Модель транспорта макромолекул в биологической ткани при циклической деформации

Ахманова, Мария Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Модель транспорта макромолекул в биологической ткани при циклической деформации
ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Модель транспорта макромолекул в биологической ткани при циклической деформации"

На правах рукописи

Ахманова Мария Александровна

Модель транспорта макромолекул биологической ткани при циклической деформации

03.01.02 — биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Москва-201. 12 МАЙ 2011

4845938

Работа выполнена на кафедре биофизики физического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова.

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Рууге Энно Куставич Научный консультант: кандидат биологических наук,

Домогатский Сергей Петрович Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

Пантелеев Михаил Александрович кандидат биологических наук, Левицкий Сергей Алексеевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Защита состоится «26» мая 2011 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д501.001.96 при Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 119991, Россия, Москва, Ленинские горы 1/12, МГУ, биологический факультет, кафедра биофизики, «Новая» аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан «И.» апреля 2011г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

М.Г. Страховская

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Биологические ткани состоят из клеток и полимерной сети, или внеклеточного матрикса, пространство между элементами которого заполнено жидкостью. Таким образом, основу ткани, то есть внеклеточную среду, составляет полимерный гель. Жидкость в порах геля может перемещаться относительно матрикса. Массообмен между тканью и близкими кровеносными сосудами происходит быстро за счет диффузионного переноса молекул во внеклеточной жидкости. В случае, если кровоток нарушен, для транспорта молекул на большие расстояния возникают диффузионные ограничения. Это происходит, например, в поврежденной и регенерирующей ткани, в аваскулярных тканях, таких как хрящ, или в кровяных сгустках. Для таких тканей существенный вклад в перенос веществ, особенно макромолекул, вносят потоки внеклеточной жидкости.

Под действием физиологических механических нагрузок ткани подвергаются переменной деформации (сердечный ритм, работа мышц). Циклы чередования сжатий и растяжений приводят к изменяющемуся по направлению движению жидкости относительно матрикса. Это движение будем называть знакопеременными потоками жидкости.

Экспериментально доказано, что поток внеклеточной жидкости, в том числе знакопеременный, стимулирует биосинтез и влияет на скорость регенерации ткани1. Одним из примеров регенерации ткани является процесс приживления костного имплантата. Ткань на стыке имплантата и кости постепенно перестраивается. Для каждого типа ткани существует оптимальный диапазон скоростей потоков, определяющий образование именного этого типа (например, соединительной ткани, хряща, кости). Если поток ниже некоторого значения, то происходит резорбция, то есть растворение матрикса и отторжение имплантата. Одним из вариантов воздействия потока жидкости на клетки может быть изменение концентрации молекул вокруг них. Во многих работах предполагается, что изменение скорости переноса питательных веществ и морфогенов и есть тот стимул, на который непосредственно реа-

'ВопавБаг е1 а1„ ,|.Ог1|1ор.[?е5, 2001, 19(1), 11-17

гируют клетки2. Однако, существующих на данный момент исследований не достаточно для подтверждения или опровержения этой гипотезы. В частности, не определено, насколько знакопеременный поток может ускорять транспорт молекул внутри ткани — питательных веществ, продуктов метаболизма, факторов роста и др.

Последние 15 лет развивается область инженерии тканей, и много экспериментальных и теоретических работ посвящены механике мягких тканей под динамической нагрузкой и транспорту молекул в этих тканях. Наиболее интенсивно исследуются бессосудистые ткани, в особенности хрящ. Скорость потоков в пограничной ткани имплантата моделировалась во многих работах, чаще всего с целью найти зависимость интенсивности биосинтеза от скорости потока3 без изучения механизмов этой зависимости. Несколько теоретических работ посвящено транспорту молекул в хряще и агарозном геле, результаты которых подтверждены экспериментально. Однако в этих работах предполагается, что молекулы не связываются и не задерживаются молекулами внеклеточного матрикса. Таким образом, не решена актуальная задача расчета транспорта молекул, связывающихся с матриксом, хотя известно, что многие белковые морфогены, факторы роста или протеазы, которые потенциально могут влиять на биосинтез клеток ткани, сорбируются на внеклеточном матриксе.

Еще одной интенсивно изучаемой задачей массопереноса макромолекул является растворение сгустков крови или тромбов. Медленная диффузия тромболитических ферментов и их связывание с молекулярной сеткой фибри-нового геля накладывает пространственное ограничение на скорость лизиса. Поток жидкости за счет градиента давлений увеличивает глубину проникновения макромолекул вследствие их конвективного переноса помимо диффузионного, что исследовалось экспериментально и теоретически4. Однако влияние переменного потока, возникающего при циклической деформации, не изучалось.

В связи с необходимостью оценить возможный вклад циклической деформации ткани в массоперенос молекул при физиологических нагрузках и

2Mauck et al„ J. Biomech. Eng., 2003, 125, 602-618

3Prendergast et a!., J. Biomech., 1997, 30(6), 539-548

4S. Diamond. S. Anand, Biophys. J., 1993, 65(6), 2622-2643

частотах оказывается целесообразным построить теоретическую модель, описывающую транспорт молекул при наличии знакопеременных потоков, вызванных циклической деформацией, и при условии связывания молекул с внеклеточным матриксом.

Цель и задачи исследования

Целью работы было выявить закономерности влияния циклической деформации ткани на транспорт в ней макромолекул, связывающихся с внеклеточным матриксом, и найти условия, при которых скорость массопереноса может существенно возрастать. (Под тканью подразумевается пористый материал, состоящий из полимерного каркаса, насыщенного жидкостью, в которой растворено рассматриваемое вещество. Перемещение молекул происходит под действием потока внеклеточной жидкости и за счет диффузии.)

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Построить модель деформации ткани для определения скоростей потоков жидкости в ней, вызванных внешней циклической нагрузкой.

2. Построить модель транспорта молекул, связывающихся с матриксом ткани, в условии переменных потоков, вызванных циклической деформацией ткани.

3. Установить, насколько потоки, возникающие при циклической деформации, увеличивают скорость транспорта молекул в ткани в зависимости от параметров, характеризующих внешнюю нагрузку, механические свойства ткани и свойства самих молекул.

Научная новизна

Впервые создана модель транспорта молекул внутри биологических гидрогелей с учетом потока жидкости, вызванного деформацией, и связывания вещества с полимерной сеткой геля. Модель позволяет описывать распределение потоков жидкости и концентраций молекул в тканях, граничащих с перемешиваемой жидкой средой. Проведено сравнение предсказаний модели с экспериментальными данными и продемонстрирована ее работоспособность.

Впервые с помощью модели проведен анализ зависимости скорости массопереноса веществ в геле от параметров связывания с молекулярным каркасом,

механических параметров геля, частоты и амплитуды деформации. Показано, что циклическая деформация может ускорять транспорт растворенных молекул и значительно ускорять накопление связывающегося вещества. Показано, что существует оптимальная частота циклической деформации, при которой накопление связывающегося вещества происходит с теоретически максимальной скоростью при данной амплитуде деформации.

Практическая значимость работы

На основе построенной модели можно предсказать интенсивность транспорта белковых факторов регенерации внутри гидрогелевого покрытия им-плантата при внешних нагрузках на имплантат. Результаты модели могут использоваться при подборе состава и характеристик гелевых коллагеновых материалов, используемых в качестве покрытий костных имплантатов, и проектировании динамической нагрузки для достижения максимальной скорости приживления. Также модель может служить основой при выборе факторов роста для заживления поврежденных тканей и протоколов их введения. Кроме того, результаты модели могут быть использованы при моделировании лизиса тромба, так как указывают на то, что эластичность тромба и пульсации давления крови могут иметь значение для транспорта тромболитических веществ внутрь сгустка и влиять на скорость его растворения.

Апробация результатов

Результаты работы были представлены на следующих конференциях: Х-ой Международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗЫ «Биохимическая физика» (Москва, 2010), 1-ой Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010), ХУШ-ой Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2011). Доклады о результатах работы были представлены на семинаре сектора информатики и биофизики сложных систем кафедры биофизики биологического факультета МГУ, семинаре лаборатории физической биохимии ИТЭБ РАН и семинаре лаборатории физической биохимии ГНЦ РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 публикации

в рецензируемых научных журналах из перечня ВАК и 4 — тезисы в трудах международных конференций.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и приложения. Полный объём диссертации — 128 страниц. Работа содержит 25 рисунков и 3 таблицы, библиография включает 140 источников.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность Сергею Петровичу Домогатскому за постоянную помощь в работе и многочисленные обсуждения, своему научному руководителю Энно Куставичу Рууге за всестороннюю поддержку. Автор признателен Д.П. Харакозу, Р.В. Полозову и Г.Ю. Ризниченко за внимание, ценные замечания и обсуждение результатов работы.

Краткое содержание работы

Введение

Во введении обоснована тема диссертации, сформулированы цели работы, кратко охарактеризованы методы решения; показана актуальность поставленной задачи, отражена научная новизна полученных результатов и их практическая значимость.

Глава 1. Роль потоков жидкости как механического стимула в регуляции функции биологических тканей.

Первая глава посвящена описанию свойств биологических тканей и обзору литературы по влиянию механических стимулов и транспорта молекул на дифференцировку клеток и тканей.

В разделе 1.1 описывается структура мягких биологических тканей, таких как соединительная и хрящевая, и обосновывается их рассмотрение как пористого материала, состоящего из твердой и жидкой фазы. Рассмотрены

механические свойства некоторых тканей и биологических гелей. Приводятся примеры приложения циклической нагрузки в процессе функционирования тканей и условия возникновения за счёт этого переменных потоков жидкости.

Раздел 1.2 посвящен обзору экспериментальных данных о влиянии механических стимулов на регуляцию биосинтеза клеток, в частности, при приживлении костного имплантата к кости. Особенное внимание уделено рассмотрению имеющихся в настоящее время данных о роли скорости потока внеклеточной жидкости. Перечислены известные механизмы чувствительности клеток к потоку. Обосновывается необходимость исследования внеклеточного транспорта молекул под действием потоков жидкости с помощью математического моделирования.

Глава 2. Существующие модели молекулярного транспорта в биологических тканях при циклической деформации.

Во второй главе представлен обзор литературы по моделированию механических свойств биологической ткани при циклической деформации, а также моделированию и экспериментальным исследованиям транспорта молекул внутри различных типов тканей под действием циклической деформации.

В разделе 2.1 приведена краткая история теоретического описания механических свойств биологических тканей на основе теории пороэластичности. Указаны примеры моделей, предсказания которых согласуются с экспериментальными данными и адекватно описывают вязкоэластичные свойства хрящевой ткани. Обосновывается применимость теории пороэластичности для описания скорости потоков жидкости при циклической деформации.

В разделе 2.2 дается обзор существующих моделей транспорта молекул в условиях циклической деформации, в которых поток жидкости описывается с помощью теории пороэластичности. Результаты этих моделей говорят о том, что скорость накопления или десорбции молекул увеличивается при циклической деформации по сравнению с диффузионным переносом. Перечисляются недостатки упомянутых моделей. Делается вывод о том, что существующие модели транспорта молекул не могут быть использованы для описания мас-сопереноса многих биологически значимых молекул, так как не учитывают связывания вещества с внеклеточным матриксом.

Глава 3. Модель потоков жидкости в ткани при циклической деформации.

В третьей главе описывается модель деформации ткани для расчета скоростей потоков жидкости в ней, вызванных внешней циклической нагрузкой.

В разделе 3.1 обосновывается схема модели, формулируются приближения и соответствующая им краевая задача.

Сначала опишем модель качественно. Биологические ткани (такие как соединительная ткань, хрящь, связки, мышцы, тромб) — это пористый материал, каркас которого составляет сеть из белков (коллаген и др.) и протео-гликанов, а поры заполняет внеклеточная жидкость. Поры связаны между собой, и приложение градиента гидростатического давления или другой движущей силы вызывает течение жидкости относительно каркаса. Каркас в отдельности от жидкости обладает механическими свойствами (модуль упругости, проницаемость, вязкоэластичные свойства), жидкость имеет вязкость. Полимерные гели, например, фибриновый, коллагеновый гель, составляющие основу многих тканей, также могут рассматриваться как пористый материал, и в этом смысле аналогичны тканям.

В процессе функционирования ткани подвергаются циклически меняющейся нагрузке, например, при ходьбе, жевании, вследствие сердечного ритма, мышечного сокращения. Характерный диапазон частот таких нагрузок — от 0,00\Гц до 10Гц. При этом ткань деформируется, но не сжимается, если внеклеточной жидкости некуда вытекать, т.к. жидкость практически несжимаема. Если же ткань граничит с резервуаром жидкости, то сжатие матрикса приводит к уменьшению объема пор и истечению жидкости из пор во внешний компартмент. При движении в обратном направлении (растяжении) поры увеличиваются и жидкость затягивается обратно в ткань.

Заметим, что так как тканью считается матрикс и клетки, также являющиеся частью каркаса, то под границами ткани имеются в виду именно границы матрикса. Таким образом, при сжатии объем ткани уменьшается за счет истечения жидкости.

В организме встречается много примеров ткани, граничащей с жидкостью: хрящ омывается синовиальной жидкостью, ткань в месте повреждения может граничить с гематомой или экссудатом (лимфа и плазма крови, вытекшие из сосудов и образовавшие полости), тромб граничит с кровью. В связи с этим

в работе построена модель системы, в которой ткань граничит с жидкостью и подвергается циклической деформации.

В качестве модели биологической ткани, граничащей с жидкостью, и подвергающейся деформации со стороны жестких стенок, принята схема неограниченной деформации (рис. 1). Ткань рассматривается как гомогенный пористый материал, состоящий из твердой фазы (сеть полимерных молекул и клетки) и жидкой фазы (внеклеточная жидкость).

Рис. 1 Схема модели. Фрагмент ткани прямоугольной формы зажат между двумя непроницаемыми пластинами, к верхней из которых прикладывается циклическая нагрузка; ткань имеет свободную поверхность, граничащую с жидким резервуаром. На расстоянии /1 от свободной поверхности ткань ограничена плоскостью симметрии или непроницаемой стенкой.

Система уравнений, описывающих механику ткани выводится из положений теории пороэластичности с учетом следующих приближений: п.1) Приближение малых деформаций.

п.2) Твердая и жидкая фаза несжимаемы, изотропны и гомогенны. п.З) Твердая фаза обладает линейной эластичностью, то есть модуль упругости матрикса не зависит от величины относительной деформации. Это приближение справедливо для полимерных гелей при относительной деформации ^ 5%5.

п.4) Скорость деформации мала, и можно считать, что в каждый момент времени справедливо условие равновесия напряжений в ткани, п.5) Силой тяжести можно пренебречь, и она не рассматривается, п.6) Коэффициент проницаемости ткани не зависит от величины относительной деформации. Это приближение также как и п.З справедливо для полимерных гелей при относительной деформации ^ 5%6.

5Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р., Статистическая физика макромолекул. М.: Наука. 1989

6на основе аналитического выражения из Sengers В. et al., J. Biomech. Eng., 2004, 126, 82-91

п.7) Напряжение в материале не зависит от г, что выполняется, если принято допущение об отсутствии трения между пластинами и тканью.

Перечисленные приближения модели позволяют вывести одномерное уравнение равновесия напряжений в ткани. Введем функцию

й(х; = их(х, £) + гх(£) • х, (1)

которая зависит только от координаты х, параллельной пластинам (см. рис. 1) и от времени. Здесь их(х, — смещение элемента матрикса с начальной координатой х в неподвижной системе отсчета, связанной с пластинами, в направлении х. е±(1) = £о • вт(27г/£) — относительная деформация ткани в перпендикулярном к х направлении г с амплитудой ео, возникающая вследствие приложения к верхней пластине синусоидальной нагрузки с частотой /. Из приближения п.7 следует, что относительная деформация ткани и напряжения в ней не зависят от г7.

В тексте диссертации показано, что скорость потока жидкости относительно матрикса, будет выражаться через й(х, £):

= (2)

а также описывается законом Дарси, то есть скорость потока пропорциональна градиенту давления:

= (3)

о х

где р — давление в жидкости, к — коэффициент проницаемости ткани для внеклеточной жидкости.

Тогда условие равновесия напряжений в ткани (п.4) можно записать в следующем виде:

л - ~\2~

си си

— = НА-к-~, (4)

сЬ ох1

где Нд — модуль упругости для ограниченной деформации. Функция й(х, £) удовлетворяет уравнению параболического типа, аналогичному уравнению диффузии.

Граничное условие на свободной поверхности ткани соответствует приложенной к верхней пластине синусоидальной нагрузке, приводящей к относительной деформации в направлении г, равной е^. Смещение на свободной

'АгшБиопг С.О. е1 а1„ Л. ВютесИ. Епг.. 1984, 106, 165-173

границе равно их{1г,Ь) = —е± ■ к-2и, где V — коэффициент Пуассона, т.к. при сжатии по оси г растяжение материала происходит только по оси х. Отсюда граничное условие Дирихле на свободной границе:

й(Л, V) = (1 - 2и) ■ к ■ £0 • ¿¿71(2*70. (5)

Граничное условие на неподвижной границе — нулевое смещение:

ы(0, £) = 0. (6)

В начальный момент времени £"±(0) = 0 и и(х, 0), поэтому

й(х, 0) = 0. (7)

В разделе 3.2 приводится результат численного интегрирования уравнения (4) с условиями (5), (6), (7) и решение для скорости потока жидкости V (из (2)), обсуждаются характерные особенности полученного решения и проводится сравнение с существующими моделями и экспериментами.

Основным параметром, характеризующим степень деформации ткани вследствие прикладываемой нагрузки, является максимальная относительная деформация ткани етах, пропорциональная нагрузке (етах ~ (1 - 2и) - е0). На рис. 2а приведена зависимость относительной деформации ткани от расстояния для двух экстремальных положений пластины. Когда е± = ео. то ех = —£о на непроницаемой границе и ех = етах на свободной границе.

£тах

(б)

1 Гц 1

0,1 Гц .]

0,01 Гц

О 1 2

X. ММ X, ММ

Рис. 2 а) Относительная деформация ткани в нижнем «---»и верхнем «—» положении пластины

при нагрузке с частотой 0.01 Гц б) Максимальная скорость потока за цикл нагрузки для частот 1, 0,1 и 0,01 Гц. Значения параметров: етах = 0,05, и = 0, IIл к = ¡

Максимум скорости потока в течение одного цикла нагрузки достигается на поверхности ткани и растет с частотой (см. рис. 26). Характерная глубина, на которой максимальная скорость потока жидкости падает в е раз, зависит от частоты, так как зависит от времени приложения нагрузки (что следует из аналитического решения уравнения (4)):

Уравнение (4) выведено аналогично работе Армстронга и соавторов7, в которой, однако, получено уравнение в полярных координатах для цилиндрической геометрии, имеющее другой вид. Кроме того, новым в настоящей модели является то, что с помощью замены переменной показано совпадение уравнения для неограниченной деформации в декартовых координатах (при v = 0) с уравнением для ограниченной деформации8.

Глава 4. Модель транспорта макромолекул, связывающихся с матриксом, при циклической деформации ткани.

В четвертой главе описывается основная в диссертации модель транспорта молекул в ткани за счет потоков внеклеточной жидкости, вызванных циклической внешней нагрузкой. Учитывается связывание вещества с компонентами матрикса. Рассчитывается, на сколько знакопеременные потоки увеличивают скорость транспорта по сравнению с диффузией, и как этот эффект зависит от характеристик ткани, вещества, нагрузки.

В разделе 4.1 формулируется схема модели, приближения и соответствующая им краевая задача.

В качестве модели, описывающей транспорт молекул внутри ткани, рассматривается проникновение вещества внутрь ткани из внешнего резервуара с жидкостью. Схема модели изображена на рис. 1. Резервуар будем считать хорошо перемешиваемым, и его объем много больше объема ткани, в который проникает вещество. Следовательно, концентрации веществ в резервуаре гомогенны и постоянны во времени.

"Mow V. et al., J. Biomech. Eng., 1980, 102, 73-83

(8)

Коэффициент диффузии И не зависит от деформации, что справедливо для малой относительной деформации ^ 5%9.

В модели учитывается связывание молекул вещества (Р) со связывающими центрами (./V), расположенными на полимерных молекулах внеклеточного матрикса. Реакция образования связанной формы (В)

^ + N ^ В (9)

считается бимолекулярной реакцией с константой ассоциации ка и константой диссоциации комплекса ка- Скорость изменения концентрации связанных молекул описывается уравнением:

~ = ка ■ ^(Л^ - св) - ка ■ св, (Ю)

где св — концентрация связанных молекул, ср — концентрация свободных молекул, N — концентрация связывающих центров, рассчитанные на единицу объема жидкой фазы.

Если считать, что пористость недеформированной ткани (отношение объема> жидкости ко всему объему) близка к единице фо ~ 1, то изменение концентрации свободных молекул за счет диффузионного переноса, движения с потоком жидкости и реакции связывания с компонентами матрикса, описывается уравнением:

дсР „^ср с1 , , * дсв ,1П

где скорость течения жидкости ь(х, Ь) вычисляется по формуле (2). Граничные и начальные условия системы ((10), (11)) имеют вид:

сНМ) = со, =0, ср(х, 0) = 0, св(х, 0) = 0, (12)

V ох )1=0

где с0 — концентрация молекул в резервуаре.

В разделе 4.2 определяются безразмерные параметры системы; из данных литературы вычисляется диапазон значений этих параметров, характерный для реальных тканей, молекул и физиологических нагрузок, для которого будет проводится численный расчет.

9на основе аналитического выражения из Ogston A.G. et al.. Proc. R. Soc. Lond. A, 1973, 333, 297-316

Так как расстояние от поверхности ткани, на котором скорость потока жидкости падает в е раз, зависит от частоты, эффект увеличения скорости транспорта молекул за счет конвекции может присутствовать только в слое толщиной порядка Л (см. (8)). Для определенности расчет проводится в зоне толщиной к = 2Л. Такой выбор области интегрирования связан с тем, что влияние потока жидкости на транспорт молекул убывает по мере продвижения фронта вглубь ткани, и скорость транспорта молекул на большем расстоянии от поверхности будет равна скорости диффузионного переноса.

Для того, чтобы определить безразмерные параметры, от которых зависит общее решение задачи, перейдем к нормированным переменным, используя выражение (8) для к:

4 = - ■ г, сРВ = —. (13)

2Л/ВД7' 4 ' со

Тогда система уравнений (10) и (11) с краевыми условиями (12) будет

иметь вид:

Г ¡¡¿г ,

Чг + с г

Мя. -

М ~

£5В: - 4- А.

£>£' - Я, Ох12 ^ (V

к2-с'в, (14)

(м) =°- 4(М) = 1, с'р(х', 0) = 0, с'в(х', 0) = 0,

. V / х'=0

где введены четыре безразмерных параметра:

НАк ка-с0- 4 ка-4 N

и9 = -рг-< ^ = —7—' ^ = т> ^ = —• 05

£> / / со

Параметр определяет отношение характерной скорости потока жидкости относительно матрикса при деформации к характерной скорости диффузии вещества относительно жидкости к\ и ^ — отношения характерного времени деформации к характерному времени связывания и характерному времени диссоциации ^ соответственно. И' — отношение концентрации связывающих центров к концентрации молекул в растворе.

Скорость течения жидкости — Щ- находится из уравнения (4) с краевыми условиями (5), (6), (7), в безразмерных переменных имеющего вид:

{да _ о2й'

гс 5й*> (16)

й'(М) = (1-2«/)-£о-вт(2тг/'«')! й'(°.0=°. й'(:г',0) = 0,

где безразмерная частота равна /' = / • = 4.

Решение задачи (14), (16) зависит от значений пяти параметров: Rg, к\, к->, N' и етах. Диапазон физиологических значений этих параметров определен из данных литературы для некоторых тканей, биологических гидрогелей и характерных для них молекул с различными свойствами (см. таблицу 1): Rg = 10 + 1000; JV' = 0,1 v- 100; h = ^ -н % и к2 = Ю~6 102, т.к. / = 0,001 10 Гц. Также рассматривается значение к\ = 0, соответствующее отсутствию связывания вещества с матриксом. Диапазон деформаций £тах = 0,005 -н 0,05.

Таблица 1. Механические параметры биологических тканей и гидрогелей и параметры взаимодействия с этими тканями характерных для них молекул.

Матрикс IIa. кПа к. х10~6 мм2 /кПас Ф и Молекула D.xlO-6 мм2 /с К. 11цМ-с kd. 1 /с N

Хрящ 2'10 200-700 0,2-2 0,8 0,090,16 IGF-I декстран 3 кДа глюкоза 5 15 1000 0,4 0,001 50 нМ

Соединительная ткань2'11 100-1000 10-20 0,95 0,3 VEGF 90 4 0,0003 ■

Фибриновый гель 1 -2%"'1г 0,1-1 10000010000 0,99 0,250,3 плазмин 50 0,1-0,01 0,0001 60 iiM

Коллагеновый гель 1%13 5 1000 0,99 0.2 фибро-нектин 25 0,1 0,001 30 нМ

Агарозный гель 2-3%14'15 10-20 700 - 100 0,97 0.4 альбумин декстран 3 кДа 50 100 - - ■

Раздел 4.3 посвящен результатам численного интегрирования системы уравнений (14), (16). В качестве меры увеличения скорости транспорта молекул за счет циклической деформации рассчитывается функция среднего за цикл выигрыша в накоплении вещества по сравнению с диффузией. Дает-

'"M.Soltz et al., Ann. Biomed. Eng., 2000, 28(2), 150-159; L.Zhang et al„ Arch. Biochem. Biophys, 2007,

457(1). 47-56

"C. Helm et al., PNAS, 2005, 102(44), 15779

12Weisel J., Biophys. Chem., 2007, 112(2-3), 267-276; J. Noailly et al., J. Biomech., 2008, 41(15), 3265-3269; M. Matveyev, S. Domogatsky, Biophys. J., 1992, 63(3), 862

l3D. Vader et al., PLoS One, 2009, 4(6), e5902; S. Ramanujan et al., Biophys.J., 2002, 83(3), 1650-1660; K.

Ingham et al., J. Biol. Chem., 1988, 263(10), 4624

UF. Urciuolo et al., AlChE J., 2008, 54(3), 824-834; A. Pluen et al. Biophys. J., 1999, 77(1). 542-552

ся определение функции выигрыша. Приводится зависимость выигрыша от значений параметров в пределах принятого диапазона. Функция выигрыша определяется следующим образом:

МсотЦ) - Мтг(£)

(17)

где Мсопу(£) = С с'(х, Ь)йх — количество молекул, накопленных в ткани за счет конвекции и диффузии в присутствии циклической деформации; Мащ(£) = ^с'(хЛ)(1х — количество молекул, накопленных в недеформируемой ткани только за счет диффузии. <?(£) показывает, на сколько больше молекул накопилось в ткани к моменту времени £ при ее циклической деформации по сравнению с количеством вещества, накопленным за счет диффузии в отсутствие циклической деформации при тех же значениях остальных параметров.

На рис. За представлен вид функции выигрыша для накопления свободных и связанных молекул по отдельности, а также общего числа молекул. б(£) осциллирует с частотой, равной частоте нагрузки. Поэтому характеристикой увеличения скорости транспорта молекул считаем среднее значение С(£) за один цикл, Са„(£), которое вычисляется как среднее между ближайшими к данной точке максимумом и минимумом. Са„(£) постепенно снижается со временем. Это связано с тем, что фронт концентрации проходит зону больших скоростей потока жидкости, и величина направленного переноса падает по сравнению с диффузионным переносом.

свободные молекулы свободные+связанные связанные молекулы

0.2 0.4 0.6 0.8 1 Нормированное время X/И,

Рис. 3 а) Функция выигрыша для свободных молекул, связанных молекул и их суммы. Значения параметров: етах = 0,05, Яд = 200, к] = 1, к2 = 10 "3, Л" = 1. Время £' = 15 соответствует 60 циклам. б) Распределение концентрации свободных (серый) и связанных (черный) молекул в середине последнего цикла: «—» — с циклической деформацией, «- - -»> — без циклической деформации.

Из графика видно, что при циклической деформации увеличивается скорость накопления вещества в ткани, что означает увеличение интенсивности транспорта молекул. При этом выигрыш для свободных молекул больше (на 60-ом цикле для данных значений параметров он составляет 0,16), чем для связанных молекул (0,1) и общего числа молекул (0,12).

На рис. 3б показаны профили концентраций свободных и связанных молекул, соответствующие последнему циклу на рис. За. При циклической деформации оба фронта прошли глубже по сравнению с диффузией без деформации. Разность площадей под кривыми концентрации свободных молекул равна Са„ = 0.16, связанных молекул — С?а„ = 0,1.

Графики на рис. 4а и 46 показывают, что выигрыш (?„„(() растет с увеличением Н-д И £тах* Качественно Са„(£) ~ у/ТГд, ~ Зависимости выигрыша от параметров кг, к2 и Л/7 приведены на рис. Авгд. Графики Ав и 45 имеют максимум в значениях = 1 и Ы' = 10. Так как к\ зависит от частоты нагрузки (см. (15)), наличие максимума указывает на то, что существует оптимальная частота деформации для данного вещества, при которой достигается максимальный выигрыш в накоплении вещества за счет деформации. Этот вывод проиллюстрирован на конкретных примерах в главе 5.

свободные молекулы ^-связанные

- свободные + связанные

(В) (Г) .....- (Д)

кх к2 АГ'

Рис. 4 Среднее значение выигрыша в момент времени, соответствующий 100 циклам нагрузки, в зависимости от значений безразмерных коэффициентов: а) етах, б) для суммы связанных и свободных молекул; в) к\, г) к2 и д) ЛГ' для свободных молекул, связанных и их суммы. Значения остальных параметров: а) = 200, = 0, б) £"тах = 0,05, = 0; при Ид = 200, етах = 0,05 в) кц/кх = 10-3, ЛГ' = 1 г) Л" = 1, кх = 1, д) кх = 1 ,к2= 10"3.

В разделе 4.4 проведена верификация модели. Она включает в себя подраздел 4.4.1 — сравнение предсказаний модели с экспериментальными данными. В подразделе 4.4.2 некоторые результаты сравниваются с теоретическими выводами других моделей. Анализируется место настоящей модели среди существующих моделей транспорта молекул в циклически деформируемой ткани.

Рис. 5 а) Средняя по образцу концентрация декстрана 3 кДа, нормированная на концентрацию в растворе, в зависимости от времени по данным Chiihinc ' (символы: ...» — при циклической деформации, «о» — без ц.д.) и по результатам модели (*—» при ц.д., «- - без ц.д.). В начальный момент времени концентрация декстрана в геле равнялась нулю. В модели приняты следующие параметры, соответствующие эксперименту: е0 = ОД. = 15, fci = 0, / = 1 Гц, h = 2,5 мм. б) Средняя по образцу концентрация IGF-I, нормированная на концентрацию в растворе, в зависимости от времени по данным Bonassar16 (<■■'> — при ц.д., «о» — без ц.д.) и по результатам модели. Диапазон значений параметров, соответствующих эксперименту и принятых в модели: в0 = 0.2, Rg 7i) 100, fei = 4, k:, = 0,25, N' = 1,5, / = 0,1 Гц, h= 1,3 -i- 1,5 мм. В начальный момент времени концентрация IGF-I в хряще равнялась нулю. Предсказания модели для переноса при циклической деформации лежат в зоне, ограниченной кривыми <•—», без деформации — в зоне, ограниченной кривыми «- - -».

На рис. 5 представлено сравнение предсказаний модели с результатами двух наиболее близких к моделируемой задаче экспериментов: по накоплению декстрана 3 кДа в 2% агарозном геле (нет связывания молекул с матриксом)15 и по накоплению белка IGF-I в хряще (молекулы связываются с матриксом)16.

В целом, можно заключить, что предсказания модели близки к экспериментальным данным как для не связывающихся молекул, так и для случая связывания. Отклонения результатов расчета от экспериментальных точек объясняются неточными данными о параметрах ткани и молекул, ошибкой

l5N. Chahine et al„ Biophys. J., 2009, 97(4), 968

16L. Bonassar et al„ J. Orthop. Res., 2001, 19 (1), 11-17

эксперимента и тем, что относительная деформация в экспериментах несколько выше допустимой в приближении малых деформаций величины.

Таблица 2. Сравнение особенностей построенной модели с существующими моделями транспорта молекул в тканях и гелях, граничащих с жидким резервуаром, при их циклической деформации.

М2 2003 о о CS) </) m о о сч N со о ся N г- 8 см о 00 о о tN ъ Настоящая модель

Обобщенная модель/ Модель транспорта в хряще • • • • «

о о о

Учет связывания с матриксом •

Есть сравнение с экспериментом • • •

Приближение малых деформаций/ Результаты даны для етах > 5% (до 20%) •

о о о о о

Зависимость параметров ткани от отн. деф. е: Нелинейная эластичность матрикса Коэффициент проницаемости зависит от е Коэффициент диффузии зависит от е • • • • •

0 О о о о

О о о

Далее проводится сравнение с существующими моделями транспорта молекул в тканях и гелях при циклической деформации. Имеется шесть наиболее близких к данной работе моделей, опубликованных к настоящему времени. Краткое сравнение принятых приближений, особенностей и приложения моделей приведено в таблице 2. Настоящая модель, в отличие от предыдущих, учитывает связывание молекул с внеклеточным матриксом и является обобщенной, то есть рассматривает влияние значений параметров на решение. С другой стороны, модель применима для малых деформаций, при которых механические свойства ткани не зависят от величины деформации.

В заключающем разделе 4.5 проводится краткое суммирование и обсуждение результатов, формулируются и обсуждаются соответствующие выводы (см. выводы 2-4 на стр. 22).

"B. Sengers et al., J. Biornech. Enging., 2004, 126, 82-91

,8L. Zhang, A. Szerl, Proc. R. Soc. Lond. A, 2005, 461(2059), 2021-2037

19L. Zhang, A. Szeri, Comp. Math. Applic.. 2007, 53, 232-246

20B. Gardiner et al., Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng., 2007, 10(4), 265-278

Глава 5. Примеры приложения модели.

Пятая глава посвящена расчету с помощью построенной модели скорости накопления белка плазмина в фибриновом геле и белка фибронектина в коллагеновом геле. Для этих примеров подтверждаются закономерности, выведенные в обобщенной модели. Рассчитывается величина выигрыша в скорости накопления молекул в условиях циклической деформации с максимальной относительной деформацией 5% и дается оценка оптимальной частоты, при которой выигрыш достигает максимального значения. В заключении рассматриваются возможные приложения модели для решения медико-биологических задач.

В разделе 5.1 приводятся результаты расчета функции выигрыша для переноса плазмина в 1% фибриновом геле под действием циклической деформации. Формулируются выводы (см. вывод 5 на стр. 22).

В таблице 3 приведены значения параметров фибринового геля и плазмина, используемые в модели, и значения функции выигрыша в накоплении свободного плазмина для четырех частот. Значение в таблице — это на 100-ом цикле нагрузки. На частоте 1 Гц усредненная функция выигрыша имеет максимум. Величина выигрыша в максимуме в 3 раза выше по сравнению с выигрышем для не связывающихся молекул того же размера. График, показывающий рассчитанные значения выигрыша для накопления свободного плазмина, связанного и суммарного количества плазмина, представлен на рис. 6.

Таблица 3. Параметры и результаты моделирования накопления плазмина в фибриновом геле и фибронектина в коллагеновом геле для различных частот циклической нагрузки.

Параметры Результаты

£-тах ДГ' к2/к1 ¡.Гц /1, мм С„„ (100 циклов) есть связывание С„„ (100 циклов) нет связывания

Фибриновый гель \% + плазмин 10 0,1 0.03 0,15 0,08

0.05 200 50 0.001 1 1 0,1 0,23 0,08

0,1 10 0,3 0,2 0,08

0,01 100 1 0,14 0,08

Колагеновый гель 1% + фибронектин 1 0,01 0,06 0,09 0,08

0,05 200 1 0.1 0,1 од 0,2 0,14 0,08

0,01 1 0,6 0,15 0,08

0,001 10 2 0,10 0,08

0,25

Сау 0

О — нет

н_свободные

в молекулы

▲— связанные

в.

о — свободные + связанные

связывания

0,05

0.01

0.1

Частота/ Гц

Рис. 6 Зависимости среднего значения функции выигрыша от частоты в момент времени, соответствующий 100 циклам нагрузки, для свободного плазмина, связанного, их суммы, и случая если бы плазмин не связывался с матриксом.

Раздел 5.2 посвящен моделированию транспорта фибронектина в 1% кол-лагеновом геле под действием циклической деформации. Результаты представлены в Таблице 3. Максимальное увеличение скорости накопления белка достигается на частоте 0,01 Гц. (см. вывод 6 на стр. 22).

В разделе 5.3 обсуждаются варианты применения настоящей модели: в задаче проектирования гидрогелевых покрытий имплантатов, в задаче предсказания фармакокинетики лекарств внутри глаза, в задаче моделирования растворения тромба.

По результатам построенной модели циклическая деформация небольшой амплитуды может приводить к увеличению скорости транспорта веществ в биологических тканях на несколько процентов. В особенности этот эффект проявляется при транспорте молекул, имеющих свойство связываться с матриксом. Таким свойством обладают факторы роста тканей и другие морфо-генетические факторы. Также известно, что клетки чувствительны к малому изменению концентраций (на несколько процентов). Таким образом, результаты модели не опровергают гипотезу о том, что механизм чувствительности клеток к потоку жидкости может быть связан с изменением концентраций и градиентов молекул, поступающих в ткань извне или секретируемых самими клетками.

Одним из примеров перестройки ткани при воздействии циклической деформации является процесс приживления костного имплантата. В медицине актуальна задача достижения наилучшего приживления за короткий срок.

Для этого используются гидрогелевые покрытия имплантатов на основе биополимеров, таких как коллаген. Также возможно применение факторов роста и регенерации в процессе приживления. Результаты настоящей модели позволяют учесть динамическую нагрузку на имплантат в процессе регенерации. Модель может быть использована для расчетов скорости проникновения лекарств внутрь покрытия или скорости выхода внесенных туда белковых факторов.

Массоперенос макромолекул за счет движения с потоком жидкости играет роль в тканях с ограниченным кровотоком, таких как хрящ или стекловидное тело. В частности, одной из актуальных медицинских задач является моделирование фармакокинетики лекарств внутри глаза, введенных в стекловидное тело. Такие расчеты необходимы для определения места и дозы вводимого лекарственного препарата. На потоки водянистой влаги внутри камер глаза и сквозь стекловидное тело к сетчатке влияют механические напряжения, оказываемые извне на стенку глаза. Настоящая модель может быть применена для расчетов распределения лекарств внутри глаза и скорости их выведения.

Следующий вариант приложения модели связан с задачей моделирования рассасывания тромбов, закупоривающих сосуд. Существующие в настоящее время модели не учитывают эластичность стенок сосудов и материала тромбов и не достаточно полно могут описать процесс лизиса. Вместе с тем, большинство протеаз, участвующих в растворении тромба, связываются с фибриновым матриксом, что существенно ограничивает проникновение их внутрь сгустка. По результатам построенной в работе модели можно предположить, что циклическая деформация вязкоэластичного тромба может влиять на транспорт протеолитических ферментов вблизи границы тромб/кровь. Модель предсказывает наилучшее ускорение транспорта белка с характеристиками плазмина при циклической деформации с частотой 1 Гц, что совпадает с частотой пульсаций в сосудах. Модель, таким образом, может быть использована как основа для моделирования лизиса тромба с учетом его вяз-коэластичности.

Результаты и выводы

1. Построена модель потоков внеклеточной жидкости в биологической ткани с нарушенным кровоснабжением, вызванных циклической деформацией ткани. Построена модель транспорта макромолекул в ткани под действием этих потоков с учетом связывания молекул с внеклеточным матриксом. Расчеты кинетики массопереноса некоторых молекул в хряще и агарозном геле, проведенные на основе модели, согласуются с экспериментальными данными.

2. С помощью модели показано, что скорость транспорта молекул увеличивается под действием циклической деформации ткани по сравнению с диффузионным переносом. Причем для белка с молекулярной массой порядка 100 кДа достигается двукратное увеличение скорости его накопления при деформации ткани с амплитудой 5%. При этом увеличение скорости накопления в ткани макромолекул, которые связываются с матриксом, еще в несколько раз выше, чем для не связывающихся молекул.

3. Для макромолекул, которые связываются с компонентами матрикса, в диапазоне физиологических частот (0,001 - 10 Гц) существует оптимальная частота нагрузки, обеспечивающая максимальную скорость транспорта при постоянстве остальных параметров, характеризующих внешнюю нагрузку, механические свойства ткани и свойства молекул.

4. При построении модели проведено преобразование большого набора физиологических характеристик ткани, молекулы и внешней нагрузки к меньшему числу безразмерных коэффициентов. Полученные зависимости эффекта циклической деформации от значения этих коэффициентов позволяют оценить диапазон увеличения скорости транспорта макромолекул, достижимый в физиологических условиях.

5. На примере транспорта плазмина в 1% фибриновом геле рассчитано максимальное увеличение скорости накопления в геле плазмина, которое достигается при частоте I Гц н составляет около 23% при относительной деформации 5%.

6. На примере транспорта фибронектина в 1% коллагеновом геле рассчитано максимальное увеличение скорости накопления в геле фибронектина, которое достигается при частоте 0,01 Гц и составляет около 15% при относительной деформации 5%.

Список публикаций по теме диссертации

1. М.А. Ахманова, Н.В. Игнатова, С.П. Домогатский, В.Ю. Евграфов, Ю.Е. Батманов. Модель фармакодннамнки кеналога при субтеноновом введении на коллагеновой гемостатической губке.// Вестник РГМУ, 2007, Т. 59(6), С. 41-44.

2. М.А. Ахманова, С.П. Домогатский, Э.К. Рууге. Ускорение транспорта макромолекул в биологических тканях под действием циклической деформации.// Сборник трудов Х-ой Международной молодежной конференции ИБ-ХФ РАН-ВУЗЫ «Биохимическая физика» (Москва), 2010, С. 15-16.

3. Ахманова М. А., Домогатский С. П. Ускорение транспорта макромолекул в мягких тканях под действием циклической деформации.// Сборник трудов 1-ой Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург), 2010, Т. 2, С. 11-12.

4. Ахманова М.А., Домогатский С.П., Евграфов В.Ю. Моделирование потоков жидкости внутри человеческого глаза и их влияние на биораспределение лекарственных веществ.// Сборник трудов 1-ой Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург), 2010, Т. 2, С. 10-11.

5. Ахманова М.А., Домогатский С.П. Модель транспорта макромолекул в биологических тканях под действием циклической деформации.// Тезисы ХУШ-ой Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино), 2011, Т. 18, С. 20.

6. М.А. Ахманова, С.П. Домогатский, В.Ю. Евграфов. Компьютерная модель потоков жидкости внутри глаза человека.// Биофизика, 2011, Т. 56(1), С. 129-135.

Принятые обозначения

и(ж, 2, i) — смещение элемента твердой фазы относительно его начального положения (.

их, U; — компоненты смещения твердой фазы по осям х и г,

е(х, t) — относительная деформация твердой фазы по оси х ;

£ттш1 — максимальная относительная деформация твердой фазы по х;

£i(t) — отн. деф. ткани по г в следствие приложенной нагрузки на верхнюю пластину;

со — амплитуда относительная деформация ткани в направлении z;

/ — частота нагрузки;

й(х, t) = uz(x, t) + £j_(t) ■ x\

v(x, t) — скорость жидкости относительно твердой фазы; р(х. t) — давление в жидкости;

к — коэффициент проницаемости твердой фазы для жидкости; ИА — модуль упругости ткани при ограниченной деформации; v — коэффициент Пуассона;

ф — пористость ткани (отношение объема жидкости ко всему объему ткани);

h — характерная глубина проникновения возмущения внутрь ткани;

cf(x, f) — концентрация свободных молекул в ткани;

ca(x,i) — концентрация связанных молекул в ткани;

со — концентрация свободных молекул в резервуаре с жидкостью;

N — концентрация связывающих центров;

кл — константа ассоциации;

kd — константа диссоциации;

D — коэффициент диффузии;

х', t', a, dFB, f — нормированные переменные, см. стр. 13; Rg, fc2. N' — безразмерные коэффициенты, см. стр. 13; G(t) — функция выигрыша;

(*av(t) — среднее значение функции выигрыша за один цикл нагрузки.

Подписано в печать 21.04.2011 Формат 60x88 1/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 1102 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Ахманова, Мария Александровна

Используемые обозначения

Введение ' 1 '

ГЛАВА 1. Роль потоков жидкости как механического стимула в регуляции функции биологических тканей

1.1. Биологическая ткань как гель и вязкоупругая среда

1.1.1. Структура биологической ткани.

1.1.2. Состав и свойства некоторых биологических гидрогелей и тканей.

1.2. Взаимосвязь деформации тканей, потоков внеклеточной жидкости и функционирования тканей.

1.2.1. Течение внеклеточной жидкости в ткани и перенос молекул.

1.2.2. Деформация тканей в физиологических условиях. Характерные частоты нагрузки.

1.2.3. Возникновение знакопеременного потока внеклеточной жидкости при переменной механической нагрузке.

1.2.4. Явления в биологических тканях, обусловленные их циклической деформацией и потоками внеклеточной жидкости.

1.2.5. Изменение концентрации молекул под действием потоков жидкости как механизм чувствительности клеток к потоку.

ГЛАВА 2. Существующие модели молекулярного транспорта в биологических тканях при циклической деформации 35 2.1. Моделирование потоков жидкости в ткани при механической деформации.

2.1.1. Основные положения теории пороэластичности.

2.1.2. Существующие модели деформации биологических тканей. . . 39 2.2. Модели транспорта молекул в ткани и геле при циклической деформации.

ГЛАВА 3. Модель потоков жидкости в ткани при циклической деформации

3.1. Формулировка модели.

3.1.1. Качественное описание деформации ткани.

3.1.2. Схема модели.

3.1.3. Постановка краевой задачи.

3.1.4. Эквивалентность схемы неограниченной деформации схеме ограниченной деформации при выводе основного уравнения.

3.2. Численное решение.

3.2.1. Аналитическое решение.

3.2.2. Метод решения.

3.2.3. Результат численного решения.

3.2.4. Обсуждение.

3.2.5. Сравнение с другими моделями и экспериментальными данными.

ГЛАВА 4. Модель транспорта макромолекул, связывающихся с матриксом, при циклической деформации ткани

4.1. Формулировка модели.

4.1.1. Качественное описание модели.

4.1.2. Постановка краевой задачи массопереноса.

4.2. Определение безразмерных параметров.

4.2.1. Переход к безразмерным переменным.

4.2.2. Определение значений безразмерных параметров.

4.3. Численное решение.

4.3.1. Решение для молекул, не связывающихся с матриксом.

4.3.2. Решение для молекул, связывающихся с матриксом.

4.3.3. Функция выигрыша.

4.4. Верификация модели.

4.4.1. Сравнение предсказаний модели с экспериментальными данными.

4.4.2. Сравнение настоящей модели с другими моделями.

4.5. Обсуждение результатов и выводы

ГЛАВА 5. Примеры приложения модели

5.1. Расчёт транспорта плазмина в фибриновом геле.

5.2. Расчёт транспорта фибронектина в коллагеновом геле.

5.3. Перспективы и возможные приложения настоящей модели для решения биомедицинских задач.

Результаты и выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Модель транспорта макромолекул в биологической ткани при циклической деформации"

Актуальность темы

Экспериментально доказано, что поток внеклеточной жидкости, в том числе знакопеременный, стимулирует биосинтез и влияет на скорость регенерации ткани [26]. Одним из примеров регенерации ткани является процесс приживления костного имплантата. Ткань на стыке имплантата и кости постепенно перестраивается. Для каждого типа ткани существует оптимальный диапазон скоростей потоков, определяющий образование именного этого типа (например, соединительной ткани, хряща, кости). Если поток ниже некоторого значения, то происходит резорбция, то есть растворение матрикса и отторжение имплантата. Одним из вариантов воздействия потока жидкости на клетки может быть изменение концентрации молекул вокруг них. Во многих работах предполагается, что изменение скорости переноса питательных веществ и морфогенов и есть тот стимул, на который непосредственно реагируют клетки [76]. Однако, существующих на данный момент исследований не достаточно для подтверждения или опровержения этой гипотезы. В частности, не определено, насколько знакопеременный поток может ускорять транспорт молекул внутри ткани — питательных веществ, продуктов метаболизма, факторов роста и др.

Последние 15 лет развивается область инженерии тканей, и много экспериментальных и теоретических работ посвящены механике мягких тканей под динамической нагрузкой и транспорту молекул в этих тканях. Наиболее интенсивно исследуются бессосудистые ткани, в особенности хрящ. Скорость потоков в пограничной ткани имплантата моделировалась во многих работах, чаще всего с целью найти зависимость интенсивности биосинтеза от скорости потока без изучения механизмов этой зависимости [97]. Несколько теоретических работ посвящено транспорту молекул в хряще и агарозном геле, результаты которых подтверждены экспериментально. Однако в этих работах предполагается, что молекулы не связываются и не задерживаются молекулами внеклеточного матрикса. Таким образом, не решена актуальная задача расчета транспорта молекул, связывающихся с матриксом, хотя известно, что многие белковые морфогены, факторы роста или протеазы, которые потенциально могут влиять на биосинтез клеток ткани, сорбируются на внеклеточном матриксе.

Еще одной интенсивно изучаемой задачей массопереноса макромолекул является растворение сгустков крови или тромбов. Медленная диффузия тромболитических ферментов и их связывание с молекулярной сеткой фибринового геля накладывает пространственное ограничение на скорость лизиса. Поток жидкости за счет градиента давлений увеличивает глубину проникновения макромолекул вследствие их конвективного переноса помимо диффузионного, что исследовалось экспериментально и теоретически [35]. Однако влияние переменного потока, возникающего при циклической деформации, не изучалось.

В связи с необходимостью оценить возможный вклад циклической деформации ткани в массоперенос молекул при физиологических нагрузках и частотах оказывается целесообразным построить теоретическую модель, описывающую транспорт молекул при наличии знакопеременных потоков, вызванных циклической деформацией, и при условии связывания молекул с внеклеточным матриксом.

Цель и задачи исследования

Целью работы было выявить закономерности влияния циклической деформации ткани на транспорт в ней макромолекул, связывающихся с внеклеточным матриксом, и найти условия, при которых скорость массопере-носа может существенно возрастать. (Под тканью подразумевается пористый материал, состоящий из полимерного каркаса, насыщенного жидкостью, в которой растворено рассматриваемое вещество. Перемещение молекул происходит под действием потока внеклеточной жидкости и за счет диффузии.)

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

Научная новизна

Впервые с помощью модели проведен анализ зависимости скорости мас-сопереноса веществ в геле от параметров связывания с молекулярным каркасом, механических параметров геля, частоты и амплитуды деформации. Показано, что циклическая деформация может ускорять транспорт растворенных молекул и значительно ускорять накопление связывающегося вещества. Показано, что существует оптимальная частота циклической деформации, при которой накопление связывающегося вещества происходит с теоретически максимальной скоростью при данной амплитуде деформации.

Практическая значимость работы

На основе построенной модели можно предсказать интенсивность транспорта белковых факторов регенерации внутри гидрогелевого покрытия имплантата при внешних нагрузках на имплантат. Результаты модели могут использоваться при подборе состава и характеристик гелевых кол-лагеновых материалов, используемых в качестве покрытий костных им-плантатов, и проектировании динамической нагрузки для достижения максимальной скорости приживления. Также модель может служить основой при выборе факторов роста для заживления поврежденных тканей и протоколов их введения. Кроме того, результаты модели могут быть использованы при моделировании лизиса тромба, так как указывают на то, что эластичность тромба и пульсации давления крови могут иметь значение для транспорта тромболитических веществ внутрь сгустка и влиять на скорость его растворения.

Апробация результатов

По материалам диссертации опубликовано б работ, из них 2 публикации в рецензируемых научных журналах из перечня ВАК и 4 — тезисы в трудах международных конференций.

Структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Ахманова, Мария Александровна

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Построена модель потоков внеклеточной жидкости в биологической ткани с нарушенным кровоснабжением, вызванных циклической деформацией ткани. Построена модель транспорта макромолекул в ткани под действием этих потоков с учетом связывания молекул с внеклеточным мат-риксом. Расчеты кинетики массопереноса некоторых молекул в хряще и агарозном геле, проведенные на основе модели, согласуются с экспериментальными данными.

3. Для макромолекул, которые связываются с компонентами матрикса, в диапазоне физиологических частот (0,001 — 10 Гц) существует оптимальная частота нагрузки, обеспечивающая максимальную скорость транспорта при постоянстве остальных параметров, характеризующих внешнюю нагрузку, механические свойства ткани и свойства молекул.

5. На примере транспорта плазмина в 1% фибриновом геле рассчитано максимальное увеличение скорости накопления в геле плазмина, которое достигается при частоте 1 Гц и составляет около 23% при относительной деформации 5%.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Ахманова, Мария Александровна, Москва

1. Альберте Б., Брэй Д., Льюис Д. Молекулярная биология клетки Т.2. М.: Мир, 1994.

2. Богданова А. В., Голомысов И. С. Кинетическое исследование реакции лизиса фибрина плазмином // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. С. 44-51.

3. Воробьев А. X. Диффузионные задачи в химической кинетике. Издательство Московского Университета, 2003.

4. Голомысов И. С. Экспериментальное моделирование лизиса фиб-ринового сгустка in vitro в присутствии ск2-антиплазмина и а2-макроглобулина // Вестник Московского Университета. 2003. Т. 44, № 1. С. 28-30.

5. Гросберг А. Ю., Хохлов А. Р. Статистическая физика полимеров. М.: Наука, 1989.

6. Матвеев М. Ю., Боровиков Д. В., Голубых В. Л., Домогатский С. П. Исследование массопереноса в закупоренной артерии кролика in vivo // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. Т. 125, № 4. С. 388-391.

7. Осидак М. С. Механические свойства биокомпозитных материалов на основе коллагена и гидроксиапатита. // Дипломная работа. МГУ им. М.В. Ломоносова. Физический факультет, кафедра биофизики. 2010.

8. Самарский А. А. Введение в численные методы. Наука М., 1997.

9. Сахаров Д. В., Матвеев М. Ю., Домогатский С. П. Связывание аффинного лиганда с объемной мишенью. Роль дифузионных ограничений. // Биофизика. 1991. № 36 (1). С. 49-54.

10. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.

11. Фейнман Р., Лейтон Р., Сэндс M. Фейнмановские лекции по физике Т.7. М.: Мир, 1966.

12. Aarabi S., Bhatt К. A., Shi Y. et al. Mechanical load initiates hypertrophic scar formation through decreased cellular apoptosis // The FASEB Journal. 2007. Vol. 21, no. 12. P. 3250.

13. Albro M. В., Chahine N. O., Li R. et al. Dynamic loading of deformable porous media can induce active solute transport // Journal of biomechanics. 2008. Vol. 41, no. 15. Pp. 3152-3157.

14. Albro M. В., Li R., Banerjee R. E. et al. Validation of theoretical framework explaining active solute uptake in dynamically loaded porous media // Journal of biomechanics. 2010. Vol. 43, no. 12. Pp. 22672273.

15. Anand S., Diamond S. L. Computer simulation of systemic circulation and clot lysis dynamics during thrombolytic therapy that accounts for inner clot transport and reaction // Circulation. 1996. Vol. 94, no. 4. P. 763.

16. Andrade J. S., Costa U. M., Almeida M. P. et al. Inertial effects on fluid flow through disordered porous media // Physical review letters. 1999. Vol. 82, no. 26. Pp. 5249-5252.

17. Armstrong C. G., Lai W. M., Mow V. C. An analysis of the unconfined compression of articular cartilage // Journal of biomechanical engineering. 1984. Vol. 106. P. 165.

18. Ateshian G. A. The role of interstitial fluid pressurization in articular cartilage lubrication // Journal of biomechanics. 2009. Vol. 42, no. 9. Pp. 1163-1176.

19. Banks H. T., Hu S,, Kenz Z. R. A brief review of elasticity and viscoelasticity. CRSC-TR10-08, NC State University, May, 2010, 2010.

20. Barnes H. A. A handbook of elementary rheology // University of Wales, Aberystwyth. 2000.

21. Bear J., Bachmat Y. Introduction to modeling of transport phenomena in porous media. Springer Netherlands, 1990.

22. Biot M. A. General Theory of Three-Dimensional Consolidation // Journal of applied physics. 1941. Vol. 12, no. 2. Pp. 155-164.

23. Blinc A., Francis C. W. Transport processes in fibrinolysis and fibrinolytic therapy. // Thrombosis and haemostasis. 1996. Vol. 76, no. 4. P. 481.

24. Blunk T., Sieminski A. L., Gooch K. J. et al. Differential effects of growth factors on tissue-engineered cartilage // Tissue engineering. 2002. Vol. 8, no. 1. Pp. 73-84.

25. Bonassar L. J., Grodzinsky A. J., Frank E. H. et al. The effect of dynamic compression on the response of articular cartilage to insulinlike growth factor-I // Journal of orthopaedic research. 2001. Vol. 19, no. 1. Pp. 11-17. .

26. Buschmann M. D., Gluzband Y. A., Grodzinsky A. J., Hunziker E. B. Mechanical compression modulates matrix biosynthesis in chondrocyte/agarose culture // Journal of cell science. 1995. Vol. 108, no. 4. Pp. 1497-1508.

27. Chahine N. O., Albro M. B., Lima E. G. et al. Effect of dynamic loading on the transport of solutes into agarose hydrogels // Biophysical journal. 2009. Vol. 97, no. 4. P. 968.

28. Chandran P. L., Barocas V. H. Microstructural mechanics of collagen gels in confined compression: poroelasticity, viscoelasticity, and collapse //Journal of biomechanical engineering. 2004. Vol. 126. P. 152.

29. Chen X., Sarntinoranont M. Biphasic finite element model of solute transport for direct infusion into nervous tissue // Annals of Biomedical Engineering. 2007. Vol. 35, no. 12. Pp. 2145-2158.

30. Cowin S. C. Tissue growth and remodeling // Biomedical Engineering. 2004. Vol. 6, no. 1. P. 77.

31. Cowin S. C., Doty S. B. Tissue mechanics. Springer Verlag, 2007.

32. Crank J. The mathematics of diffusion. Oxford university press, 1983.

33. Diamond S. L. Engineering design of optimal strategies for blood clot dissolution // Annual Review of Biomedical Engineering. 1999. Vol. 1, no. 1. Pp. 427-461.

34. Diamond S. L., Anand S. Inner clot diffusion and permeation during fibrinolysis // Biophysical journal. 1993. Vol. 65, no. 6. Pp. 26222643.

35. Donzelli P. S., Spilker R. L. A contact finite element formulation for biological soft hydrated tissues // Computer methods in applied mechanics and engineering. 1998. Vol. 153, no. 1-2. Pp. 63-79.

36. Duong H., Wu B., Tawil B. Modulation of 3D fibrin matrix stiffness by intrinsic fibrinogen-thrombin compositions and by extrinsic cellular activity // Tissue Engineering Part A. 2009. Vol. 15, no. 7. Pp. 1865— 1876.

37. Evans R. C., Quinn T. M. Dynamic compression augments interstitial transport of a glucose-like solute in articular cartilage // Biophysical journal. 2006. Vol. 91, no. 4. Pp. 1541-1547.

38. Evans R. C., Quinn T. M. Solute convection in dynamically compressed cartilage // Journal of biomechanics. 2006. Vol. 39, no. 6. Pp. 10481055.

39. Ferguson S. J., Ito K., Nolte L. P. Fluid flow and convective transport of solutes within the intervertebral disc // Journal of biomechanics. 2004. Vol. 37, no. 2. Pp. 213-221.

40. Fleury M. E., Boardman K. C., Swartz M. A. Autologous morphogen gradients by subtle interstitial flow and matrix interactions // Biophysical journal. 2006. Vol. 91, no. 1. Pp. 113-121.

41. Francis C. W., Blinc A., Lee S., Cox C. Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots // Ultrasound in medicine & biology. 1995. Vol. 21, no. 3. Pp. 419-424.

42. Fratzl P. Collagen: structure and mechanics. Springer Verlag, 2008.

43. Frijns A. J. H. A four-component mixture theory applied to cartilaginous tissues: numerical modelling and experiments. Technische Universiteit Eindhoven, 2000.

44. Fritton S. P., Weinbaum S. Fluid and solute transport in bone: flow-induced mechanotransduction // Annual review of fluid mechanics. 2009. Vol. 41. P. 347.

45. Garcia A., Szasz N., Trippel S. B. et al. Transport and binding of insulin-like growth factor I through articular cartilage // Archives of biochemistry and biophysics. 2003. Vol. 415, no. 1. Pp. 69-79.

46. Gardiner B., Smith D., Pivonka P. et al. Solute transport in cartilage undergoing cyclic deformation // Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering. 2007. Vol. 10, no. 4. Pp. 265-278.

47. Grodzinsky A. J., Levenston M. E., Jin M., Frank E. H. Cartilage tissue remodeling in response to mechanical forces // Annual Review of Biomedical Engineering. 2000. Vol. 2, no. 1. Pp. 691-713.

48. Hillsley M. V., Frangos J. A. Review: Bone tissue engineering: The role of interstitial fluid flow // Biotechnology and bioengineering. 1994. Vol. 43, no. 7. Pp. 573-581.

49. Holmes M. H., Lai W. M., Mow V. C. Singular perturbation analysis of the nonlinear, flow-dependent compressive stress relaxation behavior of articular cartilage // Journal of biomechanical engineering. 1985. Vol. 107. P. 206.

50. Huang C. Y., Gu W. Y. Effects of mechanical compression on metabolism and distribution of oxygen and lactate in intervertebral disc // Journal of biomechanics. 2008. Vol. 41, no. 6. Pp. 1184-1196.

51. Huiskes R., Driel W. D. V., Prendergast P. J., S0balle K. A biomechanical regulatory model for periprosthetic fibrous-tissue differentiation // Journal of materials science: Materials in medicine. 1997. Vol. 8, no. 12. Pp. 785-788.

52. Ingham K. C., Brew S. A., Isaacs B. S. Interaction of fibronectin and its gelatin-binding domains with fluorescent-labeled chains of type I collagen. // Journal of Biological Chemistry. 1988. Vol. 263, no. 10. P. 4624.

53. Isaksson H., Wilson W., van Donkelaar C. C. et al. Comparison of biophysical stimuli for mechano-regulation of tissue differentiation during fracture healing // Journal of biomechanics. 2006. Vol. 39, no. 8. Pp. 1507-1516.

54. Kadler K. E., Holmes D. F., Trotter J. A., Chapman J. A. Collagen fibril formation. // Biochemical Journal. 1996. Vol. 316, no. Pt 1. P. 1.

55. Kapellos G. E., Alexiou T. S., Payatakes A. C. Theoretical modeling of fluid flow in cellular biological media: An overview // Mathematical Biosciences. 2010.

56. Khaled A. R. A., Vafai K. The role of porous media in modeling flow and heat transfer in biological tissues // International journal of heat and mass transfer. 2003. Vol. 46, no. 26. Pp. 4989-5003.

57. Kim Y. J., Sah R. L. Y., Grodzinsky A. J. et al. Mechanical regulation of cartilage biosynthetic behavior: physical stimuli // Archives of biochemistry and biophysics. 1994. Vol. 311, no. 1. Pp. 1-12.

58. Knapp D. M., Barocas V. H., Moon A. G. et al. Rheology of reconstituted type I collagen gel in confined compression // Journal of Rheology. 1997. Vol. 41, no. 5. Pp. 971-994.

59. Knothe Tate M. L. Mixing mechanisms and net solute transport in bone // Annals of Biomedical Engineering. 2001. Vol. 29, no. 9. Pp. 810-811.

60. Knothe Tate M. L. "Whither flows the fluid in bone". An osteocyte's perspective // Journal of biomechanics. 2003. Vol. 36, no. 10. P. 1409.

61. Kojic M., Filipovic N., Stojanovic B., Kojic N. Computer modeling in bioengineering-theoretical background, examples and software //J Wiley and Sons. 2008. Vol. 195. Pp.'121-146.

62. Kojic N., Kojic M., Tschumperlin D. J. Computational modeling of extracellular mechanotransduction // Biophysical journal. 2006. Vol. 90, no. 11. Pp. 4261-4270.

63. Kwan M. K., Lai M. W., Van Mow C. Fundamentals of fluid transport through cartilage in compression // Annals of Biomedical Engineering. 1984. Vol. 12, no. 6. Pp. 537-558.

64. Lacroix D., Prendergast P. J., Li G., Marsh D. Biomechanical model to simulate tissue differentiation and bone regeneration: application tofracture healing // Medical and Biological Engineering and Computing. 2002. Vol. 40, no. 1. Pp. 14-21.

65. Larson R. G. The structure and rheology of complex fluids. 1999. Oxford University Press.

66. Lee C., Grad S., Wimmer M., Alini M. The influence of mechanical stimuli on articular cartilage tissue engineering // Topics in Tissue Engineering. N. Ashammakhi and R. L. Reis. 2005. Vol. 2.

67. Lee K. Y., Peters M. C., Anderson K. W., Mooney D. J. Controlled growth factor release from synthetic extracellular matrices // Nature. 2000. Vol. 408, no. 6815. Pp. 998-1000.

68. Levick J. R. Flow through interstitium and other fibrous matrices // Experimental Physiology. 1987. Vol. 72, no. 4. P. 409.

69. Liu Y., Kerdok A. E., Howe R. D. A nonlinear finite element model of soft tissue indentation // Medical Simulation. 2004. Pp. 67-76.

70. Mansour J. M. Biomechanics of cartilage // Kinesiology: the mechanics and pathomechanics of human movement. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2003. Pp. 66-79.

71. Maroudas A. Transport of solutes through cartilage: permeability to large molecules. // Journal of Anatomy. 1976. Vol. 122, no. Pt 2. P. 335.

72. Matveyev M. Y., Domogatsky S. P. Penetration of macromolecules into contracted blood clot. // Biophysical journal. 1992. Vol. 63, no. 3. P. 862.

73. Mauck R. L., Nicoll S. B., Seyhan S. L. et al. Synergistic action of growth factors and dynamic loading for articular cartilage tissue engineering// Tissue Engineering. 2003. Vol. 9, no. 4. Pp. 597-611.

74. Mosher D. F. Physiology of fibronectin // Annual review of medicine. 1984. Vol. 35, no. 1. Pp. 561-575.

75. Mow V. C., Holmes M. H., Michael Lai W. Fluid transport and mechanical properties of articular cartilage: a review // Journal of biomechanics. 1984. Vol. 17, no. 5. Pp. 377-394.

76. Mow V. C., Kuei S. C., Lai W. M., Armstrong C. G. Biphasic creep and stress relaxation of articular cartilage in compression: theory and experiments // Journal of Biomechanical Engineering. 1980. Vol. 102. Pp. 73-83.

77. Mow V. C., Wang C. C., Hung C. T. The extracellular matrix, interstitial fluid and ions as a mechanical signal transducer in articular cartilage // Osteoarthritis and Cartilage. 1999. Vol. 7, no. 1. Pp. 41-58.

78. Nagel T., Kelly D. J. Mechano-regulation of mesenchymal stem cell differentiation and. collagen organisation during skeletal tissue repair // Biomechanics and modeling in mechanobiology. 2010. Vol. 9, no. 3. Pp. 359-372.

79. Netti P. A., Berk D. A., Swartz M. A. et al. Role of extracellular matrix assembly in interstitial transport in solid tumors // Cancer research. 2000. Vol. 60, no. 9. P. 2497.

80. Netti P. A., Travascio F., Jain R. K. Coupled macromolecular transport and gel mechanics: Poroviscoelastic approach // AIChE Journal. 2003. Vol. 49, no. 6. Pp. 1580-1596.

81. Noailly J., Van Oosterwyck H., Wilson W. et al. A poroviscoelastic description of fibrin gels // Journal of biomechanics. 2008. Vol. 41, no. 15. Pp. 3265-3269.

82. Ogston A. G., Preston B. N., Wells J. D. On the transport of compact particles through solutions of chain-polymers // Proceedings of the Royal Society of London. A. Mathematical and Physical Sciences. 1973. Vol. 333, no. 1594. P. 297.

83. Ogston A. G., Stanier J. E. The physiological function of hyaluronic acid in synovial fluid; viscous, elastic and lubricant properties // The Journal of Physiology. 1953. Vol. 119, no. 2-3. P. 244.

84. O'Hara B. P., Urban J. P., Maroudas A. Influence of cyclic loading on the nutrition of articular cartilage. // Annals of the rheumatic diseases. 1990. Vol. 49, no. 7. P. 536.

85. Op Den Buijs J., Ritman E. L., Dragomir-Daescu D. Validation of a Fluid-Structure Interaction Model of Solute Transport in Pores of Cyclically Deformed Tissue Scaffolds // Tissue Engineering Part C: Methods. 2010. P. 962.

86. Park S., Krishnan R., Nicoll S. B., Ateshian G. A. Cartilage interstitial fluid load support in unconfined compression // Journal of biomechanics. 2003. Vol. 36, no. 12. Pp. 1785-1796.

87. Pedersen J. A., Swartz M. A. Mechanobiology in the third dimension // Annals of biomedical engineering. 2005. Vol. 33, no. 11. Pp. 1469-1490.

88. Peppas N. A., Huang Y., Torres-Lugo M. et al. Physicochemical foundations and structural design of hydrogels in medicine and biology // Annual Review of Biomedical Engineering. 2000. Vol. 2, no. 1. Pp. 9-29.

89. Phillips R. J. A hydrodynamic model for hindered diffusion of proteins and micelles in hydrogels. // Biophysical Journal. 2000. Vol. 79, no. 6. P. 3350.

90. Pluen A., Netti P. A., Jain R. K., Berk D.' A. Diffusion of macromolecules in agarose gels: comparison of linear and globular configurations//Biophysical journal. 1999. Vol. 77, no. 1. Pp. 542-552.

91. Prendergast P. J. Mechanics applied to skeletal ontogeny and phylogeny // Meccanica. 2002. Vol. 37, no. 4. Pp. 317-334.

92. Prendergast P. J., Checa S., Lacroix D. Computational models of tissue differentiation // Computational modeling in biomechanics. 2010. Pp. 353-372.

93. Prendergast P. J., Huiskes R., S0balle K. Biophysical stimuli on cells during tissue differentiation at implant interfaces* 1 // Journal of Biomechanics. 1997. Vol. 30, no. 6. Pp. 539-548.

94. Quinn T. M., Morel V., Meister J. J. Static compression of articular cartilage can reduce solute diffusivity and partitioning: implications for the chondrocyte biological response. // Journal of biomechanics. 2001. Vol. 34, no. 11. P. 1463.

95. Ramanujan S., Pluen A., McKee T. D. et al. Diffusion and convection in collagen gels: implications for transport in the tumor interstitium // Biophysical journal. 2002. Vol. 83, no. 3. Pp. 1650-1660.

96. Randolph G. J., Angeli V., Swartz M. A. Dendritic-cell trafficking to lymph nodes through lymphatic vessels // Nature Reviews Immunology. 2005. Vol. 5, no. 8. Pp. 617-628.

97. Ratner B. D., Bryant S. J. Biomaterials: where we have been and where we are going. Annual Reviews, 2004.

98. Roberts W. W., Kramer O., Rosser R. W. et al. Rheology of fibrin clots. I.: Dynamic viscoelastic properties and fluid permeation // Biophysical chemistry. 1974. Vol. 1, no. 3. Pp. 152-160.

99. Rutkowski J. M., Swartz M. A. A driving force for change: interstitial flow as a morphoregulator // Trends in cell biology. 2007. Vol. 17, no. 1. Pp. 44-50.

100. Ryan E. A., Mockros L. F., Weisel J. W., Lorand L. Structural origins of fibrin clot rheology // Biophysical journal. 1999. Vol. 77, no. 5. Pp. 2813-2826.

101. Sah R. L. Y., Kim Y. J., Doong J. Y. H. et al. Biosynthetic response of cartilage explants to dynamic compression // Journal of orthopaedic research. 1989. Vol. 7, no. 5. Pp. 619-636.

102. Sakharov D. V., Nagelkerke J. F., Rijken D. C. Rearrangements of the fibrin network and spatial distribution of fibrinolytic components during plasma clot lysis // Journal of Biological Chemistry. 1996. Vol. 271, no. 4. P. 2133.

103. Sakharov D. V., Rijken D. C. Superficial accumulation of plasminogen during plasma clot lysis // Circulation. 1995. Vol. 92, no. 7. P. 1883.

104. Schneck D. J., Bronzino J. D. Biomechanics: principles and applications. CRC Press LLC, 2003.

105. Sengers B. G., Oomens C. W. J., Baaijens F. P. T. An integrated finite-element approach to mechanics, transport and biosynthesis in tissue engineering // Journal of biomechanical engineering. 2004. Vol. 126. P. 82.

106. Setton L. A., Zhu W., Mow V. C. The biphasic poroviscoelastic behavior of articular cartilage: role of the surface zone in governing the compressive behavior // Journal of biomechanics. 1993. Vol. 26, no. 4-5. Pp. 581-592.

107. Shields J. D., Fleury M. E., Yong C. et al. Autologous chemotaxis as a mechanism of tumor cell homing to lymphatics via interstitial flow and autocrine CCR7 signaling // Cancer Cell. 2007. Vol. 11, no. 6. Pp. 526-538.

108. Soltz M. A., Ateshian G. A. A conewise linear elasticity mixture model for the analysis of tension-compression nonlinearity in articular cartilage // Journal of biomechanical engineering. 2000. Vol. 122. P. 576.

109. Soltz M. A., Ateshian G. A. Interstitial fluid pressurization during confined compression cyclical loading of articular cartilage // Annals of Biomedical Engineering. 2000. Vol. 28, no. 2. Pp. 150-159.

110. Suh J. K., Li Z., Woo S. L. Y. Dynamic behavior of a biphasic cartilage model under cyclic compressive loading // Journal of biomechanics. 1995. Vol. 28, no. 4. Pp. 357-364.

111. Swartz M. A., Fleury M. E. Interstitial flow and its effects in soft tissues // Biomedical Engineering. 2007. Vol. 9, no. 1. P. 229.

112. Swartz M. A., Kaipainen A., Netti P. A. et al. Mechanics of interstitial-lymphatic fluid transport: theoretical foundation and experimental validation // Journal of biomechanics. 1999. Vol. 32, no. 12. Pp. 12971307.

113. Swartz M. A., Tschumperlin D. J., Kamm R. D., Drazen J. M. Mechanical stress is communicated between different cell types to elicit matrix remodeling // Science's STKE. 2001. Vol. 98, no. 11. P. 6180.

114. Tschumperlin D. J., Dai G., Maly I. V. et al. Mechanotransduction through growth-factor shedding into the extracellular space // Nature. 2004. Vol. 429, no. 6987. Pp. 83-86.

115. Urciuolo F., Imparato G., Netti P. A. Effect of dynamic loading on solute transport in soft gels implication for drug delivery // AIChE Journal. 2008. Vol. 54, no. 3. Pp. 824-834.

116. Vogel V., Sheetz M. Local force and geometry sensing regulate cell functions // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2006. Vol. 7, no. 4. Pp. 265-275.

117. Waigh T. A. Applied biophysics: a molecular approach for physical scientists. Wiley-Interscience, 2007.

118. Wallace D. G., Rosenblatt J. Collagen gel systems for sustained delivery and tissue engineering // Advanced drug delivery reviews. 2003. Vol. 55, no. 12. Pp. 1631-1649.

119. Wang L., Cowin S. C., Weinbaum S., Fritton S. P. Modeling Tracer Transport in an Osteon under Cyclic Loading // Annals of Biomedical Engineering. 2000. Vol. 28. Pp. 1200-1209. 10.1114/1.1317531.

120. Wang L., Cowin S. C., Weinbaum S., Fritton S. P. In response to "Mixing mechanisms and net solute transport in bone" by M. L. Knothe Tate // Annals of Biomedical Engineering. 2001. Vol. 29, no. 9. Pp. 812-816.

121. Weisel J. Structure of fibrin: impact on clot stability // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007. Vol. 5. Pp. 116-124.

122. Weisel J. W. The mechanical properties of fibrin for basic scientists and clinicians // Biophysical chemistry. 2004. Vol. 112, no. 2-3. Pp. 267276.

123. Williams R. M., Zipfel W. R., Tinsley M. L., Farnum C. E. Solute transport in growth plate cartilage: in vitro and in vivo // Biophysical journal. 2007. Vol. 93, no. 3. Pp. 1039-1050.

124. Wilson W., Van Donkelaar C. C., Van Rietbergen R., Huiskes R. The role of computational models in the search for the mechanical behavior and damage mechanisms of articular cartilage // Medical engineering & physics. 2005. Vol. 27, no. 10. Pp. 810-826.

125. Yang Z., Smolinski P. Dynamic finite element modeling of poroviscoelastic soft tissue // Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering. 2006. Vol. 9, no. 1. Pp. 7-16.

126. Yao H., Gu W. Y. Physical signals and solute transport in cartilage under dynamic unconfined compression: finite element analysis // Annals of Biomedical Engineering. 2004. Vol. 32, no. 3. P. 380.

127. Yao H., Gu W. Y. Physical signals and solute transport in human intervertebral disc during compressive stress relaxation: 3D finite element analysis // Biorheology. 2006. Vol. 43, no. 3. Pp. 323-335.

128. Yao H., Gu W. Y. Convection and diffusion in charged hydrated soft tissues: a mixture theory approach // Biomechanics and modeling in mechanobiology. 2007. Vol. 6, no. 1. Pp. 63-72.

129. Zhang L., Gardiner B. S., Smith D. W. et al. The effect of cyclic deformation and solute binding on solute transport in cartilage // Archives of biochemistry and biophysics. 2007. Vol. 457, no. 1. Pp. 4756.

130. Zhang L., Szeri A. Z. Transport of neutral solute in articular cartilage: effects of loading and particle size // Proceedings of the Royal Society A. 2005. Vol. 461, no. 2059. P. 2021.

131. Zhang L., Szeri A. Z. Transportation of neutral solute in deformable, anisotropic, soft tissue // Computers & Mathematics with Applications. 2007. Vol. 53, no. 2. Pp. 232-243.

132. Zhang L., Szeri A. Z. Transport of neutral solute in articular cartilage: effect of microstructure anisotropy. // Journal of biomechanics. 2008. Vol. 41, no. 2. P. 430.1. Благодарности

Информация о работе

Ахманова, Мария Александровна
кандидата физико-математических наук
Москва, 2011
ВАК 03.01.02

Диссертация

Модель транспорта макромолекул в биологической ткани при циклической деформации - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы