Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метод идентификации параметров метаболизма йода и расчет поглощенных доз при радионуклидной терапии щитовидной железы с 131I

ВАК РФ 03.01.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Метод идентификации параметров метаболизма йода и расчет поглощенных доз при радионуклидной терапии щитовидной железы с 131I"

На правах рукописи УДК 577.34

ВЛАСОВА Оксана Петровна

МЕТОД ИДЕНТИФИКАЦИИ ПАРАМЕТРОВ МЕТАБОЛИЗМА ЙОДА И РАСЧЕТ ПОГЛОЩЕННЫХ ДОЗ ПРИ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С Ш1

03.01.01 - радиобиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 2010

2 - ШР 20Ю

003494546

Работа выполнена на кафедре ядерной физики факультета естественных наук ИАТЭ филиал НИЯУ МИФИ, Обнинск.

Научный руководитель:

Доктор физико-математических наук, профессор

Матусевич Евгений Сергеевич

Официальные оппоненты: Доктор биологических наук, профессор

Мамихин Сергей Витальевич

Доктор физико-математических наук, профессор,

Ведущая организация: РОНЦ им. Н. Н.Блохина, г. Москва

Защита состоится « 8 » апреля 2010 года в 15 час. 30 мин, на заседании диссертационного совета Д 501.001.65 при Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 119991, г. Москва, ГСП-1, Ленинские горы, дом 1, биологический факультет, ЛИК, новая аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Отзывы просим присылать по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, МГУ, Биологический факультет, Веселовой Т.В. Факс: (495) 939-

Черняев Александр Петрович

11-15

Автореферат разослан « » марта 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Веселова Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Патология щитовидной железы встречается примерно у 8% взрослого населения земного шара, наибольшую распространенность (-90%) имеют доброкачественные очаговые изменения [Можжухина, 2004; Наркевич, Костылев, 2006]. Крупнейшее в Европе двадцатилетнее исследование "Whickham survey" обнаружило тиреотоксикоз у 2% взрослых женщин, этот показатель в 10 раз выше, чем у мужчин [Данилова, 2006; Andrei Iagaru, 2007].

Одним из основных методов лечения тиреотоксикоза является радио нуклид на л терапия с 1311, которая основана на особенности щитовидной железы накапливать значительную часть йода, поступающего в организм [Лиденбратен, Короток, 2000]. Лечебное действие 1311 основано на разрушении Р-частицами гиперплазированной тиреоидной ткани. Радиойодгерапия приводит к нормализации функции и уменьшению размеров ЩЖ [Цыб, 2009].

В мировой клинической практике существует три подхода к назначению активности 1311 при радиойодтерапии щитовидной железы:

1) введение стандартной активности 1311 пациентам. Оптимальное количество радиоактивного йода, требуемое на курс радиойодтерапии, в различных лечебных учреждениях варьирует от 1,8 до 30,2 мКи.

2) назначение ,311 пациешу, опираясь на массу его ЩЖ, а также с учетом массы железы и накопления в ней йода через 24 часа после введения радиофармпрепарата, рассчитанное по стандартным формулам (Маринелли, Дж. Хайна и Г. Браунелла и др.).

3) назначение 1311 по поглощенной дозе в ЩЖ больного [Мироев-ская, 2003, Andrei Iagaru, 2007]. Данный способ назначения активности 1311 опирается на диагностические исследования функциональных характеристик ЩЖ больных и требует некоторого времени для проведения дозиметрического планирования.

Основной радиобиологической проблемой при проведении индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии (ИДПР) является обеспечение достаточной поглощенной дозы в пораженном органе (щитовидной железе) путем назначения соответствующей лечебной активности радиофармпрепарата [Bockish, 1993; Мироевская, 2003].

Несмотря на то, что уровень современного инструментального и методического обеспечения вполне позволяет реализовать ИДПР, последнее большинством клиницистов все еще осуществляется весьма консервативными способами по стандартным формулам, которые дают значи-

тельный разброс в формируемых поглощенных дозах. [Древаль, 2007; Pat В. Zanzonico, 2000].

Еще одна проблема заключается в том, что различие в функциональной активности долей щитовидной железы, или наличие активных автономных образований при узловом зобе, требует дифференцированного подхода к оценке накопления и выведения радиойода при проведении ИДПР, поскольку этим различием может бьпъ обусловлено существенное отклонение величины формирующейся локальной поглощенной дозы от дозы, интегрально усредненной по всей щитовидной железе [Siegel, Thomas, 1999, Гарбузов, 2005]

И последнее, на сегодняшний день не представляется возможным однозначно связать величину введенной в организм пациента активности радиофармпрепарата с, формирующейся в щитовидной железе, поглощенной дозой и толерантной дозой на красный костный мозг.

Цель работы - разработка метода идентификации параметров метаболизма йода и расчет поглощенных доз при радионуклидной терапии щитовидной железы с 1311.

Задачи

1. разработать расчетно-эксперименгальную методику определения объемного распределения 1311 в щитовидной железе пациентов;

2. изучить влияние неравномерности этого распределения на формируемое поле поглощенных доз в объеме щитовидной железы;

3. оценить лучевую нагрузку на (красный костный мозг) и все тело пациентов;

Научная новизна работы

1. Разработана камерная модель, позволяющая на основании экспериментальных данных идентифицировать параметры накопления-выведения радиойода в организме больных для оценки уровней накопления активностей в щитовидной железе, в крови и в теле пациентов.

2. Впервые были использованы сцшггиграфические исследования пространственного распределения радиойода в области шеи пациентов для дифференцированного расчета поглощенных доз в объеме щитовидной железы.

3. В ряде случаев установлена значительная разница накопления радиойода в долях щитовидной железы и в величине формируемых поглощенных доз. Установлено, что более половины пациентов, получивших поглощенные дозы в щитовидной железе выше 150 Гр (стандарт в РИТ), получили рецидив заболевания после первого курса ради-ойодтерапии. Также установлено, что время максимального накопления

йода в ЩЖ для пациентов с ДТЗ варьирует в широких пределах: от 3 до 11 часов, а не составляет величину 24 часа, как это было принято считать при назначении лечебной активности йода.

Практическая ценность работы

1. Разработанный программно-математический комплекс по расчету накопленной в щитовидной железе активности радиойода позволяет получить в рамках дозиметрического планирования необходимую информацию об индивидуальной терапевтической активности по каждому больному.

2. Индивидуальный подход к определению рекомендуемой лечебной активности 1311 пациенту позволяет оптимизировать лучевую нагрузку на красный костный мозг, тело пациента и на персонал лечебного учреждения.

3. Возможность предварительной оценки поглощенной дозы, знание и учет факторов, влияющих на формирование и характер распределения поглощенных доз, обеспечивает адекватную диагностику и терапию пациентов с неонкологическими заболеваниями щитовидной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработана и опробована камерная модель для идентификации параметров накопления-выведения радиойода в организме пациентов с неонкологическими заболеваниями щитовидной железы;

2. На базе радиометрического оборудования с использованием камерного моделирования создана расчетно-эксперименгальная методика определения объемного распределения 1311 в щитовидной железе пациентов.

3. Исследована неравномерность формируемых дозовых нагрузок на доли щитовидной железы и определена лучевая нагрузка на красный костный мозг.

Апробация работы

Основные материалы диссертации были доложены на конференциях, в том числе и с международным участием: VIII Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», г.Обнинск, ИАТЭ, 2003г., II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», г.Москва, РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, МГУ, 2005г., V Международный симпозиум «Актуальные проблемы дозиметрии», г.Минск, МГЭУ им. АДСахарова, 2005г., 9th SAC Seminar on NEW TRENDS ON POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Physics, Radiocliemistry, Modeling, Pharmacology and Clinical applications. St. Petersburg, 2006г., конференция «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» г. Обнинск: ГУ - МРНЦ РАМН,

2006 г., IV Всероссийская Научно-Практическая Конференция с Международным Участием «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы», г.Москва, 2006 г., IX Российская научная конференция, «Радиационная защита и радионуклидная безопасность в ядерных технологиях», г. Обнинск, ФЭИ, 2006 г., VI Международная конференция «Ядерная и радиационная физика», г. Алматы, Республика Казахстан, 2007г., X Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», г.Обнинск, ОГТУАЭ, 2007 г., Всероссийский конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», г. Москва, 2008 г., III Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», г.Москва, МОНИКИ, 2008 г, Научная сессия НИЛУ МИФИ-2010 «Моделирование распределения поглощенных доз в щитовидной железе и критических органах при радиойодтерапии неонкологических заболеваний», г.Москва, МИФИ, 2010 г.

Публикации

По материачам диссертации опубликованы 20 работ (3 статьи в журналах из списка ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав и списка литературы. Содержит 124 страницы текста, 50 рисунков и 14 таблиц Список литературы включает 101 наименование, из них 47 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении описывается цель работы, показывается ее актуальность и практическая значимость для решения задачи о распределении поглощенной дозы в объеме щитовидной железы при радионуклидном лечении последней радиофармпрепаратами на основе радиоактивных изотопов йода; необходимость индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии для каждого конкретного пациента с неонкологическим заболеванием щитовидной железы.

В первой главе представлен обзор литературы по теме диссертационной работы. Рассмотрены различные методы камерного моделирования метаболизма йода в щитовидной железе. Описан механизм формирования неоднородного распределения активности в объеме щитовидной железы (ЩЖ) и приведены оценки лучевой нагрузки на критические органы при радиойодтерапии по широко применяемым в настоящее время моделям.

Вторая глава посвящена получению экспериментальных данных. Описана методика радиометрического обследования пациентов и методика обследования на гамма-камере.

Данные по 14 пациентам, обследованных на гамма-камере MB 9200 были получены автором в результате экспериментальных измерений в отделении «радионуклидной диагностики» МРНЦ РАМН (г. Обнинск) и отделении «радиохирургического лечения открытыми радионуклидами» МРНЦ РАМН в 2004-2005 годах.

Изучалось накопление радиойода (раствора Na123!) в щитовидной железе больных.

Выбор изотопа 1231 для исследования на гамма-камере обусловлен тем, что он обладает рядом преимуществ по сравнению с 131I: 1) более низкой дозовой нагрузкой на персонал и организм пациента в целом; 2) характеристики основной гамма линии 12 I близки к 99тТс (наиболее часто используемому в данной клинике радиофармпрепарату), поэтому обследование на гамма-камере более информативно (для !311 пришлось бы менять низкоэнсргстичсский коллиматор на коллиматор средних энергий, чтоб свести к минимуму эффект проникновения излучения через свинцовые перегородки - септы).

Пациент располагался под детектором на расстоянии 30 см от поверхности коллиматора. Поле зрения детектора камеры позиционировали в область шеи пациента. Продолжительность одного исследования составляла 60 секунд. Фиксировались фронтальная и боковая проекции сканирования. Для исключения негативного влияния на процесс метаболизма радиойода больным рекомендовалось не принимать за 5-7 дней до исследования гормональные препараты, а йодсодержащие лекарства и продукты - за 3-4 недели. Водный раствор препарата Na1231 с активностью 50-70 МБк вводили пациентам per os натощак.

Калибровочные измерения проводили на базе фантома, содержащего водный раствор Na123I той же активности, что вводили пациентам. Применяемый фантом представлял собой флакон из ткаиеэквавалентко-го материала цилиндрической формы внешним диаметром 3 см, толщиной стенок 0,15 см и высотой 5 см, по существу, он мог использоваться в качестве упрощенного фантома ЩЖ. Фантом устанавливали на том же расстоянии от детектора камеры, что и шея пациента. Исследования щитовидной железы пациентов на гамма-камере проводили в течение 2-6 дней (от трех до семи измерений).

Автономную обработку сцинтиграфических изображений ЩЖ и определение числа зарегистрированных гамма-квантов в определенные

моменты времени в зонах интереса производили с использованием программного обеспечения SCINTI версия 4.4, разработки ООО «Гелмос». Данный комплекс позволяет определить скорости счета в выделенной, произвольным контуром, зоне интереса пленарной сцинтшрафической картинки гамма-камеры.

Долю зарегистрированных фотонов, от общего числа испущенных (эффективность регистрации у-квантов) в различные моменты времени K(t) определяли следующим образом:

K(l) =Nst{t)/AM (1)

AJt) - n3A«cxV(-u\t), (2)

где Ast (0 - активность стандарта с 1231 на момент времени t [Бк], Ns/(t) -скорость счета у-квантов от фантома регистрируемая в различные моменты времени î [имп/с], 123А 0 - начальная активность стандарта [Бк],

123 123 1

X - постоянная распада I [с" ].

Коэффициент эффективности - K(t) - определяли по индивидуальному для каждого пациента фантому. Усредненное по пациентам и моментам времени измерения значение К, составляло: К = (0,3 ± 0,03)-10"4 [имп/'(с-Бк)]. Малая величина дисперсии указывает на стабильность условий проведения измерений.

Полученный коэффициент эффективности К позволил пересчитать скорость счета у-квантов в активность радиофармпрепарата 1231, накопленную щитовидной железой за время наблюдения в рассматриваемых зонах интереса:

AQ) = N(t) / К, (3)

где Ait) - активность I в зоне интереса в момент времени t в [Бк], N{t) -скорость счета гамма-камеры в зоне интереса в момент времени t в [имп/с].

Вклад в фоновую составляющую в зонах интереса определяли путем оценки счета у-квантов от окружающих щитовидную железу тканей «single view» методом1. Рассчитанную диагностическую активность 1231 в зоне интереса, с учетом поправки на фон AdJ) вычисляли следующим образом:

Ad(t) = A(t)xexp(\i,xd)xF, (4)

где це - эффективный линейный коэффициент ослабления гамма-квантов с энергией 159 кэВ в ЩЖ, он эквивалентен коэффициенту ослабления в мягкой ткани, равный 0,15 [см1], d - глубина залегания ис-

1 Siegel J.A., Thomas R, Stubbs J.B . MIRD Pamphlet №16: Techniques for (Quantitative Radiopharmaceutical Biodistribution Data Asguisition and Analysis for Use in Ilurnan Radiation Dose Estimâtes. // J.Nucl.Med., 1999, No.40, P.37S - 61S.

точника [см], которая определялась с помощью боковой сцинтилляци-онной проекции ЩЖ, Р- поправка на фоновую активность.

Для источника большого объема находящегося близко к поверхности поправку на фоновую активность Г в зоне интереса вычисляли следующим образом:

/^-^-(^/^^-/„//„ф-с^/лгдг-^/о], (5)

где скорость счета в области, смежной с областью источника, такого же размера, Иа - скорость счета в передней проекции ЩЖ, Ыр - скорость счета в задней проекции ЩЖ, - толщина источника, /„ - толщина шеи.

Посчитанная таким образом поправка И оказывается близкой к единице, и вклад ({юновой составляющей не превышает 5% от общей активности ЩЖ.

Также была учтена поправка на рассеяние, составляющая для ш1, низкоэнергетического коллиматора гамма-камеры и средней толщины щитовидной железы порядка 20%. Регистрация импульсов производилась в окне, ширина которого составляла ± 5% от положения фото пика. В этом случае скорость счета импульсов от внешнего фона пренебрежимо мала.

При многократном измерении значений скорости счета гамма-камеры, проведенных для трех пациентов в определенные моменты времени, было установлено, что флуктуации скорости счета камеры не превышали 10% от среднего. Таким образом, общая погрешность измеренных данных не превышает 15%.

Предполагая, что накопление-выведение йода в ЩЖ одинаково для различных изотопов, полученные в ходе обработки значения активности для 1231 были прямо пересчитаны на 1311 по стандартной формуле:

А^ААО-охр{1-('2\-и]1)}, з (6)

где А, - активность 1311 в момент времени /, АЛ/) - активность 1231 в мо.. 12Я. Р3г 131-.

мент времени к - постоянная распада I, к - постоянная распада 1311, í - время, прошедшее после введения радиофармпрепарата.

Данные измерений накопления активности в щитовидной железе на радиометре были получены для 306 пациентов в результате работы с архивным материалом историй болезней пациентов МРНЦ РАМН за 20002008 год. В период с 2004 года по 2005 год автор лично проводил измерения накопленной активности на радиометре некоторых пациентов.

Для всех больных в клинике МРНЦ РАМН было проведено изучение

131

повременного накопления индикаторной активности I в ЩЖ на клини-

ческом дистанционно - сцинтилляционном устройстве «ДСУ 2-1» в интервале времени от 2 ч до 5 суток после введения РФП. Для каждого больного получены от 4 до 6 повременных измерений активности в ЩЖ.

Методика измерения активности 1311, накопленной тканью ЩЖ пациента заключается в следующем. Для проведения диагностических радиометрических исследований изготавливается фантом, представляющий собой флакон из ткансэквивалентного материала с водным раствором NaI31I, активность которого равна активности, введенной пациенту. Фантом устанавливали на том же расстоянии от ДСУ, что и шея пациента. Перед каждым измерением скорости счета от ЩЖ больного проводятся фантомные измерения.

Диагностический детектор с помощью линейки-указки располагали на расстоянии 30 см от шеи пациента и нацеливали на область ЩЖ. Фантомные измерения и радиометрические исследования больных проводились со строгим соблюдением одинаковой геометрии. Активность ш1, накопленная тканями ЩЖ пациента к данному моменту времени определяли относительно «стандарта», принятого за 100% от введенной активности, с учетом фона и физического периода полураспада 1311. Таким образом, измеряли величину, накопленного в ЩЖ, 1311 по отношению к величине активности фантома At / Ast. Здесь А, - накопленная в ЩЖ активность i3lI, измеренная через время ( после введения пациентам величины индикаторной активности 131Ло, Ast = 131Л0ехр(-131Ц) -активность фантома измеренная через время /,13'X - постоянная распада ш1. Погрешность измерений на используемом в клинике радиометре была известна заранее и не превышала 20%.

Третья глава посвящена моделированию метаболизма радиоактивного йода в ЩЖ. Для моделирования тело пациента условно разбиваели на функциональные отделы - камеры. Была предложена трехкамерная модель обращения радиойода в организме пациента.

Восстановление временных зависимостей накопления-выведения радиойода в организме пациентов проводили с использованием трехка-мерной модели (рис.1) метаболизма йода, которая включает в себя: -камеру йода в органической форме в щитовидной железе, q\ = At(l) / А0; (¡2 - камеру экстратиреоидного обмена (камера тела), Цг - А£1)/А0; qi -камеру йода в йодидной форме в щитовидной железе, q^ = A$)IAq\ камеру U - резервуар выведения, U = A£U)/Aq, А0 ~ начальная активность введенного йода.

q\ и <7з - группа камер щитовидной железы, в которых осуществляется поглощение йодида, синтез, хранение и секреция гормонов; </2 -

и

группа экстр атиреоидных камер, условно названная «камера тела» (здесь происходит доставка гормонов к тканям, процессы тканевого метаболизма, утилизация и выведение йодида, образовавшегося после распада гормонов).

Рис. 1 Модель метаболизма йода в организме человека

Система уравнений, отвечающая накоплению-выведению йода в трехкамерной модели, имеет вид:

Л

dq.it)

а Фэ(0

л

<Я7(о

л

= Кг х цх + К4 х - (К3 + К5) х д2, = К5хд2-(К, + КА)хдг, = Кгхд2.

(7)

где К\ - константа скорости перехода йода из неорганической формы в органическую; К2 - константа скорости поступления йода в виде гормонов в кровь; Кг - константа скорости выведения йода из организма через мочеполовую систему; К4 - константа скорости перехода неорганической формы йода из щитовидной железы в кровь; К$ - константа скорости перехода неорганической формы йода из крови в щитовидную железу, А0- введенная пациентам лечебная активность 1311.

Начальные условия: дъ (0) - д1 (0) = ¿7(0) = 0, д2 (0) = 1 (8)

Так как в момент приема пациентом радиофармпрепарата на основе йода, последний находится только в камере тела.

Поскольку в ходе измерительного процесса на гамма-камере и радиометре фиксируется только суммарный счет от щитовидной железы, не разделимый на органический и неорганический, то аналитическое решение системы уравнений (7) для функции накопления-выведения суммарного йода в камере щитовидной железы будет иметь вид:

4(0 = 9,(0 + 9,(0 = (?,' + (9? +9эК*" + + (9)

где, А, = ШТи h > 0, / - 1,2,3 - эффективные скорости протекания основных процессов обмена РФП в организме, характеристические показатели; q\, q\, qf, q\, q], q\ - консташы интегрирования, определенные из начальных условий, t/(t) = AJA^ - накопление йода в ЩЖ. Наибольшее из времен -Т, = 1п2Л, (оно же — ГЭфф), характеризует время полувыведения в целом РФП из ЩЖ.

Для численной реализации системы уравнений (7,8) была создана на языке Fortran программа, использующая метод Рунге-Купы по начальным приближениям этих коэффициентов.

В третьей главе обсуждается постановка задачи идентификации параметров камерной модели; описание алгоритмов их поиска и примеры численной идентификации.

На рисунках (2,3) представлены зависимости накопления-выведения 1311 в щитовидной железе пациентов.

0,6

с

г

правая доля ЩЖ,

эксперимент левая доля ЩЖ,

эксперимент ЩЖ,

эксперимент

-правая доля ЩЖ, расчет

-левая доля ЩЖ, расчет

- ЩЖ, расчет

50 Время, ч 100

150

Рис. 2 Накопление-выведение Ш1 в долях и во всем объеме ЩЖ пациента с диагнозом ДТЗ, обследованного на гамма-камере

-расчет для 1 РИТ

• расчет для 2 РИТ

эксперимент для 1 РИТ

А эксперимент для 2 РИТ

400

Рис. 3 Примеры накопления-выведения йода в ЩЖ пациента, обследованного па радиометре, прошедшего два курса радиоиуклидной терапии 1311

Из расчетов параметров метаболизма йода в ЩЖ следует:

а) максимальная активность радиойода в долях ЩЖ для пациентов с ДТЗ может различаться в 1,5 раза, а для пациентов с токсической аденомой в 10 раз;

б) времена максимального накопления РФП от 3 до 11 часов доминируют во всех рассматриваемых выборках для пациентов с ДТЗ;

в) принимаемый в клинической практике «стандарт» периода полувыведения 7эфф для заболевания ДТЗ равный 6 суткам, наблюдался примерно у 30% пациентов из наших выборок.

В четвертой главе описаны результаты моделирования поглощенных доз в органах и тканях пациентов. Полученные расчетные данные метаболизма йода для группы пациентов обследованных на радиометре позволили рассчитать поглощенные дозы сформированные в ЩЖ, а для пациентов, обследованных на гамма-камере — поглощенные дозы отдельно в каждой доле и дозовые нагрузки на кровь и на все тело обследуемых, в предположении, что вся энергия (З-частиц поглощается в ЩЖ. Поглощенная доза при известной величине функции накопления -выведения радиойода </ь(0 равна:

А

КхА. . , КхА

т,

тТ

(Ю)

где соответствующие участки ткани, а их массы ть нумеруются индексом Ь,Ь = {/й - вся щитовидная железа, 1 - левая доля, г - правая доля,

Ы - кровь, Ъ - тело}, Б - поглощенная доза [Гр1, А - введенная актив-

131 11 22 3 3

ность I, мКи; 1 = Ч \ + Я ъ, ф = 1 + 9 з, V = (7 1 + <7 з - константы интегрирования, определенные из начальных условий (глава 3), т - масса органа или ткани в г, ^ > 0, / =1,2,3 - константы аппроксимации кинетики радиойода в крови, 1/ч, К = х к, где - средняя энергия |3-из-

лучения, МэВ/расп; к - коэффициент пропорциональности, зависящий от выбора единиц; К = 4,05 [г-Гр/мКи-ч] - константа пересчета.

3,7х 107х 1,6 х 10~13х 3600 -

К - 0,19——х--МэВ-2. =4,05, (II)

расп. 10 3 —

г

Были произведены расчеты поглощенных доз по уравнениям Мари-нелли (12) и Дж. Хайна и Г. Браунелла (13) (наиболее часто используемые врачами-радиологами уравнения для расчета лечебной активности радиофармпрепарата на основе йода).

Кх7\. хАхС

=--> (12)

т

где I) - поглощенная в щитовидной железе доза в Гр; К = 1,56 - коэффициент пропорциональности, (гхГр)/(сут*мКих%); А - введенная активность 1311, мКи; С - величина накопленной активности йода в щитовидной железе, %; ГЭфф - эффективный период полувыведения 1311, сут; т - масса щитовидной железы, г.

(14 + 0,45 х тш)х Ю-1 х Тлл х А х С

£> = 1-:-1-й*-5 (13)

т

где О - поглощенная в щитовидной железе доза в Гр; т - масса щитовидной железы в г, Гэфф - эффективный период полувыведения в сутках, С - величина накопленной активности йода в щитовидной железе на момент времени 24 часа в %; А - введенная активность 1311 в мКи.

Результаты расчетов по (12) и (13) сравнивали с результатами, полученными с применением камерного моделирования (10), которые были взяты в качестве эталонных значений поглощенных доз.

Из расчетов поглощенных доз в ЩЖ следует:

а) поглощенные дозы в долях щитовидной железы с учетом их массы различаются: для диффузного токсического зоба в (1,15-1,35) раза, для многоузлового эутиреоидного зоба в (1,03-2,28) раза и для узлового токсического зоба в (1,1-3,7) раза;

б) вариации рассчитанных дозовых нагрузок на красный костный мозг составляют 0,002-0,03 Гр, и не достигают толерантных для крас-

нош костного мозга 2,5 Гр (диапазон планируемых вводимых активностей при этом составляет от 3 до 43 мКи);

в) более 50% пациентов с рецидивом заболевания после первого курса РИТ получили поглощенные дозы в ЩЖ выше 150 Гр (стандартная доза для РИТ), которые не привели к излечению;

г) расчёты ПД по принятым в клинической практике упрощенным формулам приводят к значительным отклонениям в обе стороны от «эталонных», что может привести как к недооблучению, так и переоблучению ткани ЩЖ, а также завышению лучевой нагрузки на красный костный мозг человека и на персонал.

В пятой главе приведен статистический анализ результатов терапии заболеваний ЩЖ пациентов. Рассмотрены различные группы больных: группа, наблюдаемая в течение 6 месяцев после РИТ (I группа) и группа пациентов с рецидивом заболевания, отправленная на повторный курс РИТ (II группа).Состояние здоровья пациентов I группы (145 человек) наблюдали на протяжении 6 месяцев после проведения им радионук-лидной терапии 311. У всех пациентов был исследован уровень тироид-ных гормонов (Т4 и ТТГ) и определен объем ЩЖ до проведения РИТ, через полтора, три и шесть месяцев после РИТ.

Пациенты I группы были разделены на три подгруппы (А, В, С): подгруппу А составили 62 пациента, по которым были получены результаты обследования через полтора месяца после РИТ; подгруппу В составили 49 пациентов, обследованных через три месяца после РИТ; подгруппу С составили 33 пациента, обследованные через шесть месяцев после РИТ. Каждая подгруппа (А, В, С) также была разделена на подгруппы: (1) - пациентов с рецидивом заболевания и (2) - те, чье лечение прошло успешно. Критерии «успешности» лечения определялись врачом на основании гормонального «статуса» пациентов.

Для проверки гипотезы о корреляции между поглощенной дозой в ЩЖ, объёмом ЩЖ и эффективностью лечения, которую оценивали по показателям уровня тироидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови пациентов, использовали нспараметрическис методы статистического анализа, основанные на рангах, т.к. распределение этих показателей в группах не соответствовало нормальному.

Проведена проверка гипотезы: является ли достигнутый уровень компенсации гипершреоза у пациентов следствием вариации поглощенной дозы или, соответственно, объемов ЩЖ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Во всех группах осуществляли проверку на сдвиг исследуемых показателей. объема ЩЖ и уровня гормонов до и после РИТ, для чего использо-

вался критерий Уилкоксона. Дня проверки межгрупповых различий исследуемых параметров применяли критерий Дана, при этом обязательно проводили проверку на однородность группы до начала проведения РИТ по

тем же показателям.Вводимые активности Ш1 рассчитывали по формуле:

ТА =

ЮОхКхД.

С

(14)

где ТА - терапевтическая активность 1311 (Бк), V- объем щитовидной железы (см3), С - накопленная в железе активность 1311 через 24 часа после принятия пациентами радиофармпрепарата (Бк), А„ - коэффициент, который может иметь одно из четырех значений (Л| = 150; А2 = 200; Аз = 250 и Ац = 300) и выбирается врачом в зависимости от определенных клинических показателей течения заболевания.

Для 162 пациентов, кому понадобилось проведение повторного курса радиойодтерапии (II группа), был проведен регрессионный анализ зависимости между удельной активностью 1311 (активность, отнесенная к массе ЩЖ), вводимой пациентам и поглощенной дозой в ЩЖ.

Регрессионная зависимость поглощенной дозы и удельной активности оказалась линейной и прямую средних поглощенных доз для каждого значения удельной активности задавали формулой:

^ = 2,1+0,7* (15)

где х - удельная активность в щитовидной железе, ц^ - поглощенная в щитовидной железе доза.

На рисунке 4 представлена регрессионная кривая, где указаны доверительные области для регрессионной кривой.

400

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 000000000000000000

удельная активность, м<Ки/г Рис. 4 Зависимость между вводимой удельной активностью Ш1 и погло-щепной дозой в ЩЖ

Из проведенной статистической обработки результатов радионук-

и _ 131т т

лиднои терапии с 1 для 1 группы пациентов, следует:

а) различия в значениях объема ЩЖ до радиойодгерапии в подгруппах группы Л, В и С, оказались статистически значимыми и, по нашему мнению, существенно повлияли на результат лечения, так как в большой щитовидной железе распределения локальных поглощенных доз в объеме существенно более неравномерно по сравнению с малыми объемами ЩЖ;

б) в группе С отсутствуют статистически значимые различия между подгруппами по уровню начального содержания Т4 (гормона щитовидной железы). Это указывает на то, что уровень начальной тироидной активности ЩЖ не является значимым фактором, определяющим радиорезистентность тироидной ткани по отношению к проводимой РИТ.

Для II группы пациентов:

а) получена статистически значимая (р < 0,05) зависимость между удельной активностью 1311 и ПД в ЩЖ: гк = 0,361, доверительный интервал составляет: [0,360; 0,362];

б) несмотря на то, что полученная зависимость между удельной активностью 1 'I и поглощенной дозой в ЩЖ статистически значима (р < 0,05), коэффициент корреляции далек от 1 и ширина доверительной области для регрессионной кривой достаточно велика, что говорит о значительной неопределенности предсказания значения одной переменной по значению другой.

ВЫВОДЫ

1. Разработана трехкамерная модель идентификации параметров метаболизма радиойода. Наблюдается хорошее согласие экспериментальных данных с расчетными по этой модели.

2. Для достижения систематической погрешности расчетных данных менее 3% необходимо провести не менее 4х повременных измерений накопленной активности в щитовидной железе; по одному измерению в течение четырех суток после перорального приема пациентами радиофармпрепарата.

3. Расчёты поглощенных доз по принятым в клинической практике упрощенным формулам приводят к значительным отклонениям в обе стороны от «эталонных», что может привести как к недооблучению, так и переоблучению ткани ЩЖ, а также завышению лучевой нагрузки на красный костный мозг человека и на персонал.

4. Показано, что поглощенные дозы в долях щитовидной железы с учетом их массы различаются: для диффузного токсического зоба в (1,15-1,35) раза, для многоузлового эутирсоидного зоба в (1,03-2,28) раза и для узлового токсического зоба в (1,1-3,7) раза.

5. Согласно предложенной модели неравномерного распределения йода в щитовидной железе, при достижении лечебной дозы в 200 Гр в доле щитовидной железы с меньшим накоплением РФП, поглощенные дозы на красный костный мозг и тело не превысили бы толерантных.

6. Получена статистически значимая (р < 0,05) зависимость между удельной активностью В11 и поглощенной дозой в ЩЖ: гк = 0,361, доверительный интервал составляет: [0,360; 0,362].

7. Несмотря на то, что полученная зависимость между удельной активностью 1311 и поглощенной дозой в ЩЖ статистически значима (р < 0,05), коэффициент корреляции далек от 1 и ширина доверительной области дчя регрессионной кривой достаточно велика, что говорит о значительной неопределенности предсказания значения одной переменной по значению другой.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Власова О.П., Клепов А.Н., Матусевич Е.С., Поцулко Е.П. Математическое моделирование для дозиметрического планирования ради-ойодгерапии пациентов с заболеваниями щитовидной железы. Вестник новых медицинских технологий, №1,2008, с. 17-19.

2. Власова О.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Гарбузов П.И., Олейник H.A., Спичснкова О.Н. Сцинтиграфия с йодом -123 для дозиметрического планирования радиойодгсрагаш заболеваний щитовидной железы. Мед. радиол, и радиационная безопасность, Москва, 2007, 52, №4, с. 53-61.

3. Власова О.П., Клепов А.Н., Гарбузов П.И., Матусевич Е.С., Крылов В.В., Доля О.П., Олейник H.A., Романко С.И. Зависимость «доза -эффект» при радиолуклидной терапии Ш1 пациентов с заболеваниями щитовидной железы. Мед. радиол, и радиационная безопасность, Москва, 2009,54, №1, с.47-55.

4. Поцулко О.П. (Власова О.П.), Анализ распределения поглощенных энергий и доз в мягкой биологической ткани при облучении радионуклидами Y-90, Со-60,1-133, Dy-165, Но-166 и Re-188. VIII Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», Обнинск, ИАТЭ, 2003, тезисы докладов, с. 173-174.

5. Власова О.П., Поцулко Е.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Математическое моделирование кинетики радиойода для радионуклидной диагностики и радиойодтералии заболеваний щитовидной железы. II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика -2005», Москва, РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, МГУ, 21-24 июня 2005, с. 136-137.

6. Гарбузов П.И., Олейник H.A., Спиченкова О.Н., Власова О.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Исследование дозиметрических характеристик объемного и локального накопления радиойода в щиговвдной железе больных диффузно-токсическим зобом. II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика -2005», Москва, РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, МГУ, 21-24 июня 2005, с. 139-140.

7. Власова О.П., Поцулко Е.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Построение компартаментных моделей кинетики радиойода для целей дозиметрического оценивания радиойодтералии пациентов с заболеваниями щитовидной железы. Материалы 5-го Международн. симпозиума «Актуальные проблемы дозиметрии», Минск, Республика Беларусь, МГЭУ им.А.Д.Сахарова, 20-21 октября 2005, с. 214-216.

8. Клепов А.Н., Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я., Олейник Н.А., Спиченкова О.Н., Крылов В.В., Власова О.П., Матвеевич Е.С. Исследование объемного и локального накопления радиойода в щитовидной железе больных диффузно токсическим зобом и токсической аденомой для дозиметрического планирования. Конференция «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск: ГУ - МРНЦ РАМН, 20-21 сентября 2006, с. 123-124.

9. Доля О.П., Власова ОЛ., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Изучение динамики распределения радиофармпрепаратов в организме больных при проведении им радионуклидной терапии на основе компартаментных моделей. IV Всероссийская Научно-Практическая Конференция с Международным участием, Москва «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы», 17-20 октября 2006, с. 87-88.

10. Кураченко Ю.А., Доля О.П., Власова О.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Моделирование методом Монте-Карло транспорта у-излу-чения РФП в систсмс (пациент - коллиматор гамма-камеры) для диагностики и дозиметрии радионуклидной терапии больных с онкологическими и неонкологическими заболеваниями. IV Всероссийская Научно-Практическая Конференция с Международным участием, Москва «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы», 17-20 октября 2006, с. 57-58.

11. Власова О.П., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Численное моделирование антропоморфных фантомов и дозиметрическое планирование радиойодгерапии заболеваний щитовидной железы. IX Российская научная конференция, «Радиационная защита и радио-нуклидная безопасность в ядерных технологиях», Обнинск, ФЭИ, 24-26 октября 2006, с. 111-112.

12. Klyopov A.N., Matuscvich Eu.S., Kurachenko Yu.A., Dolya O.P., Vlasova O.P. Monte Carlo technique for simulating the radiopharmaceutical gamma-radiation in the system «patient-gamma camera's collimator»: application in the diagnostics and dosimetry of radionuclide therapy for patients with oncological and non-oncological diseases. 9th SAC Seminar on NEW TRENDS ON POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Physics, Radiochemistry, Modeling, Pharmacology and Clinical applications, St. Petersburg, Russia, 18-19 September 2006, c. 45-46.

13. Власова О.П., Доля О.П., Клепов A.H., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С., Физико-математические модели для обоснования техноло-

гии индивидуального дозиметрического планирования радионуклидной терапии. 6-я Международная конференция «Ядерная и радиационная физика», Алматы, Республика Казахстан, 4-7 июня 2007, с. 580-582.

14. Власова О.П., Доля О.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Дозиметрические исследования в обоснование инновационных амбулаторных технологий радионуклидной терапии, X Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», Обнинск, ОГТУАЭ, 1-4 октября 2007, с. 166-167.

15. Крылов В.В., Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я., Олейник H.A., Романко С.И., Гордссва М.С., Власова О.П,, Доля О.П., Матуссвич Е.С., Клепов А.Н. Социально-психологичечкие аспекты радионуклид-ной терапии и качество жизни больных тиреотоксикозом при лечении радиоактивным йодом. Фундаментальные исследования, Москва, №12, 2007, с. 289-290.

16. Крылов В.В., Гарбузов П.И., Клепов А.Н., Олейник H.A., Романко С.И., Гордеева М.С., Власова О.П., Доля О.П., Матусевич Е.С. Социально психологические аспекты радионуклидной терапии и качество лопни больных тиреотоксикозом при лечении радиоактивным йодом. Труды регионального конкурса научных проектов в области гуманитарных наук, Выпуск 9, - AHO «Калужский научный цешр», 2008, с. 575-583.

17. Кураченко Ю.А., Доля О.П., Власова О.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Моделирование методом Монге-Карло транспорта у-излучения РФП в системе (пациент - коллиматор гамма-камеры) для диагностики и дозиметрии радионуклидной терапии больных с онкологическими и неонкологическими заболеваниями. Всероссийский научно-практический конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», Москва, 15-17 апреля 2008, с. 67-68.

18. Доля О.П., Власова О.П., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Изучение динамики распределения радиофармпрепаратов в организме больных при проведении им радионуклидной терапии на основе компартаментных моделей. Всероссийский научно-практический конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», Москва, 15-17 апреля 2008, с. 62-63.

19. Власова О.П., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Развитие технологии индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии заболеваний щитовидной железы. III Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», Москва, МОНИКИ, Сборник материалов в «Альманах клинической медицины», т. 17,3-6 июня 2008, с. 303-306.

20. Цыб А. Ф., Древаль А. В., Гарбузов П. И., Матусевич Е.С., Клёнов А.Н. , Доля О.П., Власова О.П. и др. «Радиойодгерапия тиреотоксикоза: руководство». - М.: Гоэтар-Медиа, 2009, С. 160.

Компьютерная верстка О.П. Власова

ЛР№ 020713 от 27.04.1998

Подписано к печати и 02. Ю. Формат бумаги 60x84/16

Печать ризограф. Бумага МВ Заказ № 3 Тираж 85 экз. Печ. л. 1,25 Цена договорная

Отдел множительной техники ИАТЭ 249035, г. Обнинск, Студгородок, 1

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Власова, Оксана Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава! Обзор литературы.

L1 Анатомия и физиология щитовидной железы.

1.2 Камерные модели метаболизма йода.

1.3 Дозы на критические органы.

1.4 Механизм формирования неоднородного распределения активности в объеме щитовидной железы.

Глава II. Экспериментальные исследования.

II. 1 Физические характеристики изотопов 1231 и

11.2 Определение размеров щитовидной железы.

11.3 Методика обследования на гамма-камере.

11.3.1. Описание экспериментальной установки

11.3.2. Получение экспериментальных данных

II.4 Методика обследования на радиометре.

II.4.1 Получение экспериментальных данных.

II.4.2. Описание экспериментальной установки.

Глава III. Идентификация параметров метаболизма радиойода с применением камерного моделирования.

III. 1 Модель накопления-выведения йода в организме человека.

111.2 Алгоритм решения задачи идентификации.

111.3 Примеры идентификации параметров.

111.3.1 Идентификация параметров при измерениях на гамма-камере.

111.3.2 Идентификация параметров при измерениях на радиометре.

Глава IV. Определение поглощенных доз в органах и тканях

IV. 1 Расчет поглощенных доз в группе пациентов, обследованных на гамма-камере.

IV.2 Расчет поглощенных доз в группе пациентов, обследованных на радиометре.

Глава V. Статистический анализ результатов терапии.

V.1 Группировка пациентов.

V.2 Результаты группового анализа.

V.3 Результаты корреляционного анализа.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Метод идентификации параметров метаболизма йода и расчет поглощенных доз при радионуклидной терапии щитовидной железы с 131I"

Актуальность работы

Эффективность работы службы лучевой диагностики в значительной степени определяет здоровье населения страны, а показатели состояния здоровья населения являются важным критерием развития общества в целом. Ранняя и своевременная диагностика заболеваний обеспечивает правильно выбранное лечение и улучшение качества жизни. В период с 2000 по 2005 год общее число исследований в лучевой диагностике на 100 тыс. населения РФ увеличилось на 15% [1 ].

С каждым годом наблюдается рост числа заболеваний щитовидной железы, патология которой встречается у 8% взрослого населения земного шара. Среди всех заболеваний щитовидной железы наибольшую распространенность (90%) имеют доброкачественные очаговые изменения, также отмечается тенденция к увеличению частоты опухолей злокачественной природы. Частота рака среди узловых образований щитовидной железы по данным разных авторов на 2006 год составляла порядка 12% [2,3].

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние десятилетия в Европе и США, показали широкое распространение синдрома гипертиреоза в мире. Крупнейшее в Европе двадцатилетнее исследование (Whickham survey) обнаружило тиреотоксикоз у 2% взрослых женщин, показатель был в 10 раз выше, чем у мужчин [4,5]. Фоном для развития патологии щитовидной железы является в первую очередь йодный дефицит, неудовлетворительная экологическая обстановка, курение, прием некоторых лекарственных средств, эмоциональный стресс, а также, хронические инфекции [6].

На основании данных литературы, опубликованной к 2002 году, можно констатировать, что нормальный уровень потребления йода достигнут во многих странах Западной и Центральной Европы. Однако по-прежнему йодный дефицит сохраняется в 13 странах: Бельгии, Боснии, Дании, Франции, Венгрии, Ирландии, Италии, Люксембурге, Португалии, Румынии, Словении, Испании и Турции. В Российской Федерации практически не существует территорий, на которых население не подвергалось бы риску развития йоддефицитного зоба. По данным эпидемиологических исследований в 2000 году распространенность различных форм зоба в европейской части РФ составляла 10% - 35% от числа населения [6].

В организме здорового человека содержится около 15-20 мг йода, из которых 25-30% находится в щитовидной железе.

Биологическое значение йода заключается в том, что он является субстратом для синтеза гормонов щитовидной железы. Суточная потребность в йоде составляет 100-200 мкг [7,8]. Если поступление йода в организм ограничено, происходит изменение внутритероидного метаболизма йода — организм более экономно расходует йод, образовавшийся в процессе разрушения тироидных гормонов, используя его повторно. Чтобы захватить больше йода, щитовидная железа увеличивается в размерах — за счет гиперплазии количества) и гипертрофии (объема) тироидных клеток. Таким образом, формируется диффузный эутиреоидный зоб, который представляет собой общее диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции [4,6]. У женщин зоб отмечается в несколько раза чаще, чем у мужчин и более чем в 50% случаев он развивается до 20 летнего возраста, еще у 20% - до 30 лет. При отсутствии лечения зоб имеет тенденцию к дальнейшему росту, и в дальнейшем приводит к тиреотоксикозу и раку. Число случаев 5 заболевания в мире диффузным эутиреоидным зобом растет на 4,5% в год. [б].

Одним из основных методов лечения таких заболеваний является радионуклидная терапия с 1311 [9,10].

Радиойодтерапия основана на особенности щитовидной железы селективно накапливать значительную часть йода, поступающего в организм. Радиоактивный йод, принятый внутрь, так же, как и стабильный, накапливается в щитовидной железе. При диффузном токсическом зобе накопление 13|1 в щитовидной железе в среднем увеличивается до 55-82% [11]. Наблюдаемый при этом клинический эффект может проявиться двумя способами: «выжиганием» клеток в области наибольшей активности (как правило в очаге поражения), либо потерей клетками части функций, таких как секреция гормонов и способность захватывать йод [12,13]. Следует заметить, что со временем недооблученные клетки могут регенерировать, восстанавливая утраченные функции и создавать тем самым новые очаги поражения [4,6].

Дозиметрическое планирование является одним из наиболее важных и сложных этапов радиойодтерапии и вносит значительный вклад в результат проводимого лечения. Задачей медицинского физика является обеспечение назначенной поглощенной дозы в щитовидной железе пациента посредством определения необходимой для этого активности 1311, опирающегося на тщательное предлечебное исследование метаболизма радионуклида в пораженном органе [14,15].

Базовая методология индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии предполагает использование специальных методик определения дозовых характеристик при проведении радионуклидной терапии, опираясь на последовательный учет специфических для конкретного больного 6 временных параметров накопления - выведения радиойода тканью щитовидной железы, ее массовых характеристик. В совместной разработке МРНЦ РАМН (Медицинского Радиологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук), ФЭИ (Физико-Энергетического Института) и ИАТЭ (Института Атомной Энергетики) г.Обнинск, была создана методика и соответствующее инструментальное обеспечение, применительно к радиойодлечению гипертиреоза [16,17]. Она уже нашла применение в клинической практике МРНЦ [18,19,20]. Аналог этих работ составляет работа [21], которая до сих пор является эталоном. Авторы разработки [22] создали форму рабочих протоколов, которые применяются в клинической практике.

Несмотря на то, что уровень современного инструментального и методического обеспечения вполне позволяет реализовать индивидуальное дозиметрическое планирование радиойодтерапии, последнее большинством клиницистов все еще осуществляется весьма консервативными способами [12,23], или совсем игнорируется [24,25]. В то же время, методы индивидуального дозиметрического планирования проникают в другие области радионуклидной терапии, не ограничиваясь заболеваниями щитовидной железы [10,26].

Важная особенность большинства практикуемых методов индивидуального дозиметрического планирования заключается в том, что активность накапливаемого радиойода определяется, в основном, интегрально, т.е. по всему объему щитовидной железы.

Эти методы не охватывают всего разнообразия клинических ситуаций. На сегодняшний день не представляется возможным однозначно связать величину поглощенной дозы с результатом лечения для достижения эутиреоза при «низких» (60 Гр - 90 Гр) в радиойодтерапии [27,28] и «средних» (100 Гр - 200Гр) поглощенных 7 дозах [29,30]. Установлено, что поглощенные дозы, превышающие 300 Гр, вызывают абляцию тироидной ткани [31]. Эффективность радиойодтерапии в отношении узловых образований отмечена при поглощенной дозе в диапазоне 300-400 Гр [29,32]. В работах [33,34], посвященных анализу зависимости эффективности радиойодтерапии от поглощенной дозы не учитывается влияние ряда факторов, которые могут внести существенные неопределенности в трактовку результатов. Такими факторами могут быть погрешности в определении объёма щитовидной железы, измерение активности радиофармпрепарата в щитовидной железе только один раз (через 24 часа после его введения), оценки эффективных времен выведения радиойода с использованием ограниченного ряда временных наблюдений (нередко для них берутся фиксированные значения) [35,36]. Одной из главных причин, усугубляющих неопределенность анализа, является то, что при определении дозиметрических характеристик часто пользуются весьма упрощенными методами оценки поглощенной дозы [5,37], и назначения фиксированной активности. Это не позволяет построить корректные зависимости между дозиметрическими характеристиками облучения щитовидной железы и результатами лечения [25]. Частично анализ влияния этих источников погрешностей дан в [37]. Они могут быть сведены до приемлемого уровня, если проводить прецизионные измерения и применять современные математические средства обработки экспериментальных данных [20,21]. Применение этих методов в клинической практике сдерживается их большой трудоемкостью и высокой стоимостью.

В то же время, нередко наблюдаемое значительное различие в функциональной активности долей щитовидной железы, или наличие активных автономных образований при узловом зобе, 8 требует более внимательного и дифференцированного подхода не только к оценке накопления, но и выведения радиойода. Поскольку этим обстоятельством может быть обусловлено существенное различие в величине формирующейся локальной поглощенной дозы и дозы, интегрально усредненной по щитовидной железе. Решение данных вопросов возможно при изучении повременного накопления активностей радиофармпрепарата в отдельных областях щитовидной железы с использованием сциитиграфии на гамма-камере с хорошим разрешением.

Оперативное лечение заболеваний щитовидной железы в настоящее время из-за высокой стоимости и возможных осложнений используется в мире все реже. Наиболее перспективный метод лечения синдрома гипертиреоза — радиойодтерапия. Установлено, что после хирургического устранения гипертиреоза риск возникновения у пациентов рака намного выше, чем после радиойодтерапии [5].

В недавних исследованиях было показано, что радиойодтерапия подходит для успешного лечения не только диффузного токсического зоба, диффузного эутиреоидного зоба, токсического узлового зоба, но и тиреоитида Хасимото для щитовидных желез большого размера, порядка 100 мл и более [38].

В США радиойодтерапия является терапией первого выбора при диффузном токсическом зобе, в то время как в Германии и Японии сначала применяют тиростатические препараты в течение 612 месяцев и лишь в случае рецидива заболевания используют радиойодтерапию [4].

В Америке гипотиреоз через много лет после лечения радиойодом наблюдается в конечной стадии у 70% всех пациентов, так как врачи предпочитают высокие дозы радиойода для достижения пациентами гипотиреозного состояния за короткое 9 время с последующей затем постоянной заместительной терапией левотироксином. Это не отражает общепринятого мнения, что нежелательно замещать одну болезнь другой необратимой болезнью. Большинство клиницистов, особенно в Европе, склонны видеть только эутиреоз единственным правильным лечением гипертиреоза, даже если это включает повторное терапевтическое вмешательство [5].

В большинстве англо-саксонских стран, США и Канаде щитовидную железу лечат на амбулаторном основании относительно большими активностями радиойода (30 мКи, или 1,1 ГБк). В Европейских странах национальное управление запрещает радиойодное терапевтическое лечение стационарных больных или лечение на амбулаторном основании пока больница не предоставит оборудование и все основания для этого [39]. В Соединенном Королевстве, Франции, Бельгии и Нидерландах максимально возможная вводимая активность 13 пациентам при амбулаторном лечении варьирует между 370 МБк и 740 МБк. В Германии и некоторых восточных Европейских странах амбулаторное лечение в целом запрещено [40].

В России на сегодняшний день радиойодтерапия щитовидной железы производится только стационарно в единственной клинике МРНЦ РАМН города Обнинска. Вследствие ограниченности пропускной способности отделения, лечение радиоактивным йодом получают не более нескольких сот больных в год.

Наличие сопутствующей патологии у больного практически предопределяет отказ от радиойодтерапии. В то же время зарубежные авторы отмечают, что радиойодтерапия может рассматриваться как эффективный метод лечения молодых пациентов и даже детей, миллионы которых успешно пролечены [40,41]

Сегодняшнее состояние радиойодтерапии щитовидной железы больных в России подтверждает актуальность разработки научно -обоснованной экспериментальной методики индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии пациентов с заболеваниями щитовидной железы, соответствующей особенностям проведения радионуклидной терапии в России, с необходимым измерительным оборудованием и программно - математическим обеспечением и внедрением данной методики в клиническую практику.

На сегодняшний день вычисления связанные с определением поглощенной дозы в щитовидной железе рекомендуется проводить, предполагая равномерное распределение радиоактивного йода по ее объему [22]. Однако это не соответствует действительности. Благодаря сцинтиграфическим исследованиям установлено, что накопленная активность в разных частях щитовидной железы может отличаться на порядки [18,42]. В результате возможны как недооблучение пораженной ткани, приводящее к рецидивам заболевания, так и переоблучение части щитовидной железы, приводящее не только к гипофункции последней, но и излишнему необоснованному облучению окружающих органов и тканей.

Настоящая работа посвящена решению задачи идентификации параметров метаболизма радиойода в организме пациентов при

131т проведении им радионуклиднои терапии 1 для определения реальных поглощенных доз в пораженном органе и соответствующей лучевой нагрузки на красный костный мозг и все тело.

Цель работы - разработка метода идентификации параметров метаболизма йода и расчет поглощенных доз при радионуклидпой терапии щитовидной железы с 1311.

Задачи: 1. разработать расчетно-экспериментальную методику определения объемного распределения 1311 в щитовидной железе пациентов; 2. изучить влияние неравномерности этого распределения на формируемое поле поглощенных доз в объеме щитовидной железы; 3. оценить лучевую нагрузку на (красный костный мозг) и все тело пациентов;

Научная новизна работы

1. Разработана камерная модель, позволяющая на основании экспериментальных данных идентифицировать параметры накопления-выведения радиойода в организме больных для оценки уровней накопления активностей в щитовидной железе, в крови и в теле пациентов.

2. Впервые были использованы сцинтиграфические исследования пространственного распределения радиойода в области шеи пациентов для дифференцированного расчета поглощенных доз в объеме щитовидной железы.

3. В ряде случаев установлена значительная разница накопления радиойода в долях щитовидной железы и в величине формируемых поглощенных доз. Установлено, что более половины пациентов, получивших поглощенные дозы в щитовидной железе выше 150 Гр (стандарт в РИТ), получили рецидив заболевания после первого курса радиойодтерапии. Также установлено, что время максимального накопления йода в ЩЖ для пациентов с ДТЗ варьирует в широких пределах: от 3 до 11 часов, а не составляет величину 24 часа, как это было принято считать при назначении лечебной активности йода.

Практическая ценность работы заключается в следующем:

1. Разработанный программно-математический комплекс по расчету накопленной в щитовидной железе активности радиойода позволяет получить в рамках дозиметрического планирования необходимую информацию об индивидуальной терапевтической активности по каждому больному.

2. Индивидуальный подход к определению рекомендуемой лечебной активности 1311 пациенту позволяет оптимизировать лучевую нагрузку на красный костный мозг, тело пациента и на персонал лечебного учреждения.

3. Возможность предварительной оценки поглощенной дозы, знание и учет факторов, влияющих на формирование и характер распределения поглощенных доз, обеспечивает адекватную диагностику и терапию пациентов с неонкологическими заболеваниями щитовидной железы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработана и опробована камерная модель для идентификации параметров накопления-выведения радиойода в организме пациентов с неонкологическими заболеваниями щитовидной железы;

2.На базе радиометрического оборудования с использованием камерного моделирования создана расчетно-экспериментальная методика определения объемного распределения 1311 в щитовидной железе пациентов.

3. Исследована неравномерность формируемых дозовых нагрузок на доли щитовидной железы и определена лучевая нагрузка на красный костный мозг.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации докладывались на конференциях, в том числе и с международным участием: VIII Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», г.Обнинск, ИАТЭ, 2003г., II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», г.Москва, РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, МГУ, 2005г., V Международный симпозиум «Актуальные проблемы дозиметрии», г.Минск, МГЭУ им. А.Д.Сахарова, 2005г., 9th SAC Seminar on NEW TRENDS ON POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Physics, Radiochemistry, Modeling, Pharmacology and Clinical applications. St. Petersburg, 2006г., конференция «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» г. Обнинск: ГУ - МРНЦ РАМН, 2006 г., IV Всероссийская Научно-Практическая Конференция с Международным Участием «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы», г.Москва, 2006 г., IX Российская научная конференция, «Радиационная защита и радионуклидная безопасность в ядерных технологиях», г. Обнинск, ФЭИ, 2006 г., VI Международная конференция «Ядерная и радиационная физика», г. Алматы, Республика Казахстан, 2007г., X Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», г.Обнинск, ОГТУАЭ, 2007 г., Всероссийский конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», г. Москва, 2008 г., III Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», г.Москва, МОНИКИ, 2008 г, Научная сессия НИЯУ МИФИ-2010 «Моделирование распределения поглощенных доз в щитовидной железе и критических органах при радиойодтерапии неонкологических заболеваний», г.Москва, МИФИ, 2010 г.

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в журналах «Медицинская радиология и радиационная безопасность», «Вестник новых медицинских технологий», «Фундаментальные исследования», АНО «Калужский научный центр», и включены в сборник «Радиойодтерапия тиреотоксикоза: руководство».

Личный вклад автора.

1. Разработка методики получения сцинтиграфических и радиометрических данных накопления-выведения радиойода в щитовидной железе пациентов;

2. Разработка камерной модели и составление уравнений ее описывающих в рамках математического моделирования метаболизма радиойода в организме; идентификация параметров модели; участие в разработке программного обеспечения по идентификации параметров камерных моделей обращения радиофармпрепарата (РФП) в организме пациентов и идентификация параметров метаболизма радиойода для различных групп пациентов с заболеваниями щитовидной железы по данным радиометрических и сцинтиграфических исследований;

3. Расчеты поглощенных доз в щитовидной железе и в долях щитовидной железы пациентов, а также расчеты лучевой нагрузки на кровь и все тело пациентов;

4. Статистический анализ результатов лечения для выявления связи поглощенной дозы и изменения объема щитовидной железы с результатами р а дионукл ид но й терапии 1311.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав и списка литературы. Содержит 124 страницы текста, 50 рисунков и 14 таблиц. Список литературы включает 101 наименование.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Власова, Оксана Петровна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. Разработана трехкамерная модель идентификации параметров метаболизма радиойода. Наблюдается хорошее согласие экспериментальных данных с расчетными по этой модели.

2. Для достижения систематической погрешности расчетных данных менее 3% необходимо провести не менее 4х повременных измерений накопленной активности в щитовидной железе; в идеале по одному измерению в течение четырех суток после перорального приема пациентами радиофармпрепарата.

3. Согласно предложенной модели неравномерного распределения йода в щитовидной железе, при достижении лечебной дозы в 200 Гр в доле щитовидной железы с меньшим накоплением РФП, поглощенные дозы на красный костный мозг и тело не превысили бы толерантных.

4. Показано, что поглощенные дозы в долях щитовидной железы с учетом их массы различаются: для диффузного токсического зоба в (1,15 -1,35) раза, для многоузлового эутиреоидного зоба в (1,03 - 2,28) раза и для узлового токсического зоба в (1,1 - 3,7) раза.

5. Показано, что на результат лечения щитовидной железы радиоактивным йодом влияет изменение размера последней в результате проведенной радиойодтерапии и явно не влияет поглощенная доза. Более половины пациентов с рецидивом заболевания после первого курса радиойодтерапии получили поглощенные дозы в щитовидной железе выше 150 Гр, которые не привели к излечению.

Автор благодарит сотрудников отделения «Радионуклидной диагностики» МРНЦ РАМН Спиченкову О.Н., Олейник Н.А, а также сотрудников отделения «Хирургического лечения открытыми радионуклидами» МРНЦ РАМН Гарбузова П.И. и Крылова В.В. за предоставление архивных материалов историй болезней пациентов, за помощь в организации измерений пациентов и за обсуждение методов и результатов исследований.

Особенно хотелось бы поблагодарить научного руководителя Матусевича Е.С и Клепова А.Н. за интересные идеи, организацию измерений, совместную плодотворную работу, помощь в анализе и обобщении полученных результатов. Высокая профессиональная грамотность Матусевича Е.С и Клепова А.Н. пополнили запас моих теоретических знаний, научили тщательно анализировать полученную информацию.

Хотела бы поблагодарить моих оппонентов Черняева А.П. (Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова) и Мамихина С.В. (Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова), а также ведущую организацию в лице Наркевича Б.Я. (ГУ Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН) за полезные обсуждения и ценные замечания.

Огромное спасибо хочу сказать своим близким, без моральной поддержки которых написание этой диссертации было бы невозможно.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Власова, Оксана Петровна, Обнинск

1. С.Б.Пинский, А.П.Калинин, В.А.Белобородов «Диагностика заболеваний ЩЖ», М., изд. Медицина, 2005, С.236.

2. Можжухина И.Н. «Зависимость изменений в щитовидной железе от вида и дозы радиационного воздействия (обзор литературы)», Вестник рентгенологии и радиологии, №5, 2004, с.45-52.

3. Б.Я.Наркевич, В.А.Костылев, С.Б.Глухов, Д.Г.Мацука, А.В.Левчук «Медико-физические основы радионуклидной терапии», М., АМФ-Пресс, 2006, С.59.

4. Данилова Л.И., Валуевич В.В. Радиойодтерапия доброкачественных заболеваний щитовидной железы. // Проблемы эндокринологии, 2006, 52, №2, С. 43-47.

5. Andrei Iagaru, Ross Мс Dougall "Treatment of Thyrotoxicosis", J. Nucl. Med., v.48, 2007, p.379 389.

6. Н.В.Галкин, Н.В.Мазурина, Е.А.Трошина «Диффузный эутиреоидный зоб (эпидемиология, этиология и патогенез, роль генетических факторов в развитии, лечение), Проблемы эндокринологии, т.52, №4, 2006, с.49-55.

7. Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейерс, В.Родуэлл «Биохимия человека», М., изд.Мир, 1993,том2, С.158.

8. Синельников Р. Д. Атлас анатомии человека. -Медгиз, 1952, С.280.

9. Лиденбратен Л.Д., Королюк И.П. Медицинская радиология (основы лучевой диагностики и лучевой терапии): Учеб. для вузов: 2-е издание, переработанное и дополненное. -М.: Медицина, 2000, С.234.

10. Ю.Наркевич Б.Я., Костылев В.А. «Радионуклидная терапия и ее физико-математическое обеспечение», медицинская физика, №2, 2004, с.64 -75.

11. Человек. Медико-биологические данные. Публикация МКРЗ № 23: Перевод с англ.: М.: Медицина, 1977, С.250.

12. Цыб А. Ф., Древаль А. В. ,Гарбузов П. И., Матусевич Е.С., Клёпов А.Н. , Доля О.П., Власова О.П. и др . " Радиойодтерапия тиреотоксикоза: руководство." М.: Гоэтар-Медиа , 2009. С. 160.

13. М. Berman "Kinetic Models for Absorbed Dose Calculations", MIRD Pamphlet No. 12, 1992, p.lll 124.

14. Wilhelmina C.A.M. Buijs, Jeffry A. Siegel, Otto C. Boerman and Frans H.M. Corstens Absolute Organ Activity Estimated by Five Different Methods of Background Correction", J. Nucl. Med., 1998, v.39, p.2167-2172.

15. Мироевская A.C. «Экспериментальное обоснование индивидуальногодозиметрического планирования радиойодтерапии.», авторефераткандидатской диссертации, 2003-16с.

16. Клепов А.Н., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С. и соавт. Применение методов математического моделирования в ядерной медицине. Под ред.докт.физ.-мат.наук Е.С.Матусевича, Обнинск, 2006, 204 с.

17. Bockish A. et. al. Optimized dose Planning of Radioiodine Therapy of Benign Thyroidal Diseases. // J. Nucl. Med., 1993, 34, No.10, P.1632-1640.

18. Siegel J.A., Thomas R., Stubbs J.B . MIRD Pamphlet №16: Techniques for Quantitative Radiopharmaceutical Biodistribution Data Asquisition and Analysis for Use in Human Radiation Dose Estimates. // J.Nucl.Med., 1999, No.40, P.37S-61S.

19. Древаль A.B., Цыб А.Ф., Нечаева O.A. и соавт. Эффективность лечения диффузного токсического зоба в зависимости от расчетной терапевтической активности радиоактивного йода. // Проблемы эндокринологии, 2007, 53, №2, С.45^8.

20. Harbert J.C. "Radioiodine therapy of hyperthyroidism", Nuclear medicine therapy, Stuttgart: Thieme, 1987, p. 1-36.

21. Pat B. Zanzonico. Internal Radionuclide Radiation Dosimetry: A Review of Basic Concepts and Recent Developments. J Nucl Med, 2000; 1; o.2:297-308.

22. Loevinder R., Berman M. "A Revised Schema for Calculating the Absorbed Dose from Biologically Distributed Radionuclides", MIRD Pamphlet No.l, New York: The Society of Nuclear Medicine, 1976, P. 35.

23. Howarth D., Epstein M., Zan Y. Determination of the optimal minimum radioiodine dose in patients with Graves' disease: a clinical outcome study. //European J.Nucl.Med., 2001, 28, No.10, P.1489 1495.

24. J.J.Pedroso de Lima Nuclear medicine and mathematics. II Eur.J.N.M., 2003,23, No.6, P.705-719.

25. Riwkes Scott A. «Influence of iodine-131 dose on the outcome of hyperthyroidism in children» // Pediatrics, 2003, 111, No.4, P.745-749.

26. R.Hermus, D.A.Huysmans "Treatment of Benign Nodular Thyroid Disease", The New England Journal of Medicine, v. 338, No 20, 1998, p. 1438 1447.

27. Nordyke Robert A. and Gilbert Fred I. Optimal Iodine-131 Dose for Eliminating Hyperthyroidism in Graves' disease. // J. Nucl. Med., 1991, 32, No.3, P.411-416.

28. Маигег Alan H., N. David Charkes Radioiodine Treatment for Nontoxic Multinodular Goiter. // J. Nucl. Med., 1999, 40, No.8, P. 1313-1316.

29. Reschini Eugenio, Matheoud Roberta, Canzi Cristina et.al. «Dosimetry Study in Patients with Autonomous Thyroid Nodule Who Are Candidates for Radioiodine Therapy.»//! Nucl. Med., 1999, 40, No. 11, P.1928-1934.

30. L.Hegedus, S.J.Bonema, F.N.Bennedbaek "Management of Simple Nodular Goiter: Current Status and Future Perspectives", Endocrine Reviews, v.24, 2008, p.102-132.

31. Habib Zaidi "Comparative Methods for Quantifying Thyroid Volume Using Planar Imaging and SPECT", J. Nucl. Med, v.37, 1996, p. 1421-1426.

32. M.H.Samuels "Editorial: Evaluation and Treatment of Sporadic Nontoxic Goiter — Some Answers and More Questions", The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v.86, 2008, p.994-997.

33. Junichi Tajiri "Radioactive Iodine Therapy for Goitrous Hashimoto's Thyroiditis", The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v.91, 2006, p.4491-4500.

34. Johannes Willem van Isselt "Dosage assessment for radioiodine therapy in benign thyroid disorders", Amsterdam, Thesis University Utrecht, 2001, P.215.

35. John M.H. de Klerk, Johannes W. van Isselt, Aalt van Dijk, Marc E. Hakman, Frank A. Pameijer, Hans P.F. Koppeschaar, Pierre M.J. Zelissen, Jan P.J. van Schaik and Peter P. van Rijk « Iodine-131 Therapy in Sporadic

36. Nontoxic Goiter»,The Journal of Nuclear Medicine,Vol.38,No.3,p.372-376, 1997.

37. Фадеев B.B., Дроздовский Б.Я., Гусева Т.Н., Гарбузов П.И., Бузиашвили И.И., Мельниченко Г.А. «Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным 1311», Проблемы эндокринологии. -2005 —Т.51, с. 3-10.

38. Власова О.П., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С., Клепов А.Н. «Численное моделирование антропоморфных фантомов и дозиметрическое планирование радиойодтерапии заболеваний щитовидной железы», IX Российская научная конференция,

39. Радиационная защита и радионуклидная безопасность в ядерныхтехнологиях», г. Обнинск, ФЭИ, 24-26 октября 2006, с. 111-112.

40. Всероссийский научно-практический конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», г. Москва, 15-17 апреля 2008, с.67-68.

41. О.П.Власова, А.Н.Клепов, Е.С. Матусевич, Е.П.Поцулко «Математическое моделирование для дозиметрического планирования радиойодтерапии пациентов с заболеваниями щитовидной железы». Вестник новых медицинских технологий, Тула, №1,2008, с. 17 19.

42. В.В. Долгов, И.П. Шабалова и др. «Лабораторная диагностика заболеваний ЩЖ», Тверь, изд. Триада, 2002, С.214.

43. Spiers F.W. "Radioisotopes in the Human Body: Physical and Biological Aspects", 1968, P. 220.

44. Т.Н. Oddie "Analysis of radio-iodine uptake and excretion", the British J. of Radiology, v. 12, 1949, p.261 267.

45. Robertson J.S., Gorman C.A. "Gonadal Radiation Dose and its Genetic Significance in Radioiodine Therapy of Hyperthyroidism", J.Nucl.Med., v.17, 1976, p.826-835.

46. Dyde A.K.C. Hyusmans, Wilhelmina C.A.M. Buijs, Maijo T.P. van de Ven "Dosimetry and Risk Estimates of Radioiodine Therapy for Large, Multinodular Goiters", J.Nucl.Med., v.37, 1996, p.2072-2079.

47. И.Б. Кеирим-Маркус, В.П. Пантелысин « Радиоиод: Воздействие на здоровье населения в чрезвычайных ситуациях», Медицинская радиология и радиационная безоасность, 2003, том 48, №5, стр. 12-15.

48. Т.Е. Hui, D.R. Fisher, J.R. Johnson "Localized beta Dosimetry of 131I in Human Thyroid", V International Radiopharmaceutical Dosimetry Symposium, Oak Ridge, Tennessee, 1992, p.544-555.

49. Н.Ф.Терехов, Ю.А.Классовский, В.М.Краснокутский «Биологическое действие внешних и внутренних источников радиации», М., Медицина, 1972, с.70 72.

50. Ю.А.Классовский «О влиянии фактора микрораспределения дозы на эффект облучения щитовидной железы», Вестник, АМН СССР, 1962, 12, стр.25-30.

51. Дроздовский Б.Я., Гарбузов П.И., Гусева Т.Н. «Результаты радиойодтерапии токсического зоба с расчетом и определением поглощенных доз», Высокие медицинские технологии в эндокринологии — М, 2006, С.298.

52. С.А.Айвазян, В.С.Мхитарян «Теория вероятности и прикладная статистика. Основы эконометрии», учебник для ВУЗов: в 2х т.,2-е изд; М., ЮНИТИ-ДАНА, 2001, С.656

53. D. Е. Knapp, D. A. Knapp, М. К. Speedie, D. М. Yager, С. I. Baker. Relationship of Inappropriate Drug Prescribing to Increased Length of Hospital Slay. Am. J., Hasp. Pharm., 36:1134-1137, 1979.

54. B. Ross «Jr. Use of controls in medical research», JAMA, 145:72-75, 1951.

55. D. F. Cruess «Review of the use of statistics in the American Journal of Tropical Medicine and Hygiene for January-December 1988», Am. J. Trop. Med. Hyg., 41:619-626, 1990.

56. Видюков В.И., Касаткин Ю.Н., Перфильева O.M. «Определение объема функционирующей ткани щитовидной железы с использованием радионуклидных методов», Медицинская радиология и радиационная безопасность, №6, 2006, с.40-44.

57. Видюков В.И., Касаткин Ю.Н., Перфильева О.М. «Объем щитовидной железы и методы его определения», Вестник рентгенологии и радиологии, №3, 2006, с.24-28.

58. Калашников С. Д. «Физические основы проектирования сцинтилляционных гамма-камер», М.: Энергоатомиздат, 1985, С. 120.

59. Simon R. Cherry, J.A. Sopenson, М.Е. Phelps "Physics in Nuclear Medicine. Third edition", West Philadelphia, Pennsylvania, 2003, P.270.

60. SCINTI. Версия 4. Базовое программное обеспечение системы обработки радиодиагностической информации. 20939937.00001-01 34 01. -М.:НПК «Гелмос», 1998г., с.71.

61. Алюшенко Ю.В. «Моделирование распределения потоков гамма-квантов от низкоэнергетического коллиматора гамма-камеры», ОИАТЭ, каф. ядерной физики, Обнинск, 2009, 82с.

62. Matthews С.М.Е. /Phys.Med.Biol., у 2(1), 1957, р.З6.

63. Бусловская И.И.//Разработка камерной модели описания кинетики радиоактивного йода при лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы//ОИАТЭ, каф. ЯФ, 2003г.

64. Поцулко Е.П. «Идентификация математических моделей биологического обращения РФП применительно к диагностике заболеваний ЩЖ радойодтерапии онкологических больных», ОИАТЭ, каф. автоматики контроля и диагностики ЯЭУ, Обнинск, 2005.

65. Химмельблау Д. «Прикладное нелинейное программирование», М.: Мир, 1975, С. 105.

66. Математические модели в иммунологии и медицине//Сб. стат. 198285гг., //М., Мир., 1986, С.122.

67. Вычислительные процессы и системы //Под. ред. Г.И.Марчука., вып. 3, М., Наука, Гл.ред. физ.-мат. лит., 1985, С. 140.

68. Berg Gertmd Е.В., Michanek Annika M.K., Holmberg Erik C.V. et.al. Iodine-131 Treatment of Hyperthyroidism: Significance of Effective Half-life Measurements. Ii J. Nucl. Med., 1996, 37, No.2, P.228-232.

69. Marguerite T. Hays "Kinetics of the Human Thyroid Trap: Experience in Normal Subjects and in Thyroid Disease", J. Nucl. Med., v.20, 1979, p.219-223.

70. L.R. Coover, E.B. Silberstein, P.J. Kuhn, M.W. Graves "Therapeutic Iodine-131 in Outpatients: A Simplified Method Conforming to the Code of Federal Regulations. Title 10, part 35.37 The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 41, N. 11, 2000, p. 1868-1875.

71. Kenneth E. Koral, Ronald S. Adler, James E. Carey "Iodine-131 treatment of Thyroid Cancer: Absorbed Dose Calculated from Post-Therapy Scans", The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 27, No. 5, p. 1207 1211, 1986.

72. Catargi В., Lepra F., Guyot M., Vally N. Optimized radioiodine therepy of Graves' disease: analysis of the delivered dose and of other possible factor affecting outcome. // European Journal of Endocrinology, 1999, 141, P. 117121.

73. J.S. Robertson "Absorbed Dose Calculations", The Nuclear Medicine Therapy, Chapter 18, 1984, p.285-295.

74. Наркевич Б.Я. «Дозиметрия внутреннего облучения при диагностическом и терапевтическом использовании радиофармпрепаратов», Итоги науки и техники. Радиационная биология. -М., ВИНИТИ, 1991, с.91 132.

75. Гланц Стентон Медико-биологическая статистика. Перевод с англ. Д.ф.-м. н. Ю.А.Данилова под ред. Н.Е. Бузикашвили и Д.В. Самойлова, М., Практика, 1998, 459с.