Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Механизмы воспроизведения древних ритмов возбуждения в физиологических процессах

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Механизмы воспроизведения древних ритмов возбуждения в физиологических процессах"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

МЕХАНИЗМЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ДРЕВНИХ РИТМОВ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН

Научный консультант - доктор биологических наук А.В.Бурсиан

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

засл.деят.науки, доктор медицинских наук, профессор

засл.деят.науки, академик РАН, доктор биологических наук, профессор

Р.А.Григорьян Н.А.Лосев

А.Д.Ноздрачев

Ведущая организация - Институт физиологии им.И.П.Павлова РАН

Защита состоится «^»¿Ь^гО^Я- 2006 года в « » часов на заседании специализированного диссертационного Совета Д.002.127.01 по присуждению ученой степени доктора наук при Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН по адресу 194223, Санкт-Петербург, пр.М.Тореза, 44.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова.

Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного Совета, / У/ доктор биологических наук, профессор УУ л М

М.Н.Маслова

£00£й

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Существует круг вопросов, решение которых является обязательным для развития -любого направления физиологии. В их число входит проблема возникновения и обеспечения реализации спонтанных форм активности возбудимых структур, входящих в состав тех или иных функциональных систем.

Базируясь на разработанных Л.А.Орбели (1961) основных принципах и методах эволюционной физиологии, в частности на использовании онтогенетического и экспериментально-клинического методов, появилась возможность сформулировать общие принципы возникновения первичных (древних) ритмов возбуждения. Под первичными понимаются эндогенные ритмы, «усвоенные» живой клеткой на ранних стадиях эволюции под воздействием факторов окружающей среды и генетически закрепившиеся в процессе филогенеза. Как показал А.В.Войно-Ясенецкий (1974), организация ритмов в процессе эволюции является одним из ведущих механизмов приспособления органической природы к неорганической среде обитания. Любая возбудимая структура должна обладать авторитмичностью. Для нормального функционирования многоклеточного организма авторитмичность возбудимой структуры находится под контролем механизмов её ограничения и подавления. Эндогенные биологические ритмы принято называть биологическими часами. Первичный периодический процесс, лежащий в основе механизма биологических часов, представляет собой гетерогенную или гомогенную химическую периодическую реакцию [Шноль, 1979]. Из существующих на сегодняшний день классификаций биоритмов, нам наиболее близка предложенная 8а1ап1а (1971) и подразделяющая биологические ритмы на 3 группы: микро-, мезо- и макроритмы. Для нас наибольший интерес представляют ритмы, относящиеся к средней группе и имеющие период от 1 секунды до нескольких минут. Именно данная группа первичных ритмов является функционально востребованной возбудимыми структурами, как простейших, так и высокоорганизованных многоклеточных организмов. Существует значительное число гипотез о природе биологических часов. Одна из гипотез об источниках происхождения эндогенной ритмической активности предполагает, что роль клеточных часов выполняет энергетический метаболизм [Сельков, 1971, 1978; РШепёл^, 1993]. К близким выводам пришел ЬаЬогй (1965), показавший, что в основе автоматического ритмического возбуждения лежат определённые метаболические процессы, причём способность к авторитмичности детерминирована принадлежностью к "эмбриональному" типу энергетического метаболизма.

Следует отметить, что к изучению проблем генерации эндогенных ритмов приходят практически все коллективы исследователей, имеющие дело с процессами спонтанного возбуждения. И здесь прослеживается общая тенденция к рассмотрению этих ритмов как специфического явления, присущего данной изучаемой структуре или в отрыве

от других возбудимых образований, имеюпд х в спонтанной

■ - /Л

активности ритмы того же порядка [Аладжалова, 1956; АгуапкаЫ, СЬа1агопШя, 1964; Загускин, 1971 и др.]. Такой подход не может не тормозить формирования общей концепции генеза спонтанного возбуждения.

Развивая взгляды А.В.Войно-Ясенецкого, можно постулировать, что в филогенезе возникшая на ранних стадиях способность возбудимой структуры к генерации ритма определённого частотного диапазона будет использоваться различными функциональными системами для реализации своих физиологических потребностей путём вовлечения данных возбудимых элементов в свою структуру и окружения их дополнительными контролирующими и регуляторными звеньями для организации оптимальной работы системы в целом. Данная концепция позволяет суммировать факты, полученные при изучении генеза эндогенных ритмов вне зависимости о г их локализации, для анализа спонтанной активности в различных структурах организма. Кроме того, появляется возможность, разработав методы воздействия на механизмы воспроизведения определённого ритма какой-либо структурой, интерполировать их для коррекции паттерна активности других функциональных систем, в том числе и в случае патологического характера активности с целью его нормализации. Если действительно, ритмы определённого частотного диапазона имеют в своей основе единые механизмы возникновения и подчиняются общим условиям, необходимым для их воспроизведения, тогда будет возможно экспериментальное решение обсуждаемой проблемы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является изучение механизмов возникновения спонтанного возбуждения в структурах соматической и вегетативной нервной систем в раннем постнатальном онтогенезе незрелорождающихся млекопитающих.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Установить, в активности каких структур развивающегося организма реально проявляются первичные (древние) ритмы возбуждения и определить базисные механизмы, лежащие в основе их генерации.

2. Определить факторы, определяющие возникновение или угнетение того или иного ритмического компонента из состава спонтанной активности возбудимой структуры.

3. Изучить метаболические и медиаторные детерминанты, свойственные ритмам определенного частотного диапазона.

4. Исследовать механизмы взаимодействия ритмов спонтанного возбуждения в различных функциональных структурах.

5. Определить возможные пути воздействия на генераторы ритмов первичного возбуждения для коррекции характера ритмической активности функциональной системы организма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дано представление о наличии индивидуального метаболического и медиаторного статуса, свойственного ритмам определенного частотного диапазона. Установлено, что в генезе ритмов околосекундного диапазона у млекопитающих определяющую роль играют нейрогенные влияния, в то время как возникновение ритмов декасекундного и околоминутного диапазонов может осуществляться вне зависимости от активности нейрональных структур. Показано, что в пределах функциональной системы могут сосуществовать ритмы соседних частотных диапазонов, выполняющие различную функциональную роль, но имеющие в данный момент времени одинаковый период.

Проведено детальное изучение возрастной динамики ритмической активности различных отделов желудочно-кишечного тракта крысят. Осуществленные в условиях in vivo и in vitro исследования показали возможность закрепления на уровне нейро-висцеральных структур кишечной стенки изменений паттерна ритмической активности, возникших в результате развития патологических процессов.

Впервые показано наличие быстрых темперагурных колебаний, котрые имеют декасекундный и околоминутный период и могут служить фактором синхронизации спонтанной активности в различных структурах организма.

Впервые показана возможность воспроизведения широкого спектра первичных ритмов возбуждения в сердечной деятельности новорожденных крысят.

Предложена концепция универсальности механизмов, лежащих в основе генерации ритмов определенного частотного диапазона вне зависимости от структурной локализации их источника. Данная концепция позволяет осуществлять управление ритмами эндогенного возбуждения в различных системах организма (двигательной, дыхательной, пищеварительной и сердечнососудистой). Используя эту концепцию, разработана общая структурно-функциональная схема организации генераторов первичных ритмов у млекопитающих.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Первичные ритмы возбуждения, возникшие на ранних стадиях филогенетического развития живых организмов, находят отражение в ритмической деятельности ныне существующих как беспозвоночных, так и позвоночных животных. Воспроизведение первичных ритмов лежит в основе процессов спонтанного возбуждения, которое наиболее ярко выражено на ранних стадиях онтогенетического развития. В ритмической активности соматических и висцеральных структур млекопитающих наиболее широко представлены ритмы трех частотных диапазонов: околосекундного, декасекундного и околоминутного.

2. Ритмы определенных частотных диапазонов, возникающие в различных функциональных системах организма, имеют сходную возрастную динамику и близкий медиаторный и метаболический статус.

3. В различных возбудимых структурах организма имеются элементы (пейсмекеры или осцилляторы), деятельность которых в определенных условиях, обусловленных функциональным состоянием структуры, приводит к возникновению ритма эндогенного возбуждения. Эти первичные осцилляторы являются составной частью специализированных генераторов, например, локомоторного или дыхательного центров, которые выполняют функцию регуляции и модуляции эндогенного ритма, адаптируя его для наиболее адекватного решения текущей поведенческой реакции.

4. Возникновение ритмов спонтанного возбуждения зависит от характера метаболической активности возбудимой структуры и баланса возбуждающих и тормозных влияний как со стороны нисходящих и восходящих регуляторных систем, так и со стороны других возбудимых структур организма.

5. Знание механизмов, лежащих в основе генерации ритмов спонтанного возбуждения позволяет целенаправленно изменять параметры ритмической активности в возбудимых структурах, причем не только в тех, где ритмика определенного частотного диапазона присутствует в норме, но и там, где ее появление связано с развитием патологического процесса или не встречается вообще.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ Проведенное исследование относится к работам, вносящим вклад в развитие теории функциональной эволюции возбудимых структур. В работе рассмотрены общие и частные аспекты организации спонтанной ритмической активности в соматомоторной и висцеромоторной системах млекопитающих.

Использование онтогенетического метода и метода диссолюций позволило систематизировать и расширить существующие представления о происхождении, воспроизведении и возрастной динамики ритмов эндогенного возбуждения у млекопитающих, механизмах их взаимодействия и регуляции. Рассмотрены вопросы регуляции спонтанной активности со стороны катехоламинергических, холинергических и серотонинергических систем. Предложенная концепция единства механизмов генерации первичных ритмов открывает новые возможности для исследования процессов эндогенного возбуждения в различных функциональных системах животных и человека.

Исследование представляет существенный интерес для ряда областей фундаментальной и клинической медицины, так как сформулированный в работе постулат "один ритм - один механизм его генерации" позволяет осуществлять целенаправленную коррекцию патологических сдвигов, связанных с нарушениями ритмической деятельности. В частности, применение такого подхода оправдало себя при разработке медикаментозного лечения гастродуоденальной патологии.

Полученные в работе результаты и обобщения могут быть использованы в лекционных курсах по общей физиологии нервной системы, клинической нейрофизиологии и нейрофармакологии, онтогенетической физиологии и некоторых специальных разделах патологической физиологии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации докладывались на заседаниях секции нейроонтогенеза Санкт-Петербургскою общества физиологов (1990), V Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990), X Всесоюзном совещании по эволюционной физиологии (Ленинград, 1990), Международной конференции "Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий" (Санкт-Петербург, 1992), конференции "Адаптация растущего организма к физическим и умственным нагрузкам" (Казань, 1995), конференции "Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы" (Томск, 1997), IV International symposium on comparative electrocardiology (Syktyvkar, 1997), International symposium "Brain and movement" (Moskow - Saint-Petersburg, 1997), XXXIII International Congress of Physiological Sciences IUPS (Saint-Petersburg, 1997), XVII и XIX Всероссийских съездах физиологов (Ростов-на-Дону, 1998; Екатеринбург, 2004), II симпозиуме "Физиологические механизмы природных адаптаций" (Санкт-Петербург, 1998), Всероссийской конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999), Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию И.П.Павлова (Санкт-Петербур!, 1999), Международных конференций "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2003, 2005), XII Международного совещания по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийском симпозиуме «Механизмы терморегуляции и биоэнергетики: взаимодействие функциональных систем» (Иваново, 2002), Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация" (Пущино, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 291 странице машинописного текста, включая 57 рисунков и 12 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, методики исследований, 3 экспериментальных глав с обсуждением и частными выводами, заключения и общих выводов. Библиография включает 139 отечественных и 218 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проводили на потомстве белых крыс линии Вистар 0- (несколько часов после рождения) - 30-дневного возраста с соблюдением принципов гуманного отношения к лабораторным животным в соответствии с Международными рекомендациями [1993]. В нескольких сериях экспериментов работа проводилась на взрослых крысах-самцах. Всего в опытах было использовано 1120 животных. Каждая возрастная группа во всех сериях экспериментов состояла из 5-12 животных. Выбор объекта обусловлен тем, что крыса является представителем незре порождающихся млекопитающих, что позволяет проводить наблюдение процессов спонтанного возбуждения в

постнатальный период, тогда как у других представителей млекопитающих подобная фаза развития приходится на период гестации.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

Регистрацию электрофизиологических показателей осуществляли с помощью усилителей биопотенциалов УУ-2М и ИУ-40 производства ЭПМ НИИЭМ РАМН. В зависимости от цели исследования сигнал с выхода усилителя подавался: на измерительно-вычислительный комплекс Ф-37; на запоминающий осциллограф С9-8 с последующей передачей данных на компьютер через канал общего пользования; непосредственно на компьютер с использованием 16-канального АЦП L-154 фирмы L-Card.

Электромиографическую активность регистрировали с помощью биполярных игольчатых электродов (нихром) при полосе пропускания усилителя от 2 до 150 Гц.

Для контроля за состоянием животного параллельно с ЭМГ регистрировали ЭКГ во втором стандартном отведении. Регистрацию электромиограммы диафрагмальных мышц проводили с помощью закрепленного на упругой подвеске биполярного платинового электрода. Регистрацию электрической активности желудка осуществляпи при полосе пропускания усилителя от 0 до 2 Гц с помощью петельчатых платиновых электродов, закрепленных через небольшой разрез брюшной стенки в мышечном слое желудка и соединенных тонкими проводниками с усилителем биопотенциалов.

Для клинического анализа ЭКГ регистрацию кардиограммы в I, II и III стандартных отведениях осуществляли с помощью игольчатых электродов при полосе пропускания усилителя ИУ-40 от 0.5 до 30 Гц.

С помощью пьезокерамического датчика VP-102 (частотный диапазон 0.130 Гц) фирмы RFT (Германия), подключаемого на вход предусилителя, осуществляли регистрацию параметров внешнего дыхания в опытах in vivo и сердечных сокращений (механокардиограмму) в опытах in situ. Для снятия показаний ЧДД у взрослых крыс использовали угольно-порошковый датчик, устанавливаемый вокруг туловища животного и подключенный через измерительный мост к усилителю биопотенциалов. Дополнительно нами была разработана методика регистрации частоты дыхания с помощью платино-платинородиевой термопары, размещенной около носовых ходов крысят. Что позволило регистрировать не только частоту и длительность фаз дыхательного цикла у бодрствующих крысят, но и относительную температуру выдыхаемого воздуха, свидетельствующую о характере процессов терморегуляции животного. Термопары через измерительный мост подключали к усилителю ИУ-40. Перед экспериментами термопара была откалибрована в рабочих диапазонах усилителя и амплитуда электрического сигнала пересчитывалась в значения температуры.

Монополярную регистрацию электрограммы миокарда правого желудочка проводили в условиях in situ посредством введенного в мышечную массу электрода, представляющего собой изолированную медную проволоку диаметром 0.1 мм с освобожденной от изоляции торцевой поверхностью. Электрод являлся также проводником, соединяющим объект исследования с

входом предусилителя.

Электронейрограмму активности блуждающего и симпатического нервов регистрировали с помощью биполярных платиновых электродов с межэлектродным расстоянием 1 мм при полосе пропускания усилителя ИУ-40 от 0.15 до 150 Гц.

Ректальную температуру измеряли с помощью платино-платинородиевой термопары (диаметр кончика 0.8 миллиметра). Термопары через измерительный мост подключалась к усилителю биопотенциалов с полосой пропускания от 0 до 2 герц. Сигнал подавался через АЦП на компьютер, где подвергался обработке.

Сокращения изолированных участков желудочно-кишечного тракта регистрировали в изометрическом режиме с помощью механотрона 6МХ1С с записью на самописце Н-339 и выходом через запоминающий осциллограф С9-8 на компьютер для проведения спектрального анализа. Цифровой ввод информации осуществляли с частотой 10 Гц, длина обрабатываемого участка составляла 2048 отсчетов, соответствующее время реализации 204 с. Спектры мощности вычисляли по оригинальной программе с использованием алгоритма быстрого преобразования Фурье в полосе от 0 до 1 Гц.

С помощью специально написанных в среде LabView программ, осуществляли мониторинг в реальном масштабе времени как собственно биологических сигналов, так и результатов их анализа. Кроме того, при поступлении данных на персональный компьютер осуществлялась регистрация и запись в файл снимаемых с животного физиологических показателей для дальнейшего анализа с использованием как стандартных ("Origin"), так и оригинальных компьютерных программ. Все данные подвергались качественному анализу и количественной оценке со статистическим анализом по методу Стьюдента.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ В УСЛОВИЯХ IN VIVO

Холинергическая регуляция спонтанной периодической моторной активности (СПМА)

С целью определения xapaKiepa влияния центральных холиномиметиков и холинолитиков на возникновение СПМА у новорожденных крысят проведено две серии экспериментов. Электромиографическую активность регистрировали от двуглавой мышцы плеча (m. biceps brachii) и икроножных мышц голени (т. gastrocnemius) обеих задних конечностей. Параллельно с ЭМГ регистрировали ЭКГ. В работе использовали внуфибрюшинное введение препаратов. СПМА и ЭКГ регистрировали до и после введения веществ.

В первой серии исследовали влияние на моторную активность центрального Н-холиномиметика никотина (дозы 1, 3 и 10 мг на 1 кг массы тела) и центрального М-холиномиметика ареколина (доза 0.01 мг/кг). Никотин инъецировали как интактным, так и остроспинализированным животным. Спинализацию осуществляли на среднегрудном уровне как до, так и в ряде случаев после введения никотина. На группе интактных 7-суточных крысят наблюдали эффект введения Н-холинолитика ганглерона (дозы 10 и 15 мг/кг).

Вторая серия экспериментов была посвящена изучению характера взаимодействия между центральными холинергическими и

катехоламинергическими системами. В первой группе опытов введение никотина в дозе 3 мг/кг осуществлялось на фоне истощения депо катехоламинов, которое вызывалось предварительным (за 16 ч до опыта) введением резерпина в дозе 3 мг/кг. Во второй группе опытов с целью активирования катехоламинергических систем крысятам вводили препарат L-ДОФА в дозе 100 мг/кг, а через 20 мин после него — холинолитик ганглерон в дозе 10 мг/кг. Эти же препараты, но в обратной последовательности (ганглерон, затем L-ДОФА) вводили животным в третьей группе опытов.

Исследование метаболических влияний на ритмические процессы

Для изучении характера влияния веществ с преимущественным действием на определенные звенья метаболизма, в частности углеводного обмена, на организацию во времени процессов спонтанного возбуждения в раннем постнатальном онтогенезе с животного снимали ряд физиологических показателей.

Влияние ингибиторов пентозофосфатного цикла

Регистрацию внешнего дыхания осуществляли двумя способами: 1) у ненаркотизированных крысят с помощью датчика VP-102 и 2) отведением электромиограммы диафрагмальных мышц - в серии опытов на крысятах, находящихся под легким уретановым наркозом. У части животных дополнительно с помощью биполярных игольчатых электродов осуществляли регистрацию активности межреберных мышц.

Проведено две серии опытов с внутрибрюшинным введением ингибиторов пентозного цикла гидрохинона (дозы 100 и 200 мг/кг, соответствующие использованным в работе Laborit [1970]) и изоамина (10 мг/кг). У группы 5-суточных крысят исследовали частоту и амплитуду дыхательных движений после инъекции прекурсора катехоламинергических медиаторов L-ДОФА (100 мг/кг). Дополнительно двигательную активность крысят регистрировали после введения L-ДОФА (100 мг/кг), гидрохинона (200 мг/кг) и изоамина (10 мг/кг), осуществляемого на фоне истощения депо катехоламинов, которое вызывалось предварительным (за 20 ч до опыта) введением резерпина в дозе 3 мг/кг. Регистрацию осуществляли до и в течение 60-90 мин после инъекции препаратов.

Влияние ингибитора цикла трикарбоновых кислот

У крыс осуществляли одновременную регистрацию ЭКГ, частоты дыхательных движений и моторной активности икроножной мышцы. Для снятия показаний ЧДЦ у взрослых крыс использовали угольно-порошковый датчик.

Частота дискретизации исследуемых сигналов в первой серии экспериментов составляла 1 мс, эпоха анализа - 10 и 30 сек; во второй серии - 5 мс, эпоха анализа 164 с. Расчет параметров кардиоцикла осуществляли по усредненным индивидуальным кардиоциклам, являющимся результатом программного усреднения всех циклов за эпоху анализа, т.е. 200-1400 кардиоциклов для каждого животного. Спектральный анализ ЭКГ (32768 точек) осуществляли по алгоритму быстрого преобразования Фурье с использованием окна Уолша (Welch).

В ходе исследования было проведено две серии экспериментов - на взрослых крысах и на новорожденных крысятах. Взрослым крысам

фторацетамид (ФАА) вводили внутрижелудочно в дозе 11 мг/кг ('/2 ЛД50). Эксперименты были проведены на животных, находящихся под лёгким уретановым наркозом (1 и 0.5 г/кг для контрольных и опытных животных соответственно). Уретан вводили за 15 минут до начала инструментального исследования. Для регистрации физиологических показателей крыс помещали в специальный станок, ограничивающий их подвижность. Регистрацию проводили до введения препарата, через 1, 3 и 24 часа, а также через 3 и 7 суток после начала интоксикации.

Во второй части исследования опыты проведены на крысятах 7-11-дневного возраста. Исследовали ЭКГ, ЭМГ икроножной мышцы, внешнее дыхание. Частота дискретизации исследуемых сигналов составляла 1 мс, эпоха анализа - 131072 мс. Наркоз не использовали.

ФАА вводили 7-дневным крысятам в дозе ЛДюо и '/10 ЛД50 (50 и 3 мг/кг массы тела подкожно соответственно). Контрольным животным вводили подкожно тот же объем жидкости (физиологический раствор). Обследование проводили в течение 4 последующих суток, до гибели последнего опытного животного.

Изучение холинергических влияний на ритмические процессы Влияние центральных Н-холинореактивных структур на систему дыхания С помощью датчика VP-102 регистрировали параметры внешнего дыхания и параллельно осуществляли запись ЭКГ. Проведено две серии опытов с внутрибрюшинным введением центральных Н-холиномиметиков лобелина (5, 15, 25, 50 и 100 мг/кг) и никотина (5 мг/кг). Регистрацию осуществляли до и в течение 60-90 мин после инъекции препаратов.

Сравнительный анализ характера изменений частоты и вариабельности сердечного ритма (ВСР) и частоты дыхания после смешения вагосимпатического баланса

У новорожденных и взрослых крыс исследовали последствия введения животным ингибитора холинэстераз фосфакола при его инъекции в подострых и острых дозах. У крыс осуществляли одновременную регистрацию ЭКГ и ЧДД. ЭКГ регистрировали при полосе пропускания усилителя от 0.5 до 30 Гц, ЧДД -от 0.15 до 30 Гц, Частота дискретизации исследуемых сигналов составляла 5 мс, эпоха анализа - 180 с.

В ходе исследования было проведено несколько серий экспериментов, подразделённых на две основные группы. В первую вошли опыты на взрослых и новорожденных крысах с подострой интоксикацией фосфаколом. Взрослым животным препарат вводили подкожно в течение 10-ти дней в дозе 1 мкг/кг ('/юо ДЦ50), крысятам - в течение 4-х дней, начиная с 0-го (несколько часов после рождения) в дозе 0.25 мкг/кг ('/юо ЛД50 для 2-суточных животных). Эксперименты второй группы были проведены на 4-дневных крысятах, которым осуществлялась инъекция фосфакола в дозах 0.25 и 1 мкг/кг, т.е. одноразовая и суммарная дозы препарата, вводимые при подострой интоксикации.

Взрослых животных, находящихся под лёгким уретановым наркозом (0.7 г/кг), помещали в специальный станок, ограничивающий их подвижность. Крысят мягко фиксировали с помощью полосок лейкопластыря на восковой пластине, установленной в экранированной камере. Регистрацию

физиологических показателей при подострой интоксикации проводили на следующий день после ее окончания. При однократном введении фосфакола ЭКГ и дыхание записывали до и в течение 2-х часов после инъекции препарата.

В отличие от человека, для крыс нет общепринятой системы деления на частотные диапазоны ВСР. На основе литературных и собственных экспериментальных данных весь частотный диапазон кардиоинтервалов мы разделили следующим образом. Волновые колебания синусового ритма сердца частоты 0.8-2.5 Гц принято считать высокочастотной составляющей (HF), физиологически связанной с парасимпатическим влиянием на сердечный ритм. Частоты в пределах 0.8-0.03 Гц являются низкочастотной составляющей (LF), преимущественно связанной с симпатическим фактором (активностью вазомоторного центра), частоты менее 0.03 Гц (VLF) - с гуморально-метаболическими воздействиями на сердечно-сосудистую систему.

Дополнительные группы животных после проведения интоксикации использовали для биохимического анализа уровня холинэстеразной активности (данная часть работы проведена на базе НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека МЗ РФ совместно со ст.н.с. к.б.н. Л.М.Глашкиной). Измерение активности холинэстераз в плазме и эритроцитах проводили по методу Эллмана [Ellman et al, 1961].

Исследование онтогенетических особенностей участия симпатической нервной системы в регуляции сердечного и дыхательного ритмов, корреляции этих ритмов с соматической моторной активностью

В условиях спокойного бодрствования у крысят были проведены эксперименты с одновременной регистрацией ЭКГ, частоты дыхательных движений (с помощью термопары по колебаниям температуры выдыхаемого воздуха) и CI1MA группы затылочных мышц.

В этой же части работы были проведены дополнительные исследования с целью дифференцирования эффектов симнатомиметика непрямого действия изоамина (с!Д-1-фенил-аминопропаиа сульфат) на:

1) обусловленные непосредственным воздействием на адренергические структуры и

2) обусловленные его способностью влиять на метаболические процессы.

Проведено несколько серий экспериментов с инъекцией животным

изоамина в дозе 10 мг/кг, а-адреноблокатора фентоламина (Phentolamine mesylate, «ICN», 5 мг/кг), ß-адреноблокатора пропранолола (dl-Propranolol, «Sigma», 1 мг/кг), блокатора дофаминовых рецепторов галонеридола (Haloperidol, «Gedeon Richter», 2.5 мг/кг), а также их последовательное введение в различных сочетаниях.

Частота дискретизации исследуемых сигналов составляла 5 мс, эпоха анализа - 180 с. Общее время исследования каждого крысенка составляло от 60 до 180 мин.

Висцеро- и соматомоторные взаимодействия

Для сопоставления параметров СПМА, электрической активности желудка и ритма дыхания с колебаниями ректальной температуры и определения характера взаимоотношений между ними проводили опыты на крысятах линии

Вистар 0- (несколько часов после рождения) - 30-суточного возраста. Цифровой ввод исследуемых сигналов осуществляли с частотой 100 Гц с выхода усилителя на персональный компьютер, эпоха анализа составляла от 110 до 320 секунд.

Проведено 4 серии опытов. На крысятах всех возрастных групп проводили одновременную ре1истрацию спонтанной моторной активности и ректальной температуры (1-я серия). На 10-30-дневных крысятах осуществляли одновременную регистрацию моторной активности, температуры, электрогастрограммы и дыхания (2-я серия). В данной серии опытов установку электродов в желудке осуществляли под легким уретановым наркозом (1 мг/кг), а регистрацию исследуемых параметров начинали после выхода крысят из наркотического состояния. Опыты с введением изоамина (10 мг/кг) проводили на 3-30-дневных крысятах (3-я серия). Регистрировали моторную активность, ректальную температуру и дыхание. Серию опытов с инъекцией ингибитора пентозного цикла гидрохинона в дозе 200 мг/кг, эффективно влияющей на уровень моторного возбуждения, проводили на 1-, 10-, 13- и 16-дневных крысятах (4-я серия). В экспериментах с применением фармакологического воздействия регис фацию осуществляли до и в течение 60 минут после инъекции препаратов.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ В УСЛОВИЯХ IN SITU И IN VITRO

Исследование сердечного ритма

Использование метода диссолюции позволило более четко выявить тенденции, обнаруженные при регистрации ЭКГ, электрограммы волокон миокарда и механокардиограммы крысят при воздействии на центральные холинореактивные структуры. В условиях in situ 3-18-дневным крысятам под эфирным наркозом в передней части грудной клетки осуществляли резекцию ребер (слева от грудины или с обеих сторон) и вскрывали перикард. С помощью микроманипулятора к обнаженной поверхности эпикарда правого желудочка подводили пьезодатчик VP-102 и регистрировали механокардиограмму. Достоверность результатов механографической регистрации была проверена дополнительной серией опытов с отведением в сходных экспериментальных условиях электрограммы активности миокардиальных волокон правого желудочка с выводом электрофизиологических показателей на компьютер. Для отведения нейрограмм в области шеи осуществляли правостороннюю препаровку ствола блуждающего или, в зависимости от цели эксперимента, симпатического нерва. С помощью микроманипулятора нерв помещали на биполярный платиновый электрод. Серия экспериментов была проведена с одновременной регистрацией электрограммы волокон миокарда и нейрограммы блуждающего и симпатического нервов. Частота дискретизации исследуемых сигналов составляла 2 мс, эпоха анализа - от 60 до 300 с. Общее время исследования каждого крысенка составляло от 60 до 180 мин после пневмоторакса и зависело от длительности сохранности электрической активности миокарда. У части крысят препарировали стволы блуждающего нерва справа и слева с последующей их перерезкой.

Как правило, регистрацию физиоло1 ических показателей осуществляли в условиях двустороннего пневмоторакса, т.е. в передней части грудной клетки

вырезали два окна, однако в ряде случаев проводили сначала односторонний пневмоторакс и снимали электрограмму и нейрограмму при сохраненном дыхании, а уже затем вырезали второе окно и продолжали регистрацию при отсутствии дыхания. На протяжении всего эксперимента поверхность миокарда и нервные волокна орошали физиологическим раствором.

Часть опытов на крысятах была проведена без фармакологического воздействия, часть - при введении ряда препаратов. Осуществляли внутрибрюшинное введение ацетилхолина (500 мг/кг), М-холиномиметика ареколина (0.01 мк/кг), ингибитора ацетилхолинестеразы нрозерина (0.5-5 мг/кг), Н-холиномиметиков никотина (3-30 мг/кг), цитизина (50 мг/кг) и лобелина (25-50 мг/кг), холинолитиков ганглерона (3-20 мг/кг) и бензогексония (5-20 мг/кг), подкожное введение перекиси водорода (115-250 мг/кг, 10% раствор). В данной серии экспериментов осуществляли также введение гидрохинона в дозе 200-400 мг/кг. Введение препаратов проводили за 15-20 мин до пневмоторакса, несколько опытов было поставлено с введением перекиси водорода после пневмоторакса.

Дополнительно осуществляли длительную (до 180 мин) регистрацию электро- и нейрограмм у крысят в условиях пневмоторакса без всяких фармакологических воздействий.

Исследование спонтанной сократительной активности различных отделов желудочно-кишечного тракта

Работа выполнена на препаратах изолированного желудка и отрезков двенадцатиперстной и подвздошной кишки крысят 6-30-суточного возраста. У находящихся под эфирным наркозом крыс после лапаротомии на 1 см проксимальнее илеоцекального сфинктера осуществляли резекцию отрезка кишки длиной 3 см. С целью удаления содержимого кишки препарат промывался в растворе Кребса следующего состава (мМ/л): 118 NaCI, 4.7 KCl, 2.52 СаС12 , 1.64 MgS04 , 24.88 NaHCO,, 1.18 КН2Р04, 5.55 глюкозы. Изолированную кишку помещали в термостатируемую (37.7°С) инкубационную камеру объемом 25 мл, содержащую раствор Кребса, аэрируемый газовой смесью (4% С02 + 96% 02) до pH 7.4. Мышечный препарат растягивали микроманипулятором в 1.5 раза относительно исходной длины и инкубировали до стабилизации моторной активности.

С целью стимуляции мезентеральных сероюнинореактивных структур в инкубационный раствор добавляли серотонин-креатинин сернокислый ("Reanal") в концентрациях 1*10-6— 1 • 105 М. В качестве миотропного антагониста серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) использовали дериват LSD-25 гидрогенмалеинат лизурида (Lysenyl forte фирмы "Lechiva") в концентрациях 3*10"8-1.5*10~6 М [Закусов, 1963; Ноздрачев, 1983; Organic chemical drug, 1978], в качестве нейротропного - новокаин в концентрациях I • IО-5—5*10-0 М [Ноздрачев, 1983]. Помимо миотропного действия лизенила показана высокая степень сродства препарата к серотониновым рецепторам 5-НТ1А, 5-НТ6 и 5-НТ7 [Hoyer et al., 1994]. После предварительных опытов конечные концентрации для 5-НТ, лизенила и новокаина составили I • 10 5, 3*10~8 и 5*1 (Г6 М соответственно.

Проведено три серии опытов, в которых активные вещества добавляли в инкубационный раствор в различной последовательности без отмывания между аппликациями. Время экспозиции препаратов составляло 6 мин.

Исследование спонтанной сократительной активности двенадцатиперстной кишки взрослых крыс в условиях патологического воздействия

Методические приемы проведения экспериментов аналогичны описанным выше. Проведено три серии опытов с препаратами двенадцатиперстной кишки: интактных крыс; крыс, подвергшихся нанесению экспериментальных повреждений стенки кишки с помощью криогенного воздействия по методу Вертелкина [1987] за 14 сут до исследования; крыс, также подвергшихся операции, но которым проводилась фармакологическая коррекция возникающих патологических изменений. С этой целью крысам дважды в день в течение 10 дней, начиная с 4 сут после операции, осуществляли комбинированное введение метацина в дозе 1 мг/кг в/бр и прозерина в дозе 0.1 м1/ю п/к. В каждой серии опытов осуществляли регистрацию фоновой активности гладкомышечного препарата и ее изменение после добавления в инкубационный раствор метацина и прозерина в концешрации 1 • 10*8 и 1 • 10'9 М соответственно в объеме по 0.25 мл каждого с целью определения реактивности мышцы к исследуемой комбинации веществ.

Дополнительно на двенадцатиперстной кишке интактных крыс была проведена серия опытов с аппликацией в инкубационный раствор возрастающих доз метацина и прозерина (концентрации от 1 • 10-*1 до I • 104 М и от 1 • 10"9 до 1 • 10"5 М соответственно). После каждой аппликации осуществляли отмывание препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ ДРЕВНИХ (ПЕРВИЧНЫХ) РИТМОВ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ПАТТЕРНАХ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА

Наличие первичных ритмов возбуждения у представителей различных типов животных, как позвоночных, так и беспозвоночных, свидетельствует об их генетической детерминированное ж, причем на самых тонких уровнях организации жизнедеятельности ортанизма [Войно-Ясснецкий, 1974].

В работе рассматривается ряд закономерностей процессов спонтанного возбуждения, проявляющегося в деятельное 1 и как нервных, так и безнервных структур и представленного ритмической активностью, охватывающей три частотных диапазона: околосекундный, декасекундный и околоминутный. Выбор этих периодик обусловлен их яркой выраженностью и широтой представленности в протекающих физиологических процессах организма. Следует отметить, что на сегодняшний день не существует строгих общепринятых временных границ для периодов ритмов тою или иного частотного диапазона. Поэтому возможно помещение близких по частоте ритмов в смежные группы, например ритма с периодом 5 с в группу околосекундных или ритма с 30-40-секундным периодом в группу околоминутных ритмов. В ряде случаев это может приводить к ошибочной трактовке полученных данных. Учитывая онтогенетическую динамику и характер

реакции на фармакологические воздействия, рассматриваемые диапазоны ритмов можно классифицировать следующим образом: околосекундный ритм - с периодом 0.5-3.5 с, декасекундный - 4.5-40 с, околоминутный - 45-210 с. Такое деление не является строгим и при определенных изменениях функционального состояния системы периоды ритмов могут изменяться, сдвигаясь в соседний частотный диапазон.

Воспроизведение околосекундного ритма лежит в основе ряда сомато- и висцеромоторных реакций, в частности локомоторной активности взрослых животных, где шагательный ритм до последнего времени рассматривался как результат особой организации нейронных цепей. Однако наши исследования и появившиеся параллельно работы других авторов [Веко^Т, 1992], свидетельствуют, что у новорожденных крысят возможна генерация ритмической или непрерывной активности одним из полуцентров спинального моторного генератора независимо от характера активности в другом полуцентре генератора этой конечности или полуцентров генератора гомологичной конечности. О «предопределенности» наличия околосекундного ритма в деятельности моторных центров свидетельствуют результаты экспериментов с регистрацией поздних долгодлящихся моторных разрядов, отражающих процессы возбуждения интернейронов спинального моторного центра.

На использовании околосскундного ритма базируется возникновение снонганных ритмических сокращений кишечника млекопитающих. Мы установили, что период сокращений не является величиной постоянной и закономерно меняется в процессе развития животного с 3-3.5 до 2.2-2.7 с, причем имеет место плавное сокращение периода, при котором два ритма как бы сосуществуют одновременно, а их выраженность находится в обратной зависимости друг от друга.

Ритмы декасекундного диапазона являются, пожалуй, наиболее широко представленными из первичных ритмов возбуждения. Данная периодика наблюдается в составе спонтанной моторной активности как беспозвоночных [Войно-Ясенецкий и др., 1979], так и позвоночных животных [Войно-Ясенецкий, 1974]; в сократительной активности амниона куриного эмбриона [Полякова, 1971; Турпаев и др., 1990; Турпаев, Нечаева, 1998] и различных отделов желудочно-кишечного тракта, а также его изолированных препаратов (собственные исследования); в электрической активности головного мозга животных [Войно-Ясенецкий, 1974] и деятельности дыхательной системы (собственные исследования). На рисунке 1 приведены примеры возникновения декасекундного ритма в составе активности различных функциональных систем. При определенных условиях, возникновение выраженного декасекундного ритма может быть спровоцировано в активности структур, для которых наличие такой периодики является совершенно не свойственным. Декасекундный ритм является компонентом сократительной активности желудочно-кишечного гракта новорожденных и взрослых животных. На его воспроизведении основаны быстрые тонические (перистальтические) сокращения.

■WmU*-ЛШШ--AmU-WUUUu-u4u—mwUUUv

г

Я I I И-4

Рис.1. Примеры возникновения дскасекундного ритма активности в составе ритмического возбуждения различных функциональных систем.

Условные обозначения, а - Спонтапная периодическая моторная активность (СПМЛ) 2-суточного крысёнка после инъекнии изоамина (3 мг/кг); б - С'ПМА интактного 5-еуточною крысёнка; в - механокардиограмма 5-суточного крысёнка после инъекции перекиси водорода (115 мг/кг); г - дыхательный ритм 0-суточного крысенка (несколько часов после рождения) после инъекции лобелина (50 мг/кг); д - спонтанные сокращения изолированной 12-перстной кишки после добавления в инкубационный раствор миотропного антагониста серотопина лизенила(3»10""M); е-ритм дыхания человека.

Отметка времени (с): 10.

Околоминутный частотный диапазон, наблюдаемый в соматической нервной системе, не является идентичным основному циклу активности, на котором базируется смена состояний «сон-бодрствование». В случае СПМА минутный ритм является основным, особенно на ранних стадиях развития. В процессе созревания его параметры изменяются, происходит сокращение длительности моторных вспышек и увеличение периодов неподвижности между ними, но сам околоминутный цикл сохраняется практически неизменным. Представленность околоминутного ритма весьма широка. В подавляющем числе случаев он проявляется как ритм высшего порядка, модулирующий амплитудно-частотные характеристики более высокочастотных ритмов. Это положение характерно для многих висцеральных систем (дыхание, сердечно-сосудистая система), а также, возможно, деятельности высших нервных центров [Аладжалова, 1962; Илюхина, 1977]. Вместе с тем, околоминутный ритм может играть роль исполнительного ритма при реализации определённой физиологической деятельности, например,

медленной перистальтической активности желудочно-кишечного тракта. Из исследованных нами ритмов, околоминутный является, пожалуй, наименее искусственно управляемым и наиболее сложным в интерпретации его природы.

Вопросы, связанные с онтогенетической динамикой ритмической активности [Войно-Ясенецкий, 1974; Бурсиан, 1983] и с развитием медиаторных систем [Раевский, 1991 и др.] изучаются давно. Вместе с тем, до недавнего времени за рамками рассмотрения оказался круг вопросов, посвященных сопоставлению закономерностей развития ритмической деятельности и ее регуляции в различных функциональных системах.

Наши собственные данные, подтвержденные работами других исследователей [Кулаев и др., 1999; Бурсиан и др., 2001], показали, что ритмы одного частотного диапазона, регистрируемые в различных функциональных системах организма сходны по своей онтогенетической динамике и на определённых этапах развития обладают близким регуляторным, медиаторным и метаболическим статусом. Это означает, что экзогенное введение какого-либо фармакологического агента, вызывающего определённые изменения паттерна ритмической активности одной физиологической структуры, вызовет или может вызвать при некоторых дополнительных условиях (в зависимости от того, приведёт ли это к развитию атипичного характера функциональной активности структуры) в другой физиологической структуре однонаправленные изменения паттерна активности, имеющего те же ритмические составляющие. Однонаправленность онтогенетической динамики временных показателей ритма лучше всего просматривается на примере околосекундного ритма. В период с нескольких часов после рождения и до 16-х суток происходит сокращение длительности периода ритма. Так, ритм дыхания за этот промежуток времени сокращается с 1.3 до 0.4 сек, ритм локомоторной активности, - с 1.4 до 0.7 сек. Несколько позже, что может быть связано с особенностями изменения характера питания крысёнка, происходит сокращение периода ритмической сегментации кишки с 3.5 до 2.2 с. Ритмы декасекундного и околоминутного диапазонов не претерпевают столь выраженных изменений и их временные параметры в пределах активности определённой функциональной системы с возрастом существенно не изменяются. Однако показано, что в онтогенезе может изменяться представленность различных компонентов медленноволновой части паттерна активности структуры [Кузнецов, 1998а; Бурсиан и др., 2001].

Рассматривая вопрос онтогенетических особенностей ритмической активности возбудимых структур нельзя не коснуться вопроса их регуляции. Применительно к соматической нервной системе, где первичные ритмы наиболее ярко выражены, речь может идти о холинергической и адрененергической системах.

Длительное время считали [Marshall, McLennan, 1972; Раевский, 1991 и др.], что центральные механизмы холинергической синаптической передачи созревают позже других медиаторных систем. Результаты проведенных нами экспериментов свидетельствуют о том, что с первых часов постнатального развития активация или инактивация центральных Н-холинореактивных структур ведет к соответствующему изменению характера моторной

активности. Идентичность наблюдаемых при этом реакций тем, которые возникают при воздействии на катехоламинергические системы, позволяет предположить, что холинореактивные системы оказывают влияние на деятельность спинальных генераторов не непосредственно, а опосредованно через нисходящие катехоламинергические системы. В свою очередь об уровне активации катехоламинертческих систем с известными ограничениями можно судить по параметрам характерной для ранних этапов развития СПМА.

С учетом дозозависимого характера влияния Н-холиномиметиков и эффектов введения холинолитиков оказалось возможным представить зависимость активности нисходящих катехоламинергических систем от уровня активации центральных Н-холинорецепторов следующим образом. Повышение до определенного уровня активности холинореактивных систем приводит к усилению нисходящих катехоламинергических влияний, чрезмерная активация (высокие дозы никотина) вызывает тормозный эффект, наблюдаемый также при снижении активности холинореактивных систем после введения холинолитиков. Такой характер зависимости говорит о наличии модулирующих влияний Н-холинореактивных систем на активность катехоламинергических нейронов. Снижение катехоламинергических влияний и, как следствие, торможение моторной активности могут быть связаны с угнетением активности катехоламинергических нейронов (пессимальное торможение) или, что более вероятно, с инактивацией центральных Н-холинореактивных систем. Развитие фазы депрессии после генерализованной судорожной активности, вызванной никотином, описано при электроэнцефалографическом исследовании лимбических структур [Аничков. 1982]. Неспособность холинергических систем затормозить активированную экзогенными катехоламинами СПМА связана, по всей вероятности, с различным уровнем воздействия: Н-холинорецепторов на уровне ствола мозга и L-ДОФА — на уровне спинномозговых терминалей катехоламинергических нейронов.

Таким образом, установлено, что в раннем постнатальном онтогенезе центральные Н-холинореактивные системы опосредованно через нисходящие катехоламинергические системы играют определенную роль в обеспечении нормальной деятельности спинальных центров моторного возбуждения. В процессе развития их участие в этих процессах может снижаться. О такой возможности свидетельствует тот факт, что у крысят сразу после рождения холинергические нейроны расположены диффузно и обнаружены в областях, где они отсутствуют у взрослых животных [Armstrong et al., 1987]. Не исключено также, что для возникновения потенцирующего эффекта у крысят старшего возраста из-за развивающегося возрастного торможения требуется создание дополнительных условий. Полученные данные свидетельствуют о гетерохронном развитии элементов центральных холинергических систем, часть из которых эффективно функционирует уже к моменту рождения животного. Следует также обратить внимание, что анализ ВСР, проведенный на фоне усиления парасимпатических влияний на сердце, выявил наличие уже у 4-дневных животных (а не 10-дневных, как считалось ранее) эффективных механизмов парасимпатического контроля над частотой сердечного ритма.

Результаты, полученные при исследовании адренергических влияний на

процессы ритмического возбуждения, свидетельствуют о том, что активация адренергических структур сопровождается усилением СПМА, повышением частоты дыхания и сердечных сокращений. При этом наблюдается усиление зависимой от СПМА частотной модуляции ритма дыхания. Как известно, центральные эффекты, развивающиеся в организме после инъекции адреномиметика изоамина, носят дозозависимый характер и обусловлены его способностью вытеснять экстравезикулярный норадреналин и дофамин из адренергических окончаний. Установлено, что инъекция изоамина значительно увеличивает в паттерне активности возбудимых структур выраженность декасекундного ритма. Однако, воздействие ни на а- и р-адренорецепторы, ни на дофаминовые рецепторы не вызывает значимых изменений данного диапазона ритмов. Исходя из этого, можно предполагать, что усиление декасекундного ритма связано со способностью изоамина угнетать активность пентозофосфатного цикла. Введение адренолитиков снижают ЧДД. Изоамин их восстанавливает, усиливая при этом патологические нарушения ритма дыхания, возникшие при инъекции симпатолитиков. Блокада а-адренорецепторов фентоламином приводит к периодическому выпадению дыхательных циклов. Пропранолол не только сам не нарушает ритм дыхания, но даже в некоторой степени стабилизирует его. Премедикация пропранололом способствует возникновению пачечной формы дыхания после введения животному изоамина. Это дает нам основание предполагать, что при достаточно высоком уровне чувствительности а-адренорецепторов (или нарушении баланса между Р- и а-рецепторами в пользу последних) активация адренергических структур приводит к развитию дисфункции дыхательной системы. Анализ полученных данных показал, что частотная модуляция дыхания, усиливающаяся при воздействии на адренореактивные структур!,I, у большинства животных коррелирует с изменениями моторной активности. Однако имеется ряд особенностей, связанных с действием на различные типы адренорецепторов. На фоне блокады р-адренорецепторов наблюдается картина, в целом характерная для изоаминового воздействия, но с замедлением ритма дыхания сразу за моторным комплексом. На фоне блокады а-адренорецепторов - наоборот, гиперболизированная форма изоаминового воздействия: прогрессирующее учащение ЧДД с середины периода моторного покоя и до середины моторной вспышки. В целом, создается впечатление, что в условиях изоамин-индуцированного повышения моторной активности происходит подготовка организма к последующему моторному акту с целью сохранения кислородного гомеостазиса. Введение изоамина приводит к усилению околоминутного и, особенно, декасекундного ритма активности. Похожие изменения наблюдаются и при блокаде р-адренорецепторов: СПМА усиливается, добавляются компоненты декасекундной ритмики. При блокаде а-адренорецепторов существенного изменения выраженности и паттерна моторной активности не происходит, однако возможно незначительное усиление той ритмики, которая присутствовала в фоне. Таким образом, в раннем онтогенезе адренергические структуры оказывают значительное влияние на выраженность и паттерн СПМА.

Изменения частоты сердечного ритма, его амплитудной и частотной модуляции оказались в полном соответствии с ожидаемыми после

фармакологических воздействий. Происходит снижение ЧСС под влиянием адренолитиков и ее восстановление после введения изоамина. Синусовый ритм сердца сохраняется без каких-либо патологических нарушений.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ведущее значение в нормальном межсистемном взаимодействии имеет сохранение баланса активности между отдельными адренергичсскими струкгурами.

В процессе работы нам удалось обнаружить еще одну функциональную систему организма, в деятельности которой имеются ритмические компоненты рассматриваемого частотного диапазона. Речь идет о системе терморегуляции. На крысятах было проведено исследование колебаний ректальной температуры при параллельной регистрации СПМА, дыхания и электрической активности желудка. Установлено, что существуют колебания температуры тела с амплитудой порядка 0.04-0.09°С, лежащие в околосекундном - околоминутном диапазоне и совпадающие с возникновением ритмического возбуждения в ряде функциональных систем организма. Проведенный спектральный анализ температурных осцилляций не выявил значимых возрастных различий. Однако о [мечено, что для крысят старших возрастных групп характерна более низкая амплитуда осцилляций и более узкий диапазон встречающихся ритмов. Появление вспышек моторной активности приходится на периоды, близкие к экстремумам колебаний температуры, причем фаза температурной волны оказывается не существенной. Встречаются длительные периоды отсутствия температурных и моторных колебаний. Возникновению моторного возбуждения предшествует появление колебаний ректальной температуры, однако, жесткой зависимости одного процесса от другого, тем не менее, не отмечается. Амплитуда температурных осцилляций в определенной степени зависит от характера моторной активности. Она увеличивается (при этом становится больше период волны) в моменты высокоамплитудных моторных разрядов, что может быть связано с усилением термопродукции при активации двигательной активности. Возможно, данные температурные осцилляции, опосредованные вазомоторными реакциями, отражают динамику метаболических процессов и могут являться одним из триггерных элементов запуска ритмического возбуждения.

Феноменологическая схожесть параметров однопорядковых ритмов, регистрируемых в разных структурах, предполагает наличие общих механизмов, лежащих в основе их генерации. Одним из главных претендентов на роль такого единого звена представляется наличие общего метаболического субстрата.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕНЕРАЦИИ ПЕРВИЧНЫХ РИТМОВ ВОЗБУЖДЕНИЯ

Изменения моторной и дыхательной активности при изменении уровня активности метаболических процессов, связанных с функционированием пентозофосфатного цикла

В эволюции живых существ приоритет принадлежит структурам с низкой активностью окислительного фосфорилирования, что делает их менее

чувствительными к изменениям факторов внешней среды. Филогенетически древние структуры, имеющие тип метаболизма, близкий к эмбриональному, который основан на преимущественном функционировании пентозного пути, слабо зависят от интенсивности дыхательных процессов в митохондриях и способны сохранять функциональную автоматическую ритмику даже под воздействием неблагоприятных факторов [ЬаЬоп1,1965; Аладжалова и др., 1971]. Различные органы или ткани могут иметь преобладание ферментативного обеспечения одной системы метаболизма над другой. Исходя из этого, выделяют три типа метаболических систем. Тип А (пентозный тип) отличается богатым набором ферментов пути прямого окисления глюкозы (ГТПО), отсутствием или малой активностью цикла Кребса, а синтез АТФ осуществляется на пути Эмбдсна-Мейергофа. Это путь наиболее филогенетически древний, допускающий автоматическую функциональную ритмичность. Примерами структур с таким типом метаболизма являются сердечный пейсмекер, нейроглия (но не олигодендроглия), гладкие мышцы кишечника, эндокринные железы, ряд сократительных элементов кровеносных сосудов. Структуры типа Б (тип Эмбдена -Мейергофа - Кребса) богаты мигохондриями и отличаются высокой окислительной способностью. Среди типичных представителей этого типа находится большинство нейронов, скелетные мышцы и ткани миокарда. Для третьего типа - В, смешанного, характерно выраженное развитие обоих путей. К типу В можно отнести олигодендроглию, клетки печени, лейкоциты. Принадлежность к тому или иному типу не является абсолютной. Так, незрелый нейрон, не обладая окончательным митохондриальным ферментативным набором, ведет себя как примитивная система пентозного типа. Жестко, по мнению Лабори, выдерживается следующее правило: всякая ритмическая деятельность свидетельствует о наличии в клетке как минимум двух типов метаболизма - А и Б, причем наличие цикла Кребса необязательно [ЬаЬогк, 1965, 1969].

В наших исследованиях введение ингибиторов ППО сопровождалось усилением функциональной активности изучаемых систем. Оно носит неодинаковый характер и зависит от используемого фармакологического агента, что может быть связано с особенностями влияния на метаболические системы. К числу ингибиторов пентозного пути относится ряд веществ, оказывающих влияние не только на метаболические процессы, но и непосредственное влияние на деятельность нервной системы (никотин, изоамин) или являющихся природными трансмиттерами (ацетилхолин, серотонин). Гидрохинон специфическим (трансмиттерным) эффектом на нервную систему, а. следовательно, и на моторную деятельность не обладает, что позволяет связать возникающие после его введения животному реакции преимущественно с воздействием на активность метаболических систем. В работах французских исследователей, проведенных как на целом животном при впутрибрюшинном введении гидрохинона, так и на препаратах изолированных органов с добавлением агента в инкубационный раствор, установлено, что возникающие функциональные сдвиги связаны с влиянием гидрохинона на уровень активности пентозного цикла (ЬаЬогц, 1965]. В случае введения крысятам гидрохинона полностью устраняется фаза покоя из характерного для ранних сроков развития СПМА околоминутного цикла активность - покой, а выраженность модулирующих высокоамплитудную

непрерывную активность ритмов минимальна В меньшей степени, но также исчезновение фазы покоя происходит и при инъекции никотина. Появление ряда ритмических составляющих в составе спонтанной моторной активности проявляется более выраженно при инъекции препаратов, в механизме действия которых содержится элемент высвобождения катехоламинергических медиаторов. Если торможение ППО осуществляется при нормальном (фоновом) уровне содержания катехоламинов, то возможный спектр возникновения ритмов охватывает период от околосекундного до околоминутного. На фоне же предварительного истощения депо катехоламинов только дополнительное введение L-ДОФА сохраняет данный феномен.

Дестабилизация фонового ритма активности и диссоциация сокращения диафрагмальных и межреберных мышц при введении ингибиторов пентозного цикла наблюдается и при анализе дыхательной активности крысят. На этом фоне особенно интересно возникновение четкого околосекундного ритма дыхания и моторной активности при введении L-ДОФА. Оно свидетельствует не только о единстве механизмов, лежащих в основе ритмообразования, но и многоуровневости их организации. Чем более тлубокие процессы жизнедеятельности затрагиваются, тем больший спектр физиологических реакций наблюдается на уровне функционирования той или иной системы. Очевидно, что не только, а может и не столько, появление более медленного интегрального биоритма структуры сопровождает возникновение каждого нового уровня организации биоструктуры [Загускин, 1986], но и ширина спектра воспроизводимых ритмов. Вместе с тем нельзя не отметить, что даже на клеточном уровне можно наблюдать практически весь диапазон рассматриваемых ритмов, который связан с протеканием тех или иных метаболических процессов [Гринченко и др., 1989]. Г.Лабори [1965] на основании своих исследований и анализа литературных данных пришел к выводу, что различные структуры, имеющие общий тип метаболизма и находящиеся в одинаковых условиях реагируют сходным образом на действие тех или иных метаболических агентов. В частности, показана правомочность проведения аналогии в реакциях гладкомышечных волокон (тонкий кишечник) и невроглии.

Поскольку катаболизм глюкозы в живой клетке может осуществляться по двум основным путям: пути прямого окисления (пентозный цикл) и по пути анаэробного гликолиза с последующим поступлением пировиноградной кислоты в цикл трикарбоновых кислот, перед нами встал вопрос о проведении следующего исследования, но уже с использованием ингибиторов цикла Кребса. Особый интерес представляет проведение сравнительного анализа влияния ингибиторов цикла Кребса на новорожденных и взрослых животных, гак как на ранних стадиях пре - и постнатального онтогенеза многие клеточные структуры организма (включая и нейроны), не обладая окончательным митохондриальным ферментативным набором, ведут себя как примитивные структуры пентозного типа [Guerraetal., 1967; Pilippidis, Ballard, 1969; Ballard, 1971].

Изменения деятельности сердечно-сосудистой, моторной и дыхательной систем при изменении уровня активности метаболических процессов, связанных с функционированием цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса)

Введение ингибитора цикла Кребса фторацетамида (ФАА) взрослым

крысам приводит у них к выраженным нарушениям в деятельности сердечнососудистой и дыхательной систем. Наиболее опасным является развитие синдрома острого легочного сердца и дизритмии дыхания. При интоксикации может наблюдаться возникновение вспышек сочетанных тахиаритмий сердечных сокращений и дыхания, а 1акже регулярных высокоамплитудных судорожных вздохов, следующих в декасекундном ритме. У новорожденных крысят значимые нарушения сердечной деятельности и дыхания отсутствуют. Гибель крысят наступает вследствие общего истощения организма, сопровождающегося остановкой развития. Обнаруженный факт может служить еще одним подтверждением того, что на ранних стадиях онтогенетического развития возбудимые структуры зависят от аэробных путей метаболизма в меньшей степени, чем в дефинитивном состоянии. И здесь наблюдается некий дисбаланс: с одной стороны имеет место повышенная устойчивость организма к гипоксическим состояниям, с другой - резко нарушаются процессы нормального развития. Эти факты могут служить подтверждением того, что в условиях угнетения ферментативных реакций цикла Кребса происходит активация физиологических процессов, обусловленных деятельностью альтернативных метаболических процессов. В пользу данного положения говорит и отсутствие онтогенетически обусловленного торможения спонтанной моторной ак1Ивностн у отравленных ФАА крысят (рис.2), подтверждающее наше раннее предположение об отсутствии жесткой зависимости декасекундного и минутного ритмов от активности нейронных структур.

У крыс всех возрастных групп введение ФАА приводит, после кратковременного усиления симпатической активности, к постепенному устойчивому преобладанию парасимпатических влияний на ВСР. Таким образом, создается ситуация, когда в организме ингибируются аэробные пути метаболизма, а доминирующую роль в регуляции физиологических реакций начинает играть холинергическая система, то есть наличествует совокупность признаков, характерных для фило- и онтогенетически ранних стадий развития. На этом фоне у взрослых животных начинают выявляться ритмические феномены, не свойственные дефинитивному уровню.

Проведение серии опытов с применением ингибитора цикла Кребса подтвердило ведущее значение анаэробных метаболических путей в реализации процессов эндогенного возбуждения. Это касается не только развивающегося организма, когда спонтанное возбуждение является нормой, но и взрослых животных. Нами уже была выдвинута гипотеза, что в различных дефинитивных генераторах ритмического возбуждения при определенных условиях могут воспроизводиться ритмы некоторых частотных диапазонов, не свойственные деятельности нормально функционирующей структуры. Большую роль при этом играет баланс тормозных и возбуждающий влияний, а также уровень интеро- и экстероцептивной афферентации. В настоящем разделе работы эта гипотеза получила еще одно подтверждение. Изменение уровня экстероцептивной афферентации влияло на выраженность декасекундной ритмики, будь то пароксизмы дыхания или вспышки тахикардии.

Учитывая, что возникновение эндогенной ритмической активности связано с изменением уровня активности пентозофосфатного цикла, нельзя исключить,

чго воздействие ФАА (усиливаемое введением уретана) приводит к торможению цикла Кребса и переходу углеводного метаболизма в структурах, участвующих в воспроизведении ритмов, на утилизацию субстрата по пути

■ ■ ■ ■ ■ I ■ ■ ■ 1 1 ■ ■ ■ ■ I ' ■ ■ ■ I ■ 1 ■ ' I • ■ ■ ■ I ■ ■ ■ ■ I * ■ ■ ■ I ■ ■ ■ ■ I ■ ■ ■ 1 I ■ ■ ■ ■ I

га ю «о ас ю к и «о но 1Я >а

Рис.2. Регистрация ЭКГ (/), ЭМГ (2) и дыхания (3) у контрольного (а) и отравленного фюрацетамидом (доза 50 мг/кг) крысят на 2-е (б) и 3-й (в) сутки обследования.

По оси абсцисс - время регистрации (с), по оси ординат - амплитуда сигнала (мВ).

прямого окисления глюкозы. Возможно, что одной из причин нарушения дыхательного ритма может являться нарушение деятельности нейронного аппарата дыхательного центра. Так, ранее было показано, что следствием тормозного действия фторацетата натрия на цикл Кребса глиальных клеток является подавление ритмической дыхательной активности [НиЬтапп е1 а1., 2000].

Таким образом, принадлежность структуры к определенному метаболическому типу действительно дает возможность не только эффективно на нее воздействовать, но и прогнозировать ее способность к воспроизведению первичных ритмов возбуждения, что нам удалось сделать по отношению к сердечному пейсмекеру в раннем постнатальном онтогенезе крысят.

ВОСПРОИЗВЕДИ ШЕ ДРЕВНИХ (ПЕРВИЧНЫХ) РИТМОВ

ВОЗБУДИМЫМИ СТРУКТУРАМИ ОРГАНИЗМА В ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ

УСЛОВИЯХ

Одной из важнейших систем жизнеобеспечения организма, работающей в ритмическом режиме, является дыхательная система. В раннем постнатальном

онтогенезе ритм дыхания в определённой степени связан с ритмом СПМА. Воздействие на центральные холинореактивные структуры приводит к изменению не только моторной активности, но и параметров внешнего дыхания. Для нашего исследования наибольший интерес представляют изменения,

.лл/иим/ии^лшлмл,

'Ж+НП+тНШ

Рис.3. Дыхательный ритм у 2-суточного крысенка (а,б), появление у него сдвоенных дыхательных движений, а также комплексов дыхательных движений у 0-суточного крысенка (в, г), возникающих с периодом 10—15 с после инъекции лобелина в дозе 50 мг/кг

Отметка времени (с): а, в— 1;б,г— 10.

происходящие после введения лобелина в дозе 50 мг/кг. Описанные ниже реакции получены после инъекции этой дозы препарата.

Нам не удалось обнаружить значимых онто1енетических различий в характере наблюдаемых эффектов у крысят исследованных возрастных групп. Однако следует отметить наличие возрастных отличий в способности дыхательной системы к воспроизведению описываемых феноменов. Так, они наблюдаются у всех крысят 0—5-суточного возраста, 75 % 7-суточных и 57 % 16-суточных крысят. В чем же эти феномены заключаются? В основном это качественное изменение характера ритма дыхания (рис.3). Вслед за замедлением ритма в первые минуты после инъекции происходит становление нового ритма дыхания. Чаще всего это ритм с периодом порядка 10—15 с, который в процессе своего становления может варьировать от 5 до 20—25 с. Первоначально он представлен глубокими одиночными или сдвоенными (рис.3, б) циклами вдох—выдох. Через 5—15 мин количество таких циклов увеличивается, образуя комплексы дыхательных движений (рис.4, в), с циклом вдох—выдох внутри них порядка 1 с и с сохранением в то же время основного дыхательного ритма 10—15 с (рис.4, г). Такая форма дыхания сохраняется в течение 30—45 мин, после чего комплексы с околосекундной периодикой редуцируются, заменяясь одиночными циклами вдох—выдох, следующими в ритме 10—15 с на протяжении всего дальнейшего времени исследования. Возникновение ритмов двух порядков (1с и 10—15 с) после введения лобелина встречается у 35—40 % крысят 0—7-суточного возраста

и у 14 % 16-суточных крысят. В остальных случаях (40—65 % крысят, реагирующих на инъекцию изменением ритма дыхания) наблюдается ритм 5—15 с с одиночными или сдвоенными дыхательными циклами. Следует отметить, что тенденция к периодическому возникновению пачечной формы дыхания отмечается у 30% интактных новорожденных крысят.

Инъекция крысятам никотина не вызывает столь же четко выраженного эффекта, как при введении лобелина, но может спровоцировать появление комплексов дыхательных движений, напоминающих судорожное дыхание.

Следующей функциональной системой, подвергнутой нашему исследованию, стала сердечно-сосудистая система, имеющая в норме, пожалуй, самые жесткие рамки вариабельности ритма и минимальные возможности для его произвольной корректировки. Более того, в постнатальном онтогенезе первичные ритмы исследуемых нами диапазонов хоть и встречаются в качестве модулирующих ритмов, но не являются ришозадающими, т.е. не воспроизводятся собственно сердечными пейсмекерами.

Обнаруженная при исследовании острого отравления животных перекисью водорода (Г1В) пролонгация электрической активности сердца после остановки дыхания и развитие в этих условиях извращений сердечною ритма подтолкнули нас к проведению опытов с исследованием изменения сердечного автоматизма у новорожденных крысят при активации холинергических структур, а также в условиях ограничения жизненных функций животного.

Установлено, что изменение уровня активации холинергической системы, осуществляемое до пневмоторакса, вызывает замедление ритма сердечных сокращений (СС) и появление периодов более частых СС. После пневмоторакса выраженность синдрома усиливается. Периоды чередования медленного и быстрого ритмов могут занимав до 1-2 минут. Развитие патологического процесса приводит к развитию синоаурикулярных и агриовентрикулярных блокад. Происходит изменение паттерна СС и возникновение комплексов электрических потенциалов желудочков, следующих в декасекундном, а затем минутном ритме, и разделенных периодами полной асистолии или сохраненными потенциалами возбуждения предсердий. При отведении электрограммы миокарда у крысят, находящихся без фармакологического воздействия в состоянии двустороннего пневмоторакса, оказалось возможным наблюдать извращение синусового ритма СС, развивающееся в течение 2-2.5 часов после остановки дыхания и сходное с описанным выше.

Проведенный фармакологический анализ показал, что наиболее выраженным провоцирующим возникновение атипичных сердечных ритмов эффектом из исследованных препаратов (холино- и адреномиметики, холинолитики, метаболические яды) обладает ПВ. Введение Г1В не только более рельефно проявляет новый паттерн сердечного ритма, но и существенно пролонгирует способность сердечных пейсмекеров к генерации ритма в условиях полного отсутствия внешнего дыхания (рис.4).

Такой эффект может быть связан с комплексным характером влияния ПВ на физиологические параметры сердечно-сосудистой и нервной систем. Известно, что результатом действия высоких доз ПВ является чрезмерное повышение активности ядер блуждающего нерва (как следствие - угнетение активности дыхательного центра) и развитие газовой эмболии, приводящей к развитию острого легочного сердца и накоплению газовых пузырьков в полостях сердца и

Рис.4. Электрограмма миокарда желудочков 7-дневного крысенка после введения перекиси водорода (доза 115 мг/кг) и последующем двустороннем пневмотораксе. Дискретные записи через 20 (а), 40 (б), 60 (в), 65 (г), 75 (д) и 80 (с) минут после пневмоторакса. Наличие периодов тахи-брадикардии (б-в) и развитие комплексов сердечных сокращений (г-е).

(локальной) оксигенации тканей миокарда, когда длительность сохранения активности возбудимых элементов сердца ограничивается в основном наличием метаболических субстратов, необходимых для жизнедеятельности клетки. Осуществляя воздействие на определенные звенья метаболизма можно затормозить или усилить развитие процессов спонтанного возбуждения в различных функциональных системах организма. Энергетическое обеспечение деятельности сердечных пейсмекеров базируется на катаболизме глюкозы в пентозофосфатном цикле [ЪаЬогй, 1965]. В наших исследованиях ингибитор пентозного цикла гидрохинон эффективно влиял на спонтанное соматомоторное возбуждение, систему терморегуляции и дыхания. Однако введение гидрохинона не оказывало значимого эффекта па трансформацию сердечного ритма, что позволяет предполагать, что причиной атипичного характера деятельности пейсмекеров является изменение не их эндогенной активности, а внешних механизмов регуляции.

Основываясь на результатах опытов с воздействием на холинореактивные структуры, представляется возможным, что важным элементом (применительно к нервно-медиаторным реакциям) в развитии феномена извращения синусового ритма сердца является активация периферических звеньев холинергической системы, ведущая к усилению афферентной импульсации. При этом не столь

значимым является повышение тонуса холинергической системы в целом. Об этом свидетельствует малая эффективность инъекций ацетилхолина, прозерина, никотина и, напротив, значительно потенцирующее аритмию введение стимулятора Н-холинорецепторов каротидных клубочков цитизина и, в меньшей степени, более слабого дыхательного аналептика лобелина. Угнетение активности холинорецепторов каротидных клубочков ганглиоблокатором бензогексонием, обладающим выраженным периферическим действием, не только не потенцирует развитие комплексов СС или периодов тахи-брадикардии, но в принципе способствует сохранению синусового сердечного ритма у животных, подвергшихся двустороннему пневмотораксу. Инъекция ганглерона вызывает широкий спектр патологических реакций, в том числе и возникновение комплексов желудочковых сокращений, следующих в декасекундном или околоминутном ритме. Этот препарат обладает наряду с периферическим холинолитическим также и центральным действием. Следовательно, возникающие феномены можно отнести на счет угнетения центральных Н-холинореактивных структур. Но, как показано в настоящем и ранних исследованиях, возникновение комплексов СС и периодов тахи-брадикардии отмечается при активации этих структур. Таким образом, учитывая результаты опытов с холинолитиками, представляется обоснованным вывод о том, что возникновение атипичных сердечных реакций, наблюдаемых нами в эксперименте, обусловлено кардинальным изменением уровня активности центральных холинореактивных структур, как в сторону его увеличения, так и угнетения.

11111 НЦ'Н'

а о

-э <

ЯО 1ЭО 1<«0 1 во 1вО

Рис.5. Электрокардиограмма 4-суточного крысёнка в норме (а) и через 20, 30, 45, 60, 90 мин (6-е) после инъекции фосфакола в дозе I мкг/кг массы тела. Преходящее нарушение синусового ритма сердца с развитием синдрома тахи-брадикардии.

Здесь и на рис.6-8: по оси абсцисс - время регистрации (с), по оси ординат -амплитуда сигнала (мВ).

Данное положение нашло подтверждение в опытах с инъекцией крысятам

малых доз ингиби гора холинэстераз фосфакола. Малая доза препарата приводит к развитию умеренной брадикардии без нарушений сердечного ритма. При увеличении дозы до 1 мкг/кг возникает выраженная брадикардия, на фоне

Рис.6. Регистрация электрокардиограммы (а, в, д) и внешнего дыхания (б, г, е) у 4-суточного крысёнка в норме (а, 6) и через 30, 75 мин (е-е) после инъекции фосфакола в дозе 1 мкг/кг массы тела. Развитие брадикардии и возникновение на её фоне декасекундного ритма комплексов частых сердечных сокращений. Устойчивое нарушение ритма дыхания.

которой развивается длительная преходящая аритмия, представляющая собой сменяющиеся в декасекундном (рис.6) или околоминутном (рис.5) ритме комплексы сердечных сокращений, разделенные на порядок более медленной периодикой.

Развитие подобного ритма мы наблюдали при активации центральных Н-холинореакгивных структур и развитии двустороннего пневмоторакса. Результаты данного исследования позволяют говорить о парадоксальном сердечном ритме не как об атональном, не свойственном «живому» организму, а как об особой форме функционирования сердечных пейсмекеров, обусловленной нарушениями регуляторных механизмов сердца.

Анализ данных, полученных в экспериментах с одновременной регистрацией электрограммы миокарда и активности блуждающего и симпатических нервов, показал, что в условиях одностороннего пневмоторакса четко отслеживается совпадение амплитудно-частотной модуляции СС с разрядами вагуса (рис.7). Характер модуляции изменяется с течением времени, становясь менее правильным и менее зависимым от нейрональных разрядов. В условиях двустороннего пневмоторакса, после остановки дыхания мы не обнаружили значимой корреляции между характером активности на нейрограмме и сердечным ритмом. Взаимосвязи между ритмом СС и

3 оо о оо

характером активности на нейрограмме симпатического нерва нам обнаружить не удалось. Несмотря на отсутствие прямой зависимости паттерна сердечного ритма от характера нервной активности, наблюдаемые нами патологические реакции изменения сердечного ритма оказались в определенной зависимости от целостности нервных стволов. Их травматизация или перерезка устраняет атипичный ритм СС и приводит к развитию прогрессирующей брадиаритмии вплоть до полного прекращения сердечной деятельности. Не исключено, что для реализации феномена воспроизведения первичных ритмов возбуждения требуется определенный уровень и адекватность механизмов активации возбудимых структур, которые обеспечиваются как определенными гуморальными факторами, так и целостностью структурных образований, обеспечивающих баланс возбуждающих и тормозных влияний.

Рис.7. Одновременная регистрация электрограммы миокарда (1) и нейрограммы правой ветви блуждающего нерва (2) у 7-лневного крысенка через 10 (а), 30 (б-в) мин после одностороннего пневмоторакса и 45 мин после двустороннего пневмоторакса (г), осуществленного на 40-й мин одностороннею пневмоторакса. Амплитудно-частотная модуляция сердечного ритма, совпадающая со вспышками возбуждения, регистрируемыми в блуждающем нерве (а-в) и отсутствие активности в вагусс при возникновении комплексов сердечных сокращений (г).

О возможности существования множественных и, более того, независимых друг от друга очагов пароксизмального возбуждения свидетельствует рис.8. На электрограмме миокарда, отводимой после инъекции ПВ и последующего пневмоторакса, видно развитие полной атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) с независимыми предсердным и желудочковым ритмами (рис.8, а). К 40-й минуте после пневмоторакса возникают комплексы более частых предсердных сокращений, ритм которых достигает 200/мин (рис.8, б). Что касается более высокоамплитудного желудочкового ритма, то возникновение пачечной формы

активности происходит позднее и независимо от активности предсердий (рис.8, в-г). Предсердный ритм в данном случае оказался более устойчивым и сохранялся после

исчезновения активности желудочков Примером развития полной АВ-блокады и генерации пачечной формы желудочкового ритма может служить случай,

ч 4 . А ■ А - • ■■j, t ■ -4- • t t

4M.

Л».

f

ив м 2с 5К Зо

Рис 8 Развитие нарушений проводимости у 12-и (а-г) и 7-дневных (д-е) крьюп после введения перекиси водорода (а-д) и ганглсропа (с) (дозы 115 и 3 мг/кг соответственно) в условиях двустороннего пневмоторакса Регистрация электрограммы миокарда через 30 (а), 40 (б), 50 (в). 60 (i). 75 (д) и 20 (е) минут после пневмоюракса. Возникновение независимых друг от друга прсдсердных и желудочковых комплексов возбуждения с периодом около 30 с (б-г).

представленный на рис.8, (д). Он является примером воспроизведения возбудимыми структурами декасекундного ритма, возникающего при активации Н-холинореактивных структур. Отмечено также сочетанное возникновение атриовентрикулярных и синоаурикулярных блокад, создающих подобие декасекундного ритма активности желудочков (рис.8, е). Примечательно, и на это следует обратить особое внимание, что и предсердный и желудочковый ритмы, генерирующиеся возбудимыми элементами сердца, как при наличии нарушений проводимости, так и без них, могут модулироваться ритмами более высокого порядка (декасекундным и околоминутным), характерными для функционирования многих возбудимых структур.

Мы вынуждены ограничить себя в трактовках наблюдаемых электрофизиологических феноменов в силу специфики объекта исследования: во-первых, с большой долей осторожности можно переносить клиническую интерпретацию ЭКГ-синдромов с человека на крысят и, во-вторых, нельзя забывать, что мы имели дело или со значительным нарушением регуляторных механизмов

сердечного ритма, или с умирающим сердцем, а, следовательно, развитием целого комплекса патологических процессов. Это заставило нас сконцентрироваться на общих тенденциях трансформации сердечного ритма и наличии в его паттерне ритмических компонентов, характерных для функционирования онтогенетически незрелых возбудимых структур. В первую очередь обращает на себя внимание феноменологическое сходство изменений ритмической активности возбудимых структур сердца, возникающих после различных по характеру воздействий повреждающих факторов (пневмоторакс, высокие дозы фармакологических препаратов). Из всего спектра наблюдаемых реакций можно выделить две основные - чередование периодов тахи- и брадикардии, а также возникновение комплексов частых сердечных сокращений, разделенных периодами асистолии желудочков или полного отсутствия электрической активное!и. Временной диапазон следования комплексов представлен декасекундным и околоминутным ритмами. Индивидуальные различия носят, как правило, количественный характер и в значительной степени зависят от возраста подопытного животного. Нам не удалось получить значимых изменений синусового ритма у крысят старше 16-дневного возраста. Это может служить показателем как более высокой лабильности сердечных пейсмекеров в раннем онтаенезе, так и ужесточением регуляторных механизмов, ограничивающих способное ¡ь пейсмекеров к генерации широкого спектра ритмической активности.

Полученные в настоящей работе результаты согласуются с выдвинутыми Л.А.Орбели положениями об эволюции иннервационных отношений и данными о высвобождении находящихся в латентном состоянии древних ритмов возбуждения при воздействии на организм альтерирующих факторов. Феноменологическое сравнение встречающихся в клинической практике аритмий с наблюдаемыми нами извращениями сердечного ритма обнаружило значительное сходство последних с синдромом слабости синусового узла (СССУ) и, в частности, с одним из его типичным компонентом, описываемым как синдром тахи-брадикардии (СТБК). СТБК является частью СССУ и относится к группе нарушений, связанных с остановкой синоатриального узла и дальнейшим вовлечением в процессы рит мообразования атриовентрикулярного узла и ножек пучка Гиса. Часто патологический процесс охватывает множественные области возбудимой системы. Наиболее яркими клиническими проявлениями СССУ являются синкопальные и предсинкопальные состояния. Дисфункция синусового узла может быть спровоцирована воздействием острых повреждающих факторов или являться проявлением отдаленных последствий ранних травм. Несмотря на то, что предрасположенность к СССУ приписывается лицам средней и старшей возрастной групп [Чазов, 1982; Нефедова и др., 1999], именно в детском возрасте, когда регуляторные системы еще несовершенны, на долю СССУ приходится до 30% среди всех нарушений сердечного ритма.

На основании проведенных эксперименюв можно предположить, что как в искусственно создаваемых патологических условиях, так и в случае СССУ имеет место высвобождение древних ритмов возбуждения, в норме находящихся в латентном состоян пУ"тКУ( (^Щ^ИЦЯП* и внутрисистемных регуляторных влияний. Если тринад|БЛ.ЙО<ЯЩ1ние> I что в результате

СПетфвург | 1 09 Ж «V ' ■ »и-ча»

экспериментов нам удалось воссоздать условия функционирования сердечных пейсмекеров, сходные с имеющимися при клиническом СССУ, то становится объяснимой неэффективность медикаментозного лечения синдрома. Не исключено, чго положительные результаты может дать комплекс мероприятий, направленных на нормализацию уровня регуляторных, в первую очередь тонических, влияний на регуляторные и возбудимые структуры сердца. Опьиы с бензогексонием показали, ню не бесперспективным с точки зрения купирования пароксизмов СТБК представляется развитие исследований с воздействием на рецепторы карогидного синуса.

На основе анализа трансформации сердечного ритма можно предполагать, что клинический СССУ является следствием диссолюции, т.е. последовательным высвобождением древних ритмов возбуждения вследствие нарушения регуляторных механизмов. В качестве косвенного подтверждения последнего можно привести данные, полученные канадскими исследователями на культуре эмбриональных сердечных клеток. В зависимости от сроков инкубации происходит смена характера и паттерн возбуждения, отслеживаемый по Са2+-зависимой флуоресценции. Изменения, обуславливающие различия в характере активное!и, авторы исследования связывают с плотностью культуры и состоянием межклеточных взаимодействий [Bub et а!., 2003]. Па ранних этапах развития (7-дневный эмбрион) существуют обособленные очаги возбуждения, акшвирующиеся в определенном правильном ритме независимо друг от друга Упрочение взаимосвязей между клетками, возникновение единого доминантного очага возбуждения приводит к становлению единого ритма. Обращает на себя временная организация флуктуации спонтанной сократительной активности миоцитов - 40 45-секуццная периодика постепенно сменяется околосскундным ритмом сокращений. Временная организация данной активности сходна с парадоксальным сердечным ритмом, наблюдаемым в наших исследованиях. Результаты работы Bub с соавторами (2003) перекликаются с другими исследованиями [Войно-Ясенецкий с сотр., 1979; Mandel et al„ 1999; Östborn et al., 2001], общим в которых является феномен нарушения нормального паттерна ритмической активности, возникновения СТБК или иных форм пачечной активности, характерных для более ранних стадий фило- и онтогенетического разви гия. 11ричиной диссолюции во всех случаях являлось нарушение межклеточных взаимодействий в ритмо1енных струюурах. Как показал Войно-Ясенецкий, у сцифомедуз хирургическая изоляция ганглия краевого органа от других нервных структур приводит к упорядочению и четкой выраженности ритмических компонентов в паттерне активности пейсмекерных механизмов ганглия. Примечательно, что в результате экспериментальных воздействий в совокупности с химической депривацией синаптических входов правильный околосекундный ритм трансформируется вначале в декасекундную, а затем и минутную периодику с внутрикомплексными сокращениями, имеющими начальный околосекундный ритм. Наблюдаемая динамика сходна с имеющимися при экстремальных воздействиях в наших экспериментах изменениями сердечного ритма и ритма дыхания, что позволяет судить о происходящих процессах как об общебиологической закономерности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературы, проведённый в начале нашей работы, показал, что проблема эндогенных источников первичных ритмов возбуждения находится в начальной стадии своего разрешения, как и много лет назад. Немаловажной причиной малой изученности генеза эндогенных ритмов является на наш взгляд нежелание исследователей признать наличие в различных структурах организма единых механизмов генерации ритма определенного частотного диапазона. Существует ряд работ, посвященных сопоставлению динамики физиологических процессов с изменениями биохимических реакций. Показано, что сверхмедленные потенциалы головного мозга усиливаются после обратимого подавления тканевого дыхания и перехода на гликолитический путь обмена. Связанные с этим изменения активного мембранного транспорта создают условия для генерации большого спектра ритмических процессов, отражающих включение регуляторных механизмов в разных системах. Ингибиторы метаболизма могут «выключить» один ритм, сохранив другой. По мнению автора возможен переход секундного ритма в декасекундный и обратно, причем такие переходы повторяются с минутным периодом, образуя систему ритмов [Аладжалова, 1979]. Для нервных структур характерно наличие циклических процессов с различными периодами, причем для их обнаружения необходимо "расшатать" гомеостатические системы энергетики [Аладжалова и др., 1971].

Очевидно, что не только, а может и не столько, появление более медленного интегрального биоритма структуры сопровождает возникновение каждого нового уровня организации биоструктуры, но и ширина спектра воспроизводимых ритмов. Сходных взглядов придерживаются и другие исследователи [Загускин, 1986; Гринченко и др., 1989]. Вместе с сем нельзя не отметить, что даже на клеточном уровне можно наблюдать практически весь диапазон рассматриваемых ритмов, который связан с протеканием тех или иных метаболических процессов. Так установлено, что колебания АТФазной активности имеют период 3-5 с, окисление сукцината происходит с периодом около 15 с, а колебания в гликолитической цепи составляют 1-3 мин [Israel et al., 1975; Hess, 1976].

Динамика выраженности и колебания временных параметров ритмических процессов обусловлены наличием многоуровневых систем регуляции и модуляции активности возбудимых структур. Подавляющее число исследователей, работающих с гладкомышечными органами, сохраняющими способность к спонтанному возбуждению на протяжении всего жизненного цикла, единодушны во мнении о миогенной природе автоматизма и важной роли в его регуляции нейрогенных и гуморальных факторов [Lang et al., 1998; Candenas et al., 2005]. Другим важным фактором активации миогенной спонтанной сократительной активности является изменение механических параметров объекта, сопровождающееся развитием определенных биохимических процессов в мембране и клетке [Войно-Ясенецкий, 1974; Шелковников и др., 1996; Овсянников, 1998].

Результаты проведенных нами исследований явились базисом для формирования представлений о механизмах реализации эндогенных ритмов, лежащих в основе физиологической активности различных возбудимых структур. Речь идет о спинальных моторных центрах, системе терморегуляции,

дыхательной и сердечно-сосудистой системах. Ритмические процессы, регистрируемые на системном уровне, представляются нам не результатом клеточного взаимодействия внутри конкретных структурных образований, а сложным единым процессом, отражающим фундаментальную способность возбудимых структур к воспроизведению реликтовых ритмов, связанных с протеканием определенных метаболических процессов. Возникновение и выраженность первичных ритмов в определенных функциональных системах организма может находиться в зависимости от регуляторных, в том числе и нейронных механизмов.

Гипотеза о структурно-функциональной организации деятельности генераторов первичных ритмов возбуждения

Вопрос о локализации источников ритмического возбуждения к настоящему времени остается еще открытым. Каждая группа исследователей, работая с той или иной функциональной системой или структурой организма и сталкиваясь с наличием в ее работе ритмической активности, пытается найти в пределах исследуемой системы определенную морфологическую структуру, генерирующую этот ритм. Тем не менее, безусловного успеха в этом добиться никому не удалось. В качестве примера можно привести широкий спектр мнений о наличии генераторов спонтанного возбуждения в кишечнике. По мнению одних исследователей существует два независимых пейсмекера в подслизистом (мейсснеровом) и межмышечном (ауэрбаховом) сплетениях [Jimenez et al., 1996; Pluja et al., 2001 J, no мнению других - четко локализованного и морфологически обособленного генератора вообще не существует [Климов, 1976; Wingate, 1983; Лебедев, 1987; Bercik et al, 2000J. Более корректно выглядят сообщения об обнаружении нескольких типов энтеральных нейронов, в том числе спонтанно разряжающихся и не имеющих синаптических входов от других нейронов. Данную группу клеток рассматривают в качестве пейсмекеров (осцилляторов) [Wood, 1979, 1981]. Способность к спонтанному сокращению, следующему в околоминутном ритме, сохраняет препарат миометрия магки человека независимо от места его иссечения. Авторы данного исследования пришли к выводу, что пейсмекерная активность есть неотъемлемое свойство всех гладких мышц матки [Шелковников и др., 1976].

На рисунке 9 мы попытались очень кратко и схематично показать основные взаимодействующие системы, баланс активирующих и тормозных влияний которых на клетки пейсмекера играет решающую роль в их функциональной активности. Данная схема не является полной, законченной и призвана лишь систематизировать наши представления об организации взаимодействия возбудимых структур организма.

Вероятно, нельзя привязывать возникновение эндогенного ритма к определенному специализированному морфологическому субстрату. Возникшая на ранних этапах развития жизни способность к воспроизведению животной клеткой ритмов определенного частотного диапазона закрепилась в процессе филогенеза и стала использоваться различными возбудимыми структурами для организации своей деятельности. В каждой структуре с различной степенью сложности организации, обладающей способностью к эндогенному возбуждению, имеются элементы с генетически закрепленными метаболическими особенностями, способствующими их спонтанной активации в определенном временном диапазоне.

При этом они могут выполнять функцию пейсмекера, чья активность задает ритм возбуждения окружающим клеткам. Не исключено, что в каждой возбудимой системе имеется совокупность элементов, способных воспроизвести весь спектр возможных ритмов. Их активация или торможение обусловлены морфологическими и функциональными особенностями системы. Пейсмекерные элементы, чья активность определяется мно! ими факторами (наличием или отсутствием метаболическо1 о субстрата; уровнем активации, обусловленным балансом между влияниями со стороны высших центров, интеро- и проприоцептивной афферентации (показано, например, что уровень активации периферической сенсорной системы обуславливает тесное функциональное взаимодействие между двумя независимыми моторными системами [Мопп, \^а1а, 2002]), гормонально-гуморальных факторов и др.; взаимными влияниями между возбудимыми структурами) могут входить в состав специализированных генераторов, осуществляющих регуляцию и модуляцию ритма в соответствии с физиологическими потребностями организма. Например, в качестве таких генераторов ритма в соматической нервной системе могут выступать тонически активные нейроны, позволяющие полуцентрам локомоторного генератора воспроизводить околосекундный ритм как согласованно, так и независимо от активности друг друга. Наши представления о структурно-функциональной организации незрелого моторного центра подробно ихтожены в одной из работ [Кузнецов, 2000].

Касаясь вопроса о существовании неких интегральных механизмов, осуществляющих поддержание необходимого уровня активации функциональных систем и синхронизацию в них процессов спонтанного возбуждения необходимо учитывать, что протекание метаболических процессов должно быть сопряжено с определенными температурными колебаниями. Следовательно, одним из претендентов на роль синхронизирующего фактора может являться изменение температуры тела. Действительно, в проведенных нами исследованиях было установлено, что существуют низкоамплитудные колебания температуры тела, лежащие в околосекундном - околоминутном диапазоне и совпадающие с возникновением ритмического возбуждения в ряде функциональных систем организма. Для крысят старших возрастных групп характерна более низкая амплитуда осцилляций и более узкий диапазон встречающихся ритмов. Вероятнее всего, появление осцилляций опосредуется вазомоторными реакциями. Эти реакции носят системный характер. Высокоамплитудная спайковая активность мышц желудка несколько опережает возникновение комплексов моторной активности и приходится на точки, близкие к экстремумам температурных осцилляций. Под влиянием ингибиторов пентозофосфатного цикла наблюдается некоторое угнетение быстрой температурной ритмики, что может свидетельствовать в пользу ее метаболического происхождения. Вместе с тем, реакции, наблюдаемые в ответ на введение крысятам изоамина или гидрохинона, носят различный характер и имеют ряд онтогенетических особенностей. В целом, развитие изменений общей температуры тела не сопровождается значимым изменением амплитуды и выраженности осцилляций, что может свидетельствовать об относительной независимости механизмов возникновения быстрых температурных осцилляций от общих механизмов термогенеза. С учетом того, что возникновение температурных

Высшие центры ретуляоии

О

Рис.9 Гипотетическая схема сгруктурно-функционатьной организации генераторов первичных ритмов у млекопитающих.

Условные обозначения: I енератор 1 - Генератор п морфологические структуры, принимающие непосредственное участие в генерации и модуляции ритмов эндогенного возбуждения, расположенные в какой-либо функциональной системе (Функциональная система 1... Функциональная система п); П1 - Пп - клетка или группа клеток (пейсмекер), способных благодаря своим метаболическим особенностям генерировать ритм определенного частотного диапазона (1,...п): МР - метаболические резервы, необходимые для нормального функционирования пейсмекера; ГГФ - гуморальные и гормональные факторы; ТС -транспортные системы, обеспечивающие восполнение метаболического резерва и участвующие в передаче ГГФ. Стрелками обозначены активирующие и тормозные влияния между взаимодействующими структурами.

осцилляции носит системный характер, следует говорить о метаболических процессах, протекающих не на уровне сосудистой стенки, а в центральных ре]уляторных системах. Мы предполагаем, что данные температурные осцилляции, опосредуемые вазомоторными реакциями, являются отражением динамики метаболических процессов. Не исключено, что они принимают участие в синхронизации возникновения ритмической активности в разных структурах. Возможно, что еще одним фактором синхронизации активности может служить электрическое немедиаторное взаимодействие между клетками [Perrins, Roberts, 1995; Chang et al., 1999; Tresch, Kiehn, 2000; Hanson, Landmesser, 2003; Ballantyne et al., 2004]. Существование механизмов синхронизации показано и в других работах, выполненных на новорожденных крысятах. Обнаруженная зависимость редко бывает полной и во многом зависит от текущего состояния животного [Бурсиан и др., 1999, 2001]. Показана важная роль рефлекторных механизмов в реализации синхронизации возбуждения между соматомоторным аппаратом и моторикой желудка, причем ведущая роль в этих взаимодействиях принадлежит парасимпатической нервной системе [Дмитриева и др., 2000].

Таким образом, существуют интегральные механизмы, отвечающие за баланс и поддержание определенного уровня активации возбудимых структур организма. Изменение этого уровня приводит к угнетению или наоборот потенциации механизмов, ответственных за воспроизведение находящихся в этих структурах в латентном состоянии эндогенных ритмов возбуждения. Степень подавления, а соответственно и легкость провоцирования возникновения ритма различается не только в ряду различных функциональных систем, но, как отмечал А.В.Войно-Ясенецкий (1974, С.9), и между различными индивидуумами: «в течение индивидуальной жизни орштизма происходят какие-то изменения, закрепляющие способность управления со стороны высших координационных механизмов деятельностью низших, онтогенетически более ранних функциональных систем. Это закрепление достигается разными индивидуумами не в равной степени. У одних субординация крепкая, трудно разрушаемая, у других рыхлая, легко упраздняемая».

Используя в работе экспериментально-клинический подход и рассматривая полученные данные с позиций функциональной эволюции мы получили возможность задать, как писал Л.А.Орбеди (1961, С.220) «эволюционному процессу определённый ход, направление в одну или другую сторону, что мы можем начать и закончить этот процесс обратного регрессивного или прогрессивного развития по нашему произволу, тогда, когда нам это угодно, и на том объекте, который нас интересует ...». Возможность возврата к ранним формам моторной активности, характерных для незрелых моторных центров, была показана ранее [Войно-Ясенецкий, 1958]. Начиная наше исследование, мы поставили перед собой вопрос, может ли подобный феномен быть воспроизведён в активности возбудимых структур, не относящихся к соматической нервной системе, более того, там, где исследуемая периодика в нормальных физиологических условиях отсутствует. Полученные нами данные дают положительный ответ и открывают новые перспективы для дальнейшего развития исследований тонких механизмов организации эндогенного ритмического возбуждения и путей управления ритмическими процессами в организме высших животных.

ВЫВОДЫ

1. Эндогенные ритмы околосекундного-околоминутного диапазонов, лежащие в основе процессов спонтанного возбуждения, имеют близкие по своему происхождению источники возникновения (осцилляторы), независимо от того, в какой возбудимой структуре или функциональной системе они могут воспроизводиться.

2. Элементы, ответственные за генерацию первичных ритмов возбуждения, располагаются во всех возбудимых структурах, способных к спонтанному возбуждению. В ходе онто- и филогенеза вышеупомянутые элементы вовлекаются в состав специализированных генераторов.

3. В зависимости от морфофункциональных особенностей возбудимой структуры, воспроизведение определенных первичных ритмов может являться физиологической нормой или напротив, быть проявлением нарушений регуляторных механизмов.

4. Эндогенный ритм околосекундного диапазона, регистрируемый в паттернах активности соматической и вегетативной нервной системы отсутствует в безнервных образованиях и исчезает при подавлении нейрональной активности. Выраженность и параметры данного ритма находятся в существенной зависимости 01 состояния катехоламинергической регуляции.

5. Декасекундный ритм потенцируется при активации центральных холинергических структур, и его выраженность зависит от состояния пентозофосфатного цикла. Околоминутный ритм активности также связан с метаболической активностью, и его параметры изменяются под воздействием ингибиторов пентозофосфатного цикла. Торможение цикла Кребса влияет на амплитуду, но не паттерн спонтанной периодической моторной активности.

6. Показано, что центральные Н-холинореактивные структуры к моменту рождения крысят являются зрелыми и оказывают модулирующее влияние на активность центральных катехоламинергических нейронов, участвуя в регуляции спонтанного моторного возбуждения.

7. Полученное в экспериментальных условиях извращение синусового ритма сердца, замещение его декасекундным и околоминутным ритмами, по феноменологическим признакам близко к клиническому синдрому слабости синусового узла. Фармакологический анализ и динамика развития патологического процесса дают основания считать, что данный клинический феномен является отражением диссолюции филогенетически закрепленных координационных механизмов, сопровождающейся высвобождением первичных ритмов возбуждения.

8. Первичные ритмы возбуждения, возникшие на ранних стадиях филогенетического развития живых организмов, находят отражение в ритмической деятельности ныне существующих как беспозвоночных, так и позвоночных животных. Воспроизведение первичных ритмов лежит в основе процессов спонтанного возбуждения, ярко выраженного на ранних стадиях онтогенетического развития.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецов C.B., Свидерская Г.Е. Влияние L-ДОФА на потенциалы дорсальной поверхности спинного мозга, вызванные стимуляцией первичных афферентов у новорожденных крысят // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1989. Т.25. №5. С.628-635.

2. Кузнецов C.B., Бурсиан A.B. Поздние длительные разряды при стимуляции сегментарных афферентов у крысят: возрастные характеристики // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1990а. Т.26. №3. С.362-368.

3. Кузнецов C.B., Бурсиан A.B. Поздние длительные разряды при стимуляции сегментарных афферентов у крысят: влияние L-ДОФА // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1990b. Т.26. №3. С.369-375.

4. Кузнецов C.B. Особенности влияния ДОФА на спинальный рефлекторный аппарат в раннем постнатальном онтогенезе у крысят // Физиология и биохимия медиаторных процессов: Тез. докладов V Всесоюзной конференции. М., 1990. С. 158.

5. Кузнецов C.B., Бурсиан A.B. Онтогенетические закономерности формирования поздних разрядов в ответ на раздражение афферентов флексорного рефлекса у крысят // X Всесоюзное совещание по эволюционной физиологии: Тез. докладов. Л., 1990с. С.111.

6. Кузнецов C.B. Влияние ДОФА на сегментарные рефлексы у крысят // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1991. Т.27. №6. С.749-756.

7. Кузнецов C.B., Бурсиан A.B. Влияние ДОФА на реципрокное торможение центров иннервации мышц-антагонистов у новорожденных крысят // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1992а. Т.28. №1. С.130-133.

8. Бурсиан A.B., Кузнецов C.B. Онтогенетические аспекты деятельности снинальных генераторов ритмического моторного возбуждения // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1992. Т.28. №1. С.112-119.

9. Кузнецов C.B., Бурсиан A.B. Особенности катехоламинергической регуляции деятельности спинальных моторных центров в раннем постнатальном онтогенезе Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий: Материалы международной конференции. СПб, 1992b. С.111.

10. Кузнецов C.B. Причины гибели животных при отравлении перекисью водорода // Бюл. экспер. биол. и мед. 1993а. Т.116. №6. С.596-598.

11. Кузнецов C.B. Онтогенетические особенности координационных отношений между полуцентрами спинального моторного генератора у крысят // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1993b. Т.29. №5-6. С.565-573.

12. Кузнецов C.B. О возможных механизмах участия центральных холинореактивных систем в регуляции спонтанной моторной активности в раннем онтогенезе крыс // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1994а. Т.30. №2. С.217-224.

13. Кузнецов C.B. Воспроизведение первичных ритмов возбуждения в сердечной деятельности новорожденных крысят // Бюл. экспер. биол. и мед. 1994b. Т.117. №4. С.422-424.

14. Кузнецов C.B. Н-холинергическая активация периодической деятельности возбудимых структур в раннем постнатальном онтогенезе // Ж. эвол.биохим. и физиол. 1995а. Т.31. №2. С. 190-199.

15. Кузнецов С.В. Изменение ряда физиологических ритмов растущего организма при активации центральных Н-холинореактивных структур // В кн.: Адаптация к мышечной деятельности. Казань, 1995b. С.75-77.

16. Кузнецов С.В. Зависимость процессов спонтанного возбуждения от характера метаболической активности в раннем постнатальном онтог енезе // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1996. Т.32. №4. С.416-427.

17. Кузнецов С.В., Кузнецова Н.Н. Сократительная активность гладких мышц двенадцатиперстной кишки при экспериментальном повреждении и его фармакологической коррекции // Нейрогуморальные механизмы регуляции орг анов пищеварительной системы: Сб. статей. Томск, 1997а.

18. Кузнецов С.В., Кузнецова Н.Н. Сократительная активность гладких мышц двенадцатиперстной кишки при язвенном поражении и его коррекции метацином и прозерином // Бюл. экспер. биол. и мед. 1997b. Т. 124. №8. С.215-220.

19. Кузнецов С.В. Парадоксальный сердечный ритм у крысят как отражение первичных ритмов возбуждения // Proceedings of IV International symposium on comporative electrocardiology. Syktyvkar, Komi, 1997a. P.59-60.

20. Kuznetsov S.V. Coordinative relationships between half-center of the spinal motor pacemaker: ontogenetic peculiarities // Proceedings of International symposium "Brain and movements". St.-Petersburg - Moscow, 1997b. P.l 13.

21. Kuznetsov S.V. On the role of cholinergic mechanisms in the periodic excitation at an early stages of mammals developments // Proceedings of XXXIII International congress of physiological sciences IUPS. St.-Petersburg, 1997c. P.066.19.

22. Кузнецов С.В. Об участии серотонинореактивных структур в процессах спонтанного сокращения изолированной подвздошной кишки новорожденных крысят//Ж.эвол.биохим. и физиол. 1998а. Т.34. №2. С.212-220.

23. Кузнецов С.В. Спектральный состав спонтанной сократительной активности различных отделов желудочно-кишечного тракта крысят: исследование in vitro и in vivo // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1998b. Т.34. №5. С.626-629.

24. Кузнецов С.В. Созревание энтеральных серотонинергических структур у крысят: исследование in vitro // XVII Всероссийский съезд физиологов: Тез. докладов. Ростов-на-Дону, 1998с. С.407.

25. Кузнецов С.В. Спектральный анализ спонтанной сократительной активности желудочно-кишечного тракта новорожденных крысят // XVII Всероссийский съезд физиологов: Тез. докладов. Ростов-на-Дону, 1998d. С.209-210.

26. Кузнецов С.В. Быстрые температурные колебания как фактор синхронизации процессов спонтанного возбуждения у крысят // Ж.эвол.биохим. и физиол. 1999а. Т.35. №5. С.376-383.

27. Кузнецов С.В. К вопросу о природе и источниках древних ритмов возбуждения //Ж.эвол.биохим. и физиол. 1999b. Т.35. №5. С.349-357.

28. Кузнецов С.В. Фармакологическая регуляция ритмов эндогенного возбуждения // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы Всероссийской конференции. СПб, 1999с. С.114.

29. Кузнецов C.B. Быстрые температурные колебания как элемент синхронизации висцеральных и соматических реакций организма // Материалы Всероссийской науч. конференции, посвященной 150-лстию И.П.Павлова. СПб, 1999d. С.195.

30. Кузнецов C.B. Эндогенные механизмы возникновения спонтанного висцеро- и соматомоторного возбуждения // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докладов Международной конференции. СПб, 1999е. С.195.

31. Кузнецов C.B., Кузнецова H.II. Сократительная активность изолированной кишки при патологическом воздействии // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докладов Международной конференции. СПб, 1999. С. 196.

32. Кузнецов C.B. К вопросу о структурно-функциональной организации незрелых моторных центров // Ж.эвол.биохим. и физиол. 2000. Т.36. №4. С.367-376.

33. Кузнецов C.B. Сердечный ритм у новорожденных крысят с ограниченными жизненными функциями // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докладов Международной конференции. СПб, 2001а. С.203-204.

34. Кузнецов C.B. Спонтанная моторная активность желудочно-кишечного тракта крыс: нейрогенные и миогенные составляющие // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докладов Международной конференции. СПб, 2001b. С.204-205.

35. Кузнецов C.B. Вездесущность первичных ритмов возбуждения: универсальность или феноменологическое совпадение // XII Международное совещание по эволюционной физиологии: Тез. докладов. СПб, 2001с. С.72.

36. Кузнецов C.B. Новый взгляд на синдром слабости синусового узла // XII Международное совещание по эволюционной физиологии: Тез. докладов. СПб, 2001d. С.71-72.

37. Кузнецов C.B. Парадоксальный сердечный ритм у крысят как возможный аналог синдрома слабости синусового узла // Ж.эвол.биохим. и физиол. 2002а. Т.38. №4. С.354-364.

38. Кузнецов C.B. Фармакологический анализ процессов возбуждения в висцеральных системах // Психофармакология и биологическая нарколо! ия. 2002b. Т.2. №3-4. С.414.

39. Кузнецов C.B. Метаболическая активность как основа возникновения и элемент синхронизации процессов спонтанного возбуждения // Механизмы терморегуляции и биоэнергетики: взаимодействие функциональных систем. Тез. докладов Всероссийского симпозиума. Иваново. 2002с. С.32.

40. Кузнецов C.B. Изменение частотно-временных параметров сердечного ритма и дыхания у крыс разного возраста при интоксикации фосфаколом // Механизмы функционирования висцеральных систем. Тез. докладов Международной конференции. СПб, 2003а. С. 163-164.

41. Кузнецов C.B. Ритмическая активность сердца, дыхательной и соматомоторной систем при изменениях уровня активности адренергических структур // Механизмы функционирования висцеральных систем. Тез. докладов

Международной конференции. СПб, 2003b. С.164-165.

42. Кузнецов C.B. Характер висцеро- и соматомоторных взаимодействий у крысят при изменениях уровня активности адренергичсских структур // Ж.эвол.биохим. и физиол. 2004а. Т.40. №.3 С.238-249.

43. Кузнецов C.B. О механизмах воспроизведения ритмов эндогенного возбуждения // Росс.физиол.Ж., 2004b. Т.90. №8. С. 162.

44. Кузнецов C.B., Гончаров Н.В., Глашкина JI.M. Изменение параметров функционирования сердечно-сосудистой и дыхательной систем у крыс разного возраста под воздействием малых доз ингибитора холинэстераз фосфакола // Ж.эвол.биохим. и физиол. 2005а. Т.41. №2. С.160-167.

45. Н.В.Гончаров, Л.М.Глашкина, В.П.Зинченко, В.В.Тсплова, С.В.Кузнецов, А.В.Кузнецов, А.С.Радилов. Фторацетат: биоэнергетика, сигнализация и терапия острых отравлений. // Международная конференция "Рецепция и внутриклеточная сигнализация". Пущино, 2005. С.235-237.

46. Н.В.Гончаров, С.В.Кузнецов, В.П.Зинченко и др. Механизмы развития тканевой гипоксии при действии фторацетата и поиск эффективных антигипоксантов // Научн. труды I съезда физиологов СНГ. М., 2005. Т.1. С. 171.

47. Кузнецов C.B. Исследование ЭКГ и параметров внешнего дыхания у крыс и кроликов при остром отравлении ингибиторами цикла Кребса // Механизмы функционирования висцеральных систем. Тез. докладов Международной конференции. СПб, 2005b. С.127-128.

48. Кузнецов C.B., Шемарова И.В. Изменение ритма сердечных сокращений и дыхания у лягушки при блокаде кальциевых каналов L-типа // Механизмы функционирования висцеральных систем. Тез. докладов Международной конференции. СПб, 2005с. С.128-129.

*

4

»

a

m

2,006fl p..528 5*8

(г

í f

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Кузнецов, Сергей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические ритмы, основные понятия и определения

1.2. Первичные (древние) ритмы возбуждения

1.2.1. Околосекундный ритм

1.2.2. Декасекундный ритм

1.2.3. Околоминутный ритм

1.3. Регуляторные механизмы ритмической активности

1.3.1. Холинергическая система

1.3.1.1. Развитие холинореактивных структур в онтогенезе

1.3.1.2. Участие Са2+ в процессах эндогенного возбуждения

1.3.2. Адренергическая система

1.3.3. Серотонинергическая регуляция

1.4. Роль метаболических процессов в воспроизведении спонтанного ритмического возбуждения

1.5. Нарушения ритмической деятельности

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы воспроизведения древних ритмов возбуждения в физиологических процессах"

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Существует круг вопросов, решение которых является обязательным для развития любого направления физиологии. В их число входит проблема возникновения и обеспечения реализации спонтанных форм активности возбудимых структур, входящих в состав тех или иных функциональных систем.

Основываясь на разработанных Л.А.Орбели (1961) основных принципах и методах эволюционной физиологии, в частности на использовании онтогенетического и экспериментально-клинического методов, появилась возможность сформулировать общие принципы возникновения первичных ритмов возбуждения. Под первичными понимаются эндогенные ритмы, «усвоенные» живой клеткой на ранних стадиях эволюции под воздействием факторов окружающей среды и генетически закрепившиеся в процессе филогенеза. Как показал А.В.Войно-Ясенецкий (1974), организация ритмов в процессе эволюции является одним из ведущих механизмов приспособления органической природы к неорганической среде обитания. Любая возбудимая структура должна обладать авторитмичностыо. Для нормального функционирования многоклеточного организма авторитмичность возбудимой структуры находится под контролем механизмов её ограничения и подавления. Эндогенные биологические ритмы принято называть биологическими часами. Первичный периодический процесс, лежащий в основе механизма биологических часов, представляет собой гетерогенную или гомогенную химическую периодическую реакцию [Шноль, 1979]. Из существующих на сегодняшний день классификаций биоритмов, нам наиболее близка предложенная Salanki (1971) и подразделяющая биологические ритмы на 3 группы: микро-, мезо- и макроритмы. Среди этих групп наибольший интерес представляют ритмы, относящиеся к средней группе и имеющие период от 1 секунды до нескольких минут. Именно данная группа первичных ритмов является функционально востребованной возбудимыми структурами, как простейших, так и высокоорганизованных многоклеточных организмов. Существует значительное число гипотез о природе биологических часов. Одна из гипотез об источниках происхождения эндогенной ритмической активности предполагает, что роль клеточных часов выполняет энергетический метаболизм [Сельков, 1971, 1978; Pittendrigh, 1993]. К близким выводам пришел Laborit (1965), показавший, что в основе автоматического ритмического возбуждения лежат определённые метаболические процессы, причём способность к авторитмичности детерминирована принадлежностью к "эмбриональному" типу энергетического метаболизма.

Следует отметить, что к изучению проблем генерации эндогенных ритмов приходят практически все коллективы исследователей, имеющие дело с процессами спонтанного возбуждения. И здесь прослеживается общая тенденция к рассмотрению этих ритмов как специфического явления, присущего данной изучаемой структуре или функциональной системе в отрыве от других возбудимых образований, имеющих в паттерне своей спонтанной активности ритмы того же порядка [Аладжалова, 1956; Arvanitaki, Chalazonitis, 1964; Загускин, 1986 и др.]. Такой подход не может не тормозить формирования общей концепции генеза спонтанного возбуждения.

Развивая взгляды А.В.Войно-Ясенецкого, можно постулировать, что в филогенезе возникшая на ранних стадиях способность возбудимой структуры к генерации ритма определённого частотного диапазона будет использоваться различными функциональными системами для реализации своих физиологических потребностей путём вовлечения данных возбудимых элементов в свою структуру и окружения их дополнительными контролирующими и регуляторными звеньями для организации оптимальной работы системы в целом. Данная концепция позволяет суммировать факты, полученные при изучении генеза эндогенных ритмов вне зависимости от их локализации, для анализа спонтанной активности в различных структурах организма. Кроме того, правильность понимания генеза эндогенных ритмов даст возможность, разработать методы воздействия на механизмы воспроизведения определённого ритма какой-либо структурой, интерполировать их для коррекции паттерна активности других функциональных систем, в том числе и в ряде патологических состояний с целью их нормализации. Если действительно, ритмы определённого частотного диапазона имеют в своей основе единые механизмы возникновения и подчиняются общим условиям, необходимым для их воспроизведения, тогда будет возможно экспериментальное решение обсуждаемой проблемы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является изучение механизмов возникновения спонтанного возбуждения в структурах соматической и вегетативной нервной систем в раннем постнатальном онтогенезе незрел орождающихся млекопитающих.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Установить, в активности каких структур развивающегося организма реально проявляются первичные (древние) ритмы возбуждения и определить базисные механизмы, лежащие в основе их генерации.

2. Определить факторы, определяющие возникновение или угнетение того или иного ритмического компонента из состава спонтанной активности возбудимой структуры.

3. Изучить метаболические и медиаторные детерминанты, свойственные ритмам определенного частотного диапазона.

4. Исследовать механизмы взаимодействия ритмов спонтанного возбуждения в различных функциональных структурах.

5. Определить возможные пути воздействия на генераторы ритмов первичного возбуждения для коррекции характера ритмической активности функциональной системы организма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дано представление о наличии индивидуального метаболического и медиаторного статуса, свойственного ритмам определенного частотного диапазона. Установлено, что в генезе ритмов околосекундного диапазона у млекопитающих определяющую роль играют нейрогенные влияния, в то время как возникновение ритмов декасекундного и околоминутного диапазонов может осуществляться вне зависимости от активности нейрональных структур. Показано, что в пределах функциональной системы могут сосуществовать ритмы соседних частотных диапазонов, выполняющие различную функциональную роль, но имеющие в данный момент времени одинаковый период.

Проведено детальное изучение возрастной динамики ритмической активности различных отделов желудочно-кишечного тракта крысят. Осуществленные в условиях in vivo и in vitro исследования показали возможность закрепления на уровне нейро-висцеральных структур кишечной стенки изменений паттерна ритмической активности, возникших в результате развития патологических процессов.

Впервые показано наличие быстрых температурных колебаний, имеющих декасекундный и околоминутный период и могущих служить фактором синхронизации спонтанной активности в различных структурах организма.

Впервые показана возможность воспроизведения широкого спектра первичных ритмов возбуждения в сердечной деятельности новорожденных крысят.

Предложена концепция универсальности механизмов, лежащих в основе генерации ритмов определенного частотного диапазона вне зависимости от структурной локализации их источника. Данная концепция позволяет осуществлять управление ритмами эндогенного возбуждения в различных системах организма (двигательной, дыхательной, пищеварительной и сердечно-сосудистой). Используя эту концепцию, разработана общая структурно-функциональная схема организации генераторов первичных ритмов у млекопитающих.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Первичные ритмы возбуждения, возникшие на ранних стадиях филогенетического развития живых организмов, находят отражение в ритмической деятельности ныне существующих как беспозвоночных, так и позвоночных животных. Воспроизведение первичных ритмов лежит в основе процессов спонтанного возбуждения, которок наиболее ярко выражено на ранних стадиях онтогенетического развития. В ритмической активности соматических и висцеральных структур млекопитающих наиболее широко представлены ритмы трех частотных диапазонов: околосекундного, декасекундного и околоминутного.

2. Ритмы определенных частотных диапазонов, возникающие в различных функциональных системах организма, имеют сходную возрастную динамику и близкий медиаторный и метаболический статус.

3. В различных возбудимых структурах организма имеются элементы (пейсмекеры или осцилляторы), деятельность которых в определенных условиях, обусловленных функциональным состоянием структуры, приводит к возникновению ритма эндогенного возбуждения. Эти первичные осцилляторы являются составной частью специализированных генераторов, например, локомоторного или дыхательного центров, которые выполняют функцию регуляции и модуляции эндогенного ритма, адаптируя его для наиболее адекватного решения текущей поведенческой реакции.

4. Возникновение ритмов спонтанного возбуждения зависит от характера метаболической активности возбудимой структуры и баланса возбуждающих и тормозных влияний как со стороны нисходящих и восходящих регуляторных систем, так и со стороны других возбудимых структур организма.

5. Знание механизмов, лежащих в основе генерации ритмов спонтанного возбуждения позволяет целенаправленно изменять параметры ритмической активности в возбудимых структурах, причем не только в тех, где ритмика определенного частотного диапазона присутствует в норме, но и там, где ее появление связано с развитием патологического процесса или не встречается вообще.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Проведенное исследование относится к работам, вносящим вклад в развитие теории функцинальной эволюции возбудимых структур. В работе рассмотрены общие и частные аспекты организации спонтанной ритмической активности в соматомоторной и висцеромоторной системах млекопитающих.

Использование онтогенетического метода и метода диссолюций позволило систематизировать и расширить существующие представления о происхождении, воспроизведении и возрастной динамики ритмов эндогенного возбуждения у млекопитающих, механизмах их взаимодействия и регуляции. Рассмотрены вопросы регуляции спонтанной активности со стороны катехоламинергических, холинергических и серотонинергических систем. Предложенная концепция единства механизмов генерации первичных ритмов открывает новые возможности для исследования процессов эндогенного возбуждения в различных функциональных системах животных и человека.

Исследование представляет существенный интерес для ряда областей фундаментальной и клинической медицины, так как сформулированный в работе постулат "один ритм - один механизм его генерации" позволяет осуществлять целенаправленную коррекцию патологических сдвигов, связанных с нарушениями ритмической деятельности. В частности, применение такого подхода оправдало себя при разработке медикаментозного лечения гастродуоденальной патологии.

Полученные в работе результаты и обобщения могут быть использованы в лекционных курсах по общей физиологии нервной системы, клинической нейрофизиологии и нейрофармакологии, онтогенетической физиологии и некоторых специальных разделах патологической физиологии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации докладывались на заседаниях секции нейроонтогенеза Санкт-Петербургского общества физиологов (1990), V Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990), X Всесоюзном совещании по эволюционной физиологии (Ленинград, 1990), Международной конференции "Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий" (Санкт-Петербург, 1992), конференции "Адаптация растущего организма к физическим и умственным нагрузкам" (Казань, 1995), конференции "Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы" (Томск, 1997), IV International symposium on comparative electrocardiology (Syktyvkar,

1997), International symposium "Brain and movement" (Moskow - Saint-Petersburg, 1997), XXXIII International Congress of Physiological Sciences IUPS (Saint-Petersburg, 1997), XVII и XIX Всероссийских съездах физиологов (Ростов-на-Дону, 1998; Екатеринбург, 2004), II симпозиуме "Физиологические механизмы природных адаптаций" (Санкт-Петербург,

1998), Всероссийской конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург,

1999), Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию

И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 1999), Международных конференций "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2003, 2005), XII Международного совещания по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийском симпозиуме «Механизмы терморегуляции и биоэнергетики: взаимодействие функциональных систем» (Иваново, 2002), Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация" (Пущино, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 49 научных работ, в том числе 25 статей и 24 тезиса докладов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 291 странице машинописного текста., включая 57 рисунков и 12 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, методики исследований, 3 экспериментальных глав с обсуждением и частными выводами, заключения и общих выводов. Библиография включает 139 отечественных и 218 зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Кузнецов, Сергей Владимирович

выводы

1. Эндогенные ритмы околосекундного-околоминутного диапазонов, лежащие в основе процессов спонтанного возбуждения, имеют близкие по своему происхождению источники возникновения (осцилляторы), независимо от того, в какой возбудимой структуре или функциональной системе они могут воспроизводиться.

2. Элементы, ответственные за генерацию первичных ритмов возбуждения, располагаются во всех возбудимых структурах, способных к спонтанному возбуждению. В ходе онто- и филогенеза вышеупомянутые элементы вовлекаются в состав специализированных генераторов.

3. В зависимости от морфофункциональных особенностей возбудимой структуры, воспроизведение определенных первичных ритмов может являться физиологической нормой или напротив, быть проявлением нарушений регуляторных механизмов.

4. Эндогенный ритм околосекундного диапазона, регистрируемый в паттернах активности соматической и вегетативной нервной системы отсутствует в безнервпых образованиях и исчезает при подавлении нейрональной активности. Выраженность и параметры данного ритма находятся в существенной зависимости от состояния катехоламинергической регуляции.

5. Декасекундный ритм потенцируется при активации центральных холинергических структур, и его выраженность зависит от состояния пентозофосфатного цикла. Околоминутный ритм активности также связан с метаболической активностью, и его параметры изменяются под воздействием ингибиторов пентозофосфатного цикла. Торможение цикла Кребса влияет на амплитуду, но не паттерн спонтанной периодической моторной активности.

6. Показано, что центральные Н-холинореактивные структуры к моменту рождения крысят являются зрелыми и оказывают модулирующее влияние на активность центральных катехоламинергических нейронов, участвуя в регуляции спонтанного моторного возбуждения.

7. Полученное в экспериментальных условиях извращение синусового ритма сердца, замещение его декасекундным и околоминутным ритмами, по феноменологическим признакам близко к клиническому синдрому слабости синусового узла. Фармакологический анализ и динамика развития патологического процесса дают основания считать, что данный клинический феномен является отражением диссолюции филогенетически закрепленных координационных механизмов, сопровождающейся высвобождением первичных ритмов возбуждения.

8. Первичные ритмы возбуждения, возникшие на ранних стадиях филогенетического развития живых организмов, находят отражение в ритмической деятельности ныне существующих как беспозвоночных, так и позвоночных животных. Воспроизведение первичных ритмов лежит в основе процессов спонтанного возбуждения, ярко выраженного на ранних стадиях онтогенетического развития.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературы, проведённый в начале нашей работы, показал, что проблема эндогенных источников первичных ритмов возбуждения остается в начальной стадии своего разрешения.

Немаловажной причиной малой изученности генеза эндогенных ритмов является на наш взгляд нежелание исследователей признать наличие в различных структурах организма единых механизмов генерации ритма определенного частотного диапазона. Существует ряд работ, посвященных сопоставлению динамики физиологических процессов с изменениями биохимических реакций. В исследованиях Аладжаловой обнаружено, что сверхмедленные потенциалы головного мозга усиливаются после обратимого подавления тканевого дыхания и перехода на гликолитический путь обмена. Связанные с этим изменения активного мембранного транспорта создают условия для генерации большого спектра ритмических процессов, отражающих включение регуляторных механизмов в разных системах. Ингибиторы метаболизма могут «выключить» один ритм, сохранив другой. По мнению автора возможен переход секундного ритма в декасекундный и обратно, причем такие переходы повторяются с минутным периодом, образуя систему ритмов [Аладжалова, 1979]. Для нервных структур характерно наличие циклических процессов с различными периодами, причем для их обнаружения необходимо "расшатать" гомеостатические системы энергетики [Аладжалова и др., 1971].

Очевидно, что не только, а может и не столько, появление более медленного интегрального биоритма структуры сопровождает возникновение каждого нового уровня организации биоструктуры, но и ширина спектра воспроизводимых ритмов. Сходных взглядов придерживаются и другие исследователи [Загускин, 1986; Гринченко и др., 1989]. Вместе с тем нельзя не отметить, что даже на клеточном уровне можно наблюдать практически весь диапазон рассматриваемых ритмов, который связан с протеканием тех или иных метаболических процессов. Так установлено, что колебания АТФазной активности имеют период 3-5 с, окисление сукцината происходит с периодом около 15 с, а колебания в гликолитической цепи составляют 1-3 мин [Israel et al., 1975; Hess, 1976].

Динамика выраженности и колебания временных параметров ритмических процессов обусловлены наличием многоуровневых систем регуляции и модуляции активности возбудимых структур. Подавляющее число исследователей, работающих с гладкомышечными органами, сохраняющими способность к спонтанному возбуждению на протяжении всего жизненного цикла, единодушны во мнении о миогенной природе автоматизма и важной роли в его регуляции нейрогенных и гуморальных факторов [Bolton, 1969; Lang et al., 1998; Candenas et al., 2005]. Другим важным фактором активации миогенной спонтанной сократительной активности является изменение механических параметров объекта, сопровождающееся развитием определенных биохимических процессов в мембране и клетке [Войно-Ясенецкий, 1974; Шелковников и др., 1996].

Результаты проведенных нами исследований явились базисом для формирования представлений о механизмах реализации эндогенных ритмов, лежащих в основе физиологической активности различных возбудимых структур. Речь идет о спинальных моторных центрах, системе терморегуляции, дыхательной и сердечно-сосудистой системах. Ритмические процессы, регистрируемые на системном уровне, представляются нам не результатом клеточного взаимодействия внутри конкретных структурных образований, а сложным единым процессом, отражающим фундаментальную способность возбудимых структур к воспроизведению реликтовых ритмов, связанных с протеканием определенных метаболических процессов. Возникновение и выраженность первичных ритмов в определенных функциональных системах организма может находиться в зависимости от регуляторных, в том числе и нейронных механизмов.

Гипотеза о структурно-функциональной организации деятельности генераторов первичпых ритмов возбуждения

Вопрос о локализации источников ритмического возбуждения к настоящему времени остается еще открытым. Каждая группа исследователей, работая с той или иной функциональной системой или структурой организма и сталкиваясь с наличием в ее работе ритмической активности, пытаются найти в пределах исследуемой системы определенную морфологическую структуру, генерирующую этот ритм. Тем не менее, безусловного успеха в этом добиться никому не удалось. В качестве примера можно привести широкий спектр мнений о наличии генераторов спонтанного возбуждения в кишечнике. По мнению одних исследователей существует два независимых пейсмекера в подфшзистом и межмышечном сплетениях [Jimenez et al., 1996; Pluja et al., 2001], no мнению других - четко локализованного и морфологически обособленного генератора вообще не существует [Климов, 1976; Wingate, 1983; Лебедев, 1987]. Более корректно выглядят сообщения об обнаружении нескольких типов энтеральных нейронов, в том числе спонтанно разряжающихся и не имеющих синаптических входов от других нейронов. Данную группу клеток рассматривают в качестве пейсмекеров (осцилляторов) [Wood, 1979, 1981]. Способность к спонтанному сокращению, следующему в околоминутном ритме, сохраняет препарат миометрия матки человека независимо от места его иссечения. Авторы данного исследования пришли к выводу, что пейсмекерная активность есть неотъемлемое свойство всех гладких мышц матки [Шелковников и др., 1996].

На рисунке 57 мы попытались очень кратко и схематично показать основные взаимодействующие системы, баланс активирующих и тормозных влияний которых на клетки пейсмекера играет решающую роль в их функциональной активности. Данная схема не является полной, законченной и призвана лишь систематизировать наши представления об организации взаимодействия возбудимых структур организма.

Вероятно, нельзя привязывать возникновение эндогенного ритма к определенному специализированному морфологическому субстрату. Возникшая на ранних этапах развития жизни способность к воспроизведению животной клеткой ритмов определенного частотного диапазона закрепилась в процессе филогенеза и стала использоваться различными возбудимыми структурами для организации своей деятельности. В каждой структуре с различной степенью сложности организации", обладающей способностью к эндогенному возбуждению, имеются элементы с генетически закрепленными метаболическими особенностями, способствующими их спонтанной активации в определенном временном диапазоне. При этом они могут выполнять функцию пейсмекера, чья активность задает ритм возбуждения окружающим клеткам. Не исключено, что в каждой возбудимой системе имеется совокупность элементов, способных воспроизвести весь спектр возможных ритмов. Их активация или торможение обусловлены морфологическими и функциональными особенностями системы. Пейсмекерные элементы, чья активность определяется многими факторами (наличием или отсутствием метаболического субстрата; уровнем активации, обусловленным балансом между влияниями со стороны высших центров, интеро- и проприоцептивной афферентации (показано, например, что уровень активации периферической сенсорной системы обуславливает тесное функциональное взаимодействие между двумя независимыми моторными системами [Morin, Viala, 2002]), гормонально-гуморальных факторов и др.; взаимными влияниями между возбудимыми структурами) могут входить в состав специализированных генераторов, осуществляющих регуляцию и модуляцию ритма в соответствии с физиологическими потребностями организма. Например, в качестве таких генераторов ритма в соматической нервной системе могут выступать тонически активные нейроны, позволяющие полуцентрам локомоторного генератора воспроизводить околосекундный ритм как согласованно, так и независимо от активности друг друга. Наши представления о структурно-функциональной организации незрелого моторного центра подробно изложены в одной из работ [Кузнецов, 2000].

Касаясь вопроса о существовании неких интегральных механизмов, осуществляющих поддержание необходимого уровня активации функциональных систем и синхронизацию в них процессов спонтанного возбуждения необходимо учитывать, что протекание метаболических процессов должно быть сопряжено с определенными температурными колебаниями. Следовательно, одним из претендентов на роль синхронизирующего фактора может являться изменение температуры тела. Действительно, в проведенных нами исследованиях было установлено, что существуют низкоамплитудные колебания температуры тела, лежащие в околосекундном - околоминутном диапазоне и совпадающие с возникновением ритмического возбуждения в ряде функциональных систем организма. Для крысят старших возрастных групп характерна более низкая амплитуда осцилляций и более узкий диапазон встречающихся ритмов. Вероятнее всего, появление осцилляций опосредуется вазомоторными реакциями. Эти реакции носят не местный (так как регистрируются одновременно в прямой кишке и ротовой полости), а системный характер. Высокоамплитудная спайковая активность мышц желудка несколько опережает возникновение комплексов моторной активности и приходится на точки, близкие к экстремумам температурных осцилляций. Под влиянием ингибиторов пентозофосфатного цикла наблюдается некоторое угнетение быстрой температурной ритмики, что может свидетельствовать в пользу ее метаболического происхождения. Вместе с тем, реакции, наблюдаемые в ответ на введение крысятам

Высшие центры регуляции

Q Исполнительный орган

Рис.57. Гипотетическая схема структурно-функциональной организации генераторов первичных ритмов у млекопитающих. Условные обозначения: Генератор 1 - Генератор п - морфологические структуры, принимающие непосредственное участие в генерации и модуляции ритмов эндогенного возбуждения, расположенные в какой-либо функциональной системе (Функциональная система 1. Функциональная система n); III - Г1п - клетка или группа клеток (пейсмекер). способных благодаря своим метаболическим особенностям генерировать ритм определенного частотного диапазона (l,.n); MP - метаболические резервы, необходимые для нормального функционирования пейсмекера; ГГФ - гуморальные и гормональные факторы; ТС - транспортные системы, обеспечивающие восполнение метаболического резерва и участвующие в передаче ГГФ. Стрелками обозначены активирующие и тормозные влияния между взаимодействующими структурами. 3 изоамина или гидрохинона, носят различный характер и имеют ряд онтогенетических особенностей. В целом, развитие изменений общей температуры тела не сопровождается значимым изменением амплитуды и выраженности осцилляций, что может свидетельствовать об относительной независимости механизмов возникновения быстрых температурных осцилляций от общих механизмов термогенеза. С учетом того, что возникновение температурных осцилляций носит системный характер, следует говорить о метаболических процессах, протекающих не на уровне сосудистой стенки, а в центральных регуляторных системах. Мы предполагаем, что данные температурные осцилляции, опосредуемые вазомоторными реакциями, являются отражением динамики метаболических процессов. Не исключено, что они принимают участие в синхронизации возникновения ритмической активности в разных структурах. Возможно, что еще одним фактором синхронизации активности может служить электрическое немедиаторное взаимодействие между клетками [Perrins, Roberts, 1995; Chang et al., 1999; Tresch, Kiehn, 2000; Saint-Amant, Drapeau, 2001; Hanson, Landmesser, 2003; Ballantyne et al., 2004]. Существование механизмов синхронизации показано и в других работах, выполненных на новорожденных крысятах. Обнаруженная взаимосвязь редко бывает полной и во многом зависит от текущего состояния животного [Бурсиан и др., 1999, 2001]. Показана важная роль рефлекторных механизмов в реализации синхронизации возбуждения между соматомоторным аппаратом и моторикой желудка, причем ведущая роль в этих взаимодействиях принадлежит парасимпатической нервной системе [Дмитриева и др., 2000].

Таким образом, существуют интегральные механизмы, отвечающие за баланс и поддержание определенного уровня активации возбудимых структур организма. Изменение этого уровня приводит к угнетению или наоборот потенциации механизмов, ответственных за воспроизведение находящихся в этих структурах в латентном состоянии эндогенных ритмов возбуждения. Степень подавления, а соответственно и легкость провоцирования возникновения ритма различается не только в ряду различных функциональных систем, но как отмечал А.В.Войно-Ясенецкий (1974, С.9) и между различными индивидуумами: «в течение индивидуальной жизни организма происходят какие-то изменения, закрепляющие способность управления со стороны высших координационных механизмов деятельностью низших, онтогенетически более ранних функциональных систем. Это закрепление достигается разными индивидуумами не в равной степени. У одних субординация крепкая, трудно разрушаемая, у других рыхлая, легко упраздняемая».

Используя в работе экспериментально-клинический подход и рассматривая полученные данные с позиций функциональной эволюции мы получили возможность задать, как писал Л.А.Орбели (1961, С.220) «эволюционному процессу определённый ход, направление в одну или другую сторону, что мы можем начать и закончить этот процесс обратного регрессивного или прогрессивного развития по нашему произволу, тогда, когда нам это угодно, и на том объекте, который нас интересует .». Возможность возврата к ранним формам моторной активности, характерным для незрелых моторных центров, была показана ранее [Войно-Ясенецкий, 1958]. Начиная наше исследование, мы поставили перед собой вопрос, может ли подобный феномен быть воспроизведён в активности возбудимых структур, не относящихся к соматической нервной системе, более того, там, где исследуемая периодика в нормальных физиологических условиях отсутствует. Полученые нами данные дают положительный ответ и открывают новые перспективы для дальнейшего развития исследований тонких механизмов организации эндогенного ритмического возбуждения и путей управления ритмическими процессами в организме высших животных.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Кузнецов, Сергей Владимирович, Санкт-Петербург

1. Аладжалова Н.А. Медленные электрические процессы в головном мозге. М., 1962.

2. Аладжалова Н.А. Психофизиологические аспекты сверхмедленной ритмической активности головного мозга. М., 1979.

3. Алешин И.А., Ноздрачев А.Д., Климов П.К. Очерки частной электрофизиологии желудка. Л., 1983.

4. Алякринский Б.С., Степанова С.И. По закону ритма. М., 1985.

5. Андреев Н.А., Пичкур К.К. Аритмии сердца. Рига, 1985.

6. Аничков С.В. Избирательное действие холиномедиаторных средств. Л., 1974.

7. Аничков С.В. Нейрофизиология. Л., 1982.

8. Артёмов Н.М. Изв. АН СССР, сер. биол. 1941. Т.18. №2. С.272.

9. Ашофф Ю. Обзор биологических ритмов. В кн.: Биологические ритмы. Т.1. М., 1984. С. 12-21.

10. Баев К.В. Нейробиология локомоции. М., 1991.

11. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ сердечного ритма при стрессе. М., 1984.

12. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения (http://vvww.ecg.ru/books/book03/gl5.shtml).

13. Бельгова И.Н., Маркова И.В., Татаринцева А.Н. Возрастные различия в реакции гладкой мускулатуры кишечника крыс на ацетилхолини холиномиметические средства // Физиологическая роль медиаторов. Тез. докладов всерос. сими. Казань, 1972. С. 19.

14. Бердяев С.Ю., Хорунжий В.А. Особенности генерации потенциалов действия пейсмекерами пойкилотермных и гомойотермных животных// В кн.: Сравнительная элсктрокардиология. Л., 1981. С.27-31.

15. Березина Т.П., Овсянников В.И. Влияние ацетилхолина на сократительные реакции подвздошной кишки кошки, вызванные серотонином до и после блокады холинорецепторов // Физиол. журн. СССР. 1983. Т.69. С.1491-1497.

16. Берн Г. (Burn J.H. 1956.) Функции химических передатчиков вегетативной нервной системы. М. 1961.

17. Богач П.Г. Моторная деятельность тонкого кишечника // Физиология пищеварения. JL, 1974. С.474-521.

18. Бойко О.В, Манухин Б.Н. Реакция амниона куриного эмбриона на индоламины //Ж.эвол.биохим. и физиол. 1994. Т.ЗО. С.82-87.

19. Бродский В.Я., Нечаева Н.В. Ритм синтеза белка. М., 1988.

20. Бунятян А.А. Лекарственные препараты, применяемые в анестезиологии. М., 1977.

21. Бузников Г.А. Нейротрансмиттеры в эмбриогенезе. М., 1987.

22. Бурсиан А.В. Ранний онтогенез моторного аппарата теплокровных. Л., 1983.

23. Бурсиан А.В., Тимофеева О.П. Формирование циклов активность покой в раннем онтогенезе // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1990. Т. 26. С.85-91.

24. Бурсиан А.В., Тимофеева О.П. Об участии катехоламинергических систем в регуляции спонтанной моторной активности крысят // Усп. физиол. наук. 1991. Т. 22. С.3-19.

25. Бурсиан А.В., Кузнецов С.В. Онтогенетические аспекты деятельности спинальных генераторов ритмического моторного возбуждения // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1992. Т. 28. С. 112-119.

26. Бурсиан А.В., Кулаев Б.С. Сократительная активность стенки желудочно-кишечного тракта м ее связь с соматомоторным возбуждением в раннем онтогенезе крыс // I (XI) Международное совещание по эволюционной физиологии: Тез. докл. СПб, 1996. С.24-25.

27. Бурсиан А.В., Вдовиченко Н.Д., Кулаев Б.С. Сократительная активность желудочно-кишечного тракта и спонтанное соматомоторное возбуждение в раннем постнатальном онтогенезе крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1997. Т. 33. С. 492-498.

28. Бурсиан А.В., Кулаев Б.С., Тимофеева О.П. и др. Взаимоотношения авторитмической сократительной деятельности скелетной мускулатуры и гладкой мускулатуры внутренних органов // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1999. Т. 35. С. 118-122.

29. Бурсиан А.В., Дмитриева JI.E., Кулаев Б.С. и др. Синхронизация эндогенной сомато- и висцеромоторной активности у крыс в онтогенезе //Ж. эвол. биохим. и физиол. 2001. Т. 37. С. 195-200.

30. Вертелкин В.А., Голофеевский В.Ю., Стефашок Н.Ф. и др. // Пат. физиол. и экспер. тер. 1987. №2. С.77-78.

31. Винер Н. Кибернетика, или управление и связь в животном и машине. 2-е изд. М., 1983.

32. Войно-Ясенецкий А.В. Отражение эволюционных закономерностей в реакциях организма на действие высокого парциального давления кислорода. M.-J1., 1958.

33. Войно-Ясенецкий А.В. Ритмы активности мозга в раннем онтогенезе теплокровных // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1972. Т.8. С.ЗЗЗ-342.

34. Войно-Ясенецкий А.В., Дмитриева J1.E. Синхронизация и десинхронизация ритмов активности мозга в онтогенезе // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1973. Т.9. С.390-397.

35. Войно-Ясенецкий А.В. Первичные ритмы возбуждения в онтогенезе. Л., 1974.

36. Войно-Ясенецкий А.В., Бурсиан А.В., Полякова JI.A., Свидерская Г.Е. Первичные ритмы возбуждения в локомоторной активности сцифомедуз // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1979. Т. 15. С.347-356.

37. Гинецинский А.Г., Шамарина Н.М. Тономоторный феномен в денервированной мышце // Усп. соврем, биологии. 1942. Т. 15. №2. С.283-294.

38. Голубева E.JI. Формирование центральных механизмов регуляции дыхания в онтогенезе. М., 1971.

39. Гоникман Э.И. Генетическая матрица рождения (ГМР) как основа ранней диагностики и адекватной терапии // В кн:. Психосоматика в восточной медицине. Мн., 2003.

40. Григорьян Р.А., Матвеенко М.В. Развитие электрической активности нейронов мозжечка котят в раннем постнатальном онтогенезе //В кн.: Проблемы биологии развития. М., 1970. С.77.

41. Гринченко С.Н., Загускин C.JI. Механизмы живой клетки: алгоритмическая модель. М., 1989.

42. Турин В.Н. Холинергические механизмы регуляции обменных процессов. Мн., 1975.

43. Денисенко П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах. М., 1980.

44. Дмитриева JI.E., Полякова JI.A., Бурсиан А.В., Кулаев Б.С. Ососбенности соматовисцеральных реакций в раннем постнатальном онтогенезе // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2000. Т. 36. С.242-245.

45. Дощицин B.JI. Клинический анализ электрокардиограммы. М., 1982.

46. Дыхательный центр. М., 1975.

47. Елизарова И.П., Суханова Л.П., Канаева Е.В. и др. Ритм сердца здоровых новорожденных и детей группы риска в раннем постнатальном периоде // Акуш. и гинекол. 1991. №7. С.45-50.

48. Жуков Е.К. Нелинейные закономерности в деятельности возбудимых систем // Вестник ЛГУ. 1948. №8. С.29.

49. Журавин И.А. Формирование центральных механизмов регуляции двигательных функций млекопитающих в зависимости от условий эмбрионального развития // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2002. Т. 38. С.478^84.

50. Загускин С.Л., Никитенко А.А., Овчинников Ю.А. и др. О диапазоне периодов колебаний микроструктур живой клетки // ДАН. 1984. Т.277. №6. С. 1468-1471.

51. Загускин С.Л. Биоритмы: энергетика и управление. М., 1986.

52. Загускин С.Л., Загускина Л.Д. Ритмы микроструктур нейрона речного рака и их физиологическое значение // Морфология. 1996. Т. 110. №4. С.90-95.

53. Загускин С.Л., Федоренко Н.Н. Специфический для живой природы многочастотный параллельный резонансный захват и возможная его роль в аномальных явлениях // http://www.strannik.infomsk.ru/stat/st29.htm.

54. Закусов В.В. О некоторых антагонистах серотонина // Фармакол. итоксикол. 1963. Т.26. С.131-138.

55. Илюхина В.А. Медленные биоэлектрические процессы головного мозга человека. Л., 1977.

56. Илюхина В.А. Нейрофизиология функциональных состояний человека. Л., 1986.

57. Итина Н.А. Функциональные свойства нервно-мышечных приборов низших позвоночных. М.-Л., 1959.

58. Казарян К.В., Ванцян В.Ц., Меликсетян И.Б. и др. Взаимоотношение различных типов пейсмекерной активности крайних отделов мочеточника кошки // Росс, физиол. ж. 2005. Т. 91. С.321-328.

59. Казначеев В.П., Шурин С.П., Михайлова Л.П. и др. О межклеточных дистантных взаимодействиях в системе двух тканевыхкультур, связанных оптическим контактом. В кн.: Сверхслабые свечения в биологии. М., 1972.

60. Камия И. Движение протоплазмы. М., 1962.

61. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. JL, 1976.

62. Кобакова Е.М. Нервная регуляция двигательной функции тонкого кишечника в онтогенезе. JL, 1968.

63. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий и основные физиологические состояния живой ткани. В кн.: Свойства и функции макромолекул и макромолекулярных систем. М., 1969. С. 135.

64. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г. Колебательные реакции митохондрий при транспорте ацетата натрия. В кн.: Колебательные процессы в биологических и химических системах. Пущино, 1971. Т.2. С.72-75.

65. Константинова М.М., Панаев С.В., Подмарева О.Н. и др. Динамика сократительной активности матки мыши в период беременности //Докл. РАН. 1998. Т.358. С.270-273.

66. Костюк П.Г., Федулова С.А., Веселовский Н.С. Изменение ионных механизмов электровозбудимости соматической мембраны сенсорных нейронов крыс в онтогенезе. Распределение ионных каналов входящего тока//Нейрофизиология. 1986. Т. 18. №6. С.813-820.

67. Коштоянц Х.С. Основы сравнительной физиологии. Т.2. М., 1957.

68. Коштоянц Х.С., Кокина Н.Н. О роли системы ацетил-холин-холинэстераза в явлениях гальванотаксиса и суммации раздражения у парамеций // Биофизика. 1957а. №1. С.46.

69. Коштоянц Х.С., Кокина Н.Н. Рисмические биоэлектрические явления у одноклеточных организмов (Opalina ranarus) // Биофизика. 19576. №4. С.422.

70. Кравцова J1.А., Школьникова М.А., Балан П.В. и др. Сравнительный анализ влияний гипоксии на характеристики ЭКГ у детей первых месяцев жизни и экспериментальных животных // Вестник аритмологии. 2000. №18. (http://www.cor.neva.ru/vestnic/nl8/text019.htm)

71. Кузнецов С.В. К вопросу о структурно-функциональной организации незрелого моторного центра // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2000. Т.36. С.369-378.

72. Кулаев Б.С., Бурсиан А.В., Семенова Ю.О. Онтогенетические аспекты корреляции соматической подвижности и моторики желудочно-кишечного тракта // Тез. конф. "Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке". Казань. 1995.

73. Кулаев Б.С., Бурсиан А.В., Вдовиченко Н.Д. Сократительная активность желудочно-кишечного тракта и спонтанное соматомоторное возбуждение в раннем постнатальном онтогенезе крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1997. Т.ЗЗ. С.492^98.

74. Курыгин А.А., Багаев В.А., Курыгин Ал.А. и др. Моторная функция тонкой кишки в норме и при некоторых патологических состояниях. СПб, 1994.

75. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Нарушение сердечного ритма и проводимости. СПб., 1998.

76. Лабори A. (Laborit Н., 1965). Регуляция обменных процессов. М., 1970.

77. Лабори Г. (Laborit Н., 1969). Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии. М., 1974.

78. Лавренова С.М., Наливаева Н.Н., Журавин И.А. Активность ацетилхолинэстеразы сенсомоторной коры в раннем онтогенезе крыс, перенёсших пренатальную гипоксию // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2003. Т.39. С. 154-159.

79. Лебедев Н.Н. Биоритмы пищеварительной системы. М., 1987.

80. Лосев Н.А. Взаимодействие м- и н-холинергических механизмов в центральной нервной системе. Автореф. дис. . докт. мед. наук. Л., 1987.

81. Лосев Н.А. О взаимодействии м- и н-холинореактивных систем организма. Дальнейшее развитие идей С. В. Аничкова // New of Biomedial Science. 2001. №1. P.65-69.

82. Манухин Б.Н., Бузников Г.А. К вопросу о физиологической роли медиаторов в онтогенезе // В кн.: Проблемы эволюции функций и энзимохимии процессов возбуждения. М., 1961. С. 182-190.

83. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Ланиматология. 1993. № 1. С. 29.

84. Миллер Н.В., Залкинд Д.В., Бадаква A.M. Изменение электрической активности желудочно-кишечного тракта у обезьяны в полёте на биоспутнике "Космос-2229" // Космическая биология и авиакосмическая медицина: Тез. X конференции. М., 1994. С.218-219.

85. Михельсон М.Я., Зеймаль Э.В. Ацетилхолин. Л., 1970.

86. Москаленко Ю.Е., Науменко А.Н. О колебательных движениях спинномозговой жидкости в полостях головного и спинного мозга животных // Физиол. журн. СССР. 1957. Т.43, №10. С.928.

87. Насонов Д.Н. Местная реакция протоплазмы и распространяющееся возбуждение. Л., 1962.

88. Нефедова Н.В., Бурова Н.Н., Медведев М.М. Случай сочетания синдрома каротидного синуса и синдрома слабости синусового узла // Вестник аритмологии. 1999. №14. (http://www.cor.neva.ru/vestnic /п14/ stl2text.htm)

89. Новиков И.И. Развитие нервов и сосудов сердца у зародышей белой крысы // В кн.: Эмбриогенез и реиннервация внутренних органов. Минск, 1971. С.62-72.

90. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л., 1983.

91. Ноздрачев А.Д. Химическая структура периферического автономного (висцерального) рефлекса // Усп. физиол. наук. 1996. Т.27. С.28-60.

92. Овсянников В.И., Березина Т.П., Лаврова З.С. Влияние ацетилхолина на сократительные эффекты гладкой мускулатуры тонкой кишки, вызванные серотонином и гистамином // Физиол. журн. СССР. 1982. Т.68. С.490^197.

93. Овсянников В.И., Березина Т.П., Аношина А.А. и др. Влияние активации холинергической системы тонкой кишки на ее сократительные реакции, вызванные серотонином // Физиол. журн. СССР. 1985. Т.71. С.1413-1418.

94. Овсянников В.И. Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечном тракте (интегративные аспекты). СПб, 2003.

95. Опарин А.И. Жизнь, ее природа, происхождение и развитие. М., 1968.

96. Орбели Л.А. Основные задачи и методы эволюционной физиологии //В кн.: Л.А.Орбели. Избранные труды. T.l. С.59-68.

97. Орбели Л.А. Вопросы эволюционной физиологии (лекции). Лекция I // В кн.: Л.А.Орбели. Избранные труды. T.l. С.214-233.

98. Парапсихология. Учебный курс Мюнхенского института парапсихологии. Мытищи, без года издания, 671 С.

99. Пейпер А. Особенности деятельности мозга ребенка. Л., 1962.

100. Преображенский Н.Н., Яровицкий Н.В. Применение математических методов для исследования импульсной активности центральных нейронов мозга // Биофизика. 1963. Т.8. С.387.

101. Пташник Г.А. О феноменах периодических сокращений сердца, наблюдаемых при изменениях ионной среды // В кн.: Вопросы общей и возрастной физиологии. JL, 1965. С. 132-135.

102. Пташник Г. А. Изменение чувствительности френико-диафрагмального препарата крыс разного возраста к диплацину // Физиологическая роль медиаторов. Тез. докладов всерос. симп. Казань,1972. С. 189-190.

103. Раевский В.В. Онтогенез медиаторных систем мозга. М., 1991.

104. Розанова В. Д. О функциональном созревании нервно-мышечного синапса в онтогенезе // Физиол. журн. СССР. 1968. Т.54, №3. С.313-319.

105. Руководство по кардиологии / под редакцией Е.Чазова. Т.2. М., 1982.

106. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма. М., 2005.

107. Савина М.В. Механизмы адаптации тканевого дыхания в эволюции позвоночных. СПб, 1992.

108. Свидерский B.JI. Нейрофизиология полета насекомых. J1.,1973.

109. Свидерская Г.Е., Полякова J1.A., Воскресенский В.О. Эндогенные ритмы возбуждения краевого органа сцифомедуз // Биол. моря. 1990. №2. С.51-54.

110. Свидерская Г.Е., Дмитриева JI.E. Влияние избытка катехоламинов на груминг крыс в постнатальном онтогенезе // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1994. Т. 30. С.401-407.

111. Сельков Е.Е. Клеточные часы как автоколебательная биохимическая система // В кн.: Колебательные процессы в биологических и химических системах. Пущипо, 1971. С.5-11.

112. Сельков Е.Е. Временная организация энергетического метаболизма и клеточные часы. В кн.: Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. М., 1978. С. 15-32.

113. Сербешок Ц.В. О роли афферентации в формировании ритмической активности дыхательного центра рыб // В кн.: Проблемы эволюции функций и энзимохимии процессов возбуждения. М., 1961. С.303-315.

114. Сорокин А.А. Ультрадианные составляющие при изучении суточного ритма. Фрунзе, 1981.

115. Студеникин М.Я. Гипоксия плода и новорожденного. М.,1984.

116. Тимофеева О.П. О роли дофаминовой и норадреналиновой систем в регуляции аутогенной моторной активности крысят // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1989. Т.25. С.123-125.

117. Тимофеева О.П., Сизонов В.А. Дыхательная аритмия сердца в постнатальном онтогенезе крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. 2002. Т.38. С.240-245.

118. Турпаев Т.М., Нечаева М.В., Соломонова В.Г. Двигательная активность куриного зародыша и амниона в процессе эмбриогенеза // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1990. Т. 26. С.597-605.

119. Турпаев Т.М., Нечаева М.В. Внезародышевая двигательная активность в эмбриогенезе высших позвоночных животных // Росс, физиол. ж. 1998. Т. 84. С.961-969.

120. Федоров B.C. Эффективность моно- и бисчетвертичных соединений, нарушающих нервно-мышечную передачу, у новорожденных и взрослых крыс и мышей // Ж. эвол. биохим. и физиол. 1968. Т.4. С.236-242.

121. Фишер Р.С. К характеристике холинергических структур френикодиафрагмального препарата крыс разного возраста // Физиологическая роль медиаторов. Тез. докладов всерос. симп. Казань, 1972. С.240-241.

122. Фролов В.А., Богданова Е.В., Казанская Т.А. Сердечный цикл. М., 1981.

123. Фролькис В.В. Возрастные особенности нервно-гуморальной регуляции // В кн: Возрастная физиология. JL, 1975. С.375^107.

124. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии. ТЗ. М.,1981.

125. Уделыюв М.С. Физиология сердца. М., 1975.

126. Удельнов М.Г., Сухова Г.С. Биоэлектрический механизм формирования и стабилизации синхронного общепейсмекерного ритма // В кн.: Сравнительная элсктрокардиология. Л., 1981. С. 23-27.

127. Черкасова Е.В. Спонтанные колебания потенциала слизистой оболочки желудка // Физиол. ж. СССР. 1948. Т.34. С.709-716.

128. Шахбазов В.Г., Лобынцева Г.С. Биоэлектрические свойства ядра и ядрышка в клетках растений в связи с генотипом физиологическим состоянием и действием высокой температуры // Биофизика. 1971. Т.16. Вып.З. С.457-461.

129. Шевчук П.Н., Каплуненко И.А. О ионных механизмах генерации электрической активности в гладкомышечных клетках желудочно-кишечного тракта // Усп. физиол. наук. 1985. Т. 16. №4. С.49-69.

130. Шелковников С.А., Тучек С.Ф., Дорофеева Н.А. и др. Сравнительное изучение сократительной активности гладких мышц // I (XI) Междунар. совещ. по эвол. физиол. Тез. докл. СПб, 1996. С.265-266.

131. Шеперд Г. Нейробиология. Т.2. М., 1987.

132. Шляфер Т.П. Об электрической активности одиночных нейронов коры //Докл. АН СССР. 1963. Т. 150. С.214.

133. Шноль С.Э. Физико-химические факторы биологической эволюции. М., 1979.

134. Шноль С.Э. Биологические часы (краткий обзор хода исследований и современного состояния проблемы биологических часов) // Соросовский образовательный журнал. 1996. №7. С.26-32.

135. Щербакова В.И., Любимова З.В., Никитина А.А и др. Влияние экзогенного окситоцина на моторную функцию тонкого кишечника млекопитающих в лактотрофный период // Бюл. экспер. биол. и мед. 1994. № 9. С.230-233.

136. Adams D.J., Barakeh J., Laskey R., Breemen C. Ion channels and regulation of intracellular calcium in vascular endothelial cells // The FASEB. 1989. V.3. P.2389-2398.

137. Aguado F., Espinosa-Parrilla J.F., Carmona M.A., Soriano E. Neuronal activity regulates network properties of spontaneous calcium transients in astrocytes in situ // J. Neurosci. 2002. V.22. P.9430-9444.

138. Aileru A. A., Carpentier R.C. Mechanisms of the in vitro effects of amphenamine on rat sinus node automaticity and membrane potentials of atrial fibers //J. Electrocardiol. 1996. V.29. P. 123-130.

139. Akselrod S., Gordon D., Ubel F.A. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantative probe of beat-to-beat cardiovascular control // Science. 1981. V.213. №10. P.220-222.

140. Ames III A. CNS energy metabolism as related to function // Brain Res. Rev. 2000. V.34. P.42-68.

141. Aprille J.R., Asimakis G.K. Pjstnatal development of rat liver motochondria: state 3 respiration, adenine nucleotide translocase activity and the net accumulation of adenine nucleotides // Arch. Biochem. and Biophys. 1980. V.201. P.564-575.

142. Armstrong D.M., Bruce G., Hersh L.B., Gage F.H. Development of cholinergic neurons in the septal/diagonal band complex of the rat // Develop. Brain Res. 1987. V.36, №2. P.249-256.

143. Arvanitaki A. Recherches sur la response oscillatoire local de l'axone geant isole de Sepia//C. R. Soc. Biol. 1959. V.49. P.209-218.

144. Arvanitaki A., Chalazonitis N. Inhibitory processes of "intrinsically generated current" of low frequency from autorythmic neurons // C. R. Seances Soc. Biol. Fil. 1964. V.158. P.1674-1677.

145. Ballantyne D., Andrzejewski M., Muckenhoff K., Scheid P. Rhythms, synchrony and electrical coupling in the Locus coeruleus // Respir. Physiol. Neurobiol. 2004. V.143. P.199-214.

146. Ballard J.F. The developments of gluconeogenesis in rat liver. Controlling factors in the newborn // Biochem. J. 1971. V.124. P.265-274.

147. Baker R.E., Ballantyne D., Bingmann D. et al. Rhythm generation in organotypic medullary cultures of newborn rats // Int. J. Dev. Neurosci. 1995. V.13. №8. P.799-809.

148. Barlow J.S. Rhythmic Activity Induced by Photic Stimulation in Relation to Intrinsic Alpha Activity of the Brain in Man, EEG // Clin. Neurophysiol. 1960. Vol. 12. P.317-326.

149. Bass P. In vivo electrical activity of the small bowel // In: Handbook of physiology. Washington, 1968. Sect.6. Vol.4. P.2051-2074.

150. Bedrov Y.A., Dick O.E., Nozdrachev A.D., Akoev G.N. Method for constructing the boundary of the bursting oscillations region in the neuron model // Biol. Cybern. 2000. V.82. P.493-497.

151. Bedrov Y.A., Dick O.E., Nozdrachev A.D. How is bursting mode maintained under the action of exo- and endogenous factors? // Biol. Cybern. 2001. V.85.P.231-239.

152. Beinfield W.H., Seifter J. Spontaneous mechanical activities of dog trachealis muscle in vivo //J. Appl. Physiol. 1980. V.48. P.320-328.

153. Bekoff A. Ontogeny of leg motor output in the chick embryo: a neural analysis // Brain Res. 1976. V. 106. P.271 -291.

154. Bekoff A., Trainer W. The development of interlimb co-ordination during swimming in postnatal rats // J Exp Biol. 1979. V.83. P.l-11.

155. Bekoff A. Development of locomotion: patterns and trends // Posture and giant: control mechanisms. 1992. V. 2. P. 325—329.

156. Bercik P., Bouley L, Dutoit P. et al. Quantitative analysis of intestinal motor patterns: spatiotemporal organization of nonneural pacemaker sites in the rat ileum // Gastroenterology. 2000. V.l 19. №2. P.386-394.

157. Berger P.J., Cooke I.R.C. Ontogeny of the respiratory pattern generator in the fetal lamb // Proc. Ann. Meet. Soc. Fetal Physiol. Cairns, Australia, 1988. P.57.

158. Berridge M.J., Lipp P., Bootman M.D. The versatility and universality of calcium signaling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000. V.l. P.l 121.

159. Berridge M.J., Bootman M.D., Roderick H.L. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodeling//Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003. V.4. P.517-529.

160. Blackshaw L.A., Grundy D. Effects of 5-hydroxytryptamine (5-HT) on the discharge of vagal mechanoreceptors and motility in the upper gastrointestinal tract of the ferret // J. Auton. Nerv. Syst. 1993. V.45. P.51-59.

161. Bolton T.B. Spontaneous and evoked release of neurotransmitter substances in the longitudinal muscle of the anterior mesenteric artery of the domestic fowl //Br. J. Pharmacol. 1969. V. 35 № 1. P.l 12—120.

162. Bradd J., Dubin J., Due B. et al. Mapping of carotid sinus inputs and vagal cardiac outputs in the rat // Soc. Neurosci. Abstr. 1989. V.l5. P.593.

163. Bradley P.B., Wolstencroft J.A. Actions of drugs on single neurones in the brain stem // Brit. Med. Bull. 1965. V.21.P. 15-18.

164. Bub G., Glass L., Nelson G. et al. Bursting calcium rotors in cultured cardiac myocyte monolayers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 10283-10287.

165. Bub G., Tateno K., Shrier A., Glass L. Spontaneous initiation and termination of complex rhythms in cardiac cell culture // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003. V.l4. №10. P.S229-S236.

166. Bub G., Shrier A., Glass L. Global organization of dynamics in cultured cardiac monolayers // Chaos. 2004. V.14. №4. P.S14.

167. Bub G., Shrier A., Glass L. Global organization of dynamics in oscillatory heterogeneous excitable media // Phys. Rev. Lett. 2005 Prl.94(2). P.028105-1-028105-4.

168. Bueno L., Ruckebusch Y. Perinatal development of intestinal myoelectrical activity in dogs and sheep // Am. J. Physiol. 1979. V.237. P.E61-E67.

169. Buffa P., Guarriero-Bobyleva V., Costa-Tiozzo R. Metabolic effects of fluoroacetate poisoning in animals. // Fluoride. 1973. V.6. P.224-247.

170. Bulbring E., Burn J. H., Shelley H. Acetylcholine and ciliary movement in the gill plates of Mytilus edilis // Proc. Roy. Soc. (B). 1953. V.l 14. P.445.

171. Buonanno A., Fields R.D. Gene regulation by patterned electrical activity during neural and skeletal muscle development // Curr. Opin. Neurobiol. 1999. V.9. P. 110-120.

172. Burrows M. The control of sets of motoneurones by local interneurones in the locust. J. Physiol. 1980. V.298. P.213-233.

173. Butt S.L., Kiehn O. Functional identification of interneurons responsible for left-right coordination of hindlimbs in mammals // Neuron. 2003. V.38. P.953-963.

174. Bywater R.A., Spenser N.J., Fida R. et al. Second-minute and hour-metronomes of intestinal pacemakers // Clin. Experim. Pharmakol. Physiol. 1998. V.25. P.857-861.

175. Cagampang F.R., Okamura H., Inouye S. Circadian rhythms of norepinephrine in the rat suprachiasmatic nucleus // Neurosci. Lett. 1994. V.l73 P. 185-188.

176. Candenas L., Lecci A., Pinto F.M. et al. Tachykinins and tachykinin receptors: effects in the genitourinary tract // Life Sci. 2005. V.76. №8. P.835-862.

177. Carvalho F., Duarte J.A., Neuparth M.J. et al. Hydrogene peroxide production in mouse tissues after acute d-amphetamine administration.1.fluence of monoamine oxidase inhibition // Arch. Toxicol. 2001. V.75. P.465-469.

178. Catsicas M., Bonness V., Becker D., Mobbs P. Spontaneous Ca2+ transients and their transmission in the developing chick retina // Curr. Biol. 1998. V.8. P.283-286.

179. Cazalets J.R., Sqalli-Houssaini Y., Clarac F. Activation of the central pattern generators for locomotion by serotonin end excitatory amino acid in neonatal rat // J. Physiol. 1992. V.455. P. 187-204.

180. Chang Q., Gonzalez M., Pinter M.J., Balice-Gordon R.J. Gap junctional coupling and patterns of connexin expression among neonatal rat lumbar spinal motor neurons // J. Neurosci. 1999. V. 19. P. 10813-10828.

181. Chen H.Z., Jiang S.Y., Pu S.Y., Shih M.X. Reappearance of persistent normal sinus rhythm in a patient with the sick sinus syndrome following cardiac pacing for 10.5 years // Pacing. Clin. Electrophysiol. 1985. V.8. (3 Pt 1). P. 387-392.

182. Chub N., O'Donovan M.J. Blockade and recovery of spontaneous rhythmic activity after application of neurotransmitter antagonists to spinal networks of the chick embiyo // J. Neurosci. 1998. V.18. P.294-306.

183. Clapham, D.E. Calcium signaling // Cell. 1995. V.80. P.259268.

184. Clarac F., Pearlstein E., Pflieger J.F., Vinay L. The in vitro neonatal rat spinal cord preparation: a new insight into mammalian locomotor mechanisms // J. Сотр. Physiol, a Neuroethol. Sens. Neural. Behav. Physiol. 2004. V.190. №5. P.343-357.

185. Collman P.I, Grundy D., Scratcherd T. Vagal influences on the jejunal 'minute rhythm' in the anaesthetized ferret // J. Physiol. (London). 1983. V.345. P.65-74.

186. Cooke I.R, Berger P.J. Development of patterns of activity in diaphragm of fetal lamb early in gestation // J. Neurobiol. 1996. V.30. №3. P.385-396.

187. Cornelissen G., Bakken E., Delmore et al. From various kinds of heart rate variability to chronocardiology. Am. J. Cardiol. 1990. V.66. №10. P.863-868.

188. Costa M., Furness J.B., Gibbins I.L. Chtmical coding of enteric neurons // Progr. Brain Res. 1986. V.68. P.217-239.

189. Coyle J.T., Yamamura H.I. Neurochemical aspects of the ontogenesis of cholinergic neurons in the rat brain // Brain Res. 1976. V.l 18. №2. P.444^147.

190. Crossley D., Altimiral J. Ontogeny of cholinergic and adrenergic cardiovascular regulation in the djmestic chicken (Gallus gallus) // Am. J. Regul. Integr. Сотр. Phisiol. 2000. V.279. P. R1091-1098.

191. Crunelli V., Blethyn K.L., Cope D.W. et al. Novel neuronal and astrocytic mechanisms in thalamocortical loop dynamics // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 2002. V.357. P.1675-1693.

192. Cunningham A.W. Qualitative behavior of spontaneous potentials from explants of 15 day chick embryo telencephalon in vitro // J. Gen. Physiol. 1962. P.1065-1076.

193. Cunningham A.W., Hamilton A.E., King M.F. et al. Slow spontaneous signals from brain tissue culture // Experientia. 1970. V.26. №1. P. 13-16.

194. Dawes G.S, Moulden M., Redman C.W. Improvements in computerized fetal heart rate analysis antepartum // J. Perinat. Med. 1996. V24. №1. P.25-36.

195. Dehaene S., Sergent C., Changeux J.P. A neuronal network model linking subjective reports and objective physiological data during conscious perception // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V.l00. P.8520-8525.

196. Dehaene S., Changeux J.P. Ongoing Spontaneous Activity Controls Access to Consciousness: A Neuronal Model for Inattentional Blindness // PLoS Biol. 2005. V.3. Issue 5. el41 (0001-0018).

197. Delia Maggiore V., Ralph M.R. The effect amphetamine on locomotion depends on the motor device utilized: the open field vs. the running wheel // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2000. V.65. Issue 4. P.585-590.

198. Dwoskin L.P., Crooks P.A. A novel mechanisms of action and potential use for lobeline as a treatment for psychostimulant abuse // Biochem. Pharmacol. 2002. V.63. P.89-98.

199. Ellman G.L., Courtney D.K., Andres V., Featherstone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity // Biochem. Pharmacol. 1961. V.7. P.88-95.

200. Evans D.H.L., Shild H.O. Mechanism of contraction of smooth muscle by drugs//Nature. 1957. V.180. P.341-342.

201. Fambrough D.M. Acetylcholine sensitivity of muscle fiber membrane. Mechanism of regulation by motoneurons // Science. 1970. V.168. P.372-373.

202. Fatt P., Katz B. Spontaneous subthreshold activity at motor nerve endings // J. Physiol. 1952 V. 117. P. 109-128.

203. Feldberg W. Acetylcholine. In: Metabolism of the nervous system. 1957. London. P.493-509.

204. Feller M.B., Wellis D.P., Stellwagen D.et al. Requirement for cholinergic synaptic transmission in the propogation of spontaneous retinal waves // Science. 1996. V.272. V. 1182-1187.

205. Fellous J.M, Sejnowski T.J. Cholinergic induction of oscillations in the hippocampal slice in the slow (0.5-2 Hz), theta (5-12 Hz), and gamma (3570 Hz) bands // Hippocampus. 2000. V. 10. №2. P. 187-197.

206. Ferrer M.I. The sick sinus sindrome inatrial disease // JAMA. 1968. V.206. P.645-646.

207. Finley J.P., Nugent S.T. Periodicities in respiratory and heart rate in newborns. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1983. V.61. P.329-335.

208. Fitzgerald J.L., Reid J.J. Sympathomimetic actions of methylenedioxymethamphetamine in rat and rabbit isolated cardiovascular tissues //J. Pharm. Pharmacol. 1994. V.46. P.826-832.

209. Fleckenstein P., Bueno L., Fioramonti J., Ruckebusch Y. Minute rhythm of electrical spike bursts of the small intestine in different species // Am. J. Physiol. 1982. V.242. №6. P.G654-659.

210. Flores-Guevara R., Curzi-Dascalova L., Radvanyi M.F. et al. Respiratory pauses in normal infants and in siblings of victims of the sudden infant death syndrome // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. Suppl. 1982. V.6. P.631-640.

211. Freedman R.A. Sinus Node Dysfunction // Cardiac Electrophysiol. Review. 2001. V.5. P. 145-151

212. Fusek I., Kabes I., Fink Z. Антихолинергическое действие диэтиламина лизергииовой кислоты на изолированную тощую кишку и изолированные предсердия крысы // Фармакол. и токсикол. 1972. Т.35. С.662-664.

213. Goldenberg М.М. Analysis of the inhibitory innervation of the isolated gerbil colon // Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 1968. V.175. №2. P.347-364.

214. Gonzalez H., Nagai Y., Bub G. et al. Reentrant waves in a ring of embryonic chick ventricular cells imaged with a Ca2+ sensitive dye // BioSystems. 2003. V.71. P.71-80.

215. Goulding M., Pfaff S.L. Development of circuits that generate simple rhythmic behaviors in vertebrates // Curr. Opin. Neurobiol. 2005. V.15. P. 14-20.

216. Guerra R.M., Melgar E., Villavicencio M. Alternative pathways of glucose metabolism in fetal rat brain // Biochim. Biophys. Acta. 1967. V.l48. №2. P.356-361.

217. Halberg F., Reinberg A. Rythmes circadiens et rythmes de bases frecuences en physiologie humaine // J. Physiol. (France). 1967. V.59. Suppl.l. P. 117-200.

218. Hanson M.G., Landmesser L.T. Characterization of the Circuits That Generate Spontaneous Episodes of Activity in the Early Embryonic Mouse Spinal Cord // J. Neurosci. 2003. V.23. P.587-600.

219. Hathorn M.K.S. Analysis of periodic changes in ventilation in newborn infants//Am. J. Physiol. 1978. V.285. P.85-99.

220. Heldt H.W. Analysis of phosphorylation of endogenous ADP and of translocation yielding the overall reaction of oxidative phosphorylation in mitochondria. Structure and function // FEBS symp. 1969. V.l7. P.93-100.

221. Herijgers P., Flameng W. The effect of brain death on cardiovascular function in rats. Part II. The case of the in vivo haemodynamic changes//Cardiovasc. Res. 1998. V.38.№1. P. 107-115.

222. Hess B. Oscillations in biochemical systems // Life Sci. Res. Rep. 1976. №1. P.175-191.

223. Hess B. The glycolytic oscillator//J. Exp. Biol. 1979. V.81 P.7-14.

224. Holman H. Introduction to electrophysiology of visceral smoth muscle // In: Handbook of physiology. Washington, 1968. Sect.6. Vol.4. P.1005—1011.

225. Hoppenbrouwers Т., Hodgman J.E., McGinty D. et al. Sudden infant death syndrome. Sleep apnea and respiration in subsequent siblings // Pediatrics. 1980. V.66. V.205-214.

226. Hoyer D., Clarke E.D., Fozard J.R. et al. International Union of Pharmacology Classification of Receptors for 5-Hydroxytryptamine (Serotonin) //Pharmacol. Reviews. 1994. V.46. P.157-203.

227. Hseu S.S., Yien H.W., Du F., Sun L.S. Heart rat variability in neonatal rats after perinatal cocaine exposure // Neurotoxicol. Teratol. 1998. V.20. P.601-605.

228. Huddart H, Hill RB. Electrical and mechanical characteristics of the atrium of the whelk Busycon canaliculatum // Gen. Pharmacol. 1996. V.27. P. 1247-1254.

229. Huizinga J.D., Robinson T.L., Thomsen L. The search for the origin of rhythmicity in intestinal contraction; from tissue to single cells // Neurogastroenterol. Mot. 2000. V.12. P.3-9.

230. Huizinga J.D., Golden C.M., Zhu Y., White E.J. Ion channels in interstitial cells of Cajal as targets for neurotransmitter action // Neurogastroenterol. Motil. 2004 V.16. Suppl 1. P. 106-111.

231. Hukuhara T. Organization of the brain stem neural mechanisms for generation of respiratory rhythm — current problems // Jpn. J. Physiol. 1988. V.38. P.753-776.

232. Hulsmann S., Oku Y., Zhang W., Richter D.W. Metabolic coupling between glia and neurons is necessary for maintaining respiratory activity in transverse medullary slices of neonatal mouse // Eur. J. Neurosci. 2000. V.12. P.856-862.

233. Ishiura Y., Fujimura M., Veou S., Amemiya Т., Nobata K., Liu Q., Yamamory C. Influence of alpha-adrenoceptor blockade on antigen- and propranolol-induced bronchoconstriction in guinea-pigs in vivo // J. Auton. Pharmacol. 2000. V.20. №1. P.23-30.

234. Israel V., Lesbats В., Marsal J. et al. Oscillation of adenosine triphospate and acetylcholine levels during stimulation of the electric organ of the Torpedo fish IIC. r. Acad. Sci., Ser.D. 1975. V.280. №7. P.905-908.

235. Jalife J., Slenter V.A., Salata J.J., Michaels D.C. Dynamic vagal control of pacemaker activity in the mammalian sinoatrial node // Circ. Res. 1983. V.52.№6. P.642-656.

236. Jansen A., Ioffe S., Chernick V. Stimulation of fetal breathing activity by O-adrenergic mechanisms // J. Appl. Physiol. 1986. V.60. P. 19381945.

237. Jansen A., Chernick V. Fetal breathing and development of control ofbreathing//J. Appl. Physiol. 1991. V. 70. P.l431-1446.

238. Janssen B.J, Oosting J., Slaaf D.W., Persson P.B., Struijker-Boudier H.A. Hemodynamic basis of oscillations in systemic arterial pressure in conscious rats//Am. J. Physiol. 1995. V.269. (1 Pt 2). P.H62-H71.

239. Jimenez M., Cayabyab F.S., Vergara P., Daniel E.E. Heterogeneity in electrical activity of the canine ileal circular muscle: interaction of two pacemakers // Neurogastroenterol. Motil. 1996. V.8. №4. P.339-349.

240. Kamino K., Hirota A., Komuro H. Optical indications of electrical activity and excitation-contraction coupling in the early embryonic heart // Adv. Biophys. (Ireland). 1989. V.25. P.45-93.

241. Karczmaj A.L. // Neurohumor. Coding Brain Funct. NY-London, 1974. P.399—418.

242. Kasparov S., Paton J.F.R. Changes in baroreceptor vagal reflex performance in the developing rat // European J. Physiol. 1997. V.434. P.438-444.

243. Kayser Ch. Recherches pharmacologiques et hibernation // In: Actualites pharmacologiques. Paris, 1963. V.l. P.97-119.

244. Keef K.D., Ward S.M., Stevens R.J. et al. Electrical and mechanical effects of acetylcholine and substance P in subregions of canine colon //Am. J. Physiol. 1992. V.262 (2 Pt 1). P.G298-G307.

245. Keef K.D, Murray D.C, Sanders K.M. Basal release of nitric oxide induces an oscillatory motor pattern in canine colon // J. Physiol. (London). 1997. V.499 (Pt3). P.773-786.

246. Kellog C., Lundborg P. Ontogenec variation in responses to L-dopa and monoamine receptor-stimulating agents // Psychopharmacologia (Berlin). 1972. V.23. P. 187-200.

247. Kelly D.H., Walker A.M., Cahen L., Shannon D.C. Periodic breathing in siblings of sudden infant death syndrome victims // Pediatrics. 1980. V.66. P.515-520.

248. Kerkut G.A., Meetch R.W. The internal chljride cjncentration of H and D cell in the snail brain // Сотр. Biochem. Physiol. 1966. V.l9. P.819-832.

249. Kiehn O., Harris-Warrick R.M. 5-HT modulation of hyper-polarization-activated inward current and calcium-dependent outward current in a crustacean motoneuron // J. Neurophysiol. 1992. V.68. P.496-508.

250. Kilbinger H. Presynaptic muscarinic receptors modulating acetylcholine release // Trend Pharmacol. Sci. 1984.V.5. P. 103-105.

251. Khazipov R., Esclapez M., Caillard O. et al. Early development of neuronal activity in the primate hippocampus in utero // J. Neurosci. 2001. V.21. №24. P.9770-9781.

252. Kleinfeld M.J., Boal B.H. Junctional escape rhythm in the sick sinus syndrome// Cardiology. 1978. V.63. №4. P. 193-198.

253. Konishi Y., Taga G., Yamada H., Hirasawa K. Functional brain imaging using fMRl and optical topography in infancy // Sleep Med. 2002. V.3. Suppl 2. P.S41-S43.

254. Kostyuk P.G. Ionic background of activity in giant neurons of molluscs. In: Neurobiology of Invertebrate. NY-Budapest, 1968.

255. Kotas A.M., Prince A.K. High-affinity uptake of choline, a marker for cholinergic nerve terminals, is not specific in developing rat brain // Develop. Brain Res. 1987. V.35. №2. P. 175-181.

256. Laborit H. Thermoregulation, Hypothermic, Hibernation. Physiologie und Pathophysiologie des vegetativen Nervesystems. II. Band. Pathophysiologic, Stuttgard. 1963. P.292-313.

257. Lang R.J., Exintaris В., Teele M.E. et al. Electrical basis of peristalsis in the mammalian upper urinary tract // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. V.25. P.310-321.

258. Lanuza G.M., Gosgnach S., Pierani A. et al. Genetic identification of spinal interneurons that coordinate left-right locomotor activity necessary for walking movements // Neuron. 2004. V.42. P.375-386.

259. Lehmann U. Stochastic principles in the temporal control of activity behavior//Int. J. Chronobiol. 1976. V.4. P.223-266.

260. Levi R., Samoilova M., Selverston A.I. Calcium signaling components of oscillating invertebrate neurons in vitro // Neurosci. 2003. V.118. P.283-296.

261. Liang C. Metabolic control of circulation. Effects of iodoacetate and fluoroacetate //J. Clin. Invest. 1977. V.60. P.61-69.

262. Lin J., Jiang C., Ou J., Xia G. Acute fluoroacetamide poisoning with main damage to the heart // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2002. V.20. P.344-346.

263. Liu L.W., Thuneberg L., Huizinga J.D. Development of pacemaker activity and interstitial cells of Cajal in the neonatal mouse small intestine // Dev. Dyn. 1998. V.213. V.271-282.

264. Llinas R., Ribary U., Contreras D., Pedroarena C. The neuronal basisfor consciousness // Philos. Trans. R. Soc. (London). 1998. V.353 P. 1841-1849.

265. Mandel W.J., Jordan J.L., Karagueuzian H.S. Disorders of Sinus Function // Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine. 1999. V.l. P. 179-186.

266. Manning T.J.Jr, Sontheimer H. Spontaneous intracellular calcium oscillations in cortical astrocytes from a patient with intractable childhood epilepsy (Rasmussen's encephalitis) // Glia. 1997. V.21. P.332-337.

267. Marshall K.S., McLennan H. The synaptic activation of neurones of the feling ventrolateral thalamic nucleus: Pjssible cholinergic mecanisms // Exp. Brain Res. 1972. V.l5. P.472-483.

268. Maulik N., Engelman R.M., Wei Z. et al. Drug-induced heat-shock preconditioning improves postishemic ventricular recovery after cardiopulmonary bypass//Circulation. 1995. V.92. P.II381-388.

269. Mellon F. The reflex control of rhythmic motor output during swimming in the scallop// Z. vergl. Physiol. 1969. V.62. P.318-336.

270. Mery A., Aimond F., Menard C. et al. Initiation of Embryonic Cardiac Pacemaker Activity by Inositol 1,4,5 Trisphosphate-dependent Calcium Signaling// Mol. Biol. Cell. 2005. Mar 9 Epub ahead of print.

271. Milner L.D., Landmesser L.T. Cholinergic and GABAergic Inputs Drive Patterned Spontaneous Motoneuron Activity before Target Contact // J. Neurosci. 1999. V.l9. P.3007-3022.

272. Morillo C.A., Klein G.J., Thakur R.K.et al. Mechanism of 'inappropriate' sinus tachycardia. Role of sympathovagal balance // Circulation. 1994. V.90. №2. P.873-837.

273. Morin D., Viala D. Coordinations of Locomotor and Respiratory Rhythms In Vitro Are Critically Dependent on Hindlimb Sensory Inputs // J. Neurosci. 2002. V.22. P.4756-4765.

274. Nakano K. Chronotropic effects of alpha-agonist on the rat isolated right atria // Nippon Ika Daigaku Zasshi. 1996. V.63. №6. P.473^180.

275. Nakazawa Т., Numokawa T. Energy transduction and adenine nucleotides in mitochondria from rat liver after hypoxic perfusion // J. Biochem. 1977. V.82. P.1575-1583.

276. Nechaeva M.V., Turpaev T.M. Rhythmic contractions in chick amnio-yolk sac and snake amnion during embryogenesis // Сотр. Biochem. Physiol, and Mol. Integr. Physiol. 2002. V.131. №4. P.861-870.

277. Neher E., Steinbach J.H. Locals anaesthetics transiently block currents through single acethylcholine-receptor channels // J. Physiol. 1978. V. 227. P. 153—176.

278. Nett W.J., Oloff S.H., McCarthy K.D. Hippocampal astrocytes in situ exhibit calcium oscillations that occur independent of neuronal activity // J. Neurophysiol. 2002. V.87. P.528-537.

279. Norreel J.C., Pflieger J.F., Pearlstein E. et al. Reversible disorganization of the locomotor pattern after neonatal spinal cord transection in the rat//J. Neurosci. 2003. V.23. P.1924-1932.

280. Nugent S.T., Finley J.P. Spectral analysis of periodic and normal breathing in infants //IEEE Trans. Biomed. Eng. 1983. V.30. P.672-675.

281. Ohtani S., Iwafuchi M., Homma S. Development of the motor activity of the rat gastrointestinal tract by in vitro measurement // Jap. J. of Physiol. 1994. V.44. P.501-508.

282. O'Grady M.R. Clinical cardiology concepts for the dog and cat // http://www.ovcnet.uoguelph.ca/ClinStudies/Courses/Public/Cardiology/Concept s/ECGConcepts24-25.htm

283. Organic chemical drugs and their synonyms. Bd.2. Berlin, 1978.

284. Ostborn P., Wohlfart В., Ohlen G. Arrhythmia as a Result of Poor Intercellular Coupling in the Sinus Node: A Simulation Study // J. Theor. Biol. 2001. V.211. P.201-217.

285. Parri H.R., Crunelli V. Pacemaker calcium oscillations in thalamic astrocytes in situ//Neuroreport. 2001. Dec.21. V.12. №18. P.3897-3900.

286. Parri H.R., Crunelli V. Astrocytes, spontaneity, and the developing thalamus. // J. Physiol. (Paris). 2002. V.96. №3-4. P.221-230.

287. Parri H.R., Crunelli V. The role of Ca2+ in the generation of spontaneous astrocytic Ca2+ oscillations // Neuroscience. 2003. V.120. №4. P.979-992.

288. Pearlstein E., Ben Mabrouk F., Pflieger J.F., Vinay L. Serotonin refines the locomotor-related alternations in the in vitro neonatal rat spinal cord // Eur. J. Neurosci. 2005. V.21. P. 1338-1346.

289. Pearson K. The control of walking. Sci. Am. 1976. V.235. P.72-86.

290. Penn A.A., Riquelme P.A., Feller M.B., Shatz C.J. Competition in retinogeniculate patterning driven by spontaneous activity // Science. 1998. V.279. P.2108-2112.

291. Perrins R., Roberts A. Cholinergic and electrical motoneuron-tomotoneuron synapses contribute to on-cycle excitation during swimming in Xenopus embryos //J. Neurophysiol. 1995. V.73. P. 1005-1012.

292. Peters R.A., Wakelin R.W. Fluoroacetate poisoning: Comparison of syntetic fluorocitric acid with the enzymically synthesized fluorotricarboxylic acid.//Nature. 1953. V. 171. P.l 111-1112.

293. Pilippidis H., Ballard F.J. The developments of gluconeogenesis in rat liver. Experiments in vivo // Biochem. J. 1969. V.l 13. P.651-675.

294. Pittendrigh C.S. Temporal organization: reflections of a Darwinian clock-watcher//Annu Rev Physiol. 1993. V.55. P. 16-54.

295. Pluja L., Alberti E., Fernandez E. et al. Evidence supporting presence of two pacemakers in rat colon // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. V.281. P.G255-266.

296. Prosser C.L., Bortoff A. Electrical activity in intestinal muscle in vitro conditions // In: Handbook of physiology. Washington, 1968. Sect.6. Vol.4. P.2025-2050.

297. Rang H.P. Acetylcholine receptors // Q. Rev. Biophys. 1975. V.7. P.283-299.

298. Rantonen Т., Jalonen J., Gronlund J. et al. Increased amplitude modulation of continuous respiration precedes sudden infant death syndrome -Detection by spectral estimation of respirogram // Early Human Development. 1998. V.53. P.53-63.

299. Rathouz M.M., Vijayaraghavan S., Berg D.K. Acetylcholine differently affects intracellular calcium via nicotinic and muscarinic receptors on the same population of neurons // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P. 14366-14375.

300. Ren J., Greer J.J. Ontogeny of rhythmic motor patterns generated in the embryonic rat spinal cord // J. Neurophysiol. 2003. V.89. P. 1187-1195.

301. Rizzuto R., Pozzan Т., Carafoli E. Ca2+ on the move: ways and means to translate a multifarious signal // Trends Pharmacol Sci. 2002. V.23. P.348-350.

302. Robertson S.S, Dierker L.J., Sorokin Y., Rosen M.G. Human fetal movement: spontaneous oscillations near one cycle per minute // Science. 1982. V.218. №4579. P. 1327-1330.

303. Robertson S.S, Dierker L.J. Fetal cyclic motor activity in diabetic pregnancies: sensitivity to maternal blood glucose // Dev. Psychobiol. 2003. V.42. №1. P.9-16.

304. Role L.W., Berg D.K. Nicotinic receptors in the development and modulation ofCNS synapses // Neuron. 1996. V.16. P.1077-1085.

305. Saint-Amant L., Drapeau P. Synchronization of an embryonic network of identified spinal interneurons solely by electrical coupling // Neuron. 2001. V.31. P.1035-1046.

306. Salanki J. Neural mechanisms in rhythm regulation of invertebrates //Neurobiol. Invertebrates. 1971. Vol.1973. P.17-31.

307. Santicioli P., Maggi C.A. Myogenic and Neurogenic Factors in the Control of Pyeloureteral Motility and Ureteral Peristalsis // Pharmacol. Reviews. 1998. V.50. P.683-721.

308. Sato A., Sato Y., Suzuki A. Mecanism of the reflex inhibition of micturition of the urinary bladder elicited by acupuncture-like stimulation in anesthetized rate//Neurosci. Res. 1992. V.15. P. 189-198.

309. Selverston A.I., Russell D.F., Miller J.P. The stomatogastric nervous system: Structure and function of a small neural network // Prog. Neurobiol. 1976. V.7. V.215-290.

310. Semba J., Torn M., Mataga N. Twenty-four hour rhythms of norepinephrine and serotonin in nucleus suprachiasmaticus, raphe nuclei, and locus coeruleus in the rat // Sleep. 1984. V. №3. P.211-218.

311. Singewald N., Schneider C., Pfitscher A., Philippu A. In vivo release of catecholamines in the locus coeruleus // Naunyn Schmiedebergs Arch. Phannacol. 1994. V.350. №4. P.339-345.

312. Skopichev V.G., Prozorovsky V.B., and Medvedeva S.B. Participation of distant cholinergic mechanism in blood vessels reaction on organophosphate inhibitors of cholinesterase // Morphologiya (Moscow). 2000. V.l 17. №.4. P.66-69.

313. Soen Y., Cohen N., Lipson D., Braun E. Emergence of Spontaneous Rhythm Disorders in Self-Assembled Networks of Heart Cells // Phys. Rev. Lett. 1999. V.82. №17. P.3556-3559.

314. Sorimachi M., Kataoka K. High affinity choline uptake: An early index of cholinergic innervation in rat brain // Brain Res. 1975. V.94, №2. P.325-336.

315. Spencer W.A., Kandel E.R. Hyppocampal neuron responses to selective action of recurrent collateral of hyppocampofugal axons // Exp. Neurol. 1961. №4. P. 149.

316. Steinschneider A. Prolonged sleep apnea and respiratory instability: a discriminate study // Pediatrics. 1977. V.59. P.962-970.

317. Stewart G.G., Abbs E.T., Roberts D.J. Biochemical effects of fluoroacetate administration in rat brain, heart and blood // Biochem. Pharmacol. 1970. V.l9. P.1861-1866.

318. Sun L.S.; Vulliemoz Y.; Huber F. et al. An excitatory muscarinic response in neonatal rat ventricular myocytes and its modulation by sympathetic innervation // J. Mol. Cell Cardiol. (England). 1994. V.26. №6. P.779-787.

319. Szurszewski J.H. A migrating electric complex of the canine small intestine.//Am. J. Physiol. 1969. V. 217. P. 1757-1763.

320. Taitelman U., Roy A., Hoffer E. Fluoroacetamide poisoning in man: the role of ionized calcium. //Arch. Toxicol. Suppl. 1983. V.6. P.228-231.

321. Tashiro A., Goldberg J., Yuste R. Calcium oscillations in neocortical astrocytes under epileptiform conditions // J. Neurobiol. 2002. V.50. №1. P.45-55.

322. Tecle В., Casida J.E. Enzymatic defluorination and metabolism of fluoroacetate, fluoroacetamide, fluoroethanol, and (-)-erythro-fluorocitrate in rats and mice examined by 19F and 13C NMR. // Chem. Res. Toxicol. 1989. V.2. P.429-435.

323. Toet A. E., Biesebeek J.D., Vleeming W., Werner J., Meulenbelt J., de Wildt D.J. Reduced survival after isoprenaline / dopamine in d,l-propranolol intoxicated rats//Hum. Exp. Toxicol. 1996. V.l 2. №2. P. 120-128.

324. Tresch M.C., Kiehn O. Motor coordination without action potentials in the mammalian spinal cord // Nat. Neurosci. 2000. V.3. P.593-599.

325. Tseng K.Y., Kasanetz F., Kargieman L. et al. Cortical slow oscillatory activity is reflected in the membrane potential and spike trains of striatal neurons in rats with chronic nigrostriatal lesions // J. Neurosci. 2001 V.21. P.6430-6439.

326. Van den Pol A.N., Finkbeiner S.M., Cornell-Bell A.H. Calcium excitability and oscillations in suprachiasmatic nucleus neurons and glia in vitro // J. Neurosci. 1992. V.l2. P.2648-2664.

327. Vassalle M., Bhattacharyya M. Interactions of norepinephrine and strophanthidin in cardiac Purkinje fibers // Int. J. Cardiol. 1981. V.l. Jsr«2. P.179-194.

328. Viala G., Buser P. Activites locomotrices rythmiques stereotypees chez le Lapin sous anesthesia leger// Exp. Brain Res. 1969. V.8. P.346—363.

329. Vijayan V.K. Distribution of cholinergic neurotransmitter enzymes in the hippocampus and the dentate gyrus of the adult and the developing mouse //Neuroscience. 1979. V.4.№1. P. 121-137.

330. Vinay L., Brocard F., Pflieger J. et al. Perinatal development of lumbar motoneurons and their inputs in the rat // Brain Res. Bull. 2000. V.53. P.635-647.

331. Vinay L., Brocard F., Clarac F. et al. Development of posture and locomotion: an interplay of endogenously generated activities and neurotrophic actions by descending pathways // Brain Res. Rev. 2002. V.40 №1-3. P.118-129.

332. Waggener T.B., Frantz I.D., Stark A.R., Kronauer R.E. Oscillatory breathing patterns leading to apneic spells in infants // J. Appl. Physiol. 1982. V.52. P.1288-1295.

333. Waggener T.B., Stark A.R., Cohlan B.A., Frantz I.D. Apnea duration is related to ventilatory oscillation characteristics in newborn infants // J. Appl. Physiol. 1984. V.57. P.536-544.

334. Walters D.E., Chapman C.D., Howard S.G. Development of haloperidol-induced dopamine release in the rat striatum using intracerebral dialysis//J. Neurochem. 1990. V.54.№1. P.181-186.

335. Wang X.-J. Ionic basis for intrinsic 40 Hz neuronal oscillations //NeuroReport. 1993. V.5. P.221-224.

336. Warashina A., Satoh Y. Modes of secretagogue-induced Ca(2+).(i) responses in individual chromaffin cells of the perfused rat adrenal medulla // Cell. Calcium. 2001. V.30. №6. Р.395^Ю1.

337. Ward S.M. Changes in electrical and mechanical activity during ontogeny of the canine proximal colon // Am. J. Physiol. (United States). 1996. V.271. (1 Pt 1). P.G184-G191.

338. Webb S.E., Miller A.L. Calcium signalling during embryonic development // Nature review, Molecular Cell Biology. 2003. V.4. P.539-549.

339. Wichmann Т., Kliem M. A., Soares J. Slow oscillatory discharge in the primate basal ganglia // J. Neurophysiol. 2002. V.87. №2. P. 1145-1148.

340. Williamson J.R. Glycolytic control mechanisms. III. Effects of iodoacetamide and fluoroacetate on glucose metabolism in the perfused rat heart //J. Biol. Chem. 1967. V.242. P.4476-4485.

341. Wingate D.L. Complex clocks // Dig. Dis. Sci. 1983. V.28. №7. P.641-666.

342. Whittaker V.P. Cholinergic Neurohormones // Comparative Endocrinology. 1963. V.2. P.l 82-208.

343. Wood J.D. Neurophysiology of the enteric nervous system // Integrative functions of the autonomic nervous system. Univ. Tokyo Press -Elsevier/North-Holland Biomed. Press. 1979. P. 177-193.

344. Wood J.D. Intrinsic neural control of intestinal motility // Ann. Rev. Physiol. 1981. V.43. P.33-51.

345. Yang C.C., Kuo T.B. Impact of pulse pressure on the respiratory-related pressure variability and its autonomic control in the rat // Pflugers Arch. 2000. V.439. №6. P.772-780.

346. Yang Т., Jacobstein M.D., Levy M.N. Sustained increases in heart rate induced by timed repetition of vagal stimulation in dogs // Am. J. Physiol. 1985. V.249 (4 Pt 2). P.H703-H709.

347. Yang Т.Е., Cheng J., Levy M.N. Effects of the spatial dispersion of acetylcholine release on the chronotropic responses to vagal stimulation in dogs //Circ. Res. 1990. V.67. №4. P.844-851.

348. Yen S.S.C., Vandenberg G., Tsai C.C., Parker D.C. Ultradian fluctuations of gonadotropins // In: Biorhythms and human reproduction. N.Y. 1974. P.203-218.

349. Zanini R., Facchinetti A.I., Gallo G. et al. Morbidity and mortality of patients with sinus node disease: comparative effects of atrial and ventricular pacing//Pacing Clin. Electrophysiol. 1990. V.13. (12 Pt2). P.2076-2079.

350. Zhou F.-M., Liang Y., Dani J. Endogenous nicotinic cholinergic activity regulates dopamine release in the striatum // Nature neurosci. 2001. V.4. №12. P.1224-1229.