Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности и их вклад в развитие артериальной гипертензии
ВАК РФ 03.03.01, Физиология
Автореферат диссертации по теме "Механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности и их вклад в развитие артериальной гипертензии"
Семячкина-Глушковская Оксана Валерьевна
МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ И ИХ ВКЛАД В РАЗВИТИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
03.03.01 - физиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
- 1 ДЕК 2011
Астрахань-2011
Работа выполнена на кафедре физиологии человека и животных биологического факультета федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского"
Научный консультант:
Официальные оппоненты:
Доктор биологических наук, профессор Анищенко Татьяна Григорьевна
Доктор биологических наук, профессор Мурашев Аркадий Николаевич
Доктор биологических наук, профессор Фельдман Бронислав Владимирович
Доктор медицинских наук, профессор Клочков Виктор Александрович
Ведущая организация: Государственное образовательное
учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского"
Защита состоится " 23 " декабря 2011 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.01 при ФГБОУ ВПО "Астраханский государственный университет" по адресу: 414000, г. Астрахань, пл. Шаумяна, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО "Астраханский государственный университет"
Автореферат разослан 70 " ¿^Рс^/Ц? 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета д.б.н., доцент
Ю.В. Нестеров
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В настоящее время считается общепризнанным, что стресс играет важную роль в формировании и прогрессировал™ артериальной гипертензии (AT) (Kaushik, 2004; Schneider, 2005; Gianaros, 2007; Markel, 2007). Заложенная Ф. Лангом (1950) концепция о психонейрогенном происхождении АГ нашла свое подтверждение в современных исследованиях, в которых показано, что развитие АГ связано с расстройством нейровегетативной регуляции сердечнососудистой системы (ССС), выражающимся в повышении кардиоваскулярной стресс-реактивности (Thomas, 2003; Matthews, 2004; Palatini, 2006). Однако, вопрос относительно того, какая существует взаимосвязь между кардиоваскулярной стресс-реактивностью и нарушениями в регуляции уровня артериального давления (АД), приводящими к развитию АГ остается открытым.
Что известно в этой области на сегодняшний момент?
Ведущую роль в развитии АГ отводят развитию застойных раздражительных процессов в адренергических нервных центрах под влиянием длительных психоэмоциональных воздействий (Grassi, 2004; DiBona, 2004). Однако, в последнее время выросло число публикаций, указывающих на факультативный характер вовлечения адренергической системы в процесс развития АГ. В клинических наблюдениях показано, что не все формы АГ сопровождаются развитием адренергической гиперактивности (Duprez, 2008). В ряде исследований на животных не были обнаружены изменения в активности тирозин-гидроксилазы и секреции катехоламинов на ранних стадиях АГ (Моига, 2005). Блокада центральных адренорецепторов в раннем онтогенезе крыс НИСАГ не предотвращает развитие заболевания на последующих сроках развития животных (Коростышевская, 2007).
Роль холинергической системы, управляющей активностью адренергических нервных центров, в формировании АГ остается невыясненной. Из немногочисленных литературных источников, датируемых в основном 80-ми годами прошлого столетия, известно, что развитие АГ сопровождается проявлением повышенной активности холинергических структур мозга (Wei, 1985; Vargas, 1988; Brezenoff, 1989). Однако, современные работы в этой области единичны.
Таким образом, вклад вегетативных механизмов в развитие АГ остается малоизученным, что делает актуальным проведение исследований в этой области.
Патологические сдвиги в вегетативной регуляции ССС при формировании АГ тесно связаны с нарушением активности эндотелиальных факторов. Особый интерес представляет собой изучение роли оксида азота (N0) в регуляции ССС при стрессе и в условиях развития АГ. Известно, что N0 оказывает стресс-лимитирующие эффекты по отношению к интенсивности выброса сгрессорных гормонов и активации адренергической системы (Малышев, 1998). Сведения о роли NO в патогенезе АГ весьма противоречивы. В одних работах показано снижение (Toda, 2003; Orshal, 2004), в других повышение (Mcintyre, 1997) или отсутствие изменений (Fozard, 1991; Chen, 1997) в продукции N0 при развитии АГ. Таким образом, вопрос относительно роли N0 в формировании АГ остается открытым.
Актуальным является вопрос, какой вклад вносят мужские половые гормоны в регуляцию ССС в норме и при развитии АГ? Одни авторы утверждают, что
ацдрогены содействуют развитию AT (Kumai, 1995; Reckelhoff, 2001). В клинических исследованиях у гипертензивных мужчин описывается гипотестостеронемия (Ishikura, 2008). О механизмах васкулярных эффектов андрогенов известно крайне мало. За последние 15 лет активно обсуждается вопрос о вазорелаксирующих эффектах андрогенов, которые описаны в клинике (English, 2000; Jones, 2003), но в эксперименте выявляются только в опытах in vitro с использованием сверхфизиологических доз тестостерона (Deenadayalu, 2001; Тер-Areenan, 2002). Для решения указанной проблемы необходимо изучение механизмов регуляции ССС мужскими половыми гормонами при различных состояниях организма (норма, стресс, артериальная гипертензия).
На протяжении индивидуального развития организма его устойчивость к стрессу и развитию сердечно-сосудистых заболеваний существенно меняется. На ранних стадиях онтогенеза ССС более уязвима к повреждающему действию стресса. В частности, известно, что предпосылки для развития АГ закладываются уже в препубертатный период (Zicha, 1999). В репродуктивную стадию развития происходит глубокая реорганизация центральной гемодинамики, которая характеризуется формированием полноценной вегетативной регуляции ССС (Зефиров, 2000). В этих условиях устойчивость к стрессу значительно повышается по сравнению с препубертатным периодом (Русинова, 1984; Гринене, 1990). Старение организма сопровождается снижением устойчивости ССС к воздействию неблагоприятных факторов, что проявляется в высокой склонности лиц пожилого возраста к развитию сосудистых заболеваний, среди которых наиболее остро стоит проблема АГ (Моисеев, 2002; Лазебник, 2006).
Таким образом, существует прямая связь между устойчивостью к стрессу и возрастными особенностями функционирования ССС, что делает актуальным изучение механизмов регуляции резервных возможностей ССС в онтогенезе.
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящих исследований.
Цель исследования - изучить центральные и периферические механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности при развитии экспериментальной артериальной гипертензии различной тяжести и этиологии, а также при естественном снижении резервных возможностей сердечно-сосудистой системы в онтогенезе у крыс.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
1. Оценить роль стресса в развитии АГ, изучив влияние хронических социальных и ежедневных кратковременных (прессов на устойчивость к формированию данного заболевания у крыс.
2. Исследовать структуру кардиоваскулярной сгресс-реакгивности при физиологическом стрессе и экстремальном воздействии, провоцирующим повреждения ССС, а также при развитии АГ различной этиологии у крыс;
3. Выявить зависимость структуры кардиоваскулярной стресс-реактивности от степени развития ренальной гипертензии у крыс, изучив сердечно-сосудистые реакции при иммобилизационном стрессе у крыс на латентной и хронической стадиях болезни.
4. Определить роль вегетативных механизмов в регуляции ССС в норме, при стрессе и в условиях развития АГ, изучив гемодинамические показатели у
нормотензивных и пшертензивных крыс при фармакологической модуляции холинергических и адренергических влияний на ССС.
5. Исследовать вклад эндотелиальных механизмов в регуляцию кардиоваскулярной стресс-реакгивносги и устойчивости к развитию АГ, изучив сосудистую чувствительность к ацегилхолину и активность системы генерации N0 у нормотензивных и гипертензивных крыс в покое и при стрессе.
6. Изучить влияние дефицита мужских половых гормонов на механизмы регуляции ССС при различных физиологических состояниях организма (норма, стресс, артериальная гипертензия).
7. Проанализировать изменения в онтогенезе структуры кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к развитию АГ, а также изучить механизмы, лежащие в основе этих процессов.
Научная новизна. Впервые в опытах на крысах проведено системное исследование механизмов регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к развитию АГ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при различных физиологических состояниях организма - в условиях тяжелого стресса, при развитии различных форм АГ, в критические периоды созревания ССС на ранних этапах онтогенеза, в процессе старения организма отмечаются однотипные изменения в ССС в виде повышения сосудистых и/или хронотропных эффектов стресса. Эти данные позволяют заключить, что структура кардиоваскулярной стресс-реактивности является индикатором резервных возможностей ССС. При изучении роли стресса в развитии АГ впервые показано, что формирование и прогрессирование болезни обеспечивается разными механизмами. Начальные стадии АГ сопровождаются повышением сосудистых без изменения хронотропных эффектов стресса, что связано со снижением механизмов адренозависимой вазорелаксации без изменения адренозависимой вазоконстрикции. Прогрессирование АГ характеризуется высокой как сосудистой, так и миокардиальной чувствительностью к стрессу, что сопряжено с усугублением первичных нарушений в механизмах адренозависимой вазореяаксации и повышением прессорных и хронотропных эффектов адренергических влияний, опосредуемых через усиление активности холинергической системы в мозге. Впервые выявлены механизмы повреждения адренозависимой вазорелаксации на разных этапах развития АГ. На начальной стадии АГ данный процесс обеспечивается снижением активности КАтФ-каншюв, на поздних прогрессированием первичных нарушений в деятельности КдтФ-каналов и сопутствующим подавлением продукции N0. Получены оригинальные данные о том, что N0 оказывает лимитирующие эффекты по отношению к интенсивности прессорных реакций при стрессе. При этомподавление продукции N0 способствует повышению сосудистой стресс-реактивности и снижению устойчивости к развитию АГ. Впервые в опытах с кастрацией было выявлено, что кардиоваскулярные эффекты андрогенов зависят от физиологического состояния организма. В условиях нормы ацдрогены стимулируют КАТФ-зависимые неэндотелиальные механизмы вазорелаксации, но при этом не оказывают влияний на базальную и стрессорную активность ССС. При развитии АГ на фоне гипотестостеронемии указанные вазорелаксирующие эффекты андрогенов снижаются, что сопровождается подавлением эндотелиальных механизмов вазорелексации, опосредованных через
стимуляцию К+-каналов, и повышением сосудистой стресс-реактивности, способствующей снижению устойчивости к развитию АГ. Новыми являются данные о возрастных особенностях устойчивости к развитию АГ, опосредованных через изменения в онтогенезе кардиоваскулярной стресс-реактивности, адренергических и NO-зависимых механизмов ее регуляции.
Научно-практическая значимость работы. Результаты исследований механизмов регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности в норме и при развитии АГ являются актуальными и важными не только для фундаментальной физиологии, но и для прикладной медицины, позволяя существенно продвинуться не только в понимании роли стресса в развитии данного заболевания, но и повысить эффективность профилактики, диагностики и лечения АГ. Полученные данные о том, что длительные сосудистые эффекты стресса являются индикатором формирования АГ вне зависимости от ее этиологии, свидетельствуют о перспективности использования указанной характеристики стресс-реактивности ССС в качестве прогностического критерия риска развития АГ у людей. Установлено, что снижение активности рг-адренертических механизмов вазорелаксации является ключевым звеном в повышении сосудистой стресс-реактивности и развитии АГ. При этом показано, что латентная стадия АГ характеризуется подавлением КАТФ-зависимых механизмов адренергической вазорелаксации, устойчивая АГ - прогрессирующим снижением функции Кдтф-каналов и подавлением секреции N0. Эти данные дают основание для рекомендации дифференцированной коррекции активности р2-адренозависимых механизмов вазодилатации у лиц с признаками транзиторной и устойчивой АГ. Результаты исследования механизмов васкулярных эффектов андрогенов и их тесной зависимости от физиологического состояния организма существенно расширяют научные представления о роли мужских половых гормонов в регуляции ССС и их вкладе в развитие АГ. Выявленное нами снижение секреции тестостерона при развитии АГ представляет практический интерес для эндокринологов и сексопатологов при лечении пшертензивных пациентов. Показано, что N0 повышает устойчивость к АГ в значительной степени за счет его лимитирующих эффектов по отношению к интенсивности сосудистого компонента стресса, что позволяет рекомендовать использование доноров N0 в качестве профилактического средства в группе риска развития АГ. Данные по механизмам онтогенетических особенностей формирования АГ имеют несомненную ценность при коррекции АД у гипертегоивных пациентов в различных возрастных группах.
Апробация работы. Результаты исследования были представлены на ежегодных европейских конгрессах по АГ (Италия, Милан 2003, 2007, 2011 гг.; Испания, Мадрид, 2006 г.; Норвегия, Осло, 2010 г.); на ежегодных турецких конгрессах по АГ и атеросклерозу (Турция, Измир, 2008; Анталья, 2009; Кабардокия, 2010 г); на международных конференциях по защите здоровья (Мумбай, Индия, 2009 г.) и нейрофизиологии (Германия, Марбург, 2009 г, Дрезден, 2009 г.), на
российской конференции по актуальным вопросам медицины (Россия, Астрахань, 2008 г.) и ежегодном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010 гг.).
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на открытом заседании кафедры физиологии человека и животных федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального
образования "Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского".
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ, в том числе рекомендованных ВАК РФ - 16, 1 монография, 2 патента РФ на изобретения.
Декларация личного участия автора. Экспериментальные исследования выполнялись автором лично, либо при его непосредственном участии в коллективных работах (Государственные контракты Ж-144Р от 31.07.2009 г., Ж-1257Р от 1.082009 г., Ж-1063Р от 30.05.2010 г. на "проведение исследований научными группами под руководством докторов/кандидатов наук", мероприятия 1.171.2 "Проведение научных исследований научными группами под руководством докторов наук и кандидатов наук", направления 1 "Стимулирование закрепления молодежи в сфере науки, образования и высоких технологий" федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы). В совместных публикациях вклад автора составил 50-90%.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследований и выводов. Общий объем диссертации 292 страницы с 78 рисунками и 3 таблицами. Список цитированной литературы включает 638 источников, в том числе 82 отечественных и 556 иностранных.
Положения, выносимые на защиту.
1. Кардиоваскулярная стресс-реактивность является индикатором резервных возможностей ССС, однотипно изменяясь в виде повышения сосудистых и/или хронотропных эффектов стресса при повреждениях ССС в условиях тяжелого стресса, при развитии различных форм АГ, в критические периоды созревания ССС на ранних этапах онтогенеза, в процессе старения организма.
2. Увеличение продолжительности сосудистых эффектов стресса отражает нарушения кардиоваскулярного фенотипа и является прогностическим критерием риска развития АГ вне зависимости от ее этиологии.
3. В основе увеличения длительности прессорных эффектов стресса при развитии АГ лежит снижение активности Рг-адренергических механизмов вазорелаксации, опосредованное на начальной стадии АГ снижением активности КлтФ-каналов, на поздней - прогрессированием первичных нарушений в деятельности КАТФ-каналов и сопутствующим подавлением продукции N0.
4. Оксид азота оказывает лимитирующие эффекты в отношении интенсивности прессорных реакций при стрессе, повышая таким образом устойчивость к развитию АГ.
5. Кардиоваскулярные эффекты андрогенов определяются исходным состоянием организма. В норме андрогены не играют принципиальной роли в регуляции ССС ни в покое, ни при стрессе. При АГ снижение уровня андрогенов приводит к повышению сосудистой стресс-реактивности и потенциированию развития данного заболевания за счет снижения их стимулирующих эффектов по отношению к К+-зависимым неэцдотелиальным (КдтФ-каналы) и эндотелиальным (ЕйГО) механизмам вазорелаксации.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты выполнены на 1320 самцах белых беспородных крыс. Все экспериментальные процедуры проводились в соответствии с принципами Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным.
Регистрацию гемодинамических параметров - среднего артериального давления (ср.АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у бодрствующих крыс осуществляли на компьютерно-вычислительном комплексе дня прямой регистрации кровяного давления у мелких животных (PowerLab/400 ML 401, Ю Instruments, 2002, Австралия) с программным обеспечением Chart 4, оснащенным датчиками кровяного давления (MLT0699, PowerLab, Ш Instruments). С этой целью за сутки до экспериментов животным вживлялся полиэтиленовый катетер (ClayAdams, Parsippany, NewYersey) в аорту через левую ветвь сонной артерии под общей нембуталовой анестезией (Sigma, 0.40 мг/кг, ip) (Dworkin, 1980; Fejes-TothG., 1984; Мурашев, 1992). Для постоперационного восстановления животные помещались в индивидуальные клетки (0.3S0.25S0.2 м). Эксперименты проводили спустя 24 часа после операции. Перед началом каждого опыта крысы адаптировались к экспериментальной обстановке в течение 30 мин. В этот период испьпуемому животному через катетер вводили раствор гепарина для предотвращения тромбообразования на его стенках (Biochemi, Austria 25000 ED/5ml, из расчета 1000 ED/0.2 мл гепарина в 0.8 мл физиологического раствора в объеме 0,2 мл раствора гепарина).
С целью проведения фармакологических тестов животным под общей нембуталовой анестезией имплантировали полиэтиленовый катетер в верхнюю полую вену через наружную яремную вену. Объемные дозы препаратов измеряли с помощью гамильтонов. Объем вводимых препаратов составлял 100 мкл/100 г веса животного.
Для изучения активности периферических адренорецепторов применялись следующие препараты: фенилэфрин (Харьков, Уфаина, 2,5 мкг/кг, iv) - для стимуляции агадренорецегггоров, тирамин (Лонгви Фарм, Россия 10 мг/кг, iv) - для стимуляции выброса нейромедиатора из синапгических везикул в адренергических нейронах, пропранолол (ISIS Pharma GmbH, 0,1 мг/100 кг, iv) - для блокады ß-адренорецепторов, изопротеренол (Sigma, 0,0005; 0,005; 0,05 мкг/кг, iv) - для стимуляции рг-адренорецегггоров, йохимбин (Solvay Pharma, Германия, 0,15мг/кг, iv) - для блокады а2-пресинаптических адренорецепторов. Для изучения активности эндотелиальных факторов использовали: ацетилхолина хлорид (Pharma, Чехия, 0,3 мкг/кг, iv) - для стимуляции эндотелий-зависимой вазорелаксации, N°-nitro-L-arginine-methylester (Sigma, L-NAME, 2,5; 5; 10 мг/кг, iv) - для блокады NO-синтазы, индометацин (Sopharma, Болгария, 2,5; 5; 10 мг/кг, iv) - для блокады синтеза простациклина (PGI2). Блокада холинергических влияний на ССС осуществлялась путем введения атропина сульфата (Воронеж, Россия, 0,2мг/100г, iv). Для блокады КАТФ-каналов использовали глибенкламид (АЛСИ, Россия, 2,5; 5; 10 мг/кг, iv).
Моделирование ренальной артериальной гипертензии осуществляли путем создания с помощью определенных хирургических манипуляций искусственного стеноза главной ренальной артерии (Семячкина-Глушковская, 2007).
С целью изучения влияния стресса на устойчивость к развитию ренальной АГ клипсированные животные спустя 3 дня после операции на протяжении 7 недель подвергались ежедневному стрессу в виде иммобилизации на спине в течение 10 мин.
Моделирование стресс-индуцированной артериальной гипертензии достигалось путем содержания крыс в течение 4 месяцев в условиях социального стресса -перенаселение или изоляция (Семячкина-Глушковская, 2009).
С целью изучения резервных возможностей ССС изучали кардиоваскулярную стресс-реактивность в условиях тяжелого стресса, провоцирующего развитие церебро- и кардиоваскулярных повреждений (Аншценко, 1992; 1995). Моделирование тяжелого стресса, представляющего собой комбинированное воздействие иммобилизации и прерывистого звука 100 дБ в течение 120 мин, осуществляли по методу Т.П. Романовой (1989; 1990). Контролем в данной серии эксперимента служили крысы, подвергнутые физиологическому стрессу -иммобилизации животных на спине в течение 2-х часов.
Определение оксида азота в крови. Содержание NO определяли по наличию нитритов в крови с применением реактива Грисса с использованием спектрофотометра (СФ-46, 2002, Санкт-Петербург) при длине волны 538 нм (Карпюк, 2000).
Определение тестостерона в крови проводили иммуноферментным методом (Wilson, 1992) с использованием компьютерно-диагностического комплекса IMMULITE 2000 (США) на базе диагностического центра г. Саратова "ДиЦентр".
Опыты по изучению онтогенетической динамики кардиоваскулярной устойчивости к стрессу и развитию АГ проводились на инфантальных животных массой 50-70 гр. (6 недельный возраст), половозрелых особях 220-270 гр. (5-7 месячный возраст) и стареющих крысах массой 340-380 гр. (24-30 месячный возраст).
С целью изучения роли половых гормонов в регуляции базального и стрессорного уровней АД проводили гонадэктомию нормотензивных и гипертензивных самцов в соответствии со стандартной методикой кастрации (Коган, 1980).
Статистическая обработка экспериментальных данных осуществлялась с помощью пакета программ Statist)са 5.0. Различия считались достоверными при р<0.05. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Роль стресса в развитии артериальной гипертензии
В исследованиях по моделированию развития АГ с использованием длительных социальных стрессов (перенаселение или изоляция) была доказана инициирующая роль стресса в генезе АГ у крыс. Исследования проводились на 4 группах животных: в первой группе ср.АД и ЧСС регистрировались через 1 месяц, во второй - через 2 месяца, в третьей - через 3 месяца и в четвертой - через 4 месяца после помещения крыс в условия социальной депривации или перенаселения. Число животных в
группах распределилось следующим образом. Для крыс, проживающих в одиночестве: 1-ая группа (п=12), 2-ая группа (п=11), 3-ая группа (п=11), 4-ая фуппа (п=18). Для животных, находящихся в условиях перенаселения: 1-ая группа (п=10), 2-ая груша (п=10), 3-ая группа (п=12), 4-ая группа (п=14). Контрольную группу (п=10) составляли здоровые животные, не подвергавшиеся стрессу. Через один месяц исследования у крыс, проживающих в условиях как социальной депривации, так и повышенной популяционной плотности, не были выявлены какие-либо изменения в показаниях ср.АД и ЧСС по сравнению с контролем (104±2 мм рт.ст. и 101±2 мм рт.сг. против 98±2 мм. рт.ст.; 352±8 уд/мин и 360±12 уд/мин против 362±11 уд/мин, соответственно). Через 2 месяца наблюдения у 4-х из 11 изолированных крыс и у 3-х животных из 10, проживающих в условиях высокой популяционой плотности, отмечалось достоверное повышение уровня ср.АД 132±3 мм рт.ст., р<0.05 и 127±2 мм рт.ст., р<0.05 против 98±2 мм рт.ст., что составило 134±3%, р<0.05 и 129±2%, р<0.05, соответственно). На данном этапе исследований ЧСС не изменялась в обеих экспериментальных группах. Через 3 месяца проведения экспериментов наблюдалось дальнейшее увеличение числа крыс с высокими показателями ср.АД (138±2 мм рт.ст., р<0.05 и 132±4 мм рт.ст., р<0.05 против 98±2 мм рт.ст., что составило 140±5%, р<0.05 и 134±2%, р<0.05, соответственно). Гипертензивные значения ср.АД регистрировались более, чем у половины животных в обеих экспериментальных группах (7 из 11 крыс - изоляция и 7 из 12 крыс - перенаселение). Через 3 месяца наблюдения у части крыс (2 случая из 7 как в группе с изоляцией, так и с перенаселением) с высокими показателями ср.АД отмечалось достоверное повышение уровня ЧСС (409±7 уд/мин, р<0.05 и 415±9 уд/мин, р<0.05 против 362±11 уд/мин, соответственно).
Наиболее яркие результаты были получены через 4 месяца пребывания животных в условиях социального стресса. У большинства крыс регистрировались высокие значения ср.АД (16 из 18 крыс - изоляция и 11 из 14 крыс - перенаселение). У 10 из 16 крыс с высокими значениями ср. АД в группе с изоляцией и у 6 из 11 крыс в группе с перенаселением отмечалась тахикардия. Повышение уровня ср.АД отмечалось до 165±1 мм рт.ст. (р<0.05) в группе с изоляцией и до 141±2 мм рт.ст. (р<0.05) в группе с перенаселением, что составило 168±4% (р<0.05) и 143±4% (р<0.05) от контроля, соответственно. Значения ЧСС достигали 447±12 уд/мин в группе с изоляцией и 436±12 уд/мин в группе с перенаселением, что составило от контроля 123±5% (р<0.05) и 120±4% (р<0.05), соответственно.
Через 4 месяца наблюдения у всех животных с высоким уровнем АД и ЧСС отмечалось снижение их двигательной активности, повышение агрессивности и ухудшение структуры волосяного покрова, а также увеличение массы надпочечников (17±0,5 мг/100г, р<0.05 и 15±0,7 мг/100г, р<0.05 против 12±0.9 мг/100г в группах с изоляцией и перенаселением, соответственно), что является прямым отражением наличия у животных стресса, развившегося в результате их проживания в условиях одиночества или высокой численной плотности.
Для подтверждения гипертензивного статуса у крыс с высоким уровнем ср.АД и ЧСС через 2 недели после отмены 4-х месячного стресса у части животных (10 из группы изоляции и 7 из группы перенаселения) производилась повторная регистрация указанных параметров гемодинамики. У всех исследуемых крыс
отмечались устойчиво высокие показатели ср.АД и ЧСС по сравнению с контролем (159±2 мм рт.ст., р<0.05 в группе с изоляцией и 147 мм рт.ст., р<0.05 в группе с перенаселением против 98±2 мм рт.ст. в контроле), что подтверждает наличие сформировавшейся сгресс-индуцированной АГ у животных.
Следует, однако, отметить, что на всех этапах исследования выявлялись особи, устойчивые к развитию АГ и даже через 4 месяца наблюдения у 2 из 18 крыс, проживающих в изоляции, и 3 из 11 животных, находящихся в условиях высокой популяционной плотности, не были зарегистрированы высокие уровни ср.АД и ЧСС (107±2 ммрт.ст.в группе с изоляцией и 104±4 мм рт.ст. в группе с перенаселением против 98±2 мм рт.ст. в контроле). Эти результаты свидетельствуют об индивидуальных особенностях механизмов устойчивости к развитию стресс-индуцированной АГ.
Таким образом, результаты, представленные в данной серии экспериментов, свидетельствуют о том, что хронический психоэмоциональный стресс выполняет пусковую роль в формировании АГ.
Не менее актуальным является вопрос - какую роль играют кратковременные "легкие" эмоциональные стрессы, являющиеся ежедневными спутниками современного человека, в формировании АГ? В данной серии экспериментов изучалось влияние ежедневного эмоционального стресса (10-мин иммобилизация) на протяжении всего срока (в течение 7 недель) формирования АГ у крыс с экспериментальной ишемией почки. В генезе развития ренальной модели АГ выделяют 3 стадии - 1-3 недели (латентная АГ); 4-5 недель (средней тяжести АГ); 7 недель (устойчивая АГ) (СоМЫеЙ, 1934; 51^оп, 1998). В соответствии с критическими периодами формирования АГ животные были разделены на 3 группы. В первой группе (п=10) гемодинамические параметры, а также масса сердца и почек измерялись через 1 неделю, во второй (п=15) - через 4 недели, в третьей (п=15) -через7 недель после наложения клипсы. Контролем служили ложнооперированные крысы (п=10).
В контрольной группе срДД составляло 102±2 мм рт.ст., ЧСС - 340±8 уд/мин, масса сердца - 870±7 мг, масса левой почки - 1510±16 мг. Через 1 неделю после операции у клипсированных крыс не отмечалось изменений в показателях ср.АД, ЧСС, а также в массе сердца и ишемизированной почки. Через 4 недели после наложения клипсы у 10 из 15 животных наблюдалось повышение уровня ср.АД до 120±3 мм рт.ст. (р<0.05), что составило 117±2% (р<0.05) от контроля. Изменения со стороны ЧСС в виде тахикардии проявлялись лишь у 2 крыс из 10 с высоким ср.АД , у которых пульс достигал 387 уд/мин и 398 уд/мин, что составило 114±3% и 117±2% от базальных значений. Масса сердца увеличивалась на 15% (р<0.05) у всех гипертензивных животных вне зависимости от изменения пульса. Масса ишемизированной почки уменьшалась в 3,7 раза (р<0.05) также у всех гипертензивных крыс. Через 7 недель после операции у подавляющего числа крыс (12 из 15) наблюдались достоверно высокие показатели ср.АД - 141±3 мм рт.ст. (р<0.05), что составило 138±4% (р<0.05) от контроля. У 10 из 12 гипертензивных животных отмечался высокий пульс, который достигал 41Ш-Л1 уд/мин (р<0.05), что составило 120±5% (р<0.05) от базальных значений. Масса сердца была увеличена на 26% (р<0.05) у всех крыс с высокими показателями ср.АД. Масса ишемизированной почки уменьшалась в 9,8 раза (р<0.05) у всех гипертензивных самцов.
Таким образом, нарушение почечного кровотока путем наложения клипсы на ренальную артерию сопровождается постепенным формированием АГ у крыс, наиболее ярко выраженного через 7 недель после операции по показаниям ср.АД, ЧСС, массы сердца и ишемизированной почки.
На следующем этапе исследований изучалось влияние повторяющегося эмоционального стресса на развитие ренальной АГ. С этой целью через 3 дня после восстановления от операции клипсированных крыс ежедневно подвергали 10 мин иммобилизации в течение 7 недель. Измерения ср.АД, ЧСС, массы сердца и почек проводили через 1 неделю (1 группа, п=10), 4 недели (2 группа, п=10), 7 недель (3 группа, п=17) после наложения клипсы.
Результаты экспериментов показали, что уже через 1 неделю после операции у 2 из 10 крыс были выявлены высокие значения ср.АД -125 мм рт.сг. и 130 мм рт.ст., что составило 122% и 127% от контрольных значений. Однако, на этой стадии развития АГ не было обнаружено существенных изменений со стороны ЧСС и массы сердца. Масса ишемированной почки имела тенденцию к снижению, которое статистически было незначимым. Через 4 недели после наложения клипсы на ренальную артерию у подавляющего числа животных (8 из 10) наблюдались гипертензивные значения ср.АД - 158±2 мм рт.ст. (р<0.05), что составило 154±5% (р<0.05) от базального уровня. 3 из 8 гипертензивных крыс имели тахикардию, достигающую 421±10 уд/мин (р<0.05), что составило 123±5% (р<0.05) от контроля. У всех крыс с высокими показателями ср.АД отмечалось увеличение масса сердца на 32% ¿><0.05) и снижение массы ишемированной почки в 11,6 раза (р<0.05) по сравнению с контрольной группой. Через 7 недель у клипсированных крыс на фоне воздействия повторяющегося эмоционального стресса изменения со стороны ССС и массы исследуемых органов существенно не отличались от таковых в группе с 4-х недельным сроком наблюдения. Действительно, у подавляющего числа животных (14 из 17) регистрировались высокие показатели ср.АД - 162±7 мм рт.ст. (р<0.05), что составило 158±5% (р<0.05). Тахикардия развивалась у 6 из 14 гипертензивных крыс - 425±11 уд/мин (р<0.05), что составило 125±4% (р<0.05). У всех гипертензивных крыс наблюдалось увеличение массы сердца на 36% (р<0.05) и снижение массы ишемированной почки в 12,3 раза (р<0.05) по сравнению с интактной группой.
Таким образом, на фоне ежедневного воздействия эмоционального стресса ренальная АГ развивалась в более короткие сроки и в более тяжелой степени, чем в группе сравнения. Так, уже через 1 неделю после операции у стрессированных крыс устанавливались высокие значения ср.АД, в то время как у нестрессированных животных в этот период наблюдения не отмечалось существенных изменений в уровне ср.АД (127±3 мм рт.ст. против 106±2 мм рт.ст., р<0.05). На 4 и 7 неделе исследования у клипсированных крыс на фоне стресса регистрировались более высокие значения ср.АД, чем у животных без стресса (158±2 мм рт.ст. против 120±3 мм рт.ст., р<0.05 - на 4 неделе опытов; 162±7 мм рт.ст. против 141±3 мм рт.ст., р<0.05 - на 7 неделе экспериментов). При этом масса ишемизированной почки у стрессированных крыс на 4 и 7 неделе наблюдения уменьшалась в 11,6 раза (р<0.05) и в 12,3 раза (р<0.05), в то время как у нестрессированных животных - в 3,7 раза (р<0.05) и в 9,8 раза (р<0.05).
Итак, результаты данной серии экспериментов позволяют заключить, что повторяющейся физиологический стресс усугубляет развитие ренальной АГ.
2. Кардиоваскулярная стресс-реактивность как индикатор резервных возможностей сердечно-сосудистой системы
Существует предположение, что одним из ведущих патофизиологических механизмов стресса в развитии АГ является повышение кардиоваскулярной стресс-реактивности (Ming, 2004; Matthews, 2004), которая рассматривается рядом авторов в качестве индикатора резервных возможностей ССС (Manuck, 1994; Linden, 2003). Для проверки данной гипотезы были проведены три серии экспериментов, направленных на изучение структуры кардиоваскулярной стресс-реактивности в норме и при патологии: 1 - при физиологическом стрессе и в условиях экстремального воздействия, 2 - при развитии АГ разной этиологии, 3 - на латентной и хронической стадиях АГ.
На первом этапе исследований изучались сосудистые и хронотропные эффекты стресса у нормотензивных крыс при двух различных по силе воздействиях -в условиях физиологического стресса (60 мин иммобилизация), не приводящего к повреждениям ССС, и тяжелого стресса (120 мин иммобилизация на фоне сильного прерывистого звука - 120 дБ), провоцирующего развитие коронарных и церебро-васкулярныхгеморрагий (Романова, 1989, 1990; Аншценко, 1992,1995).
На протяжении 60 мин иммобилизации у крыс регистрировались повышенные значения ЧСС. Максимальные значения пульса наблюдались в первые 5 мин воздействия, а затем ЧСС постепенно снижалась. Отмена стресса сопровождалась дальнейшим снижением ритма сердечных сокращений, однако, ЧСС не достигала исходных значений к концу восстановительного периода. Наряду с тахикардией, физиологический стресс вызывал гипертензию. Однако, по сравнению с ЧСС, изменения ср.АД были не столь выраженными и продолжительными.
В условиях экстремального воздействия по сравнению с физиологическим стрессом отмечались более выраженные изменения в ЧСС по амплитуде и в ср.АД по длительности. Так, выявленные в исследованиях Т.П. Романовой (1989,1990) и Т.Г. Аншценко (1992,1995) мелкоочаговые геморрагии в мозге и миокарде, индуцированные тяжелым стрессом, сопровождались более выраженной тахикардией по сравнению с 60 мин иммобилизацией, не приводящей к нарушениям в деятельности ССС. Действительно, интенсивность хронотропных реакций при патологическом стрессе была значительно выше, чем при физиологическом стрессе (30±2%-32±4% против 15±1%-24±3%, р<0.05). Отмена тяжелого стресса сопровождалась незначительным снижением ритма сердечных сокращений. В этот период времени ЧСС у крыс, подвергнутых экстремальному воздействию, по-прежнему сохранялась на более высоком уровне, чем у животных, которые находились в условиях физиологического стресса.
На фоне тахикардии тяжелый стресс сопровождался развитием гипертензивных реакций, амплитуда которых существенно не отличалась от таковой при физиологическом стрессе. Однако, продолжительность прессорных ответов при тяжелом стрессе была увеличена в 2 раза по сравнению с физиологическим стрессом. Действительно, если при 60-мин иммобилизации повышенные значения ср.АД регистрировались в первые 15 мин наблюдения, то при 2-х часовой
иммобилизации на фоне сильного звука - на протяжении 30 мин стресса. Важно отметить, что, несмотря на множественные повреждения сосудов в мозге и миокарде, а также длительную тахикардию, уровень ср.АД нормализовывался через 40 мин после начала тяжелого стресса.
Таким образом, при экстремальном воздействии, провоцирующим повреждения в ССС, увеличивается интенсивность хронотропных и продолжительность сосудистых эффектов стресса по сравнению с физиологическим стрессом.
Не менее актуальным является вопрос - как изменяется кардиоваскулярная стресс-реактивность в условиях развития хронических патологий и, в частности, АГ?
Для ответа на поставленный вопрос во второй серии экспериментов изучались изменения в кардиоваскулярной стресс-реактивности у крыс с ренальной и стресс-индуцированной АГ (опыты с изоляцией).
Сравнение абсолютных показателей гемодинамических параметров у животных с ренальной АГ (п=10) и стресс-индуцированной АГ (п=16) показало, что базальные значения ср.АД и ЧСС существенно не различались между крысами с разной этиологией АГ (157±4 ммрт.ст. и 165±1 ммрт. ст. для ср.АД; 438±9 уд/мин и 447±12 уд/мин для ЧСС, соответственно). Контрольная группа включала в себя нормотензивных крыс (п=10).
Стресс сопровождался развитием тахикардии и повышением уровня ср.АД как у нормотензивных, так и у гипертензивных крыс. При этом у гипертензивных животных вне зависимости от формы АГ отмечались сходные изменения в сосудистых и хронотропных эффектах стресса. Так, амплитуда повышения ЧСС при стрессе у гипертензивных крыс в обеих экспериментальных группах была существенно выше по сравнению с нормо-тензивными животными (33±3%-35±6% против 15±1%-24±3%, р<0.05 для группы с ренальной АГ; 34±3%-36±5% против 15±1%-24±3%, р<0.05
120 мин
срАД, %
120 110 100 90
т *
*1-
в 1 ^г 1
01 5 10 15 20 30 40 50 606570 80 100 120 мин
стсс ВОССТАНОВЛЕНИЕ
Рисунок 1 - Изменение среднего артериального давления (ср.АД, %) у нормотензивных (=™) и гипертензивных крыс с (а) - ренальной и (б) - стресс-индуцированной АГ при стрессе и после его отмены. р<0.05 относительно: * - базальных значений; + - нормотензивной группы
для группы со стресс-индуцированной АГ). По длительности хронотропных реакций при стрессе не было обнаружено существенных различий между гипергензивными и нормотензивными животными - повышенные значения ЧСС наблюдались как на протяжении всего стресса, так и спустя 60 мин после его отмены.
В отношении сосудистой стресс-реактивности было выявлено, что прессорные реакции при стрессе, не изменяясь по амплитуде, существенно увеличивались по длительности у гипертензивных крыс с ренальной и стресс-индуцированной формами АГ по сравнению с нормотензивной группой (рис. 1 а,б). Так, если у
нормотензивных крыс стресс-индуцированное повышение ср.АД наблюдалось в течение 15 мин воздействия, то у гипертензивных крыс - на протяжении 50 мин стресса как в группе с ренальной АГ, так и у крыс со стресс-ицдуцированной АГ.
Таким образом, развитие АГ, вызванное как нарушением ренального кровотока, так и хроническим стрессированием крыс, сопровождается однотипными изменениями в кардиоваскулярной стресс-реактивности, проявляясь в повышении хронотропных (по амплитуде) и сосудистых (по длительности) эффектов стресса. Считается общепризнанным, что у подавляющего числа людей выявляется эссенциальная АГ - хронически протекающее полиэтиологическое заболевание. При этом в различных исследованиях у таких гипертензивных пациентов показана высокая сосудистая и хронотропная реактивность к стрессу (McDougall, 2004; Palatini, 2006; Осипов, 2006), что согласуется с нашими результатами, полученными на крысах с АГ разной этиологии.
Задачей третьей серии экспериментов явилось изучение, как изменяются сосудистые и хронотропные компоненты стресса на разных этапах формирования гапертензивного статуса у крыс? С этой целью изучались сердечно-сосудистые реакции при стрессе (60 мин иммобилизация) у крыс с ренальной АГ на латентной и хронической стадиях развития заболевания. Как было показано в главе 1, через 1-ю неделю после операции по наложению клипсы на ренальную артерию развивается (латентная АГ), через 7 недель - (устойчивая АГ).
Стрессирование животных во всех экспериментальных группах сопровождалось повышением уровня ср.АД и ЧСС. У нормотензивных крыс повышенные значения ср.АД в период стресса отмечались на протяжении 10 мин наблюдения, после чего данный показатель постепенно достигал базальных значений (рис. 2). У крыс с латентной АГ по сравнению с контролем прессорные реакции при стрессе увеличивались по времени, но не по амплитуде (рис. 2а).
О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 120 мин
СТРЕСС_ __ВОССТАНОВИ: НМЕ__
50 60 70 80 90 100 120 мин
ВОССТИНСВПЕНИЕ
Рисунок 2 - Изменение величины среднего артериального давления (ср.АД, %) при стрессе и после его отмены у нормотензивных крыс ), животных с латентной АГ (=) и устойчивой АГ ( р<0.05 относительно: * - базальных значений; t - нормотензивной группы
Так, у животных в этой группе высокий уровень ср.АД регистрировался на протяжении 30 мин стресса. Этот факт позволяет заключить, что уже на латентной стадии АГ отмечается снижение скорости восстановительных процессов по показаниям ср.АД. У крыс с устойчивой АГ повышенные значения ср.АД наблюдались на протяжении всего стрессорного воздействия, после чего отмечалась постепенная нормализация ср.АД до исходного уровня (рис. 26). Отмечу, что абсолютные значения ср.АД в период стресса в гипертензивной группе были существенно выше, чем в контроле, что объясняется высоким исходным уровнем данного показателя (187±2 мм рт.ст. против 112±2 мм рт.ст., р<0.05).
15
Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что латентная АГ характеризуется повышением длительности, но не интенсивности сосудистых реакций при стрессе. При устойчивой АГ по сравнению с латентной формой АГ длительность сгресс-индуцированнош повышения АД увеличивается в 2 раза без существенного изменения амгоппуды прессорных реакций.
Сердечный компонент стресса изменялся у крыс только с устойчивой АГ. Так, интенсивность и продолжительность хронотропных реакций в условиях стресса существенно не различались между нормотензивными крысами и животными с латентной АГ. Стресс-индуцированная тахикардия отмечалась на протяжении всего стресса и спустя 60 мин после его отмены. К концу восстановительного периода ЧСС достигала базальных значений. У животных с устойчивой формой АГ по сравнению с контролем отмечались более выраженные изменения пульса как по интенсивности, так и по продолжительности. Так, амплитуда повышения ЧСС в условиях стресса у гипертензивных крыс была в 1,4 раза (р<0.05) выше, чем у нормотензивных животных. Повышенные значения ЧСС наблюдались на протяжении всего стрессорного воздействия в обеих экспериментальных группах. Исходный ритм сердечных сокращений восстанавливался у нормотензивных крыс через 60 мин, а у гипертензивных крыс - через 80 мин после отмены стресса.
Таким образом, формирование АГ сопровождается существенными перестройками в структуре кардиоваскулярной стресс-реактивности, которые развиваются в соответствии со степенью АГ. Так, латентная стадия АГ при отсутствии изменений в базальных показателях АД и ЧСС сопровождается повышением длительности прессорных, но не хронотропных реакций при стрессе. Устойчивая АГ с высокими базальными уровнями АД и ЧСС характеризуется еще большим удлинением сосудистых и повышением интенсивности хронотропных эффектов стресса. Результаты данных исследований свидетельствуют о том, что длительные сосудистые реакции при стрессе можно рассматривать в качестве маркера ранних форм развития АГ.
3. Центральные и периферические механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности в норме и при развитии артериальной гипертензии Для выяснения роли холинергической системы в развитии АГ и регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности изучали влияние блокады холинергических влияний атропином на показатели ср.АД и ЧСС у крыс в условиях покоя, стресса и при развитии ренальной АГ.
В условиях покоя введение атропина сопровождалось тахикардией у нормотензивных и гипертензивных животных. При этом, кардиальная чувствительность к атропину у гипертензивных крыс была меньше, чем у нормотензивных крыс (110±2% против 117±1%, р<0.05). На показатели ср.АД атропин не оказывал влияний у нормотензивных животных, что согласуется с классическими представлениями об отсутствии васкулярных эффектов данного препарата (Харкевич, 2001). У крыс с АГ атропин вызывал длительные гипотензивные реакции, которые наблюдались на протяжении 120 мин исследования.
Таким образом, кардиоваскулярные эффекты атропина различны в норме и при развитии АГ. У нормотензивных крыс атропин оказывает только хронотропные
эффекты и не влияет на уровень АД. У гипертензивных особей снижается миокардиальная чувствительность к атропину и проявляются его гипотензивные эффекты.
Введение атропина стрессированным животным сопровождалось изменениями в сосудистой стресс-реактивности у гипертензивных, но не у нормотензивных крыс. Действительно, показатели ср.АД как по амплшуде, так и по длительности существенно не различались в нормотензивной группе при двух разных воздействиях - стресс и стресс на фоне атропина. В типертензивной группе блокада холинергических влияний атропином сопровождалась существенным подавлением сосудистой реактивности к стрессу. Так, если в контрольной группе в условиях стресса у гипертензивных крыс прессорные реакции отмечались на протяжении 40 мин воздействия, то при стрессе на фоне введения атропина у животных развивались длительные гипотензивные реакции, наблюдаемые как на протяжении всего стресса, так и спустя 60 мин после его отмены (рис. 3). Хроншропные эффекты стресса существенно не изменялись под влиянием атропина ни у нормотензивных, ни у гипертензивных животных.
Таким образом, в условиях нормы атропин не оказывает каких-либо эффектов на стрес-сорные реакции ССС. При развитии АГ блокада холинер-гической системы сопровождается подавлением сосудистого компонента стресса без существенных изменений в хронотропных реакциях на стресс.
Гипотензия, развивающаяся в ответ на введение атропина в покое и в условиях стресса у гипертензивных животных свидетельствует о том, что холинергаческая система играет важную роль как в повышении уровня АД, так и сосудистой стресс-реактивности при формировании АГ (глава 2). Известно, что холинергаческая система оказывает стимулирующее влияние на адренергические центры управления сосудистым тонусом (Кале, 1973, НоШп^опЬ, 1989). Следовательно, гипотензивные эффекта атропина, проявляющиеся у гипертензивных крыс, свидетельствуют о развитии у них повышенной активности холинергических центральных нейронов, вследствие чего усиливается их активирующее влияние на адренергические центры регуляции ССС. Обнаруженное нами снижение выраженности холинергических влияний на сердце у гипертензивных животных в покое, очевидно, является следствием повышения адренергического управления сердечной деятельностью при развитии АГ, что также показано и в других исследованиях как на сшнганно-гипертензивных крысах НИСАГ (Маркова, 2002), так й на людях с высоким уровнем АД (С!^, 2007).
Повышение акпшности адренергической системы и чувствительности ССС к ее влияниям рядом авторов рассматривается как ключевая причина повышения уровня
срАД, % 130
70
Рисунок 3 - Изменения среднего артериального давления (ф.АД, %) у гипертензивных крыс при стрессе ( ==) и при стрессе на фоне введения атропина ( ■=•), р<0.05 относительно: * - базальных значений; | - контрольной
АД при развитии AT (Hubbard, 1986; Маркель, 1996). При этом вопрос относительно изменения чувствительности адренорецепторов при формировании АГ остается малоизученным, в связи с чем нами были проведены исследования чувствительности периферических адренорецепторов к их стимуляции или блокаде на разных этапах развития АГ. Для этого животные были разделены на 3 группы: нормотензивная (контроль), латентная AT (1 неделя после клиширования ренальной артерии) и гипертензивная (7 недель после операции).
Результаты экспериментов показали, что реакции ССС на введение фармакологических препаратов, вызывающих адренозависимое повышение сосудистого тонуса, не различались между нормотензивными крысами и животными с латентной АГ. Действительно, как амплитуда, так и продолжительность повышения ср.АД, вызванного введением фенилэфрина, тирамина и йохимбина не отличались между этими группами.
Аналогичные результаты были получены в опытах по изучению кардиальной чувствительности к блокаде p-адренорецепторов пропранололом. Так, отрицательные хронотропные реакции, индуцированные введением данного адренергического антагониста, не различались существенно между нормотензивными крысами и животными с латентной АГ.
Введение изопротеренола, стимулирующего Рг-адренорецепторы, сопровождалось развитием гипотензии, уровень которой был значительно меньше у животных с латентной АГ по сравнению с нормотензивными крысами. Так, ср.АД у нормотензивных крыс снижалось на 31±3% (р<0.05), в то время как у животных с латентной АГ на 17±2% (р<0.05).
Таким образом, результаты данных экспериментов показали, что латентная стадия АГ характеризуется снижением вазодилатирующих, но не вазоконстршсгорных и хронотропных эффектов адренергических влияний на ССС.
Следующим этапом исследований явилось изучение кардиоваскулярной чувствительности к фармакологической модуляции активности адренергических влияний на ССС у крыс с устойчивой АГ.
Сосудистые реакции в ответ на введение фенилэфрина и тирамина у гипертензивных крыс были более выраженными, чем у нормотензивных животных. Так, амплитуда повышения ср.АД у крыс с высоким АД была выше 1,8 раза (р<0.05) при введении фенилэфрина (44±3% против 24±2%, р<0.05) и в 3 раза (р<0.05) при введении тирамина (47±4% против 15±3%, р<0.05), чем у нормотензивных особей. При этом прессорные эффекты йохимбина не различались между этими экспериментальными группами (33±2% и 36±4%). Введение пропранолола сопровождалось развитием брадгасардии, при этом амплитуда снижения ЧСС была значительно выше у гипертензивных крыс, чем у нормотензивных животных (28±2% против 1б±5%, р<0.05).
Интересно отметить, что выявленные нарушения в Ргадренозависимой вазорелаксации на латентной стадии АГ прогрессировали вместе с болезнью. Так, у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными животными снижение сосудистой чувствительности к изопротеренолу было более значительным, чем у крыс с латентной АГ (рис. 4).
Таким образом, устойчивая форма АГ характеризуется повышением как )ПП ¡0 5 10 15 20 25 30 мин вазоконстрикторных, так и хронотропных эффектов адренергической системы на фоне снижения активности адренозависимых механизмов вазорелаксации.
В целом, полученные результаты
свидетельствуют о разных адренергических „ . ..
r г Рисунок 4 - Изменение среднего
механизмах становления и прогрес- артсриального дамения (ср.ад,%)
сирования ренальной АГ. В раннем генезе у нормотензивных ( «**•> ) особей, животных
АГ отмечается снижение активности с латентной АГ(—) и гипертензивных крыс
вазодилатирующих без изменения вазо- ("■" ) при введении изопротеренола: р<0.05
констрикгорных и хронотропных адренер- относительно: * - базальных значений;
гических влияний. Устойчивая форма î " нормотензивной группы; о - крыс с
болезни характеризуется усугублением лате1ШЮ" ^
первичных нарушений в механизмах адренергической вазорелаксации и
сопутствующим повышением адренергических вазоконстрикторных и
хронотропных эффектов.
Важно отметить, что снижение адренозависимой вазорелаксации является индикатором первичных нарушений в адренергической регуляции ССС при формировании АГ. Данный факт согласуется с результатами клинических исследований, в которых также показано, что снижение Рг-адренергической вазодилатации является маркером ранней стадии АГ (Masuo,2005; Marti, 2009). Генетические нарушения в транскрипции гена, отвечающего за структуру и поведение Ргадренорецегтгоров, ассоциируется с начальными признаками развития АГ (Castellano, 2003; Pereira, 2003).
Таким образом, изучение механизмов адренозависимой вазорелаксации в норме и их нарушения при развитии АГ может пролить свет не только на первичные механизмы формирования АГ, но и сформировать новое фармакологическое направление в терапии данного заболевания на начальных стадиях его развития.
В связи с тем, что механизмы адренозависимой вазодилатации, а также роль Р2-адренорецепторов в формировании АГ остаются малоизученными, были проведены эксперименты, направленные на решение данного вопроса.
Механизмы Ргадренергической вазорелаксации изучались в норме и на разных этапах развития ренальной АГ. Для этого животные были разделены на 3 экспериментальные группы: 1 - нормотензивные крысы; 2 - особи с латентной АГ (1 неделя после клипсирования реальной артерии); 3 - животные с устойчивой АГ (7 недель после операции).
Поскольку основными механизмами вазорелаксации является активация эндотелиальных факторов, включающих N0 и PGI2, а также стимуляция К+-каналов, в данных опытах изучалось влияние блокады этих трех ключевых звеньев вазодилатации на сосудистые эффекты изопротеренола, стимулирующего (Зг-адренорецепгоры. Блокаду синтеза N0 осуществляли путем внутривенного введения неселективного ингибитора NO-синтазы - NG-nitro-L-arginine-methyl ester (L-NAME). Для подавления секреции PGI2 использовали индометацин. Для подавления функции К+-каналов применяли глибенкламид. Применение в
опытах in vivo блокаторов других типов К+-каналов было ограниченно их высокой токсичностью.
У нормотензивных крыс предварительное введение L-NAME (2,5;5;10 мг/кг, iv) вызывало дозозависимое снижение сосудистой чувствительности к изопротеренолу (0,05 мкг/кг, iv). Предварительная блокада КАТф-каналов глибенкламидом (2,5;5;10 мкг/кг, iv) также индуцировала дозозависимое подавление гипотензивных эффектов изопротеренола (0,05 мкг/кг, iv). Предварительная блокада PGI2 индометацином (2,5;5;10 мкг/кг, iv) не сопровождалась изменениями в сосудистых эффектах изопротеренола. Гипотензивные реакции на фоне совместного введения индометацина и изопротеренола были примерно одинаковыми как по амплитуде, так и по длительности по сравнению с группой крыс, получающих только изопротеренол.
Поскольку в ходе эксперимента были выявлены эффекты блокады продукции N0 и активности КАТф-каналов, но не PGI2 на сосудистую чувствительность к изопротеренолу, далее тестировались гипотензивные эффекты изопротеренола на фоне одновременного введения L-NAME (10 мг/кг) и глибенкламида (10 мг/кг). Предваротельная блокада синтеза NO и КАТФ-каналов полностью предотвращала способность изопротеренола к вазорелаксации.
Таким образом, результаты экспериментов показали, что дилатация сосудов, вызванная стимуляцией Рг-адренорецепторов, осуществляется активацией КАТФ-каналов и синтеза NO, но не PGI2. В ряде исследований, направленных на изучение взаимосвязи между Рг-адренозависимыми и эндотелиаль-ными/неэндотелиальными механиз-мами вазорелаксации было обнаружено, во-первых, что введение различных блокаторов синтеза NO частично ингибирует гипотензивные эффекты препаратов, стимулирующих активность (Зг-адрено-рецепторов (Gardiner,1991; Dawes, 1997), во-вторых, в опытах in vitro на коронарных артериях кошек было обнаружено, что изопротеренол усиливает эффекты ацетилхолина за счет повышения активности КдтФ-каналов (Wang, 1995). Эти факты органично согласуется с результатами, полученными в ходе данного этапа экспериментов.
На основе полученных результатов, свидетельствующих о вовлечении КлтФ-каналов и NO в механизмы ¡Зг-адренозависимой вазорелаксации, в следующей серии опытов изучалась активность этих факторов у крыс на разных этапах развития АГ. Результаты исследования показали, что уже на начальных стадиях АГ отмечалось снижение сосудистой чувствительности к блокаде КАТф-каналов. Действительно, у крыс с латентной АГ амплитуда снижения ср.АД глибенкламидом была ниже в 2,2 раза (р<0.05), чем у нормотензивных особей (рис. 5). Однако, по длительности гипотензивных эффектов глибенкламида не были обнаружены различия между экспериментальными группами. Прогрессирование АГ сопровождалось усугублением нарушений в механизмах вазорелаксации, связанных с активацией КАтФ-каналов. Так, амплитуда снижения ср.АД в ответ на введение глибенкламида у гипертензивных крыс была ниже в 3,8 раза (р<0.05) по сравнению с нормотензивными животными (рис. 5). При этом продолжительность гипотензивных эффектов глибенкламида у первых была существенно короче, чем у вторых.
срЛД, % 140'
130120-
ср.АД, % 140130120-
110-
110-
100
1 10 20 30 40 50 60 мин
100
1 10 20 30 40 50 60 мин
90-
90-
Рисунок 5 - Изменение среднего артериального Рисунок 5 - Изменение среднего артериального
давления (ср.АД, %) под влиянием блокады давления (ср.АД, %) под влиянием блокады
КлтФ-каналов глибенкламидом у нормотен- Ш-синтазы путем введения Ь^АМЕ у
зивных крыс (=4, особей с латентной АГ (я»») нормотензивных крыс (=), особей с латентной
и животных с устойчивой АГ («яш ). р<0.05 АГ (""»") и животных с устойчивой АГ (—»);
относительно: * - базальных значений, р<0.05 относительно: * - базальных значений,
•(• - нормотензивной группы I - нормотензивной группы
Сосудистая чувствительность к введению Ь-ЫАМЕ не различалась между предгипертензивной и нормотензивной группами, но снижалась у гипертензивных животных (рис. 5). Продукция N0 также не различалась между нормотензивными крысами и особями с латентной АГ (0,42±0,02 мкг/мг против 0,40±0,02 мкг/кг), но значительно снижалась у животных с устойчивой АГ (0,22±0,03 мкг/кг, р<0.05).
Таким образом, механизмы нарушения [Зг-адренозависимой вазорелаксации различны на этапах формирования и прогрессирования АГ. Латентная форма АГ характеризуется снижением активности Кдтф-каналов и отсутствием каких-либо изменений в N0-зависимых процессах вазодилатации. Прогрессирование АГ сопровождается усугублением первичных нарушений в деятельности КдтФ-каналов и сопутствующим подавлением активности системы генерации N0.
На следующем этапе исследований оценивалась роль эндотелиальных факторов в развитии различных форм АГ и регуляции уровня АД при стрессе.
В первой серии экспериментов изучалась эвдотелий-зависимая вазорелаксация при развитии различных форм АГ. Для этого в эксперименте были использованы крысы с ренальной АГ и стресс-индуцированной АГ, развивающейся у животных при их длительном проживании в условиях изоляции (глава 1).
Классическим приемом для тестирования активности эндотелиальных факторов вазорелаксации является применение ацетилхолина, активирующего все три звена сосудистой дилатации - N0, Р012 и эндотелиальный гиперполяризационный фактор.
Внутривенное введение ацетилхолина животным сопровождалось развитием гипотензивных реакций как у нормотензивных, так и гипертензивных крыс. Однако, сосудистая чувствительность к ацетилхолину у крыс с АГ вне зависимости от ее формы была существенно ниже, чем у нормотензивных особей (40±3% против 9±2%, р<0.05 для крыс с ренальной АГ; 40±5% против 10±1%, р<0.05 для крыс со стресс-индуцированной АГ).
Таким образом, полученные данные указывают на снижение активности эндотелиальных факторов, обеспечивающих вазорелаксацию, при развитии АГ различной этиологии.
На втором этапе исследований изучалась базальная и стрессорная продукция N0 в норме и при развитии артериальной АГ. Содержание N0 изучали по регистрации в крови его ближайшего стабильного метаболита нитрита (N02) с применением реактива Грисса. Концентрацию N0 определяли в покое, через 5 мин и 60 мин иммобилизационного стресса, а также через 5 и 60 мин после его отмены у нормотензивных крыс (п=52) и особей с ренальной АГ (п=50).
Развитие АГ сопровождалось значительным снижением продукции NO. Так, базальный уровень N0 уменьшался в 1,9 (р<0.05) раза у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными животными (0.22±0.03 мкг/мл против 0.42±0.02 мкг/мл, р<0.05).
При стрессе отмечалось повышение секреции N0 в обеих экспериментальных группах. Так, у нормотензивных крыс на 5 и 60 минутах стресса содержание NO в крови возрастало в 1,3 (р<0.05) и 1,6 (р<0,05) раза (0.54±0.02 мкг/мл, р<0.05 на 5 мин и 0.67±0.05 мкг/мл, р<0.05 на 60 мин стресса), т.е. к концу стресса у животных отмечалось дальнейшее повышение секреции N0. Отмена стресса сопровождалась постепенной нормализацией уровня N0 в крови и через 60 минут после его окончания содержание N0 не отличалось от базальных уровней (0.52±0.04 мкг/мл, р<0.05 через 5 мин и 0.42±0.05 мкг/мл, р<0.05 через 60 мин после отмены стресса).
На фоне снижения активности NO-ергической системы стресс у гипертензивных крыс также сопровождался увеличением содержания NO в крови, однако, его уровни были ниже, чем у нормотензивных (дрессированных крыс (0.34±0.05 мкг/мл, р<0.05 на 5 мин стресса). К 60 минуте стресса у гипертензивных крыс, в отличие от здоровых, не наблюдалось дальнейшего увеличения содержания N0 в крови (0.37±0.07 мкг/мл, р<0.05), что, наряду с низкими базальными его значениями, свидетельствует о снижении резервных возможностей NO-ергической системы при развитии АГ. В восстановительных процессах между нормотензивными и гипертензивными группами не было обнаружено различий. Как и у нормотензивных крыс, у животных с высоким АД, N0 в крови восстанавливался через 60 мин после его отмены (0.31±0.03 мкг/мл, р<0.05 через 5 мин и 0.25±0.04 мкг/мл, р<0.05 через 60 мин после отмены стресса).
Таким образом, иммобилизационный стресс сопровождается увеличением содержания N0 в крови как в норме, так и при развитии АГ, что согласуется с результатами, полученными на других моделях кратковременных стрессов (Малышев, 1998). При этом низкие базальные и стрессорные уровни NO у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными особями свидетельствует о том, что обнаруженное нами снижение способности к эндотелиальной вазорелаксации при развитии АГ в значительной степени связано с подавлением активности системы генерации N0 в этих условиях. В ряде научных обзоров приводятся сведения, в которых разными авторами в опытах in vitro на коронарных, легочных и брыжеечных сосудах гипертензивных крыс показано, что эвдотелиальная дисфункция у этих животных связана со сниженной активностью NO-синтазы (Tode, 2003; Orshal 2004), что подтверждает сделанный нами выше вывод о снижении продукции N0 как одной из ключевых причин подавления активности механизмов вазорелаксации в условиях формирования АГ.
0' Одним из механизмов поддержания кардиоваскулярного гомеостаза является проявление сгресс-лимигирующих эффектов NO (DeMeester, 1998; Манухина, 2000).
\ г: ■ . 4 ' " ' 22
В главе 2 было показано, что развитие АГ различной этиологии сопровождается повышением кардиоваскулярной стресс-реактивности. Снижение продукции N0 при развитии АГ, обнаруженное нами в предыдущей серии экспериментов, может явиться ключевой причиной развития высокой кардиоваскулярной стресс-реактивности у гипертензивных крыс. Чтобы проверить это предположение, на третьем этапе исследований изучали влияние дефицита N0 на состояние ССС в норме и при развитии АГ в условиях покоя и стресса.
Развитие дефицита NO вызывали путем введения L-NAME (10 мг/кг, iv) -неселективного блокатора синтеза N0. Препарат вводили нормотензивным крысам и гипертензивным животным с ренальной АГ в покое и за 5 мин до начала 60 мин иммобилизационного стресса.
Введение L-NAME сопровождалось развитием длительных гипертензивных реакций и компенсаторным снижение пульса Так, в условиях дефицита N0 на протяжении 120 мин наблюдения отмечались достоверно высокие показатели ср.АД, достигающие 123±2 мм рт.ст. (р<0.05), что составило 119±3% (р<0.05) от базальных значений (103±3 мм рт.ст.). На фоне повышения сосудистого тонуса развивалась брадикардия - ритм сердечных сокращений уменьшался до 326±7 уд/мин (р<0.05), что составило 9±1% (р<0.05) от нормы (358±6 уд/мин). У гипертензивных крыс блокада NO-синтазы сопровождалась менее выраженным повышением уровня ср.АД по сравнению с нормотензивными крысами. Так, прессорные реакции, индуцированные введением L-NAME, в этой группе животных на фоне высоких базальных значений ср.АД (148±3 мм рт.ст.), достигали 163±3 мм рт.ст. (р<0.05), что составило 110±1% (р<0.05) от контроля. Таким образом, сосудистая чувствительность к дефициту N0 у гипертензивных животных была ниже в 1,9 раза (р<0.05), чем у нормотензивных крыс. В отношении миокардиальных эффектов L-NAME не было обнаружено каких-либо отличий между экспериментальными группами животных - как и у нормотензивных самцов, у гипертензивных крыс ЧСС снижалось до 339±5 уд/мин, что составило 11±2% (р<0.05) от контрольного уровня (377±9 уд/мин).
Таким образом, у гипертензивных животных по сравнению с нормотензивными крысами отмечается снижение сосудистой чувствительности к дефициту NO, что свидетельствует о подавлении активности системы генерации NO при развитии АГ. Данный вывод согласуется с результатами других исследований, в которых также показано снижение как активности NO-синтазы (Huangm, 1995; Franko, 2002), так и продукции NO (Tabrizchi, 2000; Frank, 2008) у гипертензивных животных.
На следующем этапе исследований изучали кардиоваскулярные эффекты стресса на фоне блокады NO-синтазы у нормотензивных и гипертензивнцых крыс.
У нормотензивных крыс на фоне блокады NO-синтазы сосудистые эффекты стресса повышались как по амплитуде, так и по длительности. Так, при стрессе на фоне введения L-NAME интенсивность стресс-индуцированных гипертензивных реакций в этой группе животных увеличивалась в 1,8 раза (р<0.05) по сравнению со стрессом без введения препарата (33±3% против 18±2%, р<0.05). При этом если без введения L-NAME повышенные значения ср.АД регистрировались в течение 15 мин стресса, то после введения L-NAME - как на протяжении всего стресса, так и в течение 60 мин после его отмены.
Введение L-NAME сопровождалось существенным подавлением хронотропных эффектов стресса, что можно рассматривать как развитие компенсаторных реакций в ответ на стресс-индуцированное повышение АД. Так, амплитуда повышения ЧСС при стрессе на фоне введения L-NAME была снижена в 2 раза (р<0.05) по сравнению со стрессом без введения препарата (12±3% против 24±3%, р<0.05). Отметим, что повьпиение ЧСС в условиях стресса на фоне введения L-NAME было статистически незначимым.
У гипертензивных животных на фоне высокого базального уровня АД в условиях дефицита N0 сосудистые эффекты стресса увеличивались по длительности, но не по интенсивности. Так, амплитуда повышения ср.АД при стрессе на фоне введения L-NAME существенно не отличалась от таковой при стрессе без введения препарата (18±2%, р<0.05 и 19±3%, р<0.05). Однако, блокада NO-синтазы значительно снижала скорость восстановительных процессов - в этих условиях стресс-индуцированные прессорные реакции регистрировались на протяжении всего стресса и восстановительного периода. У гипертензивных животных без введения L-NAME повышенные значения ср.АД регистрировались только при действии стресса, на протяжении 50 мин его воздействия, после чего данный параметр постепенно восстанавливался. В ответ на повьпиение ср.АД при стрессе на фоне введения L-NAME у гипертензивных животных отмечалось значительное подавление хронотропных эффектов стресса. Так, в условиях стресса на фоне блокады NO-сштгазы ЧСС увеличивалась на 9±4%, в то время как при стрессе без введения L-NAME - на 30±2% (р<0.05). Отметим, что как и у нормотензивных крыс, изменения пульса при стрессе на фоне введения L-NAME у гипертензивных животных были статистически незначимыми.
Таким образом, сосудистая чувствительность к дефициту N0 при стрессе, как и в покое, снижается у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными животными. У нормотензивных крыс на фоне блокады N0 прессорные эффекты стресса становятся более интенсивными и продолжительными. У гипертензивных животных сосудистые реакции при стрессе на фоне введения L-NAME усиливаются по длительности без изменения их амплитуды. Эти факты свидетельствует, во-первых, о проявлении лимитирующих эффектов N0 по отношению к стресс-индуцированному повышению АД, что также выявлено другими авторами на животных с применением тяжелых стрессов (Малышев, 1998). Во-вторых, низкая сосудистая чувствительность к дефициту NO у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными особями указывает на снижение стресс-лимитирующих эффектов N0 по отношению к уровню АД при развитии АГ.
Как было показано в главе 2, развитие различных форм АГ характеризуется повышением длительности сосудистых и интенсивности хронотропных эффектов стресса. Результаты данной серии экспериментов свидетельствуют о том, что сосудистый компонент стресса у гипертензивных животных в условиях дефицита N0 существенно пролонгируется. Эти факты позволяют заключить, что снижение продукции NO у гипертензивных крыс является одним из механизмов повышения сосудистой стресс-реактивности при АГ.
Одной их ключевых задач, решаемых в данных исследованиях, явилось изучение роли мужских половых гормонов в регуляции кардиоваскулярной чувствительности к стрессу и в развитии АГ.
В первой серии экспериментов изучались эффекты кастрации в отношении базальных и «рессорных уровней ср.АД и ЧСС у нормотензивных крыс (п=10) и животных с ренальной АГ (п=10). Животные брались в эксперимент через 10 дней после удаления гонад. Контролем служили интактные нормотензивные крысы (п=12) и гипертензивные животные (п=9). Регистрацию гемодинамических параметров осуществляли в покое и при 60 мин иммобилизационном стрессе.
Результаты экспериментов выявили, что у нормотензивных самцов не отмечалось изменений в базальных показателях ср.АД под влиянием гонадектомии (100±5 мм рт.ст. против 102±2 мм рт.ст.), что согласуется с данными наших ранних исследований (Бердникова, 2011). У гипергензивных самцов удаление тестикул сопровождалось существенным снижением базального уровня ср.АД по сравнению с интактными крысами с АГ (163±3 мм рт.ст. против 128±4 мм рт.ст.). Аналогичные результаты в опытах с кастрацией были получены и на других моделях АГ (Rowland, 1992; Crofton, 1993; Rechelhoff, 2000).
Базальные значения ЧСС практически не изменялись после удаления гонад ни у нормотензивных крыс (362±7 уд/мин - интактные и 373±4 уд/мин - кастрированные особи), ни у гипергензивных самцов (431±9 уд/мин - интактные и 418±11 уд/мин -кастрированные животные).
Таким образом, результаты опытов с кастрацией позволяют сделать следующие выводы. В норме андрогены не влияют на базальный уровень АД. При формировании АГ андрогены потенциируют развитие данного заболевания, оказывая прессорные эффекты.
В опытах на спонтанно-гипергензивных самцах с удаленными половыми железами было показано, что введение тестостерона в течение нескольких дней провоцирует развитие у них более тяжелой АГ, чем в естественных условиях (Chen, 1991; Rechelhoff, 1998), что подтверждает сделанный нами вывод.
Следующим этапом экспериментов было изучение влияния кастрации на кардиоваскулярную стресс-реактивность у нормотензивных и гипергензивных крыс. Как и в условиях покоя, при 60 мин иммобилизационном стрессе эффекты кастрации в отношении АД и ЧСС определялись исходным состоянием организма. У нормотензивных животных удаление тестикул не сопровождалось какими-либо изменениями в кардиоваскулярной чувствительности к стрессу. Действительно, как амплитуда, так и длительность стресс-индуцированных гипергензивных реакций, а также хронотропных эффектов стресса не различались между интакгаыми и кастрированными самцами. У гипергензивных самцов в условиях дефицита половых гормонов наблюдалось снижение сосудистых и хронотропных эффектов стресса. Действительно, у кастрированных по сравнению с ингактными самцами стресс-ивдуцированные прессорные реакции, не отличаясь по интенсивности, значительно изменялись по скорости восстановления АД. Так, амплитуда повышения ср.АД в первые 10 мин стресса, была примерно одинаковой между кастрированными и интакгаыми самцами (рис. 6а). Однако, если у интактных мужских особей стресс-индуцированные прессорные реакции регистрировались в течение 50 мин наблюдения, то у кастрированных самцов - на протяжении 10 мин стресса, после чего данные параметр постепенно восстанавливался. На фоне снижения сосудистого компонента стресса у гипергензивных самцов с удаленными гонадами отмечалось подавление миокардиальной стресс-реактивности. Так, амплитуда стресс-
срАДЛ 120 110 100 90
01 5 1016 20 30 40 $ бй&ТрйРТф^СС^мин
индуцированной тахикардии у кастрированных самцов была в 2,8 раза (р<0.05) ниже, чем у ингактных мужских особей (рис. 66). При этом на протяжении всего периода наблюдения изменения в ЧСС у гонадэктомированных самцов были статистически незначимыми, в то время как у ингактных самцов повышенные значения ЧСС отмечались гак на протяжении всего стресса, так и в течение 60 мин после его отмены.
Таким образом, результаты опытов с удалением гонад позволяют заключить, что в естественных условиях влияние андрогенов на ССС определяется исходным состоянием организма. У нормотензив-ных самцов кастрация не сопровождается изменениями базальных показателей АД и ЧСС, а также сосудистых и хронотропных эффектов
стресса. У гипертензивных самцов гонадэктомия приводит к снижению базального АД и ослаблению кардиоваскулярной чувствительности к стрессу.
В целом, результаты данной серии экспериментов на крысах, подвергнутых гонад-эктомии, позволяют заключить, что кардиоваскулярные
606570 80 100
мшмопште
120 мин
Рисунок 6 - Изменение среднего артериального давления (ср.АД, %) и частоты сердечных сокращений (ЧСС, %) при стрессе и после его отмены у ингактных ( —"•) и кастрированных (=»>») самцов в гипертензивной группе. р<0.05 относительно: * - базальных значений, | - ингактных крыс
эффекты андрогенов как в норме, так и при стрессе проявляются только при условии развития АГ.
В третьей серии экспериментов на интактных и кастрированных животных решались вопросы относительно андроген-зависимых механизмов эвдотелиальной и неэндотелиальной вазорелаксации в норме и при развитии АГ, а также секреторная функция семенников у нормотснзивных и гипертензивных крыс.
На первом этапе экспериментов исследовали, как изменяется секреция тестостерона при развитая АГ?
С этой целью с применением иммуноферментного анализа измеряли содержание свободного тестостерона в крови у нормотензивных (п=10) и гипертензивных (п=8) крыс.
Результаты исследований показали, что у гипертензивных крыс уровень свободного тестостерона был в 2,5 раза ниже, чем у нормотензивных крыс (1,7±0.3 нмоль/л против 4,25±0.2 нмоль/л, р<0.05). Таким образом, развитие АГ сопровождается существенным подавлением функции половых желез, проявляющимся в снижении секреции тестостерона. Данные результаты согласуются с клиническими наблюдениями, в которых гипотестостеронемия была
Ц/k io 15"" 21Г" 25"" 30 мин
обнаружена у мужчин с АГ, сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, коронарными болезнями (English 2000а; Fogari, 2002; Ishikura, 2008).
Для того, чтобы оценить, какой вклад вносят мужские половые гормоны в CP-АД. % регуляцию энцотелиадьной вазорелаксации в НО' норме и при развитии АГ, изучали эффекты мо • кастрации на сосудистую чувствительность д() к ацетилхолину у нормотензивных и гипертензивных крыс. Эксперименты 80' проводились на двух группах животных. 70-Первая группа включала в себя интактных 6q. нормотензивных (п=14) и гипертензивных (п=12) крыс, вторая - кастрированных Рисунок 7 - Влияние кастрации на среднее нормотензивных (п=10) и гипертензивных Ч«Ч»я«ьное давление (ср.АД,%) у
(п=10) особей. ЖИВОТНЫХ брали В «нгаиных (-) и кастрированнь« ( — ■)
4 ' «t™™ " гипертензивных самцов при введении
эксперимент через 10 дней после удаления ацетилхолина: * - р<0.05 относительно тестикул. Гонадэктомия изменяла базальных значений; f - интактных особей сосудистую чувствительность к
ацетилхолину у гипертензивных, но не у нормотензивных крыс. Так, у нормотензивных крыс гипотензивные эффекты ацетилхолина не различались между интактными и кастрированными самцами. Напротив, у гипертензивных особей удаление тестикул сопровождалось более значительным снижением ср.АД под влиянием ацетилхолина, чем у интактных самцов (рис. 7).
Таким образом, эффекты кастрации в отношении стимуляции эндотелий-зависимой гипотензиии проявляются различно у нормотензивных и гипертензивных животных. У нормотензивных самцов гонадэктомия не изменяет сосудистой чувствительности к ацетилхолину, свидетельствуя о том, что в норме андрогены не оказывают влияния на активность эндотелиальных факторов, стимулирующих вазорелаксацию. Данный вывод подтверждается результатами опытов in vitro, проведенных на различных типах сосудов нормотензивных животных и отражающих тот факт, что удаление эндотелия не влияет на сосудистые эффекты тестестерона (Yue, 1995; Honda, 1999; Deenadayalu, 2001). У гипертензивных особей сниженная сосудистая реактивность к ацетилхолину повышается в условиях дефицита половых гормонов, что указывает на проявление ингибиторных влияний андрогенов на механизмы эндотелиальной вазорелаксации при развитии АГ.
На следующем этапе исследований изучались изменения в активности эндотелиальных факторов, стимулирующих вазодилатацию при развитии АГ, а также роль мужских половых гормонов в этих процессах.
С этой целью в группе интактных животных, включающей 24 нормотензивных и 18 гипертензивных крыс, и в группе кастрированных самцов, состоящей из 20 нормотензивных и 20 гипертензивных особей, изучали сосудистую чувствительность к L-NAME, блокирующему NO-синтазу, и индометацину, подавляющему образование простациклина.
В опытах на интактных животных было выявлено, что сосудистая чувствительность к дефициту NO была значительно выше у нормотензивных самцов по сравнению с гипертензивными самцами (15±2%-19±1% против 7±2%-10±3%,
р<0.05). Введение ицдометацина сопровождалось повышением ср.АД уровень которого был примерно одинаковым в двух группах (17±3%-22±2% у нормотензивных 1фыс и 19±4-23±2% у гипертензивных крыс), свидетельствуя о том, что продукция простациклина не нарушена у гипертензивных особей.
Кастрация нормотензивных и гипертензивных крыс не сопровождалась изменениями в сосудистой чувствительности к блокаде синтеза N0 (19±3% у ингакгаых и 21±1% у кастрированных нормотензивных самцов; 10±3% у интактных и 9±1% у кастрированных гипертензивных особей) и простациклина (22±4% у ингакгаых и 19±2% у кастрированных нормотензивных самцов; 23±3% у интактных и 21±3% у кастрированных гипертензвиных особей), а также в содержании N0 в крови (0,42±0,02 мкг/кг у ингактных и 0,40±0,05 мкг/кг у кастрированных нормотензивных самцов; 0,22±0,03 мкг/кг у инактных и 0,19±0,04 мкг/кг у кастрированных гипертензивных самцов). Эти факты указывают на то, что андрогены как в условиях нормы, так и при развитии АГ не оказывают прямых влияний на активность систем генерации N0 и простациклина.
Завершающим этапом исследований явилось изучение изменений в неэцдотелиальных механизмах вазорелаксации при развитии АГ и вклада мужских половых гормонов в эти процессы.
Для решения этой задачи на нормотензивных (п=10) и гипертензивных (п=9) самцах изучали влияние кастрации на сосудистую чувствительность к блокаде КАТФ-каналов глибенкламидом. Контролем служили интактные нормотензивные (п=11) и гипертензивные (п=10) животные. Введение глибенкламида у интактных крыс сопровождалось повышением ср.АД, уровень которого у нормотензивных самцов был выше, чем у гипертензивных самцов (32±3% против 21±2%, р<0.05). При этом кастрация существенно снижала сосудистую чувствительность к глибенкл амиду, причем более значительно у нормотензивных особей по сравнению с гипертензивными животными. Так, в условиях дефицита половых гормонов амплитуда повышения ср.АД при введении глибенкламида была снижена в 2,7 раза (р<0.05) у нормотензивных самцов и в 1,8 раза (р<0.05) у гипертензивных самцов.
Таким образом, подавление сосудистых эффектов глибенкламида в условиях кастрации, причем более значительное у нормотензивных самцов по сравнению с гипертензивными самцами, свидетельствует о том, что андрогены оказывают стимулирующее влияние на активность КАтФ-каналов, которое снижается при развитии АГ.
В целом результаты исследований показали, что эффекты кастрации в отношении уровня АД и сосудистой чувствительности к факторам, его модулирующим, зависят от исходного состояния организма. У нормотензивных особей кастрация не изменяет базальный уровень АД, сосудистую чувствительность к ацеггилхолину, а также к дефициту N0 и простациклина. У гипертензивных особей кастрация снижает АД и повышает гипотензивные эффекты ацетилхолина без изменений в сосудистой чувствительности к блокаде синтеза N0 и простациклина Удаление тесгикул подавляет прессорные эффекты глибенкламида, причем более эффективно у нормотензивных самцов, чем у гипертензивных самцов. Эта факта свидетельствуют о том, что в норме преобладают неэцдотелиальные сосудистые эффекты андрогенов, одним из механизмов которых является стимулирование КАтФ-каналов. При развитии АГ на фоне низкого уровня тестостерона в крови
снижаются активирующие влияния андрогенов на КдтФ-капалы, что сопровождается подавлением эндотелий-зависимой вазорелаксации. Поскольку в этих условиях не изменяется продукция N0 и простациклина, можно предположить вовлечение эндотелиального гиперполяризационного фактора в механизмы снижения эндотелиальной функции при развитии АГ у мужских особей.
4. Механизмы возрастных изменений кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к развитию артериальной шпертензии
На первом этапе исследовании изучалось, как изменяется уровень АД и ЧСС, а также устойчивость к развитию АГ у крыс на разных этапах онтогенеза Базальные уровни ср.АД и ЧСС измеряли в контрольных группах: инфантильные (п=12), половозрелые (п=10) и старые (п=14) крысы и у животных, подвергнутых клипсированию почечной артерии с целью развития у них ренальной АГ: инфантильные (п=8), половозрелые (п=10) и старые (п=8).
Результаты экспериментов показали, что базальные показатели ср.АД зависели от возраста животных. При этом динамика АД в онтогенезе определялась в основном сосудистыми механизмами, так как показатели ЧСС не зависели от возраста, составляя в среднем 37б±7 уд/мин. Базальные уровни ср.АД у зрелых крыс были ниже, чем у неполовозрелых и, особенно, у стареющих животных (122±2 мм рт.ст. у неполовозрелых крысят, 105±2 мм рт.ст. у зрелых самцов, 134±6 мм рт.ст. у старых особей). Таким образом, на ранних и, особенно, на поздних этапах онтогенеза отмечается повышение базальных уровней ср.АД.
Устойчивость к развитию АГ также определялась возрастом животных. Наименее устойчивыми к данному заболеванию оказались инфантильные крысы как по абсолютным значениям (204±2 мм рт.ст. у неполовозрелых крысят, 151±6 мм рт.ст. у зрелых самцов, 149±4 мм рт.ст. у старых особей), так и по приросту ср.АД, который составил в этой группе 67±2% (р<0.05), в то время как у половозрелых крыс он достигал 44±4% (р<0.05), а у старых особей -11±3% (р<0.05).
Таким образом, изменения базального уровня АД в онтогенезе сопряжены с возрастными особенностями устойчивости к развитию АГ. Повышенные показатели АД, наблюдаемые у инфантильных, и особенно, у старых крыс по сравнению с половозрелыми особями, сочетаются со сниженной устойчивостью к развитию АГ, что свидетельствует об узком диапазоне приспособительных возможностей ССС на начальных и поздних этапах онтогенеза.
На втором этапе исследований изучалось, как изменяется кардиоваскулярная стресс-реактивность у инфантильных (п=9) и старых (п=10) крыс по сравнению с половозрелыми особями (п=ТО) в условиях 60-мин иммобилизацинного стресса.
Результаты исследований показали, что инфантильные крысы по сравнению с половозрелыми особями более чувствительны к стрессу по показаниям ср.АД и ЧСС. Так, у инфантильных крыс по сравнению с половозрелыми особями на фоне более высоких базальных значений ср.АД (122±8 мм рт.ст. против 102±2 мм рт.ст., р<0.05) наблюдалось более значительное увеличение данного параметра при стрессе (рис. 8). Так, амплитуда стресс-индуцированных гипертензивных реакций у инфантильных крыс превышала таковую у зрелых самцов в 1,4 раза (р<0.05). При этом у крысят гипертензивные реакции наблюдались на протяжении всего стресса и
в течение 60 мин после его отмены, в то время как у половозрелых особей достоверно высокие значения ср.АД регистрировались лишь в первые 15 мин наблюдения, после чего данный показатель постепенно возвращался к базальным значениям. Интенсивность хронотроп-ных эффектов стресса была также более выражена у
ср-АД, 140 130-1 120 110 100 90
!t
И
U
01
5 1015 20 30
_СТРЕСС
40 50 60 6570 80 100
__ВПШАНОВЯЕИИЕ
120 мин
Рисунок 8 - Изменение среднего артериального давления (ср.АД, %) у инфантильных (—' ) и половозрелых крыс при стрессе и после его отмены. р<0.05 относительно: * - базальных значений, t - половозрелых крыс
молодых крысят по сравнению со зрелыми особями (24±2% - 34±4% против 7±1% -22±3%, р<0.05). Однако восстановление исходного ритма сердечных сокращений происходило быстрее у инфантильных крыс по сравнению с половозрелыми животными. Отметим, что базальные значения ЧСС практически не различались меязду инфантильными и половозрелыми крысами (369±8 уд/мин и 381±9 уд/мин).
Таким образом, у половозрелых крыс реакции ССС при стрессе менее выражены как по амплитуде (ср.АД и ЧСС), так и по длительности (ср.АД) по сравнению с инфантильными особями, что свидетельствует о менее интенсивном и более экономном режиме функционирования ССС в условиях стресса у зрелых особей по сравнению с крысятами.
У старых крыс по сравнению с половозрелыми особями наблюдалось снижение хронотропных и усиление гипертензивных эффектов стресса. Так, несмотря на примерно одинаковые базальные значения пульса у старых крыс и половозрелых самцов (398±8 уд/мин и 381±9 уд/мин) в первой группе животных стресс не сопровождался достоверным увеличением ЧСС.
В восстановительном периоде у старых особей регистрировалась даже брадикардия. На фоне более высокого уровня ср.АД в покое у старых животных по сравнению с половозрелыми самцами (133±4 мм рт.ст. против 102±2 мм рт.ст., р<0,05) при стрессе у первых отмечались более выраженные гипертензивные реакции как по амплитуде, так и по длительности, чем у вторых. Так, стресс-индуцированная амплитуда увеличения ср-АД У старых крыс превышала в 1,5 раза (р<0.05) таковую у поволовозрелых животных. При этом восстановление данного параметра у старых особей происходило в 2 раза медленнее, чем у половозрелых крыс (рис. 9).
Рисунок 9 - Изменение среднего артериального давления (ср.АД, %) у старых (•** ) и половозрелых (™»я) крыс при стрессе и после его отмены. р<0.05 относительно: * - базальных значений, \ - половозрелых крыс
В целом результаты исследования показали, что кардиоваскулярная стресс-реактивность изменяется с возрастом. У инфангальных крыс как сосудистый, так и хронотропный эффекты стресса более выражены по своей интенсивности, чем у . половозрелых особей, что свидетельствует, во-первых, о неэкономном режиме ; : функционирования ССС при стрессе на ранних этапах онтогенеза, и во-вторых;, о: совершенствовании механизмов адаптации ССС к стрессу с возрастом. У старых , крыс по сравнению с половозрелыми самцами отмечается миокардиальная рефрактерность к стрессу на фоне усиления гипертензивных реакций, что радом-авторов (Jones, 2008; Uchino, 2010) рассматривается как проявление сгрессорной дезадаптации ССС на поздних этапах онтогенеза.
Таким образом, результаты по изучению хронотропных и сосудистых эффектов стресса у крыс разного возраста свидетельствуют о том, что кардиоваскулярная стресс-реактивность является индикатором состояния ССС, наглядно отражая диапазон ее приспособительных возможностей, и в частности, устойчивость к развитию АГ.
Исследование механизмов возрастных особенностей регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности выявило важную роль адренергической системы и N0 в этих процессах.
В опытах с внутривенным введением фенилэфрина была выявлена более высокая сосудистая чувствительность ai-адренорецепторов к их стимуляции у инфантильных крыс по сравнению с половозрелыми особями (34±2% претив 25±2%, р<0.05). Однако, прессорные реакции в ответ на инфузию тирамина не различалась между этими группами животных (21±2% и 18±3%), свидетельствуя о равном содержании катехоламинов в адренергических нейронах у инфантильных и половозрелых крыс. Гипотензивные эффекты изопротеренола также не различались между молодыми крысятами и половозрелыми особями (24±3% и 22±2%). Миокардиальная чувствительность к пропранололу была выше у инфантильных крыс по сравнению с половозрелыми животными (24±2% против 16±2%, р<0.05).
Таким образом, у инфантильных самцов по сравнению с половозрелыми особями наблюдается повышенная чувствительность агадренорецепторов к их стимуляции катехоламинами, уровень которых в крови, как показано в других работах (Нестеров, 2003), выше у крысят, чем у зрелых особей. Эти факты объясняют наличие высоких базальных значений АД у инфантильных крыс по сравнению с половозрелыми животными. Повышенная чувствительность ß-адренорецепторов миокарда к пропранололу у крысят по сравнению с половозрелыми самцами может быть связана с их высокой плотностью у инфантильных особей (Zicha, 1999).
У старых крыс по сравнению с половозрелыми самцами отмечалось снижение чувствительности адренорецепторов к их стимуляции и блокаде. Так, сосудистые реакции у старых крыс в ответ на введение фенилэфрина (27±3% против 9±2%, р<0.05), тирамина (18±2% против 8±2%, р<0.05) и изопротеренола (30±5% против 10±3%, р<0.05) были существенно ниже, чем у половозрелых особей. Миокардиальная чувствительность к пропранололу была также подавлена у старых крыс по сравнению половозрелыми животными (17±3% против 7±2%, р<0.05).
Эти факты свидетельствуют о том, что у старых крыс снижены чувствительность адренорецепторов к их стимуляции и содержание нейромедиагора
в адренергических нейронах (по показаниям сосудистых эффектов тир амина). Подавление активности адренергической системы на поздних этапах онтогенеза показано и в других исследованиях как на людях (ВатеП, 1999; БеаЬ, 2000), так и на крысах (Атегш, 1985; СегЬа1,1995).
На втором этапе исследований изучалась возрастная динамика базальной и сгрессорной продукции N0. Содержание N0 в крови определялось в покое, через 5 и 60 мин после начала иммобшшзационного стресса, а также через 5 и 60 мин после его окончания у инфантильных (п=54), половозрелых (п=52) и старых (п=50) крыс.
Результаты исследований показали, что базальная продукция N0 не различалась между инфантильными и половозрелыми крысами (0,48±0,04 мкг/мл и 0,42±0,02 мкг/мл, соответственно). У старых особей продукция N0 в покое была в 1,3 раза (р<0.05) ниже, чем у половозрелых самцов (0,33±0,04 мкг/мл против 0,42±0,02 мкг/мл, р<0.05), что согласуется с данными других работ на животных, в которых показано подавление как активности еМЗБ, так и низкое содержание N0 в крови на поздних этапах онтогенеза (Св^згаг, 2002; ТапаЬе, 2003).
В условиях стресса у инфантильных крыс содержание N0 в крови было значительно выше, чем у половозрелых особей (0,65±0,04 мкг/мл против 0,54±0,02 мкг/мл, р<0.05 на 5 мин. стресса; 0,79+0,02 мкг/мл против 0,67±0,05 мкг/мл, р<0.05 на 60 мин. стресса). При этом у крысят отмечалось замедленное восстановление исходной продукции N0. Так, секреция N0 у инфантильных крыс возвращалась к базальным показателям спустя 60 мин после отмены стресса, в то время как у взрослых животных - сразу после отмены воздействия.
У старых крыс по сравнению с половозрелыми животными на фоне сниженной базальной продукции N0 отмечалось подавление сгрессорной секреции данного эидотелиального фактора. Действительно, у старых особей стресс не сопровождался повышением продукции N0, в силу чего в этот период содержание N0 в крови у них было значительно ниже, чем у половозрелых особей (0,39±0.03 мкг/мл протиь 0,54±0.02 мкг/мл, р<0.05 на 5 мин стрессе; 0,35±0,35 мкг/мл против 0,67±0.05 мкг/мл, р<0.05 на 60 мин стресса). В постстрессорный период у старых животных сохранялись низкие значения N0.
Таким образом, базальная и стрессорная продукция N0 определяется возрастом животных. У крысят по сравнению с половозрелыми особями, несмотря на примерно одинаковые базальные уровни N0 в крови, отмечается более значительная продукция N0 при стрессе и длительная постсгрессорная секреция N0. Менее интенсивная стрессорная продукция N0 и более быстрое восстановление его исходной продукции у зрелых особей по сравнению с инфантильными крысами свидетельствует о том, что реакции ИО-ергической системы при стрессе в период полового созревания становятся менее интенсивными и более экономными. На поздних этапах онтогенеза наблюдаются снижение базальной продукции N0 и реактивности Ж)-ергической системы к стрессу, что, очевидно, является одним из механизмов старения. Развитие на поздних этапах онтогенеза рефрактерное™ к стрессу, наблюдаемой на уровне глюкокортикоидной и адренергической систем (вМет, 1986; 81ер(х>е, 1990; Аншценко, 1990,1991; Ьсуетоп, 1994) рассматривают как защитную реакцию, направленную на поддержание кардиоваскулярного
гомеосгаза в условиях снижения скорости обменных процессов во всех органов и
тканях при старении (Токарь, 2006; Прохоров. 2007).
ВЫВОДЫ
1. Длительные социальные стрессы (изоляция и перенаселение в течение 4 месяцев способствуют развитию АГ у подавляющего числа здоровых крыс, выполняя таким образом инициирующую роль в развитии АГ. Многократно повторяющийся легкий стресс у крыс с развивающейся ренальной АГ усугубляет течение данного заболевания, что свидетельствует о потенциирующей роли стресса в развитии АГ.
2. Снижение резервных возможностей организма при экстремальном воздействии, провоцирующим церебро- и кардиоваскулярные повреждения, и развитие АГ различной этиологии (ренальная и стресс-индуцированная АГ) сопровождается однотипным увеличением продолжительности сосудистых и интенсивности хронотропных эффектов стресса.
3. Структура кардиоваскулярной стресс-реактивности изменяется в соответствии со степенью развития АГ. Латентная стадия АГ на фоне сохранения нормальных базальных значений АД и ЧСС характеризуется повышением длительности сосудистых без изменения хронотропных эффектов стресса. Устойчивая АГ на фоне повышения базального уровня АД и ЧСС сопровождается дальнейшим удлинением сосудистого и усилением интенсивности сердечного компонентов стресса.
4. Сосудистый компонент стресса является более чувствительным, чем хронотропный, в изменениях кардиоваскулярной стресс-реактивности при развитии АГ. Удлинение сосудитых эффектов стресса отражает снижение функциональных резервов ССС и может быть прогностическим критерием риска развития АГ у людей.
5. При развитии АГ усиливается активность холинергических структур мозга, управляющих деятельностью ССС через стимуляцию центральных адренергических нейронов, что играет важную роль в повышении базальных уровней АД и пролонгировании сосудистых эффектов стресса, характерных для АГ.
6. На разных этапах развития АГ структура кардиоваскулярной стресс-реактивности изменяется в соответствии с перестройками в активности механизмов адренергической регуляции ССС. На латентной стадии АГ удлинение прессорных эффектов стресса связано с подавлением Рг-адренергической вазорелаксации. На хронической стадии АГ усиление сердечного по интенсивности и сосудистого по длительности компонентов стресса опосредованы через усугубление первичных нарушений в адренергических механизмах вазорелаксации и повышение адренергических вазоконсгрикгорных и хронотропных влияний.
7. Дилатация сосудов, вызванная активацией ^-адренорецепторов, осуществляется за счет активации КАТф-каналов и усиления синтеза N0. Механизмы нарушения адренозависимой вазорелаксации различны на разных этапах развития АГ. Латентная форма АГ характеризуется снижением активности КАТф-каналов и отсутствием каких-либо изменений в МО-зависимых процессах вазодилатации.
Прогрессирование АГ сопровождается усугублением первичных нарушений в деятельности КдтФ-каналов и сопутствующим снижением в активности системы генерации N0.
8. Оксид азота оказывает стресс-лимигарующие эффекты в отношении ССС, ограничивая интенсивность прессорных реакций при стрессе. Снижение продукции N0 лежит в основе повышения сосудистой стресс-реактивности и снижения устойчивости к развитию АГ.
9. Опыты с кастрацией позволяют заключить, что кардиоваскулярные эффекты андрогенов зависят от физиологического состояния организма. В норме андрогены стимулируют КАтФ-каналы, но при этом не играют принципиальной роли в регуляции ССС ни в покое, ни при стрессе. При развитии АГ снижается секреция тестостерона, что приводит к ослаблению стимулирующих влияний андрогенов на КАтФ-каналы и связанные с ними эндотелиальные механизмы вазорелаксации. На фоне сниженной продукции андрогенов повышается сосудистая стресс-реактивность и потенциируется развитие АГ.
10. На протяжении онтогенеза диапазон резервных возможностей ССС существенно изменяется, что сопряжено с возрастными особенностями кардиоваскулярной стресс-реактивности и активности адренергической и NO-ергической систем. Неполовозрелые крысы по сравнению со взрослыми и старыми особями менее устойчивы к развитию АГ, что в значительной степени связано у них с повышенной кардиоваскулярной чувствительностью к стрессу и адренергическим влияниям. У взрослых особей по сравнению с инфангальными крысами повышается устойчивость ССС к развитию АГ, что сопровождается снижением кардиоваскулярной и NO-ергической стресс-реактивности, а также чувствительности адренорецепторов к их стимуляции. Развитие старческой гипертензии у крыс сопряжено с повышением сосудистой реактивности и проявлением миокардиальной рефрактерности к стрессу на фоне снижения функциональных возможностей адренергической и NO-ергической систем.
Список основных работ, опубликованных по теме диссертации (* - публикации в печатных изданиях перечня ВАК РФ)
1. *Semyachkina-GIushkovskaya, О. Normalized entropy applied to the analysis of interindividual and gender-related differences in the cardiovascular effects of stress / T. Anishchenko, N. Igosheva, O. Khokhlova, T. Yakusheva // Eur. J. Appl. Physiol. -2001.-85. P. 287-298.
2. Semyachkina-GIushkovskaya, O. Sympathetic modulation of cardiovascular activity in normal and stressed female and male rats / T. Anishchenko, V. Berdnikova// 3rd FEBS Congress Federation of European Physiological Societies. France, Acropolis Nice. -2003.-P 39.
3. Semyachkina-GIushkovskaya, 0. Gender particularities in cardiovascular response to adrenaline in normal and stressed rats assessed by traditional and nonlinear dynamics methods / T. Anishchenko, V. Berdnikova // 13th Europaen Meeting on Hypertension. Italy, Milan. - 2003. -P. S261.
4. Semyachkina-GIushkovskaya, O. Sensitivity of cardiovascular system to alone and double sympathetic and parasympathetic blockade in rats / T. Anishchenko // 20th
Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. Brazil, San Paulo. -2004.-P. N.41.
5. *Семячкина-Глушковская O.B. Половые различия в содержании оксида азота в крови у здоровых и гипертензивных крыс в условиях покоя и стресса / Т.Г. Аншценко, Т.А. Синдякова, В.А. Бердникова // Бюл.эксп.биол.мед. 2006. Т.142. №7. С. 13-15.
6. Семячкина-Глушковская О.В. Влияние кастрации на содержание оксида азота в крови у здоровых и гипертензивных самок крыс в условиях покоя и стресса / Т.Г. Анищенко, Т.А. Синдякова, А.Г. Степанова, Т.А. Русяева // Известия Саратовского государственного университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. - 2006. - Т.6, Выпуск 1/2. - С. 45-48.
7. Semyachkina-Glushkovskaya, О. Sex particularities of nitric oxide availability in healthy and hypertensive rats under normal and stress conditions / T. Sindyakova, O. Erofeeva // 16th European Meeting of Hypertension" Spine, Madrid, June 12 -15,
2006. P. S346.
8. Семячкина-Глушковская O.B. Половые особенности кардноваскулярной чувствительности к блокаде холинергических влияний у здоровых и гипертензивных самок крыс в условиях покоя и стресса / Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова, О.С. Найденова // Фундаментальные исследования. - №7. -
2007.- С. 34-35.
9. Семячкина-Глушковская О.В. Кардиоваскулярная чувствительность к атропину у здоровых и гипертензивных самок и самцов крыс в норме и при стрессе / Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова, О.С. Найденова // Фундаментальные исследования. - №7. - 2007. - С. 54-55.
10. *Семячкина-Глушковская О.В. Половые особенности кардноваскулярной стресс-реактивности у здоровых и гипертензивных крыс / Т.Г. Анищенко, Т.А. Синдякова, В.А. Бердникова // Бюл.эксп.биол.мед. Т. 143. №2, 2007, с. 136-140.
11. Semyachkina-Glushkovskaya, О. Sex differences in cardiovascular sensitivity to propranolol in hypertensive rats under normal and stress conditions 1T. Anishchenko // J. Hypertens. V25. - 2007. - P. S351.
12. Семячкина-Глушковская O.B. Кардиоваскулярная чувствительность к дефициту оксида азота у здоровых и гипертензивных крыс в условиях покоя и стресса / Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова// Успехи современного естествознания. - №1. -2007.-С. 51-52.
13. *Семячкина-Глушковская О.В. Половые особенности холинергической регуляции сердечно-сосудистой системы у здоровых и гипертензивных крыс / Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова, О.С. Найденова // Бюл.эксп.бисш.мед. 2008. -Т. 146. - №7. - С. 33-37.
14. *Семячкина-Глушковская О.В. Роль стресса и оксида азота в развитии гипертонии / Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова, Т.С. Кузнецова, Я.В. Круглова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2008. - Т.2. Спец.вьтуск. - С.154-158.
15. Semyachkina-Glushkovskaya, О. Effect of stress and gender on the cardiovascular activity and the serum cholesterol level in hypertensive rats / T. Anishchenko // J. Hypertens. - 2008. - V26. - P. S122.
16. Semyachkina-Glushkovskaya, О. Effect of stress on the cardiovascular activity and serum cholesterol in normotensive and hypertensive rats / T. Sindyakova, D. Leontiev // J. Atherosclerosis. - 2008. - V.9(l). - P.228.
17. Semyachkina-Glushkovskaya, O. Sex difference in cardiovascular sensitivity to propranolol in healthy and hypertensive rats // Intern. Conf. "5th Mediterranean Meeting on Hypertension and Atherosclerosis". Turkey, Izmir. - 2008. - P. 31.
18. Семячкина-Глушковская ОБ. Роль симпатических влияний в механизмах кардиоваскулярной стресс-устойчивости у нормотензивных и гипертензивных крыс / В.Бердникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т.7(б). С. 48-49.
19. Семячкина-Глушковская О.В. Роль половых гормонов в механизмах половых различий в базальной и сгрессорной секреции оксида азота у нормотензивных и гипертензивных крыс // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -Т. 7(6).-С. 334.
20. Семячкина-Глушковская О.В. Роль половых гормонов в регуляции базальной и стрессорной секреции оксида азота у крыс / В.А. Бердникова, Т.Г. Аншценко, Т. А. Синдякова // Астраханский медицинский журнал. - 2008. - Т.8, №3. - С. 130133.
21. *Семячкина-Глушковская О.В. Кардиоваскулярная стресс-реактивность как индикатор развития гипертонии / Т.Г. Аншценко, В.А. Бердникова, А.С. Кузнецова II Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2009. - T.l 1№1(5) - С.1027-1030.
22. Семячкина-Глушковская О.В. Половые различия в чувствительности сердечнососудистой системы к стрессу и модуляции симпатической активности у нормотензивных и гипертензивных крыс / Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова, А.Д. Рудковская // Известия Саратовского государственного университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология,- 2009. - Т. 9. - Вып. 1. - С. 13-20.
23. Semyachkina-Glushkovskaya, О. Wavelet-based analysis of blood pressure dynamics in rats / A. Pavlov, A. Anisimov, E. Matasova // Complex dynamics and fluctuations in biomedical photonics // Proc. of SPIE; ed. by Tuchin V. V., Wang L. V., Duncan D.D. -2009. - Vol. 7176N. - P.71760N.
24. ^Semyachkina-Glushkovskaya, O. Analysis of blood pressure dynamics in male and female rats using the continuous wavelet transform / A. Pavlov, A. Anisimov, E. Matasova, J. Kurth // Physiological Measurement. - 2009. - Vol. 30. - P. 707-717.
25. Semyachkina-Glushkovskaya, O. Smoking, cardiovascular stress-reactivity and sex differences in hypertension // 14th Would conference on tobacco and health.- 2009. -India, Mumbai. - P. 123.
26. Semyachkina-Glushkovskaya, O. Role of social stress in hypertension development H 6th Mediterranean meeting on hypertension and atherosclerosis. Turkey, Antalay. -2009.-P. 121.
27. Semyachkina-Glushkovskaya O. Role of enhanced stress-reactivity in hypertension formation: possible mechanisms // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. S440.
28. Semyachkina-Glushkovskaya O. Role of stress and nitric oxide in development of hypertension / A. Kuznecova, A. Kasherina // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. S287.
29. Семячкина-Глушковская О.В. Механизмы васкулярных влияний андрогенов у нормотензивных и гипертензивных крыс / Т.Г. Аншценко, В.А. Бердникова, // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8. № б. - С. 323.
30. Семячкина-Глушковская О.В. Влияние лозартана и телмисартана на гипертрофию миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью в зависимости от профиля артериального давления в течение суток / Р.А. Новиков, Т.В. Головачева, К.Ю. Скворцов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8. № 6. - С. 93-94.
31. *Семячкина-Глушковская О.В. Влияние возраста и пола на показатели артериального давления, развитие почечной гипертензии и содержание оксида азота в крови белых крыс / Т.Г. Аншценко, В.А. Бердникова, Т.А. Синдякова // Бюл.эксп.биол.мед. - 2010. - Т. 149, №1. - С. 4-6.
32. * Семячкина-Глушковская О.В. Роль половых гормонов в устойчивости к развитию экспериментальной гипертонии у белых крыс / Т.Г. Аншценко,
B.А. Бердникова, Я.В. Кузнецова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. -Т.5,№1.-С. 82-84.
33. *Семячкина-Глушковская О.В. Макро- и микрогемодинамические реакции на психоэмоциональную нагрузочную пробу у мужчин с различными уровнями артериального давления / Р.А. Новиков, К.Ю. Скворцов, В.Ф. Лукьянов // Фундаментальные исследования. - 2010. - №2. - С. 104-111.
34. * Семячкина-Глушковская О.В. Динамика нефронов нормотензивных и спонтанных гипертензивных крыс: анализ на основе метода эмпирических мод /
A.Н. Павлов, В.А. Бердникова // Фундаментальные исследования. - 2010. - №8. -
C. 59-62.
35. * Семячкина-Глушковская О.В. Механизмы нарушения адренозависимой вазорелаксации при развитии артериальной гипертонии / Т.Г. Аншценко,
B.А. Бердникова, Я.В. Кузнецова, А.С. Кузнецова, И.А. Семячкин-Глушковский,
C.В. Капралов // Фундаментальные исследования. - 2010. -№2. - С. 123-129.
36. *Семячкина-Глушковская О.В. Эффекты блокады синтеза оксида азота на динамику кровяного давления крыс: анализ с применением теории вейклетов / А.Н. Павлов, С.В. Капралов // Фундаментальные исследования. - 2010. - №2. - С. 112-116.
37. * Семячкина-Глушковская О.В. Роль половых гормонов в регуляции базальной и стрессорной секреции оксида азота у нормотензивных и гипертензивных крыс / Т.Г. Аншценко, С.В. Капралов, И.А. Фролов / Известия Саратовского государственного университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология,- 2010. - Т.10. - №.2. - С.65-69.
38. Semyachkina-Glushkovskaya, О. Reorganization in peripheral adrenergic activity in rats with early and established stress-induced hypertension / T. Anishchenko, V.Berdnikova, O. Bibikova // 7th Mediterranean meeting on hypertension and atherosclerosis. Turkey, Cabardocia. - 2010. - P. 121.
39. Semyachkina-Glushkovskaya O. Mechanisms of disorders in beta2-adrenomediated vasorelaxation during initiation and progression of stress-induced hypertension / V. Berdnikova, I. Semyachkin-Glushkovskij И J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28. - P. 193.
40. Семячкина-Глушковская О.В. Влияние гонадэктомии на развитие экспериментальной гипертонии и на холинергические механизмы регуляции у
белых крыс / Т.Г. Аншценко, В.А. Бердникова, Я. В. Кузнецова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9 (6). № 1. - С.40.
41. Семячкина-Глушковекая О.В. Кардиоваскулярная стресс-реакгавносгь как ключевой механизм в развитии гипертонии / А.С. Кузнецова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9 (6). - № 1. - С.174.
42. Семячкина-Глушковекая О.В. Экспериментальное обоснование развития стресс-индуцированной гипертонии / Т.Г. Аншценко, Я.В. Кузнецова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9 (6). - №.1. - С.173.
43. Семячкина-Глушковекая О.В. Механизмы нарушения адренозависимой вазорелаксации при развитии артериальной гипертонии / В.А. Бердникова, // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9 (6). - № 1. - С.302.
44. Semyachkina-Glushkovskaya О. Sex differences in cardiovascular control by nitric oxide in normotensive and hypertensive rats at rest and during stress / T. Anishchenko, S. Kapralov, R. Novikov, K. Skvorcov // Health. - 2010. - Vol.2. -No.8. - P. 897-905.
45. *Семячкина-Глушковская О.В. Изменение кардиоваскулярной стресс-реактивности в условиях дефицита оксида азота у нормотензивных и гипертензивных крыс / Т.Г. Аншценко, В.А. Бердникова, Я.В. Кузнецова, И.А. Семячкин-Глушковский, С.С. Синдеева, О.А. Бибикова // Астраханский медицинский журнал. - 2011 - Т. 6, № 3. - С. 253-256.
46. ^Семячкина-Глушковекая О.В. Анализ стресс-индуцированных изменений в динамике кровяного давления белых крыс на основе концепции мультифракталов / А.Н. Павлов, С.В. Капралов, В.А. Бердникова, Я.В. Кузнецова // Известия Саратовского государственного университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. 2011. - Т. 11, № 1. - С. 50-56.
47. Semyachkina-Glushkovskaya О. Activity of vasorelaxation and vasoconstriction mechanisms in rats with early and established stress-induced hypertension / I. Semyachkin-Glushkovskij, V. Berdnikova // J. Hypertens. - 2011. - Vol.29. P. 318.
Монографии
48. *Семячкина-Глушковская О.В. Тендерные различия в развитии гипертонии у крыс и их механизмы / В.А. Бердникова, Т.Г. Аншценко // Lap Lambert Academic Publishing.-2011.-184 с.
Патенты на изобретения
49. *Патент 68280 Российская Федерация. Приспособление для моделирования экспериментальной почечной гипертонии / О.В. Семячкина-Глушковекая, Т.Г. Аншценко; Заявл. 2007128705 от 25.07.2007; Опубл. 20.09.2007, Бюл. № 32.
50. * Патент 2409872 Российская Федерация. Способ моделирования стресс-индуцированной гипертонии / О.В. Семячкина-Глушковекая, Т.Г. Аншценко, В.А. Бердникова и др.; Заявл. 20091333550 от 07.09.2009; Опубл. 20.01.2011; Бюл. №2.
Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 17.10.2011
Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 2,5. Тираж 100 экз. Заказ 0510__
Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 S 27-26-93
Содержание диссертации, доктора биологических наук, Семячкина-Глушковская, Оксана Валерьевна
Перечень сокращений
Введение
Глава I Обзор литературы
1.1 Кардиоваскулярная стресс-реактивность как индикатор 20 устойчивости к развитию артериальной гипертензии
1.2 Вклад нейровегетативной системы в развитие артериальной 26 гипертензии
1.3 Роль оксида азота в регуляции артериального давления в норме 36 и при развитии артериальной гипертензии
1.4 Механизмы сосудистых эффектов андрогенов и их зависимость 42 от физиологического состояния организма
1.5 Возрастные особенности резервных возможностей сердечно- 54 сосудистой системы
Глава II Материалы и методы исследований
Глава III Результаты исследований
3.1 Роль стресса в развитии артериальной гипертензии
3.1.1 Влияние хронических социальных стрессов на формирование 70 артериальной гипертензии у крыс
3.1.2 Экспериментальная модель ренальной гипертензии. Влияние 78 ежедневных кратковременных стрессов на развитие ренальной гипертензии у крыс
3.2 Кардиоваскулярная стресс-реактивность как индикатор 88 резервных возможностей сердечно-сосудистой системы
3.2.1 Структура кардиоваскулярной стресс-реактивности в 90 условиях физиологического и патологического стресса
3.2.2 Сосудистые и хронотропные эффекты стресса у крыс с 96 различными формами артериальной гипертензии
3.2.3 Зависимость структуры кардиоваскулярной стресс- 101 реактивности от степени развития артериальной гипертензии
3.3. Центральные и периферические механизмы регуляции 108 кардиоваскулярной стресс-реактивности в норме и при развитии артериальной гипертензии 3.3.1 Вегетативные механизмы регуляции сердечно-сосудистой 108 системы у крыс при различных физиологических состояниях организма (норма, стресс, гипертензия)
3.3.1.1 Роль холинергической нервной системы в регуляции 111 сердечно-сосудистой деятельности в покое и при стрессе у нормотензивных и гипертензивных крыс
3.3.1.2 Функциональное состояние адренорецепторов на разных 117 стадиях развития артериальной гипертензии
3.3.1.3 Механизмы адренозависимой вазорелаксации в норме и при 128 развитии артериальной гипертензии
3.3.2 Роль эндотелиальных механизмов в регуляции базального и 137 стрессорного уровня артериального давления в норме и при развитии гипертензии
3.3.2.1 Исследование эндотелий-зависимой вазорелаксации при 138 развитии различных форм артериальной гипертензии
3.3.2.2 Базальная и стрессорная продукция оксида азота в норме и 141 при развитии артериальной гипертензии
3.3.2.3 Изменение кардиоваскулярной стресс-реактивности в 144 условиях дефицита оксида азота у нормотензивных и гипертензивных крыс
3.3.3 Роль половых гормонов в механизмах регуляции 152 кардиоваскулярной чувствительности к стрессу и устойчивости к развитию артериальной гипертензии
3.3.3.1 Влияние дефицита половых гормонов на сердечно- 154 сосудистую систему в покое и при стрессе у нормотензивных и гипертензивных крыс
3.3.3.2 Механизмы сосудистых эффектов андрогенов и их 161 зависимость от физиологического состояния организма
3.4 Механизмы возрастной динамики кардиоваскулярной 169 стресс-реактивности и устойчивости к развитию артериальной гипертензии
3.4.1 Влияние возраста на базальные гемо динамические 171 показатели и устойчивость к развитию артериальной гипертензии
3.4.2 Сосудистые и хронотропные эффекты стресса у крыс 175 разного возраста
3.4.3 Возрастные особенности адренергической регуляции 180 сердечно-сосудистой системы
3.4.4 Возрастная динамика базальной и стрессорной продукции 187 оксида азота
Глава IV Обсуждение результатов исследования
Выводы
Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности и их вклад в развитие артериальной гипертензии"
Современное представление о стрессе как о главном факторе фенотипических новаций позволило иначе взглянуть на проблему пандемии сердечно-сосудистых заболеваний. В условиях естественного отбора стресс, являясь важным инструментом эволюции и генератором изменчивости, способствует появлению фенотипических нововведений и селекционного давления, что способствует повышению адаптивных возможностей организма (Guex, 2001, Moore, 2003; West-Eberhard, 2003; Маркель, 2008). Однако, избыточность стрессорных нагрузок, неизбежно сопровождающих научно-технический прогресс в современном обществе, направила данный процесс по другому сценарию. В этих условиях стресс, обладая большими возможностями в изменении фенотипической архитектуры регуляторных систем, способствует «срыву» механизмов поддержания гомеостаза. Очевидно, что существование острой проблемы развития стресс-индуцированных болезней является отражением данного общебиологического процесса. Не случайно, что сердечно-сосудистая система (ССС) наиболее подвержена модификационному прессингу стресса, поскольку одна из первых вовлекается в реакцию мобилизации организма для обеспечения необходимого уровня обменных процессов в этих условиях.
Артериальная гипертензия (АГ) - настоящий бич цивилизации, которая является не только тяжелым заболеванием, но и опасным фактором, зачастую сопутствующим развитию других кардиоваскулярных патологий. Современная концепция генеза АГ основывается на признании важной роли стресса в формировании и прогрессировании данного заболевания (Pickering, 2001; Wyss, 2001; Light, 2001; Kaushik, 2004; Schneider, 2005; Gianaros, 2007; Markel, 2007).
В середине прошлого века Г.А. Лангом было впервые высказано предположение о нейрогенном происхождении АГ (Ланг, 1950). Современные исследования в этой области подтвердили тот факт, что развитие АГ тесно связано с расстройством нейровегетативной регуляции ССС, которое выражается в повышении кардиоваскулярной реактивности при стрессе (Кобалава, 2002; Palatini, 2006). Однако, проблема изучения кардиоваскулярной стресс-реактивности как важного показателя устойчивости к развитию АГ далека от окончательного решения, о чем свидетельствует существование альтернативных точек зрения. С одной стороны, в ряде исследований, проводимых как на людях (Pickering, 2000; Knox, 2002; Thomas, 2003; Carroll, 2003; Ming, 2004; Matthews, 2004), так и на животных (Carroll, 2001; McDougall, 2004), обнаружено, что устойчивая АГ различной этиологии характеризуется повышенной кардиоваскулярной стресс-реактивностью. С другой стороны, существуют работы, в которых авторы не нашли подтверждения того факта, что высокая интенсивность прессорных и хронотропных ответов на стресс ассоциируется с развитием АГ (Manuck, 1994; Steptoe, 2008). В последнее время стала популярной точка зрения о том, что не столько интенсивность, сколько продолжительность сердечно-сосудистых реакций при стрессе и после его отмены является прогностическим критерием риска развития АГ (Brosschot, 2005; Steptoe, 2008).
Таким образом, остается невыясненным, какая существует взаимосвязь между кардиоваскулярной стресс-реактивностью и нарушениями в регуляции уровня артериального давления (АД), приводящими к развитию АГ.
Что известно в этой области на сегодняшний момент?
Ведущую роль в развитии АГ отводят тонической гиперактивности адренергических нейронов мозга (Grassi, 2004; DiBona, 2004), связанной с развитием застойных раздражительных процессов в адренергических 7 нервных центрах под влиянием длительных психоэмоциональных воздействий (DeWardener, 2001). В частности, при развитии АГ в центральных структурах регуляции АД отмечается высокая транскрипция гена, кодирующего синтез тирозингидроксилазы (Sharma, 1998; Markel, 2007) и активность данного фермента (Cabassi, 2002), а также продукция главного метаболита норадреналина -4-гидрокси-З-метоксифенилгликола (Chen, 1986) и выброс нейромедиатора в синаптических окончаниях (Qualy, 1988; Woo, 1993).
Одним из возможных механизмов развития гиперреактивности адренергических структур мозга при развитии АГ может быть повышенная возбудимость центральных холинергических нейронов, стимулирующих адренергическую систему. В обзоре DeWardener (2001) приводится большое количество работ на гипертензивных животных, в которых показана высокая активность холинергической системы в областях гипоталамуса, где находятся центры регуляции АД. При этом долговременная блокада выброса ацетилхолина в синаптических окончаниях гемихолином сопровождается эффективным снижением уровня АД до нормальных значений у гипертензивных крыс (Vargas, 1988; Brezenoff, 1989; Scheucher, 1991).
Однако, существуют и другие данные, которые свидетельствуют о том, что умеренное преобладание холинергической активности в мозге и на периферии повышает адаптивные возможности ССС, предотвращая развитие кардиоваскулярных заболеваний. Так, наиболее устойчивыми к действию экстремальных факторов, таких как недостаток кислорода и перегревание, являются мужчины-парасимпатотоники (Хорева, 1988; Карлов, 1988). У животных, устойчивых к эмоциональному стрессу, во время пролонгированного психоэмоционального воздействия преобладают парасимпатические влияния на сердце (Судаков, 1981).
В последнее время появилось достаточно большое количество научных данных, указывающих на факультативный характер вовлечения адренергической системы в процесс развития АГ. В клинических наблюдениях показано, что не все формы АГ сопровождаются развитием адренергической гиперактивности (Grassi, 2004; Lampert, 2005; Fung, 2008; Duprez, 2008). В ряде исследований на животных не были обнаружены какие-либо изменения в активности тирозингидроксилазы и секреции катехоламинов на ранних стадиях данного заболевания (Moura, 2005). Блокада центральных адренорецепторов теразозином в раннем онтогенезе крыс НИСАГ не предотвращает развитие заболевания на последующих сроках развития животных (Коростышевская, 2007).
Таким образом, вклад вегетативных механизмов в развитие АГ остается неизученным, что делает актуальным проведение исследований в этой области.
Патологические сдвиги в вегетативной регуляции ССС при формировании АГ тесно связаны с нарушением активности эндотелиальных факторов и ионной проводимости сосудистой стенки. Особый интерес представляет собой изучение роли оксида азота (NO) в регуляции ССС при стрессе и в условиях развития АГ. Известно, что NO оказывает стресс-лимитирующие эффекты по отношению к интенсивности выброса стрессорных гормонов и белков, а также активации адренергической системы и перекисного окисления липидов (Малышев, 1998). Ряд авторов отводит ведущую роль NO в повышении адаптивных возможностей организма при сильных стрессах (Манухина, 1999; Кирпатовский, 2007). При этом существует большое количество экспериментальных и клинических данных, отраженных в обзорах Toda (2003) и Orshal (2004), в которых показано снижение активности системы генерации NO при развитии АГ различной этиологии. Однако, ряд авторов не обнаружил какие-либо изменения в продукции данного эндотелиального фактора при развитии АГ 9
Fozard, 1991; Chen, 1997). В работе Mclntyre (1997) указывается даже повышенная активность NO-синтазы в аорте у спонтанно-гипертензивных крыс. Таким образом, сведения о роли NO в патогенезе АГ весьма противоречивы.
Эндотелиальные и вегетативные воздействия на сосудистую стенку реализуются с участием разных типов К - и Са -каналов. Механизмы этих интегративных взаимодействий в условиях нормы и особенно при стрессе и развитии АГ остаются невыясненными. Вазоконстрикторные эффекты адренергических влияний реализуются преимущественно за счет активации Са2+"каналов, чувствительность и плотность которых повышается уже на ранних этапов формирования АГ (Soukhova-O'Hare, 2008). Механизмы вазорелаксирующих адренергических эффектов особенно при развитии АГ менее изучены. В одних исследованиях указывается, что Рг-адренергическая вазодштатация осуществляется за счет активации синтеза N0 (Gardiner, 1991; Parent, 1993; Rebich, 1995), в других работах - за счет стимуляции работы К+-каналов (Wang, 1995; Koumi, 1995). При этом, в группе риска с наследственной АГ была обнаружена сниженная чувствительность р2-адренергических рецепторов к их стимуляции (Schlaich, 2004). Вышеописанные факты делают актуальным изучение взаимодействия между вегетативными, эндотелиальными и неэндотелиальными факторами регуляции уровня АД в норме и при развитии АГ.
Особый интерес вызывает изучение роли андрогенов в механизмах кардиоваскулярной устойчивости к стрессу и развитию АГ. Известным фактом является более высокая склонность мужчин по сравнению с женщинами репродуктивного возраста к развитию стрессиндуцированных заболеваний, включая АГ. Обширная научная литература отражает защитные эффекты эстрогенов в детородный период женщины по отношению к развитию АГ, инфаркта миокарда,
10 атеросклероза и других сердечно-сосудистых патологий (Кобрин, 2001). Какой вклад вносят мужские половые гормоны в регуляцию ССС в норме и при развитии АГ остается малоизученным. Одни авторы утверждают, что андрогены содействуют развитию АГ (Kumai, 1995; Reckelhoff, 2001). В клинических исследованиях у гипертензивных мужчин описывается гипотестостеронемия (Ishikura, 2008). О механизмах васкулярных эффектов андрогенов известно крайне мало. За последние 10 лет активно обсуждается вопрос о вазорелаксирующих эффектах андрогенов, которые описаны в клинике (Jaffe, 1977; Wu, 1993; Webb, 1999; Rosano, 1999; English, 2000; Jones, 2003), но в эксперименте выявляются только в опытах in vitro с использованием сверхфизиологических доз тестостерона (Deenadayalu, 2001; English, 2001; Tep-Areenan, 2002). Вышеперечисленные факты делают актуальным изучение механизмов регуляции ССС мужскими половыми гормонами при различных состояниях организма.
На протяжении индивидуального развития организма его кардиоваскулярная устойчивость к стрессу и развитию сосудистых заболеваний существенно меняется. На ранних стадиях онтогенеза, в силу интенсивных процессов созревания и морфо-функциональных особенностей миокарда и сосудистого русла, ССС наиболее уязвима к повреждающему действию стресса, что проявляется в снижении ее адаптивных возможностей. В частности, известно, что предпосылки для развития АГ закладываются уже в препубертатный период (Zicha, 1999), что напрямую связывают с неблагоприятным воздействием окружающей среды, где ведущую роль отводят эмоциональным стрессам
Рычкова, 2004). В репродуктивную стадию развития происходит глубокая реорганизация центральной гемодинамики, которая характеризуется формированием полноценной вегетативной регуляции
ССС (Зефиров, 2000). В этих условиях устойчивость к стрессу значительно повышается по сравнению с препубертатным периодом
11
Русинова, 1984; Гринене, 1990). Старение организма сопровождается снижением устойчивости ССС к воздействию неблагоприятных факторов, что проявляется в высокой склонности лиц пожилого возраста к развитию сосудистых заболеваний, среди которых наиболее остро стоит проблема АГ (Каппе1, 2000; Моисеев, 2002; Лазебник, 2006).
Таким образом, существует прямая связь между устойчивостью к стрессу и возрастными особенностями функционирования ССС, что делает актуальным изучение механизмов онтогенетической динамики резервных возможностей ССС. Отметим, что научные работы в этой области носят преимущественно описательный характер без системного и детального исследования механизмов, лежащих в основе данного феномена.
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящих исследований.
Цель исследования - изучить центральные и периферические механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности при естественном снижении резервных возможностей сердечно-сосудистой системы и при развитии экспериментальной артериальной гипертензии различной тяжести и этиологии у крыс.
Задачи исследования:
1. Оценить роль стресса в развитии АГ, изучив влияние хронических социальных и ежедневных кратковременных стрессов на устойчивость к формированию данного заболевания у крыс.
2. Исследовать структуру кардиоваскулярной стресс-реактивности при физиологическом стрессе и экстремальном воздействии, провоцирующим повреждения ССС, а также при развитии АГ различной этиологии у крыс;
3. Выявить зависимость структуры кардиоваскулярной стресс-реактивности от степени развития ренальной гипертензии у крыс, изучив сердечно-сосудистые реакции при иммобилизационном стрессе у крыс на латентной и хронической стадиях болезни.
4. Определить роль вегетативных механизмов в регуляции ССС в норме, при стрессе и в условиях развития АГ, изучив гемодинамические показатели у нормотензивных и гипертензивных крыс при фармакологической модуляции холинергических и адренергических влияний на ССС.
5. Исследовать вклад эндотелиальных механизмов в регуляцию кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к развитию АГ, изучив сосудистую чувствительность к ацетилхолину и активность системы генерации NO у нормотензивных и гипертензивных крыс в покое и при стрессе.
6. Изучить влияние дефицита мужских половых гормонов на механизмы регуляции ССС при различных физиологических состояниях организма (норма, стресс, артериальная гипертензия).
7. Проанализировать изменения в онтогенезе структуры кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к развитию AT, а также изучить механизмы, лежащие в основе этих процессов.
Научная новизна
Впервые в опытах на крысах проведено системное исследование механизмов регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности и устойчивости к развитию АГ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при различных физиологических состояниях организма в условиях тяжелого стресса, при развитии различных форм АГ, в критические периоды созревания ССС на ранних этапах онтогенеза,
13 в процессе старения организма отмечаются однотипные изменения в ССС в виде повышения сосудистых и/или хронотропных эффектов стресса. Эти данные позволяют заключить, что структура кардиоваскулярной стресс-реактивности является индикатором резервных возможностей ССС. При изучении роли стресса в развитии АГ впервые показано, что формирование и прогрессирование болезни обеспечивается разными механизмами. Начальные стадии АГ сопровождаются повышением сосудистых без изменения хронотропных эффектов стресса, что связано со снижением механизмов адренозависимой вазорелаксации без изменения адренозависимой вазоконстрикции. Прогрессирование АГ характеризуется высокой как сосудистой, так и миокардиальной чувствительностью к стрессу, что сопряжено с усугублением первичных нарушений в механизмах адренозависимой вазорелаксации и повышением прессорных и хронотропных эффектов адренергических влияний, опосредуемых через усиление активности холинергической системы в мозге. Впервые выявлены механизмы повреждения адренозависимой вазорелаксации на разных этапах развития АГ. На начальной стадии АГ данный процесс обеспечивается снижением активности КАтф-каналов, на поздних -прогрессированием первичных нарушений в деятельности КАТф-каналов и сопутствующим подавлением продукции NO. Получены оригинальные данные о том, что NO оказывает лимитирующие эффекты по отношению к интенсивности прессорных реакций при стрессе. При этом подавление продукции NO способствует повышению сосудистой стресс-реактивности и снижению устойчивости к развитию АГ. Впервые в опытах с кастрацией было выявлено, что кардиоваскулярные эффекты андрогенов зависят от физиологического состояния организма. В условиях нормы андрогены стимулируют Кдтф-зависимые неэндотелиальные механизмы вазорелаксации, но при этом не оказывают влияний на базальную и стрессорную активность ССС. При развитии АГ
14 на фоне гипотестостеронемии указанные вазорелаксирующие эффекты андрогенов снижаются, что сопровождается подавлением эндотелиальных механизмов вазорелексации, опосредованных через стимуляцию К+-каналов и повышением сосудистой стресс-реактивности, способствующей снижению устойчивости к развитию АГ. Новыми являются данные о возрастных особенностях устойчивости к развитию АГ, опосредованных через изменения в онтогенезе кардиоваскулярной стресс-реактивности, адренергических и МО-зависимых механизмов ее регуляции.
Научно-практическая значимость работы
Результаты исследований механизмов регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности в норме и при развитии АГ являются актуальными и важными не только для фундаментальной физиологии, но и для прикладной медицины, позволяя существенно продвинуться не только в понимании роли стресса в развитии данного заболевания, но и повысить эффективность профилактики, диагностики и лечения АГ. Полученные данные о том, что длительные сосудистые эффекты стресса являются индикатором формирования АГ вне зависимости от ее этиологии, свидетельствуют о перспективности использования указанной характеристики стресс-реактивности ССС в качестве прогностического критерия риска развития АГ у людей. Установлено, что снижение активности р2-адренергических механизмов вазорелаксации является ключевым звеном в повышении сосудистой стресс-реактивности и развитии АГ. При этом показано, что латентная стадия АГ характеризуется подавлением Кдто-зависимых механизмов адренергической вазорелаксации, устойчивая АГ - прогрессирующим снижением функции КАтФ-каналов и подавлением секреции N0. Эти данные дают основание для рекомендации дифференцированной
15 коррекции активности ¡Зг-адренозависимых механизмов вазодилатации у лиц с признаками транзиторной и устойчивой АГ. Результаты исследования механизмов васкулярных эффектов андрогенов и их тесной зависимости от физиологического состояния организма существенно расширяют научные представления о роли мужских половых гормонов в регуляции ССС и их вкладе в развитие АГ. Выявленное нами снижение секреции тестостерона при развитии АГ представляет практический интерес для эндокринологов и сексопатологов при лечении гипертензивных пациентов. Показано, что N0 повышает устойчивость к АГ в значительной степени за счет его лимитирующих эффектов по отношению к интенсивности сосудистого компонента стресса, что позволяет рекомендовать использование доноров N0 в качестве профилактического средства в группе риска развития АГ. Данные по механизмам онтогенетических особенностей формирования АГ имеют несомненную ценность при коррекции АД у гипертензивных пациентов в различных возрастных группах.
Положения, выносимые на защиту
1. Кардиоваскулярная стресс-реактивность является индикатором резервных возможностей ССС, однотипно изменяясь в виде повышения сосудистых и/или хронотропных эффектов стресса при повреждениях ССС в условиях тяжелого стресса, при развитии различных форм АГ, в критические периоды созревания ССС на ранних этапах онтогенеза, в процессе старения организма.
2. Увеличение продолжительности сосудистых эффектов стресса отражает нарушения кардиоваскулярного фенотипа и является прогностическим критерием риска развития АГ вне зависимости от ее этиологии.
3. В основе увеличения длительности прессорных эффектов стресса при развитии АГ лежит снижение активности Рг-адренергических механизмов вазорелаксации, опосредованное на начальной стадии АГ снижением активности КАТФ-каналов, на поздней -прогрессированием первичных нарушений в деятельности КлтФ-каналов и сопутствующим подавлением продукции NO.
4. Оксид азота оказывает лимитирующие эффекты в отношении интенсивности прессорных реакций при стрессе, повышая таким образом устойчивость к развитию АГ.
5. Кардиоваскулярные эффекты андрогенов определяются исходным состоянием организма. В норме андрогены не играют принципиальной роли в регуляции ССС ни в покое, ни при стрессе. При АГ снижение уровня андрогенов приводит к повышению сосудистой стресс-реактивности и потенциированию развития данного заболевания за счет снижения их стимулирующих эффектов по отношению к К+-зависимым неэндотелиальным (КАТФ-каналы) и эндотелиальным (EDHF) механизмам вазорелаксации.
Апробация работы
Результаты исследования были представлены на ежегодных европейских конгрессах по АГ (Италия, Милан 2003, 2007, 2011 гг.; Испания, Мадрид, 2006 г.; Норвегия, Осло, 2010 г.); на ежегодных турецких конгрессах по АГ и атеросклерозу (Турция, Измир, 2008; Анталья, 2009; Кабардокия, 2010 г); на международных конференциях по защите здоровья (Мумбай, Индия, 2009 г.) и нейрофизиологии (Германия, Марбург, 2009 г; Дрезден, 2009 г.), на российской конференции по актуальным вопросам медицины (Россия, Астрахань, 2008 г.) и ежегодном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010 гг.). Материалы диссертации докладывались и обсуждались на открытом заседании кафедры физиологии человека и животных федерального образовательного учреждения высшего профессионального образования «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского».
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследований и выводов. Общий объем диссертации 292 страницы с 78 рисунками и 3 таблицами. Список цитированной литературы включает 638 источников, в том числе 82 отечественных и 556 иностранных.
Заключение Диссертация по теме "Физиология", Семячкина-Глушковская, Оксана Валерьевна
выводы
1. Длительные социальные стрессы (перенаселение или изоляция) в течение 4 месяцев способствуют развитию АГ у подавляющего числа здоровых крыс, выполняя инициирующую роль в развитии АГ. Многократно повторяющийся легкий стресс у крыс с развивающейся АГ усугубляет течение данного заболевания, выполняя, таким образом, потенциирующую роль в развитии АГ.
2. Снижение резервных возможностей организма при экстремальном воздействии, провоцирующим повреждения ССС, и развитии АГ различной этиологии сопровождается однотипным увеличением интенсивности хронотропных и продолжительности сосудистых эффектов стресса.
3. Структура кардиоваскулярной стресс-реактивности изменяется в соответствии со степенью развития АГ. Латентная стадия АГ на фоне сохранения нормальных базальных значений АД и ЧСС характеризуется повышением длительности сосудистых без изменения хронотропных эффектов стресса. Устойчивая АГ сопровождается повышением как базального уровня АД и ЧСС, так и усилением сердечного по интенсивности и сосудистого по длительности компонентов стресса.
4. Сосудистый компонент стресса является более чувствительным, чем хронотропный, в изменениях кардиоваскулярной стресс-реактивности при развитии АГ. Удлинение сосудитых эффектов стресса отражает снижение функциональных резервов ССС и может быть прогностическим критерием риска развития АГ у людей.
5. Высокая активность холинергических структур мозга, управляющих деятельностью ССС, играет важную роль в повышении базального уровня АД и пролонгировании сосудистых эффектов стресса, что лежит в основе развития АГ.
6. На разных этапах развития АГ структура кардиоваскулярной стресс-реактивности изменяется в соответствии с перестройками в активности механизмов адренергической регуляции ССС. На латентной стадии АГ удлинение прессорных эффектов стресса связано с подавлением (32-адренергической вазорелаксации. На хронической стадии АГ усиление сердечного по интенсивности и сосудистого по длительности компонентов стресса опосредованы через усугубление первичных нарушений в адренергических механизмах вазорелаксации и повышение адренергических вазоконстрикторных и хронотропных влияний.
7. Дилатация сосудов, вызванная активацией Рг-адренорецепторов, осуществляется за счет активации КдтФ-каналов и синтеза N0. Механизмы нарушения адренозависимой вазорелаксации различны на разных этапах развития АГ. Латентная форма АГ характеризуется снижением активности КдтФ-каналов и отсутствием каких-либо изменений в МО-зависимых процессах вазодилатации. Прогрессирование АГ сопровождается усугублением первичных нарушений в деятельности КдтФ-каналов и сопутствующим снижением в активности системы генерации N0.
8. Оксид азота оказывает стресс-лимитирующие эффекты в отношении ССС, ограничивая интенсивность прессорных реакций при стрессе. Снижение продукции N0 лежит в основе повышения сосудистой стресс-реактивности и снижения устойчивости к развитию АГ.
9. Опыты с кастрацией позволяют заключить, что кардиоваскулярные эффекты андрогенов зависят от физиологического состояния организма. В норме андрогены стимулируют КдтФ-каналы, но при этом
217 не играют принципиальной роли в регуляции ССС ни в покое, ни при стрессе. При развитии АГ снижается секреция тестостерона, что проявляется в подавлении стимулирующих влияний андрогенов на КЛТф-каналы и связанные с ними эндотелиальные механизмы вазорелаксации. На фоне сниженной продукции андрогены повышают сосудистую стресс-реактивность и потенциируют развитие АГ.
На протяжении онтогенеза диапазон резервных возможностей ССС существенно изменяется, что сопряжено с возрастными особенностями кардиоваскулярной стресс-реактивности и активности адренергической и ЫО-ергической систем. Неполовозрелые крысы по сравнению со взрослыми и старыми особями менее устойчивы к развитию АГ, что в значительной степени связано у них с повышенной кардиоваскулярной чувствительностью к стрессу и адренергическим влияниям. У взрослых особей по сравнению с инфантальными крысами повышается устойчивость ССС к развитию АГ, что сопровождается снижением кардиоваскулярной и ЫО-ергической стресс-реактивности, а также чувствительности адренорецепторов к их стимуляции. Развитие старческой гипертензии у крыс сопряжено с повышением сосудистой реактивности и проявлением миокардиальной рефрактерности к стрессу на фоне снижения функциональных возможностей адренергической и ЫО-ергической систем.
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Семячкина-Глушковская, Оксана Валерьевна, Саратов
1. Александров A.A. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с детства: подходы, успехи, трудности / A.A. Александров, В.Б. Розанов II Кардиология. 1995. - № 7. - С. 4-8.
2. Анисимов В.Н. Возрастные изменения активности свободнора-дикальных процессов в тканях и сыворотке крови / В.Н. Анисимов, A.B. Арутюнян, Т.И. Опарина // Физиол. журнал им. КМ. Сеченова. -1999. Т. 85, № 4. - С. 502-507.
3. Анищенко Т.Г. Половые аспекты проблемы стресса и адаптации / Т.Г. Анищенко // Усп.совремн. биол. 1991. - Т.З. - № 3. С. 460-475.
4. Анищенко Т.Г. Половые различия возрастной динамики реактивности к физиологическим стрессорам у белых крыс / Т.Г. Анищенко, Л.Н. Шорина, М.К. Кандаева, Т.Ю. Кузнечекова // Физиол. Журн. СССР им. K.M. Сеченова. 1990. - Т. 76. - № 3. - С. 309-314.
5. Анищенко Т.Г. Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности у здоровых и гипертензивных крыс / Т.Г. Анищенко, О.В. Семячкина-Глушковская, В.А. Бердникова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. - Т.143, №2. -С. 136-140.
6. Афанасьев С.А. Фармакологические доказательства нарушений адренореактивности миокарда в условиях хронической коронарнойишемии / С.А. Афанасьев, Ю.Б. Лишманов, Б.Ю. Кондратьев и др. // Физиол. человека. 1997. - Т.23. № 5. С. 58-62.
7. Бакшеев В.И. Клиническая эффективность работы школы больного гипертонической болезнью на амбулаторно-поликлиническом этапе / В.И. Бакшеев, Н.М. Коломоец, Г.Ф. Турсунова // Терапевтический архив. 2005, - Т. 77, № 11.-С. 49-55.
8. Белова Т.И. Морфофункциональные изменения нейронов мозга в условиях эмоционального стресса / Т.И. Белова, К.В. Судаков // Вест. АМН СССР. 1990. -2: 11-13.
9. Бисярина В.П. Артериальные сосуды и возраст. М.: Медицина, 1986. -224 с.
10. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы / С.А. Бойцов // Артериальная гипертония. 2002. - Т. 8, № 5. - С. 157-159.
11. Ванин, А. Ф. Оксид азота регулятор клеточного метаболизма / А.Ф. Ванин // Сорос, образоват. журн. - 2001. - Т. 7, № 11. - С. 7-12.
12. Верткин А.Л. Дефицит тестостерона и соматическая патология / А.Л. Верткин, Л.Ю. Моргунов, E.H. Аринина // Лечащий врач. 2006. -№ 10.-С. 34-38.
13. Галкин P.A., Котельников Г.П., Яковлев О.Г., Захарова Н.О. Пожилой пациент. Самара: Перспектива, 1999. - 544 с.
14. Горбунова A.B. Биогенные амины в ганглиях автономной нервной системы при эмоциональном стрессе / A.B. Горбунова, С.И. Каштанов // Физиол. журн. СССР. им. И.М. Сеченова. 1990. -Т. 76. № 2. С 176-183.
15. Гринене Э.Ю. Особенности сердечного ритма школьников / Э.Ю. Гринене, В.Ю. Вайткавичус, Э. Марчинскене// Физ. Человека. -1990.-Том. 16, №1,-С. 89-93.
16. Гротель Д.М. К вопросу об этиопатогенезе гипертонической болезни в Ленинграде в 1942-43 гг. Работы Ленинградских врачей за годы Отечественной войны. Л.; Медгиз. 1946. 48 с.
17. Елесеев О.М. Изолированная систолическая гипертония у пожилых / О.М. Елесеев // Терапее. арх. 1999. - № 9. - С. 24-28.
18. Елисеев О.М. Изолированная систолическая гипертония у пожилых / О.М. Елисеев // Терапевт, арх. 1999. - № 9. - С. 24-28.
19. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии у пожилых: мифический риск и доказанная польза / Ю.А. Карпов // Клин, фармакология и терапия. -1995. № 3. - С. 34-36.
20. Кирпатовский, В. И. Оксид азота как медиатор адаптогенных и цитотоксических эффектов при ишемии почки / В. И. Кирпатовский, А. В. Казаченко, О. Н. Надточий // Урология. 2007. - № 1. - С, 71-75.
21. Кобалава, Ж. Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II / Ж.Д. Кобалава, K.M. Гудков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С. 4-15.
22. Кобрин, В. И. Механизмы действия эстрогенов на сердечнососудистую систему / В. И. Кобрин, Е. Е. Порман // Вестник аритмологии. 2000. - № 19. - С. 72-83.
23. Козлов Ю.П. Свободнорадикальное оксиление липидов в биомембранах в норме и патологии / Ю.П. Козлов // Биоантиокислители. -1975. — Т. 1. — С. 5-14.
24. Кушаковский М.С. О систолической артериальной гипертонии / М.С. Кушаковский // Кардиология. 1997. - № 7. - С. 78-81.
25. Кушаковский М.С. Первичная артериальная гипертензия: болезнь, регуляция или форма компенсации? / М.С. Кушаковский // Кардиология. 1983. - № 5. - С. 102-104.
26. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (причины, механизмы, клиника, лечение). СПб: Фолиант, 2002. - 448 с.
27. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г. Ф. Ланг. М.: Медгиз, 1950. 150 С.
28. Маколкин, В. И.Поражение почек у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа / В. И. Маколкин // Терапевтический архив. 2008. - Т. 80. - № 1. - С. 74-77.
29. Малышев, И. Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И. Ю. Малышев, Е. Б. Манухина II Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 992-1006.
30. Манухина, Е. Б. Оксид азота как эндогенный фактор повышения устойчивости организма к повреждающим воздействиям / Е. Б. Манухина, Н. Б. Корчажкина, H.A. Бондаренко и др. // Информационный бюллетень РФФИ. 1999. - Т. 7., № 4. - С. 75.
31. Манухина, Е. Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Рос. физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 2000. - Т. 86, № 10. - С. 1283-1292.
32. Маркель, А. Л. Стресс и эволюция / А. Л. Маркель // Вестник ВОГиС. -2008.-Т. 12, № С. 206-215.
33. Марков, X. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / X. М.Марков // Успехи физиол наук. 2001. - Т. 32, №3. - С.49-65.
34. Марков, X. M.L-аргинин-оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов. /X. М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 6. - С. 87-95.
35. Маслова, Л. Н. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде на развитие наследственной артериальной гипертензии / Л.Н. Маслова, Булыгина В.В., Маркель A.JT. // Рос. физиол. журн.им. И.М. Сеченова. 2002. - Т. 88, № 6. - С. 774-780.
36. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 118 с.
37. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических поврежедний сердца. М.: Медицина, 1984. - 124 с.
38. Мирзоян P.C. Различные реакции сосудов интактного и ишемизированного мозга на адренергические воздействия / P.C. Мирзоян, A.B. Топчян, М.И. Тимкина // Эксперим. и клиническая фармакология. 1999. Т.62. № 5. С. 11-14.
39. Моисеев B.C., Кабалова Ж.Д. АРГУС: артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.: МИА, 2002. - 448 с.
40. Мурашев А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения А.Н.Мурашев,О.С.Медведев, С.А. Давыдова. Учеб,-метод. пособие / - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, - 1992. - с. 47.
41. Нестеров Ю.В. Перексиное оксиление липидов в легочной ткани крыс разного возраста в условиях острого эмоционально-болевого стресса / Ю.В. Нестеров. II Вестник ОГУ. 2003. - № 6. - С. 152-155.
42. Одинцова, Н. Ф. Функция почек и показатели суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертонией старших возрастных групп / Н. Ф. Одинцова // Клиническая геронтология. 2006. - Т. 12, № 10. - С. 17-22.
43. Покровский, В. И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, Виноградов H.A. // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77. - № 1. - С. 82-87.
44. Постнов Ю.В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе первичной артериальной гипертонии / Ю.В. Постнов // Арх. патологии. 2001. - №3. - С.3-10.
45. Прохоров С.А. Старение сердечно-сосудистой системы и долгожительство: клинические особенности и медико-социальные маркеры. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Саратов, 2007. - 27 с.
46. Романова Т.П. Способ моделирования внутримозговых гематом при артериальной гипертензии / Т.П. Романова // Патол. физиол. эксперим. тер. 1989. -3 : 80-81.
47. Романова Т.П. Функциональные и морфологические аспекты развития геморрагического инсульта при артериальной гипертензии. Автореф. дисс.канд. биол. наук. Саратов. 1990. 22 с.
48. Романова Т.П. Функциональные и морфологические аспекты развития геморрагического инсульта при артериальной гипертензии. Автореф. дисс.канд. биол. наук. 1990. Саратов. 22С.
49. Ростовцев В.Н. Особенности липидемии и прогноз при первичной артериальной гипертонии у детей / С.М. Король // Педиатрия. 1994. -№4,- С.31-40.
50. Русинова С.И. Изменение артериального давления у детей школьного возраста в процессе адаптации к учебной нагрузке. Вегетативные показатели адаптации организма к физическим нагрузкам. Казань: Педиатрия. - 1984. - 215 с.
51. Семячкина-Глушковская О.В. Половые особенности симпатической и парасимпатической регуляции сердечно-сосудистой системы у крыс в условиях покоя и стресса. Автореф. Канд. Диссер. 2002. С. 25.
52. Семячкина-Глушковская О.В. Способ моделирования экспериментальной почечной АГ / О.В. Семячкина-Глушковская, Т.Г. Анищенко // Патент РФ на полезную модель № 68280, заявл. 25.07.2007; опубл. 27.11.2007, Бюл. № 33.
53. Семячкина-Глушковская, О.В. Роль стресса и оксида азота в развитии гипертонии / О.В. Семячкина-Глушковская, Т.Г. Анищенко, В.А. Бердникова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2008. - Т.5. - С.154-158.
54. Суворов, В. А. Функциональное состояние почек у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / В. А. Суворов, Е. М. Стаценко, М. М.Землянская // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2006. -№ 2. - С. 64.
55. Судаков К.В. Олигопептиды в механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу / К.В. Судаков // Патологич. физиология и эксперим. терапия. 1989. - №. 1,- С. 3-11.
56. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Медицина. 1981. - 229с.
57. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Медицина. 1981. 229с.
58. Судаков К.В., Умрюхин П.Е. Системные основы эмоционального стресса. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2010. —112 с.
59. Токарь A.B. Гемодинамическая структура артериального давления у здоровых лиц разного возраста / A.B. Токарь, В.Ю. Прихотько // Украинский кардиологический журнал. 2006. - № 3. - С. 46-53.
60. Токарь A.B., Ена JIM. Артериальная гипертензия в пожилом и старческом возрасте. К.: Здоровья, 1989. 300 с.
61. Тупицын И.О. Влияние учебной нагрузки на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы школьников 14-15 лет. Функционирование сердечно-сосудистой системы ребенка в процессе развития и под влиянием учебной деятельности. М.: Медицина. -1985.-30 с.
62. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе. -М.: Наука, 1989.- 132 с.
63. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения.Москва: Медицина. 1991. 319 с.
64. Фролькис В.В. Возрастные особенности влияния норадреналина на физиологические свойства и содержание цАМФ гладкомышечных клеток воротной вены // Физиол. журн. 1980. - № 9. - С. 1376-1383.
65. Фролькис В.В. Изменение реактивности сосудов при старении // Физиол. журнал. 1991. - № 9. - С. 48-54.
66. Фролькис В.В. Старение и экспериментальная возрастная патология сердечно-сосудистой систем. Киев: Наук, думка. 1994. - 231 с.
67. Фролькс В.В., Безруков В.В., Шевчук В.Г. Кровообращение и старение. Л.: Наука, 1984. - 210 с.
68. Цфасман А.З. Артериальные гипертонии в старших возрастах / Н.Х. Хамидов // Душанбе: Ирфон. 1985. - 156 с.
69. Шарипова, Г. X. Особенности поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома /
70. Г. X. Шарипова, И. Е. Чазова // Российский кардиологический журнал. -2008. -№ 6. С. 1-10.
71. Шеметова, В. Г. Хроническая болезнь почек у амбулаторных больных с артериальной гипертонией / В. Г. Шеметова, Г. М. Орлова, М. С. Сасина // Сибирский медицинский журнал. 2007. - Т. 69, № 2. -С. 36-38.
72. Якобсон, Г. С. Влияние факторов среды на механизмы формирования и развития артериальной гипертонии у животных с отягощенной наследственностью / Г.С. Якобсон, М.Д. Шмерлинг, И.И. Бузуева и др. II Бюллетень СО РАМН. 2004. - Т. 112, № 2. - С. 164-169.
73. Якобсон, Г. С. Характеристика функции сердца у гипертензивных крыс линии НИСАГ (ЭКГ-исследования) / Г.С. Якобсон, Д.Г. Сахаров, А.Л. Маркель // Бюл. эксперим. биол. мед. 1994. - № 7. -С. 17-19.
74. AIbrecht I.M. The hemodynamics of the rat, with special reference to the age factor in the development of hypertension. In: Spontaneous Hypertension: Its Pathogenesis and Complications, edited by K. Okamoto. Tokyo: Igaku Shoin, 1972, p. 121-127.
75. Alexandersen, P. The relationship of natural androgens to coronary heart disease in males: a review / P. Alexandersen, J. Haarbo, C. Christiansen // Atherosclerosis. 1996.-Vol. 125.-P. 1-13.
76. Algotsson, A. Influence of age and gender on skin vessel reactivity to endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilators tested with iontophoresis and a laser Doppler perfusion imager / A. Algotsson,
77. A. Nordberg, B. WmbXad//J Gerontol. 1995. - Vol. 50. - P. M121-M127.228
78. Amerini, S. Influences of age on the positive inotropic effect mediated by alpha- and beta-adrenoceptors in rat ventricular strips / S. Amerini, F. Fusi, G. Piazzesi et al. // Dev Pharmacol Ther. 1985 - Vol. 8. no. 1. P. 34-42.
79. Anastos, K. Hypertension in women: what is really known? The Women's Caucus, Working Group on Women's Health of the Society of General Internal Medicine / K. Anastos, P. Charney, E. Cohen et al. // Ann Intern Med. 1991. - Vol. 115.-P. 287-293.
80. Ariznavarreta C. Grows hormone and aging / C. Ariznavarreta, Castillo C., Segovia G. et al. // Homo. 2003. - Vol. 54.-P. 132-141.
81. Ashton, N. Sexual dimorphism in renal function and hormonal status of New Zealand genetically hypertensive rats Текст. / N. Ashton, R.J. Balment // Balment Acta Endocrinol (Copenh). 1991. - Vol. 124. - P. 91-97.
82. Atkins, J. Brisk production of nitric oxide and associated formation of S-nitrosothiols in early haemorrhage / J. Atkins, B. Day, M. Handrigan, Z. Zhang// J Appl Physiol. -2006. Vol. 100. P.1267-1277.
83. August, P. Hypertension in women / P. August, S. Oparil // J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 1862-1866.
84. Azar S.M. Umbilical blood pressures and utero-placental blood flow in spontaneously hypertensive rats / S.M. Azar, M.W. Meyer // J. Hypertens. -1986-. Vol. 4(3). - P. S369-S371.
85. Azar, S. Umbilical blood pressure and utero-placental blood flow in spontaneously hypertensive rats / S. Azar, M. Meyer, J. Myers // J. Hypertens. 1986.-Vol. 4(3).-P. S369-S371.
86. Ba, Z. Gender differences in small intestinal endothelial function: inhibitory role of androgens / Z. Ba, Y. Yokoyama, B. Toth et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004. - Vol. 286. - P.G452-G457.
87. Bao, W. Essential hypertension predicted by tracking of elevated blood pressure from childhood to adulthood: the Bogalusa Heart Study / W. Bao, S. Threefood, S. Srinivasan II Am JHypertes. 1995. - Vol. 8. - P. 657-665.
88. Barac A. Mechanisms of decreased vascular function with aging / A. Barac, J. Panza // Hypertens. 2009. - Vol. 53. - P. 900-902.
89. Barker, D.J. The fetal origins of adult hypertension / D.J. Barker // J. Hypertens. 1992. - Vol. 10(7). - P. S39-344.
90. Barnett, S. Effects of age and gender on autonomic control of blood pressure dynamics / S. Barnett, R. Morin, D. Kiely et al. // Hypertens. -1999.-Vol. 33.-P. 1195-1200.
91. Barton M. Anatomic heterogeneity of vascular aging: role of nitric oxide and endothelin / M. Barton, F. Cosentino, R. Brandes et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30-. P. 817-824.
92. Baylis, C. Age-dependent glomerular damage in the rat. Dissociation between glomerular injury and both glomerular hypertension and hypertrophy. Male gender as a primary risk factor / C. Baylis // J Clin Invest. 1994.-Vol. 94.-P. 1823-1829.
93. Bea, M.-L. Lack of importance of NO in f3-adrenoceptor-mediated relaxation of large epicardial canine coronary arteries / M.-L. Bea, B. Ghaleh, J.-F. Giudicelli II Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 111. - P. 981-982.
94. Beghetti, M. I. Inhaled NO inhibits platelet affregation and elevates plasma but not intraplatelet cGMP in healthy human volunteers / M. Beghetti, Sparling C., Cox P. et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2003.-Vol.285.-P. H637-H642.
95. Beghetti, M. Inhaled NO inhibits platelet aggregation and elevates plasma but not intraplatelet cGMP in healthy human volunteers /
96. M. Beghetti, C. Sparling, P. Cox et al. // American Journal Physiology — Heart and Circulatory Physiology 2003. - Vol. 285(2). P- H637-642.
97. Bertel, O. Decreased beta adrenoreceptor responsiveness as related to age, blood pressure, and plasma catecholamines in patients with essential hypertension / O. Bertel, F. Buhler, W. Kiowski et al. // Hypertension. -1980. Vol. 2. P. 130-138.
98. Bertel, O. Decreased beta-adrenoreceptor responsiveness as related to age, blood pressure, and plasma catecholamines in patients with essential hypertension / O. Bertel, F. Buhler, W. Kiowski // Hypertension. 1980. -Vol. 2.-P. 130-138.
99. Bevan, R. D. Cerebral artery mass in the rabbit is reduced by chronic sympathetic denervation / R. D. Bevan, H. Tsuru, J. A. Bevan // Stroke. -1983.-Vol. 14.-P. 393-396.
100. Bevan, R. D. Trophic effects of peripheral adrenergic nerves on vascular structure / R.D. Bevan // Hypertension. 1984. - Vol. 6. - P. III19-III26.
101. Bhargava, K. P. Central adenoreceptors and cholinoreceptors in cardiovascular control / K.P. Bhargava, I.P. Jain, A.K. Samena, J.N. Sinha // Br J Pharmacol. 1978.-Vol. 63.-P. 7-15.
102. Blackwell K. Mechanisms of aging-induced impairment of endothelium-dependent relaxation role of tetrahydrobiopterin / K. Blackwell, J. Sorenson, D. Richardson et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 2448-2453.
103. Blankesteijn, W. Effect of N -monomethyl-L-arginine on the (3-adrenoceptor-mediated relaxation of rat mesenteric resitance arteries / W. Blankesteijn, T. Thien IILife Sci. 1993. - Vol. 52. - P. PL135-PL139.
104. Bohm, R. O. A long-term study of plasma catecholamine levels and plasma renin activity in borderline hypertension / R.O. Bohm, Baak M.A., Hooff Jet al. IIJ Hypertens. 1987.-Vol. 5.-P. 655-661.
105. Bokun, B. Stress Addiction A new theory on evolution / B. Bokun. -London: Vita Books. - 1989. 196 p.
106. Bosma, H. Two alternative job stress models and the risk of coronary artery disease // H. Bosma, R. Peter, J. Siegrist, M. Marmot. // Am J Public Health. 1998. - Vol. 88. - P.68-74.
107. Boutcher, S.H. Cardiovascular response of young and older males to mental challenge / S.H. Boutcher, D.J. Stacker // J. of Gerantol. 1996. -Vol. B51. - P. 261-267.
108. Bouther, S. Cardiovascular response of young and older males to mental challenge / S. Bouther, D. Stoker// J. of Gerontology. 1996. -Vol. 51.-P. 261-267.
109. Brandes R. Endothelial aging / R. Brandes., I. Fleming, R. Busse // Cardiovasc. Res. 2005. - Vol. 66. - P. 286-294.
110. Brezenoff H. Cardiovascular control by cholinergic mechanisms in the central nervous system / H. Brezenoff, Guiliano R. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. - Vol. 22. -P. 341-381.
111. Brezenoff, H. E. Acetylcholine in the posterior hypothalamic nucleus is involved in the elevated blood pressure in the spontaneously hypertensive rat / H.E Brezenoff,. Y.F. Xiao //Life Sci. 1989.-Vol. 45.-P. 1163-1170.
112. Brosschot, J. Expanding stress theory: prolonged activation and perseverative cognition / J. Brosschot, S. Pieper, J. Thayer // Psychoneuroendocrinology. 2005. -Vol.30. - P. 1043-1049.
113. Brown, M. Autonomic and cardiovascular effects of corticotropin releasing factor in the spontaneously hypertensive rat / M. Brown, R. Hauger, L. Fisher. // Brain Res. 1988. - Vol. 441. - P. 33-40.
114. Browne, M. Vascular actions of 17 beta-oestradiol in rat aorta and mesenteric artery / M. Browne, C. Connolly, J. Docherty // J. Autonom. Pharmacol. 1999. - Vol. 19. - P. 291-299.
115. Bucher, B. Role of the L-arginine-NO pathway and of cyclic GMP in electrical field-induced noradrenaline release and vasoconstriction in the rat tail artery / B. Bucher, S. Ouedraogo, M. Tschopl et al. // Pharmacol. -1992.-Vol. 107.-P. 976-982.
116. Bulpitt R.L. Hypertension in the elderly. Clinician's manual -Lomdo, 1999. 1200 p.
117. Bulpitt, C. Hypertension in the elderly / C. Bulpitt, C. Rajkumar, N. Beckett // Clinician's manual. London, 1999. - 1200 p.
118. Burl, V. L. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / V. L. Burl, EJ. Roccella, J. A. et al. 11 Hypertension. 1995. - Vol. 25. -P. 305-313.
119. Burns, J. Relationship between central sympathetic drive and magnetic resonance imaging-determined left ventricular mass in essential hypertension / J. Burns, Sivananthan S., Ball, A. Mackintosh D et al.// Circulation. 2007. -Vol. 115.-P. 1999-2005.
120. Busse R. EDHF: bringing the concepts together / R. Busse, G. Edwards, M. Feretou et al. Il Trends. Pharmacol. Sci. 2002. - Vol. 23(8). -P. 374-380.
121. Busse R. Regulation of endothelium-derived vasoactive autacoid production by hemodynamic forces / R. Busse, I. Fleming // Trends. Pharmacol. Sci. 2003. - Vol. 24. - P. 24-29.
122. Buxton, B. F. Characterization and autoradiographic localization of (3-adrenoceptor subtypes in human cardiac tissues / B. F. Buxton, C. R. Jones, R. J. Summers // Br. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 92. -P. 299-310.
123. Byyny R.L. Hypertension in the elderly / R.L. Byyny // Hypertension. Pathophysiology, diagnosis, and management / Eds. J. Laragh, B. Brenner. -N.Y.: Raven Press, 1995.-Vol. 1.-P. 227-251.
124. Cabassi, A.Sympathetic activation in adipose tissue and skeletal muscle of hypertensive rats / A. Cabassi, S. Vinci, A. Cantoni et al. II Hypertension. -2002.-Vol. 39.-P.656-661.
125. Cambotti, L. J. Neonatal gonadal hormones and blood pressure in the spontaneously hypertensive rat / L. J. Cambotti, F. E. Cole, A. A. Gerall et al. II Am J Physiol. 1984. - Vol. 11. - P. E-258 - E-264.
126. Caplea, A. Sodium-induced rise in blood pressure is suppressed by androgen receptor blockade / A. Caplea, D. Seachrist, G. Dunphy // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H1793-H1801.
127. Caputi, A. P. Age-related hypotensive effect of atropine in unanaesthetized spontaneously hypertensive rats / A.P. Caputi, B.H. Camilleri, H.E. Brezenoff// Eur J Pharmacol. 1980. - Vol. 66. -P. 103-109.
128. Carlyle, M. Chronic cardiovascular and renal actions of leptin: role of adrenergic activity / M. Carlyle, Jones J., Kuo J. // Hypertension. 2002. -Vol. 39.-P. 496-501.
129. Carroll, D. Blood pressure reactions to acute psychological stress and future blood pressure status: a 10-year follow-up of men in the Whitehall II Study / D. Caroll, D. Smith, M. Shipley, et al. // Psychosom Med. -2001. -Vol. 63. P. 737-743.
130. Carroll, D. Blood pressure reactions to stress and the prediction of future blood pressure: effects of sex, age, and socioeconomic position / D. Caroll, C. Ring, K. Hunt, et al. // Psychosomatic Medicine. 2003. - Vol. 65. - P.1058-1064.
131. Carstensen, L . At the intersection of emotion and cognition: Aging and the positivity effect / L. Carstensen, J. Mikels // Current Directions in Psychological Science. 2005. Vol. 14. P. 117-121.
132. CastellanoM. B2-Adrenergic receptor gene polymorphism, age, and cardiovascular phenotypes / Castellano M., Rossi F., Giacche M. et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 361-367.
133. Ceballos, G. Acute and non-genomic effects of testosterone on isolated and perfused rat heart / G. Ceballos, L. Figueroa, I. Rubio et al. // JCardiovasc Pharmacol. 1999. - Vol. 33. - P. 691-697.
134. Cerbai E. Beta-adrenoceptor subtypes in young and old rat ventricular myocytes: a combined patch-clamp and binding study / E. Cerbai,
135. Guerra L., Varani K. et al. // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 116(2). -P. 1835-1842.
136. Cerbai, E. Beta-adrenoceptor subtypes in young and old rat ventricular myocytes: a combined patch-clamp and binding study / E. Cerbai, L. Guerra, K. Varani et al. // Br J Pharmacol. 1995. - Vol. 116. - no. 2. P. 1835-1842.
137. Chang Y.J. Catecholamines inhibit microglial nitric oxide production / Y.J. Chang, Ling-Zhi L. // Brain Research Bulletin. 2000. - Vol. 52(6). -P. 525-530.
138. Chen, C. W. Decreased norepinephrine release in anterior hypothalamus of NaCl-sensitive spontaneously hypertensive rats during a high NaCl intake / C. W. Chen, Y. F. Chen, Q. C. Meng, J. M. Wyss, S. Oparil //Brain Res. 1991. - Vol. 565.-P. 135-141.
139. Chen, H. Endogenous nitric oxide on arterial haemodynamics: a comparison between normotensive and hypertensive rats / H. Chen, H. Cheng // Am J Physiol (Heart Circ Physiol.) 1997. - Vol. 273. -P. H1816-H1823.
140. Chen, Y.-F. Androgen-dependent angiotensinogen and renin messenger RNA expression in hypertensive rats / Y.-F. Chen, A. J. Naftilan, S. E. Oparil II Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 456-463.
141. Chen, Y.-F. Androgen-dependent angiotensinogen and renin messenger RNA expression in hypertensive rats / Y.-F. Chen, A. J. Naftilan, S. T. Oparil // Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 456-463.
142. Chen, Y.-F. Sexual dimorphism of blood pressure in spontaneously hypertensive rats is androgen dependent / Y.-F. Chen, Q.-M. Meng // LifeSci.- 1991. -Vol. 48.-P. 85-96.
143. Chen, Y.-F. Sexual dimorphism of blood pressure in spontaneously hypertensive rats is androgen dependent / Chen Y.-F., Meng Q.-M. // Life Sci. 1991. - Vol. 48. - P. 85-96.
144. Chester, A. H. Oestrogen relaxes human epicardial coronary arteries through non-endothelium-dependent mechanisms / A. H. Chester, J. A. Borland, M. H. Yacoub et al. // Coron. Art. Dis. 1995. - Vol. 6. -P. 417^122.
145. Chinellato A. Effect of age on rabbit aortic responses to relaxant endothelium-dependent and endothelium-independent agents / A. Chinellato, Pandolfo L., Ragazzi E. et al. // Blood Vessels. 1991. - Vol. 28. -P. 358-365.
146. Choate, J. K. Sympathetic control of heart rate in nNOS knockout mice / J. K. Choate, S. M. Murphy, R. Feldman, C. R. Anderson // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008. - Vol. 294. - P. H354 - H361.
147. Choate, J. Peripheral vagal control of heart rate is impaired in neuronal NOS knochout mice / J. Choate, Danson E., Morris J. et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. 2310-2317.
148. Chou, T. M. Testosterone induces dilation of canine coronary conductance and resistance arteries in vivo / T. M. Chou, R. K. Sudhir, S. J. Hutchison et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2614-2619.
149. Christopher-Hennings, J. The effect of high fat diet and dehydroepiandrosterone (DHEA) administration in the rhesus monkey / J. Christopher-Hennings, I. Kurzman, A. Haffa et al. // In Vivo. 1995. -Vol. 9. - P. 415-420.
150. Chruscinski, A. Targeted Disruption of the beta 2 Adrenergic Receptor Gene / A. Chruscinski, D. Rohrer, E. Schauble, et al. // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274, no. 24. - P. 16694 - 16700.
151. Chwdhary, S. Chronotropic effects of nitric oxide in the denervated human heart / S. Chwdhary, Harrinhton D., Bonser R. et al. // Physiol. -2002,-Vol. 541. P. 645-651.
152. Clarke, W. Changes in ponderosity and blood pressure in childhood: the Muscatine Study / W. Clarke, R. Woolson, R. Lauer // Am J Epidemiol. -1986.-Vol. 124.-P. 195-206.
153. Coats, A. Emotion regulation in interpersonal problems: The role of cognitive-emotional complexity, emotion regulation goals, and expressivity / A. Coats, F. Blanchard-Fields // Psychology and Aging. 2008. - Vol. 23. P. 39-51.
154. Cole, C. Heart-rate recovery immediately after exercise as a predictor of mortality / C. Cole, E. Blackstone, F. Pashkow, et al. // N Engl J Med. -1999.-Vol. 341. P.1351-1357.
155. Conrad, K. P. N -monomethyl-L-arginine and nitroarginine potentiate pressor responsiveness of vasoconstrictors in conscious rats / K.P. Conrad, S. L. Whittemore // Am J Physiol. 1992.-Vol. 262. - P. R1137-R1144.
156. Costarelle, C. E. Testosterone causes direct relation of rat thoracic aorta / C. E. Costarelle, J. N. Stallone, G. W. Rutecki, F. C. Whittier // J Pharmacol Exp Ther. 1996. - Vol. 277. - P. 34-39.
157. Crews, J. K. Antagonistic effects of 17 beta-oestradiol, progesterone, and testosterone on Ca2+ entry mechanisms of coronary vasoconstriction / J. K. Crews, R. A. Khalil // Arterioscler. Thromb Vase. Biol. 1999. -Vol. 19.-P. 1034-1040.
158. Crofton J.T. Role of vasopressin, the renin-angiotensin system, and sex in Dahl salt-sensitive hypertension / J.Y. Crofton, Y.-F. Chen, Q.-M. Meng // J Hypertens. 1993. -Vol. 11.-P. 1031-1038.
159. Crofton, J. Role of vasopressin, the renin-angiotensin system, and sex in Dahl salt-sensitive hypertension / J. Crofton, M. Ota, L. Share // J Hypertens. 1993. - Vol. 11.-P. 1031-1038.
160. Csiszar A. Aging-induced phenotypic changes and oxidative stress impair coronary arteriolar function / A. Csiszar, Z. Ungvari, J. Edwards // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 1159-1166.
161. Danson, E. NO-cGMP pathway enhances the heart rate response tp peripheral vagal nerve stimulation in exercise trained mice / E. Danson, Mohan R., Garland T. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. S833.
162. Dawes, M. Effects of inhibition of the L-arginine/nitric oxide pathway on vasodilation caused by (3-adrenergic agonists in human forearm / M. Dawes, P. Chowienczyk, J. Ritter // Circulation. 1997. - Vol. 95. -P. 2293-2297.
163. De Wardener, H. The Hypothalamus and Hypertension / H. De Wardener // Physiol. Rev. 2001. - Vol. 81. - P. 1599-1658.
164. Deenadayalu, V. P. Testosterone relaxes coronary arteries by opening the large-conductance, calcium-activated potassium channel / V. P. Deenadayalu, R. E. White, J. N. Stallone et al. // Am. J. Physiol. 2001. -Vol. 281.-P. H1720-H1727.
165. DeMeester, S. Nitric oxide inhibits stress-induced endothelial cell apoptosis / S. De Meester, Qiu Y., Buchman T. et al. // Critical Care Medicine. 1998,-Vol. 26. - P. 1500-1509.
166. Dias, A. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited by AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats / A. Dias, Colombari E. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. R1330-R1336.
167. DiBona, G. The sympathetic nervous system and hypertension. Recent development / G. DiBona // Hypertension. 2004. - Vol. 43. -P. 147-157.
168. Dimsdale, J. Psychological stress and cardiovascular diseases / J. Dimsdale // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol.51. - P. 1237-1246.
169. Ding, A. Q. Testosterone-induced relaxation of rat aorta is androgen structure specific and involves K+ channel activation / A. Q. Ding, J. N. Stallone // J. Appl. Physiol. 2001. - Vol. 91. - P. 2742-2750.
170. Dohi, Y. Endothelial modulation of contractile responses in arteries from hypertensive rats / Y. Dohi, Kojima M., Sato K. // Hypertension. 1996. -Vol.28.-P. 732-737.
171. Douglas, R. Collateral damage: cardiovascular consequences of chronic sympathetic activation with human aging / R. Douglas, R. Seals,
172. A. Frank // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 287. no. 2. P. H1895-H1905.
173. Drexler, H. Endothelial function in chronic congestive heart failure / H. Drexler, D. Hayoz, T. Munzel et al. II Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 69. -P. 1596-1601.
174. Dubey, R. Sex hormones and hypertension / R. Dubey, O. Suzanne,
175. B. Imthurn et al. // Cardiovasc Res. 2002. - Vol. 53. - P. 688 - 708.
176. Duell, P. B. The relationship between sex hormones and high-density lipoprotein cholesterol levels in healthy adult men / P. B. Duell, E. L. Bierman II Arch. Int. Med. 1990. - Vol. 150. - P. 2317-2320.
177. Dulak, J.Nitric oxide induces the synthesis of vascular endothelialgrowth factor by rat vascular smooth muscle cells / J. Dulak, Jozkowicz A., Dembinska-Kiec I. et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000.-Vol. 20.-P. 659.
178. Dungan, J. R. Altered beta-2 adrenergic receptor gene expression in human clinical / J. R. Dungan, Y. P. Conley, T. Y. Langaee et al. // Hypertension Biol Res Nurs. 2009. - Vol. 11, no. 1. - P. 17 - 26.
179. Duprez, D. Cardiac autonomic imbalance in pre-hypertension and in a family history of hypertension / D. Duprez // J Am Coll Cardiol 2008. -Vol. 51. - P.1902-1903.
180. Dworkin B.R. A chronic arterial catheter and low compliance system for recording blood pressure and heart rate from the rat / B.R. Dworkin, R.J. Filewich, J. Da Costa et al. // Am. J. Physiol. 1980. - Vol. - 239. P. H137-H141.
181. Edwards G. K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries / G. Edwards, K. Dora, M. Gardener // Nature. 1998. Vol. 396. P. 269-272.
182. Egashira K. Effrects of age on endothelium-dependent vasodilation of resistance coronary artery by acetylcholine in humans / K. Egashira, T. Inou, Y. Hirooka // Circulation. 1993. - Vol. 88.-P. 77-81.
183. Eich, D. M. Inhibition of accelerated coronary atherosclerosis with dehydroepiandrosterone in the heterotopic rabbit model of cardiac transplantation / D. M. Eich, J. E. Nestler, D. E. Johnson et al. // Circulation. 1993. - Vol. 87.-P. 261-269.
184. Eliasson, K. Circulatory and sympatho-adrenal responses to stress in borderline and established hypertension / K. Eliasson, P. Hjemdahl, Kahan T. // JHypertens. 1983. - Vol. 1. - P. 131-139.
185. Elliott, H. Effect of age on the responsiveness of vascular a-adrenoceptors in man / H. Elliott, D. Sumner, K. McLean et al. II Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1982. - Vol. 4. P. 388-392.
186. Ellison, K.E. Androgen regulation of rat renal angiotensinogen messenger mRNA expression / K. E. Ellison, J. R. Ingelfmger, M. Pivor // J Clin Invest. 1989. - Vol. 83. - P. 1941-1945.
187. Ellison, K.E. Androgen regulation of rat renal angiotensinogen messenger mRNA expression / K. E. Ellison, J. R. Ingelfmger, M. K. Pivor et al. // J Clin Invest. 1989. - Vol. 83.-P. 1941-1945.
188. English K. M. Gender differences in the vasomotor effects of different steroid hormones in rat pulmonary and coronary arteries / K. M. English, R. D. Jones, T. H. Jones et al. // Horm. Metabol. Res. 2001. - Vol. 33. -P. 645-652.
189. English K. M. Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms / K. M. English, R. P. Steeds, M. J. Diver et al. // Eur. Heart J. 2000a. - Vol. 21. -P. 890-894.
190. English, K. M. Ageing reduces the responsiveness of coronary arteries from male Wistar rats to the vasodilatory action of testosterone / K. M. English, R. D. Jones, T. H. Jones et al. // Clin. Sci. 2000b. -Vol. 99.-P. 77-82.
191. English, K. M. Testosterone acts as a coronary vasodilator by a calcium antagonistic action / K. M. English, R. D. Jones, T. H. Jones et al. // J. Endocrinol Investig. 2002. - Vol. 25. - P. 455^158.
192. English, K. Testosterone and coronary heart disease: is there a link / K. English, R. Steeds, T. Jones // Q. J. Med. 1997. - Vol. 90. - P. 787-791.
193. Erinoff, L. Prevention of hypertension in the SH rat: effects of differential central catecholamine depletion / L. Erinoff. A. Heller, S. Oparil // Proc Soc Exp Biol Med. 1975. - Vol. 150. - P. 748-754.
194. Esler, M. Sympathetic activity in experimental and human hypertension / M. Esler // Handbook of Hypertension, Pathophysiology of Hypertension. -1997. Vol. 17.-P. 628-673.
195. Esler, M. The influence of aging on the human sympathetic nervous system and brain norepinephrine turnover / M. Esler, J. Hastings, G. Lambert et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002. Vol. 282. No. 3. R909-R916/
196. Faraci, F. Role of endothelium-derived relaxation factor in cerebral circulation: large arteries vs. microcirculation / F. Faraci // Am J Physiol (Heart Cire Physiol). 1991. - Vol. 261. - P. H1038-H1042.
197. Farhat, M. Y. Effect of testosterone treatment on vasoconstrictor response of left anterior descending coronary artery in male and female pigs / M. Y. Farhat, M. L. Foegh, P. W. Ramwell // Cardiovasc Pharmacol. -1995.-Vol. 25.-P. 495-500.
198. Fejes-Toth G. Chronic arterial and venous catheterization of conscious, unrestrained rats / G. Fejes-Toth, A. Naray-Fejes-Toth, D. Ratge et al. // Hypertension. 1984. Vol. 6. P. 926-930.
199. Fernandez, N. Cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity after inhibition of nitric oxide synthesis in conscious goats / N. Fernandez, J. Garcia, A. Garcia-Villalon et al. // Br J. 1993 - Vol. 110. -P. 428-434.
200. Ferrari, A. Aging and the cardiovascular system / A. Ferrari, R. Centola // Journal of Applied Physiology. 2003. Vol. 95. no. 2. P. 2591-2597.
201. Ferrari, A. Aging and the cardiovascular system / A. Ferrari, U. Radaelli, A. Centola // Journal of Applied Physiology. 2003. - Vol. 95. No. 3.P. 2591-2597.
202. Ferrier, C. Evidence for increased noradrenaline release from subcortical brain regions in essential hypertension / C. Ferrier, G. Jennings, G. Eisenhofer et al. // JHypertens. 1993. - Vol. 11.-P. 1217-1227.
203. Ferro, A. Activation of nitric oxide synthase by ^-adrenoceptors in human umbilical vein endothelium in vitro / A. Ferro, L. R Queen, R. Priest et al. // Br J Pharmacol. 1999. - Vol. 126, no. 8. -P. 1872-1880.
204. Fink, G. Sympathetic activity, vascular capacitance, and long-term regulation of arterial pressure / G. Fink // Hypertension. 2009. - Vol. 53. -P.307-312.
205. Flaa, A.Sympathetic activity and cardiovascular risk factors in young men in the low, normal, and high blood pressure ranges / A. Flaa, H.Mundal, I. Eide, et al. // Hypertension.- 2006. Vol. 47. - P.396-349.
206. Flaa, I. Sympathoadrenal stress reactivity is a predictor of future blood pressure: an 18-year follow-up study / I. Flaa, Eide S., Kjeldsen E et al. // Hypertension. 2008. - Vol. 52, no. 2. - P.336 - 341.
207. Fogari, R. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males / R. Fogari, A. Zoppi, P. Preti et al. // Am J Hypertens. 2002. -Vol. 15, no. 3. - P. 217-221.
208. Foreman K. Molecular mechanisms of replicative senescence in endothelial cells / K. Foreman, J. Tang // Exp. Gerontol. 2003. - Vol. 38. -P. 1251-1257.
209. Forte, P. Basal nitric oxide synthesis in essential hypertension / P. Forte, M. Copland, L. Smith et al. // Lancet. 1997. - Vol. 349, - no. 9055. -P. 837-842.
210. Forte, P. Evidence for a difference in nitric oxide biosynthesis between healthy women and men / P. Forte, B. Kneale, E. Milne et al. / /Hypertension. 1998.-Vol. 32. - P.730-734.
211. Fozard, J. Haemodynamic responses to N -monomethyl-L-arginine in spontaneously hypertensive and normotensive Wistar-Kyoto rats / J. Fozard, M. Part /1 Br J Pharmacol 1991.-Vol. 102.-P. 823-826.
212. Franco, Mdo C. Intauterine undernutrition: expression and activity of the endothelial nitric oxide synthase in male and female adult offspring / Mdo C. Franco, R. Arruda, A. Dantas et al. // Cardiovascular reseach. -2002.-Vol. 56, no. l.-P. 145-153.
213. Fung, M.Genetic variation within adrenergic pathways determines in vivo effects of presynaptic stimulation in humans / M. Fung, Nguyen C., Mehtani P. // Circulation. 2008. - Vol. 117. - P.517-525.
214. Ganten, U. Sexual dimorphism of blood pressure in spontaneously hypertensive rats: effects of anti-androgen treatment / U. Ganten, G. Schroder, M. Witt et al. IIJHypertens. 1989 - Vol. 7. - P. 721-726.
215. Ganten, U. Sexual dimorphism of blood pressure in spontaneously hypertensive rats: effects of anti-androgen treatment / U. Ganten, G. Schroder, M. Witt et al. IIJ Hypertens. 1989. - Vol. 7. - P. 721 - 726.
216. Gardiner, S. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S. Gardiner, A. Compton., T. Bennett et al. // Hypertension. 1990. -Vol. 15.-P. 486-492.
217. Garg U. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells / U. Garg., A. Hassing // J. Clin. Invest. -1989.-Vol. 83.-P. 1774-1777.
218. Geary G. Selected contribution: effects of aging on cerebrovascular tone and Ca .i / G. Geary, J. Buchholz // J. Appl. Physiol. 2003. -Vol. 95.-P. 1746-1754.
219. Geary, G. G. Gonadal hormones affect diameter of male rat cerebral arteries through endothelial-dependent mechanisms Текст. / G. G. Geary, D. N. Krause, S. P. Duckies IIAm J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. -Vol. 279. - P. H610-H618.
220. Geary, G. G. Gonadal hormones affect diameter of male rat cerebral arteries through endothelial-dependent mechanisms / G. G. Geary, D. N. Krause, S. P. Duckies // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. -Vol. 279. - P. H610-H618.
221. Gianaros, P. Is there a functional neural correlate of individual differences in cardiovascular reactivity? / P. Gianaros, C. May, G. Siegle, et al. // Psychosomatic Medicine. 2005. - Vol. 67. - P.31-39.
222. Gianaros, P. Heightened functional neural activation to psychological stress covaries with exaggerated blood pressure reactivity / P. Gianaros, J.
223. Jennings, L. Sheu, et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49, no.l. -P.134 - 140.
224. Gianaros, P.Heightened resting neural activity predicts exaggerated stressor-evoked blood pressure reactivity / P. Gianaros, L. Sheu, M. Allison, et al. //Hypertension. 2009. - Vol. 53. - P. 819-829.
225. Ginter G.G. Age differences in cardiovascular reactivity under active coping conditions / G.G. Ginter, J.G. Hollandsworth, R.C. Intrieri // Psychophysiology. 1986. - Vol. 23. - P. 113-120.
226. Gintner, G. Age differences in cardiovascular reactivity under active coping conditions / G. Gintner, J. Hollandsworth, R. Intrieri // Psychopgysiol. 1986.-Vol. 23.-P. 113-120.
227. Giorgi, A. Muscular strength, body composition and health responses to the use of testosterone enanthate: a double blind study / A. Giorgi, R. Weatherby, P. Murphy // JSci Med Sport. 1999. Vol. 2. - P. 341-355.
228. Girdler S.S. Gender differences in blood pressure control during a variety of behavior stressors /S.S. Girdler, J.R. Turne // Psychosomatic Medicine. 1990. - Vol. 52.-P. 571-591.
229. Goldblatt, H. Studies of experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia / H. Goldblatt, J. Lynch, R. Hanzal, W. Summerville // J. Exp. Med. 1934. -Vol. 59.-P. 347-379.
230. Goldstein, D. S. Plasma catecholamines and essential hypertension: an analytical review / D. S. Goldstein // Hypertension. 1983. - Vol. 5. -P. 86-89.
231. Goto, A. Brain lesions in the paraventricular nuclei and catecholaminergic neurons minimize salt hypertension in Dahl salt-sensitive rats / A. Goto, T. Ikeda, L. Tobian et al. // Clin Sci. 1981. - Vol. 61. -P. 53-55.
232. Gotoh S. Effect of aging on 6-keto-PGFl alpha levels in normotensive and essential hypertensive males / S. Gotoh, T. Ogihara, M. Nakamaru et al. // Jpn. Cire. J. 1983. - Vol. 47. - P. 309-312.
233. Grassi, G. Association between alpha-lA-Adrenoreceptor gene polymorphism and sympathetic activation in patients with the metabolic syndrome / G. Grassi, Padmanabhan S., Seravalle G. et al. // J Hypertens. -2009. Vol. 27. - P. S164-S.152.
234. Grassi, G. Dissociation between muscle and skin sympathetic nerve activity in essential hypertension, obesity, and congestive heart failure / G. Grassi, M. Colombo, G. Seravalle et al. // Hypertension. 1998. -Vol. 31.-P. 64-67.
235. Grassi, G. How to assess sympathetic activity in humans / G. Grassi, M. Esler //J Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 719-734.
236. Grassi, G. Role of sympathetic nervous system in human hypertension / G. Grassi IIJ Hypertens. 1998a. - Vol. 16. - P. 1979-1987.
237. Grassi, G. Sympathetic and reflex alterations in systo-diastolic and systolic hypertension of the elderly / G. Grassi, Seravalle G, Bertinieri, C et al. // J Hypertens. 2000. - Vol. 18.-P. 587-593.
238. Grassi, G.Assessment of Sympathetic cardiovascular drive in human hypertension, achievements and perspectives / G. Grassi // Hypertension. -2009. Vol.54. - P.690-702.
239. Grassi, G.Essential hypertension and the sympathetic nervous system / G. Grassi, F. Quarti-Trevano, R. Dell'oro et al. // Neurol Sci. 2008. -Vol. 1. -P.S33-S36.
240. Grassi, G.Neurogenic abnormalities in masked hypertension / G. Grassi, G.Seravalle, F. Trevano // Hypertension. 2007. - Vol. 50. - P.537-568.
241. Grassi, G.Neurogenic hypertension: Is the enigma of its origin near the solution? / G. Grassi, G.Mancia // Hypertension. 2004. - Vol.43. -P.154-160.
242. Gratze, G. B2-Adrenergic receptor variants affect resting blood pressure and agonist-induced vasodilation in young adult Caucasians / G. Gratze, Fortin J., Labugger R. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1425-1430.
243. Graves, Adrenoceptor agonist mediated relaxation of rat isolated resistance arteries: a role for the endothelium and nitric oxide / J. Graves, L. Poston H Br. J. Pharmacol. -1993. Vol. 108. - P. 631-637.
244. Gray, D. W. Novel signal transduction pathway mediating endothelium-dependent ^-adrenoceptor vasorelaxation in rat thoracic aorta / D. Gray, I. Marshall II Br. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 107. - P. 684-690.
245. Gray, S.D. Pressure profiles in neonatal spontaneously hypertensive rats / S.D. Gray II Biol. Neonate. 1984a. - Vol. 45. - P. 25-32.
246. Gray, S.D. Spontaneous hypertension in the neonatal rat. A review. / S.D. Gray // Clin. Exp. Hypertens. Part A Theory Pract. 19846. - Vol. 6. -P. 755-781.
247. Greenberg, S. S. Inhibition of sympathetic neurotransmitter release by modulators of cyclic GMP in canine vascular smooth muscle / S. S. Greenberg, F. P. Diecke, T. P. Tanaka // Eur J Pharmacol- 1990 -Vol. 187-P. 409-423.
248. Greenberg, S. The endothelium modulates adrenergic neurotransmission to canine pulmonary arteries and veins / S. Greenberg, F. Diecke, K. Peevy // Eur J Pharmacol. 1989. - Vol. 162. - P. 67-80.
249. Guarnieri T. Contractile and biochemical correlates of beta-adrenergic stimulation of the aged heart / T. Guarnieri, C. Filburn, G. Zitnik et al. II Am J Physiol 1980. - Vol. 239. no. 4. P.H501-H508.
250. Guex, J. Environmental stress and atavism in ammonoid evolution /
251. J. Guex // Ecolog. Geol. Helv. 2001. - Vol. 94. - P. 321-328.249
252. Haeusler, G. Central adrenergic neurons in experimental hypertension // G. Haeusler // Regulation of Blood Pressure by Central Nervous System. New York: Grune & Stratton. - 1976. - P. 53-64.
253. Harada, S. Inhibition of nitric oxide formation in the nucleus tractus solitarius increases renal sympathetic nerve activity in rabbits / S. Harada, S. Tokunaga, M. Momohara et al. // Circ Res. 1993. - Vol. 72. - P. 511-516.
254. Harlan, W. Prognostic value of the cold pressor test and the basal blood pressure / W. Harlan, R. Osborne, A. Braybiel // Am. J. Cardiol. -1964. Vol. 13. - P. 832-837.
255. Harland, D. Paraventricular nucleus injections of noradrenaline: cardiovascular effects in conscious Long-Evans and Brattleboro rats / D. Harland, S. Gardiner, T. Bennett // Brain Res. 1989. - Vol. 496. -P. 14-24.
256. Harrap, S. B. Renal transplantation between male and female spontaneously hypertensive rats / S. B.Harrap, B. Z. Wang, D. G. MacCleWduill Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 431-434.
257. Harshfield, G. A. Ambulatory blood pressure recordings in children and adolescents / G. A. Harshfield, B. S. Alpert, D. A. Pulliam et al. // Pediatrics. 1994. - Vol. 94. - P. 180-184.
258. Hart, M. N. Effect of chronic hypertension and sympathetic denervation on wall/lumen ratio of cerebral vessels / M.N. Hart, D.D. Heistad, M.J. Brody // Hypertension. 1980. - Vol. 2. - P. 419-423.
259. Hatake K. Effect of aging on endothelium-dependent vascular relaxation of isolated human basilar artery to thrombin and bradykinin /
260. K. Hatake, E. Kakishita, I. Wakabayashi et al. // Stroke. 1990. - Vol. 21. -P. 1039-1043.
261. Hattori, T. Brain corticotropin releasing factor in the spontaneously hypertensive rat / T. Hattori, K. Hashimoto, Z. Ota // Hypertension. 1986. -Vol. 8. - P. 1027-1031.
262. Hausler, A. Quantitative analysis / A. Hausler, M. Oberholzer, J. Baumann, et al. // Cell Tissue Res. 1984. - Vol. 236. - P. 229-235.
263. Hausler, A. Stress-induced secretion of ACTH and corticosterone during development of spontaneous hypertension in rats / A. Hausler, J. Girard, J. Baumann, et al. // Clinical and Experimental Hypertension. -1983,-Vol. 5.-P. 11-29.
264. Helke, C. J. Changes in central cholinergic neurons in the spontaneously hypertensive rat / C. J. Helke, E. A. Muth, D. M. Jacobowitz // Brain Res. -1980.-Vol. 188.-P. 425-436.
265. Herman, S. M. Androgen deprivation is associated with enhanced endothelium-dependent dilatation in adult men / S. M. Herman, J. T. Robinson, R. J. Mc Credie et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1997. Vol. 17. - P. 2004-2009.
266. Herring, N. Cholinergic control of heart rate by nitric oxide is site specific / N. Herring, Danson E., Paterson D. // News PhysiolSci. 2002. - Vol. 17. -P. 202-206.
267. Hershkowitz, M. The muscarinic cholinergic receptors in the posterior hypothalamus of hypertensive and normotensive rats / M. Hershkowitz, S. Eliash, S. Cohen II Eur J Pharmacol. 1983. - Vol. 86. - P. 229-236.
268. Himmelmann, A. Influence of sex on blood pressure and left ventricular mass in adolescents: The Hypertension in Pregnancy Offspring Study / A. Himmelmann, A. Svensson, L. Hansson // J Hum Hypertens. 1994. -Vol. 8.-P. 485-490.
269. Hines, E. The cold pressor test for measuring the reactivity of the blood pressure. Data concerning 571 normal and hypertensive subjects / E. Hines, G. Brown II Am Heart J 1936. - Vol. 11. - P. 1-9.
270. Hironaga, K. Role of endogenous nitric oxide in the brain stem on the rapid adaptation of baroreflex / K. Hironaga, Hirooka Y., Matsuo I. et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 31. - P. 27-31.
271. Hollingsworth, P. J. Effects of muscarinic receptor agonists and antagonists on a2-adrenoceptors in rat brain / P.J. Hollingsworth, C.B. Smith 11 Eur J Pharmacol. 1989.-Vol. 168.-P. 159-167.
272. Honda, A. H. Different mechanisms for testosterone-induced relaxation of aorta between normotensive and spontaneously hypertensive rats / A. H. Honda, T. H. Unemoto, H. G. Kogo // Hypertension. 1999. -Vol. 34.-P. 1232-1236.
273. Hongo K. Effects of aging and hypertension on endothelium-dependent vascular relaxation in rat carotid artery / K. Hongo, T. Nakagomi, N. Kassell et al. // Stroke. 1988. - Vol. 19. - P. 892-897.
274. Hornych A. The influence of age on renal prostaglandin synthesis in man / A. Hornych, F. Forette, J. Bariety et al. // Prostaglandis Lekot. Essent. Fat Acid. 1991.-Vol. 43.-P. 191-195.
275. Howell, R. E. Characterization of ^-adrenergic receptors in cultured human and bovine endothelial cells / R. E. Howell, S. M. Albeda, M. L. Daise II J. Appl. Physiol. 1988. - Vol.65. - P. 1251-1257.
276. Hromadova, M. Alterations of lipid metabolism in men with hypotestosteronemia / M. Hromadova, T. Hacik, E. Malatinsky // Horm. Metabol. Res. 1991. - Vol. 23,- P. 392-394.
277. Hu, L. Long-term cardiovascular role of nitric oxide in conscious rats / L. Hu, R. Jr. Manning, M. Brands // Hypertension. 1994. - Vol. 23. -P. 185-194.
278. Huangm, P. L. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase / P. L. Huang, Z. Huang, H. Mashimo et al. // Nature (Lond). 1995. - Vol. 377. - P. 239-242.
279. Hughes, G. S. Sex steroid hormones are altered in essential hypertension / G. S. Hughes, R. S. Mathur, H. S. Margollus // J Hypertens. 1989. -Vol. 7. - P. 181-187.
280. Iaccarino, G. B2 -Adrenergic receptor gene delivery to the endothelium corrects impaired adrenergic vasorelaxation in hypertension / G. Iaccarino, E. Cipolletta, A. Fiorillo et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 349.
281. Ingles, A. C. Role of nitric oxide and prostaglandins in the regulation of blood pressure in conscious rats / A. C Ingles, F. J. Ruiz, M. G. Salom et al. //Can J Physiol Pharmacol. 1995. - Vol. 73. - P. 693-698.
282. Ishikura, F. Low testosterone levels in patients with mild hypertension recovered after antidepressant therapy in a male climacterium clinic /
283. F. Ishikura, T. Asanuma, S. Beppu. // Hypertens Res. 2008. - Vol. 31, no. 2. - P. 243-248.
284. Iwama Y. Correlation with blood pressure of the acetylcholine-induced endothelium-derived contracting factor in the aorta / Y. Iwama, T. Kato, M. Muramutsuet al. II Hypertens. 1992. - Vol. 19. - P. 326-332.
285. Jacobs, M. Adrenomedullary secretion of epinephrine is increased in mild essential hypertension / M. Jacobs, J. Lenders, J. Willemsen // Hypertension. 1997. - Vol. 29. - P.1303-1308.
286. Jaffe, A. Erectile dysfunction in hypertensive subjects. Assessment of potential determinants / A. Jaffe, Y. Chen, E. Kisch, et al. // Hypertension. -1996. Vol. 28. - P. 859-862.
287. Jaffe, M. D. Effect of testosterone cypionate on post-exercise ST segment depression / M. D. Jaffe// Br. Heart J. 1977. Vol. 39. - P. 1217-1222.
288. Jennings, J. Aging or disease? Cardiovascular reactivity in Finnish men over the middle years / J. Jennings, T. Kamarck, S. Manuck et al. // Psychology and Aging. 1997. - Vol., 12. P. 225-238.
289. Johnson, R. A. Sustained hypertension in the rat induced by chronic blockade of nitric oxide production / R. A. Johnson, R. H. Freeman // Am J Hypertens. 1992. - Vol. 5. - P. 919-922.
290. Jones A. Sex-specific programming of cardiovascular physiology in children / A. Jones, A. Beda, C. Osmond et al. // European Heart Journal. -2008.-Vol. 29(17).-P. 2164-2170.
291. Jones, R. D. Altered circulating hormone levels, endothelial function and vascular reactivity in the testicular feminised mouse / R. D. Jones, P. J. Pugh, J. S. Hall et al. // Eur J. Endocrinol. 20026. - Vol. 32. -P. 357-365.
292. Jones, R. D. Pulmonary vasodilatory action of testosterone: Evidence of a calcium antagonistic action / R. D. Jones, K. M. English, P. J. Pugh et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002a. - Vol. 39. - P. 814-823.
293. Jones, R. D. The vasodilatory action of testosterone: a potassium-channel opening or a calcium antagonistic action?/ R. D. Jones, P. J. Pugh, T. H. Jones II Br J Pharmacol 2003. - Vol. 138, no. 5. - P. 733-744.
294. Jones, R. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: further supportive data / R. Jones, J. Malkin, K. Channer // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003a. - Vol. 88. -P. 1403 - 1404.
295. Jousilahti, P. Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland. / P. Vartiainen, E. Tuomilehto, P. Puska // Circulation. -1999. Vol. 99.-P. 1165-1172.
296. Julius, S. Autonomic nervous dysfunction in essential hypertension / S. Julius II Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. - P.249-259.
297. Julius, S. Neurogenic pressor episodes fail to cause hypertension, but do induce cardiac hypertrophy / S. Julius, Y. Li, D. Brant, et al. // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 422-429.
298. Julius, S.Abnormalities of autonomic nervous control in human hypertension / S. Julius // Cardiovascular Drugs and Therapy. 1994. - Vol. 8. - P. 11-20.
299. Julius, S.The changing face of sympathetic overactivity in hypertension / S. Julius, Majahalme S. // Ann. Med. 2000. - Vol. 32, no. 5. - P.365-370.
300. Kaijser, L. Automic cardiovascular responses in old age / L. Kaijser, C. Sachs // Clin. Physiol. 1985. - Vol. 5. - P. 347-357.
301. Kalin, M. F. Sex hormones and coronary artery disease: a review of clinical studies / M. F. Kalin,B. Zumhoff// Steroids. 1990. - Vol. 55. -P. 330-352.
302. Kamarck, T. Cardiovascular reactivity to psychological challenge: conceptual and measurement considerations / T. Kamarck, W. Lovallo // Psychosomatic Medicine. 2003. - Vol. 65. - P.9-21.
303. Kanashiro, C. A. Gender-related distinctions in protein kinase C activity in rat vascular smooth muscle / C. A. Kanashiro, A. K. Raouf // Am J Physiol Cell Physiol, Jan. 2001. - Vol. 280. - P. C34 - C45.
304. Kanel, R. Effects of nonspecific ^-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension / R. Kanel, J. Dimsdale, K. Adler, et al. // JApplPhysiol.-2003. Vol. 94. - P. 1455-1459.
305. Kanel, R. Von. Psychological distress and cardiovascular risk: What ate the link? / R. Von. Kanel // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol. 52. -P. 2163-2165.
306. Kang, S. Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease / S. Kang, S. Mang, Y. Jang et al. II Am. J. Cardiol 2002. - Vol. 89. - P. 862-864.
307. Kannel W.B. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension / W.B. Kannel // J. Hum. Hypertension. 2000. -Vol.14. - P. 83-90.
308. Kaplan, G. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of literate / G. Kaplan, J. Keil // Circulation. 1993. - Vol. 88. -P. 1973-1998.
309. Karasek R.A. Job demands, job decision latitude, and mental strain: implications fro job redesign / R.A. Karasek // Admin. Sci Q. 1979. -Vol. 24. - P.285-307.
310. Karib, A.O. The central effects of a nitric oxide synthase inhibitor (N-omega-nitro-L-arginine) on blood pressure and plasma rennin / A.O. Karib, A. L. Betz, R. L. Malvin // Clin Exp Hypertens. 1993. -Vol. 15.-P. 819-832.
311. Kasagi, F. Relation between cold pressor test and development of hypertension based on 28-year follow-up / F. Kasagi, M. Akahoshi, K. Shimaoka H Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 71-76.
312. Kato, N. Association analysis of B2-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese / N. Kato, Sugiyama T., Morita H et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 286-292.
313. Kaushik, R. M. Stress profile in essential hypertension / R.M. Kaushik, S.K. Maqhajan, R. V. Kaushik // Hypertension Research. 2004. -Vol. 27. - P. 619-624.
314. Kawano H. Dehyproepiandrosterone supplementation improves endothelial function and insulin sensitivity in men / H. Kawano, H. Yasue, A. Kitagawa et al. II J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88. -P. 3190-3195.
315. Kazic, T. Norepinephrine synthesis and turnover in the brain: acceleration by physostigmine / T. Kazic // Frontiers in Catecholamine Research. 1973. - P. 897-899.
316. Khalil, R. A. Sex Hormones as Potential Modulators of Vascular Function in Hypertension / R. A. Khalil // Hypertension. 2005. - Vol. 46, no 2.-P. 249-254. ■
317. Khaw, K. T. Blood pressure and endogenous testosterone in men: an inverse relationship / K. Khaw, E. Barret-Connor // J Hypertens. 1988. -Vol. 6. - P. 329-332.
318. Khaw, K. T. Endogenous sex hormones, high density lipoprotein cholesterol, and other lipoprotein fractions in men / K. T. Khaw, E.A. Barrett-Connor IIArterioscler. Thromb. 1991. - Vol. 11. - P. 489-494.
319. Khoury, S. Ambulatory blood pressure monitoring in a nonacademic setting: effects of age and sex / S. Khoury, S. Yarows, T. O'Brien // Am J Hypertens. 1992. -Vol. 5. - P. 616-623.
320. King, A. Whole body norepinephrine kinetics in ANG II-salt hypertension in the rat / A. King, M. Novotny, G. Swain // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008. - Vol. 294. - P. R1262-R1267.
321. Kiss J. Dual Effect of DMPP on the Resting Release of Noradrenaline from Rat Hippocampal Slices / J. Kiss, K. Windisch, A. Balla A et al // Brain Research Bulletin. 1997. Vol. 43. № 3. - P. 257-262.
322. Kjeldsen, S. E. Arterial plasma norepinephrine correlates to blood pressure in middle-aged men with sustained essential hypertension / S.E. Kjeldsen, S.E. Schork // Am Heart J. 1989. - Vol. 118. -P. 775-781.
323. Kjeldsen, S. E. Hyper-responsiveness to low-dose epinephrine infusion in mild essential hypertension / S. E. Kjeldsen, I. Os, A. Westheim, K. Lande, K. Gjesdal, I. Hjermann, I. Eide // J Hypertens. 1988. - Vol. 6 (suppl). - P. S581-S583.
324. Knox, S. Reactivity as a predictor of subsequent blood pressure: racial differences in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study / S. Knox, J. Hausdorff, J. Markovitz // Hypertension. -2002. Vol.40. - P. 914-919.
325. Konishi, M. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries / M. Konishi, C. Su // Hypertension. 1983. - Vol. 5.-P. 881-886.
326. Kotchen, J. Correlates of adolescent blood pressure at five-year follow-up / J. Kotchen, T. Kotchen, G. Guthrie et al. // Hypertes. 1980. Vol. 2.-P. 124-129.
327. Kubes P. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion / P. Kubes, M. Suzuki, D. Grander // Proc. Natl, Acad. Sci. USA. -1991.-Vol. 88.-P. 4651-4655.
328. Kubo T. Posterior hypothalamus cholinergic stimulation-induced activation of anterior hypothalamic area neurons is enhanced in spontaneously hypertensive rats / T. Kubo, Hagiwara Y. // Brain Res. 2005. Vol. 1061. P. 36-41.
329. Kuhar, M. J. Sodium-dependent, high affinity choline uptake / M.J. Kuhar, L.C. Murrin // JNeurochem. 1978. - Vol. 30. - P. 15-21.
330. Kumagai, K. Nitric oxide increases renal blood flow by interacting with the sympathetic nervous system / K. Kumagai, Suzuki H., Ichikawa M. et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 220-226.
331. Kumagai, K. Nitricoxide increases renal blood flow by interacting with the sympathetic nervous system / K. Kumagai, H. Suzuki, M. Ichikawa et al. //Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 220-226.
332. Kumai, T. Influence of androgens on tyrosine hydroxylase mRNA in adrenal medulla of spontaneously hypertensive rats / T. Kumai, M. Tanaka, M. Watanabe et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 26. -P. 208-212.
333. Kumai, T. Influence of androgens on tyrosine hydroxylase mRNA in adrenal medulla of spontaneously hypertensive rats / T. Kumai, M. Tanaka, M. Watanabe et al. II Hypertension. 1995. - Vol. 26. -P. 208-212.
334. Kumai, T. Possible involvement of androgen in increased norepinephrine synthesis in blood vessels of spontaneously hypertensive rats / T.Kumai, M. Tanaka, W. Watanabe // Jpn J Pharmacol. 1994. - Vol. 66. - P. 439-444.
335. Kumai, T. Tyrosine hydroxylase antisense gene therapy causes hypotensive effect in the spontaneously hypertensive rats / T. Kumai, T. Tateishi, M. Tanaka et al. II Journal of Hypertension. 2001. - Vol. 19. -P. 1769-1773.
336. Kumar, A. Effect of steroid hormones on age dependent changes in rat arginase isoenzymes / A.Kumar, G. Kalyankar // Exp Gerontol. 1984. -Vol. 19, no 3.-P. 191-198.
337. Kung C. Different mechanisms of endothelial dysfunction with aging and hypertension in rat aorta / C. Kung, T. Lusher // Hypertension. 1995. -Vol. 25.-P. 194-200.
338. Kuo, T. Sleep-related sympathovagal imbalance in SHR / T. Kuo, C. Lai, F-Z. Shaw, et al. II American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2004. - Vol. 286. - P. HI 170-H1176.
339. Kurl, S. Systolic blood pressure response to exercise stress test and risk of stroke / S. Kurl, J. Laukkanen, R. Rauramaa et al. // Stroke. 2001. -Vol. 32.-P. 2036-2041.
340. Labouvie-Vief, G. Dynamic integration theory: Emotion, cognition, and equilibrium in later life. In V. Bengtson, M. Silverstein, N. Putney & D. Gans (Eds.), Handbook of theories of aging. 2008. - New York: Springer, (pp. 277-293).
341. Lacolley, P. L-N -nitroarginine produces an exaggerated hypertension in anesthetized SHR / P. Lacolley, S. Lewis, M. Brody // Eur. J. Pharmacol. -1991,-Vol. 197.-P. 239-240.
342. Lakatta E.G. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age / E.G. Lakatta // Physiological. Reviewers. 1993. - Vol. 73. - P. 413-467.
343. Lakatta, E. Diminished inotropic response of aged myocardium to catecholamines / E. Lakatta, G. Gerstenblith, C. Angell et al. // Circ Res. 1975. Vol. 36. no. 2. P. 262-269.
344. Lakatta, E. G. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age/E.G. Lakatta// Physiological Reviews. 1993. Vol. 73. P. 413-467.
345. Lamberts S.W. The endocrinology of aging / S.W. Lamberts, A.W. Beld, A.J. Lely // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 419-424.
346. Lande, K. Increased platelet and vascular smooth muscle reactivity to low-dose adrenaline infusion in mild essential hypertension /K. Lande, S. Kjeldsen, O. Westheim, et al. // JHypertens. 1988. - Vol. 6. - P. 219-225.
347. Lande, K. Platelet volume, platelet release reaction and platelet response to infused adrenaline are increased in essential hypertension / K.1.nde, S. Kjeldsen, O. Westheim, et al. II Acta Med Scand. 1986. - Vol. 714. -P. 129-132.
348. Large, V. Human beta-2 adrenoceptor gene polymorphisms are highly frequent in obesity and associate with altered adipocyte beta-2 adrenoceptor function / V. Large, Hellstrom L., Reynisdottir S. // J Clin Invest. 1997. -Vol. 100.-P. 3005-3013.
349. Larosa, G. Coronary ß-adrenoceptor function is modified by the endothelium in heart failure / G. Larosa, C. Forster // J. Vase. Res. 1996. -Vol. 33.-P. 62-70.
350. Lauer, R. Childhood predictors for high adult blood pressure: the Muscatine Study / R. Lauer, W. Clarke, L. Mahoney et al. // Pediatr. Clin. North. Am. 1993. - Vol. 40. - P. 23-40.
351. Laukkanen, J. Systolic blood pressure during recovery from exercise and the risk of acute myocardial infarction in middle-aged men / J. Laukkanen, S. Kurl, R. Salonen, et al. II Hypertension. 2004. - Vol. 44. - P. 820-825.
352. Law, C.M. Initiation of hypertension in utero and its amplification throughout life / C.M. Law, M.D. Swiet, C.Y. Osmond C. et al. // Br. Med. J. 1993.-Vol. 306.-P. 24-27.
353. Lee, L. Endothelium-dependent relaxation and L-arginine metabolism in genetic hypertension / L. Lee, R. Webb. // Hypertension. 1992. -Vol. 251.-P. 435-441.
354. Leeson C.P. Floe-mediated dilation in 9- to 11-year-old children: the influence of intrauterine and childhood factors / C.P. Leeson, P.H. Whincup, D.G. Cook et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2233-2238.
355. Lefroy, D. C. Phorbol ester enhances activation of adenylate cyclase in bovine aortic endothelial cells / D. C. Lefroy, L. E. Donnelly, J. R. Mcewan // Life Sei. 1993. - Vol. 54. - P. 87-94.
356. Lenfant, C. The early natural history of atherosclerosis and hypertension in the young: National Institutes of Health perspectives / C. Lenfant, P. Savage P II Am. J. Med. Sci. 1995. - Vol. 310. - P. S3-S7.
357. Levenson, R. The influence of age and gender on affect, physiology, and their interrelations: A study of long-term marriages / R. Levenson, L. Carstensen, J. Gottman // Journal of Personality and Social Psychology. -1994.-Vol. 67. P. 56-68.
358. Levenstein, S. Psychosocial Predictors of Hypertension in Men and Women / S. Levenstein, M. Smith, G. Kaplan // Arch Intern Med. 2001. -Vol. 161, no. 13.-P. 1341-1346
359. Lewander, T. Prolonged activation of tyrosine hydroxylase in noradrenergic neurons of rat brain by cholinergic stimulation / T. Lewander, T. Joh, D. Reis // Nature. 1975. - Vol. 258. - P. 440-441.
360. Li, J. Endothelium-dependent relaxation of hypertensive resistance arteries is not impaired under all conditions / J. Li, D. Bukoski // Circ Res. 1993. -Vol. 72. - P. 290-296.
361. Lias L.T. Arterial pressure development in neonatal and young spontaneously hypertensive rats / L.T. Lias, L.L. Rios, G.F. Boutelle et al. // Blood vessels. 1977. - Vol. 14. - P. 277-284.
362. Light, K. C. Environmental and psychological stress in hypertension onset and progression / K.C. Light // In Hypertension. S. Oparil, M. Weber -2000. 121 p.
363. Light, K. C. Hypertension and reactivity hypothesis: the next generation / K.C. Light // Psychosomatic Medicine. 2001. - Vol. 63. -P.744-746.
364. Light, K. High stress responsivity predicts later blood pressure only in combination with positive family history and high life stress / K. Light, S. Girdler, A. Sherwood, et al. // Hypertension. 1999 - Vol. 33. -P. 1458-1464.
365. Lillie, E.Early phenotypic changes in hypertension. A role for the autonomic nervous system and heredity / E. Lillie, D. O'Connor // Hypertension.- 2006. Vol.47. - P.331-355.
366. Lim, D. Comparison of catecholamine release in the isolated adrenal glands of SHR and WKY rats / D. Lim, S. Jang, D. Park //Autonomic and AutacoidPharmacology. 2002. - Vol. 22. - P. 225-232.
367. Linden, W. Cardiovascular reactivity: status quo and a research agenda for the new millennium / W. Linden, W.Gerin, K. Davidson // Psychosomatic Medicine. 2003. - Vol. 65. - P. 5-8.
368. Liu D. Dehyproepiandrosterone stimulates nitric oxide release in vascular endothelial cells: evidence for a cell surface receptor / D. Liu, J. Dillon // Steroids. 2004. - Vol. 69. - P. 279-289.
369. Liu D.Dehyproepiandrosterone activates endothelial cell nitric-oxide synthase by a specific plasma membrane receptor coupled to Galpha(i2,3) / D. Liu, J. Dillon //J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 21379-21388.
370. Liu, P. Androgens and Cardiovascular Disease / P. Liu, A. Death, D. Handelsman // Endocr. Rev. 2003. - Vol . 24, no 3. - P. 313 - 340.
371. Lockette, W. The loss of endothelium-dependent relaxation in hypertension / W. Lockette, Y. Otsuka, O. Carretero // Hypertension. 1986. -Vol. 8., no. 2.-P. 61-66.
372. Long, C. S. Alpha 1-adrenergic receptor stimulation of sarcomeric actin isogene transcription in hypertrophy of cultured rat heart muscle cells / C.S. Long, C.P. Ordahl, P.C. Simpson // J Clin Invest. 1989. - Vol. 83. P.1078-1082.
373. Lovallo, W. Psychophysiological reactivity: mechanisms and pathways to cardiovascular disease / W. Lovallo, W. Gerin // Psychosom Med. 2003. -Vol. 65. - P. 36-45.
374. Luscher, T. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? / T. Luscher// Hypertension. 1994. - Vol. 10. - P. S105-S116.
375. Lyons D. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation and toral body nitric oxide production in healthy old age / D. Lyons, S. Roy, M. Patel et al. // Clin. Sci. (Lond). 1997. - Vol. 93. - P. 519-525.
376. Lyons, D. Impaired nitric oxide-mediated vasodilatation and total body nitric oxide production in healthy old age / D. Lyons, S. Roy, M. Patel et al. // Clinical Science. 1997. - Vol. 93. P. 519-525.
377. Ma, S. Effects of L-arginine-derived nitric oxide synthesis on neuronal activity in nucleus tractus solitarius / S. Ma, F. Abboud, R. Felder // Am J Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. R487-R491.
378. Magai, C. Emotions over the life span. In J. Birren & K. Schaie (Eds.), Handbook of the psychology of aging. 2001. - New York: Academic Press, (pp. 399-426).
379. Mahoney L.T. Left ventricular mass and exerecise responses predict future blood pressure: the Muscatine Study /L.T. Mahoney, R.M. Schieken, W.R. Clarke II Hypertension. 1988. - Vol. 12. - P. 206-213.
380. Malinski, T. Nitric oxide synthase activity in genetic hypertension / T. Malinski, M. Kaprurszac, J. Dayharsh, D. Bohr // Biochem Biophys Res Commun. 1993. - Vol. 194, no. 2. - P. 654-658.
381. Malkin, C. J. Testosterone as a protective factor against atherosclerosis— immunomodulation and influence upon plaque development and stability / C. J. Malkin, P. J. Pugh, R. D. Jones et al. // J. Endocrinol. 2003. -Vol. 178.-P. 373 - 380.
382. Malkin, C. Testosterone as a protective factor against atherosclerosis— immunomodulation and influence upon plaque development and stability /
383. C. Malkin, C. Malkin, P. Pugh et al. // J. Endocrinol. 2003. - Vol. 178. -P. 373 - 380.
384. Malpass D. Relationships between children's cardiovascular responses and resting cardiovascular functioning 1 year later / D. Malpass, F. Treiber, J. Turner et al. // Int. J. Psychophysiol. 1997. - Vol. 25. -P. 139-144.
385. Malyusz, M. Effect of castration on the experimental renal hypertension of the rat / M. Malyusz, H-J. Ehrens, P. Wrigge // Nephron. 1985. -Vol. 40. - P. 96-99.
386. Manning, R. D. J. Mechanisms involved in the cardiovascular-renal actions of nitric oxide inhibition / R. D. Manning, L. Hu, T. Williamson // Hypertension. 1994. - Vol. 23. - P. 951-956.
387. Manning, R. Jr. Cardiovascular responses to long-term blockade of nitric oxide synthesis / R. Jr. Manning, H. L. Mizelle, J. P. Montani // Hypertension. 1993. - Vol. 22. - P. 40-48.
388. Manuck, S. Cardiovascular reactivity in cardiovascular disease: Once more unto the breach" / S. Manuck // Int. J. Behav. Med. 1994. - Vol. 1. - P. 4-31.
389. Mark, A. L. The sympathetic nervous system in hypertension: a potential long-term regulator of arterial pressure / A.L. Mark // J Hypertens Suppl. -1996.-Vol. 14.-P. S159-S165.
390. Markel A.L. Characterization of the newly developed strain of rat with arterial hypertension. Heart function: an ECG analysis / A.L. Markel, N.A. Machanova, G.S. Jakobson // Laboratornye Zhyvotnye. 1996-VoI. 11. P.141-152.
391. Markel, A. L. Neuroendocrine profiling in inherited stress-induced arterial hypertension rat strain with stress-sensitive arterial hypertension / A.L Markel, O.E. Redina, M.A. Gilinsky, et al. // Journal of Endocrinology. -2007.-Vol. 195.-P. 439-450.
392. Marti, O. The impact of alphal-adrenoceptors up-regulation accompanied by the impairment of beta-adrenergic vasodilatation in hypertension / O. Marti, Monto F. et al. // J Pharmacol Exp Ther. 2009. -Vol. 328, №. 3. -P.982-990.
393. Masubuchi, Y. Gonadectomy-induced reduction in blood pressure in adult spontaneously hypertensive rats / Y. Masubuchi, T. Kumai, A. Uematsu et al. II Acta Endocrinol (Copenh). 1982. - Vol. 101. - P. 154-160.
394. Masubuchi, Y. Gonadectomy-induced reduction in blood pressure in adult spontaneously hypertensive rats / Y. Masubuchi, T. Kumai, A. Uematsu et al. II Acta Endocrinol (Copenh). 1982. - Vol. 101. - P. 154-160.
395. Masuda, A. Testosterone increases thromboxane A2 receptors in cultured rat aortic smooth muscle cells / A. Masuda, R. Mathur, P. Haluska // CircRes. 1991.-Vol. 69.-P. 638-643.
396. Masuo, K. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation / K. Masuo, Kawaguchi H, . Mikami, T. et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 42. -P. 474-480.
397. Masuo,K. 132- and B3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years / K. Masuo, T. Katsuya, Y. Fu et al. // Circulation. 2005. - Vol. 111. -P. 3429-3434.
398. Matsuda, K. Testosterone increases thromboxane A2 receptor density and responsiveness in rat aorta and platelets / K. Matsuda, A. Ruff, T. Morinelli II Am J Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. H887-893.
399. Matthews, K. A. Influences of sex and age on cardiovascular responses during stress / K. A. Matthews, C. M. Stoney. // Psychosomatic Medicine. 1988. - Vol. 50. no. 4. P. 46-56.
400. Matthews, K. Blood pressure reactivity to psychological stress predict hypertension in the CARDIA study / K. Matthews, R. Charles, K. Heather // Circulation. 2004. - Vol.110. - P.74-78.
401. Matthews, K. Chronic work stress and marital dissolution increase risk of posttrial mortality in men from the Multiple Risk Factor Intervention trial / K. Matthews, B. Gump // Arch Intern Med. 2002. - Vol.162. -P.309-315.
402. Matthews, K.Cardiovascular reactivity to stress predicts future blood pressure status / K. Matthews, K. Woodall, M. Allen // Hypertension. 1993. - Vol. 22. - P.479-485.
403. Maver, J. Autonomic nervous system and microvascular alterations in normotensives with a family history of hypertension / J. Maver, Strucl M., Accetto R. II Blood Press. -2004.-Vol. 13.-P. 95-100.
404. Maver, J. Microvascular reactivity in normotensive subjects with a familial predisposition to hypertension / J. Maver, Strucl M. // Microvasc Res. 2000. - Vol. 60. - P. 241-248.
405. McDougall, S. Differential cardiovascular responses to stressors in hypertensive and normotensive rats / S. McDougall, A. Lawrence, R. Widdop II Experimental Physiology. 2004. - Vol. 90. - P. 141-150.
406. Mclntyre, M. Sex differences in the abundance of endothelial nitric oxide in a model of genetic hypertension / M. Mclntyre, C. Hamilton., D. Rees. et al. // Hypertension. -1997. Vol. 30. - P. 1517-1524.
407. Menkes, M. Cardiovascular reactivity to the cold pressor test as a predictor of hypertension / M. Menkes, K. Matthews, D. Krantz, et al. // Hypertension. 1989. - Vol. 14. - P. 524-30.
408. Michel, M. C. Peripheral adrenergic receptors in hypertension / M.C. Michel, O.E. Brodde, P.A. Insel II Hypertension. 1990. - Vol. 16. -P. 107-120.
409. Minami, N. Contribution of vascular nitric oxide to basal blood pressure in conscious spontaneously hypertensive rats and normotensive Wistar Kyoto rats / N. Minami, Y. Imai, J. Hashimoto // Clin Sci.- 1995. Vol. 89. -P. 177-182.
410. Ming, E. Cardiovascular reactivity to work stress predicts subsequent onset of hypertension: the air traffic controller health change study / E. Ming, G. Adler, R. Kessler, et al. // Psychosomatic Medicine. 2004. -Vol.66. -P.459-465.
411. Molenaar, P. Autoradiographic localization and function of (3-adrenoceptors on the human internal mammary artery and saphenous vein / P. Molenaar, E. Malta, C. Jones // Br. J. Pharmacol. 1988. - Vol. 95. -P. 225-233.
412. Moncada, S. Development and mechanism of a specific supersensitivity to nitrovasodilators after inhibition of vascular nitric oxide synthesis in vivo / S. Moncada, D. Rees, R. Schulz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -Vol. 88.-P. 2166-2170.
413. Moore, A. The cardiovascular system in the ageing patient / A. Moore, A. Mangoni, D. Lyonset et al. // British Journal of Clinical Pharmacology. 2003. Vol. 56. P. 254-260.
414. Moore, P. Stress, sex and evolution / P. Moore // J. Biol. 2003. 2.10-10.4
415. Morgenstern, N. Epidemiology of hypertension in the elderly /
416. N. Morgenstern, R. Byyny // Drugs Aging 1992. - Vol. 2. - P. 222-242.269
417. Morris, M. Catecholamine biosynthesis and vasopressin and oxytocin secretion in the spontaneously hypertensive rat: an in vitro study of localized brain regions / M. Morris, J. Ross, D. K. Sundberg // Peptides. 1985. -Vol. 6. - P. 949-955.
418. Moseley, J. Predicting blood pressure and heart rate change with cardiovascular reactivity and recovery: results from 3-year and 10-year follow up / J. Moseley, W. Linden // Psychosomatic Medicine. 2006. -. Vol. 68. - P.833-843.
419. Moura, E. Decreased tyrosine hydroxylase activity in the adrenals of spontaneously hypertensive rats / E. Moura, P. Costa, D. Moura, et al. // Life Sciences. 2005. - Vol. 76. - P. 2953-2964.
420. Mourlon-Le-Grand, M. cGMP pathway and mechanical properties of carotid artery wall in WKY rats and SHR: role of endothelium / M. Mourlon-Le-Grand, M. Benessiano., B. Levy // Am J Physiol (Heart Circ Physiol). 1992 - Vol. 263. - P. H61-H67.
421. Muller-Delp J. Aging impairs endothelium-dependent vasodilation in rat skeletal muscle arterioles / J. Muller-Delp, A. Spier, M. Ramsey et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 1662-1672.
422. Murakami, H. Blockade of neuronal nitric oxide synthase alters the baroreflex control of heart rate in the rabbit / H. Murakami, Liu J., Yoneyama H. et al. II Am J Physiol. 1998.-Vol. 274. - P.R181-R186.
423. Murohara T. Age related attenuation of the endothelium dependent relaxation to noradrenaline in isolated pig coronary arteries / T. Murohara,
424. Yasue H., Ohgushi M. et al. // Cardiovasc. Res. 1991. - Vol. 25. -P. 1002-1009.
425. Murphy J.K. Children's cardiovascular reactivity: stability of racial and relation to subsequent blood pressure over a one year period / J.K. Murphy, B.S. Alpert, S.S. Walker // Psychophysiology. 1991. -Vol. 28.-P. 447-457.
426. Murphy, J. G. Decreased Ca(2+).(i) during inhibition of coronary smooth muscle contraction by 17beta-estradiol, progesterone, and testosterone / J. G. Murphy, R. A. Khalil // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. -Vol. 291.-P. 44-52.
427. Murphy, J. G. Gender-specific reduction in contractility and Ca2+. in vascular smooth muscle cells of female rat / J. G. Murphy, A. K. Raouf // Am J Physiol Cell Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. C834 - C844.
428. Mussalo, H. Heart rate variability and its determinants in patients with severe or mild essential hypertension / H. Mussalo, E. Vanninen, R. Ikaheimo, et al. // Clin. Physiol. 2001. - Vol. 21, no. 5. - P. 594-604.
429. Nagayama, T. Role of cholinergic receptors in adrenal catecholamine secretion in spontaneously hypertensive rats / T. Nagayama, T. Matsumoto, M. Yoshida // American Journal of Physiology. 1999. -Vol. 277. - P. R1057-R1062.
430. Nishiyama S. Aging affects vascular structure and function in a limp-specific manner /S. Nishiyama, W. Walter, S. Russell // J. Appl. Physiol. -2008.-Vol. 105.-P. 1661-1670.
431. O'Connor, D. Early decline in the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in humans at genetic risk of hypertension / D. O'Connor, M. Kailasam, B. Kennedy // J Hypertens. 2002. - Vol. 20, no. 7. -P. 1335-1345.
432. Okamoto, H. L-arginine attenuates ketamine-induced increase in renal sympathetic nerve activity / H. Okamoto, S Hoka, T Kawasaki et al. // Anesthesiology. 1994. -Vol. 81.-P. 137-146.
433. Ong, P. J. Testosterone enhances flow-mediated brachial artery reactivity in men with coronary artery disease / P. J. Ong, W. C. Chong, C. M. Webb et al. II Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 85. - P. 269-272.
434. Orshal, J. Gender, sex hormones, and vascular tone / J. Orshal, R. Khalil // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 2004. - Vol. - 286. -P. R233-R249.
435. Ouchi, Y. Sex difference in the development of deoxycorticosterone-salt hypertension in the rat / Y. Ouchi, L. Share, J. Crofton et al. // Hypertension. 1987. - Vol. 9.-P. 172-177.
436. Palatini, P. Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities. A study with mixture analysis in three population / P. Palatini, E. Casiglia, P. Pauletto, et al. // Hypertension. 2007. -Vol. 30. - P. 1267-1273.
437. Palatini, P.Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: the HARVEST Study Group / P. Palatini, F. Dorigatti, V. Zaetta, et al. // JHypertens. 2006. -Vol.24, no. 9. - P.1711-1730.
438. Palermo, A.Decreased fibrinolytic response to adrenergic stimulation in hypertensive patients / A. Palermo, P. Bertalero, N. Pizza et al. // J Hypertens. 1989. - Vol. 7. - P. S162-S163.
439. Parent, R. Nitric oxide formation contributes to (3-adrenergic dilation of resistance coronary vessels in conscious dogs / R. Parent, M. Al-Obaidi, M. Lavallee // Circ. Res. 1993. - Vol. 73. - P. 241-251.
440. Parker F.C. The association between cardiovascular response tasts and future blood pressure levels in children: Bogalusa heart study /
441. F.C.Parker, J.B. Croft, J.L. Cresanta // Am. Heart. J. 1986. - Vol. 113. -P. 1174-1179.
442. Patel R. Mechanisms of the pro- and anti-oxidant actions of nitric oxide in atherosclerosis / R. Patel, A. Levonen, J. Crawford // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 47. - P. 465-474.
443. Patel, K. Role of nitric oxide in central sympathetic outflow / K. Patel, Li Yi-Fan, Hirooka Y. // Experimental Biology and Medicine. 2001. -Vol. 226.-P. 814-824.
444. Peitzman, A.B. Hemorrhagic shock / A.B. Peitzman, T.R. Billiar, B.G. Harbrecht, E.K. Kelly // Curr Probl Surg.- 1995. Vol. 32. P. 925-1002.
445. Penotti, M. Effects of androgen supplementation of hormone replacement therapy on vascular reactivity of cerebral arteries / M. Penotti, L. Sironi, L. Cannata et al. HFertil Steril. 2001. - Vol. 76. - P. 235-240.
446. Pereira, A. B2 Adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population / A. Pereira, M. Floriano, G. Mota, et al. //Hypertension. -2003. Vol. 42. - P. 685-692.
447. Perusquia, A. M. Possible role of Ca2+ channels in the vasodilating effect of 5 beta-dihydrotestosterone in rat aorta / A. M. Perusquia, C. M. Villalon // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 371. - P. 169-178.
448. Phillips, G. B. Sex hormones and hemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension / G. B. Phillips, T. Y. Jing, L. M. et al. // JHypertens. 1993. - Vol. 11. - P. 699-702.
449. Phillips, G. B. The association of hypotestosteronemia with coronary artery artery disease in men / G. B. Phillips, B. H. Pinkernell, T. Y. Jing // Arterioscler Thromb Vase Biol 1994. - Vol. 14. - P. 1701-1706.
450. Piccirillo, G. Autonomic modulation of heart rate and blood pressure in normotensive offspring of hypertensive subjects / G. Piccirilo, Viola E., NoccoM. etal. IIJ Lab Clin Med. 2000.-Vol. 135.-P. 145-152.
451. Pickering, T. Environmental influences on blood pressure and role of job strain / T. Pickering, R. Devereux, G. James, et al. // JHypertens. 1996. -Vol. 14.-P. S179-S186.
452. Pickering, T. G. Mental stress as a causal factor in the development of hypertension and cardiovascular disease / T.G. Pickering, // Current Hypertension Report. 2001. - Vol. 3. - P. 249-254.
453. Pickering, T. G. Psychological stress and blood pressure / T. G. Pickering // In Hypertension Primer. AHA. 2000a. - 146 p.
454. Porderman, K. Influence of sex hormones on plasma endothelin levels / K. Porderman, C. Stehouwer, G. van Kamp et al. // Ann Intern Med. 1993. -Vol. 118.-P. 429-432.
455. Possas, O. Role of nitrosil factors in the hindlimp vasodilation elicited by baroreceptor afferent nerve stimulation / O. Possas, Johnson A., Lewis S. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006. - Vol. 290. -P. R741-R748.
456. Prewitt, R.L. Structural vascular adaptations during the developmental stages of hypertension in the spontaneously hypertensive rat / R.L. Prewitt, R.F. Dowell // Bibl. Anat. 1979. - Vol.18. - P. 169- 173.
457. Priest, R. Noradrenaline, (3-adrenoceptor mediated vasorelaxation and nitric oxide in large and small pulmonary arteries of the rat / R. Priest, D. Hucks, J. Ward // Br. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 122. - P. 1375-1384.
458. Qualy, J. M. Release of norepinephrine from the paraventricular hypothalamic nucleus of hypertensive rats / J. M. Qualy, T. C. Westfall II Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1988. - Vol. 254. - H993-H1003.
459. Radomski, M. An L-arginine/nitric oxide pathway in human platelets regulates aggregation / M. Radomski, Palmer R., Moncada S. // Proceedings of the national academy of sciences. 1990. - Vol. 87. - P. 5193-5197.
460. Rebich, S. Role of nitric oxide and cAMP in P-adrenoceptor-induced pial artery vasodilation / S. Rebich, J. O. Devine, W. M. Armstead // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. H1071-H1076.
461. Reckelhoff J. F. Role of androgens in mediating hypertension and renal injury / J. F. Reckelhoff, J. P.Granger // Clin Exp Pharmacol Physiol. -19996.-Vol. 26.-P. 127-131.
462. Reckelhoff, J. F. Gender differences in the regulation of blood pressure / J. F. Reckelhoff//Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1199-1223.
463. Reckelhoff, J. F. Sex steroids, cardiovascular disease and hypertension // J. F. Reckelhoff // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 170-180.
464. Reckelhoff, J. Gender differences in hypertension in spontaneously hypertensive rats: role of androgens and androgen receptor / J. Reckelhoff, H. Zhang, K. Srivastava // Hypertension. 1999. - Vol. 34. - P. 920-923.
465. Reckelhoff, J. Gender differences in the development of hypertension in SHR: role of the renin-angiotensin system / J. Reckelhoff, H. Zhang, K. Srivastava // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 480-483.
466. Reckelhoff, J. Testosterone exacerbates hypertension and reduces pressure-natriuresis in male spontaneously hypertensive rats / J. Reckelhoff, H. Zhang, J. Granger // Hypertension. 1998. - Vol. 31. -P. 435-439.
467. Rees, D. D. Roleof endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure / D. D. Rees, R. M. Palmer // Proc Natl Acad Sci U S A -1989 -Vol. 86.-P. 3375-3378.
468. Reje, V. Catecholamine-related gene expression corraletes with blood pressure in SHR / V. Reje, A. Goodchild, P. Pilowsky // Hypertension. -2002. Vol. 40. - P. 342-347.
469. Roman, O. Neuroendocrine or behavioral effects of acute or chronic emotional stress in Wistar Kyoto (WKY) and spontaneously hypertensive (SHR) rats / O. Roman, J. Seres, M. Pometlova, et al. // Endocrine Regulations. 2004. - Vol. 38. - P. 151-155.
470. Rosen C.J. Grows hormone and aging / C.J. Rosen. // Endocrine. -2000.-Vol. 12.-P. 197-201.
471. Rowland, N. E. Role of gonadal hormones in hypertension in the Dahl salt-sensitive rat / N. E. Rowland, M. J. Fregly // Clin Exp Hypertens. 1992. -Vol. 14.-P. 367-375.
472. Rowland, N. E. Role ofgonadal hormones in hypertension in the Dahl salt-sensitive rat / N. E. Rowland, M. J. Fregly // Clin Exp Hypertens. 1992. -Vol. A14.-P. 367-375.
473. Rubanyi, G. Endothelium-removal decreases relaxations of canine coronary arteries caused by 3-adrenergic agonists and adenosine / G. Rubanyi, P. Vanhoutte // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 7. -P. 139-144.
474. Rumantir, M. S. Phenotypic evidence of faulty neuronal norepinephrine reuptake in essential hypertension / M.S. Rumantir, D.M. Kaye, G.L. Jennings et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 824-829.
475. Saab, P. Cardiovascular responsivity to stress in adolescents with and without persistently elevated blood pressure / P. Saab, M. Llabre, M. Ma // J. Hypertens.- 2001.-Vol. 19.-P. 21-27.
476. Sader, M. A. Endothelial function, vascular reactivity and gender differences in the cardiovascular system / M. A. Sader, D. S. Celermajer // Celermajer Cardiovasc Res. 2002 - Vol. 53. - P. 597-604.
477. Sakai, M. Contractile response of individual cardiac myocytes to norepinephrine declines with senescence / M. Sakai, R. Danziger, R. Xiao et al. // Am J Physiol. — 1992. Vol. 262. No. 1. P. H184-H189.
478. Sakuma, I. N -Methyl-L-arginine, an inhibitor of L-arginine-derived nitric oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve activity in vivo / I. Sakuma, H. Togashi, M. Yoshioka et al. // Circ Res. 1992. - Vol. 70. -P. 607-611.
479. Salom, J. B. Relaxant effects of 17-beta-estradiol in cerebral arteries through Ca(2+) entry inhibition / J. B. Salom, M. C. Burguete, F. J. Perez-Asensio et al. H J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001. - Vol. 21. -P. 422^129.
480. Sander, M. The sympathetic nervous system is involved in the maintence but not initiation of the hypertension induced by Nco-Nitro-L-Arginine
481. Methyl Ester / M. Sander, Hansen J., Victor R. // Hypertension. 1997. -Vol. 30. - P. 64-70.
482. Sander, M. The sympathetic nervous system is involved in the maintenance but not initiation of the hypertension induced by Nw-nitro-L-arginine methyl ester / M. Sander, Hansen J., Victor R. // Hypertension. -1997. Vol. 30. -P.64-70.
483. Sander, M. The sympathetic nervous system is involved in the maintenance but not initiation of the hypertension induced by N^-Nitro-L-Arginine methyl ester / M. Sander, J. Hansen, R. Victor // Hypertension. -1997.-Vol. 30.-P. 64-70.
484. Santic, Z. Long-term follow-up of blood pressure in family members of soldiers killed during the war in Bosnia and Herzegovina / Z. Santic, E. Lukic, S. Milicevic // Croatian Medical Journal. 2006. - Vol. 47. -P. 416-423.
485. Schieken R.M. The cardiovascular responses to exercise in children across the blood pressure distribution: the Muscatine study / R.M. Schieken, W.R. Clarke, R.M. Lauer II Hypertension. 1983. - Vol. 5. - P. 71-83.
486. Schlaich, M. P. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake and angiotensin neuromodulation / M.P. Schlaich, E. Lambert, D. Kaye et al. // Hypertension. 2004. -Vol. 43.-P. 169.
487. Schnall, P. Relation between job strain, alcohol, and ambulatory blood activity / P. Schnall, J. Schwartz, P. Landsbergis et al. // Hypertens. -1992.-Vol. 19.-P. 488-494.
488. Schnall, P. The relationship between job strain, workplace, diastolic blood pressure, and left ventricular mass index / P. Schnall, C. Pieper, J. Schwartz et al. II J. Am. Med. Assoc. 1991. - Vol. 263. - P. 1929-1935.
489. Schneider, G. Cardiovascular haemodynamic response to repeated mental stress in normotensive subjects at genetic risk of hypertension: evidence of enhanced reactivity, blunted adaptation, and delayed recovery /
490. G. Schneider, D.Jacobs, R. Gevirtz, et al. // J Hum Hypertens. 2003. -Vol. 17. - P. 829-840.
491. Schneider, M. P. Long-term effects of stress reduction on mortality in persons > 55 years of age with systemic hypertension / M.P. Schneider, C.N. Alexander, F. Staggers, et al. // American Journal of Cardiology. -2005. Vol. 95. - P. 1060-1064.
492. Schobel, H. P. Preeclampsia a state of sympathetic overactivity /
493. H.P. Schobel, Fischer T, Heuszer K et al. // N Engl J Med. 1996. -Vol. 335.-P. 1480-1485.
494. Schuler, J. Cardiovascular recovery from stress and hypertension risk factors: a meta-analytic review / J. Schuler, W. O'Brien // Psychophysiology. 1997. - Vol. 34. - P. 649-659.
495. Schwarz, P. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves / P. Schwarz, Diem R., Dun N. // Circulation Research. 1995. - Vol. 77. - P. 841-848.
496. Schwarz, P.Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves petra / P. Schwarz, R. Diem, J. Nae et al. // Ulrich Förstermann Circulation Research. 1995. - Vol. 77. - P. 841-848.
497. Seals, D. Human ageing and the sympathoadrenal system / D. Seals, M. Esler II Journal of Physiology. 2000. - Vol. 528. P., 407^117.
498. Selye, H. A syndrome produced by diverse nocuous agents / H. Selye II Nature. 1936. - Vol. 138. - P. 32.
499. Semyachkina-Glushkovskaya O.V.Sex differences in cardiovascular control by nitric oxide in normotensive and hypertensive rats / O.V. Semyachkina-Glushkovskaya, T. Anishchenko, S. Kapralov et al // Health. 2010. - Vol. 2(8). - P. 897-905.
500. Shapoval, L. N. Nitric oxide influences ventrolateral medullary mechanisms of vasomotor control in the cat / L. N. Shapoval, V. F. Sagach, L. S. Pobegailo // Neurosci Lett. 1991. - Vol. 32. - P. 47-50.
501. Share, L. Vasopressin: sexual dimorphism in secretion, cardiovascular actions and hypertension / L. Share, J. Crofton, Y. Ouchi. // Am J Med Sci. -1988. Vol. 295.-P. 314-319.
502. Sharma, P.Positive association of tyrosine hydroxylase microsatellite marker to essential hypertension / P. Sharma, A. Hingorani, H. Jia et al. // Hypertension. 1998. - Vol.32. - P. 676-682.
503. Shinozuka, K. Role of nitric oxide from the endothelium on the neurogenic contractile responses of the rabbit pulmonary artery / K. Shinozuka, Y. Kobayashi, K. Shimoura // Eur J Pharmacol. 1992. - Vol. 222,- P. 113-120.
504. Shirasaki Y. Endothelial modulation of vascular relaxation to nitrovasodilators in aging and hypertension / Y. Shirasaki, C. Su, T. Lee et al. II J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986. - Vol. 239. - P. 861-866.
505. Sigmon, D. Influence of nitric oxide in the chronic phase of two-kidney, one clip renovascular hypertension / D. Sigmon, Beierwaltes //Hypertension. 1998.-Vol. 31. -P. 649-656.
506. Simoncini T. Dehyproepiandrosterone modulates endothelial nitric oxide synthesis via direct genomic and nongenomic mechanisms / T. Simoncini, P. Mannella, L. Foraari et al. // Endocrinology. 2003. -Vol. 144.-P. 3449-3455.
507. Simoncini, T. Dehydroepiandrosterone Modulates Endothelial Nitric Oxide Synthesis Via Direct Genomic and Nongenomic Mechanisms / T. Simoncini, P. Mannella, L. Fornari et al. // Endocrinology. 2003. -Vol. 144, no. 8.-P. 3449-3455.
508. Singh N. Ageing is associated with impairment of nitric oxide and prostanoid dilator pathway in the human forearm / N. Singh, S.Prasad, D. Singer et. al. // Clin. Sei. (Lond). 2002. - Vol. 102. - P. 595-600.
509. Singh, J. Blood pressure response during treadmill testing as a risk factor for new-onset hypertension: the Framingham Heart Study / J. Singh, M. Larson, T. Manolio, et al. // Circulation. 1999. - Vol.99. - P. 1831-1836.
510. Singh, J. P. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: Insights into pathogenesis of hypertension / J.P. Singh, M. Larson, H. Tsuji et al. // The Framingham Heart Study Hypertension. 1998. -Vol. 32.-P. 293-297.
511. Smith, P.A. Relationship between central sympathetic activity and stages of human hypertension / P.A. Smith, Graham L.N., Mackintosh A.F. et al. // Am JHypertens. 2004. - Vol. 17.-P. 217-222.
512. Soreq, H. Stress and Neurodegeneration: Adding Insult to Injury? / H. Soreq, A. Friedman, D. Kaufe // Published Online: 2 Dec 2009. DIO: 10/1002/978352762836. ch. 16.
513. Sparen, P. Long term mortality after severe starvation during the siege of Leningrad: a prospective cohort study / P. Sparen, D. Vagero, D. Shestov, et al. II BMJ. 2004. - Vol. 328. - P.l 1-15.
514. Staessen, J. Reference values for ambulatory blood pressure: a metaanalysis / J. Staessen, R. Fagard, P. Lijnen et al. // J Hypertens. 1990. -Vol. 8 (suppl 6). - P. S57-S64.
515. Stamler, J. Hypertension screening of 1 million Americans. Community Hypertension Evaluation Clinic (CHEC) Program, 1973-1975 / J. Stamler, R. Stamler, W. Riedlinger et al. // JAm. Med. Assoc. 1976. - Vol. 235. -P. 2299-2306.
516. Stawski, R. Reported exposure and emotional reactivity to daily stressors: The roles of adult age and global perceived stress / R. Stawski, M. Sliwinski, D. Almeida // Psychology and Aging. 2008. Vol. 23. P. - 52-61.
517. Steptoe, A. Age-related differences in cardiovascular reactions to mental stress tests in women / A. Steptoe, J. Moses, S. Edwards // Health Psychology. 1990. - Vol. 9. P. 18-34.
518. Steptoe, A. Impaired cardiovascular recovery following stress predicts 3-year increases in blood pressure / A. Steptoe, M. Marmot // J Hypertens. 2005. - Vol. 23. - P. 529-536.
519. Steptoe, A. Job strain, blood pressure and response to uncontrollable stress / A. Steptoe, M. Cropley // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. -P. 193-200.
520. Steptoe, A. Psychosocial, hemostatic, and inflammatory correlates of delayed poststress blood pressure recovery / A. Steptoe, M. Marmot // Psychosomatic Medicine. 2006. - Vol. 68. - P. 531-537.
521. Steptoe, A. Stress responsivity and socioeconomic status: a mechanism for increased cardiovascular disease risk? / A. Steptoe, P. Feldman, S. Kunz, et al. II Eur Heart J. 2002. - Vol.23. - P. 1757-1763.
522. Steptoe, A.Delayed blood pressure recovery after psychological stress is associated with carotid intima-media thickness. Whitehall Psychobiology
523. Study / A. Steptoe, A. Donald, K. O'Donnell et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006. - Vol. 26. - P.2547-2557.
524. Steptoe, A.Psychophysiological stress reactivity and hypertension / A. Steptoe // Hypertension. 2008. - Vol.52. - P.220.
525. Stewart, J. Cardiovascular recovery from stress predicts longitudinal changes in blood pressure / J. Stewart, C. France // Biol Psychol. 2001. -Vol. 58. - P. 105-120.
526. Stiles, G.L. Adrenergic receptor responsiveness and congestive heart failure /G.L. Stiles // Amer. J. Cardiol.- 1991.-Vol. 67(12).-P. 13-19.
527. Studinger, P. Age- and fitness-related alterations in vascular sympathetic control / P. Studinger, R. Goldstei, A. Taylor // The Journal of Physiology. 2009. Vol. 587. no.7. - P. 2049-2057.
528. Sullivan, M. L. The cardiac toxicity of anabolic steroids / M. L. Sullivan, C. M. Martinez, E. J. Gallanger //Prog Cardiovasc Dis. 1998. - Vol. 41. -P. 1-15.
529. Summers, R. J. Autoradiographic localization of receptors in the mammalian cardiovascular system / R. J. Summers, J. A. Stephenson, C.R. Jones // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1987. - Vol. 14. - P. 437^147.
530. Svetkey, L.Association of hypertension with I32- and or2cio-adrenergic receptor genotype / L. Svetkey, Timmons P., Emovon O. // Hypertension. -1996. Vol.27. -P.1210-1215.
531. Taddei S. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 1981-1987.
532. Tagawa, T. Nitric oxide in fluences neuronal activity in the nucleus tractus solitarius of rat brainstem slices / T. Tagawa, T. Imaizumi, S. Harada et al. // Circ Res. 1994. - Vol. 75. - P. 70-76.
533. Tanabe T. Exercise training improves ageing-induced decrease in eNOS expression of the aorta / T. Tanabe, S. Maeda, T. Miyauchi et al. // Acta. Physiol. Scand. 2003. - Vol. 178. - P. 3-10.
534. Teoh, H. Differential effects of 17P-estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries / H. Teoh, A. Quan, S. Leung // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 129.-P. 1301-1308.
535. Teoh, H. Differential effects of 17|3-estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries / H.Teoh, A. Quann, S. Leung et al. // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 129. - P. 1301-1308.
536. Tep-Areenan, P. Testosterone-induced vasorelaxation in the rat mesenteric arterial bed is mediated predominantly via potassium channels / P. Tep-Areenan, D. Kendall, M. Randall // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135.-P. 735-740.
537. Teschemacher, A. G. Cotransmission in the autonomic nervous system / A. G. Teschemacher, C D. Johnson // Exp Physiol. 2009. - Vol. 94. -P. 18-19.
538. Theorell, T. Decision latitude, job strain, and myocardial infarction: a study of working men in Stockholm / T. Theorell, A. Tsutsumi, J. Hallquist et al. II Am J Public Health. 1998. - Vol. 88. - P.382-388.
539. Thomas, G. N -monomethyl-L-arginine is a non-specific inhibitor of vascular relaxation / G. Thomas, E. Cole., P. Ramwell // Eur J Pharmacol. -1989.-Vol. 170.-P. 123-124.
540. Thomas, R. Positional change in blood pressure and 8-year risk of hypertension: the CARDIA Study / R. Thomas, K. Liu, D. Jacobs, et al. // Mayo Clin Proc. 2003. - Vol. 78. - P. 951-958.
541. Timio, M. Age and blood pressure changes: a 20-year follow-up study of nuns of a selected order / M. Timio, P. Verdecchia, M. Rononi et al. // Hypertension. 1988. - Vol. 12. - P. 457-461.
542. Timmermann, B. Lund-Johansen P. Beta2-adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension: the Bergen Blood Pressure Study / B. Timmerman, Mo R., Luft F. // Kidney Int. 1998.-Vol. 53.-P. 1455-1460.
543. Toda, N. The Pharmacology of Nitric Oxide in the Peripheral Nervous System of Blood Vessels Noboru Toda and Tomio Okamura / N. Toda, T. Okamura // Pharmacol. Rev. 2003. - Vol. 55. - P. 271.
544. Toda, N.The Pharmacology of Nitric Oxide in the Peripheral Nervous System of Blood Vessels / N. Toda, T. Okamura // Pharmacol Rev. 2003. -Vol. 55.-P. 271-324.
545. Togashi, H. A central nervous system action of nitric oxide in blood pressure regulation / H. Togashi, I. Sakuma, M. Yoshioka et al. // J Pharmacol Exp Ther. 1992. - Vol. 262. - P. 343-347.
546. Tomoda, F.Different platelet aggregability during mental stress in two stages of essential hypertension /F. Tomoda, M. Takata, S. Kagitani et al. II Am J Hypertens. 1999. - Vol. 12. - P. 1063-1070.
547. Toroler H.A. Socioeconomic status in the epidemiology and treatment of hypertension / H.A. Toroler // Hypertension. 1989. - Vol. 13. P. 194-197.
548. Torres, L.N. Continuous peripheral resistance measurement during hemorrhagic hypotension / L.N. Torres, F.I. Torres , R.W. Barbee, M.N. Tiba // Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 287. P. H2341-H2345.
549. Tsai, J. L. Autonomic, subjective, and expressive responses to emotional films in older and younger Chinese Americans and European Americans / J. L. Tsai, R.W. Levenson, L.L. Carstensen // Psychology and Aging. -2000. Vol. 15:no. l.P. 684-693.
550. Tschudi M. Age and hypertension differently affect coronary contractions to endothelin-1, serotonin and angiotensin / M. Tschudi, T. Luscher // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2415-2422.
551. Tschudi M. Effect of age on kinetics of nitric oxide release in rat aorta and pulmonary artery / M. Tschudi, M. Barton, N.Bersinger et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 899-905.
552. Tschudi, M. Age and hypertension differently affect coronary contraction to endothelin-1, serotonin, and angiotensins / M. Tschudi, T. Luscher // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2415-2422.
553. Turgut F. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade effects on the kidney in the elderly: benefits and limitations / F. Turgut, R. Balogun, E. Abdel-Rahman // Clin J Am Soc Nephrol. 2010. Vol.5, no. 7. -P.1330-1339.
554. Uchino, B. Aging and cardiovascular reactivity to stress: Longitudinal evidence for changes in stress reactivity / B. Uchino, J. Holt-Lunstad, L. Bloor et al. //Psychology and Aging 2005. - Vol. 20. P. 134-143.
555. Vallance, P. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man / P. Vallance, J.Collier, S. Moneada // Lancet. 1989. -Vol. 2.-P. 997-1000.
556. Vanhoutte, P. M. Endothelium and control of vascular function / P.M. Vanhoutte //Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 658-667.
557. Varagic V.M. The role of central cholinergic mechanisms in the peripheral adrenergic activation. In Neuropharmacology '85 ed, by Kelemen, K. Magyar and E. Vizi, Akademiai Kiado, Budapest., 1985. P. 201-207.
558. Vardan, S. Persectives on isolated systolic hypertension in elderly patients / S. Vardan, S. Mookherjee // Arch. Fam. Med. 2000. - Vol. 9. -P. 319-323.
559. Vargas, H. M. Suppression of hypertension during chronic reduction of brain acetylcholine in spontaneously hypertensive rats / H.M. Vargas, H.E. Brezenoff // JHypertens. 1988. - Vol. 6. - P. 739-745.
560. Villalobos-Molina R. Increased expression and function of vascular (alpha) lD-adrenoreceptors may mediate the prohypertensive effects ofangiotensin II / R. Villalobos-Molina, M. Ibarra 11 Mol. Inyetrv. 2005. -Vol. 5(6).-P. 340-342.
561. Vo, A.P. Attenuation of vasoconstriction by endogenous nitric oxide in rat caudal artery / J. J. Reid, M. J. Rand // Br J Pharmacol. 1992. -Vol. 107. - P. 1121-1128.
562. Wang Y.G. Beta-Adrenergic Stimulation Induces Acetylcholine to Activate ATP-Sensitive K sup plus Current in Cat Atrial Myocytes / Y.G. Wang,Lipsius S.L. // Circ. Res. 1995. - Vol. 77(3). P. 565-57.
563. Wang, Y. X. Possible dependence of pressor and heart rate effects of N -nitro-L-arginine on autonomic nerve activity / Y. X. Wang, C. C. Pang // Br J Pharmacol.- 1991.-Vol. 103.-P. 2004-2008.
564. Ward A.M. Size a birth and cardiovascular responses to physiological stressors: evidence for prenatal programming in woman / A.M. Ward, V.M. Moore // J. Hypertes. 2004. - Vol. 22. - P. 2295-2301.
565. Ward, J. E. Acute and chronic inhibition of nitric oxide synthase in conscious rabbits: role of nitric oxide in the control of vascular tone / J. E. Ward, J. A. Angus // J Cardiovasc Pharmacol. 1993. - Vol. 21. -P. - 804-814.
566. Webb, C. M. Effect of acute testosterone on myocardial ischaemia in men with coronary artery disease / C. M. Webb, D. L. Adamson, D. De Zeigler et al. II Am. J. Cardiol. 1999a. - Vol. 83. - P. 437-439.
567. Webb, C. M. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease / C. M. Webb, D. L. Adamson, D. De Zeigler // Circulation. 19996. - Vol. 100. - P. 1690-1696.
568. Wei, J. Alterations in the expression of the genes encoding specific muscarinic receptor subtypes in the hypothalamus of spontaneously hypertensive rats / J. Wei, A. Milici, J. J. Buccafusco // Circ Res. 1985. -Vol. 76.-P. 142-147.
569. Weinstein J. The aging kidney: physiological changes / J. Weinstein, S. Anderson // Adv Chronic Kidney Dis. 2010. - Vol. 17. No. 4. P. 302307.
570. West-Eberhard, M. J. Developmental plasticity and evolution / M. J. West-Eberhard. Oxford Univ. Press. - 2003. 252 p.
571. White, M. Age-related changes in beta-adrenergic neuroeffector systems in the human heart / M. White, R. Roden, W. Minobe et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. no. 3. P.1225-1238.
572. Whitworth, J. A. Haemodynamic and metabolic effects of short term administration of synthetic sex steroids in humans / J. A. Whitworth, B. A. Scoggins, P. M. Williamson et al. // Clin Exp Hypertens. 1992. - Vol. 14.-P. 905-922.
573. Wiinber, N. 24-h Ambulatory blood pressure in 352 normal Danish subjects, related to age and gender / N. Wiinber, A. Hoegholm, H. Christensen et al. II Am J Hypertens. 1995. - Vol.8. - P. 978-986.
574. Wilkinson I.B. Commentary: birthweight, arterial stiffness and blood pressure: in search of a unifying hypothesis / I.B. Wilkinson, J.R. Cockcroft
575. Int. J. Epidemiol. 2004. - Vol. 33. - P. 161-162.289
576. Wingard, D. The sex differential in mortality from all causes and ischaemic heart disease / D. Wingard, L. Suarez, E. Barrett-Connor // Am. J. Epidemiol. 1983. - Vol. 117. - P. 165-172.
577. Woo, N. Norepinephrine levels in paraventricular nucleus of spontaneously hypertensive rats: role of neuropeptide / N. Woo, K. Mukherjee, P. Ganguly // Y. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1993. - Vol. 265. -H893-H898.
578. Wood, D. Cold pressor test as a predictor of hypertension / D. Wood, S. Sheps, L. Elveback, et al. // Hypertension. 1984. - Vol. 6. - P. 301-306.
579. Wright, R. The Logic of Human Destiny / R. Wright. N.Y.; L.:Panteon Press. - 2000. 164 p.
580. Wu, F. Androgens and Coronary Artery Disease / F. Wu, A. von Eckardstein // Endocr. Rev., April 1 2003. Vol. 24, no 2. -P. 183 - 217.
581. Wu, ^Epidemiological study on the effect of pre-hypertension and family history of hypertension on cardiac autonomic function / F.Lu, Y. Yang et al. H J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 51. - P. 1896-1901.
582. Wu, S. Z. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients / S. Z. Wu, X. Z. Weng // Chinese Med. J. 1993. - Vol. 106. -P. 415—418.
583. Wynne, F. L. Testosterone and coronary vascular tone: implications in coronary artery disease / F. L. Wynne // J Endocrinol Invest. 2003. - Vol. 26. - P. 181-186.
584. Wyss, J. M. The role of the nervous system in hypertension / J.M. Wyss, S.H. Carlson // Current Hypertension Report. 2001. - Vol. 3. -P. 255-262.
585. Xavier, F. Effect of inhibition of nitric oxide synthase on blood pressure and renal sodium handling in renal denervated rats / F. Xavier, A. Magalhaes, J. Gontijo // Braz J Med Biol^Res. 2000. - Vol. 33. -P. 347-354.
586. Xiao, J. Does a general alteration in nitric oxide synthesis system occur in spontaneously hypertensive rats / J. Xiao, P. Pang // Am J Physiol (Heart Circ Physiol). 1994. - Vol. 266. - P. H272-H278.
587. Yakobson G.S. Pathophysiological aspects of experimental myocardial infarction during arterial hypertension / G.S. Yakobson, A.R. Antonov, A.V. Efremov et al. // Bull. Exp. Biol. Med. 2003. Vol. 136. № 5. P. 444-447.
588. Yamamura, H. I. High affinity transport of choline into synaptosomes of rat brain / H.I. Yamamura // J Neurochem. 1973. - Vol. 21. - P. 13551374.
589. Yamazaki, J. NG-monomethyl-L-arginine-indeced pressor response at developmental and established stages in spontaneously hypertensive rats / J. Yamazaki, N. Fujita, T. Nagao // J Pharmacol Exp Ther. 1991. -Vol. 259.-P. 52-57.
590. Yamori, Y. Hypothalamic tonic regulation of blood pressure in spontaneously hypertensive rats / Y. Yamori, K. Okamoto // Jpn Circ J. -1969. Vol. 33. - P. 509-519.
591. Yong, L. C. Longitudinal study of blood pressure changes and determinants from adolescence to middle age. The Dormont High School Follow-Up Study / L. C. Yong, L. H. Kuller, G. P. Rutan // Am J Epidemiol. -1993. Vol. 138. - P. 973-983.
592. Yuasa, S. Sodium sensitivity and sympathetic nervous system in hypertension induced by long-term nitric oxide blockade in rats / S. Yuasa, X. Li, H. Hitomi et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol- 2000. Vol. 27. -P. 18-24.
593. Yue, P. Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta / P. Yue, K. Chatterjee, C. Beale et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 1154-1160.
594. Zanzinger, J. Inhibition of basal and reflex-mediated sympathetic activity in the RVLM by nitric oxide / J. Zanzinger, J. Czachurski, H. Seller // Am J Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. R958-R962.
595. Zasshi Y. Mechanisms of hypertension in the central nervous system / Y. Zasshi, Kubo T. // Brain Res. 2006. Vol. 126. P.695-709.
596. Zhang, Z. Q. Nitric oxide synthesis and the control of blood pressure in sympathectomized rats / Z.Q. Zhang, C. Barrés, C. Julien // Genet Hypertens. 1992.-Vol. 218.-P. 27-29.
597. Zicha J. Experimental hypertension in young and adult animals / J.J. Zicha, J. Kune, J. Jelinek et al. II Hypertens. 1986. - Vol. 8. -P. 1096-1104.
598. Zicha, J. Ontogenetic aspects of hypertension development: analysis in the rat / J. Zicha, J. Kune // Physiol Rev. 1999. - Vol. 79. -P. 1227-1282.
599. Zukowska-Grojec, Z. Neuropeptide Y. A novel sympathetic stress hormone and more / Z. Zukowska-Grojec // Ann N.Y. Acad Sci. 1995. -Vol. 771.-P. 219-233.
-
Семячкина-Глушковская, Оксана Валерьевна
-
доктора биологических наук
-
Саратов, 2011
-
ВАК 03.03.01
- Роль физиологических и средовых факторов в обеспечении половых различий в кардиоваскулярной чувствительности к стрессам человека и животных
- Состояние системной гемодинамики и эластических свойств артерий у мужчин с нормальными и повышенным уровнем артериального давления
- Механизмы половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности
- Секреторная активность надпочечников при стресс зависимой артериальной гипертонии
- Роль оксида азота в опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции
