Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Радиобиологическое и дозиметрическое обоснование радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы

ВАК РФ 03.01.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Радиобиологическое и дозиметрическое обоснование радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы"

На правах рукописи

Липанова Наталья Николаевна

РАДИОБИОЛОГИЧЕСКОЕ И ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность 03.01.01 - «Радиобиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

7 ФЕВ 2013

Москва-2012

005049238

005049238

Работа выполнена в НУ «Институт медицинской физики и инженерии»

доктор технических наук, профессор, зам. директора по науке Института медицинской физики и инженерии, в.н.с. ФГБУ «РОЩ им. H.H. Блохина» РАМН Борис Ярославович Наркевич

1. доктор физико-математических наук, профессор, зав. кафедрой ядерной физики Обнинского института атомной энергетики - филиал Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ» Юрий Александрович Кураченко,

2. доктор биологических наук, рук. лаборатории радиоизотопных методов исследования Научно-исследовательского института диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН Елена Юрьевна Григорьева.

ФГУ «Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна»

Защита диссертации состоится 28 февраля 2013 г. в 15 час. 00 мин на заседании диссертационного совета Д 501.001.65 при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119899, Москва, Ленинские горы, МГУ, Биологический факультет

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке МГУ, Ломоносовский пр-т, 27, сектор А, к. 812

Автореферат разослан « Z^/ » У///}/?/2^_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Д.6.Н. Т.В. Веселова

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Актуальность темы диссертации

Радионуклидная терапия (target radiotherapy) - лечение больных, в том числе онкологических и эндокринологических, радиоактивными препаратами, введенными в кровообращение и накапливающимися выборочно в клетках патологической ткани. Для заболеваний щитовидной железы чаще всего применяют радиофармпрепараты, меченные 13|1, поэтому под термином «радиойодтерапия» почти всегда подразумевают лечение соединениями 1311.

В России основной опыт и знания о клинических и физико-технических аспектах радионуклидной терапии с 13'I сосредоточен в Медицинском радиологическом научном центре (МРНЦ, г. Обнинск). В 2004-2007 годах его сотрудниками Н.Г. Шишкановым и Н.Н. Лянным был разработан и создан измерительный комплекс, позволяющий проводить оценку уровня излучения от пациента с введенным радиофармпрепаратом, меченным 13|1. Уникальность комплекса состоит в конструктивном решении клинической задачи по измерению излучения и от пациентов, которым введен 13|1 с малыми значениями активности на этапе диагностики, и от пациентов, которым введен |3|1 со значительно более высокими значениями активности на этапе терапии. Для этой установки А.С. Мироевской и Ю.М. Чабань установлены общие схемы измерения уровня излучения от больных с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Для учета stunning-эффекта (или эффекта оглушения - различие значений максимального относительного накопления 13|1 на этапе диагностики и терапии) предложено использовать поправочный коэффициент, установленный экспериментальным путем. Результаты измерений обработаны с помощью программного комплекса «Doza», созданного А.Н. Клеповым и О.А. Милешиным. Восстановление кривой накопления-выведения 13|1 по данным радиометрии осуществлено на основе экстраполяции экспоненциальными зависимостями, причем пользователю предоставлена возможность вводить данные радиометрии вручную и корректировать форму кривой.

Используемый в данной работе измерительный комплекс, созданный

ООО НТЦ «Амплитуда», основан на техническом решении описанной выше установки, однако обладает более широким диапазоном измеряемого уровня излучения. Программное обеспечение «Прогресс», поставляемое вместе с измерительным комплексом, позволяет обрабатывать результаты измерений. Восстановление кривой накопления-выведения 13'I по данным радиометрии осуществлено с помощью экстраполяции сплайнами и экспоненциальными зависимостями.

Альтернативный подход к восстановлению кривой накопления-выведения был предложен А.Н. Клеповым: реконструкция кривой осуществлено с помощью моделирования основных процессов в организме, в которых участвует Ш1 на основе трехкамерной модели кинетики радиоактивного йода в щитовидной железе.

Актуальность темы диссертации определена необходимостью повышения качества дозиметрического сопровождения радионуклидной терапии с |3|1 доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Кроме того, в связи с ожидающимся открытием в разных городах России новых отделений радионуклидной терапии открытыми источниками |311 возникает необходимость стандартизации измерительных процедур в радионуклидной терапии с Ш1 различных заболеваний щитовидной железы и, как следствие, необходимость создания методических рекомендаций.

Раздельное рассмотрение технологических аспектов радионуклидной терапии с 1311 доброкачественных (ДТЗ) и злокачественных заболеваний щитовидной железы (ДРЩЖ) обусловлено значительным влиянием радиобиологических и медицинских аспектов на постановку задачи планирования радионуклидной терапии с 1311. Обобщение физико-технических аспектов радионуклидной терапии с 1311 позволит выявить общие и специфические вопросы для каждого из заболеваний независимо от частных медицинских задач. Тогда решение клинической задачи, сформулированной с точки зрения технологических аспектов, может быть упрощено до решения отдельных задач. Таким образом, обеспечена возможность последовательного

4

развития физико-технических аспектов радионуклидной терапии с 1311.

В частности, клиническая проблема расчета активности 1311, назначаемого при повторном обращении больных с ДТЗ, преобразуется в задачу поиска математических поправок, учитывающих изменения в щитовидной железе после облучения, а при использовании методики индивидуального дозиметрического планирования лечения преобразуется в задачу исследования изменения функции удержания при внутреннем облучении бета-частицами 1311. В данном случае техническое решение задачи получения функции удержания уже имеется, но условия и критерии их сравнения являются не решенной задачей.

Для больных ДРЩЖ виттгщ-эффект изначально объясняли блокировкой щитовидной железы в результате облучения бета-частицами 13|1 на этапе диагностики. Для проверки этой или любой другой гипотезы необходима разработка соответствующих математических моделей и методик их верификации. Кроме того, остается открытым вопрос о точности измерения методом УЗИ объема остатков щитовидной железы после тиреоидэктомии, а также его соответствия объему функционирующей ткани щитовидной железы.

Целью исследования является повышение точности индивидуального дозиметрического планирования радионуклидной терапии с открытыми источниками 1311 на основе математического моделирования транспорта 1311 в организме конкретного больного и результатов ретроспективного анализа данных для больных с диффузным токсическим зобом и дифференцированным раком щитовидной железы.

Задачи исследования:

1. Выбор и обоснование структурной схемы математической модели, объединяющей модели кинетики транспорта йода в организме и радиационного разрушения щитовидной железы.

2. Разработка алгоритма и программы идентификации параметров разработанной математической модели по экспериментальным кривым

накопления-выведения 13|1, полученным при радионуклидной терапии с 1311 больных ДРЖЩ.

3. Обоснование методик проведения радиометрических измерений для больных с ДТЗ и ДРЩЖ.

4. Сравнительное исследование нескольких подходов к вычислению суммарного накопленного количества 1311 на материале архивных данных больных ДТЗ по двум курсам радионуклидной терапии с ш1.

5. Разработка рекомендаций по расчету активности 1311, вводимой при повторном курсе радионуклидной терапии с 1311.

Научная новизна работы:

1. Проведен сравнительный анализ разных методик дозиметрического планирования ДТЗ и ДРЩЖ, а также эффективности их применения.

2. Разработана принципиально новая модель транспорта Ш1 в организме с учетом радиационного повреждения клеток щитовидной железы, на основе математического аппарата нелинейных дифференциальных уравнений.

3. Разработан алгоритм и программа идентификации параметров предложенной математической модели.

4. По результатам оценки точности и возможности применения разработанного подхода для анализа кривых накопления-выведения 1311 при радионуклидной терапии с 1311 ДРЩЖ получено научное обоснование Битшгщ-эффекта.

5. Получено обоснование лечебного действия радионуклидной терапии с 1311 (подавление гиперфункции) для больных с ДТЗ, в том числе и при отсутствии полного излечения.

6. Предложена методика дозиметрического планирования повторных курсов лечения больных ДТЗ.

Практическая значимость работы

1. Разработан научно-обоснованный методический подход к индивидуальному дозиметрическому планированию больных ДРЩЖ на основе нелинейной

камерной модели транспорта 1311 на этапе терапии с учетом радиационно-индуцированной убыли массы щитовидной железы в процессе радионуклидной терапии с ш1.

2. Показана возможность повышения точности индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных с ДРЩЖ при использовании разработанной модели.

3. Разработаны рекомендации по технологии радиометрии на этапе дозиметрического планирования радиойодтерапии больных с ДТЗ, в том числе для планирования второго курса.

4. Разработаны методические рекомендации по определению значения активности 1311, назначаемого при повторных курсах радионуклидной терапии с 1311, для больных ДТЗ.

Основные положения и результаты, вынесенные на защиту:

1. Преимущества индивидуального дозиметрического планирования на основе моделирования транспорта 1311 в организме по сравнению с другими методами дозиметрического планирования.

2. Структура нелинейной камерной модели транспорта 1311 с интегрированной в нее моделью радиационного поражения щитовидной железы.

3. Практические рекомендации по планированию радионуклидной терапии с ,3'1.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на следующих конференциях: Конференция молодых ученых в рамках научной конференции «Физика против рака. Научные и организационные проблемы создания и эффективного использования высокотехнологичных онкорадиологических комплексов» (15-16 апреля 2009 г., Москва), III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (21-25 июня 2010 г., Москва); Финальный отбор победителей программы "У.М.Н.И.К." (10.11.2010, Москва); 7-я Международная научно-практическая конференция

«Клиническая онкорадиология» (14-15 марта 2012 г., Москва); VI

Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов

«Радиология 2012» (30 мая - 1июня 2012 г., Москва).

Личный вклад автора:

1. Анализ физико-технических аспектов радиойодтерапии и их связи с клиническими задачами на основе опыта отечественных и зарубежных исследователей.

2. Формирование структуры предложенных в работе моделей и адаптация алгоритма их идентификации к данным радиометрии конкретных больных.

3. Разработка и апробация усовершенствованной технологии проведения радиометрических измерений.

4. Сравнительное исследование нескольких подходов к вычислению суммарного накопленного радиоактивного йода для архивных данных больных ДТЗ, у которых имеются данные по двум курсам радионуклидной терапии с ш1.

5. Статистическая обработка результатов моделирования и разработка на их основе практических рекомендаций по дозиметрического планированию.

6. Участие в клинических исследованиях больных ДТЗ и ДРЩЖ.

Публикации

По результатам диссертационной работы опубликованы 5 статей в

рецензируемых журналах «Медицинская физика» и «Медицинская радиология

и радиационная безопасность», входящих в список ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, библиографии и приложений.

В первой главе представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы.

В разделе 1.1 обозначены основные задачи и проблемы радиойодтерапии доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы. На данный момент можно выделить три основных подхода к определению значения активности 1311, назначаемой на этапе терапии:

1) назначение одинакового значения активности 13'I для всех пациентов;

2) расчет по удельному значению (на 1 г массы всей или остатков щитовидной железы) активности 13|1;

3) расчет по значению поглощенной дозы, которую необходимо реализовать в щитовидной железе (рис. 1).

Показано, что значения активности 1311, рассчитанные по первым двум подходам, не соотносятся с лечебным эффектом. Результат лечения зависит от распределения реализованной поглощённой дозы, причём в сравнении с предельной пороговой поглощённой дозой, которая должна гарантировать выраженный терапевтический эффект. Поэтому обоснованным является использование третьего подхода. При расчете значения активности Ш1 по поглощенной дозе необходимо учитывать массу функционирующей ткани щитовидной железы и индивидуальную кинетику распределения 13,1 в нём:

где 0(1) - поглощенная доза внутреннего облучения, Гр; ц(1) - относительное количество радиоактивного йода в щитовидной железе (отношение измеренного уровня излучения, пересчитанного в единицы активности на момент измерения, к значению активности А0 на момент введения 13'I), к -

(1)

энергия, поглощенная при одном /?-распадс радионуклида в ткани щитовидной железы, Дж / 1 распад; т - масса остатков щитовидной железы, кг; [А0]=Бк.

Значения активности |311, назначаемой на этапе диагностики, считают не влияющими на функциональные свойства щитовидной железы, а значения активности 1311, назначаемого на этапе терапии, являются достаточными для достижения лечебного эффекта.

Различие ожидаемой и реально наблюдаемой в процессе радионуклидной терапии с Ш1 кривых накопления-выведения и, как следствие, поглощенных доз обусловлено в первую очередь изменениями в клетках и тканях после облучения и индивидуальными особенностями пациента.

В разделе 1.2 проведен анализ физико-технических и клинических особенностей радиойодтерапии для больных с ДТЗ (доброкачественным заболеванием). Показано, что основные исследования в области дозиметрического сопровождения выполнены в процессе становления радиойодтерапии. Рассмотрены причины развития упрощенных методов расчета терапевтической активности |311. Показано, что исследования в основном направлены на поиск оптимальной схемы расчета активностей 13'I, и только считанное количество работ посвящено анализу причин неудовлетворительных результатов радионуклидной терапии с 1311.

Обзор литературы указывает на исключительность случаев отсутствия лечебного эффекта радионуклидной терапии с 1311 при ДТЗ. Неудовлетворительные результаты лечения обусловлены сроками, за которые ожидают подавление гиперфункции щитовидной железы. Увеличение лучевой нагрузки, с одной стороны, позволит сократить количество пациентов с отсутствием эффекта лечения, который должен проявиться в определенный срок, однако, с другой стороны, потребует более длительного нахождения пациента на «закрытом» режиме, т.е. влечет увеличение стрессовой нагрузки для пациента и вероятности проявления побочных явлений из-за массивного разрушения ткани щитовидной железы. Хотя накопленный радиоактивный йод в щитовидной железе является источником лучевой нагрузки на нормальные

ткани, по результатам приведенных в обзоре исследований не были отмечены какие-либо лучевые осложнения для этих тканей и органов.

Таким образом, при радионуклидной терапии с |3|1 ДТЗ на данный момент времени невозможно учесть влияние всех факторов ни при первичном, ни при повторном обращении. Поэтому клинически обоснованным является сопоставление результатов расчета значения активности 13|1 по кривой накопления-выведения и по удельному значению активности ш1, исходя из массы щитовидной железы.

В разделе 1.3 проведен анализ физико-технических и клинических особенностей радиойодтерапии больных ДРЩЖ (злокачественное заболевание щитовидной железы). Схема радиойодтерапии больных ДРЩЖ представлена на рис. 2, в работе рассмотрен только первый курс.

Приведено обоснование основного механизма радионуклидной терапии с 13|1: облучение приводит к разрушению структур щитовидной железы и/или подавлению их функциональных возможностей. Показано, что вследствие небольшого объема функционирующей ткани щитовидной железы данный механизм может проявляться даже на этапе диагностики, т.е. stunning-эффект (различие накоплений 1311 на этапах диагностики и терапии) может быть объяснен влиянием облучения 1311 с активностью, значение которой не превышает 180 МБк (5 мКи). Проявление этого эффекта может быть сокращено за счет уменьшения временного интервала между диагностикой и терапией (в пределах 72 ч не проявляется действие облучения) или его увеличения (около 6 недель). Малый объем остатков щитовидной железы является причиной существования верхнего предела поглощенной дозы (300-400 Гр), выше которого не наблюдается увеличение лечебного эффекта радионуклидной терапии с 1311 из-за уже гарантированного разрушения клеток и структурных единиц щитовидной железы.

В разделе 1.4 проведено обсуждение достоинств и недостатков различных методов расчета терапевтической активности 1311. Рассмотрены основные направления дозиметрического планирования.

Показано, что для восстановления кривой накопления-выведения обычно используют сглаживание экспериментальных точек ' радиометрии. Помимо расчета поглощенной дозы полученная кривая накопления-выведения используется для оценки повреждений органов, через которые проходит 13'I, а также для определения эффективного времени полувыведения (Т^р) и максимума накопления Ш1 (до 10 ч после введения по сравнению с общепринятым значением 24 ч).

Приведено обоснование возможности реконструкции кинетики радиоактивного йода путем ее моделирования, в том числе с помощью камерного моделирования и включением в него дополнительных зависимостей. Показано, что точность моделирования непосредственно связана с точностью получения исходных данных, т.е. с точностью получения радиометрических данных и измерения объема щитовидной железы.

Вторая глава посвящена разработке и оценке функциональных характеристик оборудования и программного обеспечения, используемого для получения данных, изложены методы их обработки.

В разделе 2.1 отражены основные характеристики радиометрической установки. Представлена схема калибровки и подготовки к измерению уровня излучения от пациентов. Изложены особенности разработанной методики проведения обследования пациентов с введенным радиофармпрепаратом на этапах диагностики и терапии.

В разделе 2.2 приведены структурные схемы линейной и нелинейной камерной модели, а также изложена методика идентификации их параметров.

Камерная модель - модель, в которой некоторый однородный участок внутри организма (камера) соединен транспортными коммуникациями с рядом других однородных участков (камер), и по этим коммуникациям происходят приток и отток радионуклида данной формы (рис. 3). Однородность участка, включаемого в камеру, чаще всего подразумевает однородность функциональную (кровь, камера выведения), в том числе органы (щитовидной железы, печень), или же однородность химической формы радионуклида в этой

12

камере (йодид-ион, белково-связанный йод).

Математическое описание линейной камерной модели выражено системой линейных дифференциальных уравнений первого порядка с постоянными коэффициентами. Данная модель удовлетворительно описывает транспорт радиоактивного йода в организме человека при введении 1311 на этапе диагностики или терапии с 1311 больных ДТЗ (болезнь Грейвса), когда тиреоидэктомия не произведена, а значение активности Ш1 на этапе терапии не превышает 0,4-0,8 ГБк и объем тканей щитовидной железы велик.

При радионуклидной терапии с 13,1 больных ДРЩЖ значение активности 13|1, вводимого на этапе терапии, обычно составляет 3,5-7,0 ГБк, а остаточный объем тканей щитовидной железы после тиреоидэктомии, пораженных опухолевым процессом щитовидной железы, минимален, что приводит к радиационно-индуцированной аблации тиреоидных тканей. Для адекватного описания радиобиологических эффектов радионуклидной терапии с 1311 линейная модель была усложнена.

Предполагается, что изменение кинетики радиоактивного йода происходит при условии достижения поглощенной дозы выше некоторого её порогового значения. Данное предположение отражено в описании констант коммуникации и в описании убыли массы остатков щитовидной железы линейно-квадратичной моделью выживаемости клеток: т{0 = т0 ехр{- a[D(t) - D *]- /?[/)(/) - D *]2}, (2)

где m(t) и /и0 — масса функционирующих клеток щитовидной железы в моменты времени t и t=0, соответственно; D(i) — накопленная к моменту времени t доза внутреннего облучения клеток щитовидной железы; а и р — параметры, характеризующие радиочувствительность этих клеток. Т.к. ЛПЭ бета-частиц, особенно низкоэнергетических, ближе к ЛПЭ плотноионизирующих частиц, чем к ЛПЭ гамма-квантов, то радиобиологически обоснованным является допущение

Т.к. в формуле (1) коэффициент согласования размерности зависит от активной массы т, то в целях упрощения рассмотрены две версии нелинейной

модели. В одной из них коэффициент полагается не зависящим от массы, в другой версии полагается синхронно изменяющимся с уменьшающейся массой активных клеток.

С учетом всех предположений система дифференциальных уравнений, соответствующая структурной схеме на рис. 3, становится нелинейной:

^(0=о?, (о+{*;,[! - мо ]- (о -

л ^ Л (0 = *|2МО<7, (0 - {к'21 [1 - МО]+(0 - (0 - (0

Л Л

Ф,(0 _ „ ,А _ „. , п ..„и ,

л " " МО л

={а34+[1 - мо]+со - ^ (о - (/) - (о

л 1" г МО л """ """ *

dq.it)

(3)

л = К5д, (1) + кЛ5д,(1)-Ярд5 (О

где заданы следующие начальные условия: <7,(0)=0, ¿=2.....5, и приняты

следующие обозначения: д,(0 —относительное количество |311, находящегося в определенной химической форме и в определенном органе или системе организма, и оно определяется как отношение значений активности |311 в рассматриваемый момент времени и на момент введения (рис. 4); кр — постоянная радиоактивного распада 1311; кц - константа коммуникации между камерами д, и д^ к'21 и к'4 - константы коммуникации, отражающие дополнительные потоки 1311 после достижения пороговой дозы, а/х(1)=т(()/то - относительное изменение активной массы щитовидной железы. Слагаемое df^(t)/[¡л(t)dt] отражает радиобиологический эффект радионуклидной терапии больных с ДРЩЖ и характеризует скорость убывания количества активных тиреоцитов, которое приводит к снижению выхода |311 из камер щитовидной железы <у2(') и <7з(0 в кровь.

В разделе 2.3 дано описание ретроспективных данных, используемых для расчетов по линейной камерной модели. В этот архив входят результаты повременного измерения накопления радиоактивного йода в области шеи на

этапе диагностики, значения объема щитовидной железы и значения активности 13,1 на этапе терапии для 122 пациентов с ДТЗ, прошедших два курса лечения в отделении радиохирургических методов лечения открытыми источниками МРНЦ в период с 2000 года по 2008 год. Проведено обсуждение неопределенностей данных, которые могут повлиять на результаты исследования.

В разделе 2.4 дано описание ретроспективных данных, используемых для расчетов по нелинейной камерной модели. В этот архив входят результаты повременного измерения уровня излучения в области шеи у 42 пациентов ДРЩЖ, что соответствует регистрации излучения от остатков щитовидной железы и зашумляющего излучения от окружающих остатки щитовидной железы кровеносных сосудов, а также результаты повременного измерения уровня излучения в области бедра, что соответствует регистрации излучения только от кровеносных сосудов. Т.к. в модели заложена зависимость убыли активных клеток, то были отобраны данные для тех пациентов, у которых была определена масса остатков щитовидной железы (у остальных значение массы полагается равным стандартному значению). Кроме того, для наглядности действия модели дополнительно отобраны пациенты с точкой излома кривой накопления-выведения, что соответствует предположению об изменении кинетики после достижения поглощенной дозы выше её порогового значения (рис. 4), хотя модель может быть использована и для остальных наблюдений. В итоге была определена выборка данных для 6 пациентов.

Т.к. до момента достижения пороговой поглощенной дозы кинетика радиоактивного йода представлена линейной камерной моделью, то в этом разделе изложен общий порядок идентификации параметров разработанных в работе линейной и нелинейной камерных моделей.

В разделе 2.5 представлена структурная схема компьютерных программ для решения систем дифференциальных уравнений линейного и нелинейного камерного моделирования. Т.к. программное обеспечение для расчета по линейной камерной модели было создано специально для расчета поглощенных

доз при лечении 13 'I, то в алгоритме этой программы можно было осуществить изменения и дополнения для реализации нелинейного камерного моделирования.

Принципиальным различием является невозможность автоматического расчета поглощенной дозы по нелинейной модели из-за большего количества неизвестных параметров по сравнению с линейной моделью, что влечет необходимость поиска оптимальных входных параметров, определяемых пользователем в интерактивном режиме.

В разделе 2.6 приведен краткий обзор методов статистической обработки результатов исследований: графический анализ взаимосвязи и обоснование выбора тех или иных непараметрических критериев.

В третьей главе изложены и обсуждены полученные результаты.

В разделе 3.1 приведены результаты исследования изменения кинетики после облучения тканей щитовидной железы при введении 13'I на этапах диагностики и терапии больных с ДТЗ. Представлены результаты расчета поглощенных доз и статистический анализ их значений.

Получено подтверждение гипотезы о снижении суммарного относительного накопления 1311 на втором курсе после первого курса лечения. Т.к. в используемом массиве данных не было показано взаимосвязи между параметрами (назначенное или накопленное количество радиоактивного йода, объем щитовидной железы и поглощенные дозы), то количественные поправки пока не могут быть получены. Разработаны рекомендации по расчету значений активности 1311, назначаемого при повторных курсах радиойодтерапии больных с ДТЗ.

Показано влияние методики восстановления кривой накопления-выведения |311 на результаты расчета поглощенной дозы (табл. 1). Проведена оценка погрешности дозиметрического сопровождения радионуклидной терапии с 13|1. На основании этой оценки сделан вывод о более высокой точности дозиметрического планирования с использованием камерного моделирования.

В разделе 3.2 проведен анализ реконструированных кривых накопления-выведения Ш1 (рис. 5) и поглощенных доз, полученных с помощью нелинейного камерного моделирования. Показано, что модель отражает не только наличие излома кривой накопления-выведения, но и нарастание выведения йодных субстратов в кровь после достижения значений порядка пороговой поглощенной дозы в остатках щитовидной железы. Проведено обсуждение наличия третьей фазы на кривой накопления-выведения ряда больных (рис. 6). Выдвинута гипотеза, что после разрушения большей части клеток остаточной ткани дальнейшая незначительная динамика обусловлена либо какими-то механизмами остаточного выведения из них, либо выведением радиоактивного йода из небольшого количества оставшихся не разрушенными клеток.

Из анализа рассчитанных поглощенных доз следует, что для всех больных они значительно выше или ниже общепринятых значений пороговой поглощенной дозы (300-400 Гр), причем изменение кинетики указывает на проявление эффекта радиационно-индуцированной аблации. Выполнена расчетная оценка массы остатков щитовидной железы, исходя из предположения, что полученные с помощью УЗИ значения массы остатков были получены со значительной погрешностью (табл. 2). Различие кривых накопления-выведения, полученных для одного пациента в рамках разных версий модели, также обусловлено неопределенностью массы остатков щитовидной железы. Результаты указывают на возможность использования нелинейного камерного моделирования для восстановления кривых накопления-выведения даже у пациентов без явного изменения формы кривой. Однако точность расчета поглощенной дозы задана точностью измерения объема остатков щитовидной железы, что подтверждает необходимость разработки методик для точного определения объема функционирующей ткани щитовидной железы после тиреоидэктомии.

В разделе 3.3 рассмотрены особенности радиометрических исследований, проводимых с больными ДТЗ и ДРЩЖ. Приведенные в табл. 3 данные

отражают необходимость измерения уровня излучения на уровне бедра для больных с остатками щитовидной железы и обосновывают измерение уровня излучения только на уровне шеи для больных с нормальным и увеличенным объемом щитовидной железы. Проведено обсуждение достоинств и недостатков существующих средств измерений параметров, необходимых для дозиметрического планирования радионуклидной терапии с |311 больных ДРЩЖ, методами УЗИ, радиометрии, ОФЭКТ и ОФЭКТ/КТ.

В заключении представлен обзор основных результатов выполненных работ. Проведена оценка основных направлений развитой дозиметрического сопровождения. Сформулированы основные выводы, вытекающие из представленных в диссертации обзора литературных источников, собственных теоретических и экспериментальных исследований, а также анализа результатов.

ВЫВОДЫ

1. Установлена возможность повышения точности индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии с использованием линейного и нелинейного камерного моделирования.

2. Показана адекватность нелинейной камерной модели транспорта 13,1 на этапе терапии с учетом радиационно-индуцированной убыли массы щитовидной железы в процессе радионуклидной терапии с 13|1.

3. Получены значения поглощенных доз, кривые накопления-выведения 1311 и параметры нелинейной камерной модели, которые могут быть использованы как диагностические, для 6 пациентов с ДРЩЖ.

4. Показана предпочтительность камерного моделирования среди нескольких подходов к определению суммарной накопленного количества радиоактивного йода по результатам реконструкции кривой накопления-выведения для 122 больных с ДТЗ.

5. Показано значимое различие функциональных характеристик щитовидной железы для первого и последующих курсов радиойодтерапии.

6. Проведено обобщение и уточнение физико-технических особенностей получения величин, необходимых для дозиметрического сопровождения радиойодтерапии рассматриваемых доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Липанова H.H., Клёпов А.Н., Александрова О.П., Наркееич Б.Я. Проблемы дозиметрического сопровождения и математического моделирования в радиойодотерапии щитовидной железы. // Мед. физика, 2010, № 3 (47), С. 33—45.

2. Липанова H.H., Клёпов А.Н., Александрова О.П., Наркееич Б.Я. Математическое моделирование в дозиметрическом сопровождении радиойодной терапии рака щитовидной железы. // Мед. физика, 2011, № 2 (50), С. 44-55.

3. Липанова H.H., Наркееич Б.Я. Оценка лучевой нагрузки пациента и персонала при радиационном контроле открытых источников в диагностике. // Мед. физика, 2011, № 3 (51), С. 81-86.

4. Липанова H.H., Клёпов А.Н., Наркееич Б.Я. Дозиметрическое планирование и дозовый контроль в радиойодотерапии рака щитовидной железы. // Мед. радиол, и рад. без., 2012, № 3 (57), С. 53-65.

5. Липанова H.H., Клёпов А.Н., Гарбузов П.И. Реконструкция поглощенных доз внутреннего облучения при радионуклидной терапии диффузного токсического зоба. // Мед. физика, 2012, № 3 (55), С. 59-69.

Рис. 1. Схема радиойодтерапии при расчете значения терапевтической активности 1311 по поглощенной дозе. Серым цветом выделены этапы, на которых пациент находится на закрытом

режиме.

Рис. 2. Схема радиойодтерапии больных с ДРЩЖ

Рис. 3. Структурная схема пятикамерной модели йодного метаболизма

Рис. 4 Схематическое отображение кинетики радиоактивного йода. Пунктирная линия с точками - кривая изменения поглощенной дозы в остатках щитовидной железы со временем; сплошная линия - кривая накопления-выведения 1311 в остатках щитовидной железы с учетом порогового эффекта; пунктирная линия - кривая накопления-выведения 1311 в остатках щитовидной железы без учета порогового эффекта; 1п — пороговое время, отвечающее накопленной пороговой дозе Вп.

а)

30 т

0 Д

— расчетная кривая

♦ по данным радиометрии на уровне шеи

о по данным радиометрии на уровне шеи с учетом фона йода-131 в крови

18 36

53 71 89 время, ч

107 125 142

к

5К О

к

X 4)

п. 0> 2 м Я и к

X и

а

о X н о

о

о х

оа -г я

И ^

аЗ '§ 2

X X и ., ч 1

и 1 и

РЭ

□ расчет данньк пая кри ;радио вая нак метрии :оплеш на уро (я-выве вне бел :дения фа

V □ —П" - -г —п— —И

б)

18 36 53 71 89 время, ч

107 125 142

Рисунок 5. Результаты камерного моделирования транспорта радиоактивного

йода для пациента БАЕ. а) — в камере щитовидной железы, б) — в камере общей циркуляции крови.

я £

зЯ

О Я

К н

К £

и 2

О, К о аа

^ 5 § £ 05

о

X X <и

<и оэ а

йод-131 в виде йодных субстрато — йод-131 в виде йодида

— сум\ 1а

-

18 36 53 71 89 время, ч

107 125 142

0,05

■ йод-131 в виде йодных субстратов

•йод-131 в виде йодида

■сумма

125 142

Рисунок 6. Результаты нелинейного камерного моделирования транспорта радиоактивного йода в различных химических формах для пациента ЖВА. а) — в камере щитовидной железы, б) - в камере общей циркуляции крови.

Таблица 1. Сравнение расчетных значений поглощенных доз, полученных по результатам радиометрии на этапе диагностики и в ходе радиойодтерапии___

Диагностика Терапия Разность

ф и О V, см3 Ао, МБк (терапия) Данные радиометрии Апостериорная оценка поглощенной дозы, Гр Данные радиометрии Апостериорная оценка поглощенной дозы, Гр оценок поглощенной дозы, Гр

1,ч А/Ао(%) С-Э1 км- 1,ч А/Ао(%) С-Э1 км- С-Э1 КМ"

2 114(91) 3 86,8

ч 4 113,5 (91) 6 90,8

н 55 629 24 116,8 (93) 425 346 24 96,4 251 346 174 0

н 30 96,1

48 123,2 (99) 48 90,0

2 41,5 3 50,7

С 4 52,4 6 64,8

л 30 407 24 73,9 311 342 24 72,1 153 309 158 33

в 30 70,4

48 75,4 48 65,0

2 47,1 3 78,1

м 4 65,2 6 93,0

О 14 185 24 85,9 311 384 24 97,1 252 399 59 -15

в 30 98,2

48 85,3 48 80,0

2 25,9 3 32,1

л 4 33,8 6 37,3

н 28 962 24 47,3 235 381 24 43,9 259 497 -24 -116

н 30 43,8

48 42,4 48 35,0

- Экстраполяция сплайн-экспонента " - Камерное моделирование

Таблица 2. Результаты определения поглощенной дозы в остатках ЩЖ

Пациент Поглощенная доза в остатках ЩЖ, 102 Гр «Пороговое» время ^порог* Ч «Пороговая» доза Опсрсг, Ю2Гр Масса остатков ЩЖ, г

версия версия 2(,) исходные данные

версия 1 версия 2 исходные данные версия 1 версия 2 версия 1 версия 2 Шзоо ГП400 Шзоо 41400

АВИ 2,8 2,9 6,2 45,0 44,9 2,1 2,1 0,6 0,8 0,6 0,8 0,6

БАЕ 9,8 11,3 2,8 68,0 68,2 7,9 7,9 0,5 0,7 0,5 0,6 1,8

ЖВА 7,1 11,4 9,8 95,7 68,2 6,0 7,9 0,5 0,6 0,3 0,4 1,2

ЗЛА 7,0 7,3 7Д 61,2 62,5 5,3 5,4 0,4 0,6 0,4 0,6 1Д

НЮМ 3,4 5,4 7,0 95,1 95,0 2,8 2,7 4,3 5,8 2,7 3,6 4,8

ТАН 6,0 7,5 3,4 97,8 103,0 5,2 5,4 2,0 2,7 1,6 2,1 4,0

Примечание:

(*) Шзоо — пересчет массы остатков ЩЖ с учетом пороговой дозы 300 Гр, ггцоо — пересчет массы остатков ЩЖ с учетом пороговой дозы 400 Гр.

Таблица 3. Сравнение данных радиометрии на уровне шеи и бедра

ДТЗ ДРЩЖ

ФИО Объем ЩЖ, см3 Среднее отношение активностей (шея/ бедро), 106 ФИО Объем ЩЖ, см3 Среднее отношение активностей (шея/ бедро)

лнн 28 2,4 МНЛ _* 3,2

чнн 55 14,8 пгв — 1,3

слв 30 4,4 ССВ 0,14 3,5

мов 14 19,0 ЕНА - 2,3

* — объем не определяется методом УЗИ

Подписано в печать:

21.01.2013

Заказ № 8087 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Липанова, Наталья Николаевна

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ С 1311 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Общие принципы радионуклидной терапии доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.

1.2. Радиойодтерапия диффузного токсического зоба (доброкачественное заболевание щитовидной железы).

1.3. Радиойодтерапия дифференцированного рака щитовидной железы (злокачественное заболевание щитовидной железы).

1.3.1. Изменения в тканях и клетках после облучения.

1.3.2. Индивидуальные особенности пациента.

1.3.3. Успешность лечения.

1.3.4. Интерпретация результатов.

1.4. Основные направления дозиметрического планирования.

1.4.1. Дозиметрический подход без камерного моделирования кинетики 1311.

1.4.2. Дозиметрический подход с камерным моделированием кинетики 1311.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Радиобиологическое и дозиметрическое обоснование радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы"

В состав эндокринной системы входит несколько желез, расположенных в различных частях тела. Заболевания эндокринной системы развиваются вследствие либо недостаточной, либо избыточной выработки гормонов одной или нескольких желез. Недостаточная секреция эндокринных желез (гипофункция) может быть вызвана новообразованиями, болезнью или травмой. Избыточная активность железы (гиперфункция) обычно вызвана опухолями желез или аутоиммунными реакциями организма. Для лечения эндокринных заболеваний (в случае недостаточной активности железы) применяют гормонозаместительную терапию. При чрезмерной активности желез их функцию подавляют специальными медикаментами, или производят удаление железы хирургическими методами и / или методами лучевой терапии [1].

Лучевая терапия (ЛТ) - раздел клинической медицины, связанный с использованием ионизирующего излучения в качестве основного лечебного фактора. Особое место занимает радионуклидная терапия (PHT, target radiotherapy) - лечение патологических тканей, в том числе опухолей, радиоактивными материалами, введенными в кровообращение и накапливающимися выборочно в клетках патологической ткани посредством подходящего «транспортного средства» [2]. Т.к. для заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) чаще всего применяют РФП на основе 1311, поэтому под термином «радиойодтерапия» почти всегда подразумевают лечение соединениями 1311.

Основная задача ЛТ - уничтожение клеток патологической ткани при минимальном повреждении нормальной ткани. Эту задачу в основном осуществляют с помощью дозиметрического планирования (ДП). В отличие от дозиметрического обеспечения дистанционной и контактной лучевой терапии, планирование РНТ пока сильно отстает от клинических требований.

Дозиметрическое планирование РНТ и контроль очаговых и органных доз после введения терапевтической активности радиофармпрепарата (РФП) объединяют понятием дозиметрического обеспечения. Несмотря на длительное использование радиоактивного йода в клиниках разных стран (более 50 лет), до сих пор не разработан единый подход к определению необходимой для получения лечебного эффекта активности 1311, контролю очаговых и органных доз после введения терапевтической активности РФП. Как и в традиционных видах лучевой терапии, эти задачи могут быть решены с использованием математического моделирования и соответствующих экспериментальных данных.

Из вышесказанного следует, что для формирования научной базы дозиметрического сопровождения РИТ необходима систематизация имеющихся знаний, а также разработка математических моделей транспорта радиоактивного йода в организме пациента и методик их верификации.

Актуальность темы диссертации определена необходимостью повышения качества дозиметрического сопровождения радионуклидной терапии с 1311 доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.

В России основной опыт и знания о клинических и физико-технических аспектах радионуклидной терапии с 13'I сосредоточен в Медицинском радиологическом научном центре (МРНЦ, г. Обнинск). Кроме того, в связи с ожидающимся открытием в разных городах России новых отделений радионуклидной терапии открытыми источниками 13|1 возникает необходимость стандартизации измерительных процедур в радионуклидной терапии с 13 различных заболеваний щитовидной железы и, как следствие, необходимость создания методических рекомендаций, как например, [3] (2009 г.).

Раздельное рассмотрение технологических аспектов радионуклидной

131 терапии с I доброкачественных (ДТЗ) и злокачественных заболеваний щитовидной железы (ДРЩЖ) обусловлено значительным влиянием радиобиологических и медицинских аспектов на постановку задачи планирования радионуклидной терапии с I. Обобщение физико-технических аспектов радионуклидной терапии с 13'I позволит выявить общие и специфические вопросы для каждого из заболеваний независимо от частных медицинских задач. Тогда решение клинической задачи, сформулированной с точки зрения технологических аспектов, может быть упрощено до решения отдельных задач. Таким образом, обеспечена возможность последовательного развития физико-технических аспектов радионуклидной терапии с 13'I.

131

В частности, клиническая проблема расчета активности I, назначаемого при повторном обращении больных с ДТЗ, преобразуется в задачу поиска математических поправок, учитывающих изменения в щитовидной железе после облучения, а при использовании методики индивидуального дозиметрического планирования лечения преобразуется в задачу исследования

131 изменения функции удержания при внутреннем облучении бета-частицами I. В данном случае техническое решение задачи получения функции удержания уже имеется, но условия и критерии их сравнения являются не решенной задачей.

Для больных ДРЩЖ зйтшг^-эффект (или эффект оглушения - различие значений максимального относительного накопления 1311 на этапе диагностики и терапии) изначально объясняли блокировкой щитовидной железы в

131 результате облучения бета-частицами I на этапе диагностики. Для проверки этой или любой другой гипотезы необходима разработка соответствующих математических моделей и методик их верификации. Кроме того, остается открытым вопрос о точности измерения методом УЗИ объема остатков щитовидной железы после тиреоидэктомии, а также его соответствия объему функционирующей ткани щитовидной железы.

Таким образом, сегодняшнее развитие физико-технических и математических средств обеспечения РИТ требует постановки задач не только для решения определенной клинической проблемы, но и с точки зрения возможности использования полученных данных как основы для дальнейшего поиска решений этой клинической задачи. Для этого необходимо сформулировать общие категории клинических проблем и их возможных физико-технических решений.

Целью исследования является повышение точности индивидуального дозиметрического планирования радионуклидной терапии с открытыми источниками 13'I на основе математического моделирования транспорта 13'I в организме конкретного больного и результатов ретроспективного анализа данных для больных с диффузным токсическим зобом и дифференцированным раком щитовидной железы.

Задачи исследования:

1. Выбор и обоснование структурной схемы математической модели, объединяющей модели кинетики транспорта йода в организме и радиационного разрушения щитовидной железы.

2. Разработка алгоритма и программы идентификации параметров разработанной математической модели по экспериментальным кривым накопления-выведения 13'I, полученным при радионуклидной терапии с 1311 больных ДРЖЩ.

3. Обоснование методик проведения радиометрических измерений для больных с ДТЗ и ДРЩЖ.

4. Сравнительное исследование нескольких подходов к вычислению суммарного накопленного количества 13'I на материале архивных данных больных ДТЗ по двум курсам радионуклидной терапии с 13'I.

5. Разработка рекомендаций по расчету активности 13'I, вводимой при повторном курсе радионуклидной терапии с 13'I.

Объект исследования: больные, проходящие РНТ с использованием радиофармпрепарата, меченного 13'I.

Предмет исследования: дозиметрическое сопровождение РЙТ доброкачественных и злокачественных заболеваний ЩЖ.

Научная новизна работы:

1. Проведен сравнительный анализ разных методик дозиметрического планирования ДТЗ и ДРЩЖ, а также эффективности их применения.

2. Разработана принципиально новая модель транспорта 13 в организме с учетом радиационного повреждения клеток щитовидной железы, на основе математического аппарата нелинейных дифференциальных уравнений.

3. Разработан алгоритм и программа идентификации параметров предложенной математической модели.

4. По результатам оценки точности и возможности применения разработанного подхода для анализа кривых накопления-выведения 13'I при радионуклидной терапии с 13'I ДРЩЖ получено научное обоснование вШтиг^-эффекта.

5. Получено обоснование лечебного действия радионуклидной терапии с 13'I (подавление гиперфункции) для больных с ДТЗ, в том числе и при отсутствии полного излечения.

6. Предложена методика дозиметрического планирования повторных курсов лечения больных ДТЗ.

Практическая значимость работы

1. Разработан научно-обоснованный методический подход к индивидуальному дозиметрическому планированию больных ДРЩЖ на основе нелинейной камерной модели транспорта 13'I на этапе терапии с учетом радиационно-индуцированной убыли массы щитовидной железы в процессе радионуклидной терапии с 1311.

2. Показана возможность повышения точности индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных с ДРЩЖ при использовании разработанной модели.

3. Разработаны рекомендации по технологии радиометрии на этапе дозиметрического планирования радиойодтерапии больных с ДТЗ, в том числе для планирования второго курса. 4. Разработаны методические рекомендации по определению значения активности 1311, назначаемого при повторных курсах радионуклидной

Т Т 1 терапии с I, для больных ДТЗ.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на следующих конференциях: Конференция молодых ученых в рамках научной конференции «Физика против рака. Научные и организационные проблемы создания и эффективного использования высокотехнологичных онкорадиологических комплексов» (15-16 апреля 2009 г., Москва), III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (21-25 июня 2010 г., Москва); Финальный отбор победителей программы "У.М.Н.И.К." (10.11.2010, Москва); 7-я Международная научно-практическая конференция «Клиническая онкорадиология» (14-15 марта 2012 г., Москва); VI Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2012» (30 мая - 1июня 2012 г., Москва).

Публикации

По результатам диссертационной работы опубликованы 5 статей в рецензируемых журналах «Медицинская физика» и «Медицинская радиология и радиационная безопасность», входящих в список ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, библиографии и приложений.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Липанова, Наталья Николаевна

Выводы.

1. Установлена возможность повышения точности индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии с использованием линейного и нелинейного камерного моделирования.

2. Для большинства случаев различие ожидаемой и реально наблюдаемой кривой накопления-выведения может быть объяснено воздействием излучения 1311.

3. Выявлено значимое различие функциональных характеристик щитовидной железы для первого и последующих курсов радиойодтерапии больных с ДТЗ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диссертационная работа посвящена развитию физико-технических и математических средств обеспечения РИТ. Целью исследования является повышение точности индивидуального дозиметрического планирования РНТ с открытыми источниками 13'I с использованием математического моделирования процесса транспорта 13'I в организме каждого больного и ретроспективного анализа данных для больных с ДТЗ и ДРЩЖ.

Радиойодтерапия доброкачественных заболеваний ЩЖ позволяет улучшить качество жизни большинства пациентов без хирургического вмешательства. Однако для таких пациентов дозовые нагрузки должны строго контролироваться и ограничиваться для снижения риска возникновения вторичных злокачественных новообразований и других лучевых осложнений. Поэтому представляют интерес причины повторных обращений пациентов и возможности их сокращения.

Проведенные сравнительные исследования данных для первого и последующих курсов указывают на возможность получения корреляций между параметрами (назначенное или накопленное количество радиоактивного йода, объем ЩЖ и ПД) для получения поправок, учитывающих изменения кинетики 13'I в ЩЖ. Однако пока не представляется возможным получить количественные поправки для учета изменений в ЩЖ после облучения при назначении радиоактивного йода на повторных курсах лечения. Т.к. используемые выборки созданы исходя из наличия данных радиометрии и измерений объема ЩЖ на различных курсах, то дальнейшее уточнение и дополнение этой выборки данными о гормональном статусе пациента при повторном обращении с последующим формированием подвыборок, возможно, позволит получить явные зависимости.

Выявленное статистически значимое снижение накопления на втором курсе после прохождения первого курса РИТ подтверждает правильность существующей тенденции увеличения удельного значения активности 13'I или опорного значения поглощенной дозы при расчете активности вводимого на втором курсе 13'I. Причем изменение функциональных свойств клеток и/или структурных единиц не обязательно указывает на изменение радиочувствительности, оценка которой требует облучения одного и того же объема ткани одинаковым количеством радиоактивного йода и определения радиобиологического отклика.

131

В работе рассмотрен подход к расчету активности I на этапе терапии по опорному значению поглощенной дозы, которая будет реализована в тканях ЩЖ и обеспечит необходимый терапевтический эффект с наименьшим количеством побочных явлений. Было показано, что для больных с ДТЗ правомерен расчет значения активности 13'I по значению поглощенной дозе в щитовидной железе, т.к. КНВ, восстановленные по данным измерения уровня излучения в области шеи после введения диагностической метки и после введения 1311 с терапевтической активностью, могут считаться одинаковыми. Однако наибольший вклад в неопределенность рассчитанных значений поглощенных доз вносит методика получения функции, отображающей кинетику 1311 в ЩЖ, особенно на этапе после завершения измерений. Выявлены достоинства и недостатки каждого из способов, что может быть использовано для принятия решения о предпочтении одного из способов. Для верификации значений ПД необходим как минимум более длительный интервал времени для проведения многократных радиометрических исследований ЩЖ. Кроме того, желательно при этом учитывать взаимное расположение детектора и щитовидной железы, а также физико-технические особенности измерений в зависимости от заболевания пациента.

Можно заключить, что задача снижения количества пациентов с ДТЗ, у которых не достигнут желаемый эффект за один курс, влечет за собой необходимость пересмотра подходов к расчету активности 1311. В частности необходимо уточнение значения поглощенной дозы, которую необходимо реализовать в ЩЖ на первом курсе, или удельного значения активности, используемого при расчете активности Ш1 для первого курса РЙТ. При оценке рисков возникновения рецидивных злокачественных заболеваний необходимы колоссальные статистические данные, которые так же должны содержать достоверные оценки поглощенной дозы в ЩЖ. Кроме того, следует помнить о том, что УЗИ позволяет определять суммарный объем ткани ЩЖ, но не позволяет оценивать объем тканей ЩЖ, участвующих в РЙТ.

Радиойодтерапия злокачественных заболеваний ЩЖ позволяет не только завершить хирургическое удаление патологических тканей, но и воздействовать на метастазы. Последнее, однако, возможно только в отсутствии активных тканей ЩЖ. Поэтому программное обеспечение для дозиметрического сопровождения РЙТ больных с ДРЩЖ должно обеспечивать и реконструкцию кривой накопления-выведения, и расчет поглощенной дозы, и оценку убыли массы остатков ЩЖ.

В работе сформулирована и обоснована концепция нелинейного камерного моделирования кинетики 1311 на этапе терапии с учетом радиационного повреждения клеток ЩЖ у больных с ДРЩЖ. Изложено описание алгоритма для идентификации параметров разработанной математической модели по экспериментальным КНВ 13'I. Приведены примеры расчета поглощенной дозы и идентификации параметров модели по экспериментальным КНВ 1311 для 6 пациентов. Несмотря на невозможность использования разработанной модели для непосредственного дозиметрического планирования, с ее помощью может быть достигнуто повышение точности индивидуального дозиметрического планирования радиойодтерапии больных с ДРЩЖ в будущем после усовершенствования алгоритма.

Также с помощью нелинейного камерного моделирования было получено научное обоснование зШпшп^-эффекта, возникающего в результате повреждения тканей ЩЖ преимущественно на этапе накопления радиоактивного йода с терапевтическими активностями, и только при определенных условиях - в результате облучения на этапе диагностики.

Экспериментально было показано, что измерение уровня излучения от шеи у больных с ДТЗ является достаточным для получения КНВ, однако недостаточным для оценки доли тканей, участвующих в накоплении 1311. Таким образом, имеющиеся способы расчета дают завышенную оценку поглощенной дозы, что, возможно, объясняет несоответствие между эффектом лечения и оценкой ПД. Для повышения точности дозиметрического планирования необходимо не только оценка объема активных тканей, но и увеличение числа измерений, в особенности на этапе выведения и желательно с увеличением продолжительности наблюдения. На этапе терапии измерение КНВ может не проводиться, но оно желательно для выявления индивидуальных особенностей пациента и проверки данных диагностики. Для снижения лучевой нагрузки на персонал возможно проведение измерений только на этапе выведения (после 24 ч).

Экспериментально было показано, что измерение уровня излучения от шеи больных с ДРЩЖ является недостаточным для получения КНВ, а УЗИ -для определения объема активных тканей, оставшихся после тиреоидэктомии. При включении дозиметрического планирования в технологию радиойодтерапии больных ДРЩЖ для оценки поглощенной дозы необходимо уточнять данные УЗИ сканированием на гамма-камере или ОФЭКТ, а измерение уровня излучения в области шеи - измерением на уровне бедра. Увеличение количества измерений необходимо и на этапе накопления, и на этапе выведения. В ходе лечения измерение КНВ для ЩЖ и системной циркуляции крови позволит выявить момент включения механизма выведения 1311 разрушенных клеток ЩЖ. Для снижения лучевой нагрузки на персонал возможно проведение измерений только для пациентов, у которых остатки ЩЖ не определяются методом УЗИ и для которых вероятность обнаружения разрушенных клеток ЩЖ в крови уже на этапе терапии более высокая, чем у пациентов со значительным объемом остатков ЩЖ.

Таким образом, в диссертационной работе получены следующие результаты:

1. Показана предпочтительность камерного моделирования по сравнению с другими подходами к определению суммарной накопленного количества радиоактивного йода по результатам реконструкции кривой накопления-выведения для 122 больных с ДТЗ.

2. Показана адекватность нелинейной камерной модели транспорта 13'I на этапе терапии с учетом радиационно-индуцированной убыли массы щитовидной железы в процессе радионуклидной терапии с 13'I.

3. Получены значения поглощенных доз, кривые накопления-выведения 13'I и параметры нелинейной камерной модели, которые могут быть использованы как диагностические, для 6 пациентов с ДРЩЖ.

4. Проведено обобщение и уточнение физико-технических особенностей получения величин, необходимых для дозиметрического сопровождения радиойодтерапии рассматриваемых доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Липанова, Наталья Николаевна, Москва

1. Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. Руководство для врачей, 2001

2. Basic clinical radiobiology / Edited by G. G. Steel. 3Ed Edition- Hodder Arnold, 2002.

3. А.Ф. Цыб, А.В. Древаль, П.И. Гарбузов Радиойодтерапия тиреотоксикоза: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009

4. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 9-е изд., перераб., доп. и испр. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

5. Фармакология / Под ред. Р.Н. Аляутдина. 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

6. Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А. Радиобиология человека и животных: Учеб. пособие. / Под ред. С. П. Ярмоненко. — М.: Высш. шк., 2004.

7. Вепиа R.S., Cicale N.R., Sonenberg М., Rawson R.W. The relation of radioiodine dosimetry to results and complications in the treatment of metastatic thyroid cancer. // AJR Radium Ther Nucl Med., 1962, 87, P. 171-182.

8. Akabani G., Poston J. W., Wesley E. B. Estimates of beta absorbed fractions in small tissue volumes for selected radionuclide. // J. Nucl. Med., 1991, 32, P. 835-839.

9. Клепов A.H., Кураченко Ю.А., Матусевич E.C. и соавт. Применение методов математического моделирования в ядерной медицине. Под ред. Е.С. Матусевича. — Обнинск, 2006, 204 с.

10. Классовский Ю.А. О влиянии фактора микрораспределения дозы на эффект облучения щитовидной железы. Вестник АМН СССР 1967, 12, с. 25-30.

11. Hui Т.Е., Fisher D.R., Johnson J.R. Localized beta dosimetry of 131I in human thyroid. // Fifth International Radiopharmaceutical Dosimetry Symposium, Tennessee, 1991, May 7-10, P. 544-556.

12. Sgouros G., Kolbert K.S., Sheikh A., Pentlow K.S. Patient-specific dosimetry for 13'i thyroid cancer therapy using 124I PET and 3-dimensional internal dosimetry (3D-ID) software. //J. Nucl. Med., 2004, 45, No. 8, P. 366-1372.

13. Lassmann M., Hänscheid H. Spatial dose mapping for individualizing radioiodine treatment. // J. Nucl. Med., 2007, 48, No. 1, P. 2-4.

14. Iiuysmans D., Buijs W., van de Ven M. et al. Dosimetry and risk estimates of radioiodine therapy for large, multinodular goiters. // J. Nucl. Med., 1996, 37, P. 2072-2079.131

15. Lassmann M., Luster M., Hänscheid H., Reiners C. Impact of I diagnostic activities on the biokinetics of thyroid remnants. // J Nucl. Med, 2004, 45, No. 4, P. 619-625.

16. Чабань Ю. M. Дозиметрическое обеспечение радионуклидной технологии131лечения с использованием I. Дис. канд. физ.-мат. наук. — Обнинск, 2007.

17. Hermanska J., Кату М., Zimak J. Improved prediction of therapeutic absorbed doses of radioiodine in the treatment of thyroid carcinoma. // J. Nucl. Med., 2001, 42, P. 1084-1090.

18. Soley M. H., Foreman N. Radioiodine Therapy in Graves' disease. A Review. 11 From the Department of Medicine, State University of Iowa, College of Medicine, Iowa City, 1949. P. 1367-1374.

19. Albright E. C. Treatment of hyperthyroidism with radioiodine. // J. of the National Med. Association, 1958, 50, No.6, P. 453-454.

20. Koral K. F., Adler R. S., Carey J. E., Beierwaltes W. H. Iodine-131 treatment of thyroid cancer: absorbed dose calculated from post-therapy scans. // J. Nucl. Med., 1986, 27, No. 7, P. 1207- 1211.

21. McConahey W. M., Keating R., Power M. H. The behavior of radioiodine in the blood. // From the Divisions of Medicine and Biochemistry, Mayo Clinic. Rochester, Minnesota, 1948, P. 191-198.

22. MacGregor A.G. Simplified radioactive iodine therapy. // Brit. Med. Joum., 1957, march 2.

23. Maxon H.R., Englaro E.E., Thomas S.R. et al. Radioiodine-131 therapy for well-differentiated thyroid cancer a quantitative radiation dosimetric approach: outcome and validation in 85 patients. // J Nucl. Med, 1992, 33, P. 1132-1 136.

24. Hayes A.A., Akre C.M., Gorman C.A. Iodine-131 treatment of Graves' disease using modified early iodine-131 uptake measurements in therapy dose calculations. // J. Nucl. Med., 1990, 31, No.4, P. 519-522.

25. Berg G., Michanek A., Holmberg E., Fink M. Iodine-131 treatment of hyperthyroidism: significance of effective half-life measurements. // J. Nucl. Med., 1996, 37, No.2, P. 228-232.

26. Catargi B., Leprat F., Guyot M. et al. Optimized radioiodine therapy of Graves' disease: analysis of the delivered dose and of other possible factors affecting outcome. // European Journal of Endocrinology, 1999, 141, P. 117-121.

27. Markovic V., Eterovic D. Thyroid echogenicity predicts outcome of radioiodine therapy in patients with Graves' disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, No. 9, P. 3547-3552.

28. Stewart T., Rochon J., Lenfestey R., Wise P. Correlation of stress with outcome of radioiodine therapy for Graves' disease. // J. Nucl. Med., 1985, 26, No. 6, P. 592-599.

29. Clark J.D., Gelfand M.J., Elgazzar A.H. Iodine-131 therapy of hyperthyroidism in pediatric patients. // J. Nucl. Med., 1995, 36, No. 3, P. 442-445.

30. Leslie W.D., Peterdy A.E., Dupont J.O. Radioiodine treatment outcomes in thyroid glands previously irradiated for Graves' hyperthyroidism. // J. Nucl. Med., 1998, 39, No. 4, P. 712-716.

31. Snyder J., Gorman C., Scanion P. Thyroid remnant ablation: questionable pursuit of an Ill-defined goal. // J. Nucl. Med., 1983, 24, P. 659-665.

32. Clarke K.H., Fairley K.D, King W.E. Radioiodine tracer tests in the diagnosis of hyperthyroidism. // Brit. Med. Journ., 1958, dec. 13.

33. Panareo S. A practical method for the estimation of therapeutic activity in the treatment of Grave's hyperthyroidism. // Q J Nucl Med Mol Imag, 2010, 54, P. 1-10.

34. Rivkees S.A., Sklar С., Freemark M. The management of Graves' disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, No 1, P. 3767-3775.

35. Martino F.D., Traino A.C., Brill Л. B. et al. A theoretical model for prescription of the patient-specific therapeutic activity for radioiodine therapy of Graves' disease. // Phys. in Med. and Biol., 2002, 47, No. 2002, P. 1493-1499.

36. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009). СанПиН 2.6.1.2523-09, 2009.

37. Prinzmetal M, Agress C.M., Bergman H. C., Simkin B. The use of radioactive iodine in the treatment of Graves' disease. // California Medicine, 1949, 70, No.4, P. 235-239.

38. Keating F.R., Power M.H., Berkson J. The urinary excretion of radioiodine in various thyroid states. // From the Divisions of Medicine, Biochemistry, and Biometry and Medical Statistics, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, 1947, P. 1138-1151.

39. Weinstein A., Towery B.T. Radioiodine (131I) in the treatment of hyperthyroidism. // From the Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee, P. 200-214.

40. Oddie Т.Н., Meschan /., Wortham A.J. Thyroid function assay with radioiodine. 1. Physical basis of study of early phase of iodine metabolism and iodine uptake.

41. From the Department of Radiology and Department of Medicine, University of Arkansas, Little Rock, Ark., 1954, P. 95-105.

42. Becker D. V. The role of radioiodine treatment in childhood hyperthyroidism. // J. Nucl. Med., 20, No. 8, P. 890-894.

43. Hainan K.E. Risks from radioiodine treatment of thyrotoxicosis. // Brit. Med. Journ., 1983, 287, P. 1982-1983.

44. Cameron C. Radioiodine compounds of human urine after 131I therapy: 2. Chromatographic comparison with iodine compounds of known structure. // Bioch., 1960, 74, P. 333-338.

45. Hooper P.L., Rhodes B.A., Conway M.J. Exercise lowers thyroid radioiodine uptake: concise communication. // J. Nucl. Med., 1980, 21, No. 9, P. 835-837.131

46. Doi S., Loutfi I., Alshoumer K. A mathematical model of optimized I therapy of Graves' hyperthyroidism. // BMC Nuclear Medicine, 2001, 1, No. 1.

47. Bockisch A., Jamitzky T., Derwanz R., Biersack H.J. Optimized dose planning of radioiodine therapy of benign thyroidal diseases. // J. Nucl. Med., 1993, 34, No.10, P. 1632-1638.

48. Neti P., Howell R.W. Isolating effects of microscopic nonuniform distributions of 131I on labeled and unlabeled cells. // J Nucl. Med, 2004, 45, P. 1050-1058.

49. Marguerite T.H. Hypothyroidism following iodine-131 therapy. // J. Nucl. Med., 23, No. 2, P. 176-179.

50. Venturini L. Evolution of systematic errors in thyroid monitoring. // Rad. Protection Dosimetry, 2003, 103, No. 1, P. 63-68.

51. Eterovic D., Antunovic Z., Markovic V., Grosev D. Planning of 131I therapy for Graves disease based on the radiation dose to thyroid follicular cells. // J. Nucl. Med., 2008, 49, No. 12, P. 2026-2030.

52. Grzesiuk W., Nieminuszczy J., Kruszewski M., Iwanienko T. DNA damage and its repair in lymphocytes and thyroid nodule cells during radioiodine therapy in patients with hyperthyroidism. // J. of Molecular Endocrinology, 2006, 37, P. 527-532.

53. Allahabadia A., Daykin J., Holder R.L. et al. Age and gender predict the outcome of treatment for Graves' hyperthyroidism. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000, 85, P. 1038-1042.

54. Faggiano A., Coulot J., Bellon N., Talbot M. Age-dependent variation of follicular size and expression of iodine transporters in human thyroid tissue. // J. Nucl. Med., 2004, 45, No. 2, P. 232-237.

55. Krassas G.E. Treatment of juvenile Graves' disease and its ophthalmic complication: the 'European way'. // European J. of Endocrinology, 2004, 150, P. 407-414.

56. Rivkees S.A., Dinauer C. An optimal treatment for pediatric Graves' disease is radioiodine. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, No. 3, P. 797-800.

57. Osko J., Golnic N., Pliszczynski T. Uncertainties in determination of 131I activity in thyroid gland. // Rad. Protection Dosimetry, 2007, 125, No. 1-4, P. 516-519.

58. Dantas B.M., Dantas A.L.A., Santos D.S., Cruz-Suarez R. IAEA regional intercomparison of in vivo measurements of 131I in the thyroid: the Latin American and Caribbean experience. // Rad. Protection Dosimetry, 2010, P. 1-4.

59. Nelson J.C., Renschler A., Dowswell J. W. The normal thyroidal uptake of iodine. // California Med., 1970,112, No. 6, P. 11-14.

60. Schulz A.G., Rollo F.D. A method for measuring radioiodine uptake which corrects for thyroid depth. // J. Nucl. Med., 1970, 11, No. 8, P. 508-513.

61. Nordyke R.A., Gilbert F.I. Optimal iodine-131 dose for eliminating hyperthyroidism in Graves' disease. // J. Nucl. Med., 1991, 32, No. 3, P. 411416.

62. Leslie W.D., Ward L., Salamon E.A. A randomized comparison of radioiodine doses in Graves' hyperthyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, No. 3, P. 978-983.

63. Gomez N., Gomez J.M., Orti A. et al. Transient hypothyroidism after iodine-131 therapy for Grave's disease. // J. Nucl. Med., 1995, 36, No.9, P. 1539-1542.

64. Radioiodine in the treatment of thyrotoxicosis. // British Med. J., 1959, June 20, P.1578-1579

65. Greenspan G. The galloping ghost of gauss and the "normal" radioiodine uptake. // California Med., 1970,112, No. 6, P. 57-59.

66. Charkes N.D. Letters to the editor: «Radioiodine treatment of Graves' hyperthyroidism». // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, No. 12, P. 6113— 6116.

67. Shapiro B. Optimization of radioiodine therapy of thyrotoxicosis: what have we learned after 50 years? //J. Nucl. Med., 1993, 34, No.10, P. 1638-1641.

68. Allahabadia A., Daykin J., Sheppard M.C. et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism — prognostic factors for outcome. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, No. 8, P. 3611-3617

69. Kendall-Taylor P., Keir M.J., Ross W.M. Ablative radioiodine therapy for hyperthyroidism: long term follow up study. // British Med. J., 1984, 289, P. 361-363.

70. Sheldon J., ReidD.J. Thyrotoxicosis: changing trends in treatment. // Annals of the Royal College of Surgeons of England, 1986, 68, P. 283-285.

71. Yamashita Y., Yamane K., Tamura T., Okubo M. Onset age is associated with outcome of radioiodine therapy in Graves' disease. // Endocrine J., 2004, 51, No. 2, P. 127-132.

72. Collier A., Ghosh S., Hair M, Malik I., McGarvie J. Comparison of two fixed activities of radioiodine therapy (370 vs. 555 MBq) in patients with Graves's disease. // Hormones, 2009, 8, No. 4, P. 273-278

73. Toft A. Radioiodine treatment of hyperthyroidism duration of radioprotective effects of antithyroid drug therapy is still not clear. // Brit. Med. Journ., 2007, 334, 10 march, P. 483-484.

74. Metso S., Auvinen A., Jaatinen P., Huhtala H. et al. Increased cancer incidence after radioiodine treatment for hyperthyroidism. // American Cancer Society, 2007, 109, No. 10, P. 1972-1979.

75. Giovanella L. Reply to "Increased cancer incidence after radioiodine treatment for hyperthyroidism". // American Cancer Society, 2007, P. 220-221.

76. Escobar-Jimenez F., Fernandez-Soto M. L., Luna-Lopez V., Quesada-Charneco M. Trends in diagnostic and therapeutic criteria in Graves' disease in the last 10 years. // Postgrad Med J, 2000, 76, P. 340-344.

77. Lowdell C.P., Dobbs H.J. Low-dose 131I in treatment of Graves' disease. // Journal of the Royal Society of Medicine, 1985, 78, P. 197-202.

78. Hoskin P.J., Spathis G.S. Low-dose radioiodine given six-monthly in Graves' disease. // Journal of the Royal Society of Medicine, 1985, 78, P. 893898.131

79. Saito S., Sakurada, T., Yamamoto M. et al Long-term results of radioiodine ( I) therapy in 331 patients with Graves' disease. // Tohoku J. Exp. Med., 1980, 132, P. 1-10.

80. Shih W.-J., Mitchell B., Schott J.C. Scarred atrophic thyroid after 1-131 therapy for Graves' disease documented at autopsy // Journal of the National Medical Association, 2002, 94, No. 10, P. 915-919.1 4 1

81. Charkes N.D. Retreatment of Graves' disease with radioiodine I. // J. Nucl. Med., 1999, 40, No.l, P. 215-216

82. Spencer R.P. Response of the overactive thyroid to radioiodine therapy. // J. Nucl. Med., 12, No. 9, P. 610-615.

83. Cunnien A.J., Hay I.D., Gorman C.A. et al. Radioiodine-induced hypothyroidism in Graves' disease: factors associated with the increasing incidence. // J. Nucl. Med., 1992, 23, No. 11, P. 978-983.

84. Sy Yau J., KS Chu, Li J. et al Usage of a fixed dose of radioactive iodine for the treatment of hyperthyroidism: one-year outcome in a regional hospital in Hong Kong. // Hong Kong Med J, 2009, 15, P. 267-273.

85. Sisson J.C., Avram A.M., Lawson S.A. et al. The so-called stunning of thyroid tissue. // J. Nucl. Med., 2006, 47, No. 9, P. 1406-1411.

86. Chandrasekhar B., Padhy A.K., Lana S. et al. Prospective randomized clinical trial to evaluate the optimal dose of 1311 for remnant ablation in patients with differentiated thyroid carcinoma. // Cancer, 1996, 77, No. 12, P. 2574-2580.131

87. Kozak O. V., Shishkina V. V., Korchinskaya O.I. et al. Optimization of I activity value required for thyroid remnants and metastatic lesions ablation in children with differentiated thyroid cancer. // Experimental Oncology, 2003, 25, P. 221224.

88. Rafat A. S. Thyroid stunning after diagnostic dose of 185 MBq (5 mCi) iodine-131 in patients with differentiated thyroidal cancer. // Journal of the Egyptian Nat. Cancer Inst., 2002, 14, No. 2, P 153-159.

89. Kozak O.V. 131I distribution in thyroid remnants as a function of time interval between previous low dose scintigraphy and radioiodine treatment. // Experimental Oncology, 2002, 24, P. 305-307.

90. Singh B., Sharma S. M., Patel M. C. et al. Kinetics of large therapy doses of l31I in patients with thyroid cancer. // J. Nucl. Med., 1973, 15, No. 8, P. 674-678.

91. Gerard S. K, Park H.M. 131I dosimetry and thyroid stunning. // J. Nucl. Med., 2003, 44, No. 12, P. 2039-2040.

92. Yeung H.W.D., Ни mm J. L., Larson S.M. Radioiodine uptake in thyroid remnants during therapy after tracer dosimetry. // J. Nucl. Med., 2000, 41, No. 6, P. 1082-1085.

93. Матусевич E.C., Колесов B.B., Ставинский B.C. и соавт. Математическое моделирование активности радиойода в щитовидной железе. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2002, № 3, с. 5158.

94. Doi S., Woodhouse N. J., Lukman T., Adedayo О. Ablation of the thyroid remnant and 1-131 dose in differentiated thyroid cancer: A Meta-Analysis Revisited. // Clinical Medicine & Research, 2007, 5, No. 2, P. 87-90.131

95. Hackshaw A., Harmer C., Mallick U. et al. I activity for remnant ablation in patients with differentiated thyroid cancer: A Systematic Review. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, No. 1, P. 28-38.

96. Chien-Yi Chen, Pai-Jung Chang, Sheng-Pin Changlai, Lung-Kwang Pan. Effective half-life of iodine for five thyroidectomy patients using an in vivo gamma camera approach. // J. Radiat. Res., 2007, 48, No. 6, P. 485^493.

97. F. Farias de Lima, M.G. Stabin, H.J. Khoury. Optimization of Ablative Dose for Thyroid Cancer. // Alasbimn Journal, 2007, 9, No. 36, Article No. AJ36-2.

98. Remy H., Borget I., Leboulleux S. at al. 1311 effective half-life and dosimetry in thyroid cancer patients. //J. Nucl. Med., 2008, 49, No. 9, P. 1041-1045.

99. Belerwaltes W.H., Rabbani R., Dmuchowski C. et. al. An analysis of "Ablation of thyroid remnants" with 1-131 in 511 patients from 1974-1984: Experience at University of Michigan. // J. Nucl. Med., 1984, 25, No. 2, P. 1287-1293.

100. Dorn R., Kopp J., Vogt H. et. al. Dosimetry-guided radioactive iodine treatment in patients with metastatic differentiated thyroid cancer: largest safe dose using a risk-adapted approach. // J. Nucl. Med., 2003, 44, No. 3, P.451^56.

101. Morris L. F., Waxman A. D., Braunstein G. D. The nonimpact of thyroid stunning: remnant ablation rates in 1311-scanned and nonscanned individuals. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, No. 8, P. 3507-351 1.

102. Samuel A. M., Rajashekharrao B. Radioiodine therapy for well-differentiated thyroid cancer: a quantitative dosimetric evaluation for remnant thyroid ablation after surgery. // J. Nucl. Med., 1994, 35, No. 12, P.1944-195.

103. Furhang E. E., Larson S.M., Buranapong P. et. al. Thyroid cancer dosimetry using clearance fitting. //. Nucl. Med., 1999, 40, No. 1, P.131-136.

104. Traino A.C. et al. A dosimetric algorithm for patient-specific I therapy of thyroid cancer based on a prescribed target-mass reduction. // Phys. Med. Biol., 2006, 51, P. 6449-6456.

105. Ml.Власова О.П. Метод идентификации параметров метаболизма йода и расчёт поглощённых доз при радионуклидной терапии щитовидной железы с |311. Дисс. канд. биол. наук. —М., 2010.

106. Ситникова Е. А., Капчигашев С. П., Колесов В. В., Матусевич Е. С. Расчет дозовых коэффициентов в щитовидной железе для изотопов 1-131, 1-132, I-133. // Экология Энергетики, 1997, № 6, с. 20-22.

107. Postgàrd P., Himmelman J., Lindencrona U., Bhogal N. Stunning of iodide1 ^ 1transport by I irradiation in cultured thyroid epithelial cells. // J. Nucl. Med., 2002, 43, No.6, P. 828-834.

108. С. Гланц. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998,459 с.

109. Рисунок 1.1. Внешний вид радиометрической установки.

110. Рисунок 1.2. Комплект из трех свинцовых заглушек и их установка на

111. Рисунок 1.3. Коллиматор с установленным источником Ва.