Мнемотропные свойства иммуномодуляторов дерината и тактивина

Новоселецкая, Анна Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Мнемотропные свойства иммуномодуляторов дерината и тактивина
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Мнемотропные свойства иммуномодуляторов дерината и тактивина"

шах рукописи

ДО

НОВОСЕЛЕЦКАЯ Анна Владимировна МНЕМОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ДЕРИНАТА И ТАКТИВИНА

03.03.01 - «физиология», 14.03.06 - «фармакология, клиническая фармакология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 о [/■;? гон

Москва-2011 1

4840241

Работа выполнена на кафедре высшей нервной деятельности Биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова (заведующий кафедрой - доктор биологических наук, профессор В.В. Шульговский) и в лаборатории молекулярной иммунологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава (заведующий лабораторией - доктор биологических наук О.В. Белова).

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор биологических наук Анатолий Николаевич Иноземцев кандидат медицинских наук Нина Михайловна Киселева доктор биологических наук, профессор

Дубинин Вячеслав Альбертович доктор биологических наук, профессор Гарибова Таисия Леоновна

Учреждение Российской академии наук Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Защита состоится 14 марта 2011 года в 15 часов 30 минут на заседании Диссертационного совета Д 501.001.93 при Биологическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991, г. Москва, Ленинские Горы, дом 1, строение 12, Биологический факультет, аудитория М-1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан \0 февраля 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Б.А. Умарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вопрос о взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной систем в последнее время вызывает большой интерес у специалистов различных научных профилей (Абрамов, Абрамова, 1996; Акмаев, 2003; Киселева, Иноземцев, 2010; Licino, Frost, 2000; Wrona, 2006). К настоящему времени накоплены данные о нервной регуляции функций иммунной системы, а с другой стороны, получены принципиально важные результаты для аргументации концепции иммунной регуляции функций нервной системы (Полетаев и др., 2002; Кветной и др., 2005; Пальцев, Кветной, 2008).

Показано, что в нервной и иммунной системах синтезируются идентичные по своей биохимической структуре регуляторные факторы: нейро- и иммуномедиаторы, нейро- и им-мунопептиды. Эти факторы используются не только в механизмах ауторегуляции специфических функций, но и в межсистемных регуляторных взаимодействиях (Полетаев и др., 2002). Соответствующий рецепториый аппарат нейронов, глии и иммунокомпетентных клеток обеспечивает реализацию нейроиммунных взаимодействий.

Стрессовое воздействие и эмоциональное напряжение приводят к комплексным сдвигам в иммунной и нейроэндокринной системах (Меерсон, Пшенникова, 1988; Fleshner, Johnson, 2005), что сопровождается ухудшением памяти. Поэтому коррекция памяти с помощью фармакологических препаратов является важнейшей задачей при лечении этих патологий.

Для экспериментального изучения механизмов нарушения и коррекции обучения и памяти плодотворно используются нейропсихотропные препараты (Воронина, 1992; Семенова, 1992; Гарибова, 1993; Тушмалова, 1994; Иноземцев и др. 2004; Ахалкина, Воронина, 2005; Ус и др., 2006; Дубынин, Каменский, 2010; Giurgea, 1982; Arciniegas, Silver, 2006; Glannon, 2006). О влиянии иммуномодуляторов на когнитивные функции существуют только предположения и единичные экспериментальные работы на крысах (Журавлев и др., 1997; 1998; Dafny, Yang, 2005).

В экспериментах на животных в качестве моделей памяти применяют различные пищевые и оборонительные условные рефлексы. Данные, полученные в поведенческих экспериментах на основе анализа параметров обучения животных, являют собой ответ на вопрос о воздействии препаратов на уровне реакций целостного организма. Количественную, детальную оценку механизмов воздействия исследуемых соединений на те или иные структуры центральной нервной системы (ЦНС), может дать нейрохимический анализ.

Исходя из вышесказанного, мы сочли актуальным исследовать препараты, которые достаточно широко используются в клинической практике в качестве иммуномодуляторов (Кузьменко и др., 2005; Арион и др., 2007; Каплина, Вайнберг, 2007). Был поставлен вопрос о наличии у этих иммунотропных препаратов новых свойств, вытекающих из взаимосвязи иммунной и нервной систем. Так как память является одной из наиболее «чутких» форм поведения, страдающих при различных воздействиях на нервную систему (травматических, стрессовых и пр.), мы предложили оценить влияние этих препаратов на процесс формирования и сохранения памятного следа, коррекцию функциональных нарушений обучения и памяти, используя поведенческие тесты и условно-рефлекторные методики. Для понимания механизмов действия и наблюдаемых эффектов исследуемых препаратов был проведен нейрохимический анализ метаболизма различных медиаторов в головном мозге крыс, результаты которого сопоставлялись с поведенческими данными.

Цель данной работы состояла в исследовании эффекта иммунотропных препаратов природного происхождения - дерината и тактивина - на обучение и память на моделях пищевых и оборонительных условных рефлексов и анализе изменения медиаторного баланса во фронтальной коре, прилежащем ядре конечного мозга, стриатуме, гиппокампе и гипоталамусе у крыс. Это определило постановку следующих конкретных задач:

1. проанализировать поведение животных под действием иммуномодулирующих препаратов дерината и тактивина в тестах на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность (открытое поле, норковая и челночная камеры) и в тестах на тревожность: приподнятом крестообразном лабиринте и светло-темновом выборе;

2. провести исследование влияния дерината и тактивина на формирование у крыс условного рефлекса пассивного избегания, динамику выработки условного рефлекса активного избегания, а также на выработку пищевых условных рефлексов на тон и на отсчет интервалов времени;

3. исследовать динамику восстановления реакции избегания у крыс на фоне введения препаратов после обратимых функциональных нарушений памяти;

4. исследовать изменение распределения моноаминов - норадреналина, серотонина, дофамина и их метаболитов под действием иммунотропных препаратов в структурах конечного и промежуточного мозга крыс.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые показано, что тактивин (0,5 мг/кг) и дериват (300 мг/кг), которые используются в клинической практике в качестве иммуномодуляторов, оказывают мнемотрогшый эффект, сопоставимый с действием классического ноотропного препарата пирацетам, и ускоряют выработку пищевых и оборонительных рефлексов. Эти данные могут послужить основой для расширения спектра терапевтического действия дерината и тактивина в качестве активаторов метаболизма мозга и мнемотропных препаратов.

Впервые на моделях экспериментальных нарушений памяти показано, что тактивин и деринат улучшают воспроизведение реакции избегания у животных в измененных условиях и обладают ноотропоподобным спектром действия. Положительный эффект тактивина заключается в изменении соотношения серотонин/норадреналин в пользу первого, а дерината - в усилении активности дофаминергического механизма.

Методические подходы, использованные в данной работе, могут найти применение на этапах доклинических исследований потенциальных лекарственных препаратов с целью уточнения спектра действия и анализа механизмов их активности. Результаты данной работы могут быть использованы в медицинской практике для коррекции нарушений памяти. Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе при чтении лекций по курсам нейрофармакологии, нейрохимии и нейроиммунологии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Деринат и тактивин помимо иммунотроппых свойств проявляют мнемотропный эффект на моделях оборонительных и пищевых условных рефлексов.

2. Иммуномодуляторы ускоряют выработку оборонительных и пищевых условных рефлексов, что наиболее ярко проявляется на начальных этапах формирования памятного следа.

3. Деринат и тактивин снижают степень нарушения процессов обучения и памяти при сбое и пространственной переделке реакции избегания, что может говорить о наличии у них ноотропоподобных свойств.

4. Иммуномодуляторы изменяют баланс моноаминергических систем мозга: после сбоя реакции избегания тактивин меняет соотношение серотонин/норадреналин в пользу первого, а деринат усиливает активность дофаминергической системы.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы были доложены на XV и XVI Международной конференции «Ломоносов» (Москва, Россия, 2008; 2009); XI, XII и XIII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, Россия, 2008; 2009; 2010); 5-ом Международном Междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина,

2009); Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, Россия, 2008); XII Научной конференции молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (Москва, Россия, 2008); Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации Всемирного форума педиатров (Дубай, ОАЭ, 2009); XVI и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, Россия, 2009; 2010); XVII международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 2009); 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, Россия, 2010); XXI Съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, Россия,

2010); XI Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI Веке" (Москва, Россия, 2010).

Диссертация апробирована на заседании Кафедры высшей нервной деятельности биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова 24 января 2011 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 22 печатные работы, из них 4 статьи опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных результатов, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 185 страницах машинописного текста и содержит 61 рисунок и 10 таблиц. Список литературы включает 273 источника, из них 124 опубликованы в зарубежных изданиях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проведена на 675 крысах линии \Vistar весом 180-200 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария. Все эксперименты проводили согласно «Правилам работы с использованием экспериментальных животных» (приказ Минвуза№724 от 13.11.84 г.).

В работе выполнено 6 серий экспериментов (см. Табл. 1). В каждой серии животных разделяли на 5 групп: 1 группа - 0,9 % р-р №С1 (физ. раствор) объемом 0,3 мл; 2 группа -тактивин в дозе 0,5 мг/кг объемом 0,5 мл; 3 группа - деринат (300 мг/кг) объемом 0,3 мл; 4 группа - пирацетам (300 мг/кг) объемом 0,3 мл и 5 группа - диазепам (0,5 мг/кг) объемом 0,5 мл. Пирацетам и диазепам были выбраны в качестве препаратов сравнения. Препараты вводили внутрибрюшинно в течение пяти дней (в одно и то же время) один раз в сутки.

Установки для тестов «норковая камера» и «открытое поле» представляют собой квадратную (40x40x40 см) и круглую (диаметром 97 см) камеры, пол которых разделен на сектора с отверстиями. У животных в течение 5 минут регистрировали количество пересеченных секторов, вертикальных стоек и норковых реакций, продолжительность замираний и длительность актов груминга.

«Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) состоит из расходящихся под прямым углом от центральной площадки 4-х рукавов (50x14 см): двух открытых и двух со стенками высотой 30 см. Установка приподнята над полом на 50 см. В течение 5 минут регистрировали число заходов в рукава, стоек, выглядываний из закрытых рукавов, свешиваний с открытых рукавов, количество и длительность периодов неподвижности и актов груминга.

Тест «светло-темнового выбора» проводили в камере (60x30x30см) из оргстекла, разделенной на два отсека. Один отсек был затемнен, а стенки другого - прозрачны. В течение 5 мин регистрировали: латентный период (ЛП) захода в темный отсек, длительность пребываний в светлом отсеке, количество пересеченных отсеков, вертикальных стоек, длительность замираний животного и продолжительность актов гр>минга.

Дополнительные исследования двигательной и исследовательской активности проводили в челночной камере размером 60x30x30 см, разделенной перегородкой с отверстием на два равных отсека. В течение 5 минут регистрировали: количество пересеченных отсеков, вертикальных стоек, количество и длительность замираний животного и актов груминга. Впоследствии в этой установке вырабатывали условный рефлекс активного избегания.

После проведения тестов, рассмотренных выше, у животных вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания (УРПИ). Крысу помещали в освещенную камеру спиной к темному отсеку (стартовое положение). Как только крыса вступала в темный отсек, подавали на электрифицированный пол ток (0,8 мА) до момента перехода в светлый отсек, но не более 5 с. Через 24 часа, 48 часов, неделю и две недели после обучения животных вновь помещали в освещенный отсек и регистрировали ЛП входа в темный отсек, отсчитывая с момента помещения животного в камеру. Тест заканчивали, когда животное входило в темный отсек или если не делало этого в течение 3 мин.

Выработку модифицированного УРПИ (Иноземцев и др., 2007) проводили в камере размером 90x30x30 см, состоящей из трех отсеков: двух темных и центрального светлого, разделенных перегородками с отверстиями. Крысу помещали в освещенный отсек (стартовое положение). Как только она проникала в один из темных отсеков, подавали ток 0,8 мА до момента выхода из отсека, но не более 5 с. Через сутки, 3 дня, неделю и две недели после обучения крысу помещали в установку и в течение 5 минут наблюдали за ее поведением. Регистрировали выбор того или иного темного отсека и ЛП захода в них.

Условный рефлекс активного избегания (УРАИ) вырабатывали у крыс в челночной камере. К условному раздражителю (звук 700 Гц) через 10 секунд изолированного действия подключался безусловный раздражитель - электрический ток силой 0,4-0,9 мА. При переходе животного через отверстие в другую половину камеры во время действия тока {реакция избавления) звук и ток выключались. Если животное переходило во время следования только звукового сигнала (реакция избегания), тока не следовало, а звук прекращался. Если животное не совершало перехода при действии раздражителей, то через 10 с после включения тока они выключались автоматически. Каждый опыт состоял из 25 предъявлений с межсигнальным периодом 30 с. Опыты проводили ежедневно в течение 14 дней до формирования устойчивого рефлекса (более 80% реакций избегания от числа предъявлений). Фиксировалось количество реакций избегания, избавления и межсигнальных реакций (МСР).

В работе также использовали два приема функциональных нарушений УРАИ, которые вызывались экстренным изменением экспериментальных условий: сбой и пространственную переделку навыка.

Сбой реакции избегания. После достижения животными критерия обученности УРАИ (80% реакций избегания) в опыт вводили следующие изменения: перебегание крысы в другую половину камеры переставало приводить к выключению раздражителей, что повторялось при 5 побежках; таким образом, животное подвергалось воздействию электрическим током в любой половине камеры (Иноземцев, Прагина, 1989). После пятой реакции ток выключался немедленно, а звук - спустя 1 с. Затем в течение 20 предъявлений тестировали уровень воспроизведения реакций избегания в прежних условиях.

Функциональное нарушение, вызванное пространственной переделкой реакции избегания. После достижения животными критерия обученности УРАИ осуществляли перемену местоположения отверстия (ПМПО) - отверстие, через которое животное переходило в другую половину камеры при обучении, закрывали и открывали другое - в противоположной стороне перегородки.

Таблица 1. Схема проведения экспериментов (по сериям).

№ серии препарат (кол-во животных в группе) поведенческие тесты рефлексы н нарушения

I серия физ. раствор (п=40) тактивин (п=30) деринат (п=40) пирацетам (п=20) ' диазепам (п=20) Введение препаратов ^ день 1 Норковая камера I Открытое поле1 & дни 2-4 а день 5 Норковая камера II Открытое — поле II & день 6 Тест условный рефлекс пассивного избегания

II серия физ. раствор (п=20) тактивин(п=20) деринат (п=20) пирацетам (п=20) диазепам (п=20) условный рефлекс пассивного избегания (модификация)

III серия физ. раствор (п=55) тактивин(п=50) деринат (п=55) пирацетам (п=30) диазепам (п=30) условный рефлекс активного избегания, сбой и пространственная переделка навыка

IV серия физ. раствор (п=30) тактивин (п=30) деринат (п=30) пирацетам (п=30) диазепам (п=20) «светло-тданового выбора» & день 7 Тест «приподнятый крестообразный лабиринт» & день 8 Тест «челночная камера» и выработка рефлекса пищевой условный рефлекс и рефлекс на отсчет интервалов времени

V серия физ, раствор (п=15) тактивин (п=10) деринат(п=10) условный рефлекс активного избегания и сбой реакции избегания, нейрохимический анализ

VI серия физ. раствор (п=10) тактивин (п= 10) деринат(п=10) нейрохимический анализ

Сразу после этого в течение 20 предъявлений проводили тестирование УРАИ в новых условиях. Фиксировали количество условных и межсигнальных реакций и число попыток животного осуществить переход через «старое» отверстие.

Выработка пищевого условного рефлекса (ПУР) на наличный раздражитель и рефлекса на отсчет интервалов времени. Пищедобывательный рефлекс вырабатывали на наличный раздражитель - тон (400 Гц) по методике, разработанной Т.А. Меринг (1988). В течение 12 часов до выработки рефлекса проводили пищевую депривацию животных. Для выработки рефлекса использовали деревянную камеру (33x45x34 см) с пластиковым полом. В одной стенке камеры на высоте 2 см от пола находилось отверстие. У этой стенки с внутренней стороны располагалась платформа, становясь на которую, крыса могла получать пищу через отверстие. Тон предъявляли в строгом временном стереотипе с интервалом 60 с. Тон действовал в течение 15-ти секунд. За это время крыса должна была подняться на платформу и взять пищу. Для анализа были выбраны следующие параметры: число верных решений (в процентах), число МСР, количество стоек.

После пяти дней выработки ПУР тон отменяли и проверяли способность животных к воспроизведению рефлекса на отсчет интервалов времени. Пищу подавали в отверстие с интервалом 60 с. Рефлекс считался правильным, если в интервале 60 с было не более трех межсигнальных побежек. Анализировали следующие параметры: процент своевременных подходов к кормушке и количество МСР.

Биохимическое определение содержания моноаминов в мозге крыс. Крыс умерщвляли цервикальной дислокацией с последующей декагштацией. Головной мозг извлекали на льду, выделяли фронтальную кору, гипоталамус, гиппокамп, стриатум, прилежащее ядро и замораживали в жидком азоте. Перед определением содержания нейротрапемитгеров пробы размельчали в гомогенизаторе (тефлон-стекло) в 20 объемах 0,1 М HCIO4. Пробы центрифугировали при 10000 g в течение 10 мин. Содержание моноаминов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ионпарная хроматография) с электрохимической детекцией на хроматографе LC-304T (BAS, West Lafayette, США) с обращено-фазной колонкой ReproSil-Pur, ODS-3, 4x100 мм (длина волны возбуждения —• 230 нм, длина волны испускания — 392 нм) (Кудрин и др., 1988).

Статистическую обработку проводили с применением программы STATISTICA 6.0 (фирма Statsoft, США), используя непараметрические критерии Вилкоксона (поведенческие эксперименты) и Манна-Уитни (биохимические данные).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методики открытого поля и норковой камеры в традиционном варианте широко используются в психофармакологии для изучения влияния веществ на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность (Воронина, Островская, 2000). В нашем исследовании во всех группах наблюдалось снюкение двигательной активности в тестах «норковая камера» и «открытое поле». На фоне препаратов в открытом поле уменьшение периферической двигательной активности было более выражено, чем в контроле (тактивин -44,3+3,39%; деринат - 53,74+3,02%; пирацетам - 53,27±3,12%; диазепам - 46,36+3,19%; контроль - 65,96+9,45%). Это привело к более частому посещению центра арены (тактивин -50+9,29%; деринат - 62,88±7,58%; пирацетам - 62,31+7,69%; диазепам - 55,3+9,49%; контроль - 36,36+15%). Уменьшение периферической двигательной активности и увеличение посещения центра арены относительно контрольного уровня свидетельствует о снижении . уровня страха и увеличении исследовательской активности. На снижение уровня страха также указывает статистически значимое уменьшение норковых реакций на фоне иммунотроп-ных препаратов (тактивин - 59+2,7%; деринат - 65,74+2,3%) относительно контроля (71,75+4,5%).

На фоне пирацетама и дерината наблюдалась более выраженная исследовательская активность в каждом из отсеков челночной камеры. Основное время эксперимента животные на фоне этих препаратов обследовали каждый из отсеков камеры, углы отсеков, совершали повороты вокруг своей оси и стойки с принюхиванием. На фоне тактивина количество переходов в другую часть камеры значительно превышало уровень контроля (8,33+0,80 и 6,43+0,60, соответственно; р<0,05) и было выше, чем данный показатель на фоне пирацетама, дерината и диазепама - 6,39+0,40; 5,40+1,00; 6,2+1,30, соответственно. Под действием пирацетама и иммуномодуляторов наблюдали более выраженную исследовательскую активность, что согласуется с полученными результатами в тестах «открытое поле» и «норковая камера».

Под действием пирацетама, дерината и диазепама увеличивалось количество посещений темных рукавов в ПКЛ в сравнении с контрольной группой. Иммуномодуляторы не проявили в данном тесте анксиолитических свойств, о чем может свидетельствовать малое число заходов в светлые рукава (тактивин - 1,68+0,15; деринат - 1,69+0,13; пирацетам - 5,8+0,8; диазепам - 4,35+0,5; контроль - 1,59+0,3) и центр лабиринта (тактивин - 3,25+0, 5; деринат-3,12+0,4; пирацетам - 6,4+1,9; диазепам - 5,55+0,93; контроль - 2,88+0,75).

Тест «светло-темнового выбора» использует естественное стремление грызунов избегать ярко освещенных мест и по идеологии близок к методике ПКЛ (Воронина, Середенин, 2000). Животные всех групп проводили большую часть времени в темной части камеры. Однако их поведение различалось в каждом из отсеков камеры. У крыс на фоне тактивина, де-рината, пирацетама и физиологического раствора в темной части камеры наблюдался длительный, последовательный груминг. В светлой части камеры в этих группах наблюдался резкий, непоследовательный груминг, который не достигал финальных стадий, что указывало на стрессирование животных.

Влияние иммуномодуляторов на выработку классического УРПИ. При тестировании через 24 часа, 48 часов, неделю и 2 недели влияние дерината на ЛП входа в темный отсек камеры было аналогичным действию ноотропа пирацетама (рис. 1). Подобное влияние ноотропа описано неоднократно (Ахапкина, Воронина, 2005; Соловьев, Яснецов, 2006; Ус и др., 2006). Под действием тактивина через неделю и 2 недели наблюдался отставленный эффект на память, при котором ЛП перехода в темный отсек достоверно превышал контрольный уровень. Таким образом, деринат и тактивин по своим эффектам в данном тесте оказались близки к результатам, которые были отмечены под действием пирацетама, из чего можно предположить наличие ноотропоподобных свойств у исследуемых иммуномодуляторов.

200

^ 180

8- 160 та

I 140

| 120

| 100

| 80 щ

§ 60 о

Ф 40

с 20 •]

с;

I контроль Штактивин 0деринат Ппирацетам Ыдиазепам

24часа

48часов

неделя

2недели

Рис. 1. Сравнение усредненных значений ЛП входа в темную камеру через определенные промежутки времени после выработки классического УРПИ. * - р<0,05 относительно контроля.

Влияние иммуномодуляторов на выработку модифицированного УРПИ. Воздействие тока при выработке УРПИ вызвало многократное статистически значимое увеличение ЛП захода в опасный отсек во всех группах при тестировании через 24 часа (рис. 2). С точки зрения общепринятого показателя выработки УРПИ, каким является ЛП, обучение имело место. При остальных тестированиях на фоне ноотропа также отмечалось увеличение ЛП захода в опасный отсек. Во всех тестированиях аналогичный эффект наблюдали под действием дерината, а на фоне тактивина - через 24 часа, 3 дня и две недели (рис. 2).

Рис. 2. Латентный период заходов животных в опасный отсек после выработки модифицированного УРПИ. ** - р<0,001 относительно контроля.

Влияние иммуномодуляторов на выработку УРАИ. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что процесс обучения в группах животных, получавших деринат, тактивин и пирацетам, происходил значительно быстрее, чем в контрольной (рис. 3). Следует отметить, что иммунотропные препараты, помимо увеличения условных реакций, способствуют снижению ЛП перехода в другую часть камеры под действием условного сигнала. Во все дни экспериментов животным опытных групп (за исключением диазепама) требовалось меньшая продолжительность действия звука, в отличие от контроля.

Влияние иммуномодуляторов на функциональные нарушения (ФН) реакции избегания. Показано, что после сбоя наблюдалось резкое нарушение выработанного навыка у животных контрольной группы (табл. 2). Это выражалось в том, что в первом блоке предъявлений после сбоя число реакций избегания уменьшилось в 3 раза. Под действием дерината нарушение было менее выражено, и после сбоя воспроизведение реакций избегания на фоне этого препарата стало существенно выше, чем в контроле. Тактивин же предотвращал сбой.

Перемена местоположения отверстия таюке привела к резкому нарушению выработанного навыка у контрольных животных, что выразилось в достоверном уменьшении величины УРАИ в первом блоке в 2,5 раза относительно исходного уровня (табл. 2). Под действием дерината и тактивина это ФН было менее выражено. То есть, как и в случае сбоя, им-муномодуляторы статистически значимо уменьшили негативный эффект, вызванный ПМПО, обеспечив более высокий уровень воспроизведения реакции избегания в 1-5 и последующих предъявлениях по сравнению с контролем. Диазепам не способствовал преодолению последствий данного ФН в отличие от сбоя, и уровень реакций избегания не превышал контроля на всем протяжении тестирования. Таким образом, пирацетам и иммунотропные препараты были эффективны как при сбое, так и при ПМПО, а диазепам оказал положительный эффект только при сбое.

О -I-Г--,-,-7-7-,-1-7-7-7-7-

25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 количество предъявлений

Рис. 3. Динамика формирования условного рефлекса активного избегания. *- р<0,05 относительно контроля.

В процессе выработки пищевого условного рефлекса (ПУР) количество положительных реакций увеличивалось во всех группах (рис. 4). Однако в первый день были заметны различия между группами. Оба иммунотропных препарата и пирацетам во все дни экспериментов достоверно превышали контрольный уровень, а группа животных, получавших диазепам, обучалась значимо хуже.

После пяти дней выработки рефлекса условный раздражитель отменяли и в течение 11 минут тестировали рефлекс на отсчет интервалов времени. Иммуномодуляторы, а также пирацетам оказали однонаправленное влияние на выработку рефлекса. Процент положительных реакций (рис. 5) был наибольшим в группах, получавших тактивип, деринат и пирацетам (75,7%, 97,8%, 98,6%, соответственно), в контроле составил 54,75%, а на фоне диазе-

пама - 42,7%. Таким образом, можно сделать вывод, что иммуномодуляторы тактивин и де-ринат оказывают положительное влияние на выработку пищевого условного рефлекса. Таблица 2. Влияние препаратов на воспроизведение УРАИ после функциональных нарушений, вызванных сбоем реакции избегания и пространственной переделкой навыка.

ФН Вещество, кол-во животных Реакции избегания, %

Блоки предъявлений

До ФН После ФН

16-20 1-5 6-10 11-15 16-20

Сбой Контроль п=55 92+7,3 28+7,3 # 76+6,3 76+4,3 80+7,0

Тактивин п=50 100 100 * 96,5+5,1 * 88,8+4,6 * 87,9+4,8

Деринат п=55 100 51,85+3,8 90±4,5 * 91,45+3,8 * 97,35+4 *

Пирацетам п=30 100 80+3,3 #* 73,3+4,8 93,3+3,9 * 100 *

Диазепам п=30 90+6,7 85+7,7 #* 80+6,8 70+5,4 90+5,8

пмпо Контроль п=55 86,12+4,1 32+8.5 # 44+9,7 60+4,3 48+9,3

Тактивин п=50 100 48,99+3,1 #* 74,15+7,3 * 77,49+4,1 * 79,15+4,7 »

Деринат п=55 100 53,3+2.5 #* 88+7,0 * 96+4 * 98,33+3,9 *

Пирацетам п=30 100 43,76+2,8 #* 60+6,4 * 93,3+3,7 * 96,1+3,5 *

Диазепам п=30 100 35+4,6 # 51+8,6 55+5,8 58+5,2

*- р<0,05 относительно контроля; # - р<0,05 относительно средней величины до ФН.

. 120 I 100

ГО

8. 80

контроль —■—тактивин « - пирацетам —О—диазепам

-деринат

12 3 4

дни экспериментов

Рис. 4. Доля положительных реакций (в процентах) при выработке пищевого условного рефлекса у крыс. * р< 0,05 по сравнению с контролем.

Рис. 5. Доля положительных реакний в процентах в рефлексе на отсчет интервалов времени у крыс. * р< 0,05, ** р<0,001 по сравнению с контролем.

Влияние препаратов на уровень моноаминов в мозге интактных крыс. Под действием дерината во фронтальной коре наблюдалось достоверное увеличение концентрации метаболитов дофамина (ДА) - дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилино-вой кислоты (ГВК), а также увеличение их соотношения с ДА. Под действием тактивина выявлено достоверное уменьшение уровня ДА, вследствие чего произошло увеличение соотношения ДОФУК/ДА и ГВК/ДА (табл. 3).

В гипоталамусе уровень ДА, серотонина (5-ГТ), их метаболитов и соотношение метаболит/медиатор в опытных группах не отличалось от контроля. В гиппокампе под действием иммуномодуяяторов наблюдалось достоверное увеличение норадреналина (НА). В стриату-ме на фоне дерината и тактивина наблюдалось достоверное увеличение ДА. В прилежащем ядре изменений в распределении моноаминов и их метаболитов на фоне иммунотропных препаратов относительно контрольного уровня не наблюдалось (табл. 3).

Влияние иммунотропных препаратов на уровень моноаминов в мозге крыс после сбоя. На фоне дерината и тактивина наблюдалось достоверное увеличение 5-ГТ в гипоталамусе и стриатуме (табл. 3). Поскольку иммунотропные препараты не вызывали указанных изменений у интактных крыс (без обучения и сбоя), то мы вправе заключить, что наблюдаемые изменения в содержании моноаминов, метаболитов и их соотношения с соответствующими моноаминами можно объяснить сбоем реакции избегания. Увеличение 5-ГТ под воздействием иммунотропных препаратов можно рассматривать как вариант адаптации к стресс-воздействию. В то же время проявление стрессовых реакций при сбое у контрольных животных, не смотря на увеличение содержания 5-ГТ, указывает на недостаточность его

стресспротекторного действия при данной модели стресса. Следует отметить, что на фоне дерината наблюдалось увеличение уровня ДА в гипоталамусе, стриатуме, фронтальной коре и прилежащем ядре (табл. 3).

Таблица 3. Содержание моноаминов и их метаболитов (в процентах от контроля) в структу-

рах мозга крыс до и после сбоя реакции избегания на фоне иммуномодуляторов.

НА ДА ДОФУК ГВК ДОФУК/ДА ГВК/ДА 5-ГТ 5-ГИУК 5-ГИУК/5-ГТ

до СБОЯ

фронтальная кора

тактивин 92,9 62,3* 99,4 106,5 159,1* 148,7* 88 91,3 100,7

деринат 109,4 88,5 131,7* 117,4 147,8* 118,8* 101,9 106,6 104,1

гипоталамус

тактивин 95,3 85,9 90,1 73,9 101,8 80,2 96,8 105,8 107,5

деринат 126,4* 89,8 100,6 I 81,1 109,6 91,8 108,8 120,8 97,2

гиппокамп

тактивин 133,6* 96,8 81,9 113,3 87,8 135,6 97,5 100,6 103,9

деринат 138,1* 137,9* 91,9 100,7 86,3 123,9 100,3 106 104,7

прилежащее ядро

тактивин 160,9 86,9 114,1 95,2 125,4 102,9 90,4 98,3 108,1

деринат 126,4 101,3 108,4 99,8 100,4 99,7 104,3 108,1 104,4

стриатум

тактивин 91,1 112,5* 109,9 114 96,8 100,8 123,7 125,2 100,3

деринат 111,1 115,3* 120,3 108 103,9 95,1 114,2 121,7 107,9

после СБОЯ

фронтальная кора

тактивин 151,3#* 62,5Л 137,2 146,3 214,3#* 238,9#* 137,5* 289,9#* 215,2#*

деринат 76,1Л* 251,1* 109,7 53,6Л* 24,1* 15,6Л* 81,4* 41,1* 50,5*

гипоталамус

тактивин 115,8* 122,6* 103,2# 108,1 79,1#* 89,3# 167,1* 95,9# 93,5#

деринат 135,8* 132,4* 45,9* 49л* 35,1* 37,1 j 132,2* 32,1»*, 50*

гиппокамп

тактивин 102,2 25,1л* 91,4# 107,9 196,5* 18,5'* 109,4 88,4#* 193,6#*

деринат 99,3# 11,7Л* 28,4 286,4#* 137,2# _108,1# 97,6 L 46* 111,6

прилежащее ядро

тактивин 96,6# 102,1 236,4#* 91,9 257,7#* 95,3# 112,6 102,6# 26,9#*

деринат 42,9* 112,7* 162,9* 89,9 160,1#* 83,3 91,7* 41,6* 13,6*

стриатум

тактивин 158,6#* 99,9Л 103,6 90,8Л 111,7 82,1 143,6* 229,4#* 96,7#

деринат 138,2 156,6 154,5* 117,7 106,6 70,6 172,6* 144,9* 50,9*

*- р< 0,05 по сравнению с контролем; # - увеличение концентрации в сравнении с полученной до обучения и ФН (р< 0,05); л - уменьшение концентрации в сравнении с полученной до обучения и ФН (р< 0,05).

На фоне тактивина увеличение уровня ДА отмечалось только в гипоталамусе. При этом наблюдалось снижение концентрации ГВК на фоне дерината во фронтальной коре и снижение соотношений ГВК/ДА во фронтальной коре и ДОФУК/ДА в гипоталамусе и фронтальной коре. Под действием тактивина отмечали снижение соотношений ГВК/ДА в гиппо-

кампе, ДОФУК/ДА в гипоталамусе, и увеличение соотношения ДОФУК/ДА в гиппокампе. Помимо увеличения серотонина, под влиянием тактивина отмечалось повьппение содержания норадреналина в гипоталамусе и фронтальной коре (табл. 3).

Как было описано выше, оба иммуномодулятора оказывали положительный эффект на сбой реакции избегания. Однако тактивин предотвращал сбой, а деринаг лишь уменьшал последствия этого ФН. С другой стороны, на фоне иммуномодуляторов имело место увеличение содержания серотонина и норадреналина в гипоталамусе. Это сходство во влиянии на уровень моноаминов в мозге крыс объясняет, по-видимому, общий положительный эффект на сбой, Однако на фоне дерината, в отличие от тактивина, наблюдалось снижение уровня норадреналина в прилежащем ядре и фронтальной коре (табл. 3). Возможно, это отличие в балансе моноаминов объясняет различия во влиянии препаратов на сбой реакции избегания.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В основу данной работы легли предположения о том, что действие иммуномодули-рующих препаратов, меняющих активность иммунной системы и запускающих различные клеточные и молекулярные каскады, оказывающие воздействие на нейроны ЦНС, должно отражаться и на процессах обучения и памяти. В настоящей работе исследовалось влияние дерината (300 мг/кг) и тактивина (0,5 мг/кг) на формирование у крыс пищевых и оборонительных условных рефлексов, которые использовались как модели обучения и памяти с положительным и отрицательным подкреплением.

Обучение и воспроизведение УРПИ считается наиболее удобной моделью для доклинического изучения влияния ноотропных препаратов на процессы обучения и памяти в экспериментах на животных (Ковалев, 1990; Воронина, Островская, 2000). Полученные в данной работе результаты свидетельствуют о том, что деринат и тактивин, используемые в клинической практике в качестве иммуномодуляторов, улучшают сохранность памятного следа у крыс (рис. 1). При этом указанный эффект сопоставим с мнемотропным эффектом такого классического ноотропного препарата, как пирацетам (Ахапкина, Воронина, 2005; Соловьев, Яснецов, 2006). Таким образом, результаты настоящего исследования выявляют мнемотроп-ный эффект дерината и тактивина.

Однако использование УРПИ для выявления ноотропной активности не приводит к однозначному результату, и приходится прибегать к дополнительным методическим приемам. На наш взгляд таковым может служить использование пространственного фактора в трехкамерной установке с двумя темными отсеками: опасным и безопасным. Как показали результаты, воздействие тока при выработке УРПИ в 3-камерной установке вызвало стати-

стически значимое увеличение ЛП захода в опасный отсек во всех группах животных при тестировании через 24 часа (рис. 2). Однако это не привело к предпочтению заходов в безопасный отсек (ни через 24 часа, ни в более поздних тестированиях в контроле). Следовательно, воздействие тока привело только к формированию условно-эмоциональной реакции страха. Анксиолитические свойства диазепама, проявляющиеся в снижении страха, не привели к снижению ЛП захода в опасный отсек и не обеспечили предпочтения захода в безопасный отсек. Ноотроп пирацетам и иммуномодуляторы привели к предпочтению заходов в безопасный отсек через 24 часа и при последующих тестированиях. Полученные в данной работе данные свидетельствуют об улучшении пространственной памяти под влиянием им-муномодуляторов и согласуются с результатами, полученными на фоне пирацетама (Иноземцев и др., 2007).

Далее представлялось интересным исследовать действие этих препаратов на модели УРАИ в норме и при ФН. Данная модель представляет собой «четкий, легко поддающийся количественному учету тест на обучаемость у лабораторных грызунов» (Зорина и др., 1999).

В настоящей работе получены данные, свидетельствующие о том, что тактивин и де-ринат, как и пирацетам, ускоряют процесс формирования реакции избегания (рис. 3). Эти данные подобны выявленным ранее на ноотропных препаратах (Гарибова, 1993; Воронина, Островская, 2000; Иноземцев и др., 2004). Таким образом, результаты исследования по выработке УРАИ у крыс на фоне иммуномодуляторов выявили оптимизирующий эффект этих препаратов на память.

В последнее время вновь стали широко использоваться модели ФН условных рефлексов, которые представляют большой теоретический и практический интерес, поскольку они в реальной жизни составляют патогенетическую основу многих расстройств работы ЦНС, для коррекции которых и создаются фармакологические препараты (Айрапетянц, 2005). В наших опытах показано, что у контрольных животных число реакций избегания в первом блоке предъявлений после сбоя достоверно уменьшалось в 3,3 раза относительно последних пяти предъявлений до ФН (табл. 2). Одновременно с уменьшением количества реакций избегания возросло число MCP, что, в соответствии с представлениями П.В.Симонова (1993), свидетельствует о повышении эмоциональной напряженности. Генерализованная двигательная активность, помимо MCP, отмечалась также в виде прыжков, хаотичного бега, вокализации и других реакций, характеризующих срыв высшей нервной деятельности. Применение имму-нотропных препаратов уменьшило последствия сбоя. Уровень воспроизведения реакции под действием дерината был выше в 1,8 раз относительно контроля, под действием пирацетама -в 2,9 раза, диазепама - в 3 раза, а на фоне тактивина сбоя не происходило (табл. 2). Положи-

тельное влияние иммуномодуляторов, пирацетама и диазепама на УРАИ проявилось и в последующих блоках предъявлений, а восстановление нарушенного рефлекса в опытных группах происходило быстрее, чем в контроле. Введение всех препаратов предотвратило возникновение после сбоя генерализованной двигательной активности в виде описанных выше реакций, характеризующих срыв высшей нервной деятельности (ВИД).

Другое ФН - перемена местоположения отверстия - также привело к резкому нарушению выработанного навыка у контрольных животных, что выразилось в достоверном уменьшении величины реакций избегания в 2,7 раза относительно исходного уровня. Под действием тактивина, дерината и пирацетама нарушение было менее выражено, и число реакций избегания на фоне препаратов уменьшилось лишь в 2; 1,9; 2,3 раза, соответственно (табл. 2). На фоне анксиолитика диазепама наблюдалось резкое уменьшение реакций избегания в 2,9 раза, т.е. ниже данного показателя в контрольной группе.

Как и в случае сбоя, иммуномодуляторы статистически значимо уменьшали разрушающий эффект, вызванный ПМПО, обеспечив более высокий уровень воспроизведения реакции избегания (табл. 2). Помимо уменьшения числа избеганий, ПМПО привела к резкому увеличению генерализованной двигательной активности в контрольной группе, что проявилось в увеличении MCP и отмеченных выше реакций, указывающих на срыв ВНД.

Если значительное увеличение MCP наблюдалось во всех группах животных в 1-5 предъявлениях, то в последующих блоках предъявлений наблюдалось резкое снижение числа MCP во всех группах, кроме контрольной. Под действием тактивина, дерината и пирацетама в течение 20 предъявлений снижается количество подходов и касаний прежнего отверстия. Это говорит о возможности влияния препаратов на более быстрое забывание потерявшего значимость навыка и усвоение новой реакции, что согласуется с данными, получеными под влиянием пирацетама (Иноземцев, Прагина, 1992). Поскольку ПМПО используется для определения подвижности нервных процессов (Федоров, 1964), можно сделать вывод о том, что деринат и тактивин, как и ноотроп пирацетам (Иноземцев и др., 1996а; 2004; Капица, 2003), улучшают указанную характеристику ЦНС. Такие данные получены впервые, в литературе о подобных свойствах иммуномодуляторов сведений не обнаружено.

Также представлялось интересным исследование влияния иммуномодуляторов на выработку ПУР. Согласно полученным данным, деринат и тактивин, как и пирацетам, ускоряли выработку ПУР на наличный раздражитель (рис. 4), что наиболее ярко проявилось на начальных этапах формирования памятного следа. Такое воздействие препаратов на ранние этапы обучения согласуется с данными, полученными при выработке оборонительных условных рефлексов (рис. 5). Основной характеристикой влияния иммуномодуляторов на вы-

работку ПУР служит снижение ЛП взятия пищи на условный сигнал. Помимо этого деринат, тактивин и пирацетам ускоряли выработку рефлекса, а группа животных, получавших диазе-пам, значимо хуже обучалась. Таким образом, деринат и тактивин оказали оптимизирующий эффект на обучение, сопоставимый с действием ноотропного препарата пирацетама.

Деринат и тактивин, так же как и пирацетам, ускоряли формирование ПУР на отсчет интервалов времени (рис. 5). В контрольной группе и па фоне диазепама из-за сильно повышенной двигательной активности, которая выражалась в большом количестве MCP, уровень положительных реакций был низким. Иммуномодуляторы и пирацетам оказали стимулирующее влияние на формирование условного рефлекса на отсчет интервалов времени и не вызывали увеличения двиг ательной активности. Наши результаты свидетельствуют об активирующем влиянии иммуномодуляторов на процесс формирования условнорефлекториой памяти.

Далее проводили анализ нейрохимических изменений в структурах мозга под действием иммунотропных препаратов. Вероятно, шмуиошдуляторы вовлекаются в процесс метаболизма медиаторов, что представляет несомненный интерес для дальнейших исследований. Как показали полученные результаты, сбой реакции избегания приводил на фоне дерината к падению доли правильных реакций в УРАИ, а на фоне тактивина сбоя не происходило. Эти данные соответствуют изменениям в балансе мопоаминов в различных структурах мозга. У крыс опытных групп под влиянием иммуномодуляторов увеличивалось содержание 5-ГТ в стриатуме и гипоталамусе, а на фоне тактивина еще и во фронтальной коре. Такое увеличение 5-ГТ рассматривают как вариант адаптации к стресс-воздействию. Но так как под влиянием дерината отмечалось и снижение концентрации 5-ГТ в прилежащем ядре и фронтальной коре, чего не наблюдалось при введении тактивина, то, видимо этим и можно объяснить снижение доли правильных реакций под действием дерината в сравнении с тактивином. Увеличение синтеза и содержания 5-ГТ в структурах головного мозга при стрессовых реакциях отмечалось многими авторами (Горбунова, 1998; Clement et al., 1998; Summers et al., 1998). В то же время на фоне иммуномодуляторов и в контроле при сбое реакции избегания показана недостаточность увеличения содержания 5-ГТ для восстановления мотивационного поведения избегания в данной модели стресса.

После сбоя на фоне тактивина наблюдалось увеличение уровня НА в гипоталамусе и фронтальной коре. Под влиянием дерината после ФН также отмечался рост НА в гипоталамусе, в то же время наблюдалось снижение концентрации НА в прилежащем ядре и фронтальной коре. Как известно (Юматов, 1982), снижение уровня НА (по крайней мере, в гипоталамусе) является наиболее характерным признаком эмоционального стресса. Торможение серотонинергических нейронов опосредуется норадренергическими терминалями (Baraban, Agadjanjan, 1981), и поэтому увеличение активности НА снижает активность серотонинер-гической системы, что ведет к уменьшению стресспротекторного эффекта в условиях данной модели (Калюжный, 1998).

Таким образом, можно предположить, что тактивин изменяет соотношение 5-ГТ/ НА в пользу первого. Учитывая, что увеличение содержания 5-ГТ носит характер компенсаторной реакции на стресс, а уменьшение концентрации НА связано с проявлениями страха (Судаков, 1992; Юматов, 1982), можно думать, что такое изменение является основой отмеченного нами позитивного действия тактивина при сбое УРАИ. Увеличение метаболизма ДА под влиянием дерината, по-видимому, аналогично наблюдаемому увеличению активности ДА при введении психостимуляторов и морфина у крыс (Shoaib et al., 1995) и ноотро-па пирацетама (Калюжный, 1998).

В настоящее время механизм действия иммунотропных препаратов на ЦНС не известен. На основе проведенного нейрохимического анализа и литературных данных можно высказать предположение о возможном действии дерината и тактивина через цитокиновые каскады (рис. б). Известно, что деринат активирует макрофаги, которые, в свою очередь, активируют пролиферацию B-лимфоцитов (Каплина, Вайнберг, 2007); последние продуцируют ИЛ-1 и ИЛ-б (Ройт и др., 2000). Пептиды тимуса активируют Т-клеточное звено иммунитета, при этом увеличивается продукция различных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИФ-у (Киселева, Иноземцев, 2010; Martens et al., 1996; Shu et al., 1996; Knutsen et al., 1999). Увеличение уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 активирует и B-звено иммунной системы. ИЛ-1 повышает в гипоталамусе и дорсальном отделе ствола мозга уровень серотонина и норадреналина (Кры-жановский и др., 2003), с чем согласуются полученные нами нейрохимиескими данные. ИЛ-2 увеличивает уровень норадреналина в гипоталамусе (Lacosta et al., 2000), что было выявлено под действием тактивина.

Д< 1ат

Пептидьпимуса .(тактивин)'

Рис. 6. Предполагаемый механизм воздействия дерината и тактивина на ЦНС.

Известно, что все перечисленные цитокины оказывают воздействие на пшоталамо-гипофизарную область и кору больших полушарий (Nakamura et al., 1988; Kidron et al., 1989; De Sarro et al., 1994; Anisman et al., 2003). Деринат и тактивин нормализуют иммунологические показатели в случае их отклонения от нормы в ту или иную сторону, не вызывая критических нарушений (Кузьменко и др., 2005; Арион и др., 2008). Таким образом, можно высказать предположение о том, что регуляция уровня цитокинов в ЦНС иммуномодуляторами приводит к оптимизации работы нейронов, что, в свою очередь, выражается в улучшении обучения и памяти.

Опираясь на полученные в настоящем исследовании данные, можно считать доказанным вопрос о мнемотропном влиянии иммуномодуляторов - дерината и тактивина. Выявлены нейрохимические изменения в структурах головного мозга крыс, которые удалось сопоставить с поведенческими эффектами, полученными при введении препаратов. Проведено также сопоставление результатов с еще пока не столь значительными литературными данными о роли цитокиновых каскадов в регуляции деятельности нейронов. Высказаны предположения о роли таких каскадов в оптимизации процессов обучения и памяти животных. Безусловно, конкретные молекулярные механизмы, лежащие в основе таких эффектов иммуномодуляторов, еще придется раскрыть в будущих исследованиях, что позволит более точно и направленно применять данные препараты в клинической практике.

ВЫВОДЫ

1. Показано активирующее влияние дерината и тактивина на процессы формирования условнорефлекторной памяти у крыс, что наиболее ярко проявилось на начальных этапах формирования памятного следа.

2. На фоне иммуномодуляторов выявлен высокий уровень исследовательской и двигательной активности в «открытом поле», норковой и челночной камерах, который коррелирует с ускорением выработки условных рефлексов.

3. Деринат и тактивин улучшали воспроизведение реакции избегания после функциональных нарушений, вызванных сбоем и пространственной переделкой навыка. Данный эффект сопоставим с влиянием ноотропного препарата пирацетама и отличен от эффекта анксиолитика диазепама, улучшавшего воспроизведение реакции избегания только при сбое.

4. Иммуномодуляторы проявили положительное влияние на пространственный компонент памяти при выработке условной реакции пассивного избегания в трехкамерной установке, что проявлялось в превалировании выбора животными безопасного темного отсека.

5. На основе нейрохимического анализа корковых и стволовых структур мозга показано, что действие тактивина проявилось в изменении баланса серотонин/норадреналин в пользу первого в гипоталамусе и фронтальной коре крыс, что позволяет объяснить предотвращение сбоя реакции избегания.

6. Нейрохимический анализ показал, что действие иммуномодулятора дерината проявилось в усилении метаболизма дофамина в гипоталамусе, стриатуме, фронтальной коре и прилежащем ядре конечного мозга крыс, что сходно с наблюдаемыми эффектами при введении ноотропного препарата пирацетама.

7. Совокупность полученных экспериментальных данных указывает на наличие ноотро-поподобных свойств в спектре фармакологической активности иммуномодуляторов дерината и тактивина.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ РАБОТЫ

1. Киселева Н.М., Новоселецкая А.В., Зимина И.В., Иноземцев А.Н., Арион В.Я. Влияние тактивина на функциональное нарушение реакции избегания у крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2009. Т. 147. №1. С.75-77.

2. Новоселецкая А.В., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н., Арион В .Я., Лосева Е.В., Зимина И.В. Влияние экстракта тимуса тактивина на формирование пищевого условного рефлекса у крыс // Росс, иммунол. журн. 2010. Т. 4 (13). №1. С. 83-87.

3. Киселева Н.М., Новоселецкая А.В., Зимина И.В., Москвина С.М., Иноземцев А.Н., Арион В.Я., Лопухин Ю.М. Влияние тактивина на поведение и обучение крыс // Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук. 2010. №1. С. 23-26.

4. Новоселецкая А.В., Тушмалова Н.А., Иноземцев А.Н. Влияние ДНК-содержащего препарата деринат на функционально нарушенную память у крыс // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 16. Биология. 2010. №3. С. 7-10. Novoseletskaya A.V., Tushmalova N.A., Inozemtsev

A.N. Effects of the DNA_Containing Drug Derinat in Rats with Functional Memory Impairments //Moscow University Biological Sciences Bulletin. 2010. V. 65. №3. P. 95-97.

5. Новоселецкая A.B. ДНК-содержащий препарат Деринат природного происхождения восстанавливает функционально нарушенную условнорефлекторную память белых крыс // XV Междунар. конф. Ломоносов-2008. Секция Биология. Москва, 2008. С. 172173.

6. Новоселецкая А.В. Влияние ДНК-содержащего препарата деринат на функционально нарушенную память у крыс // XI Всеросс. мед.-биолог. конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье». С.-Петербург, 2008. С. 266-267.

7. Киселева Н.М., Новоселецкая А.В., Зимина И.В., Иноземцев А.Н., Арион В.Я. Значение иммунокорригирующего препарата тактивина при функциональном нарушении реакции избегания у крыс. // Журн. Аллергология и иммунология. 2008. Т. 9. №3. С. 269.

8. Новоселецкая А.В., Логинова Н.А Влияние дерината и пиявита на формирование условного рефлекса активного избегания и его функциональные нарушения // XII Научная конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии. Москва, 2008. С. 51.

9. Киселева Н.М., Новоселецкая А.В., Зимина И.В., Кротова С.Б., Иноземцев А.Н., Арион

B.Я. Влияние иммунокорригирующего препарата на поведенческие реакции крыс (экспериментальные исследования) // Журн. Аллергология и иммунология. 2009. Т. 10. №1.

C. 151-152.

10. Новоселецкая А.В., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Влияние некоторых иммунотроп-ных препаратов на когнитивные функции у крыс // XVI Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2009. С. 551.

11. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B., Крючкова A.B., Иноземцев А.Н. Этологический анализ поведения крыс на фоне тактивина // XVI Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2009. С. 673.

12. Новоселецкая A.B. Анализ влияния ДНК-содержащего препарата Деринат на динамику формирования условнорефлекторной памяти // XVI Междунар. конф. Ломоносов-2009. Секция Биология. Москва, 2009. С. 214-215.

13. Новоселецкая A.B., Логинова H.A. Влияние дерината и пиявита на функционально нарушенную память у крыс // XII Всеросс. мед.-биол. конф. молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» С.-Петербург, 2009. С. 273-274.

14. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B. Влияние иммунотропных препаратов на процессы обучения и памяти // 5-й Международный Междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». Изд-во «Макс-пресс», 2009. С. 122.

15. Крючкова A.B., Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н., Арион В.Я., Лосева Е.В. Влияние иммуномодулятора тактивина на число ядрышек в однородных популяциях нейронов трех структур головного мозга крыс // Международный журнал по иммунореабилитации. 2009. Т. 11. № 1. С. 30.

16. Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Анализ поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте на фоне иммуно- и нейротропных средств // XVII Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2010. С. 691-692.

17. Новоселецкая A.B. Влияние иммунотропных препаратов на процессы формирования условнорефлекторной памяти // XIII Всеросс. мед.-биол. конф. молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина». Санкт-Петербург, 2010. С. 141-142,

18. Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Влияние иммунотропных препаратов на условный рефлекс пассивного избегания у крыс // 5-я международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». Москва, 2010. С. 70.

19. Novoseletskaya A.V., Kiseleva N.M., Inozemtsev A.N. Effects of immunotropic drugs on passive avoidance response in rats // 5th International conference «Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs»: Proceedings. Folium Publishing, Moscow, 2010. P.55-56.

20. Киселева H.M., Новоселецкая A.B., Крючкова A.B., Арион В.Я., Иноземцев А.Н. Стресспротекторная роль тактивина // XXI Съезд физиологического общества им, И.П. Павлова. Калуга, 2010. С. 272-273.

21. Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Изучение мнемотропного эффекта иммунотропных препаратов // XXI Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Калуга, 2010. С. 443-444.

22. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B., Иноземцев А.Н. Иммуномодулятор тактивин: новый спектр действия // Научные труды XI Международного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке". Москва, 2010. с.390.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 04.02.2011 г. Формат 60x901/16. Усл.печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 044. Тел. 939-3890. Тел/Факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Новоселецкая, Анна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нервная регуляция функций иммунной системы.^ *

1.1.1. Центральный аппарат нервной регуляции функций иммунной системы.

1.1.2. Нейромедиаторы, нейрогормоны и нейропептиды, контролирующие иммунную систему.

1.2.Иммунорегуляция функций центральной нервной системы.

1.2.1. Влияние иммунной системы на функции центральной нервной системы.

1.2.2. Общие клеточные источники цитокинов и каскадность событий.

1.2.3. Пути передачи информации об изменении состояния иммунной системы.

1.3. Механизмы нейроиммунных взаимодействий.

1.4. Влияние фармакологических веществ на процессы обучения и памяти.

1.5. Влияние иммуномодуляторов природного происхождения на функции центральной нервной системы.

1.5.1. Деринат: механизм действия, фармакологические эффекты, применение.

1.5.2. Тактивин: механизм действия, фармакологические эффекты, применение.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Поведенческая часть эксперимента.

2.1.1. Тест «норковая камера».

2.1.2. Тест «открытое поле».

2.1.3. Тест «приподнятый крестообразный лабиринт».

2.1.4. Тест «свето-темнового выбора».

2.1.5. Тест «челночная камера».

2.1.6. Выработка условного рефлекса пассивного избегания.

2.1.7. Выработка модифицированного условного рефлекса пассивного избегания.

2.1.8. Выработка условного рефлекса активного избегания.

2.1.9. Сбой реакции избегания.

2.1.10. Функциональное нарушение, вызванное пространственной переделкой реакции избегания.

2.1.11. Выработка пищевого условного рефлекса на наличный раздражитель и рефлекса на отсчет интервалов времени.

2.2. Биохимическое определение содержания моноаминов в мозге крыс. 7Q

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

3.1. Тест «норковая камера».

3.2. Тест «открытое поле».

3.3. Тест «челночная камера».

3.4. Тест «светло-темнового выбора».

3.5. Тест «приподнятый крестообразный лабиринт».

3.6. Влияние иммунотропных препаратов на условный рефлекс пассивного избегания как модели памяти.

3.7. Изучение условного рефлекса пассивного избегания в модифицированной трехкамерной установке.

3.8. Влияние иммунотропных препаратов на условный рефлекс активного избегания.

3.8.1. Изучение влияния дерината и тактивина на формирование реакции избегания у крыс.

3.8.2. Коэффициент динамики обучения группы животных.

3.8.3. Влияние препаратов на индивидуальное поведение животных при формировании реакции избегания.

3.8.4. Особенности оборонительной реакции на этапе ее формирования.

3.9. Использование функциональных обратимых нарушений реакции избегания для исследования иммунотропных препаратов - дерината и тактивина.

3.9.1. Влияние иммунотропных препаратов на сбой реакции избегания.

3.9.2. Влияние иммунотропных препаратов на функциональное нарушение, вызванное пространственной переделкой реакции избегания.

3.10. Пищевые условные рефлексы на наличный раздражитель и вре менной интервал.

3.10.1. Влияние дерината и тактивина на выработку пищевого ус ловного рефлекса на наличный раздражитель.

3.10.2. «Коэффициент эффективности обучения группы живот ных».

3.10.3. Влияние иммунотропных препаратов на тестирование рефлекса на отсчет интервалов времени.

Глава 4. ОТРАЖЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО НАРУШЕНИЯ «СБОЙ» В МЕДИАТОРНОМ БАЛАНСЕ МОЗГА КРЫС.

4.1 .Влияние иммунотропных препаратов на уровень моноаминов в мозге интактных крыс.

4.2.Влияние иммунотропных препаратов на функциональное нарушение после выработки условного рефлекса активного избегания.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Мнемотропные свойства иммуномодуляторов дерината и тактивина"

Вопрос о взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной систем в последнее время вызывает большой интерес у специалистов различных научных профилей (Абрамов, Абрамова, 1996; Акмаев, 2003; Киселева, Иноземцев, 2010; Licino, Frost, 2000; Wrona, 2006). Кроме частных, специфических функций, нервная и иммунная системы выполняют общую функцию поддержания динамического гомеостаза, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма.

К настоящему времени имеются данные с одной стороны, о нервной регуляции функций иммунной системы, а с другой стороны получены принципиально важные результаты для аргументации концепции иммунной регуляции функций нервной системы (Полетаев и др., 2002; Кветной и др., 2005; Пальцев, Кветной, 2008).

Показано, что в нервной и иммунной системах синтезируются идентичные по своей биохимической структуре регуляторные факторы: нейро- и иммуномедиаторы, нейро- и иммунопептиды. Эти факторы используются не только в механизмах ауторегуляции специфических функций, но и в межсистемных регуляторных взаимодействиях (Полетаев и др., 2002). Соответствующий рецепторный аппарат нейронов, глии и иммунокомпетентных клеток обеспечивает реализацию нейроиммунных взаимодействий.

Данная работа — часть обширных исследований, направленных на изучение взаимосвязей нервной и иммунной систем. В настоящее время в этой области сформулировано понятие о нейроиммуноэндокринном комплексе, центральным звеном которого является цитокиновая сеть (Акмаев, 2003; Wrona, 2006).

Изучение нейроиммунных взаимодействий необходимо для определения пределов колебаний факторов межсистемной регуляции в норме и патологии. Исследование этой проблемы позволит разработать меры своевременной профилактики патологии нервной и иммунной систем.

Показано, что стрессовое воздействие и эмоциональное напряжение приводят к комплексным сдвигам в иммунной и нейроэндокринной системах

Меерсон, Пшенникова, 1988; Fleshner, Johnson, 2005) и может лежать в основе многих расстройств центральной нервной системы. Неврологические расстройства разной этиологии часто сопровождаются ухудшением памяти. Поэтому коррекция памяти с помощью различных фармакологических препаратов является важнейшей задачей при лечении этих патологий (Азара-швили, 1981; Arciniegas, Silver, 2006; Glannon, 2006).

Для экспериментального изучения механизмов нарушения и коррекции обучения и памяти плодотворно используются нейропсихотропные препараты: ноотропы, транквилизаторы, психостимуляторы и нейролептики (Остов-ская, Гудашева, 1991; Воронина, 1992; Семенова, 1992; Гарибова, 1993; Тушмалова, 1994; Иноземцев и др., 1996а; 19966; Дубынин, Каменский, 2010; Giurgea, 1982). Если биологические эффекты ноотропных препаратов, изучены на людях и животных достаточно хорошо (Мосолов, 1996; Иноземцев и др. 2004; Ахапкина, Воронина, 2005; Ус и др., 2006), то о влиянии иммуно-модуляторов на когнитивные функции существуют только предположения и единичные экспериментальные работы на крысах (Журавлев и др., 1997; 1998; Dafny, Yang, 2005).

В экспериментах на животных в качестве моделей памяти применяют различные пищевые условные рефлексы и оборонительные. Данные, полученные в поведенческих экспериментах на основе анализа параметров обучения животных, являют собой ответ на вопрос о воздействии препаратов на уровне реакций целостного организма. Количественную, детальную оценку механизмов воздействия исследуемых соединений на те или иные структуры центральной нервной системы, может дать только нейрохимический анализ.

Исходя из вышесказанного, мы сочли актуальным исследовать препараты, которые достаточно широко используются в клинической практике в качестве иммуномодуляторов (Кузьменко и др., 2005; Арион и др., 2007; Кап-лина, Вайнберг, 2007). Был поставлен вопрос о наличии у этих иммунотроп-ных препаратов новых свойств, вытекающих из взаимосвязи иммунной и нервной систем. Так как память является одной из наиболее «чутких» форм поведения, страдающих при различных воздействиях на нервную систему (травматических, стрессовых и пр.), мы предложили оценить влияние этих препаратов на процесс формирования и сохранения памятного следа, коррекцию функциональных нарушений обучения и памяти, используя поведенческие тесты и условно-рефлекторные методики. Для понимания механизмов действия и наблюдаемых эффектов исследуемых препаратов был проведен нейрохимический анализ метаболизма различных медиаторов в головном мозге крыс, результаты которого сопоставлялись с поведенческими данными.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в исследовании эффекта иммунотропных препаратов природного происхождения — дерината и тактивина - на обучение и память на моделях пищевых и оборонительных условных рефлексов и анализе изменения медиаторного баланса во фронтальной коре, прилежащем ядре конечного мозга, стриатуме, гиппо-кампе и гипоталамусе у крыс. Это определило постановку следующих конкретных задач:

1. проанализировать поведение животных под действием иммуномодули-рующих препаратов дерината и тактивина в тестах на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность (открытое поле, норковая и челночная камеры) и в тестах на тревожность: приподнятом крестообразном лабиринте и «светло-темновом выборе»;

2. провести исследование влияния дерината и тактивина на формирование у крыс условного рефлекса пассивного избегания, динамику выработки условного рефлекса активного избегания, а также на выработку пищевого условного рефлекса на тон и следового пищевого условного рефлекса на отсчет интервалов времени;

3. исследовать динамику восстановления реакции избегания у крыс на фоне введения препаратов после проведения обратимых функциональных нарушений памяти;

4. исследовать изменение распределения моноаминов — норадреналина, серотонина, дофамина и их метаболитов под действием иммунотропных препаратов в структурах конечного и промежуточного мозга крыс.

Положения, выносимые на защиту.

1. Препараты деринат и тактивин помимо иммунотропных свойств проявляют мнемотропный эффект на моделях оборонительных и пищевых условных рефлексов.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые показано, что тактивин и деринат, которые используются в клинической практике в качестве иммуномодуляторов, оказывают мнемо-тропный эффект, сопоставимый с действием классического ноотропного препарата пирацетам. Эти данные могут послужить основой для расширения спектра терапевтического действия дерината и тактивина в качестве актива- ■ торов метаболизма мозга и мнемотропных препаратов.

Впервые показано, что введение тактивина в дозе 0,5 мг/кг и дерината в дозе 300 мг/кг ускоряет выработку пищевых и оборонительных рефлексов.

Впервые на моделях экспериментальных нарушений памяти показано, что тактивин и деринат улучшают воспроизведение реакции у животных в измененных условиях и обладают ноотропоподобным спектром действия. Нейропротекторный эффект тактивина заключается в изменении соотношения серотонин/норадреналин в пользу первого, а дерината — в усилении активности дофаминергического механизма.

Методические подходы, использованные в данной работе, могут найти применение на этапах доклинических исследований потенциальных лекарственных препаратов с целью уточнения спектра действия и анализа механизмов их активности. Результаты данной работы могут быть использованы в медицинской практике для коррекции нарушений памяти. Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе при чтении курса лекций по нейрофармакологии.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Новоселецкая, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ

7. Совокупность полученных экспериментальных данных указывает на наличие ноотропоподобных свойств в спектре фармакологической активности иммуномодуляторов дерината и тактивина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В основу данной работы легли предположения о том, что действие им-муномодулирующих препаратов, меняющих активность иммунной системы и запускающих различные клеточные и молекулярные каскады, оказывающие воздействие на нейроны ЦНС, должно отражаться и на процессах обучения и памяти. В настоящей работе исследовалось влияние дерината (300 мг/кг) и тактивина (0,5 мг/кг) на формирование у крыс пищевых и оборонительных условных рефлексов, которые рассматривались как модели обучения и памяти с положительным и отрицательным подкреплением.

Иммуномодуляторы улучшали выработку условных рефлексов, но действие препаратов проявлялось по-разному: на фоне дерината наблюдалось увеличение двигательной и исследовательской активности, а под действием тактивина отмечали комфортное состояние животного, что было заметно по четкому последовательному грумингу, который достигал финальных стадий. Действие дерината и тактивина оказалось подобным влиянию ноотропных препаратов, ускоряющих выработку пищевого условного рефлекса на наличный раздражитель, что наиболее ярко проявлялось на начальных этапах формирования памятного следа.

Поскольку эмоции вовлекаются в процессы обучения и памяти, а выработка оборонительных рефлексов основана на применении тока, который вызывает эмоционально-болевой стресс, то в данной работе помимо иммунно-модуляторов применяли два препарата сравнения: ноотроп пирацетам, который влияет на процессы обучения и памяти, а также анксиолитик диазепам, нормализующий эмоциональное состояние животных.

В данной работе, помимо классического УРПИ, вырабатывали УРПИ в модифицированной трехкамерной установке. При выработке классического УРПИ иммунотропные препараты проявили оптимизирующий эффект, улучшив сохранность памятного следа у крыс. Под действием дерината наблюдалось резкое увеличение ЛП захода в опасный отсек как через 24 часа, так и спустя 48 часов, 7 и 14 дней. Под действием тактивина наблюдали отставленный эффект на память - через 7 и 14 дней. Полученные результаты согласуются с эффектом пирацетама и отличаются от влияния диазепама.

В трехкамерной установке для выработки УРПИ отмечено статистически значимое увеличение ЛП захода в опасный отсек на фоне иммунотроп-ных препаратов и пирацетама. Следует отметить, что под влиянием дерината, тактивина и пирацетама, в отличие от диазепама, животные большую часть времени эксперимента проводили в безопасном темном отсеке, что указывает на улучшение пространственной памяти.

Иммунотропные препараты ускоряли формирование УРАИ, что выражалось в увеличении числа реакций избегания и в снижении ЛП переходов в другую часть камеры под действием условного сигнала (звука). Выданной работе также исследовали динамику восстановления реакции активного избегания у крыс на фоне введения препаратов после обратимых ФН памяти (сбоя и пространственной переделки навыка). Применение иммунотропных препаратов, как и ноотропов, уменьшало последствия двух ФН, при этом их действие было различным. Деринат уменьшал последствия сбоя, а тактивин предотвращал это ФН.

Совокупность полученных экспериментальных данных позволяет сделать заключение о наличии у иммуномодуляторов дерината и тактивина ноо-тропоподобных свойств.

Для оценки механизмов воздействия исследуемых соединений на структуры ЦНС провели нейрохимический анализ медиаторов в головном мозге крыс, который выявил различия в действии иммунотропных препаратов. Было установлено, что тактивин изменял баланс серото-нин/норадреналин в пользу серотонина в гипоталамусе и фронтальной коре. Деринат усиливал метаболизм дофамина в гипоталамусе, стриатуме, фронтальной коре и прилежащем ядре.

Известно, что деринат активирует макрофаги, которые в свою очередь активируют пролиферацию B-лимфоцитов (Каплина, Вайнберг, 2007); последние продуцируют ИЛ-1 и ИЛ-6 (Ройт и др., 2000). Пептиды тимуса активируют Т-клеточное звено иммунитета, при этом увеличивается продукция различных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИФу (Киселева, Иноземцев, 2010; Martens et al., 1996; Shu et al., 1996; Knutsen et al., 1999). Увеличение уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 активирует и B-звено иммунной системы. ИЛ-1 повышает в гипоталамусе и дорсальном отделе ствола мозга уровень серото-нина и норадреналина (Крыжановский и др., 2003), что согласуется с полученными нами нейрохимиескими данными. ИЛ-2 увеличивает уровень норадреналина в гипоталамусе (Lacosta et al., 2000), что и было выявлено под действием тактивина. Известно, что все перечисленные цитокины оказывают воздействие на нейроны гипоталамо-гипофизарной области и кору больших полушарий (Nakamura et al., 1988; Kidron et al., 1989; De Sarro et al., 1994; Anisman et al., 2003). Деринат и тактивин нормализуют иммунологические показатели в случае их отклонения от нормы в ту или иную сторону, не вызывая критических нарушений (Кузьменко и др., 2005; Арион и др., 2008). Таким образом, можно высказать предположение о том, что регуляция уровня цитокинов в ЦНС иммуномодуляторами приводит к оптимизации работы нейронов, что, в свою очередь, выражается в улучшении обучения и памяти.

Таким образом, опираясь на полученные в настоящем исследовании •данные, можно считать доказанным вопрос о мнемотропном влиянии иммуномодуляторов - дерината и тактивина. Показано, что введение иммуномодуляторов вызывает изменение распределения моноаминов в различных структурах головного мозга крыс.

Де^нат макрофаг

41 .

Пептиды тимуса (тактивин)

Т-клетки

Рис. 61. Предполагаемый механизм воздействия дерината и тактивина на ЦНС.

Проведено также сопоставление результатов с еще пока не столь значительными литературными данными о роли цитокиновых каскадов в регуляции деятельности нейронов. Высказаны предположения о роли таких каскадов в оптимизации процессов обучения и памяти животных. Безусловно, конкретные молекулярные механизмы, лежащие в основе таких эффектов иммуномодуляторов, еще предстоит анализировать в будущих исследованиях, что позволит более точно и направленно применять данные препараты в клинической практике.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Новоселецкая, Анна Владимировна, Москва

1. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем. Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма• РАН, 1996. 97с.

2. Азарашвили A.A., Архипов В.И. Влияние ипрониазида на уровень биогенных моноаминов, выработку и воспроизведение условных рефлексов // Журн. высш. нерв. деят. 1976. Т. 26. № 1. С. 104-112.

3. Азарашвили A.A. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981. 188 с.

4. Айрапетянц М.Г. Механизмы патогенеза неврозов // Журн. высш. нерв, деят. 2005. Т. 55. № 6. С. 734-746.

5. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития // Успехи физиол. наук. 2003. Т. 34. № 4. С. 3-15.

6. Александровский Ю.А., Ахапкин Р.В., Турина О.И., Куликова Т.Ю. Перспективы применения иммуномодуляторов при лечении пограничных психических расстройств // Фарматека № 0(3), Спецвыпуск психиатрия, 2008. С. 22-25.

7. Альперина E.JL, Геворгян М.М. Дофаминергические механизмы имму-номодуляции: функциональная значимость Д1 и Д2 рецепторов нигрост-риатных и мезолимбических структур мозга // Бюллетень СО РАМН. 2007. №. 3. С. 73-76.

8. Анохин К.В. Молекулярные сценарии консолидации долговременной памяти // Журн. высш. нерв. деят. 1997. Т. 47. № 2. С. 261-279.

9. Арион В.Я., Иванушкин Е.Ф. Принципы иммунокорегирующей терапии препаратом тимуса Т-активин // Хирургия. 1984. № 11. с. 44-48.

10. Арион В.Я., Зимина И.В., Москвина С.Н., Быстрова О.В. Тактивин-природный иммунокорректор. Клиническое применение // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2007. № 4. С. 11-26

11. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных // Медицинский журнал Фарматека. 2004. № 14. С. 1-5.

12. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фе-нотропила//Медицинский журнал Фарматека. 2005. № 13. С. 19-25.

13. Ашмарин И.П. Загадки и откровения биохимии памяти. Д.: Изд-во ЛГУ, 1975. 157 с.

14. Ашмарин И.П. Белые пятна в системе регуляторных пептидов II Чтения им. А.Д. Сперанского. М.: 1984. С. 5-16.

15. Ашмарин И.П., Гомазков O.A. Длительное изменение физиологического и биохимического статуса организма посредством иммунизации эндогенными регуляторами // Известия академии наук СССР. Серия биология. 1989. №1. С. 11-18.

16. Ашмарин И.П. Сигнальные молекулы и социальное поведение // Нейро-химия. 2001. Т. 18. № 4. С. 243-250.

17. Бокиева С.Б. Исследование формирования и функциональных нарушений реакции избегания у крыс с помощью нейротропных средств: Авто-реф. . канд. биол. наук. М.: 1999. 22 с.

18. Бородкин Ю.С., Зайцев Ю.В. Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти Л.: Медицина, 1982. 214 с.

19. Бородкин Ю.С., Зайцев Ю.В. Фармакология памяти // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1984. Т. 70. № 10. С. 983-989.

20. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. С. 175189.

21. Вальдман A.B. Значение идей И.П. Павлова для психофармакологии // Журн. высш. нерв. деят. 1979. Т. 29. № 1. С. 11-22.

22. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М.: Наука, 1975. 332 с.

23. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов / В сб. трудов НИИ фармакологии АМН СССР. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). Москва, 1989. С. 8-10.

24. Воронина Т. А. Фармакология гидазепама / Гидазепам. Под ред. Андро-нати С.А. Киев: Наук, думка, 1992. С. 63-75.

25. Воронина Т.А., Островская Р.У. Экспериментальное изучение препаратов с ноотропным типом действия // Ведомости фарм. комитета. 1998. № З.С. 25-31.

26. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Редмедиум, 2000. С. 153-158.

27. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Анксио-литический эффект «пропротена» в условиях наказуемого и ненаказуемого поведения // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2003. Прил. 1. С. 31-33.

28. Гамалея Н.Б., Ульянова Л.И., Хотовицкий A.B., Гамалея A.A., Дарен-ский И.Д. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больныхгероиновой наркоманией и их коррекция иммуномодулятором тактиви-ном И Вопр. наркол. 2001. № 4. С. 50-59.

29. Гарибова Т.Л. Изучение толерантности и зависимости к препаратам с анксиолитической и ноотропной активности. Автореферат дисс. . докт. биол. наук. 1993. 45 с.

30. Гарибова Т.Л., Иноземцев А.Н., Капица И.Г., Воронина Т.А. Возможности использования повторных функциональных нарушений УРАИ для исследования эффектов нейропсихотропных веществ // Психофармакол. и биол. наркол. 2005. Т. 5. № 1. С. 801-809.

31. Горбунова A.B. Биогенные амины ядер мозга крыс Август и Вистар при повторяющемся стрессе // Журн. высш. нерв. деят. 1998. Т. 48. № 6. С. 1051-1057.

32. Григорьев В.А. Пространственно-временной паттерн изменений функционального' состояния гипоталамических структур при введении различных антигенов //Иммунофизиология. Л.: Наука, 1994. С. 155-162.

33. Громова Е.А. Эмоциональная память и ее механизмы. М.: Наука, 1980. 180 с.

34. Данилова P.A., Ашмарин И.П. Инверсная иммунорегуляция поведения и проблема существования регуляторных аутоантител // Успехи физиол. наук. 1994. Т. 25. № 1. С. 3-23.

35. Данилова P.A., Обухова М.Ф., Белопольская М.В., Ашмарин И.П. // Индукция длительного состояния депрессии (с компонентами тревожности и страха) иммунизацией крыс к паргилину // Вестник РАМН. 1998. № 8. С. 27-32.

36. Даренский И.Д., Гамалея Н.Б. Применение иммуномодулятора тактиви-на при лечении больных алкоголизмом. Учебное пособие для врачей. М.: 1997. 21 с.

37. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психоней-роиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. Новосибирск: Изд-во ЦЭРИС, 1993. 240 с.

38. Дубынин В.А., Каменский A.A. Бета-казоморфины и их роль в регуляции поведения // Товарищество научных изданий КМК М.: 2010. 306 с.

39. Дьюсбери Д. Поведение животных. Сравнительные аспекты. М.: Изд-во Мир, 1981.480 с.

40. Журавлев Б.В., Муртазина В.П., Сулин В.Ю. Системный анализ нейро-иммунологических механизмов памяти // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. Т. 83. № 11-12. С. 19-28.

41. Журавлев Б.В., Муртазина В.П., Сулин В.Ю. Применение иммуномоду-ляторов как способ воздействия на процессы обучения и воспроизведения из памяти // Вестник новых медицинских технологий. 1998. № 1. С. 90-93.

42. Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж.И. Основы этологии и генетики поведения. М.: Изд-во МГУ, 1999. 383 с.

43. Идова Г.В., Давыдова С.М., Жукова Е.М. Психонейроиммуномодуляция. Важная роль центральных серотонинергических механизмов // Бюллетень СО РАМН. 2006. №. 3. С. 141-144.

44. Идова В.Г., Альперина Е.Л., Чейдо М.А., Кузнецова С.М., Жукова E.H., Юрьев Д.В. Нейроммунные взаимодействия при психоэмоциональном напряжении (экспериментальное исследование) // Бюллетень СО РАМН. 2007. Т. 30. Ж 4. С. 31-37.

45. Иноземцев А.Н. Особенности инструментальной оборонительной реакции на начальном этапе ее формирования // Вестник Московского университета. 1988. Серия 16: Биология. №4. С 60-66.

46. Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л. Обратимое нарушение реакции избегания как экспериментальная модель изучения действия психотропных препаратов на высшую нервную деятельность // Журн. высш. нерв. деят. 1989. Т. 39. №4. С. 764-766.

47. Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф. Особенности функционального обратимого «сбоя» реакции избегания у крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1990. Т.40. № 2. С. 386-388.

48. Иноземцев А.Н., Литвинова C.B., Калюжный Л.В. Сравнительная характеристика стрессоустойчивых крыс линии Вистар и беспородных к «сбою» реакции избегания // Журн. высш. нерв. деят. 1992. Т.42. № 4. С. 803-805.

49. Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л. Методические приемы стрессогенных воздействий для исследования ноотропных влияний на обучение и память // Вестник Московского университета. 1992. Серия 16: Биология. №4. С. 23-31.

50. Иноземцев А. Н., Непомнящих В. А. Изменение реакции на повреждение домика у личинок ручейников под действием пирацетама // Журн. высш. нерв. деят. 1995. Т. 45. № 6. С. 1211-1213.

51. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. Сопоставление влияния транквилизаторов и ноотропов на выработку и функциональное нарушение реакции избегания // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 19966. Т. 122. С. 152-155.

52. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. Обратимое функциональное нарушение реакции избегания как модель для изучения влияния транквилизаторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996в. Т. 59. № 2. С. 3-5.

53. Иноземцев А.Н., Гремячих В.А., Непомнящих В.А. Влияние пирацета-ма на поведение золотых рыбок в "открытом поле" // Поведение рыб. Тез. докл. 2-го Всероссийского совещания. Борок, 1996г. С. 29-30.

54. Иноземцев А.Н. Исследование закономерностей нарушения и коррекции различных форм поведения животных с помощью нейропсихотропных средств: Автореф. . д-рабиол. наук. М.: 1997. 18 с.

55. Иноземцев А.Н., Капица И.Г., Гарибова Т.Л., Бокиева С.Б., Воронина Т.А. Сопоставление влияния ноотропов и анксиолитиков на функциональные нарушения реакции избегания у крыс // Вестник Московского университета. 2004. Серия 16: Биология. № 3. С. 24-30.

56. Иноземцев А.Н., Бельник А.П., Островская Р.У. Изучение условного рефлекса пассивного избегания в модифицированной трехкамерной установке // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. Т. 70. № 2. С. 67-69.

57. Исмайлова Х.Ю., Агаев Т.М., Семенова Т.П. Индивидуальные особенности поведения (моноаминергические механизмы) Баку. 2007. 228 с.

58. Калюжный А.Л. Сравнительный анализ стресс-протекторного действия пирацетама на функциональное нарушение условно-рефлекторной деятельности у крыс линий Wistar, Fisher-344 и WAG: Автореф. . канд. биол. наук. М.: 1998. 23 с.

59. Калюнов В.Н., Горбунова И.В., Ермакова С.С., Тумилович М.К. Функциональная роль фактора роста нервов в иммунной системе // Бюлл. СО РАМН. 1994. №4. С. 12-19.

60. Капица И.Г. Повторные функциональные нарушения условного рефлекса активного избегания и их применение для исследования нейротроп-ных веществ: Автореф. канд. биол. наук. М.: 2003. 22 с.

61. Каплина Э.Н., Бажанов Н.О Применение дерината в хирургии. Пособие для практикующих врачей. М.: Изд-во «Научная книга», 2006а. 38 с.

62. Каплина Э.Н., Бажанов Н.О. Применение дерината в офтальмологии. Пособие для практикующих врачей. М.:Изд-во «Научная книга», 20066. 29 с.

63. Каплина Э.Н., Бажанов Н.О Применение дерината в кардиологии. Пособие для практикующих врачей. М.: Изд-во «Научная книга», 2006в. 48 с.

64. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат природный иммуномодулятор для детей и взрослых. М.: Изд-во «Научная книга», 2007. 240 с.

65. Каптарь B.C. Влияние полидана и пирацетама на условнорефлекторную память и структурно-функциональное состояние нейронов неокортекса крыс: Автореф. канд. биол. наук. М.: 2007. 25 с.

66. Кветной И.М., Ярилин A.A., Полякова В.О., Князькин И.В. Нейроимму-ноэндокринология тимуса. СПб.: Изд-во ДЕАН, 2005. 160 с.

67. Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Возможная роль тимуса в работе стресс-лимитирующей системы // Иммунология, аллергология, инфектология. 2010. №3. С. 13-20.

68. Клименко В.М. Анализ процессов перестройки организации импульсной активности нейронов гипоталамических структур в процессе реакции на антиген / В кн.: Иммунофизиология. СПб.: Наука, 1993. С. 113-129.

69. Клименко В.М., Григорьев В.А. Нейрофизиологические корреляты иммунологических реакций на антигены различной степени иммуногенно-сти / В кн.: Иммунофизиология. СПб.: Наука, 1993. С. 162-188.

70. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. 368 с.

71. Козловская М.М., Козловский И.И., Вальман Е.А., Середенин С.Б. Се-ланк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивногоповедения при стрессе // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. Т. 88. №6. С. 751-761.

72. Койко Р., Саншайн Д., Бенджамини Э. Иммунология: учебное пособие / под ред. Н.Б. Серебряной. М.: Изд-во «Академия», 2008. 368 с.

73. Кокаева Ф.М. Ноотропная модуляция памяти на модели реакции избегания. Автореф. канд. биол. наук. М.: 1990. 24 с.

74. Кольман Я., Рём К.Г. Наглядная биохимия. 2-е изд.: Пер. с нем. М.: Мир, 2004. 469с.

75. Корнева Е.А. Нервная система и иммунитет // Вестник АМН СССР. 1988. №4. С. 76-85.

76. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988.251 с.

77. Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д. Электрофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях. Л.: Наука, 1989. 148 с.

78. Корнева Е.А. Нарушение нейрогуморальной регуляции функций иммунной системы // Вестник АМН СССР. 1990. № 4. С. 36-42.

79. Корнева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем // В кн. Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой. СПб.: Наука, 1993. С.7-10.

80. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию (учебное пособие). СПб.: Изд-во ЭЛБИ-СПб, 2003. 48 с.

81. Князев Г.Г., Никифоров А.Ф. Анализ участия центральных норадренер-гических структур в процессах воспроизведения следа памяти // Физиол. журн. СССР. 1976. Т. 62. С. 169-174.

82. Конорский Ю. Интегративная деятельность мозга. М.: Мир, 1970. 412 с.

83. Кравков Н.П. Основы фармакологии. Издание K.JI. Риккера, 1913. 412 с.

84. Кругликов Р.И. Память и условный рефлекс // Журн. Высш. нерв. деят. 1967. Т.17.№ 1.С. 167-178.

85. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти. М.: Наука, 1981.211 с.

86. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы памяти // Механизмы памяти/Под ред. Г.А. Вартяна. JL: Наука, 1987. С. 78-86.

87. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B. Нейроиммуномодуляция трансмит-терных систем мозга // Бюлл. СО РАМН. 1994. № 4. С. 109-116.

88. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B. Патология нервной регуляции в гене-зе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы // Журн. неврол. психиатр. 1998. № 5. С. 60-64.

89. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., Макаров C.B., Сепиашвили Р.И. Ней-роиммунопатология. Руководство. М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, 2003. 438 с.

90. Кудрин B.C., Мирошниченко И.И., Раевский К.С. Различия в механизмах ауторецепторной регуляции биосинтеза и высвобождения дофамина в подкорковых структурах мозга крыс // Нейрохимия. 1988. Т. 7. № 1. С. 3-8.

91. Кузьменко Л.Г., Лопухин Ю.М., Арион В.Я., Москвина С.Н., Киселева Н.М., Быстрова О.В. Иммунокоррекция тактивином в комплексном лечении часто болеющих детей: Пособие для врачей М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2005. 48с.

92. Курская О.В. Влияние полидана на условнорефлекторную память и структурно-метаболические характеристики гиппокампа крыс: Автореф. . канд. биол. наук. М.: 2007. 24 с.

93. Кусельман А.И. Применение дерината в педиатрии. Пособие для практикующих врачей. М.-Тверь: Изд-во «Триада», 2008. 88 с.

94. ЮЗ.Магаева C.B., Морозов С.Г. Нейроиммунофизиология. М.: Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, 2005. 160 с.

95. Магаева C.B., Морозов С.Г., Грибова И.Е. Психонейроиммунология как область психосоматики // Нейроиммунология. 2006. Т. 4. № 3-4. С. 4-15.

96. Маркель А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте "открытого поля" //Журн. высш. нерв. деят. 1981. Т. 31. № 2. С. 301-307.

97. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. 256 с.

98. Меринг Т.А. Условнорефлекторная деятельность в процессе старения у белых крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1988. Т. 38. № 4. С. 667-673.

99. Михайлова A.A., Василенко A.M. Участие нейропептидов в иммуномо-дуляции // В кн. Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой, СПб.: Наука, 1993. С. 592-605.

100. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. Изд-во «Восток», 1996. 217 с.

101. Ш.Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новикова В.И. Характеристика иммуно-фармакотерапевтических препаратов // Иммунопатология, иммунология, аллергология. 2002. № 4. С. 7-27.

102. Нормальная физиология человека: учебник для высших учебных заведений / Под ред. академика РАМН Б.И.Ткаченко. 2-е изд., испр. и доп. М.: Изд-во «Медицина», 2005. 928 с.

103. ПЗ.Оковитый C.B. Клиническая фармакология препаратов пептидных и синтетических иммуностимуляторов // «ФАРМиндекс-Практик» (Журнал по клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии). 2005. № 8. С. 13-29.

104. Островская Р.У., Гудашева Т.А. Выявление активности ноотропов по показателю острого угашения ориентировочной реакции // Бюлл. экспе-рим. биол. и медицины. 1991. Т. 111. № 5. С. 498-500.

105. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65. № 5. С. 3-5.

106. Павлов И. П. Полн. собр. соч. Т. 3, кн. 1. М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1951а. 392 с.

107. Павлов И.П. Полн. собр. соч. Т. 3, кн. 2. М.-Л.: Изд-во АН СССР, 19516. 439 с.

108. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокриноло-гии. М.: Изд-во «Медицина», 2008. 512 с.

109. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. М.: Изд-во «Медицина», 2002. 168 с.

110. Пошивалов В.П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах. Ленинград, 1978. 159 с.

111. Прагина Л.Л, Воронина Т.А., Иноземцев А.Н, Кокаева Ф.Ф., Тушмалова H.A. Влияние пирацетама и ницерголина на условнорефлекторную память в условиях экстремального воздействия // Фармакология и токсикология. 1990. Т. 53. № 3. С. 8-10.

112. Прагина Л.Л., Тушмалова H.A., Целкова Н.В., Воеводина Е.Б. Формирование и сохранение условного рефлекса пассивного избегания у крыспод влиянием пантогама: отдаленный эффект // Вестник Московского университета. 2004. Серия 16: Биология. № 2. С. 3-6.

113. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. Пер. с англ. М.: Мир, 2006. 320 с.

114. Рахманкулова Ч.Х., Гарибова Т.Д., Воронин К.Э., Тилекеева У.М., Воронина Т.А. Эффекты пирацетама при длительном применении в эксперименте // Фармакология и токсикология. 1985. № 4. С. 42-46.

115. Регистр лекарственных средств России PJIC Энциклопедия лекарств. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М.: Изд-во «РЛС-2007», 2006. Вып. 15. С. 1141.

116. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000. 592 с.

117. Рябчикова H.A., Чипенс Г.И. Подавление пентапептидом (YFRKD) сложной условнорефлекторной деятельности в онтогенезе белых крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1995. Т. 81. № 8. С. 147-150.

118. Рябчикова H.A., Тушмалова H.A., Прагина Л.Л., Шульговский В.В. Влияние пирацетама на условнорефлекторную память крыс в условиях вероятностного подкрепления // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. Т. 64. № 6. С. 17-19.

119. Саульская Н.Б., Чивилева О.Г. Метаболизм дофамина в структурах ниг-ростриарной системы при выработке условного рефлекса избегания у крыс//Журн. высш. нерв, деят., 1981. Т. 31. С. 1083-1085.

120. Селиванова А.Т., Голиков С.Н. Холинергические механизмы высшей нервной деятельности. Л.: 1975. 184 с.

121. Семенова Т.П. Оптимизация процессов обучения и памяти. Пущино, 1992. 153 с.

122. Семенова Т.П., Козловский И.И., Захарова Н.М., Козловская М.М. Сравнительная оценка влияния селанка и тафтсина на обмен серотонина в мозге крыс в условиях блокады его синтеза // Клин, экспер. фармакол. и токсикол. 2009. Т. 72. № 4. С. 6-8.

123. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. М.: Изд-во «Медицина-Здоровье», 2003. 240 с.

124. Симонов П.В. О нервных центрах эмоций // Журнал высш. нерв. деят. 1993. Т. 43. №3. С. 514-528.

125. Соловьев H.A., Яснецов В.В. Экспериментально-клиническое исследование действия мексидола при некоторой патологии. Выяснение возможной локализации и механизма действия. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2006. прил. 1. С. 230-241.

126. Стайкова P.M., Орлова Н.В., Гецова В.М. Влияние снижения норадре-налина и серотонина в головном мозге на оборонительные и пищедобы-вательные условные рефлексы у крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1979. Т. 29. №. 5. С. 962-969.

127. Судаков К.В. Механизмы "застойных" изменений в лимбико-ретикулярных структурах мозга при эмоциональном стрессе// В сб.: Психоэмоциональный стресс. М.: Научн.совет по эксперим. и прикладной физиологии РАМН, 1992. С. 7-26.

128. Тушмалова Н. А. Общебиологическая гипотеза механизмов влияния различных психотропных средств, оптимизирующих память // Журн. высш. нерв. деят. 1994. Т. 44. № 1. С. 3-7.

129. Тушмалова H.A., Прагина Л.Л. Эволюционно-молекулярные принципы новых психотропных свойств в известных биологически активных соединениях природного происхождения // Оптимизация функций сердца и мозга: Тез. докл. конф. Тамбов, 2000а. С. 24.

130. Тушмалова H.A., Прагина Л.Л. Эволюционно-молекулярный принцип индикации мнемотропных свойств биологически активных соединенийприродного происхождения // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 16: Биология. 2002. №3. С. 3-6.

131. Федоров В.К. Обоснование некоторых критериев подвижности нервных процессов // Методики изучения типологических особенностей высшей нервной деятельности. М.: 1964, С. 219-230.

132. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Изд-во «Медицина», 2000. 432 с.

133. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение. // Мед. журн. Фар-матека. 2004. № 7. С. 10-15.

134. Хачатрян Г.С., Степанян Л.А. Содержание катехоламинов в синапто-сомах головного мозга при различных функциональных состояниях // Бюл. журн. Армении. 1978. Т. 31. С. 566-571.

135. Шамаев Н.Н. Изменение импульсной активности нейронов поля САЗ гиппокампа под действием иммуномодулятора нейротропина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. Т. 3. С. 227-230.

136. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона /АМН СССР. М.: Изд-во «Медицина», 1985. 320 с.

137. Юматов Е.А. Системный подход как концептуальная основа исследования эмоциональных стрессов // Вестн. АМН СССР. 1982. № 2. С. 6369.

138. Alboni S., Cervia D., Sugama Sh., Conti B. Interleukin 18 in the CNS // J. of Neuroinflammantion. 2010. V. 7. №. 9. P 1-12.

139. Alonso M., Bekinschtein P., Cammarota M., Vianna M.R., Izquierdo I., Medina J.H. Endogenous BDNF is required for long-term memory formation in the rat pariétal cortex // Learn Mem. 2005. V. 12, N. 5. P. 504-510.170 ■ ■ ■

140. Anisman H., Merali Z., Hay ley S. Sensatization associated': with stressors and cytokine treatments // Brain Behav. Immunol; 2003. V. 17, N2. P: 86-93.

141. Arciniegas D.B., Silver J.M. Pharmacotherapy of posttraumatic cognitive: impairments. Behav Neurol: 2006.V.17(1). P: 25-42;

142. Bedoui S., Kawamura N., Straub R.H., Pabst R. Yamamura T, von Horsten S. Relevance of neuropeptide Y for the neuroimmune crosstalk // J. Neuro-immunol. 2003. Y. 134. N 1-2. P: 1-11. ■ .

143. Bhalla M., Iyengar R. Emergent properties of networks (of biological signaling pathways // Science. 1999. V. 283: P. 381-387.

144. Braun A., Wiebe P., Pfeufer A.H., Gessner R:, Renz II. Differential modulation of human immunoglobulin isotype production by the neuropeptides, substance P, NKA andNKB // J: Neuroimmunol. 1999. V. 97. N. 1-2: P. 43-50.

145. Bramham C.R., Messaoudi E. BDNF function in adult synaptic plasticity: the synaptic consolidation hypothesis //Prog Neurobiol. 2005. V. 76. N. 2. P. 99-125.

146. Bret-Dibat J.L., Bluthe R.M., Kent S., Kelley K.W., Dantzer R. Lipopoly-saccharide and interleukin-1 depress food-motivated behavior, in; mice by a vagal-mediated mechanism // Brain Behav. Immunol. 1995. V. 9. N 3. P. 242246.

147. Brodie B.B., Comer, M,S., Costa E., Dlabac A. The role of brain serotonin in the mechanism of the central action of reserpine // J. Pharmacol Exp Ther.1966. V. 152. N. 2. P. 340-349.

148. Buccafusco J.J., Terry A.V. Multiple central nervous system targets for eliciting beneficial effects on memory and cognition // J. Pharmacol Exp Ther. 2000. V.295. N. 2. P.438-446.

149. Bulloch K. Neuroanatomy of lymphoid tissue: a review // Neuromodulation of Immunity. New York: Raven Press, 1985. - P. 111-140.

150. Carlson S.L., Felten D.L., Livnat S., Felten S.Y. Alteration of monoamines in specific central autonomic nuclei following immunization in mice // Brain Behav. Immunol. 1987. V. 1. P. 52-58.

151. Chelbi-Alix M.K., Brouard A., Boissard C., Pelaprat D., Rostene W., Thang M.N. Induction^ by vasoactive intestinal peptide of interferon-alpha/beta synthesis in glial cells but not in neurons // J. Cell Physiol. 1994. V. 158. N. 1. P. 47-54.

152. Chugh Y., Sankaranarayanan A, Sharma PL. Possible mechanism of endosulfan-induced enhancement of memory acquisition and retention in mice // Indian J. Phisiol Pharmacol. 1994. V. 38. N. 2. P. 138-140.

153. Clement H.W., Kirsh M., Hasse C., Gemsa D., Wesemann W. Effect of repeated immobilization onserotonin metabolism in different rat brain areas and on serum corticosterone // J. Neural. Transm. 1998. V. 105. N. 10-12. P. 1155-1170.

154. Cross R.J., Markensberry W.R., Brooks W.H., Roszman TL. Hypothalamic immunointeractions: Neuroimmune modulation of nature killer activity by lesion of anterior hypothalamus // Immunology. 1984. V. 51. N. 2. P. 399405.

155. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W.E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents // Psichopharmacology. 1982. V. 78. N. 2. P. 104-111.

156. Cumiskey D., Pickering M., O'Connor J.J: Interleukin-18 mediated inhibition of LTP in the rat dentate gyms is attenuated in the presence of mGluR antagonists //Neurosci. Lett. 2007. V. 412. P.206-210.

157. Cumiskey D., Curran B.P., Herron C.E., O'Connor J.J. A role for inflammatory mediators in the IL-18 mediated attenuation of LTP in the rat dentate gyrus//Neuropharmacology 2007a. V. 52. P. 1616-1623.

158. Curran B., O'Connor J.J. The pro-inflammatory cytokine interleukin-18 impairs long-term potentiation and NMDA receptor-mediated transmission in the rat hippocampus in vitro // Neuroscience. 2001. V. 108. P. 83-90.

159. Dafny N., Jang P.B. Interferon and the central nervous system // Eur. J. Pharmacol. 2005. V. 523. N. 1-3. P. 1-15.

160. Danilova R.A., Moskvitina TA., Obukhova M.F. Belopolskaya M.V., Ash-marin I.P. Pargyline conjugate-induced long-term activation of monoamine oxidase as an immunological model for depression // Neurochemical Res., 1999. V. 24. N. 9. P. 1149-1153.

161. De Sarro G., Rotiroli D., Audino M.G., Gratteri S., Nistico G. Effects of in-terleukin-2 on various models of experimental epilepsy in DBA/2 mice // Neuroimmunomodulation. 1994. V.I.N. 6. P. 361-369.

162. Faith R.E., Liang H.J., Murgo H.J., Plotnikkoff N.P. Neuroimmunomodulation with encephalins: enhancement of human natural killer (NK) cell activity in vitro // Cell. Immunol. Immunopathol. 1984. V. 31. P. 412-415.

163. Farrar W.L., Kilicen P.L., Ruff M.R. Visualisation of interleukin-1 receptor in brain // J. Immunol. 1987. V. 139. P. 452.

164. Farrar W.L. Evidance for the common expression of neuroendocrine hormones and cytokines in the immune and central nervous system // Brain Be-hav. Immun. 1988. V. 2. P. 322-328.

165. Fleshner M, Johnson J.D. Endogenous extra-cellular heat shock protein 72: releasing signal(s) and function // Int. J. Hyperthermia. 2005. V. 21. N. 5. P. 457471.

166. Fuster J.M. Distributed memory both short- and long-term // Neurobiol. Learn. Mem. 1998. V. 70. N. 1-2. P. 268-274.

167. Gao Y., Ng Y.K., Lin J.Y., Ling E.A. Expression of immunoregulatory cytokines in neurons of the lateral hypothalamic area and amygdaloid nuclear complex of rats immunized against human IgG // Brain Res. 2000.V. 859. N.2. P. 364-368.

168. Ge K., Yang Z., Duan L., Rao Z. Evidence for involvement of the neural pathway containing the peripheral vagus nerve, medullary visceral zone and central amygdaloid nucleus in neuroimmunomodulation // Brain Res. 2001. V. 914. N. 1-2. P. 149-158.

169. Giulian D., Lanchman L.B. Interleukin stimulation of astroglia proliferation after brain injury // Science. 1985. V. 228. P. 496-499.

170. Giulian D., Ingeman J.E. Colony-stimulating factors as promotors of ameboid microglia//J. Neurosci. 1988. V. 8. P. 4707-4717.

171. Giulian D., Tarscott M.J. Immunoregulations in cells within the central nervous system // Brain Behav. Immun. 1988. V. 2. P. 352-358.

172. Giurgea C.E. The nootropic concept and prospective implications // Drug Develop. Res. 1982. V. 2. P. 441-446.

173. Gisslinger H., Svoboda T., Clodi M., Gilly B., Ludwig H., Havelec L., Luger A. Interferon-alpha stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in vivo and in vitro // Neuroendocrinology. 1993. V. 57. N. 3. P. 489-495.

174. Glannon W. Psychopharmacology and memory // J. Med. Ethics. 2006. V. 32. N. 2. P.74-78.

175. Glickman S. Perseverative neural responses and consolidation of the neural trace // Physiological Bulletin. 1961. Y. 58, P. 218.

176. Goehler L.E., Gaykema R.P., Nguyen K.T., Lee J.E., Tilders F.J., Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-1 beta in immune cells of the abdominal vagus nerve: a link between the immune and nervous systems? // J. Neurosci. 1999. V. 19. N. 7. P. 2799-2806.

177. Goetzl E.J., Chevron-Rogan T., Cooke M.P., Renold F., Payan D.G. Endogenous somatostatin-like peptides of rat basophilic leukemic cells // J. Immunol. 1985. V. 135. N. 4. P. 2707-2712.

178. Hall D.M., Suo J.L., Weber R.J. Opioid mediated effects on the immune system: sympathetic nervous system involvement // J. Neuroimmunol. 1998. V. 83. №1-2. P. 29-35.

179. Hama T., Miyamoto M., Taukui H., Nishio C., Hatanaka H. Interleukin-6 as a neurotrophic factor promoting the survival of cultured basal forebrain cholinergic neurons from postnatal rats // Neurosci. Lett. 1989. V. 104. № 4. P. 340-344.

180. Higgins G.A., Olschowska J.A. Induction of interleukin-1 P mRNA in adult rat brain // Mol. Brain Res. 1991. V. 23. №. 2. P. 1722.

181. Ho B.T., Huo Y.Y., Lu J.D., Tansey L.W., Levin V.A. Opioid-dopaminergic mechanisms in the potentiation of a-amphetamine discrimination by interferon-alpha // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. V. 42. P. 57-60.

182. Ho B.T., Lu I.G., Huo Y.Y., Fan S.H., Meyers C.A., Tansey L.W., Payne R., Levin V.A. The opioid mechanism of interferon-alpha action // Anticancer Drugs. 1994. V. 5. № 1. P. 90-94.

183. Hefco V., Olariu A., Hevco A., Nabeshima T. The modulator role of the hypothalamic paraventricular nucleus on immune responsiveness // Brain Behav. Immunol. 2004. V. 18. № 2. P. 158-165.

184. Izquierdo I., Medina J.H., Izquierdo L.A., Barros D.M., de Souza M.M., Mello e Souza T. Short- and long-term memory are differentially regulated by monoaminergic systems in the rat brain // Neurobiol. Learn. Mem. 1998. V. 69. № 3. P. 219-224.

185. Izquierdo L.A., Barros D.M., Vianna M.R., Coitinho A., deDavid e Silva T., Choi H., Moletta B., Medina J.H., Izquiedo I. Molecular pharmacological dissection of short- and long-term memory // Cell Mol. Neurobiol. 2002. V. 22, № 3. P. 269-287.

186. Jancovic B.D., Marie D. Different opioid receptors are involved in immunomodulatory activity of encephalins // J. Neuroimmunol. 1987. V. 16. P. 8389.

187. Jerne N.K. Towards network theory of the immune system // Ann. Immunol. (Inst. Pasteur). 1974. V. 125. P. 373-389.

188. Jiang C.L., Son L.X., Lu C.L., You Z.D., Wang Y.X., Sun L.Y., Cui R.Y., Liu X.Y. Analgesic effect of interferon-alpha via mu-opioid receptor in the rat // J. Neurochem. Int. 2000. V. 36. № 3. P. 193-196.

189. Johnson G.A., Kim E. G., Boukma S.J. Mechanism on NE depletion by 5-HTV//Vroc. Soc. Exp. Biol. Med. 1968. V. 128. V. 509-512.

190. Johnson R.W. Immune and endocrine regulation of food intake in sick animals //Domest. Anim. Endocrinol. 1998. V. 15. № 5. P. 309-319.

191. Kety S.S. Toward hypotheses for a biochemical component in the vulnerability to schizophrenia // Seminars in psychiatry. 1972. V.4 № 3. P. 233-238.

192. Kidron D., Saphier D., Ovadia H., Weidenfeld J., Abramsky O. Central administration of immunomodulatory factors alters neural activity and adrenocortical secretion // Brain Behav. Immunity. 1989. V. 3. № 1. P. 15-27.

193. Kostowski W., Samanin R., Bareggi S.R., Marc V., Garattini S., Valzelli L. Biochemical aspects of the interaction between midbrain raphe and locus coe-ruleus in the rat//Brain Res. 1974. V.20 № 82(1). P. 178-182.

194. Kubota T., Fang J., Brown R.A., Krueger J.M. Interleukin-18 promotes sleep in rabbits and rats. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. V.281. P. 828-838.

195. Kumai T., Tateishi T., Tanaka M., Watenabe M., Shimizu H., Kobayashi S. Effect of interferon-alpha on tyrosine hydroxylase and catecholamine levels in. the brain of rats I I Life Sci. 2000. V. 67. № 6. P. 663-669.

196. Lacosta S., Merali Z., Anisman H. Central monoamine activity following acute and repeated systemic interleukin-2 administration // Neuroimmunomodulation. 2000. V. 8. № 2. P. 83-90.

197. Levi-Strauss M., Mallat M. Primary cultures of murine astrocytes produce S3 and factor B // J. Immunol. 1988. - Vol. 139. - P. 2361-2365.

198. Levite M, Chowers Y. Nerve-driven immunity: neuropeptides regulate cytokine secretion of T cells and intestinal epithelial cells in a direct, powerful and contextual manner // Ann. Oncol. 2001. V. 12. № 2. P. 19-25.

199. Licino J., Kling M.A., Hauser P. Cytokines and brain function: relevance to. interferon-alpha-induced mood and cognitive changes // Semin. Oncol. 1998. V. 25. № l.P. 30-38.

200. Licino J., Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus-pituitary-adrenal hormone dynamics // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. V. 33. № 10. P. 1141-1148.

201. Lynch M.A. Long-term potentiation and memory // Physiol. Rev. 2004. V. 84. № l.P. 87-136.

202. Mansuy I.M., Mayford M., Jacob B.5 Kandel E.R., Bach M.E. Restricted and regulated overexpression reveals calcineurin as a key component in the transition from short-term to long-term memory // Cell. 1998. V. 92. № 1. P. 39-49.

203. Markowitsch H.J. Varieties of memory systems, structures, mechanism of disturbance//Neurol. Psychiat. Brain Res. 1997. V. 2. P. 49-68.

204. Mayr N., Zeitlhofer J., Deecke L., Fritz E. Ludwig H., Gisslinger H. Neurological function during long-term therapy with recombinant interferon alpha // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1999. V. 11. № 3. P. 343-348.

205. McGaugh J. Time-depend processes in memory storage // Science. 1966. V. 153. P. 1351.

206. Merali Z., Lacosta S., Anisman H. Effects of interleukin-1 beta and mild stress on alterations of norepinephrine, dopamine and serotonin neurotransmission: a regional microdialysis study // Brain Res. 1997. V. 761. P. 225235.

207. Miller A.H., Capuron L., Raison C.L. Immunologic influences on emotion regulation // Clin. Neurosci. Res. 2005. V. 4. P. 325-333.

208. Mohankunsar P.S., Thyagarajan S., Quadri S.K. Intrleukin-1 stimulates the release of dopamine and dihydroxyphenylacetic acid from the hypothalamus in vivo //Life Sci. 1991. V. 48. P. 925-930.

209. Murray PJ. The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration //J. Immunol. 2007. V. 178. № 5. P. 2623-2629.

210. Niveau P.JV Leige S. Mechanisms of behavioral and neuroendocrine effects of interleukin-1 in mice // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. V. 917. P. 175-185:, .

211. Nosaka T, Kitamura T: Janus kinases (JAKs) and signal transducers and activators of transcription (STATs) in hematopoietic cells // Int. J. Hematol. 2000. V.71.P. 309-319.

212. Paegelow L, Rieneker M.,. Bienert M. Interaction between limphocytes and neurotransmitters // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1987. V. 496; P. 50-59.

213. Pavlik A., Benesova O., Dlohozkova N. Effects of nootropic drugs on brain cholinergic and dopaminergic transmission // Act. Nerv. Super. (Praha). 1987. V. 29№ l.P. 62-65.

214. Petkov V.D., Grahovska T., Petkov V.V., Konstantinova E., Stancheva S. Changes in the brain biogenic monoamines of rats, induced by piracetam and-aniracetam // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1984. V. 10. № 4. P. 6-15.

215. Petrov R.V., Mikhailova A.A., Zakharova L.A., Vasilenko A.M., Katlinsky A:V. Myelopepyides bone marrow mediators with immunostimulating and endorphinlike activity // Scand. J. Immunol. 1986. V. 24. P. 237-243.

216. Plate! A., Jalfre M., Pawelec C., Roux S., Porsolt R.D. Habituation of: exploratory activity in mice: effects of combination of piracetam on memory processes // Pharmacol. Biochem. Behav. 1984. V. 21. № 2: P. 209-212.

217. Platel A., Porsolt R. D. Habituation of exploratory activity in mice: a screening test for memory enhancing drugs // Psychopharmacology (Berlin). 1982. V. 78. № 4. P. 346-352.

218. Qiu Y., Peng Y., Wang J. Immunoregulatory role of neurotransmitters // Adv. Neuroimmunol. 1996. Vol. 6. № 3. P. 223-231.

219. Rago L.K., Allikmets L.H., Zarkovsky A.M. Effects of piracetam on the central dopaminergic transmission // Naunen-Schmied. Arch. Pharmacol. 1981. V. 318. P. 36-37.

220. Robertson L.T. Memory and brain // J. of dental education. 2002. V. 66. № l.P. 30-42.

221. Schindler U., Rush D.K., Fielding S. Nootropic drugs: animal models for studyng effects on cognition // Drug Development Res. 2004. V. 4. № 5. P. 567-576.

222. Shoaib M., Spanagel R., Stohr T., Shippenberg T. Strain differences in the rewarding and dopamine-releasing effects of morphine in rats // Psychopharmacology (Berl.). 1995. V. 117. № 2. P. 240-247.

223. Silva A.J., Kogan J.H., Frankland P.W., Kida S. CREB and memory // Ann. Rev. Neurosci. 1998. V. 21. P. 127-148.250; Smith E., Harbour D., Blalock E.M. Leukocyte production of endorphins // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1987. V. 498. P. 192-195.

224. Smith A., Tyrell D., Coyle K., Iliggins P. Effects of interferon alpha on performance in man a preliminary report // Psychopharmacol. 1988. V. 96. P. 414-416.

225. Socolovsky M;, Lodish ;H;F., Daley G.Q. Control of hematopoietic differentiation: lack of specificity in. signaling by cytokine receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 6573-6575.

226. Soule J., Messaoudi: E., Bramham G.R. Brain-derived neurotrophic factor and control: of synaptic: consolidation in the adult brain // Biochem. Soc. Trans. 2006. V. 34. № 4. P. 600-604.

227. Sugama S., Cho B.P., Baker H., Joh T.H., Lucero J., Conti B. Neurons of the, superior nucleus of the medial habenula and ependymal cells express 1L-18 in rat CNS // Brain Res. 2002. V. 958. № 1. P. 1-9.

228. Sugama S., Fujita M., Hashimoto M;, Conti B1 Stress induced morphological microglial activation in the rodent brain: involvement of interleukin-18 // Neuroscience 2007. V. 146. P. 1388-1399.

229. Summers C.H., Larson E.T., Summers T.R., Renner K.Ji, Greenberg N. Regional andi temporal separation of serotoninergic activity mediating social stress //Neuroscience. 1998. V. 87. № 2. P. 489-496.

230. Tausk F., Elenkov I., Moynihan J. Psychoneuroimmunology // Dermatol. Ther. 2008. V. 21. №. l. P. 22-31.

231. Thorpe W. Learning and instinct in animals. London, 1958; 493 p.

232. Tringali G., Pozzoli G., Vairano M., Mores N., Preziosi P., Navarra P. Inter-leukin-18 displays effects opposite to those of interleukin-1 in the regulation of neuroendocrine stress axis // J. Neuroimmunol. 2005. V. 160. P. 61-67.

233. Valentine A.D., Meyers C.A., Kling M.A. Mood and cognitive side effects of interferon-a therapy // Semin. Oncol. 1998. V. 25. P. 39-47.

234. Vianna M.R., Izqierdo L.A., Barros D.M., Walz R., Medina J.H. Izquierdo I. Short- and long-term memory: differential involvement of neurotransmitter systems and signal transduction cascades // Anais da Acad. Bras. Cienc. 2000. V. 72'. № 3. P. 353-364.

235. Wang N., Sugama S., Conti B., Teramoto A., Shibasaki T. Interleukin-18 mRNA expression in the rat pituitary gland // J. Neuroimmunol. 2006. V. 173. P. 117-125.

236. Wilson C.J., Finch C.E., Cohen H.J. Cytokines and cognition the case for a head-to-toe inflammatory paradigm // JAGS. 2002. V. 50. P. 2041-2056.

237. Will B.E. Neurochemical correlates of individual differences animal learning capacity//Behav. Biol. 1977. V. 19. P. 143-171.

238. Wong Ma-Li, Lecino Yu. IL-1 m-RNA in hippocampus, choroid plexus and cerebellum //Neuroimmunomodulation. 1994. V. l.P. 110-115.

239. Wrona D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune systems // J. Neuroimmunol. 2006. V. 172. № 1-2. P. 35-58.

240. Yaguchi T., Nagata T., Yang D., Nishizaki T. Interleukin-18 regulates motor t activity, anxiety and spatial learning without affecting synaptic plasticity //

241. Behav. Brain. Res. 2010. V. 206. P. 47-51.

242. Yang H., Wang L., Ju G. Evidence for hypothalamic paraventricular nucleus as an integrative center of neuroimmunomodulation // Neuroimmunomodulation. 1997. V. 4, № 3. P. 120-127.

243. Whimbey A. E., Denenberg V. H. Two independent behavioural dimensions in open-fieldperfomance // J. Compar. Physiol. Psychol. 1967. V. 63. № 3. p. 500-504.

244. Whishaw I.Q., Haun F., Kolb B. Analysis of behavior in laboratory rodents // Modern techniques in neuroscience / Eds. Windhorst U. and Johansson H. Berlin: Springer-Verlag, 1999. P. 1243-1268.

245. Zang J., Terreni L., DeSimoni M.G., Dunn A.J. Peripheral interleukin-6 administration increases extracellular concentrations of serotonin and the evoked release of serotonin in the rat striatum // Neurochem. Int. 2001. V. 38. № 4. P. 303-308.

246. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ РАБОТЫ

247. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B., Зимина И.В., Иноземцев А.Н., Арион В.Я. Влияние тактивина на функциональное нарушение реакции избегания у крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2009. Т. 147. №1. С.75-77.

248. Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н., Арион В.Я., Лосева Е.В., Зимина И.В. Влияние экстракта тимуса тактивина на формирование пищевого условного рефлекса у крыс // Росс, иммунол. журн. 2010. Т. 4 (13). №1. С. 83-87.

249. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B., Зимина И.В., Москвина С.М., Иноземцев А.Н., Арион В.Я., Лопухин Ю.М. Влияние тактивина на поведение и обучение крыс // Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук. 2010. №1. С. 23-26.

250. Новоселецкая A.B. ДНК-содержащий препарат Деринат природного происхождения восстанавливает функционально нарушенную услов-норефлекторную память белых крыс // Междунар. конф. Ломоносов-2008. Секция Биология, Москва, 2008. С. 172-173.

251. Новоселецкая A.B. Влияние ДНК-содержащего препарата деринат на функционально нарушенную память у крыс // XI Всеросс. медико-биолог. конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье» Санкт-Петербург, 2008. С. 266-267.

252. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B., Зимина И.В., Иноземцев А.Н., Арион В.Я. Значение иммунокорригирующего препарата тактивина при функциональном нарушении реакции избегания у крыс. // Журн. Аллергология и иммунология. 2008. Т. 9. №3. С. 269.

253. Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Влияние некоторых иммунотропных препаратов на когнитивные функции у крыс // XVI Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2009. С. 551.

254. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B., Крючкова A.B., Иноземцев А.Н. Этологический анализ поведения крыс на фоне тактивина // XVI Росс, нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2009. С. 673.

255. Новоселецкая A.B. Анализ влияния ДНК-содержащего препарата Де-ринат на динамику формирования условнорефлекторной памяти // XVI Междунар. конф. Ломоносов-2009. Секция Биология, Москва, 2009. С. 214-215.

256. Новоселецкая A.B., Логинова H.A. Влияние дерината и пиявита на функционально нарушенную память у крыс // XII Всеросс. медико-биолог. конф. молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» Санкт-Петербург, 2009. С. 273-274.

257. Киселева Н.М., Новоселецкая A.B. Влияние иммунотропных препаратов на процессы обучения и памяти // 5 Международный Междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». Изд-во: Макс-пресс, 2009. С. 122.

258. Новоселецкая A.B., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Анализ поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте на фоне иммуно- и нейротропных средств // XVII Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2010. С. 691-692.

259. Новоселецкая А.В. Влияние иммунотропных препаратов на процессы формирования условнорефлекторной памяти // XIII Всеросс. медико-биолог. конф. молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» Санкт-Петербург, 2010. С. 141-142.

260. Киселева H.M., Новоселецкая A.B., Крючкова A.B., Арион В.Я., Иноземцев А.Н. Стресспротекторная роль тактивина // XXI Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Тез. докл. Москва-Калуга, 2010. С. 272-273.

261. Новоселецкая А.В., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Изучение мнемо-тропного эффекта иммунотропных препаратов // XXI Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Тез. докл. Москва-Калуга, 2010. С. 443-444.

262. Киселева Н.М., Новоселецкая А.В., Иноземцев А.Н, Иммуномодуля-тор тактивин: новый спектр действия // Научные труды XI Международного конгресса "Здоровье и образование в XXI Веке". М., РУДН. (812 декабря) 2010. с.390

Информация о работе

Новоселецкая, Анна Владимировна
кандидата биологических наук
Москва, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Мнемотропные свойства иммуномодуляторов дерината и тактивина - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы