Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование функционирования и организации биологических систем при помощи дифференциально-разностных уравнений

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование функционирования и организации биологических систем при помощи дифференциально-разностных уравнений"

АКАДЕМИЯ НАУК СССР НАУЧНО - ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ

На правах рукописи ШВИТРА ДОНАТАС ЙОНОВИЧ

УДК 517.929

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ И ОРГАНИЗАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПРИ ПОМОЩИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО - РАЗНОСТНЫХ УРАВНЕНИЙ

Специальность - 03.00.02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора физико - математических наук

ЛЕНИНГРАД -1988

Работа выполнена в Институте математики и кибернетики Академии наук Литовской ССР.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук , С. А. ИХ

доктор физико-математических наук, профессор D.M. СШШЕВ доктор фисико-ыатеыатичесхих наук A.D. ЯКОШЕВ

Ведущая организация - Институт проблем управления АН

СССР

Защита состоится " " 1988 г. в час. на

заседании специализированного совета Д 003.53.01 по защите дас- -ссртаций на соискание'ученой степени доктора наук при Научно-техническом объединении АН СССР по адресу: I98I03, Ленинград, цр. Огородникова, 26.

С диссертацией ыогно ознакомиться в' библиотеке НТО АН СССР.

Автореферат разослан " " 1988 г.

Ученый се1фетарь специализированного совета кандидат химических наук

В.А.1КУР0В

_ з -

ДИСС'-'кТ'ЩИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕГИ (ЛИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение процессов регуляции в организме привело к формулировке принципа гомеостаза — свойству сохранения постоянства внутренней среды организма при наличии возмущений во внешней среде. При рассматривании гомеостаза биосистем основное внимание уделяется постоянству переменных внутренней среды организма или постоянству численности видов. Более поздние исследования показали, что динамика многих физиологических процессов, а.такте динамика численности многих видов аивотного мира имеют ярко выраженный колебательный характер. Систему регулирования, посредством которой эти колебательные процессы модулируются, в пределах их нелинейного устойчивого рабочего диапазона, — называют гокеокинезом. Различие между понятиями гомеостаз и гомеоки-нез состоит в том, что они дают описание одного и того на явления в отличающихся временных масштабах: принцип гомеокинеза улавливает ритмические изменения переменных, в то время как принцип гомеостаза ограничивается рассмотрением лииь средних значений переменных. Ваякым этапом развития концепции гомеостаза и становления концепции гомэокинеза стала предложенная Н.Винером первая кибернетическая модель регулирования физиологического объекта по принципу обратной связи. В физиологических системах, а также в системах взаимодействующий популяций передача управляющего сигнала связана с такими сравнительно длительными процессами, как размно-аение, рост и развитие. Поэтому есть основание считать, что, по аналогии с техническими системами, причиной колебательных процессов в биологических системах является запаздывание времени в механизме обратной связи. Это приводит к необходимости учитывать фактор запаздывания в математических моделях биологических систем

органиэменного и надорганизменного уровня.

Изучение циклических явлений в здоровом организме,в патологических ситуациях, а также колебаний, вызванных путем экспериментального вмешательства в организм, может представлять полезную информацию о строении и функционировании систем организма. Более того, эти колебания часто существенно различаются в условиях патологии и в случае здорового организма. Поэтому исследование этих различий, их выражение на языке математического моделирования могут пролить свет на природу патологической ситуации и указать пути оптимального лечения. На фоне интенсивного проникновения математики в биологию доля исследований при помощи методов математического моделирования физиологических систем организма пока невелика, причем дифференциально-разностные уравнения используются совсем редко.

Задача о колебаниях численности насекомых - одна из самых сложных в математической экологии. Общеизвестно, что многие виды насекомых являются вредителями сельского и лесного хозяйства, поэтому изучение механизмов регуляции численности насекомых'имеет важное народохозяйственное значение. Ю.С.Колесов предположил, что ведущей причиной возникновения колебаний численности является внутривидовая борьба. Таким образом, осуществляется идея Г.А.Викторова автоматической регуляции численности насекомых, которую на математическом языка можно выразить в виде системы дифференциально-разностных уравнений. Далее, в последнее время все большее внимание уделяется водным экосистемам, которые по сравнению с экосистемами суши отличаются большей замкнутостью и однородностью, меньшей сложностью биологических макросистем, а также более уязвимы воздействию антропогенных и тепловых нагрузок. Важным и актуальным здесь является изучение влияния тепловых нагрузок на водоем-охладитель атомной электростанции при помощи математической

модели биологической макросистемы водоема. При этом учет возможных колебательных режимов численности популяций сообществ водоема приводит к необходимости математического Моделирования при помощи дифференциально-разностных уравнений.

Цель работы. Дать развернутое математическое описание функции щитовидной железы, системы сахара крови, процессов кроветворения, динамики численности насекомых, биологической макросистемы озера-охладителя атомной электростанции—биологических систем-организменного и надорганизменного уровня при помощи дифферен-. циально-разностных уравнений.

Научная новизна^ Бифуркация периодических решений некоторых фундаментальных дифференциально-разностных уравнений, асимптотическое представление этих реаений. Разработка математической модели тиреоодной функции щитовидной железы с учетом временной иерархии по линии "гисталамус-гипофиз-щитовидная железа". Математическое моделирование регуляции уровня сахара в крови с учетом фактора запаздывания, равного продолжительности производства инсулина в /5-клетках поджелудочной'железы. Развитие этой модели с учетом функциональной связи гормонов островков Лангерганса, возрастной структуры инсулина, влияния адреналина. Единый подход к математическому моделированию динамики форменных элемзнтов крови при помощи дифференциально-разностных уравнений. Построение математических моделей процессов производства гранулоцитов, моноцитов, ретикуяоцитов и тромбоцитов. Развитие и обобщение некоторых известных математических моделей динамики численности лабораторных и полевых популяций насекомых. Построение математических моделей динамики биомасс популяций сообществ макрофитов, планктона, бентоса и ихтиоценоза. Разработка математической модели биологической макросистемы озера-охладителя атомной электростанции при помощи системы дифференциально-разностных уравнения. Слецифи-

- б -

ка учета тепловых нагрузок на водоем.

Практическая ценность. Детерминистические модели физиологических систем организма, основанные на дифференциально-разностных уравнениях, могут быть полезны при разработке новых направлений в экспериментальных и клинических исследований, способствовать подтверждению существующих и развитию ноеых гипотез, помочь при выборе оптимальной стратегии лечения.

Изучение тиреоидной функции щитовидной железы показывает наличие в ней механизмов "быстрого" и "медленного" гормонообразова-ния. При помощи математических моделей, учитывающих временную иерархию по линии "гипоталамус-гипофиз-щитовццная железа", эти механизмы выявляются, подтверждая уже существующие гипотезы относительно возникновения некоторых патологий, а также выдвигая новые предположения.

При исследовании математической модели регуляции сахара в крови показано, что в случае сахарного диабета сокращается необходимое для производства инсулина время, вследствие чего изготовляется неполноценный инсулин. Еге показано, что при этом заболевании намечается тенденция к гиперпродукции глюкагона. Таким образом подтверждаются некоторые известные гипотезы.

Изучение динамики процессов кроветворений методом математического моделирования позволяет глубже проникнуть в природу регулирующих механизмов кроветворения. С позиций рассмотренных мате-

1

матических моделей производства гранулоцитов, моноцитов, ретшсу-лоцитов и тромбоцитов, такие болезни кроветворной системы, как хронический и острый миелолейкозы, в основном обусловлены недостаточной глубиной обратной связи между пулами созревающих клеток и размножающих. Возможное же лечение — это воздействие на эту обратную связь, причем лечение следует проводить с учетом колебаний. Несколько другую природу имеет периодическая нейтропения, которая

скорее всего является врожденной, генетически обусловленной и при которой, как показано, сохраняется нормальная регуляция.

Важно отметить, что разработанные в диссертации математические модели физ"ологичесяих систем организма реально описывают данные многих лабораторных и клинических исследований. Это увеличивает их практическую значимость.

■Предложенные в ¿лботе математические модели динамики численности насекомых пригодны для объяснения основных факторов, обуславливающих регуляцию их численности, и могут быть использованы для целей прогнозирования, а также разработки биологических методов борьбы с насекомыми-вредителями. Это следует из сопоставления результатов теоретического исследования этих моделей с экспериментальными данными о динамике численности насекомых в естественных условиях.

Необходимость предугадать последствия человеческого шеша-тельстпа приводит к необходимости математического моделирования биологических макросистем, чтобы применить его в прогнозировании. В диссертации на базе исследований биоценозов и популяций в озерах Литовской ССР разработана математическая модель биологической макросистемы озера Друкшяй - охладителя Игналкнской АЭС в базовом состоянии и в условиях постоянных тепловых нагрузок на него. Практическая ценность модели - возможность еэ применения и к другим водоемам — как охладителям АЗС, так и подвергающихся другим антропогенным воздействиям. .

Личный вклад автора. Задача о бифуркации периодических реие- _ ний дифференциально-разностных уравнений поставлена и решена в работах Ю.С.Колесова и автора. Диссертанту принадлежат основные результаты §§ 1.2, 1.3, теорема 2.6 из § 2.1, основные результаты §§ 2.2-2.5. Общие положения теории устойчивости и бифуркации периодических решений дифференциальных уравнений с запаздыванием

- в -

изложены в монографии "Автоколебания в системах с запаздыванием" Ю.С.Колесова совместно с диссертантом. Некоторые результаты глав 2-7 получены совместно с сотрудниками и аспирантами Ю.Д.Валанчю-сом, Р.А.Грикенисом, Р.В.Лаугалисом, Р.Й.Янчаускасом и Э.С.Янчи-сом, научным руководителем которых является автор. Основные теоретические результаты глав 2-7 получены лично автором диссертации. В диссертации приведена лишь та часть результатов совместных работ, при получении которых наиболее существенная доля исследований принадлежит автору диссертации.-

Апробация работы. Результаты диссертации представлены в 59 публикациях, в том числе монографии: Колесов Ю.С., Швитра Д.И. Автоколебания в системах с запаздыванием, Вильнюс: Мэкслас, 1979. Основные результаты изложены в работах [1-40], докладывались и обсуждались на Х1У, ХУ, XIX, ХХП-ХХУШ конференциях Литовского математического общества (1973, 1974, 1978, 1981-1987), научных семинарах кафедры дифференциальных уравнений ЯрГУ (Ярославль, 1973, 1974, 1982-1984), 1У Всесоюзной конференции по теории и приложениям дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом (Киев, 1975), научных семинарах Института математики АН БССР (Минск, 1975, 1987), П-1У конференциях молодых ученых ИМК АН ЛитССР и ИМ АН БССР (Вильнюс, Минск, 1976-1978), Республиканских семинарах "Дифференциальные уравнения и их применение" (Вильнюс, 1976-1987), У1II годичной конференции НИ ВЦ АН СССР (Пущино, 1981), II Международной конференции по функционально-дифференциальным системам (ШР, Блажеевка, 1981), Международной конференции ИФИП "Математическое моделирование в иммунологии и медицине" (Москва, 1982), научных семинарах отдела вычислительной математики АН СССР (Москва, 1984, 1985), I Всесоюзной школе-семинаре "Математические модели в эндокринологии и иммунологии" (Друс-кининкай, 1935), научном семинаре отдела математических методов в

экологии ЕЦ ЛЯ СССР (Mockiu, 1965), научном семинаре Каунасского филиала Института экспериментальной экдокрм-ологки и химии горно-нов А!21 СССР (Каунас. 1965), научных семинарах Института зоологии и паразитологии АН ЛктСС? Ш-лъкпс, 1985, I9SG), Республиканских с&глнарзх "Штеяатачзс?:;^ г-одел1.! з биолегки и гаднцнне" (Ьмлыгос, I9C5-IS8?), научно» с$н»карэ Института биохимии ЛИ Лит. ССР (Вшгьгао, 1987), ?еспубдикочеко а ксн-^гренции эндокринологов (Еллыгдс, I9S7). '/^г^луняродном еорс^глпти "Экологическая усто»Н:и-гость регионального раз'глгпя'' Ц'хшязс. 1587), Из"утунэродио!.: сз~ yni.-p's Л.-брзнотз раздчлм л с-лоиатгуатжо" {/.астряя, Лаяеенбур;»,

дисссртгш'и, Д:юсгртац:$я состоит из зс-зде-7~:ьх разбит»,-: :п семь глю, и списка литератора. ОбщиП

ост.-м (Gun лит^глтури) диссертация — 301 страница, г-клечая

> ::нсок л'-тр-туры eic'jv'-ict 253 наимоноелняя.

ССНОйНОи OOiLEi^AiSiS

й» 1 опасно г,-на актуч/днооть темы, сфор\;ул:*.роЕ5!Ш цели

р2*;'отк, нзло-'о!« структура и осяопшэ поле-гения диссертрпни. Осво-нзторчд ^."чмякоезкия зкотсри^счзх урагкзнвй, присалена по-

кят"я го:/псс.л::а и :-£:.• ?л.

ч.*01ь i. фтоксизз/шя з аюжж с запазлуб/шем

I'лаг ^ I. Злтуркац:;-; дятюояуп'с'сге РуГ^ний

уранеиий с пзпазлы^апмем Пер юл г?:ава является вспогогатеяььой, так как при помощи изложенных з не:'! тоорзтичзских пояоаапий а глапах 2-7 исследую хся периодические решения конкретных дифференциал:;!^ -разностных ура в -нений. Основные сз результаты изложены в монографии [13].

Понятие устойчивости решений дифференциальных уравнений — одно из нейтральнух з качественной теория динамических систем.

А.(¿.Ляпуновым были полностью разобраны основные критические случаи, когда ответ на вопрос об устойчивости возможен лишь с привлечением нелинейных слагаемых. Исследуя систему двух дифференциальных уравнений, А.А.Андропов и Е.А.Леонтович впервые показали, что при лвреходе пары комплексно сопряженных корней характеристического уравнения в правую полуплоскость и при условии отрицательности первой ляпуновской величины от нулевого решения ответвляется устойчивое периодическое решение. Это так называемая задача о бифуркации автоколебаний из состояния равновесия. Применительно к дифференциальным уравнениям с запаздыванием эта задача полностью решена в работах Ю.С.Колесова и автора.

Ниже через обозначается вещественное п, -мерное прост* ранство, С(Яп) [-Л/, О]) - пространство непрерывных на отрезке [~/ь, 0] функций со значениями в ЯЛ . Нас интересует вопрос о поведении решений дифференциального уравнения п,-го порядка с последействием

Г сС ' 1

зависящего от числового параметра £ ( | £ | ^ £а) и векторного параметра (1/^11 - ¿¿о)- Будем считать, что действующий из С(Яп; 0]) в Я1 оператор

С [цй); £,/г] = £,/¿3 (2)

разлагается в ряд

- £1 с] +• Сг[и(4)\ * ... ,

который сходится равномерно относительно параметров £ и ул и функций и (б) из некоторого шара 3(К0) пространства С(Яа\ [-/1, 0]) о центром в нуле и радиусом 10 > 0. Первое слагаемое правой част;- является линейным оператором из С{Яа\ 0]) в , второе — квадратичным и т.д. Будем

считать далее, что оператор (2) аналитически зависит от параметров £ и /г . Относительно линейной части дифференциального уравнения (I) предположим, что.ее характеристический квазиполином иыеет простыв корни ± I б (с) для которых выполнены ус-

ловия

ба = б (О) >О, V10) = 0 ъ' = -4- г<£) I ф 0. (3) 0 ' ■ ' ° ¿е. 1е=0

Относительно остальЕшх корней квазиполинома предполагав«, что они лежат в левой открытой комплексной полуплоскости.

Поставим задачу о по ведении решений (I) с начальными условиями из шара 5 при Ь ~> &о. фи О в задаче об устойчивости решений (I) имеет место некритический случай: при

Кр & > 0 нулевое решение неустойчиво, а при £ < О асимптотически устойчиво. Равенством £ = Ii+c)v (¡с\<{) нормируем в (I) время, Б полученное уравнение подставим разлЬвенкя

С = Сг(/1)(* * %(/*){* + (4)

£ = &г(/1Ч1* + <5>

хЫ = + £гХг +■ •£} (£"; /б) + ... (б)

„ >

Разлагая яввуа и праву» части в ряды по степеням С и приравнивая коэффициенты прм одинаковых степенях £ , получим рекуррзн?-' ные последовательности линзйеяйс неоднородных дифференциальных ' уравнений, из которых однозначно определяются коэффициенты рядов (4)-(6). Следует отметить, что для коэффициентов ряда (б) еыпоя-г няются тоздзетва

*гЛ*+§\М-) 3 5 ^ Я) 3 "

йце отметим, что каждому реаеииг скалярного уравнения

где через обозначена правая часть (5), соответствует

периодическое решение дифференциального уравнения (1). В диссертации сформулированы утверждения, полностью характеризухгдяз поведение решений (I), центральном из которых является сдедувщае.

Теораиа 1.4. Пусть длгг заданных С,, к егалпрггаа ураЕне-ииэ (7) имеет простое решения е (.¿9, ¿с). Тогда построенное по нзцу периодическое рзсодно х,, (6) = X ('С - СА,, ^^) дифференциального уравнения (I) устойчиво, ec.ii:

п неустойчиво, если это неравенство меняет она;;.

Далее указаны границы применимости пригодного,нкя квазилинзЯ-ньк уравнений и строго для них обоснованного -U.M.Крыловы;.! u Н.М,

нкм лкаь и самок простсй.зс-м случае: корда ишшнзЯносхи шчстюа лялуидв&с&к иалич.а» отдельна о~ нуля. Таким с'р-зоы, игск-^Е-ейТ-вг шазуказанного асамптотичаского катода очевидна.

Важным в приложениях является класс диффорешкзлькый уряряо-ний с запаздыаани.ем, зависящим от искомой функции, Рассмотрим ь Ца дифференциальное уравнение

зависящее от параметра £ ( | с ( <г £а). Предполагается, что L\i)> >0, й(0е)в О, F(0,0\t)s0 и что k(c). ¿1 (х-, s), rix, у, в) аналнтичны по совокупности перомешшх и кпрзгкгтру £ в окрестности нуля. Дапее пусть -

Боголюбовым метода гармонического баланса. Показано, что отот метод для рассмотри иасьэго класс-- ди^зропциальних прч».2-

х U) = F (x(t), х,[t-fL(e) {x(t): t)J

(6)

Ff U,у, с) =/!(£)х + BU)y

- 13 -

- линейная часть F('X,y\ С). Положим

PU;e) = £Ü¿ {a-Ale) - 3(e) &cp[-Zh (£)]}. Будем предполагать, что уравнение! Р (А, \ Е) - О имеет простые корна VÍ£) 1 Lé(&), для которых- выполнены условия (3). Относительно остальных его корней предполагаем, что они лежат слева от кнш-'ой оси. Будем еще считать, two при НхЦдъ é и \& \ ^ £д выполняются неравенства О fv(s) ~ á (■£ ■> £) < fi0 . В связи с этим в качестве фаздгого пространства возыгзи С (Rr"\ Веэдэм а рассмотрение ттрпцу

L0U) = А0 + B0exp(-lk°),

гдо А0~ A(0)t. В0= 8(0), =* k(O) и обозначим через С0 - С1 + ¿ S¿, §-1* ífyl гектоРы> удовлетворяющие равенствам L0(¿a0)ea ~Л%с0 , L* (~¿60)^.o = Затем полозка -

- Ree0exp¿e0t, £¿(t) = üm.e0cxp¿e0t. (?)

Очзевдко, фугесции (9) реаекия линейного дифференциального урапнч-ния

x(t) - АахШ + Звх(£-А,в). ■

Pseshctedm t ~ f / * CQ <f2) Г в (8) при £ = О нормируем Бреет и в результат подставим-

X(Г; V » i£, (г)* (Зхг (г) + i3 [х5 (V) + d0TE1 (г)],

где сд и cL0 - некоторые постоянные. В получившемся выражении . приравняем коэффициенты прм и . Получим два линейных дифференциальных уравнения, из которых однозначно определяем с0 и da .

Теорема 1.7. Существует такое t0 и зависящее от него соу что при 4 £0 справедливы следующие утверждения:

1. Если £ г/ ¿4 > О , то у (6) нет ненулевых периодических решений, целиком принадлежащих шару При этом, если

О и с1о<0у то все решения с начальными условиями из . шара ^ Ы0) асимптотически приближаются к нулевому решению. Если ке £ у О и с/.с ' 0} то существуют решения со сколь угодно малыми по корме начальными условиями, которые с течением времени покидают шар ч5" (%).

2. Если £ ¿0 < Оу то у (8) имеется единственное (с точностью до сдвигов по времени) целиком'принадлежащее шару ('¿0) ненулевое периодическое, решение х с) причем на любом про-

■з/г

межутке времени порядка с

хИ;е) = /- *0{£),

где

(10)

(И)

Оно устойчиво, если Ыо<0} и неустойчиво, если с10 >О•

I

Из простого сопоставления методик вычисления , с, и получаем связи

4—£ .

где бо - б'(с) при С = О. Отметим, что постоянную Ы0 естественно назвать ляпуновской величиной, так как от ее знака зависит устойчивость нулевого решения дифференциального уравнения (8) при 6 =0.

Глава 2. Свойства некоторых фундаментальных уравнений В § ?Л изложены свойства логистического уравнения с запаздыванием или так называемого уравнения Хатчинсона

ГАИ = ъ[1 - NitK~fb) ] NU), (13)

где t - мальтузиагский коэффициент линейного роста, К - средняя численность популяции, h> - возраст производителей вида,

Nit) - количество особей в популяции а момент времени t . Построено периодическое реггние.

• В § 2.2 рассмотрено урашюниэ

(14)

где -{ а. < 4. Изучено свойство бифуркации периодического рз-.Е^ШЯ. При помощи ¡формулы

У_■

оцакзна гармоничность периодического решения. Показано, что при О < а, < / периодические рззения (14) более гармоничны, чем перкодкчзскио решения уравнения Хатчкксока (13).

В § 2.3 изучается уравнение Хатчинсона с распределенным запаздыванием:

rat) « NU 'S)do

NU). (15)

a,

Уравнение (15) опксыьает динамику численности вида, особи которого кивут достаточно долго, причем а случае кзпрврывного размножения функция ,4(4} является непрерывной, а в о.:у--;ао сезонного разшкжекяя - линейкой комбинациай ¿Г-функций. Возможность применения, в общем случае к (15) бифуркационного метода из главы I — задача затруднительная. Поэтому здесь излагается лишь результат его применения в частном случае — к дифференциальному уравнению

ит = %

1-£[(^-p)mt-/l)^-pNlt-/lЧ)]j ми) ,

при О б /Ь й 4.

В § 2.4 рассматривается логистическое дифференциальное уравнение с запаздыванием, зависящим от искомой функции:

]т)т (к,

Зависимость Л от //(¿) выбрана в.виде

А(А/) = ксзср [а (/- £)].

При помощи методики главы I построено периодическое рёоение уравнения (16). Показано, что степень гармоничности этого решения определяет ъеличина

УбЦ+^а?-)' .

Получено, что при О < а, < / периодические решения, уравнения (16) менее гармоничны, чем таковые у уравнения (13).

В § 2.5 изложены свойства модели "хищник-жертва" с запаздыванием:

л>«)-*,[/♦*(/- „„

Рассмотрены случаи одночастотных и двухчастотньк колебаний.

ЧАСТЬ 2. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ШОЯОШЧЕСКИХ СИСТЕМ

ОРГАШЗМЕННОГО УРОВНЯ Гласа 3, Математическое моделирование тиреоидной функнии

щитовидной железы В начале главы излагается соврщзнтю понятия о система регуляции тиреоидиой функции щитовидкой кзлезы. Показана, что взаимодействия по ягаии "гототаламус-рипофиз-цитовадная железа" укладывается в схему, приведенную на рисЛ.

Рис Л

/

Здесь ТРЗ - тиреотрэпин-рилизинг-фзктор, ТТГ - т-.феотропный гор-ион, ТГ - тирвоидкыз гормоны, наиболее актпсны:.*и из которых является Tg (трийодткрошш) и Т^ (тироксин), причем по своей активности Тд превосходит Т^ в 5-6 раз. Еца отметим способность щитовидкой Еззезы к регуляции уровня с по ;»х собственных гормонов. Вазно ещэ отиотить, что в ходе нарастающего расяирения взаимодействия первичнь'в уровни регуляции щитовидной гелезы m снимаются, а па-рекрыгаются более поздними в эволюции механизмами.

В § 3.2 приводится ерзизнная иерархия взаимодействия по ликиг. "гипотаяамус-гипофиз-щитовидная железа". Предположено, что следствием воздействия на рассматриваемую физиологическую систему TPS являются наблюдаемые минутные колебания ТТГ в сыворотке крови с периодом около 30 минут. Долее обсуждается вопрос о причине так

называемых циркадных (суточных) колебаний уровней ТТГ и ТГ в крови. Предполагается, что ответственным за такие колебания уровня ГГГ и ТГ является латентный период длиной около 6 часов, составляющими которого являются: период полураспада ТТГ, время биосинтеза 1ТГ и время, необходимое для подготовки к биосинтезу ТТГ под влиянием ТРФ. Важнейшим обстоятельством является существование продолжительных колебаний уровня ТГ с периодом 20-40 суток. Естественно предполагать, что основными временными факторами, ответственными за медленное изменение уровня ТГ в крови, являются периоды полураспада Тд и Т^, которые равны для здорового человека 2-3 и 5-7 суткам соответственно.

В § 3.3 сделан обзор математических моделей регуляции тирео-идной функции щитовидной железы, предложенных Л.Данцингером и Дж. Элмегрином, С.Ростоном, Н.Рашевски, К.Норвичом и В.Рэттером, Дк. Дистефано и др. На важность фактора запаздывания впервые указал П. Саратчавдран с соавторами. В целом рассмотренные модели в. основном линейные, хотя Н.Рашевски обратил внимание на важность учета нелинейности. •

В § 3.4 разработана простейшая математическая модель тиреоиц-ной функции щитовидной железы:

В системе (19)-(20) Р(£) - концентрация ТТГ, Кр - ее среднее, Чр >0 - линейная скорость производства ТТГ. Далее, T[t) -концентрация ТГ, Кт - ее среднее, a tT > О - линейная скорость произвол _тва ТГ. Параметр CL ■ управляет скоростью производства ТТГ, kx, и /Ц - средняя продолжительность существования в кро-

(19)

Tit) с |

№ л T(£-h,3) + U-cc)T(i-h4) 1

ви Т^ и Тд соответственно, а параметр со отражает количество обобщенного ТГ с разным временем существования. Модель (19)—(20) рассмотрена в "медленном" временном диапазоне, единица измерения времени в которой - I сутки. Сис"ема (19)-(20) исследована в окрестности "внутреннего" состояния равновесия РШ=Кр, ТИ) з Кг. При ее исследовании качественно, а также численно по существу используется методика ».лав 1-2. Относительно динамики уровней ТТГ и ТГ в крови и механизмов регуляции в системе щитовидной железы можно сделать следующие выводи. Во-первых, в такого рода физиологической системе естественно ожидать наличия колебаний уровня ТТГ и ТГ в сыворотке крови с достаточно большим периодом (несколько суток) как у здорового индивидуума, та.; и в случаях патологии. Во-вторых, понижение уровня 1'Г вызывает з случае гипотиреоза повьша-низ уровня ТТГ в крови. Это и происходит, как показано, за счет ослаблен:!! отрицательной обратной связи по линии "гипофиз-щитовидная геязза". Период колебаний уровней ТТГ и ТГ значительно увеличивается по сравнения с таким же у здорового индивидуума. В-третьих, в случае тиреотоксикоза обратная связь мезду гипофизом и щитовидкой келезой функционирует в общем нормально. Значительное увеличений "роизводства ТГ можно объяснить наличием в организме других возбудителей щитовидной железы, дублирующих эффект ТТГ. Период колебаний уровней ТТГ и ТГ в этом случае меньшо, чек у здорового индивидуума.

В § 3.5. модель {19)—(20) обобщается - динамика Т3 и Т4 рассматривается отдельно:

*(/?) Т - ^] Г.ш, I®

Здесь 7] И) и - концентрации Тд и Д^ в крови, Кд и К^

- их средние значения, а > О и '¿¡{ >0 ■ - линейные скорости производства Тд и Т^. Параметры а,3 > О и сс^ >О управляю? скоростью производства ТГГ, а тот факт, что часть Т^ переходит в 'Гд отражен при помощи параметра уб > 0. Остальные параметры в модели (21)~(23) иугют прегший смысл. Исследована модель по следующей схеме: изучен при помощи метода .0-разбиений вопрос устойчивости состояния равновесия, затем выбраны параметры модели для ее исследования методами теория бифуркации, а также численно. Результаты ее исследования подтверждают выводы модели (19)-(20), а также дополняют их, так как объясняют нарушения регуляции функции щитовидной железы в случаях Ту и Т^-тиреотоксикозов.

Производимые щитовидкой келезой ТГ поступают в кровь непрерывно. Поступая в кровь, ТГ связываются с белками, и от прочности этой связи зависит продолжительность их существования в крови. Так как часть гормонов связываются слабее, а часть — силыюо, то очевидно, что циркулирующие в крови ТГ имеют некоторую "возрастную" структуру, учет которой в § З.б приводит нас, по сравнении с (21)--(23), к более общей модели, состоящей из дифференциальных уравнений (21) и

I

П (*) = + ^ - {¡И3Ы Т3 (Ы)<и} гз Ш, (24)

Ь-3 т'т

( РШ 1 (*тах 1

ЩИ* ^{-^Г ' ъищи-лж^ъи). (25)

^пил

Неотрицательные функции

яалязтся характеристиками "возрастной" структуры Тд я Т^, причем Ь*тах &'пах.

/ - J щим* « /.

Ь-Ьпил. ^пСп.

Кдошз и верхние пределы интервалов изменения д выЗирзатся из «кспериментаяьных данных как наименьшие и наибольшие эрзиэна продолжительности существования в плазма крови То и Т4, а их сраднээ

I* I*

продолжительность существа еанш: характеризует л^ к п,^ . Остальные обозначения остается прзяними. ЦровэдвнкыЯ анализ додели позволяет сделать.вывод, что уча? "возрастной" структуры ТГ мало влияет на качосявенянэ выводы прадццуцих исследований, однако, приБОДи? з некоторым колкчестЕзннш различиям. Удалось е^э выявить следую^о явление: усиление отрицательной обратной сеязи по линии "гияофиз-чктовидная кэлэза" кояет быть причиной возникновения некоторых форм тиреотоксикозов.

В § 3.7 рассматривается модэль.с,запаздыванием, зависящим от искомой функции. Отличиз ее от модели (21)-(23) состоит з том, что уравкзниэ (23) заманено следугчта:

ци-ьт 1 Т ю, (а>>

* 4 I Хр Кч ■ 3 ^

3 (25) запаздывание Д^ зависит от неизвестной функции следующим образом:

Здесь к.^ имеет прежний смысл, а сб > 0. Достаточно подробно проведенный линейный и нелинейный анализ модели (21), (22), (26) показал, что при увеличении параметра гармоничность и ампли-

•гуда периодических решений модели уменьшаются.

- В § 3.8 исследуется математическая модель тиреоидной функции щитовидной железы, учитывающая временную иерархию взаимодействий по линии "гипоталамус-гипофиз-щитовидная келеза", состоящая из системы дифференциальных уравноний (22)-(23) и

<г7)

В (27)-(28) Н(t) - концентрация ТРФ в кроси, Кн - ее срзднз, параметры а.Н5 и управляют скоростью производства ТРФ. Да-

лее, запаздывание kH характеризует среднее врзыя кпзии ТР2 к hN = 6-10 мин. ЗапаздываЯио Ас ~ б часам комплексно отражает период полураспада ТТГ, продолжительность биосинтеза ТТГ и врзкя, необходимое для стимуляции производства ТТГ посредством 1Р®. Несколько нечеткое определение Ьр мокко объяснить тем, что производство ТТГ происходит в "быстром", и "медленном" времени: с одной стороны, его "быстро" стимулирует ТРё, а с другой - "¿здленно" тормозят ТГ.

Имеют иасто неравенства Aj, h.^ » hp » к.^ н Cj, ^ Хр << ^н j 4X0 позволяет нам расслоить исходную систему на две более простые. Во-первых, это система

Hti) = *H[{- HUK-f"] ] Н (¿), (29)

Mt) - tf ~ PitKfp) j nt)r • (30)

единица измерения в которой I час. Во-вторых, это система уравнений (22)-(23) и

^-ft-ag*-]?, о,,

единица измерения времени в которой I сутки.

Показано, что при kH, tp hp > система диффе-

ренциально-разностных уравнений (29)-(30) имеет в окрестности состояния равновесия H{t) з Кц, P[t) а Кр устойчивый двух-частотный режим. &тот режим построен при помощи асимптотического метода. ГЬдель (29)-(30) объясняет существование в крови минутных, а также циркадных колебаний уровня ТТГ, В общем случае система (22)-(23), (27)-(28) решалась численно. Построены графики Pit) в минутном и часовом диапазонах, хорошо описывающие динамику уровня ТТГ у здорового индивидуума. Далее, результаты нелинейного'анализа модели (22)-(23), (31), проведенного численно с помощью ЭВМ, позволили более детальна рассмотреть процесс медленного гормоно-лбразования. Таким образом, модель (22)-(23), (2?)-(28) достаточно хорошо описывает механизмы "быстрого" и "медленного" гормоно-образоЕания в системе регуляции функция щитовидной железы. Теора-тически обоснован механизм наблюдаемых в сыворотке крови минутных колебаний уровней ТТГ и ТГ с периодом около 30 мин. Как оказалось, эти колебания являются следствием воздействия ТРФ. На базе математической модели объяснены также имеющие место циркадные колебания уровней ТТГ и ТГ. Учат запаздывания kр в рамках модели (22)--(23), (31) позволяет сделать следующие новые еыводы. Во-первых, суточше колебания уровня Т^ ярко выражены.у здорового индивидуума, а также в случаях гипертиреоза и Тд-тиреотоксикоза, лишь когда уровень Т^ возрастает в медленном временном диапазоне (единица измерения - I сутки). В случае Т^-тиреотоксикоза суточные колебания уроЕня Т4 ярко выражены всегда, а в случае гипертиреоза — вовсе исчезают. Не удалось обнаружить суточных колебаний уровня Т4 в случае гипотиреоза и в экспериментах. Суточные колебания

уровня Тд слабо выражены во всех рассматриваемых нами случаях, кроме некоторых форм Тд-тиреотоксикоза. Во-вторых, суточные колебания уровня ТТГ наиболее ярко выражены', когда в медленном временном диапазоне уровни Тд и Т^ минимальны. В-тратьих, причиной заболевания гипотиреозом может быть повышенное превращение Т^ в Тд (уменьшение ). Причиной же Тд-тирсо?оксикоза может быть повышенное производство Тд. К тому же при этом заболевании могут появиться колебания уровня Тд с периодом, равным 3-5 суткам (при

Глава 4. Математическое моделирование регуляции уровня сахара в крови

§5 4.1-4.2 являются вводными.- приводится общая схема регуляции уровня сахара в крови, обсуждаются некоторые исследования по динамике уровня сахара в крови.

В § 4.3 обсуждаются некоторые работы по математическому моделированию регуляции уровня сахара в крови, а,также приводится предложенная автором'простейшая математическая модель-регуляции уроста сахара в крови:

I

тш I№ + г/[1Ш ьшу 1*Ш]гт

(35>

В (32)-(35) 1(6) - весь производимый в уб -клетках поджелудочной железы инсулин, ~ уровень активного инсулина в

плазма крови, (£) - уровень связанного инсулина в плазма крови, б И) - уровень сахара в крови, К^, , К^ > К5 их средние, Ь - время, необходимое для производства инсулина. Далее, ^ - линейная скорость производства инсулина, -

линейный рост в крови уровней активного инсулина, связанного инсулина и сахара соответственно. При поксщи параметров а, С} сС осуществляется обратная связь. По существу опираясь на методику глаз 1-2, было проведено полное качественное исследование модели (32)-(35). Полученные результаты были использованы при численном исследовании модели. Как оказалось, модель (32)-(35) достаточно хорошо описывает регуляцию э система сахара крови в случае здорового индивидуума, при сахарном дисбате и гиперннсулинизме - заболевании, при .котором наступает резкая гипогликемия. При этом в случае•сахарного диабета нарушается нормальная регуляция,-а такие яскращазтся необходимое для производства инсулина время, вследствие "ого изготовляется неполноценный инсулин.

В. 5 4.4 учитывается функциональная связь гормонов островков Лангергпнса поджелудочной аелозы. Если инсулин обладает сахаросни-наящин деЯствизи, то остальные гормоны, участвующие а регуляции уро-ня сахара з крови, проявляют свое действие гиперрликемическим эффектом. Особо Банная роль принадлежит секретируемым в об-клет-ках гяюкагону из 6 -клетках соматост&тину, так как в настоящее время имеется достаточно доказательств того, что эндокринные клетки островков Лангерганса функционируют как.единое целое, регулируя утилизация питательных веществ тканями, их накопление и сохранение. Значительное увеличение уровня рлакагона в плазма кровч наблюдается у людей при гипогликемии, зызванной инсулином. Наоборот, уровень глюкагона снижается, а содержание инсулина нарастает в результате приема углеводной пищи. Таким образом, существует механизм взаимодействия инсулина и глюкагона з противогазе, йца от-

ыетим, что глюками .стимулирует производстьо инсулина,' а инсулин подавляет производство юшкагона. Долее, сомат-остатин является своеобразии регулятором деятельности со и р -клеток — ок сникает- секреции глюкагона и инсулина. В свою очередь, сзкрзцию соматостьтииа стимулирует повышзнио уровня г-кккаг-оиа в крови. 0тимуя5фущв9 шшякиз иа свкрецж сомдтосташа оказывает такхо глюкоза. Цусть соЦ) а ¿Г(£) ~ уроьш: глмкагона к соматостатика в плаыге крови, Н^ к - ш: средние. Дьдее, пусть ^ а - линайякз скорсзтн роста в крови уровней рлвхаронь к соиа-тостаина.-Автором функциональная связь гормонов островков Лангвр-ганза учтена при поуощй систеиц дифферонциадьнкзе уравнений. (53)-

В (36)-(38) посредствен параметров осуцеота-

ляотся дополнительные обратные связи.' С учетом результатов исследования модели (32)-(35),'система (33>-(С8) иеслодовр-кась часгон-но. Оцелан вчжный вывод, что при сахарном дкабето намечается тенденция к гиперпродукции глокагока.

В § 4.5 .показана возможность учьта "возрастной" структуры инсулина, путем замены в модели (32)-(35) дифференциального ур&е-нения (32) следующим:

/. и + а{± . А).],. №)

1 I. К6 КК6 К1

В {39) !ър - speiKi, необходимое для биосштоза проинсулина, а параметр ръО отражает вклад фракции проинсулкна в общее ко-лтеоетво прокзвсдиюто в /3 -плетках инсулина. Показана также еозшхшость учета "быстрого" влияния адррчалина на динамику уровня сахара э рамках математической модели.

В § 4.6 изучается влияние на динамику уровня сахара рзжмла питания. Пусть функция +¿4) отражает некоторым об-

разом режим питания* а $ Ъ-0 н % > О нехоторкв параметры. Для учета реакма питания простейшая математическая модель (32)--(35) иоизнана следующим образом:

diL. - кЛ - iL_] /,. (42)

G Г/ Oit) + (43)

& L о • ки / ' Ч J

Иэддяь (405-Î4?), с учетом результатов ясследозаккя модели (32)--(35), исследована" численно в случаях здорового ицциввдуума и больного с&хариш диабетом. Полученные кривые динамики уровня сахара з яровя достаточно хорош соответствуют экспериментальным кризам, Зто г.озболяйт сделать вывод, сто учет таким образом репи-,та онтоккк достаточно удачон. Задача об управлении динамике"1 , уровня сахара в крови здесь нэ рассматривается, но ока доставлена э друткх работах автора. . Глава 5. Динамика процессов кроветворения Кровь состоит из плазмы и взвешенных в ней форменных эл мантов: красных кровяных клеток (эритроциты), белых кровяных клеток

^Ht+^^lt-wJ-tï1

(моноциты, гранулоциты и лимфоциты) и тромбоцитов. Каждый вид кло-ток выполняет в организме свою специфическую фузшцию и имеет определенный жизненный цикл. Образование и созревание кровяных клеток у изроелкх млекопитающих происходит в кроветворной ткани костного мозга. Неистощимость кровяных популяций обеспечивается за счот высокого пролнфератизного потенциала ранних клатак-прздшастБеншков. Исходными клетками есох ростков кроветворения являются так называемые стволовые кроветворные клетки (СКК), К СКК относятся клетки,

♦

способные к сакоподдоржанюо своей популяции, г. также обладающие способность» к диффзренцировке в сторону любого ростка кроветворения. Нас будут интересовать только клетки предшественники мцело-

поээа и их более дифференцированные потомки (рис.2).

Лимфоидное кроветворение выпадает из нашего рассмотрения, так как будучи основой иммунной системы организма, рно подчинает-ся совсем иным, специфическим регулирующим механизмам (антигенная стимуляция), отличающимся от общих контролирующих механизмов кроветворения.

Кроветворение - строго регулируемый процесс. Как отмечает И.Л.Чертков, наличие двух уровней регуляции является кардинальным фактом в понимании причин неистощимости кроветворения. Первый уровзнь регуляции — это далънодействувщая гуморальная регуляция, осуществляемая посредством гормоноэ-поэткнов. Мишенью даль-нодеЯстпупщей гуморальной регуляции являются классы частично до-терминнрогашшх и укипотентнкх предшественников (см. рис.2), т.е. клетка, уив утратившие свойства С1<К, однако сохрани впив достаточно высокий продифэратиЕный потенциал. Второй уровгнь регуляции — локальная рзгуляция, осуществляемая посредством кроветворного иияроогсруяония. Мжгзныэ локальной рггуляцин является популяция СКК, Следуот отметить, что кз существует четкой границы между популяциями СНК и коммитированнкми клеткат-предсественииками. Это означает, что популяция кокшгшрованных предшественников частично (ранние стадии) сохраняет свойства СКК. Если допустить, что динамику CIQC в некотором отношении описыгаст уравнение Хатчинсона (13), тс слатаэмсе - ~ Д,' {t~k) N[t) а нем как раз и выраяа-

п

ет чувствительность популяции к ссогй собственной численности, что и является проявлением локальной регуляции. Это т уравнение

в определенной степени будет справедливо и для описания динамики

*

численности популяции коммитированных гредгестЕенникоп. Однако, в (13) но отравен Эффект дадьнодэйстБующзй гуморальной регуляции.

Для более глубокого проникновения в природу регулирующих механизма нраватворения з последние годы пшроко применяются математические модели. Обзор работ по математическому моделированию производства форменных элементов крови при помощи дифференциально-разностных уравнений показал, что отсутствует единый подход к моделированию процесса кроветворения. Что касается полноты математического анализа, то он в больикнетве работ проведен лишь поверхностно. На кап взгляд, к настоящему времени лишь в работах

Г.И.Марчука с Н.В.Перцавым и А.Я.Моничава развиты методологически цельные подходы к рассматриваемой проблеме, йзлоким полученные намн результаты математического моделирования процессов кроветворения. ■ •

В § 5.2 рассматривается иростайшая математическая модель гранулоцитопозза, построенная из следующих соображений. Условно все гранулоцитарные клетки монно разбить на три подразделения — так называемые пулы. Во-первых, это находящийся б костном мозге пул размножения или "завод"5 который составляет делящиеся предшественники граиулоцитоа. Во-вторых, — гак;,-се находящийся в костном мозге пул дозревающих, у?ке не способных к делению гранулоци-тов или "склад". И, в-третьих, пул гранулоцктов в периферической крови. В здорово;.; организма в этот пул входят в основном лишь зрелые гр&нулоциты и только в случаях лейкозов, в зависимости от стедии болезни, в ком появляется некоторое количество незрелых клеток. Назовем этот пул "потребителем", Будем предполагать, что связи между описанными выше пулами осущестачяются следующим образом. "Погрчбитель" непосредственно связан только со "складом", в котором он заказывает и берет готовую для потребления продукцию. В свою очередь, "склад", поскольку его запасы должны непрерывно пополняться, непосрздственно связан а "заводом", изготовляющим эту продукцию. Далее, для производства продукции требуется некоторое время /ъ , равное возрасту клеток, в котором они перестают

I |

размножаться, т.о. переходят в "склад". Пусть 6{Ц,л 5(о) и РШ - илслонности пулов "потребителя", "склада'' и "завода" в момент времени Ь . Функционирование нашей системы "потребитель"-"склад" -"завод" опишем при помощи системы дифференциальных уравнений

ну* - Pit;h)\ p(ti (4б)

i L % J hp J

В (44)-(45) . /Q,, /fp - средние численности соответствующих пулов, Zq , 'Zp - линейные скорости роста клеток з этих пулах, Параметр CL характеризует скорость пос./пленкя зрелых клеток в крэвь, а ё управляет скоростью производства клеток а костной мозге, Цр и исследовании модели (44)-(46) параметры Кр, Д. четко фиксируется'. Выл такяо прздлокен практический способ определения величин iTg, %,S(1-CL) и Ър(1 *§)г что позволило нам укеньзить иолачество свободных параметров до двух. После датлль-кого линейного'анализа модель исследовалась численно. Получошыз краше хорсзо описышиэт экспериментальные данные о дика-микэ гранулоцатов а крови з сгучзях норыалького кроветворения, хрокичэсяоро миалолейквза к периодической нейтропешш. Одеязн вывод, что тазав болезни крзйзтворкой-сйстеиы, как хронически и острый мйзлолейкс-за, е позиций модели К4)-(4б) обусловлены недостаточной гяубшюй обратной связи ивяду пула'??', созревающих клеток и рэдкноягщяхея, т.е. парвмотр В а этих случаях каг. Долез, в случае яерйоднчоской кэйгрешякш сохраняется нормальная регуляция, но значительно увеличивается параг-атр . Сильное увеличение объясняется тем, что зта белеть чаще всего является вроэденной, ?еавТ8чэскй обсуяовяепой.

Цростэйтая ьгатематичоскоя модель гранулоцитопоэза (44)-(45) hs учитывает того факта, что гранулоцитопозз тесно связан с развитием ыоноцитарных клеток. Учитывая тот факт, что унипотентныз предшественники гранулоцктов и моноцитов имеют общую родоначаль-ную клетку, а § 5.3 предяоиена следующая модель моноцито-грануло-

цитарного ряда кроветворения:

(48)

1491

В (4?)-(ЕЩ Af {t} - количество моноцитов,

- количество

унипотентных-предшественников моноцитов, К^, Л^ -• та средние, параметры С к ^ управляют глубиной конкурентного отношения мезду н (t) , параметр об пропорционален доле незрелых

•гранулоцитов в крови, а запаздывание равно времени производства моноцитов. Смысл остальных параметров ясен. Получено хороша совпадение численного решения модели (47)-(51) к M(t)

имеющимся экспериментальный данным в случае периодической нейтро-пешш.

Далее, модель (44)-(4б) ке учитывает того факта, что а крови всегда циркулирует небольшое количество клеток "завода", т.о. молодых, незрелых предшественников гранулоцитов. Ёще отметим, что модель (41)-(4б) трудно поддается нелинейному анализу качественными методами, т.е. трудно получить асимптотические формулы для возникающих у (44)-(46) периодических режимов. Поэтому рассматривается и несколько видоизмененная модель гранулоцитопоэза:

- гз -

Г|у-а)£- ♦ а - л- ] (53)

Кр

(54)

V

В (52)-(54) при помощи параметра с отражено присутствие а крови незрел да предшественников гранул оцито в. При ^ » , модель (52)-(54) упрощается:

'Здесь с£ = д -¡-с -г£с. Модель (555-С56) исследована в окрестности своих состояний равновесия .-тчестзентэт метода».'», следуя методика глаз 1-2, д такяэ численно. Получено хоросвв' совпадение ее ре-пений- экспериментальны» данным о динамике гранулоцитоз в крови у . здорового индивидуума, у больного периодической нейтропеннзй, а такзе хроническим миелолвЯкозом. Модель объясняет также' и клини-- ческухо картину острого миелолейяоза.

В 5 5.4 для описания динамики ротикулоцитов крови изучается модель

В (57)-(59) P(t) - количество коммитированных клеток-предшественников эритроидного ряда, S(t) - количество созревающих рэтикуло-цитов в костном мозге, Rit) - количество ретикулоцитов в крови в момент времени t . Далее, tp , ts t 1ц - коэффициенты линейного роста, Кр, Ks, KR - средние численности,' hp ~ среднее врекя прохождения клеткой отдела коммутированных предшественникоп, fis -среднее время пребывания ретикулоцитов в костномозговом отделе созревания, Ад - средней вромя жизни ретикулоцитов в крови, a.pS, aSn , со - регулирующие параметры. Модель (57)-(59) была построена с целью описания процзсса производства красных клеток крови, показателем эффективности которого как раз и является Общее количество ретикулоцитов. Мы сочли нецелесообразным ввести еще одно уравнение, описывающее динамику численности эритроцитов, так как среднее вромя жизни эритроцитов на порядок выше продолкитель-ности их образования и, таким образом, количество их зависит не только от эффективности производства. Модель (57)-(б9) исследована численно. Результаты еа исследования показывают пригодность модели для описания динамики численности ретикулоцитов у больных ле-риодичоской нейтропенией и хроническим лейкозом..

В 5 5.5 математически реализована гипотеза об эффективном и неэффективном эритропоэза. Сущность неэффективного поэза в том, что в отсутствие особо сильного запроса в зрелых эритроцитах,

клетки гибнут, не достигая зрелых форм. Существует мнение, что

I ,

смысл столь неэкономичного процесса в костном мозге в том, что неэффективный поээ служит оперативным резервом, легко мобилизуемым в случав экстренной необходимости, например, после сильной кровопотери. Показано, что процесс регуляции эритропоэза путем переключения с эффективного производства на неэффективное, и наоборот, можно описать при помощи системы уравнений:

А. Ф «О,

В (60)-(62) - количество коммитированных клеток-предшест-

венников эритроидного ряда, (Ь) - количество клеток в процесса неэффективного эритропоэза, Яг Ц) - количество ретикулоцитов, Кр, К]} - их' срзднке, 1ь1 и А, - времена пребывания кле-

ток в соответствующих пулах, Ър, , <£г - коэффициенты линейного роста, параметр ¿г. осуществляет регуляция эффективности влияния количества ретикулоцитов крови на пролиферативнуя активность эрит-ропоэтических клеток при помощи эритропоэтина, запаздывание Ьр -вромл ярохогдения клеткой пула коммитированных предшественников, параметры ^ и ёг отракаат конкурентоспособность соответствующих пулов. Продолен качественный анализ-модели. Показано, что модель (60)-(62) ысжет описать нормальное кроветворение, а такдз случай анемии.

В § 5.6 моделируется процесс производства тромбоцитов. Тромбоциты на являются клетками крови в привычном смысле этого слова. Тромбоциты - это безъядерные элементы, возникиие путем расщепления цитоплазмы мегакариоцитов. Каздый зрелый мегакариоцит образует определенное количество тромбоцитов (или пластинок), зависящее от величины его цитоплазмы, которая пропорциональна возрасту могака-риоцита. Реакция системы производства тромбоцитов на тромбоцитопэжг является двухступенчатой. Первая, быстродействующая ступень, - это увеличение массы цитоплазмы мегакариоцитов с последующим ее расщеплением на соответственно большее количество тромбоцитов. Нали-

чйэ стой ступени и составляет специфику регуляции тромбоцотопозза по сравнению с другими ростками кроветворения. Вторая ступень -вызванная тромбоцитопенизй — выработка тромбсцитопоэткца и последующее ускоренна кокмнтации СКК в сторону ызг&каркоцитаркзго рост-га. Эта ступень вступает в дойстсиз при более длительной и глубокой троыбоцитопении. Пусть РИ) - количество по^птнрокавш:: клеток-предЕзстЕОНников могакаркоцитаряого рлда, МШ - сб^шз

шсса цптоплаоин ыогакарноцагов, Т(£) - количзстсо трсибоцнтав * •

в крови, Кр\Кн, Кг - ИХ ерзджш, -¿р, >см, >сг - коэффициенты линейного роста. Показано, что динсюшу процесса производства тромбоцитов спилит сл едущая кодеяь:'

H^iS-тг * & [-Г - -у I" ^ ¡H(4)M(l~<s)d41 М, (64) L Г\р \ Hp, hip/ t\f.,J J

D

«г (■£"£)■ 1651

В (63)-(65) hp - вреш прохэздения клеткой пуза комвдагрокаявве продЕзствзгШакос, & , 6 - параметры обратной сшги. ёункция H{i)' sapssaoT в:сяад когакариоцитов разноге -возраста в обцуэ ыаесу цитоплазмы, являотся монотонно возрастающая на отрезке [О, А//], где flu - максимальная продолгитедьнзеть кизяи иагакариоцитэ в, нрн-tH .1

4iii J Н{4) di = i. Чисяенноа исследование «одела (б3)-(6§) пэ-о

казажо при Mid) - осd (се > О) достаточно хорошее совпадение теоретических кривых с экспериментальными данными б случае здорового организма, в случае циклической нейтропенки и в случае хронического ыиелолейкоза.

ЧАСТЬ 3. ИАТЕИАТИЧЕСНИЕ МОДЕЛИ ШСЛОШЧЕСКИХ СИСТЕМ

ВД0РГАШЗМШ0Г0 УРОВНЯ Глава б. Динамика численности насекомых Математические модели, при помощи которых исследуются механизмы колебаний численности насекомых, монно рабнть на 3 группы. Во-первых, это модели с дискретным времзнем, в которых для описания динамики численности насекомых с непорекрывающимися поколениями используются разностные уравнения типа И^*.] £{N¿1, где функция £ имеет форму горба. Во-вторых, это модели с непрерывным временем, в которых используются различные классы нелинейных • дифференциальных уравнений и которые могут быть пригодны для описания динамики числе1гкости насекомых как в случае популяций с перекрывающимися поколениями, так и для популяций с неперекрывающимися по'кояоншгли. В-трзтьжс, это стохастические (надетерминисти-косяиэ) модели, которыз, в отличие от детерминистических «одолей, учитывают случайные изменения среди.

% 5.1 посвящен математическому моделирования динамики численности-отдельных пядоз лабораторных популяций Насекомых. Отмечена . есясиость дяя гыяснения механизмов регуляции численности насекомых лабораторных экспериментов, максимально приближенных к природным условиям. Предположено, что для насекомых таким приближением является лабораторный эксперимент, во врэкя которого личинки получают гощу в ограниченней количестве, а взрослые особи — без ограничения. Сделан обзор таких ¡экспериментов, в тем числе лабораторного эксперимента с природной популяцией дрозофилы, поставленного автором. Обсуидены некоторые математические модели численности изолированной популяции насекомого, з которых применяются дифференциально-разностные уравнения. В.С.Колосов, в частности, предположил, что динамика численности популяции насекомого определяется в основном двумя активными фазами — личинками и имаго. При этом для описания

двух фаз развития насекомого он предложил следутацую математическую модель:

И Ш Г, I, ^(¿-А^) Р-У] ..... ---—1---—

----1СГ

ИЛЬ]. (67)

В система (66)-(б7) - количество имаго, - количест-

во личинок, А/ - время меяду появлением личинок и имаго, к< время ыевду появлением имаго и личинок, Аг - срадкаа врзмя иизни в году популяции имаго, К^ и /Сг - средние численности имаго и личинок соответственно, параметр а.< 4 характеризует глубину связи популяций имаго и личинок, '¿^ ~ ~СС.) - мэчтузиакский коэффициент линей, ого роста, парамзтр характеризует линейную скорость гочления личинок. Как оказалось, стационариыа режимы модели (бб)-(67) очень чувствительны даке к совсем незначительный изменениям параметров, а зоны значений параметров, дяющие режимы с периодом, близким к I, весьма узкие. Отсюда следует-, что при точном сопоставлений теоретических и-экспериментальных данных возникают затруднения с неопределенностью ряда дарамзтров модели (65)-(67). С целью объяснения фактических данных динами..и численности лабораторных популяций насекомых нг~ди предложено некоторое развитие модели (65)-(67):

При этом модель (68)-(69) была построена на базе специально проведенного нами лабораторного эксперимента с популяцией плодовой муш-

ни.Слагаемое £ ] в (68) отражает уменьшение плодовитости взрослых особей, когда их численность становится выше средней, а такка увеличение их смертности в такие промежутки времени. Параметр О £ с < / характеризует глубину этой дополнительной внутренней обратной связи в стадии имаго популяции насекомых. Дополнительное слагаемое в уравнении (69) отражает влкдние ка динамику численности личинок внутривидовой конкуренции между особями этой стадии насекомого. Запаздывание А, равно промежутку времени, в течение которого конкуренция среди личинок наиболее ярко выражена. Параметр 6 ъ О характеризует остроту этой конкуренции. Множитель ; / во втором уравнении появляется из-за перекрывания поколений в лабораторной популяции. Проведенный линейный анализ показал, что при С ^ > х/£ А,, с</(-! 6 > 1 и достаточно малом а

в окрестности внутреннего состояния равновесия /% (6) н К^ , ' МгИ) г /(, у системы (б8)-{69) возможно существование устойчивого двухчастотного периодического режима. Этот рэним был построен численно, причем значения параметров по возможности выбирались из данных лабораторного эксперимента с популяцией дрозофилы. Совпадение полученного решения модели (68)-(б9) с экспериментальной динамикой численности можно считать хорошим. Хорошие результаты получены и при сопоставления решений модели (68)-(б9) с динамикой численности насекомых в экспериментах Никольсона с популяцией зеленой педальной мухи, Вэрча - с популяцией рисового долгоносика и Ллойда - с популяцией мучного хруцака.

Математические- модели отдельной популяции являются только первым шагом на пути моделирования реальных экосистем со сложными взаимосвязями внутри них. В природе изолированные популяцчи насекомых не существуют, здесь важнейшим является взаимодействие двух видов насекомых по принципу "паразит-хозяин". Все ранние математические модели хозяинно-паразитных взаимоотношений основаны на более или

менее логичных, но априорных допущениях, на вытекавщих из наблюдений, То Ее относится и к известной модели Лотки-Вольтерра, в которой для задачи "паразит-хозяин" пранеброгается Бозрастиой, половой и гаштичэской структурой популяции. В отсутствие взаимодействия рост происходит по экспоненциальному закону. Кроне того, модель Лотки-Вольтерра является "негрубой", т.е. чувствительной к незначительные изменениям парамзтров. Математичзскиз кодеяи в первую очередь доланы объяснять вез совокупность данных эксперимэн-

»

тов, причем йсе параметры долшы иметь столь ясный смысл, который позволяет дпрадолить их некоторым регулярным способом. В § 6.2 предложена следующая математическая модель динамики численности

насекомого-вредителя и его основных паразитов: ^

--~к-) + --д.-) +

I =/

у

+а3 ¡т-лМЫж) - ] №), (70)

о

/•£(«-/*[-г--^ V —зГ / .

-(¿-/г..,л). (71)'

В (70)-(?1) МП) и М^Ь) - численности взрослых особей хозяина

и I-го паразита, К и (^г - их средние, ¡1 - среднза время киз-

нн популяции имаго хозяина, ^ - среднее время еизни популяции

имаго I -го паразита, - время манду окончанием вылета инаго

/ /ь »

хозяина и ¿-го паразита, £ ( /~ ^ СС?Л - мальтузианский

4 '

*

коэффициент линейного роста хозяина, р^ - коэффициент линейного роста с -го паразита. Параметры 0 < а и йы < / характеризуют глубину обратной связи между популяциями личинок и (шаго,параметр

ti-Li, ^ О характеризует давление ¿"-го паразита на хозяина (под

*

влиянием паразита средняя численность хозяина уменьшается в раз), d - число паразитирующих на данном хозяине видов насекомых. Слагаемое - ~ ^Hii) tiLiJ выражает влияние сезон-

о „ п

ности на численность хозяина, Параметр €ts>0 характеризует степень этого влияния, HU) > О, j Hid) (it = 1. При =

о

модель (7Q)-(7I) переходит_в болев простую систему, рассготрзн-нута Ю.С.Колесовым. Проведений линейный анализ модели (70)-(71) показал, что при некотором выборе параметров модели в окрестности внутреннего состояния равновесия Hi Ш 3 Л/, А//Ш ~Qi, ¿а {,£,...,п> возможно существование устойчивого двухчастоткого периодического режима. Чичленный анализ модели был проведен на примерах экосистемы яблонной горностаевой моли и трех ее основных паразитов, а также экосистемы зимней пяденицы и 2-х ео паразитов. Заметим, что в обоих случаях коэффициенты связи (7-! и am » брались

небольсими, так как по данньа! полевых исследований лишь небольшая часть появившееся личиной доходила до стадии utaro'. Функция выбрала следующей:

В (72) ¿1-0,5, а б мало, т.е. мы считали, что популяция вредителя "пошит" об изменении погодных условий по истечении промежутка времени, примерно равного полугодие. Другие -грамзтры (70)--(71) такие выбраны на основе -анннх полевых наблюдений при помощи проведенного линейного анализа. Получены теоретические режимы, у которых биологический период близок к единице в весьма широких пределах изменения основных параметров. Совпадение теоретических результатов и динамики численности согласно многолетним наблюдениям было достаточно хорошим.

В заключение мокко сказать, что предложенные нами математические модели пригодны для объяснения основных факторов, обуславливающих динамику численности насекомых, могут быть ксиользОЕа-

)

ны для целей прогнозирования.

Глава 7, Математическое моделирование биологической макросистемы озера-охладителя атомной влектростанц^и Приводится обзор работ по математическому моделиросапиа вод-¡гк экосистем. Обсуждены работы Г.Г.Винберга и С.И.Алпатова, В.В. Манщутхика, В.В.Алексеева, Л.Б.Горстко, Ю.Ы.СБиражвва, Д.Дзбуа, Р.Парка и др. Построена и изучены математические модели биологических макросистем водоема на примзрз озера Друкшяй - охладителя Иг-налинской АЭС в базовом состоянии и б условиях постоянных сопловых Неа'рузсх на него.

В § 7.2 моделируется сообщество макрофитов. Динамика биомасс 'макрофитов ^писана при помощи системы

- *н V ~к~1 1Г~

1,1', 5). (73)

где (£) - биомассы соотботстезнно ¡г впдных, плавающих и придонных макрофитов, К ¿у - их средние,' - коэффициенты линейного роста, cí¿jM - коэффициенты конкуренции у-ой гругхпы макрофитов с с -ой, ¿¿н - коэффициенты' сезонности, /¿^ - среднее время меиду двумя соседними генерациями доминирующих популяций макрофитов,

Ьм("> <<74) О

где Нщ(ч) - нсхотсфП' '--отрицатели'^ выпуклая функция. При этоы

выполняются соотношения

чн (/ + 21 =

/=>/

где - мальтузианские коэффициенты линейного роста. Модвль

(73) исследована численно.

В § 7.3 моделируются сообщества планктона и бентоса. Пусть Р^ - сине-зеленые, Рг - диатомовые, Ръ - остальные водоросли, Р^ — бактеркопланктон, В1 - бакгсрисбснтсс, Вг - детрито£аги (черви и др.), развивающиеся без метаморфоза, 83 - двтритофаги, развивающиеся с метаморфозом (личинки насекомых), В/, - хщный зообонтос, питающийся сообществом зоопланктона (личинки насекомых) , В^ - фитопланктофаги (нектобентос - мизиды и гаммариды), Ве - фитопданктофаги (фильтраторы), - прото-, - шрньгй-,

- хищный зоопланктон. Далее тзми же буквами обозначены и соответствующие биомассы популяций и их групп. Биологические взаимоотношения конкуренции между популяциями и их группами (мозшопудяци-онкая конкуренция) и трофические связи представлены ниже. Обозначим отношение мегшопуляционкой конкуренции буквой Д . Имеем -¿¿Ялу, 3; ¿=^.6),

Здесь всюду с Опишем трофические ;вязи, учитываемые в модели. Тот факт, что, напр., фитопланктофаги В^ и В6 питаются сообществом фитопланктона, а хищный зообентос Д^ — сообществом зоопланктона, отобразим с помощью графов

■ в(/ = ¿-,6; в«

р£ л-

а трбфические связи зоопланктоценоза • ■

(¿=2,3)

Pf Р- (¿*f,tj,4 % 2/ ZL Ус (t* <,2,1,*} Заметим, что для ходкого зоопланктона .трофические связи учитываются и для ого личинок. Дало о, как известно, динамика биомассы планктона к бентоса сильно зависит от снэанюс условий, такте, как освоенность, температура воды и т.д., которые имеют периодичзскуэ структуру. Данную зависимость мы учтем, добавив в модель выражения типа (74). Учитывая шашсказанкоо, и была построена матсматичзская шдоль динамики биомасс фитопланктона, бентоса и зоопланктона, состоящая но 13 нелинейных дифференциально-разносткых уравнений. Цэдель псследоп'дна численно.

В § 7.4 разработана ка'тематкчаскак модель ихтиоценоза. Пусть /у - ряпушка, - снеток, F}- звщ, F^ - плотва, Fs~ уклея, F£ - линь, F? - бра, 'Fg - щука, F9 - окунь. Биологические взаимоотношения конкуренции ие;кду популяциями и трофические связи представлены киев:

FiRFj ( ¿,J - 3, (¿Ф-j)

/г.--—ь Fc

(JsS,9) {¿=1,2,5,^,5,6,7)

Динамику биомасс рыб /у - F? ошшзм при помощи дифференциальных

уравнений

- ¿vi'Di'Sl^^-V'v4

j—> j д

Здесь t.p - коэффициенты линейного роста, ¿¿jp - коэффициенты

давления со стороны хищных рыб, ¿у. - коэффициент зависимости динамики биомассы ркб от сезон?, (¿¿¡р - коэффициента нетспопу-ляционлой кснкурэнции раб, си^ характеризует вилад соот'гетс?-ТгуГД'С-Й ВОЭрЗСГНО!* группы ¿-ОЙ популяц!!'/ рыб з рост популяции, ./.-? . , ,уг - соотезтстсенио минимальная и каксигплыг.':* возраст

£ С

производителей I -ого гида в годах, /»Г- тесло пкрокзтдиай я Г'"-Л I -го пила." .'¡¿р - прзмя ?.'зглцу ссс.~пт«**л икрот'этглшя-тщ, р!*'' ■ / р ■'< гтрапорт;"! тфСмзтгшШ з гад / Г/^ }. р ~ т1 ~ 1- Я?и

гкполнп^тсл соотношения "

' ч

гГ. / С<?-. - • << п < Г

■'-Л1 - --'"^л:.-г^г?-;а:гс1'Л1й лжейного роста» С-тасл ос-

-глиаг извэстен.

хтг-.ич р<:0' Ь? , Ы c¡lnvzv:\^ при пс;:с-:-лт ург,?-

«-г

не-*.*-! '

/Г\ ''/г/ Ыг V - У^-]

. .г-/

3 (7о> СС^ ¡р - доля р.тб з р^циорз хитцни.чоя, ~ ноэ|фщ'";).-

тм коикурстрш рнб. О'ысл остальных коэффициентов известен

•лз описания 175), Прч этом предполагается гшолнешят соотношения

Модель (75)-(76) решалась численно. Значения параметров модели выбирались из биологических соображений, по существу используя натурные данные оз.Друкшяй.

В § 7.5 блоки планктона, бентоса и ихтиоценоза соединены в единое целое. Дня этого учтена планктон и бентос в питании, рыб, а также в модель введено давление на планктон и бентос со 'стороны риЗ. Численное исследование модели из 22 нелинейных дифференциально-разностных уравнений показало, что решения уравнений отдельных блоков и всей макросистемы при биологически осмысленном наборе параметров качественно мало отличезотся друг от друга. Лишь для некоторых популяций и их групп из блока планктон-бектос происходит заметное уменьпоше амплитуды колебаний. Данноо явление можно подправить, увеличивая мальтузианские коэффициенты линейного роста соответствущих популяций. Все сказанное наводит на мысль о цэяа-• сообразности моделировать биологическую макросистему озара изолированными блоками, исходя из трофических уровней биологической системы, и лишь на заключительном этапе исследования перейти к общим уравнениям.

В § 7.6 в моделях динамики биомасс блоков макрофитов планктона-бентоса и ихткоцаноза введены^тепловые нагрузки на водоем. Их влияние на сообщества водоема учтено через параметра модели. Цра этом параметры модели условно были разделены на функциональные (зависящие от температуры), инвариантные (связанные с функциональными параметрами соотношениями типа (77),) и тондественные (все остальные параметры). Функциональные параметры менялись линейно в течение 6 лет, причем законы их изменения выбирались из экспериментальных данных.

Полное качественное исследование моделей главы 7 — задача затруднительная. При ее изучении, особенно при выборе некоторых параметров, нам значительно помогли некоторые результаты главы 2.

вывода

1. Введены в рассмотрение вагшые в приложениях обобщения логистического дифференциального уравнения с запаздыванием, которые затем изучены при помощи методов теории бифуркации.

2. Разработана простейшая математическая модель тиреоидной функции щитовидкой железы, которая затем значительно развита и обобщена: учтены отдельные функции тиреоздных гормонов, их "возрастная" структура,'зависимость запаздывания от уровня тиреоидных гормонов в крови. Показано, что, во-первых, в такого рода физиологической системе естественно ожидать наличия колебаний уровня ТТГ и -1Г в сыворотке крови с достаточно большим периодом (несколько суток) как у здорового индивидуума, так и в случаях патологии. Во-вторых, понижение уровня ТГ вызывает в случае гипотиреоза повышение уровня ТТГ в крови. Это происходит, как показано, за счет ослабления отрицательной обратной связи по линии "гипофиз-щитовидная железа". Период колебаний уровней ТТГ и ТГ значительно увеличивается по сравнения с таким kg у здорового индивидуума. В-третьих, в.случае тиреотоксикоза обратная связь между гипофизом и щитовидной железой функционирует в общем нормально. Значительное увеличение производства ТГ можно объяснить наличием в организме других ' возбудителей щитовидной железы, дублирующих эффект ИГ. Период колебаний уровней ТТГ и ТГ в этом случае меньше, чем у здорового индивидуума. Далее, теоретически обоснован механизм регуляции по линии "гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа" при помощи "быстрого" и"медленного" гормонообразования. Модели хорошо согласуются с экспериментальными данными.

3. Следуя известной схеме регуляции уровня сахара в крови, разработаны математические модели системы сахара в крови. Простейшая математическая модель, учитывающая воздействия различных фракций инсулина с сахаром крови, развита и обобщена: учтена фунюг/.о-

-- 4У -

нальная связь гормонов оса-ройков Лангерганса, ро::-:ки питания. Показано, что в случае сахарного диабета нарушается нормальная регуляция, а также сокращается необходимое производства инсулина время, вследствие чего изготовляется неполноценный инсулан. С;тслан хшивй вывод, что при сахарном диабото намочаетси »садеи-I: Гииерпроду^цйК глэкагоиа. Кодаки хоропо опиоь'заэт экспери1..оЛ-даылпз.

4 Предложен едины;! подход к колелиравашга динздгдкк шзх оламонтов крзш. Построены кй'лйьгогчиекко «одели гсаьулоцпго-поэза, моноцито-граиулоцитарного рэда кровотсоренля, д»ш::и:и ро-тккулоцитов кропи, оцфзктишюго ч иоэф?.оптии:э1\> орн'лкшоооя, процесс:-, производства -хрэдбоцитоь. Сч/лал крэв'.л::ср=:тлс лтруг дин процессом, в котором с/а;иственнуи роль играй-» фактор аа-пасдызлия, оказалось гэзшусшг.' теор^-нсски объяснит!, так«.; и:.-яеняя, как периодические 1иззие:шя количества г^апулоцпгсх; крови чднрэвж лздзЙ, цикличегкпо ис^&зхь;»! чвсхенисс?:: бссх $ор.*!Зшшх 'илемонтов крова у больно;, периодической кейгролыдаг* и хроническим ыиелояеШгозом. Кроуо тг^о, цолучено теоретическое ооъясиепле механизма возникновения анемии и острого лейкоза. Па-лученныа теоретические результата ".орезо согласуются с эпспст&ион-т-ышгымп даши":;:.

5. Развита и обобщены .некоторые известшз меяема-п:час:сш модели динамики численности лабораторных и половых популкцлй насекомых. При этом для выяснения механизмов регуляция часлсшюстч шео-комых был поставлен лабораторный ¡эксперимент, максимально приближенный к природным условиям. Предложенные математические модели пригодны для объяснения основных факторов, обуславливающих динамику численности насекомых, и могут быть использованы для целей прогнозирования.

б.. Разработала математическая модель биологической макросис-

темы озера-охладителя АЭС. Отдельно построены математические моде»

ли динамики биомасс сообществ манрофитов, планктона и бентоса, их-тиоценоза. Показана целесообразность моделировать биологическую макросистему озера изолированными блоками, исходя из Строфических уровней системы. Влияние тепловых нагрузок на водоем учтено через параметры модели.

Основше результаты диссертации изложены в работах:

1. Швитра Д.И. Исследование автоколебаний уравнения Мннорского // Литовский матем.сб. 1974. T.I4. № 2. С. I7I-I76.

2. Швитра Д.И. Поведение решений дифференциального уравнения л -го порядка с последействием в окрестности нулевого решения в близких к критическим случаях // Литовский матем.сб. 1974. Т.14, № 2. С. 207-208.

3. Швитра Д.И. 0 методе гармонического баланса в теории синусоидальных автоколебаний дифференциальных уравнений гь -го порядка с последействием // Вестник Ярославского ун-та. 1974. Вып.7. С. II6-I23.

4. Швитра Д.И. Гармонические автоколебания дифференциальных уравнений с запаздыванием, зависящим от искомой функции // Вестник Ярославского ун-та. 1974. Вып. 10. С. 157-160.

5. Швитра Д.И. Гармонические автоколебания дифференциальных уравнений /г -го порядка с запаздыванием, зависящим от искомой функции //Литовский матем.сб. 1975. T.I5. № 2. С. 165-166.

6. Швитра Д.И. Исследование устойчивости в камере жидкостного ракетного двигателя // Тр. 4 Всесоюз.конф. по теории и приложениям дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом. Киев: Наукова думка, 1975. С. 247-248.

7. Колесов Ю.С., Швитра Д.И. Математическое моделирование процесса горения в камере жидкостного ракетного двигателя // Литовский матем.сб. 1975. T.I5, № 4. С. 153-167.

8. Швитра Д.И. Рождение автоколебаний в генераторе о запаздыванием // Дифференциальные уравнения и их применение. Вильнюс. 1976. Вып. 15. С. 53-61.

9. Швитра Д.И. Исследование уравнения Хатчинсона // Дифференциальные уравнения и их применение- Вильнюс. 1978. Вып.20. С, 25-32.

10. Колесов ÍJ.C., Швитра Д.И. Роль .запаздывания в математмческих моделях экологии //Литовский матем„сб. 1979. T.I9. № I. С. IK-J28.

11. Швитра Д.И. Математическое моделирование периодических процессов в биологии //Литовский матем.сб. 1979. T.I9, $ 3.

12. Колесов Ю.С., Швитра Д.И. Исследование двухиастотных колебаний в задаче "хпник-жертва" // Дифференциальные уравнения и их применение. Вильнюс, 1979. Вып. 24 С. 49-65.

13. Колесов D.C., Шьлтра Д.И'. Автоколебания в системах с запаздыванием. Вй.;ьн;ос: Мокслас, 1979. 147 с.

14. Швитра Д.И. Исследование обобщенного уравнения Хатчинсона // Тезисы докладов II Международной конференции по функционально-дифференциальным системам. Бдажеевка <ПНР). 1981. С. 49-50.

15. Швитра Д.И. О некоторых особенностях поведения репе :кй обобщенного уравнения Хатчинсона // Дифференциальные уравнения и их применение. Вильнюс. 1981. Выл. 29. С. 136-145.

16. Швитра Д.И. Меняющаяся вазрастакая структура популяции и динамические эффекты, наблюдаемые при этом // Литовский матем.сб. 1982. Т. .22, № 4. G. 134-135. '

17. Kolesov Yu., laugolys R., Shvitra D. Mathematical modeling of the production of white blood cells // JFJP TO-7 Working conf.on math.modeling in immunol. and. med.(Abstracts).M60cosv.l982.P.52-56.

18. Швитра Д.И. Возможные механизмы возникновения "рака крови" // Литовский матем.сб. 1983. Т. 23, Н> 4. G. I40-I4I. '

19. Лаугалис Р.В., Швитра Д.И. Математическое моделирование производства красной крови // Дифференциальные уравнения и их применение. Вильнюс. 1983. Вып. 34. С. 29-39.

20. Shvitra D,, Laugalis R,, Kolesov Yu.S. Mathematical modeling of the production of white blood cells // Mathematical modeling in immunology and medicine. Amsterdam-New York-Oxford: North Hol-Xand PC, 3.983. P. 211-223. •

21. Лаугалис Р.В., Швитра Д.И. 0 нулях одного квазиполинома // Исследования по устойчивости и теории колебаний. Ярославль. 1983. С. 55-63.

22. Йонайтис В., Швитра Д.И. 0 динамике численности насекомых // Acta entomologlca Lituanica. 1984. v. 7 « Го 5-13.

23. Швитра Д.И. Математическое моделирование саморегуляции уровня сахара в крови // Математические модели в биологии и медицине. Вильнюс. 1985. Вып. I. С. 109-129.

»

24. Швитра Д.И. Исследование математической модели саморегуляции уровня сахара в крови // Литовский матем.сб., 1985. Т. 25, № I. С. 184-193.

2с. Швитра Д.И. Стоматическое моделирование эндокринной системы организма // Динамика биологических популяций. Горький. 1985. ■С. 56-62.

26. Валанчюс Ю.Д., Швитра Д.И. Задача о взаимодействии гормонов щи-тоеидной железы к гипофиза // Математические модели ч биологии и медицине. Вильнюс. 1985. Вып. I. G. I41-156.

27. Швитра Д.И., Янчаус ас Р.И. Линейный анализ обобщенного уравьа-ния Хатчинсона с распределенным запаздыванием // Литоеокий матем.сб. 1985. Т. 25, № 3. С. 184-188.

28. Швитра Д.И., Днчаускас Р.И. Исследование обобщенного уравнения Хатчинсона // Математические модели в биологии и медицине. Вильнюс. 1985. Вып. I. С. 60-71.

29. Лаугалис P.B., Швитра Д.И. Задача об управлении производством .белых клеток крови // Литовский матем.сб. 1986. Т.26, №1. С. 70-80..

30. Швитра Д.И. Развитие простейшей математической модели системы сахара в крови // Математическое моделирование в иммунологии и медицине. М.: ОВМ АН СССР, 1986. С. 139-147.

31. Швитра Д.И. О моделировании динамики уровня сахара в крови // Математические модели в иммунологии и медицине. М.: Мир, 1986. С. 243-249.

32. Грикенис-Р.А., Йонайтис В., Пакальнишкис С., Швитра Д. О динамике численности отдельных видов лабораторных популяций насекомых // Труды АН Литовской ССР. Серия В. 1986. Т. 4.\ С. 28-38.

33. Швитра Д.И., Янчис Э.С, Математическая теория механизма функционирования щитовидной келезы //Литовский матем.сб. 1986. Т. 26, I? 3, С. 560-573.

»

34. Швитра Д.И. Некоторые модификации уравнения Хатчинсона // Литовский матем.сб. 1987. Т. 27, Р I. С. I8I-I94.

35. Швитра Д.И. Роль запаздывания в математических моделях физиологических систем организма // Литовский матем.сб. 1987. Т. 27,

F 3. С. 573-592.

36. Грикенис P.A., Швитра Д.И. Возможности построения математических моделей динамики численности насекомых // Математичэскиэ модели в биологии и медицине. Вильнюс. 1987. Kin. 2. С. 24-48.

37. Швитра Д.И. Моделирование физиологических систем организма дифференциально-разностными уравнениями // Измерения, контроль, автоматизация. 1987. Вып. I. С. 55-62.

38. Лаугалис Р.В., Швитра Д.И. Динамика процессов кроветворения // Математические модели в биологии и медицине. Вильнюс. 1987. Вйп. 2. С. 98-131.

39. Швитра Д.И., Янчаускас Р.Й. Математическая модель биоценоза водоема-охладителя // Математические модели в биологии и медицине. Вильнюс. 1987. Вып. 2. С. 66-89.

40. Швитра Д.И., Янчис Э.С. Некоторые аспекты математического моделирования динамики уровня тиреоидных гормонов в крови // Математические модели в биологии и медицине. Вильнюс. 1987. Вып. 2. С. 146-172.

АКАДЕМИЯ НАУК СССР НАУЧНО*- ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ШВИТРА ДОНАТАС ЙОНОВИЧ

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ И ОРГАНИЗАЦИИ ШОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПРИ ПОМОЩИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-РАЗНОСТНЫХ УРАВНЕНИЙ

БУМАГА ТИПОГРАФСКАЯ 60*84 1/16. ТИРАЖ 100 ЭКЗ.-ЗАКАЗ 411. • ЛВ 07393. УСЛ.ПЕЧ.Л.2.00. ОТПЕЧАТАНО РОТАПРИНТОМ В ЦЕНТРЕ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ И ПАТЕНТНЫХ УСЛУГ.232000. ВИЛЬНЮС.ТОТОРЮ 27.