетельства сложной динамики нейро-глиальных систем, в области моделирования и, соответственно, в области изучения их динамики, имеет место заметное отставание Надкарни и Юнг впервые представили понятие «одетых» нейронов (dressed neurons), представив систему уравнений, описывающих активацию астроцита нейроном посредством инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФЗ) Модель Надкарни и Юнга основана на имеющейся информации об астроцитах позвоночных Это весьма важный объект моделирования, так как нацеливает исследователей на понимание дополнительных аспектов работы мозга Однако при этом воспроизводится лишь один из возможных путей активации системы глиальных клеток

В целом же иерархия моделей нейро-глиальных ансамблей на различных уровнях (от специализированных и количественных до обобщенно-качественных) отсутствует По этой причине не проводились и планомерные исследования их свойств Заполнение существующего пробела должно включать разработку «из первых принципов» детальных количественных моделей конкретных объектов, динамика которых определяется величинами, полученными на основе экспериментальных данных и независимыми от предварительных соображений исследователя Та-

кие модели играют роль вычислительного продолжения эксперимента, давая информацию о реалистичных режимах функционирования нейро-глиальных ансамблей и относительном вкладе различных механизмов Тем самым они формируют основу для разработки функциональных моделей, на качественном уровне воспроизводящих основные нелинейные механизмы как нейро-глиальных ансамблей в целом, так и отдельных их частей

Такой комплексный подход к математическому моделированию позволяет, с одной стороны, выявить наиболее общие свойства нейро-глиальных систем как нового класса нелинейных систем, а с другой стороны, сохранить связь с реальными объектами исследования биологов и нейрофизиологов

Полученные в этом направлении результаты призваны способствовать выработке столь же целостного и стройного взгляда на динамику нейро-глиальных ансамблей, как это имеет место для чисто нейронных систем

Таким образом, цель диссертационной работы заключается в разработке математических моделей нейро-глиальных ансамблей на количественном и функциональном уровнях, а также исследование основных нелинейных механизмов, определяющих их динамику, в том числе с учетом флуктуаций окружающей среды

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи

1 Разработка на базе имеющихся экспериментальных данных количественной модели малого нейро-глиального ансамбля (фрагмент нервного узла медицинской пиявки), се тестирование и выявление характерных режимов функционирования

2 Исследование типичных динамических и индуцированных шумом режимов, возникающих при взаимодействии нейронов посредством модуляции внеклеточной концентрации калия, выявление соответствующих нелинейных механизмов

3 Изучение основных характеристик и особенностей процесса передачи возбуждения, обусловленных резонаторными свойствами нейронов в условиях синаптической связи

4 Разработка и тестирование функциональной модели нейро-глиального ансамбля, на качественном уровне воспроизводящей основные пути взаимодействия нейронов и глиальной клетки, выработка, по возможности, общего взгляда на динамику таких систем

Научная новизна результатов работы

• На примере фрагмента нервной системы медицинской пиявки впервые предложена количественная математическая модель малого нейро-глиального ансамбля, воспроизводящая особенности, присущие беспозвоночным Отдельные структурные элементы разработанной модели также обладают существенной новизной Так, впервые предложена и протестирована на соответствие экспериментальным данным математическая модель Г^гшэ-нейрона, воспроизводящая параметры его электрической активности и характер реакции на стимулирующее воздействие Впервые разработана математическая модель, учитывающее совместное действие двух различных путей активации выброса кальция в цитоплазму гли-альной клетки

• Впервые сформулирован и протестирован в рамках количественной математической модели механизм самоподдерживающейся активации постсинаптического нейрона (эффект долговременной потенциа-ции), включающий как основное звено цепи причинно-следственных связей, так и модуляцию межклеточной концентрации ионов калия

• Впервые проведено систематическое исследование свойств взаимодействия нейронов посредством изменения внеклеточной концентрации калия Выявлена дуальность свойств данного типа связи, ответственная за сосуществование различных режимов синхронизации и переходы между ними Обнаружен новый эффект индуцированного шумом коллективного разряда нейронов в ансамбле и предложено его объяснение

• Обнаружен новый эффект разрушения линейчатой структуры распределения межспайковых интервалов в обобщенной модели нейрона с подпороговыми колебаниями в присутствии флуктуаций и вскрыты его возможные механизмы, связанные с характером связей между быстрой и медленной подсистемами модели

• Впервые предложена функциональная модель трехкомпонентного синапса на качественном уровне, воспроизводящая пути активации и формирования отклика глиона (быстрый и медленный)

Достоверность научных выводов работы обусловлена

• обоснованным выбором параметров и вида нелинейностей математических моделей, основанным на сопоставлении с данными экспериментов и известными из литературы причинно-следственными связями,

• применением адекватных численных методов решения обыкновен-

ных и стохастических дифференциальных уравнений,

• верификацией результатов моделирования посредством сопоставления с известными экспериментальными фактами и известными закономерностями в функционировании живых систем

Положения и результаты, выносимые на защиту

Положение 1 Долговременная потенциация постсинаптического нейрона в малом нейро-глиальном ансамбле беспозвоночных может быть обусловлена последовательностью процессов, образующих петлю положительной обратной связи и включающей модуляцию межклеточной концентрации ионов калия, деполяризацию глиальной клетки и потенциал-зависимый рост концентрации кальция в ее цитоплазме, а также кальций-зависимый выброс глутамата в межклеточное пространство Необходимым условием для реализации описанного механизма и одновременно принципиально важным отличием от случая нейро-глиальных ансамблей позвоночных является наличие достаточной плотности потенциал-зависимых кальциевых каналов на мембране глиальной клетки

Положение 2.

Учет изменения межклеточной концентрации ионов калия вследствие электрической активности нейронов и вызванного этим изменением сдвига равновесного потенциала по калию позволяет описать основные свойства такого типа межклеточного взаимодействия, включающие формирование режимов синхронизации с различным сдвигом фаз и взаимопереходы между ними, а также индуцированные шумом эффекты генерации дополнительного временного масштаба и коллективного разряда ансамбля нейронов Результат 1

Разработана количественная математическая модель фрагмента сегментарного ганглия медицинской пиявки, включающая описание процессов в четырех взаимодействующих структурных элементах, а именно, в Р-нейроне, 11-нейроне, гигантской глиальной клетке, а также в межклеточном пространстве Модель воспроизводит реперные физиологические показатели, а ее динамика находится в соответствии с доступными экспериментальными результатами Результат 2

Предложена функциональная модель малого нейро-глиального ансам-

бля («трехкомпонентного синапса»), допускающая учет различных механизмов активации и формирования отклика глиоиа, что позволяет учесть различия в строении нервной системы различных живых систем и воспроизвести широкий спектр режимов функционирования глион-активированного постсинаптического нейрона

Научно-практическая значимость результатов заключается в следующем

• Разработанные количественные модели электрической активности Р- и R-нейронов могут быть использованы в нейрофизиологических исследованиях при изучении сенсорных функций и двигательной активности медицинской пиявки Hirudo Medicinahs,

• Разработанные количественная и функциональная модели малого нейро-глиального ансамбля существенно дополняют модельный ряд таких систем, способствуя формированию общего взгляда на их свойства и основные управляющие механизмы,

• Выявленные при исследовании функциональных моделей нелинейные механизмы дополняют существующие представления о свойствах нейронных моделях и могут быть использованы в учебном процессе для студентов биологических и биофизических специальностей

Результаты исследований, проведенные в ходе выполнения диссертационной работы, использовались при выполнении грантов РФФИ 04-0216769, CRDP REC-006, Роснауки госкоктракты №02 442 11 7244 (2006) и №02 512 11 2111 (2007)

Апробация работы и публикации.

Основные результаты работы докладывались на международной конференции «From complex systems theory to clinical neurology» (Germany, Dresden, 2007), шестой международной конференции «Neural Coding 2005» (Germany, Marburg, 2005), на международной школе «Asia pacific summer school on computational biology» (Korea, Pohang, 2006), международной конференции «Dynamics days asia-pacific 4» (Korea, Pohang, 2006), международной конференции «Constructive role of noise m complex systems» (Germany, Dresden, 2006), седьмой международной школе «Хаотические автоколебания и образования структур — ХАОС-2004» (Саратов, 2004), научной конференции «Нелинейные Дни в Саратове для Молодых 2005» (Саратов, 2005), научной конференции «Нелинейные Дни в Саратове для Молодых 2006» (Саратов, 2006), международных конференциях «Complex Dynamics and Fluctuations m Biomedical Photonics II»

(Сан-Хосе, США, 2005, 2006, 2007)

Материалы диссертационной работы обсуждались на научных семинарах Института физики Датского технического университета, лаборатории нейрофизиологии университета г Марбург (Германия) и кафедры радиофизики и нелинейной динамики СГУ

По теме диссертации в международной и российской печати опубликованы 11 работ, включая 7 статей в реферируемых журналах (в том числе 1 статья в журнале из списка ВАК) и 4 статьи в сборниках и тезисах докладов конференций

Личный вклад автора. В указанных работах автору принадлежит часть разработки моделей, проведение численных экспериментов, анализ результатов, а также частично постановка задач и проведение теоретического анализа

Содержание работы

Материалы диссертации изложены на 179 страницах, содержат 58 рисунков и список цитированной литературы из 157 наименований Диссертационная работа состоит из введения, двух содержательных глав, заключения и списка цитированной литературы

Во Введении обосновывается актуальность работы, определяются цели исследования, ставятся основные задачи, раскрывается научная новизна полученных результатов и формулируются положения, выносимые на защиту

Первая глава посвящена разработке детальной количественной модели конкретного фрагмента нервной системы медицинской пиявки (Нггис1о МеЛгсгпакя) как представительного примера простейшего нейро-глалыюго ансамбля со свойствами, характерными для беспозвоночных Выбор такого объекта во многом обоснован наличием относительно подробной информации как об общем строении нервной системы пиявки, так и о конкретных свойствах мембран нейронов и глиальных клеток В рамках главы предложена количественная математическая модель Р-нейрона медицинской пиявки, который относится к механочувствитель-ным нейронам, реагирующим на механическую деформацию своих чувствительных отростков генерацией потенциалов действия (ПД) Формирование серии ПД наблюдается при величине механического давления на кожу порядка 20 мН, и образуется медленно затухающий отклик

Р-нейрон моделировался системой уравнений типа Ходжкина-Хаксли, описывающих изменение мембранного потенциала и двух токов натрия

0 40 «030 1 0 20 яО 10 ^г ооо 50 0

о. 00

> -50 0 -'§88

о. 00

> -50 0

-'888

а 00

> -50 0

-'88

00

> -50 0

п ' ;

■ !„»' 1

• '«»=' 23 I ■-\К\\~

шшш

(a)

(b)

(c) № (е)

Рис 1 Зависимость от времени переменной активации механочувствителыюго тока разработанной модели Р-нейрона в ответ на воздействие в течение 0 05 сек и изменение величины мембранного потенциала при различных значениях внешнего деполяризующего тока 1арр

и калия В процессе моделирования были разработаны соотношения, описывающие механочувствительную часть нейрона, и добавлен соответствующий ток в уравнение для мембранного потенциала

Разработанная модель воспроизводит величину и форму потенциала действия, а также форму отклика нейрона на внешнее давление (рис 1) Также предложена модель Б^гив-нейрона (11-нейрона), крупной пей-смекерной клетки в ганглии пиявки П-нейрон получает возбуждение от Р-нейрона и передает электрическую активность вдоль ее нервной системы Особенностью и причиной редких пейсмекерных импульсов 11-нейрона является наличие медленного натриего тока Общий вид уравнений модели 11-нейрона сходен с уравнениями для Р-нейрона при несколько иных значениях проводимости по натрию и калию Основные отличия заключаются в том, что уравнение для мембранного потенциала содержит три дополнительных ионных тока Это 1) слабый, медленно активирующийся ток натрия /¡¡¡ош, отвечающий за спонтанную активность изолированного нейрона, 2) синаптический ток 1зуп, характеризующий воздействие со стороны Р-нейрона, 3) деполяризующий ток /3/гоп, возникающий вследствие выброса медиатора (глутамат) активированной гли-альной клеткой в области синаптического терминала и ответственный за так называемое долговременное потенциирование нейрона

(а) 20 0

^ -20 -40 -60 20 0 -20 -40 -60 20 0 -20 -40 -60 М> го о

^ -20 -40 -60

(Ь)

(Г >

(с)

СС >

-I

I

и-ии-и-4-и-

Рис 2 Характер зависимости мембранного потенциала разработанной модели Я-нейрона от времеии при различных значениях приложенного тока /аррд = 3 45,3 99,4 05,4 11мкА/см2,

Тестирование модели показало, что параметры потенциала действия соответствуют данным нейрофизиологических экспериментов по величине длительности импульса, а также по абсолютным значениям потенциала покоя, максимального значения и уровня гиперполяризации Были воспроизведены характерные реакции Я-нейрона на поступающее воздействие, которые можно разделить на два функциональных режима работы 11-клетки режим непрерывной генерации спайков с наибольшей частотой и режим пачечной активности(рис 2)

В рамках моделирования простейшего нейро-глиалыюго ансамбля были учтены два механизма взаимодействия нейронов и глиальной клети-ки 1) посредством синаптической передачи, и 2) посредством изменения внеклеточной концентрации ионов калия Изменение состава межклеточной среды связан с деполяризацией глиона и последующим открыванием потенциал-зависимых кальциевых каналов

На основе анализа литературных данных и по результатам обсуждения со специалистами, были выделены основные причинно-следственные связи, а также некоторые опорные величины, которые должны быть учтены в разрабатываемой математической модели глиальной клетки Предложенная в рамках главы модель глиальной клегки описывает пути активации обменных процессов по кальцию с учетом специфических

Рис. 3: Самоподдерживающийся режим активации в модели нейро-глиального ансамбля в ответ на стимуляцию Р-нейрона в течение 2 сек. Панели рисунка соответствуют мембранному потенциалу Р- и II- нейронов, запасу глутамата в везикулах глиальной клетки и его концентрации в межклеточном пространстве (сверху вниз).

особенностей глиальных клеток беспозвоночных, а также особенности процесса высвобождения глутамата в межклеточное пространство.

Как составляющие модели нейро-глиального ансамбля, так и их совместная работа протестированы на соответствие известным нейрофизиологическим данным.

Описаны наиболее показательные результаты вычислительных экспериментов, характеризующие работу моделируемого нейро-глиального ансамбля как единого целого. А именно, характеризуется роль глиальной клетки в формировании эффекта «долговременного потенциирова-ния» (рис. 3), который считается на сегодняшний день одним из главных доказательств участия глиальных клеток в обработке информации нейронами. Он заключается в том, что при достаточно длительном и интенсивном воздействии на постсинаптический нейрон глиальная клетка обеспечивает дополнительное деполяризующее воздействие, поддерживая определенный уровень синаптического тока в течение продолжительного (для пиявки - до 7 секунд) времени после прекращения стимуляции.

Во Второй главе приводятся результаты исследования динамики упрощенных функциональных моделей, позволяющих детально изучить тот или иной эффект. В числе таких моделей:

• ансамбли нейронов с ионной связью,

• нейроны с резонаторными свойствами,

• разработанная в рамках диссертационного исследования функциональная модель нейро-глиального ансамбля

Связь между нейронами и глиальной клеткой посредством изменения внеклеточной концентрации ионов калия является одним из самых основных механизмов взаимодействия нейронов и глиальных клеток Однако в нейро-глиальном ансамбле сложно выделить и исследовать отдельно свойства данного типа связи Для решения данной задачи была предложена упрощенная модель взаимодействия нейронов посредством модуляции межклеточной концентрации ионов калия (ионная связь)

Баланс внеклеточной концентрации калия описывается уравнением

= + (!)

где [К] — внеклеточная концентрация калия, IV — внеклеточный объем, и — калиевые токи первого и второго нейронов, соответственно, Р - число Фарадея, выражение 7([ЛТ]о — \К}) ~ описывает диффузионный процесс выравнивания перепада концентраций между обьемом IV и окружающей средой с постоянной концентрацией калия [ЙТ]о

Исследования детерминированного режима ансамбля из двух нейронов с такой связью позволило выявить ее двойственный характер А именно, поскольку сила взаимодействия в этом случае определяется двумя независимыми параметрами, то имеется два различных предела слабой связи Как было установлено, им отвечают различные режимы синхронизации взаимодействующих нейронов (синфазный и противофазный) Такая дуальная природа ионной связи порождает ряд эффектов в области сильного взаимодействия (при малых межклеточном объеме и степени диффузии) В частности, одновременное наличие ионной связи и связи посредством щелевого контакта порождает возбудимый режим ансамбля с практически непредсказуемым временем отклика на слабое воздействие

Для случая активации ансамбля нейронов с ионной связью некоррелированными источниками шума было показано появление нового временного масштаба и изучены механизмы, ответственные за его формирование В частности, для ансамбля глобально связанных нейронов с

СО "а.

0000

100 150 200 250

131

20 30

13!

Рис 4 (Слева) Линейчатая структура плотности вероятности межспайковых интервалов, характерна^ при воздействии шума на модель нейрона с подпороговыми колебаниями, (справа) разрушение линейчатой структуры при увеличении интенсивности шума

ионной связью имеют место эффекты, которые можно отнести к самоорганизации Помимо уже известного и относительно изученного эффекта когерентного резонанса, отвечающего за регулярность появления спай-ков в одиночном нейроне, формируется последовательность коллективных разрядов нейронов ансамбля Наблюдаемый эффект управляется такими параметрами как величина межклеточного объема и скорость диффузного обмена с окружающей средой Изученный механизм взаимодействия, как предполагается, играет важную роль в нейро-глиальных ансамблях, будучи тесно связанным с одним из путей активации глиона

В части исследования процесса возбуждения нейронов с резонатор-ными свойствами было показано что

— Кривая зависимости пороговой амплитуды возбуждающего сигнала от частоты следования спайков носит изрезанный характер, который сохраняется при значительном увеличении степени инерционности синапса Этот эффект обусловлен наличием собственного временного масштаба нейронной модели, связанного с вращением изображающей точки вокруг состояния равновесия

— Для ансамбля из двух синаптически связанных нейронов изменение частоты следования импульсов пресинаптического нейрона порождает ограниченные по параметру зоны генерации постсинаптического нейрона с фиксированным отношением частот

— Для обобщенной модели нейрона с подпороговыми колебаниями воздействие флуктуаций порождает структурированную временную по-

ПРЕСИНАПТ СИНАПС ПОСТСИНАПТ НЕЙРОН НЕЙРОН

Рис 5 Функциональная диаграмма Оба нейрона и глион представляют собой колебательные (либо возбудимые) системы, в то время как синапс и процессы производства медиаторов рассматриваются как порог-активируемые единицы Управляющие параметры соотнесены с различными механизмами активации и отклика глиона

следовательность генерации импульсов Указанной структуре соответствует наличие набора эквидистантных максимумов в распределении межспайковых интервалов Как было показано, обратное воздействие быстрой (генерирующей спайки) подсистемы на медленную (модулирующую порог быстрой полсистемы) приводит к разрушению указанной выше структуры распределения (рис 4) Выявлены два основных механизма этого эффекта, связанные со сдвигом рабочей точки медленной подсистемы

Как обобщающий результат анализа причинно-следственных связей и исследования нелинейных механизмов, управляющих нейро-глиальным ансамблем, была предложена функциональная модель, в рамках которой активация и отклик глиона описываются четырехмерной системой дифференциальных уравнений (рис 5) Эта модель является упрощенным вариантом разработанной в первой 1лаве количественной модели и имеет намного меньшую размерность (9 уравнений) Для создания обобщенной модели нейро-глиальной системы были использованы хорошо известные и протестированные модели составляющих частей Несмотря на безразмерный характер модели, при описании сохранялся исходный биологический смысл основных параметров и переменных

Численное исследование детерминированных и стохастических режимов такой модели показало, что она воспроизводит на качественном

уровне эффекты, наблюдаемые для количественной модели, имеющей значительно большую размерность, например, быстрый и медленный пути активации и эффект долговременного потенциирования Кроме того, вариация параметров функциональной модели позволяет воспроизводить ситуации, нереализуемые в рамках модели ЦНС пиявки, но адекватные, например, реакции астроцитов позвоночных В целом, предложенная функциональная модель представляется полезной для построения и анализа динамики сложных и многокомпонентных нейро-глиальных ансамблей

В Заключении сформулированы основные результаты диссертационной работы

Основные результаты и выводы

В соответствии с решавшимися в рамках диссертационного исследования задачами, основные результаты могут быть сгруппированы следующим образом

1 Разработана количественная модель малого нейро-глиального ансамбля, показавшая неплохое соответствие экспериментальным данным, выявлены основные причинно-следственные связи и особенности взаимодействия структурных элементов ансамбля При этом на основе физиологических данных были разработаны уравнения, описывающие механо-чувствительные свойства Р-нейрона, впервые предложена количественная модель Я-нейрона, воспроизводящая его основные физиологические характеристики, в том числе специфический характер зависимости частоты спонтанной активности от интенсивности стимула, разработана модель глиальной клетки, которая в качестве дополнительного функционального элемента к нейронному ансамблю может управлять активностью нейронов, обуславливая тем самым эффект долговременного потенциирования II-клетки Разработанная модель в целом воспроизводит реперные физиологические параметры и характерную динамику отклика нейронов на механический стимул

2 Исследованы свойства взаимодействия электрически активных клеток посредством модуляции межклеточной концентрации ионов калия Этот тип взаимодействия (ионная связь) весьма редко включается в модели нейронных ансамблей, однако не может игнорироваться при анализе динамики нейро-глиальных взаимодействий Как было обнаружено, двойственный характер данного типа связи приводит к наличию различных синхронных режимов, отличающихся сдвигом фаз Были выявлены области их устойчивости и исследованы взаимопереходы В случае, когда

ионная связь имеет место наряду со связью посредством электрического синапса обнаружен эффект непредсказуемой длительности отклика ансамбля нейронов в ответ на крайне малую вариацию амплитуды внешнего стимула Предложено объяснение найденного эффекта на языке нелинейной динамики, основанное на понятии хаотического седлового множества Установлено, что при наличии внешнего шумового воздействия на ансамбль нейронов взаимодействие посредством модуляции межклеточной концентрации ионов калия ответственно за формирование нового временного масштаба Для ансамблей из более чем двух нейронов обнаруженный механизм приводит к формированию коллективных (почти синхронных) разрядов и обеспечивает, таким образом, эффект класса «индуцированный шумом порядок»

3 Проанализированы основные эффекты, обусловленные наличием у нейронных моделей резонаторных свойств либо подпороговых колебаний В частности, выявлена особенность характера взаимодействия двух синаптически связанных нейронов, которая заключается в том, что второй нейрон генерирует спайки в ограниченном диапазоне частот сигнала, генерируемого первым нейроном Обнаружен эффект разрушения линейчатой структуры распределения межспайковых интервалов в обобщенной модели нейрона с подпороговыми колебаниями Предложено объяснение этого эффекта, основанное на характере обратного влияния быстрой (генерирующей спайки) подсистемы на медленную (обеспечивающую модуляцию порога)

4 Предложена функциональная модель нейро-глиального ансамбля, на качественном уровне воспроизводящая основные взаимосвязи и типичные режимы функционирования таких систем Учет путей активации и отклика глиона минимально описывается системой из 4-х дифференциальных уравнений а) 2 уравнения составляют модель минимальной размерности кальциевой подсистемы глиальной клетки, которая может находится как в возбудимом, так и в автоколебательном режимах, б) одно уравнение описывает порог-активируемую систему, и воспроизводит процесс производства ИФЗ в ответ на высвобождение глутамата из синапса, в) одно уравнение соответствует дополнительной порог-активируемой системе, что позволяет учесть инерционный характер распространения отклика глиона

Список публикаций по теме диссертации

1 Д Постнов, Д Сецинский, Л Рязанова, Резонансный механизм воз-

буждения в динамике связанных нейронов // Известия ВУЗов «ПНД», 2004 №4 С 22-34

2 D Setsmsky, A Shishkin, L Ryazanova, and D Postnov, Subthreshold oscillations alter noise-induced dynamics // Proc SPIE, 2005 V 5696 P 168177

3 L S Ryazanova, D E Postnov, Noise-induced long-terra potentiation via neural-glial interaction, Proc SPIE, 2006 V 6085 P 60850K

4 D E Postnov, L S Ryazanova, О S Sosnovtseva, E Mosekilde, Neural Synchronization via Potassium Signalling // International Jouranal of Neural Systems, 2006 V 16 № 2 P 99-109

5 DE Postnov, L S Ryazanova, R A Zhirm, E Mosekilde, О V Sosnovtseva, Noise controlled synchronization in potassium coupled neural models // International Jouranal of Neural Systems, 2007 V 17 № 2 P 105-113

6 L Ryazanova, Y Tremkhma, R Zhirm, D Postnov, Noise-induced firing patterns in generalized neuron model with subthreshold oscillations // Proc SPIE, 2007 V 6436 P 64360W

7 D Postnov, L Ryazanova, О Sosnovtseva, Functional modeling of neural-glial interaction // BioSystems, 2007 V 89 P 84-91

8 JI Рязанова, Д Э Постнов, Моделирование нейро-глиальных взаимодействий // Труды научной студенческой конференции физического факультета, под ред проф С Г Сучкова, Изд-во Сарат Ун-та, 2004

9 Л Рязанова, Д Э Постнов, Моделирование нейро-глиальных взаимодействий // Тезисы докладов седьмой международной конференции "хаотических колебаний и образования структур— ХАОС-2004, Изд-во ГосУНЦ "Колледж Саратов, 2004 С 49-50

10 Л Рязанова, Д Э Постнов, Синхронизация колебаний нейронных осцилляторов при связи посредством модуляции межклеточной концентрации ионов калия // Тезисы докладов научной конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых», Саратов, СГУ, 2005

11 Л С Рязанова, Д Э Постнов, Моделирование нейро-глиальных взаимодействий // Тезисы докладов научной конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых», Саратов, СГУ, 2006

Подписано в печать 09 10 2007г Формат 60x84 1/16 Объем 1,25 п л Тираж 100 экз Заказ №115 Типография Издательства Саратовского университета 410012, Саратов, Астраханская, 83

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Рязанова, Людмила Сергеевна

Список сокращений и обозначений Введение

1 Математическое моделирование процессов передачи возбуждения в фрагменте ЦНС медицинской пиявки

1.1 Вводные замечания. Морфология ЦНС медицинской пиявки

1.2 Р-нейрон.

1.2.1 Нейрофизиологические данные.

1.2.2 Уравнения модели.

1.2.3 Результаты тестирования модели Р-нейрона

1.3 Я-нейрон

1.3.1 Нейрофизиологические данные.

1.3.2 Математическая модель Я-нейрона.

1.3.3 Результаты тестирования математической модели

1.4 Баланс ионов калия и глутамата в межклеточном пространстве

1.5 Глион

1.5.1 Нейрофизиологические данные

1.5.2 Уравнения модели.

1.5.3 Результаты тестирования математической модели

1.6 Моделирование синаптической передачи кратковременных стимулов.

1.7 Трансляция длительных стимулов нейро-глиальным ансамблем

1.8 Сводная таблица переменных и параметров математической модели.

1.9 Выводы по I Главе.

Эффекты синхронизации и передачи возбуждения в функциональных моделях нейронных и нейро-глиальных ансамблей

2.1 Спонтанная генерация и индуцированные шумом колебательные режимы в ансамблях нейронов с ионной связью.

2.1.1 Модель

2.1.2 Режимы синхронизации в ансамбле из двух нейронов с ионной связью.

2.1.3 Индуцированные шумом режимы генерации

2.2 Передача возбуждения и синхронизация в моделях нейронов с подпороговыми колебаниями.

2.2.1 Резонансное возбуждение при синаптической связи

2.2.2 Резонансные эффекты в ансамбле двух нейронов.

2.2.3 Режимы генерации импульсов в обобщенной модели нейрона с подпороговыми колебаниями.

2.3 Функциональная модель нейро-глиального взаимодействия

2.3.1 Причинно-следственные связи и механизмы глиальной регуляции активности синапса.

2.3.2 Уравнения модели.

2.3.3 Тестирование модели: быстрый и медленный каналы активации глиона.

2.3.4 Шаблоны отклика глион-активированного постсинапти-ческого нейрона.

2.3.5 Поведение функциональной модели нейро-глиального ансамбля под действием шума.

2.4 Выводы по II Главе.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Моделирование динамики нейро-глиальных ансамблей"

В отличие от названий многих других специализированных клеток живых организмов, слово «нейрон» известно каждому образованному человеку. Изучение этих электрически активных клеток, играющих главную роль в функционировании нервной системы, важно на самых различных уровнях и ведет не только к пониманию простейших рефлексов живых организмов, но, как ожидается, способно дать ключ к пониманию процессов памяти и мышления [1]— [9]. Изучение свойств как одиночных нейронов, так и их ансамблей не только много дало наукам о живом, но также породило весьма полезную парадигму для построения ассоциативных и самообучающихся систем [10]— [17], на простейшем уровне имитирующих элементы высшей нервной деятельности.

Несмотря на то, что механизм возникновения и распространения нервных импульсов активно изучается физиологами последние 100 лет, а морфология нейронов известна около двух столетий, новый этап развития науки о нейронах следует отсчитывать от 50-х годов 20го века, когда феномену генерации нейроном потенциала действия было впервые сопоставлено модельное математическое описание. То есть экспериментальное изучение морфологии и свойств нейронов было дополнено моделированием механизмов, формирующих их поведение. А именно, в 1952 г. Алан Ходжкин и Эндрю Хаксли опубликовали первую качественную модель распространения электрического сигнала вдоль волокна гигантского аксона кальмара [18]. Назначение их теории, по сути, состояло в построении моделей клеток для объяснения обнаруженных феноменов и предсказания новых. Состояние нейрона определяется неравновесной диффузией различных заряженных ионов, поэтому для моделирования его активности было предложено использовать кинетическое описание в виде системы обыкновенных дифференциальных уравнений.

Наличие подхода, основанного на математическом описании процессов в нервной клетке резко ускорило развитие в этой области. Новые экспериментальные факты об ионных каналах получили толкование на языке уравнений, а различные объекты (нейроны) различных живых организмов могли отныне сопоставляться на уровне их математического описания. К настоящему времени изучение нейронных систем сформировалось в отдельную синтетическую науку (пеигоБиепсе), объединяющую различные подходы к изучению, моделированию и созданию нейронных и нейроподобных систем. Адекватное развитие получили и математические модели нейронов. Конкретный вид модели нервной клетки в значительной степени зависит от того нейрофизиологического эксперимента, на который они опираются. Используются как варианты классической модели Ходжкина-Хаксли, включая ее разнообразные обобщения, учитывающие дополнительные мембранные токи, так и более упрощенные, использующие в качестве переменных мембранный потенциал и вспомогательные величины, описывающие быстрые и медленные процессы.

К настоящему времени набор базовых модельных систем, имеющийся в распоряжении исследователя, включает как модели, описывающие динамику конкретных ионных токов [?,18,153], так и значительно более упрощенные, но зато более «прозрачные» безразмерные модели нейронов, такие, как системы Мориса-Лекара [19], Хиндмарш-Розе [?], ФитцХью-Нагумо [20,27] и др.

Современная нелинейная наука выделяет нейронные модели в отдельный класс динамических систем, со своим типом нелинейностей, режимами функционирования, характерной реакцией на флуктуации [25], [21]— [28].

В последние десятилетия изучение поведения нейронных моделей было неразрывно связано и с развитием нелинейной динамики. С одной стороны, изучение живых систем всегда поставляло примеры задач, которые привели к созданию многих базовых моделей теории колебаний и нелинейной дина

- 8 мики. С другой стороны, новейшие достижения нелинейной науки немедленно находили применения в науке о живых системах вообще и о нейронах в частности [48]— [64]. Среди таковых нельзя не упомянуть открытие детерминированного хаоса [29]- [41], которое, в числе прочего, позволило обьяснить и возникновение нерегулярной генерации импульсов как в одиночных нейронах, так и в их ансамблях [49].

Другой важной областью является изучение синхронизации. За последние десятилетия ее понимание и соответствующее теоретическое обоснование существенно расширено включением в рассмотрение хаотических колебаний и индуцированных шумом режимов [42]— [47].

В той же мере это относится к проблеме воздействия шума на нелинейные системы [76]— [77]. Среди многочисленных примеров можно упомянуть открытие эффектов стохастического и когерентного резонанса [66]— [75], а также эффект взрывного роста амплитуды в окрестности бифуркации Андронова-Хопфа (canard explosion) [65,146].

Несомненно, нейроны являются наиболее важным элементом нервной системы. Однако, было бы ошибочно считать нервную деятельность живого организма исключительно продуктом их деятельности.

В 80-е года 20го века представления о путях устройства сигнальных систем организма и путях управления ими уже были существенно скорректированы открытием большого количества химических рецепторов и нейропептидов, наряду с «электрическим мозгом» управляющими многими, в частности, эмоциональными функциями. Подобный, хотя и менее явный, пересмотр взглядов на распределение функций в нервной системе происходит и в последние два десятилетия. Речь идет о глиальных клетках - самых многочисленных в нервной системе. Их число в 10-50 раз больше, чем нейронов и они заполняют практически все пространство в мозге, не занятое нервными клетками и кровеносными сосудами. Совокупность глиальных клеток называют глией или нейроглией [80].

- 9

Глиальные элементы центральной нервной системы делятся на четыре основных класса: астроциты, олигодендроциты, эпендимные клетки и микро-глиальные клетки. Астроциты обеспечивают как механическую, так и метаболическую поддержку тонкой и сложной системы нейронов, в них происходит синтез и распад важных для нейронов веществ [2,5,80]. Кроме того, астроциты помогают контролировать ионный состав жидкости, окружающей нервные клетки. Олигодендроциты образуют изолирующую миелиновую оболочку вокруг отростков центральных нейронов. Эпендимные клетки выстилают внутренние полости центральной нервной системы, а микроглиальные представляют собой специализированный тип макрофагов. В процессе развития зародыша глиальные клетки, по-видимому, направляют миграцию нейронов и рост аксонов и дендритов. Некоторые из них выполняют функции фагоцитов и только часть глиальных клеток участвует в проведении и регуляции импульсов [80,82,83,105].

Поскольку глиальные клетки располагаются между капиллярами и нервными клетками, считалось, что их основная функция заключается в обеспечении нейронов питательными веществами. Однако с 80-90 гг. 20-го века накопление экспериментальных данных привело к постепенному пересмотру таких взглядов. Глиальные клетки стали рассматриваться в качестве полноправного и необходимого элемента работы синапса (помимо пре- и постсинаптиче-ских нейронов), а также как необходимый элемент для функционирования нервных окончаний, где не только аксон, олигодендроциты и шванновская клетка обеспечивает проведение нервного импульса, но и подходящие к перехватам Ранвье отростки астроцита [81]— [110]. Отдельно моделированием глиальных клеток исследователи заинтересовались только в последние годы. Существует незначительное количество моделей для этого класса, построенных из общих принципов строения клетки [118-120].

Следует заметить, что учет влияния глиальных клеток не сводится к простому добавлению ионных токов в уравнения нейронов. В нейро-глиальное

- 10 взаимодействие помимо самих клеток вовлечено окружающее их пространство, через которое осуществляется передача нейромедиаторов, и, как установлено для различных ситуаций, ионный состав которого непостоянен [111]— [112]. С точки зрения моделирования это означает отказ от понятия «ванны» как внешней среды с постоянным ионным составом, которое скрыто или явно присутствует практически во всех моделях нейронов.

Все вышесказанное говорит о том, что хотя важность чисто нейронных моделей по прежнему высока, однако многие задачи не могуть быть адекватно решены в прежних рамках. В настоящее время следует говорить не только о нейронных, но и о нейро-глиальных ансамблях. Простейшим функционально важным таким ансамблем является так называемый трехкомпо-нентный синапс (tripartive synapse). Этим термином обозначают структуру, включающую отростки пресинаптического и постсинаптического нейрона, собственно синаптические терминалы, а также расположенные в непосредственной близости от них астроциты (для млекопитающих), либо поверхность большой глиальной клетки (для беспозвоночных). Именно с функционированием такой структуры связывают предположительный механизм так называемого долговременного потенциирования, который заключается в том, что при большой активности пресинаптического нейрона глиальные клетки обеспечивают большую длительность воздействия на постсинаптический нейрон, что, в свою очередь, приводит к модификации (развитию) синаптических терминалов в рамках проявления нейронной пластичности.

В то время как биологи и нейрофизиологи демонстрируют все новые экспериментальные свидетельства сложной динамики нейро-глиальных систем, в области моделирования и, соответственно, в области изучения их динамики, имеет место заметное отставание. На настоящее время известно лишь несколько примеров создания моделей нейро-глиального ансамбля. Так, Над-кирни и Юнг [118-120] впервые представили понятие «одетых» нейронов (dressed neurons), представив систему уравнений, описывающих активацию

-11 астроцита нейроном посредством инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФЗ), который производится при высвобождении кальция из эндоплазматического ретику-лума (ЭР). Увеличение внутриклеточного кальция, в свою очередь, обеспечивает отклик астроцита в виде возбуждающего тока, приложенного к тому же нейрону. Такая двунаправленная связь может обеспечить в системе долговременное потенциирование и привести к режиму спонтанной генерации.

Модель Надкирни и Юнга основана на имеющейся информации об аст-роцитах позвоночных. Это весьма важный обьект моделирования, так как нацеливает исследователей на понимание дополнительных аспектов работы мозга. Однако при этом воспроизведен лишь один из возможных путей активации системы глиальных клеток. Кроме того, именно для случая астро-цитов млекопитающих адекватность описания с помошью небольшого числа дифференциальных уравнений вызывает сомнения, так как астроциты имеют размеры много меньше самого синапса, и во взаимодействии с ним принимает участие 7-10 этих глиальных клеток, объединенных в единый ансамбль посредством щелевых контактов. Поэтому представляется важным построение моделей других вариантов трехкомпонентного синапса, которые, в частности, реализуются в нервной системе беспозвоночных.

В целом же, иерархия моделей нейро-глиальных ансамблей на различных уровнях (от специализированных и количественных до обобщенно-качественных) отсутствует. По этой причине, не проводились и планомерные исследования их свойств. Заполнение существующего пробела должно бы включать разработку «из первых принципов» детальных количественных моделей конкретных объектов, динамика которых определяется их величинами, полученными на основе экспериментальных данных и независимыми от предварительных соображений исследователя. Такие модели играют роль вычислительного продолжения эксперимента, давая информацию о реалистичных режимах функционирования нейро-глиальных ансамблей и относительном вкладе различных механизмов, тем самым формируя основу для

- 12 разработки функциональных моделей, на качественном уровне воспроизводящих основные нелинейные механизмы как нейро-глиальных ансамблей в целом, так и отдельных их частей.

Такой комплексный подход к математическому моделированию позволяет, с одной стороны, выявить наиболее общие свойства нейро-глиальных систем как нового класса нелинейных систем, а с другой стороны, сохранить связь с реальными объектами исследования биологов и нейрофизиологов.

Полученные в этом направлении результаты призваны способствовать выработке столь же целостного и стройного взгляда на динамику нейро-глиальных ансамблей, как это имеет место для чисто нейронных систем.

С учетом всего вышесказанного была определена цель диссертационной работы:

Разработка математических моделей нейро-глиальных ансамблей на количественном и функциональном уровнях, а также исследование основных нелинейных механизмов, определяющих их динамику, в том числе с учетом флуктуаций окружающей среды.

Для достижения поставленной цели, в рамках диссертационного исследования, необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Разработка на базе имеющихся экспериментальных данных количественной модели малого нейро-глиального ансамбля (фрагмент нервного узла медицинской пиявки), ее тестирование и выявление характерных режимов функционирования.

2. Исследование типичных динамических и индуцированных шумом режимов, возникающих при взаимодействии нейронов посредством модуляции внеклеточной концентрации калия, выявление соответствующих нелинейных механизмов.

3. Изучение основных характеристик и особенностей процесса передачи возбуждения, обусловленных резонаторными свойствами нейронов в условиях синаптической связи.

- 13

4. Разработка и тестирование функциональной модели нейро-глиального ансамбля, на качественном уровне воспроизводящей основные пути взаимодействия нейронов и глиальной клетки, выработка, по возможности, общего взгляда на динамику таких систем.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, двух содержательных глав, заключения и списка цитированной литературы.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Рязанова, Людмила Сергеевна

2.4 Выводы по II Главе

В рамках данной главы изучались нелинейные механизмы, формирующие динамику функциональных моделей ансамблей нейронов с ионной связью, нейронов-резонаторов, простейшего нейро-глиального ансамбля.

Была предложена упрощенная модель взаимодействия нейронов посредством модуляции межклеточной концентрации ионов калия (ионная связь). Исследования детерминированного режима ансамбля из двух нейронов с такой связью позволило выявить ее двойственный характер. А именно, поскольку сила взаимодействия в этом случае определяется двумя независимыми параметрами, то имеется два различных предела слабой связи. Как было установлено, им отвечают различные режимы синхронизации взаимодействующих нейронов (синфазный и противофазный). Такая дуальная природа ионной связи порождает ряд эффектов в области сильного взаимодействия (при малых межклеточном объеме и степени диффузии). В частности, одновременное наличие ионной связи и связи посредством щелевого контакта порождает возбудимый режим ансамбля с практически непредсказуемым временем отклика на слабое воздействие.

Для случая активации ансамбля нейронов с ионной связью некоррелированными источниками шума было показано появление нового временного масштаба и изучены механизмы, ответственные за его формирование. В частности, для ансамбля глобально связанных нейронов с ионной связью имеют место эффекты, которые можно отнести к самоорганизации. Помимо уже известного и относительно изученного эффекта когерентного резонанса, отвечающего за регулярность появления спайков в одиночном нейроне, формируется последовательность коллективных разрядов нейронов ансамбля. Наблюдаемый эффект управляется такими параметрами как величина межклеточного объема и скорость диффузного обмена с окружающей средой. Изученный механизм взаимодействия, как предполагается, играет важную роль в нейро-глиальных ансамблях, будучи тесно связанным с одним из путей активации глиона.

В части исследования процесса возбуждения нейронов с резонаторными свойствами было показано что:

• Кривая зависимости пороговой амплитуды возбуждающего сигнала от частоты следования спайков носит изрезанный характер, который сохраняется при значительном увеличении степени инерционности синапса. Этот эффект обусловлен наличием собственного временного масштаба нейронной модели, связанного с вращением изображающей точки вокруг состояния равновесия.

• Для ансамбля из двух синаптически связанных нейронов изменение частоты следования импульсов пресинаптического нейрона порождает ограниченные по параметру зоны генерации постсинаптического нейрона с фиксированным отношением частот.

• Для обобщенной модели нейрона с подпороговыми колебаниями воздействие флуктуаций порождает структурированную временную последовательность генерации импульсов. Указанной структуре соответствует наличие набора эквидистантных максимумов в распределении межспайко-вых интервалов. Как было показано, обратное воздействие быстрой (генерирующей спайки) подсистемы на медленную (модулирующую порог быстрой полсистемы) приводит к разрушению указанной выше структуры распределения. Выявлены два основных механизма этого эффекта, связанные со сдвигом рабочей точки медленной подсистемы.

Как обобщающий результат анализа причинно-следственных связей и ис

178

Заключение

Подводя итоги диссертационной работы в целом, можно заключить, что поставленные задачи выполнены: разработана количественная модель малого нейро-глиального ансамбля, показавшая неплохое соответствие экспериментальным данным, выявлены основные причинно-следственные связи и особенности взаимодействия структурных элементов ансамбля. Исследованы свойства взаимодействия электрически активных клеток посредством модуляции межклеточной концентрации ионов калия. Этот тип взаимодействия весьма редко включается в модели нейронных ансамблей, однако имеет большое значение и не может игнорироваться при анализе динамики нейро-глиальных взаимодействий. Проанализированы основные эффекты, обусловленные наличием у нейрона так называемых резонаторных свойств. Наконец, предложена функциональная модель нейро-глиального ансамбля, на качественном уровне воспроизводящая основные взаимосвязи и типичные режимы функционирования таких систем.

Конечно, проведенное в рамках диссертационной работы исследование нельзя считать исчерпывающим. Разработанная в первой главе модель описывает конкретный объект (фрагмент нервной системы медицинской пиявки), выбранный для этой цели в силу хорошей исследованности и наличия экспериментальных данных. Предполагается, что полученная модель обладает свойствами, типичными для малых глиальных ансамблей беспозвоночных. Этот факт несомненно нуждается в проверке и уточнении путем разработки других специализированных количественных моделей. Такое сопоставление не планировалось и представляется вряд ли возможным в рамках одной дис

- 179сертационной работы. Тем не менее, как представляется, проведенные исследования вносят свой вклад в формирование иерархии моделей и представлений о функционировании нейро-глиальных систем подобно тому, как это имеет место для чисто нейронных моделей.

Результаты, полученные при исследовании свойств ионной связи и резона-торных свойств нейронов, представляются полезными и вне нейро-глиальной проблематики. Изменение режимов функционирования клеток при росте внеклеточной концентрации калия характерно для многих ситуаций, в частности, имеет место при ишемии. Можно надеяться, что формализм ионной связи найдет свое применение при решении различных задач, включающих моделирование межклеточного взаимодействия.

Наконец, предложенная функциональная модель является кандидатом (возможно, не окончательным) на ту роль, которую для чисто нейронных систем играет модель ФитцХью-Нагумо: маломерное и с максимально упрощенными нелинейными свойствами представление целого класса систем.

- 180

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Рязанова, Людмила Сергеевна, Саратов

1. Рубин А.Б. Биофизика. -М.: Высш. шк., 1987.

2. Николлс Дж. Г., Мартин А.Р., Валлас Б.Дж., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. 2003.

3. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. -М.:Мир, 1996.

4. Рис Э., Стернберг М. От клеток к атомам. -М.:Мир, 1988.

5. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология: В 3-х т.: Пер. с англ./ Под ред. Р. Сопера. -М.: Мир, 1990.

6. Rosenzweig M.R., Leiman A.L., Breedlove S.M. Biological psychology. Sinauer Associated, Inc. Sunderland, Massachusetts, 1996.

7. Edited by Schmidt R.F. and Thews G. Human Physilogy. Springer, New-York: Springer, 1989.

8. Островский JI.А., Яхно В.Г. Биофизика. Т. 20, 1975.

9. Winfree А.Т. The geometry of biological time. Berlin: Springer, 1980.

10. Haken J. Principles of brain functioning. Berlin: Springer, 1996.

11. Камкин А., Каменский А., Фундаментальная и клиническая физиология, М.:Издательский центр «Академия», 2004.

12. Веденов А.А. Моделирование элементов мышления. М.: Наука, 1988.

13. Кохонен Т. Ассоциативная память. М.: Мир, 1982.- 181

14. Клацки Р. Память человека: структуры и процессы. М.: Мир, 1978.

15. Amari S., Arbib М.А. Competition and cooperation in neural nets. Berlin: Springer, 1982.

16. Grossberg S. Studies of mind and brain. Norwell: Reidel, 1982.

17. Haken H. Information and self-organization. Berlin: Springer, 1988.

18. Hodgkin A.L., Huxley. A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in a nerve //J- Physiol. London, 1952. V. 117. P. 500-544.

19. Morris C., Lecar. H. Voltage oscillations in the barnacle giant muscle fiber // Biophys. J., 1981. V. 35. P. 193-213.

20. FitzHugh, R.A., 1961. Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane. Biophys. J. 1, 445-446.

21. Keener J., Sneyd J. Mathematical Physiology. New-York: Springer, 1998.

22. Hoppensteadt F.C., Izhikevich E.M. Weakly connected neural network. New-York: Springer-Verlag, 1997.

23. Kopell N., Ermentrout G.B., Whittington M.A., Traub. R.D. Gamma rhythms and beta rhythms have different synchronization properties // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2000. V. 97. P. 1867-1872.

24. Rinzel J., Ermentrout G.B. Methods in Neuronal Modeling. Medited by C. Koch and I. Segev, MIT Press, Cambridge, 1989.

25. Izhikevich E.M. Neural excitability, spiking and bursting // Int. J. of Bifurcation and Chaos, 2000. V. 10. No.6. P. 1171-1266.

26. Izhikevich E.M. Resonate-and-fire neurons // Neural Networks J., 2001. V. 14. P. 883-894.- 182

27. Keener J., Sneyd J. Mathematical Physiology // Springer, 1998. P. 594-607.

28. Scott A.C. // Rev. Mod. Phys. 1975. V. 47. P. 487.

29. Lorenz H.W. Non-linear dynamical economics and chaotic motion. Lecture notes in economics and mathematical systems. Springer-Verlag, 1989. V 228.

30. Anishchenko V.S. Dynamical Chaos — Models and Experiments. Singapore: World Scientifc, 1995.

31. Анищенко B.C., Вадивасова Т.Е., Астахов B.B. Нелинейная динамика хаотических и стохастических систем. Саратов: Издательство Саратовского Университета, 1999.

32. Anishchenko V.S., Vadivasova Т.Е., Postnov D.E., Sosnovtseva O.V., Wu C.W., Chua L.O. Dynamics of the Nonautonomous Chua's Circuit // Int. J. of Bifurcation and Chaos, 1995. V. 5. No. 6.

33. Mosekilde E. Topics in nonliner dynamics. Applications to physics, biology and economic systems. Singapore: World scientific, 1996.

34. Rulkov N.F., Lewis C.T. Subharmonic destruction of generalized chaos synchronization //Phys. Rev. E, 2001. V. 63. P. 065204.

35. Anishchenko V.S., Vadivasova Т.Е., Postnov D.E., Safonova M.A. Synchronization of chaos //Int. J. Bifurcation and Chaos, 1992. V. 2. P. 633.

36. Anishchenko V.S., Neiman A.B., Moss F., Schimansky-Geier L., Stochastic Reso- nance: Noise-Enhanced Order //Physics-Uspekhi, 1999. V. 42. P. 7-36.

37. Pikovsky A., Kurth J. Coherence Resonance in a Noise-Driven Excitable Systems //Phys. Rev. Lett., 1997. V. 78. P. 775-778.- 183

38. Makarov V.A. , Nekorkin V.I., Velarde M.G. Spiking Behavior in a Noise-Driven System Combining Oscillatory and Excitatory Properties. //Phys. Rev. Lett., 2001. V. 86. P. 3431-3434.

39. Postnov D.E., Shishkin A.V., Sosnovtseva O.V., Mosekilde E. Two-mode chaos and its synchronization properties // Physical Review E, 2005. V. 72. P. 056208(5).

40. Longtin A. Effect of noise on the tuning properties of excitable systems // Chaos, Solitons and Fractals J., 2000. V. 11. P. 1835-1848.

41. Longtin A. Phase locking and resonances for stochastic excitable systems // Fluctuation and Noise Letters, 2002. V. 2. No.3, P. L183-L203.

42. Блехман И.И. Синхронизация в природе и технике. М.: Наука, 1981.

43. Блехман И.И. Синхронизация динамических систем. М.: Наука, 1971.

44. Pikovsky A., Rosenblum М., Kurths J. Synchronization A Universal Concept in Nonlinear Sciences. Cambridge University Press, 2001.

45. Пиковский А., Розенблюм M., Курте Ю. Синхронизация. Фундаментальное нелинейное явление. М.: Техносфера, 2003.

46. Анищенко B.C. , Постнов Д.Э. Эффект захвата базовой частоты хаотических автоколебаний. Синхронизация странных аттракторов. //Письма в ЖТФ. 1988. М-14, Вып. 6. С. 569

47. Rosenblum М., Pikovsky A., Kurths J. Phase synchronization of chaotic oscillators //Phys. Rev. Lett., 1996. V. 76. P. 1804.

48. Mosekilde E., Maistrenko Y., Postnov D. Chaotic synchronization. Application to living systems. Singapore: World Scientific 2002.- 184

49. Абарбанель Г.Д.И., Рабинович М.И., Сильверстон А., Баженов М.В., Ху-эрта Р., Сущик М.М., Рубчинский JI.JI. Синхронизация в нейронных ансамблях // Успехи Физических Наук, 1999. Т. 166, №4. С. 365-390.

50. Strogats S.H., Stewart I. Coupled oscillators and biological synchronization. Scietific American. 1993.

51. SchifFS .J., Jerger K., Duong D.H., Chang Т., Spano M.L., Ditto W.L. Controlling chaos in the brain. //Nature, 1994. V. 370. P. 615-620.

52. Neiman A., Russell D.F. Stochastic biperiodic oscillations in the electroreceptors of paddlefish //Phys. Rev. Lett., 2001. V. 86. P. 3443.

53. Постнов Д.Э., Сосновцева. О.В., Сецинский Д.В., Борисов B.C. Генерация и синхронизация стохастических колебаний в связанных возбудимых системах // Изв. вузов «ПНД», 2001. Т. 9. №3. С. 15-31.

54. Сецинский Д.В., Постнов Д.Э. Индуцированная шумом когерентность в возбудимой системе с частотно-зависимой обратной связью // Письма ЖТФ, 2005. Т. 31, Вып. 7. С.70-77.

55. De-Meguel F. F., Vargas-Caballero М., Garcia-Perez Е. Spread of synaptic potentials through electrical synapses in retziuz neurones of the leech // The Journal of Experimental Biology, 2001. V. 204, P. 3241-3250.

56. Sherman A., Rinzel J. Rhythmogenic effects of weak electronic coupling in neuronal models // Proc. Nat. Acad. Sci.(USA), 1992. V. 89. P. 2471-2474.

57. Han S.K., Kurrer C., Kuramoto V. Dephasing and bursting in coupled neural oscillators // Phys. Rev. Lett., 1995. V. 75. P. 3190-3193.

58. Williams T.L. Phase coupling by synaptic spread in chains of coupled neuronal oscillators // Science, 1992. V. 258 P. 662-665.

59. Pikovsky A., Kurths J. Coherence resonance in a noise-driven excitable system // Phys. Rev. Lett., 1997. V. 78. P. 775-778.- 185

60. Han S.K., Yim T.G., Postnov D.E., Sosnovtseva O.V. Interacting coherence resonance oscillators // Phys. Rev. Lett., 1999. V. 83. P. 1771-1774.

61. Postnov D.E., Sosnovtseva O.V., Han S.K., Yim T.G. Stochastic synchronization in coupled coherence resonance oscillators // Int. J. Bif. and Chaos, 2000. V. 10, №. 11. P. 2541-2550.

62. Postnov D. E., Sosnovtseva O. V., Han S. K., Kim W. S. Noise-induced multimode behavior in excitable systems // Phys. Rev. E, 2002. V. 66. P. 016203.

63. Mosekilde E., Sosnovtseva O.V., Postnov D., Braun H.A., Huber M.T. Noise-activated and noise-induced rhythms in neural systems // Nonlinear Science, 2004. V. 11. P. 449-467.

64. Wang X.-J. Multiple dynamical modes of thalamic relay neurons: Rhythmic bursting and intermittent phase-locking // Neuroscience, 1994. V. 59. P. 21.

65. Shishkin A, Postnov D. Stochastic Dynamics of FitzHugh-Nagumo Model near the Ca- nard Explosion // PhysCon, 2003. P. 649-653.

66. Moss F. The crayfish mechanoreceptor a biological example of stochastic resonance //J. Biophys., 1994. V. 66. №. 2. P. A250-A250.

67. Levin J.E., Miller J.P. Broadband neural encoding in the cricket cereal sensory system enhanced by stochastic resonance // Nature, 1996. V. 380. P. 165-168.

68. Neiman A., Russell D.F. Stochastic Biperiodic Oscillations in the Electroreceptors of Paddlefish // Phys. Rev. Lett., 2001. V. 86. P. 3443.

69. Collins J.J., Imhoff T.T., Grigg P. Noise-enhanced information transmission in rat SA1 cutaneous mechanoreceptors via aperiodic stochastic resonance // J. Neurophysiology, 1996. V. 76. P. 642-645.- 186

70. Cordo P., Inglis J.T., Verschueren S., Collins J.J., Merfeld D.M., Rosenblum S., Buckley S., Moss F. Noise in human muscule spindles // Nature, 1996. V. 383. P. 769-770.

71. Gluckman B.J., Netoff T.I., Neel E.J., Ditto W.L. Spano M.L., Schiff S.J. Stochastic resonance in a neuronal network from mammalian brain source // Phys. Rev. Lett., 1996. V. 77. P. 4098-4101.

72. Collins J.J., Imhoff T.T., Grigg P. Noise-enhanced tactile sensation // Nature, 1996. V. 383. P. 770-771.

73. Riani M., Siamonotto E. Stochastic resonance in the perceptual interpretation of ambiguous figures: a neural network model // Phys. Rev. Lett., 1994. V. 72. №. 19. P. 3120-3123.

74. Horikawa Y. Coherence resonance with multiple peaks in a coupled FitzHugh-Nagumo model // Phys. Rev. E, 2001. V. 64. P. 031905.

75. Longtin A. Autonomous stochastic resonance in bursting neurons // Phys. Rev. E, 1997. V. 55. P. 868-876.

76. Bulsara A., Gammationi L. Tuning to noise // Physics Today, 1996. V. 49. №. 3. P. 36-45.

77. Jung P. Periodically driven stochastic systems // Phys. Rep., 1993. V. 234.175.

78. Sosnovtseva O.V., Setsinsky D., Fausboll A., Mosekilde E. Transitions between beta and gamma rhythms in neural systems // Phys. Rev. E, 2002. V. 66. P. 041901.

79. Nekorkin V.I., Kazantsev V.B., Morfu S., Bilbault J.M., Marqui P. Theoretical and experimental study of two discrete coupled Nagumo chains // Phys. Rev. E, 2001. V. 64. P. 036602.- 187

80. Ройтбэк А.И. Глия. Санкт-Петербург: Наука, 1993

81. Araque A., Parpura V., Sanzgiri R.P., Haydon P.G. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner // TINS, 1999. V. 22. №. 5. P.

82. Temburni M.K., Jacob M.H. New functions for glia in the brain // PNAS, 2001. V. 98. Ж 7, P. 3631-3632.

83. Araque A., Carmignoto G., Haydon P.G. Dynamic signaling between astrocytes and neurons // Annu. Rev. Physiol., 2001. V. 63. P. 795-813.

84. Fields R.D., Stevens-Graham B. New insights into neuron-glia communication // Science, 2002. V. 298. P. 556-562.

85. Verkhratsky A., Orkand R.K., Kettenmann H. Glial calcium: homeostasis and signaling function // Physiological reviews, 1998. V. 78. Ж 1. P.

86. Parpura V., Haydon P.G. Physiological astrocytic calcium levels stimulate glutamate release to modulate adjacent neurons // PNAS, 2000. V. 97. №. 15. P. 8629-8634.

87. Schipke C., Kettenmann H. Astrocyte responses to neuronal activity // GLIA, 2004. V. 47. P. 226-232.

88. Araque A., Perea G. Glial modulation of synaptic transmission in culture // GLIA, 2004. V. 47. P. 241-248.

89. Angulo M. C, Kozlov A.S, Charpak S.,Audinat E. Glutamate Released from Glial Cells Synchronizes Neuronal Activity in the Hippocampus // The Journal of Neuroscience, August 4, 2004. V. 24(31):6920-6927

90. Chung-SeonYiw, Aaron L. Fogelsonnw, James P. Keenerw and Charles S. Peskinz A Mathematical Study of Volume Shifts and Ionic Concentration Changes during Ischemia and Hypoxia J. theor. Biol. (2003) 220, 83-106- 188

91. P.R. Laming Potassium signalling in the brain: its role in behaviour // Neurochemistry International 36 (2000) 271-290

92. Joseph J. LoTurco Neural circuits in the 21st century: Synaptic networks of neurons and glia // PNAS, 2000. vol. 97 , №. 15 P. 8197

93. Vladimir Parpura and Philip G. Haydon Physiological astrocytic calcium levels stimulate glutamate release to modulate adjacent neurons // PNAS,2000. V. 97. №. 15 P. 8629-8634

94. Fiona E. N. LeBeau, Stephen K. Towers, Roger D. Traub, Miles A. Whittington and Eberhard H. Buhl Fast network oscillations induced by potassium transients in the rat hippocampus in vitro // Journal of Physiology, (2002), 542.1, pp. 167-179

95. Haydon P.G., Glia: listening and talking to the synapse // NATURE, V. 2.2001. P. 185.

96. Newman E.A., Volterra A. Glial control of synaptic function GLIA 47:207-208 (2004)

97. Ullian E.M., Christopherrson K.S., Barres B.A. Role for Glia in Synaptogenesis GLIA 47:209-216 (2004)

98. Marcaggi P., Attwell D. Role of Glial Amino Acid Transporters in Synaptic Transmission and Brain Energetics GLIA 47:217-225 (2004)

99. Schipke C. G., Kettenmann H. Astrocyte Responses to Neuronal Activity // GLIA 47:226-232 (2004)

100. Araque A., Perea G. Glial Modulation of Synaptic Transmission in Culture // GLIA 47:241-248 (2004)

101. Volterra A., Steinhauser C. Glial Modulation of Synaptic Transmission in the Hippocampus // GLIA 47:249-257 (2004)- 189

102. Oliet S., Piet R., Poulain D., Theodosis D. Glial Modulation of Synaptic Transmission: Insights From the Supraoptic Nucleus of the Hypothalamus // GLIA 47:258-267 (2004)

103. Newman E.A. Glial Modulation of Synaptic Transmission in the Retina // GLIA 47:268-274 (2004)

104. Lin S.-C, Berglet D.E. Synaptic Signaling Between Neurons and Glia // GLIA 47:290-298 (2004)

105. Bonvento, G., Giaume, C., Lorenceau, J. Neuron-glia interactions: From physiology to behavior // J. of Physiol., 2002. V. 96. P. 167-168.

106. Sarah L. Langle, Dominique A. Poulain, Dionysia T. Theodosis Neuronal-glial remodeling: a structural basis for neuronal-glial interactions in the adult hypothalamus // Journal of Physiology Paris 96 (2002) 169-175

107. Micaela Zonta, Giorgio Carmignoto Calcium oscillations encoding neuron-to-astrocyte communication // Journal of Physiology Paris 96 (2002) 193198

108. Kuffler S.W., Potter D.D. Glia in the leech central nervous system: physiological properties and neuron-glia relationship //J. Neurophysiol., 1964. V. 27. P. 290-320.

109. Gertrudis Perea, Alfonso Araque Communication between astrocytes and neurons: a complex language // Journal of Physiology Paris 96 (2002) 199207

110. Robertson J.M. The Astrocentric Hypothesis: proposed role of astrocytes in consciousness and memory formation // Journal of Physiology Paris 96 (2002) 2517255- 190

111. A.J. Hansen 1978, "The extracellular potassium concentration in brain cortex following oschemia in hypo- and hyperglycemic rats Acta Physiol. Scand. 102, 324-329.

112. G.X. Yan, J. Chen, K.A. Yamada, A.G. Kleber and P.G. Corr 1996, "Contribution of shrinkage of extracellular space to extracellular K+ accumulation in myocardial ischemia at the rabbit J. Physiol. 490, 215-228.

113. C.-S. Yi, A.L. Fogelson, J.P. Keener and C.S. Peskin 2003, "A mathematical study of volume shifts and ionic concentration changes during ischemia and hypoxia Journal of Theoretical Biology 220(1), 83-106.

114. E. Syková 1983, "Extracellular K+ accumulation in the central nervous system Prog. Biophys. Mol. Biol. 42, 135-189.

115. Claude Bedard, Helmut Kroger, and Alain Destexhe, Modeling Extracellular Field Potentials and the Frequency-Filtering Properties of Extracellular Space, Biophysical Journal Volume 86 March 2004 1829-1842

116. Dahlem Y. A., Dahlem M.A., Mair T., Braun K., Muller S.C, Extracellular potassium alters frequency and profile of retinal spreading depression waves // Exp Brain Res, 2003. V. 152. P.221-228.

117. Nadkarni S., Jung P. Spontaneous oscillations of dressed neurons: A new mechanism for epilepsy? // Phys. Rev. Lett., 2003. V. 91. P. 268101.

118. Nadkarni S., Jung P. Dressed neurons: modeling neural-glia interactions // Phys. Biol., 2004. V. 1. №. 35. P.- 191

119. Nadkarni S., Jung P. Modeling synaptic transmission of the tripartite synapse // Phys. Biol., 2007. V. 4. №. P.

120. J. G. Nicholls, A. R. Martin, B. G. Wallace, P. A. Fuchs, "From Neuron to Brain 2003

121. R. Guantes and G.G. de Polavieja 2005, "Variability in noise-driven integrator neurons Phys. Rev. E 71, 011911(1-4).

122. S.A. Baccus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8345 (1998).

123. Aki Takahashi, Hideki Gotoh, "Mechanosensitive whole-cell currents in cultured rat somatosensory neurons Brain Reserch 869 (2000) 225-230.

124. Ерохова JI.А., Внутриклеточные механизмы перераспределения ионов кальция в нейронах при действии нейромедиаторов, // Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, МГУ, Москва, 2006.

125. U.Garsia, S.Grumbacher-Reinert, R.Bookman, H.Reuter, Distribution of Na+ and K+ currents in soma,axons and growth cones of leech Retzius neurones in culture, J.exp.Biol., 150, 1-17, (1990)

126. J.D.Angstadt, Persistent inward currents in cultured Retzius cells of the medical leech, J.Сотр. Physiol A 184, 49-61, (1999)

127. B.Hill, Ion channels of excitable membrains, 3rd edition, Sinauer Associates,Inc., Sunderland, Massachusetts, USA, 814pp, 2001.

128. I.D.Dietzel, P.Drapeau, J.G.Nicholls, Voltage dependence of 5-hydroxytryptamine release at a synapse between identified leech neurons in culture, J.Physiol., 372, 192-205, (1986).

129. R. R. Stewart, W. B. Adams and J. G. Nicholls, Presynaptic calcium currents and facilitation of serotonin release at synapses between cultured leech neurons, J. exp. Biol. 144, 1-12 (1989)- 192

130. E.A. Newman, K.R. Zahs, J. Neurisci 18, 4022-4928 (1998).

131. C. Lohr, J.W. Deitmer, Structural and physiological properties of leech giant glial cell as studied by confocal microscopy, Exp. Biol. Online 2 8 (1997)

132. G. Carmignoto, Reciprocal communication systems between astrocytes and neurons, Progress in Neurobiology 62 561-581 (2000)

133. R.E. Coggeshall,D.W. Fawsett, The fine structure of the central nervous system of the leech Hirudo medicinalis. J. Neurophysiol. 27 229-294 (1964)

134. S.W. Kuffler, D.D. Potter, Glia in the leech central nervous system: physiological properties and neuron-glia relationship J. Neurophysiol. 27 290320 (1964)

135. J.G. Nicholls, D.A. Baylor, Specific modalities and receptive fields of sensory neurons in the CNS of the leech. J. Neurophysiol. 31 (5) 740-756 (1968)

136. J. W. Deitmer, C.R. Rose, T. Munsch, J. Schmidt, W. Nett, H.-P. Schneider, C. Lohr, "Leech Giant Glial Cell: Functional Role in a Simple Nervous System GLIA 28 175-182 (1999)

137. J.R. Groome, D.K. Vaughan, C.M. Lent, Ingestive sensory inputs excite serotonin effector neurons and promote serotonin depletion from the leech central nervous system and periphery. J. Exp. Biol. 198 (Pt 6) 1233-12421995)

138. K.J. Muller, J.G. Nicholls, G.S. Stent, Neurobiology of the leech, Cold Spring Harbor, NY (1981)

139. P. Drapeau, W.B. Kristan, M.S. Shankland, Neurobiology and development of the leech, Special issue of Journal of Neurobiology 27(3) 267-445 (1995)

140. A. Mar, P. Drapeau, Modulation of conduction block in leech machanosensory neurons, The Journal of Neuroscience 16(14) 4335-43431996)- 193

141. M. Carretta, The Retzius cells in the leech: a review of their properties and synaptic connections. Сотр. Biochem. Physiol. A. 91(3) 405-413 (1988)

142. С. M. Верещагин, В.П. Лапицкий, Сравнительная физиология нервной системы беспозвоночных. Изд-во ЛГУ, 1982

143. F. F. De-Meguel, M. Vargas-Caballero and E. Garcia-Perez 2001, "Spread of Synaptic Potentials Through Electrical Synapses in Retziuz Neurones of the Leech J. Exp. Biol. 204, 3241-3250.

144. Wang X.-J., "Genesis of bursting oscillations in the Hindmarsh-Rose model and homoclinicity to a chaostic saddle". // Physica D 62, 263-274 (1993).

145. J. Mochlis, "Canards in a surface Oxidation Reaction". // Nonliner Science 12, 319-345 (2002).

146. Постнов Д.Э., Шишкин А.В., Сецинский Д.В., Стохастическая динамика возбудимой системы в области подпороговых колебаний. // Изв. вузов "ПНД2003 (в печати).

147. Постнов Д.Э. Бифуркации регулярных аттракторов: Учебное пособие. -Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1996. 102с.

148. D. Postnov, О. Sosnovtseva and D. Setsinsky, Rhythmic activity of noisy neural circuits. // Fluctuation and Noise Letters, 3, No.3, L275-L287 (2003).

149. Glass L., Mackey M.C. From Clocks to Chaos: The Rhythms of Life. Princeton Univ. Press, Princeton, NJ, 1988.

150. Simmers J., Meyrand P., Moulins M. "Dynamic networks of neurons Am. Scientist, 1995. V. 83. 262-268.

151. Elson R.C., Selverston A.I., Huerta R., Rulkov N.F., Rabinovich M.I., Abar-banel H.D.I. Synchronous behavior of two coupled biological neurons. // Phys. Rev. Lett., 1998. V. 81. P. 5692-5695.- 194

152. Neiman A., Pei X., Russell D., Wojtenek W., Wilkens L., Moss F., Braun H.A., Huber M.T., Voigt K. Synchronization of the electrosensitive cells in the paddlefish // Phys. Rev. Lett., 1999. V. 82. P. 660-663.

153. Syková E. Extracellular K+ accumulation in the central nervous system // Prog. Biophys. Mol. Biol., 1983. V. 42. P. 135-189.

154. Barbour B., Brew H., Attwell D. Electrogenic glutamate uptake in glial cells is activated by intracellular potassium // Nature, 1988. V. 335. P. 433-435.

155. Grebogi C. , Ott E., Yorke J.A. Basin Boundary Metamorphosis: Changes in Accessible Boundary Orbits // Physica D, 1987. V. 24. P. 243-262.- 195 -Благодарности