Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математический анализ и моделирование динамики распределения продолжительности жизни людей и лабораторных животных

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математический анализ и моделирование динамики распределения продолжительности жизни людей и лабораторных животных"

На правах рукописи

КРЕМЕНЦОВА Анна Владимировна

Математический анализ и моделирование динамики распределения продолжительности жизни людей и лабораторных животных.

03.00.02-Биофизика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук.

Москва 2004

Работа выполнена в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН.

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Елена Борисовна Бурлакова

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Энно Кустович Рууге

доктор технических наук, профессор Василий Николаевич Новосельцев

Ведущая организация: Институт Теоретической и

Экспериментальной Биофизики РАН

Защита состоится «_»_2004 года в_на заседании

диссертационного совета К 501.001.08 физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, г. Москва, Ленинские горы, Физический факультет, аудитория 5-19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан "_"_2004г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 501.001.08

кандидат физико-математических наук Г.Б. Хомутов

g-PoS-*/

Общая характеристика работы.

Актуальность работы. Демографическое старение населения - увеличение доли пожилых и старых людей в общей численности населения, в настоящее время охватывает практически весь мир (Kalache, Gatti, 2003). По данным ООН, наиболее быстро растущий сегмент старческой популяции - лица 80 лет и старше (Kalache, Gatti, 2003). Эта тенденция вызывает обоснованное беспокойство, так как увеличение доли лиц старших возрастов сопряжено с увеличением заболеваемости, инвалидности и экономического груза на работоспособную часть человечества (Kalache, Gatti, 2003). Все это приводит к увеличению общественного и научного интереса к проблемам демографии, теоретической и экспериментальной геронтологии. В ООН существует специальная программа исследований по вопросам старения в 21-м веке.

В течение последних 160 лет средняя продолжительность жизни (ПЖ) в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 месяца в год (Oeppen J., Vaupel J.W. 2002). В 1840 году эта величина у женщин (Швеция) составляла 45 лет, а к 2000 г. у женщин (Япония) она достигла 85 лет. Большая часть прироста этой величины была обусловлена снижением смертности в младших возрастных группах (Fries 1980). Это явление получило в литературе специальное название «compress of morbidity» (Fries 1980). По видимому, эти изменения связаны с прогрессом личной и общественной гигиены, улучшением социального и медицинского обслуживания, улучшением питания. Проблема прогноза дальнейших изменений распределения ПЖ вызывает большой интерес у специалистов (Fries, J. F., 1980, Olshansky, S 1990, Yashin, Iachine 1997, Wilmoth JR, Horiuchi S 1999).

Одним из интенсивно развивающихся направлений на стыке математики, демографии и биологии стало исследование динамики распределения продолжительности жизни (ПЖ) людей и лабораторных животных. Целесообразность применения математического аппарата развитого

омнений.

в демографии, в геронтологических

БИБЛИОТЕКА 3 ffgg&d

Однако следует подчеркнуть, что перед демографией стоят иные, чем перед популяционной геронтологией задачи. Изучая одно и то же реальное явление (возрастное увеличение смертности) геронтологи видят в нём проявление старения на популяционном уровне, а демографы - естественное движение населения. Если первых интересует, почему с возрастом увеличивается смертность, то для вторых - это объективная реальность, которую следует учитывать при построении демографических моделей. Математические методы, имитационное моделирование и системный анализ объектов сложной структуры не только увеличивают эффективность геронтологических исследований, но и открывают принципиально новые возможности (Новосельцев и др. 2003).

Увеличение вероятности смертности с возрастом, по-видимому, является фундаментальным проявлением старения. Это явление нашло свое отражение во многих определениях старения (Стрелер, 1960). Изучение динамики смертности (выживаемости) широко применяется для определения эффективности действия геропротекторов, т.е. веществ, которые замедляют старение (Emanuel N.M., Obukhova L.K. 1978, Boxenbaum, H., Mccullough, С. В., and Dicarlo, F. J., 1985, Голубев, 2003). Актуальной задачей является сравнение динамики смертности человека и лабораторных животных, и выяснение, какие именно результаты по выживаемости и старению лабораторных животных возможно перенести на человека.

В связи с ростом загрязнения окружающей среды приобретает актуальность проблема ее влияния на ПЖ организмов. Под факторами среды будем иметь в виду как благоприятные, так и неблагоприятные воздействия: радиационное и химическое загрязнение, улучшение медицинского обслуживания, улучшение социально-бытовых условий, успехи фармакологии, изменения в питании, эпидемии, войны и др. Все эти факторы, изменяя скорость старения и смертности, отражаются на распределении ПЖ людей.

Цель работы. Изучение закономерностей динамики распределения ПЖ у человека и животных, и выявление роли биологических и социальных факторов в закономерности динамики распределения ПЖ. Задачи исследования.

1.Сформировать банк данных по выживаемости людей и животных. Проанализировать историческую динамику распределения ПЖ людей, используя аппроксимационные модели выживаемости.

2. На основании проделанного анализа спрогнозировать будущую динамику распределения ПЖ людей.

3. Сравнить результаты, полученные с помощью различных моделей смертности.

4. Сравнить динамику распределения ПЖ поколений людей и животных. Выявить общие для них закономерности.

Научная новизна работы

• Впервые был сформирован такой банк данных по выживаемости людей (17 стран, 1751-2000 г., 2800 таблиц смертности), который позволил исследовать закономерности не только в динамике распределения ПЖ отдельных стран, но и обнаружить общие закономерности в динамике смертности различных стран (корреляцию между параметрами регрессии корреляционной зависимости Стрелера-Милдвана для различных стран).

• Впервые были идентифицированы параметры распределения Вейбулла на большом объеме демографического материала, получены параметры корреляции Стреллера-Милдвана, что позволило в рамках модели Вейбулла обнаружить закономерность в динамике смертности людей различных стран.

• Предсказывается сложная нелинейная динамика характеристик распределения ПЖ: средней ПЖ, модального возраста, среднего времени предстоящей жизни.

• Сформирован банк данных по выживаемости лабораторных животных (крыс и мух дрозофил), который включил в себя, в частности, данные по выживаемости двух различных популяций крыс линий Вистар (1856-1965 гг.) и

Р344(1980-1990 гг.). Оказалось, что корреляция Стрел ера-Милдвана между параметрами функции Гомпертца для такой сложной составной популяции очень высока. Такой результат получен впервые.

• Впервые в рамках одной модели Гомперца описана динамика смертности нескольких поколений как людей, так и лабораторных животных. В рамках этой модели впервые получена зависимость средней ПЖ от дисперсии, которая имеет сложный, нелинейный характер. Нелинейность этой зависимости позволяет объяснить различия в динамике смертности нескольких поколений людей и животных.

Практическая значимость исследования.

Результаты прогноза динамики распределения ПЖ и его характеристик: модального возраста, среднего времени предстоящей жизни, дисперсии могут быть рекомендованы для использования в Центре демографии и экологии человека Института народнохозяйственного прогнозирования РАН, Экономико-математическом институте РАН (г. Сакт-Петербург) при разработке демографической геронтологической политики.

Результаты, полученные в данной работе, в настоящее время используются при чтении курса лекций по геронтологии в Московском физико-техническом институте (г. Долгопрудный) (лекции читаются для студентов 5 курса). Основные положения, выносимые на защиту.

1. Обнаружены новые закономерности в динамике распределения ПЖ населения различных стран.

2. Предложен метод прогноза динамики распределения ПЖ людей и его характеристик.

3. Полученные результаты сохраняются в рамках аппроксимации выживаемости различными существующими моделями распределения ПЖ.

4. Зависимость средней ПЖ от дисперсии носит сложный, нелинейный характер. Область точек на плоскости с координатами «дисперсия-средняя ПЖ» для каждого биологического вида оказывается в разных частях этой

зависимости, что определяет различные знаки корреляции между этими характеристиками.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и доложены на научных конференциях и семинарах: II Европейском конгрессе по Биогеронтологии в Санкт-Петербурге 25-28 августа 2000г; IV Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» в Харькове 24-27 мая 2000г.; V Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» в Москве 28-29 сентября 2000г.; на заседании Московского отделения Российского Геронтологического общества 14 февраля 2001; VI Europian congress of clinical Gerontology Jun 18-21 2002, Москва; V Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» 30 мая - 1 июня 2002г., Харьков, Украина; Молодёжной школе «Современные проблемы биохимической физики» ИБХФ РАН - ВУЗы. Москва 29 октября - 9 декабря 2002г.; Международной конференции "Модели долговечности, старения и деградации в теории надежности, здровоохранении, медицине и биологии" в Санкт-Петербурге 7-9 июня 2004 г.; на симпозиуие "Human Mortality over Age, Time, Sex, and Place The 1st HMD Symposium" в Ростоке (Германия) 18-19 июня 2004г.; Работе Кременцова А.В., Конрадов А.А. «Историческая динамика распределения продолжительности жизни человека» Успехи геронтологии 2000,вып.8 стр. 14-21 присуждена первая премия на конкурсе работ молодых ученых по геронтологии в 2001г. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 8 тезисов докладов на Российских и международных научных конференциях.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, списка цитированной литературы ( 92 наименования), 2 приложений, изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц и 24 рисунка.

Содержание работы.

Во введении приводится краткая характеристика работы её актуальность, цели и задачи исследования.

В первой главе, имеющей характер литературного обзора, кратко определены демографические характеристики, которыми принято описывать кривые выживаемости. Охарактеризованы типы данных, которые встречаются в экспериментальных работах и в демографических исследованиях. Обсуждены некоторые подходы к моделированию закономерностей смертности и старения (Стрелер и Милдван 1960, Гаврилов, Кольтовер, Новосельцев). Отмечается, однако, на сегодняшний день не существует общепризнанных моделей, которые описывали бы развитие и старение организма от рождения до смерти. Соответственно, не существует математической модели, которая бы описывала всю кривую интенсивности смертности в целом. Известно несколько эмпирических закономерностей, которые часто применяются для описания смертности, наиболее широко применяемые из них - функция Гомпертца и распределение Вейбулла, которые и были использованы в данной работе.

В 1825 году актуарий Бенджамин Гомпертц обнаружил, что в возрастных границах от 20 до 60 лет интенсивность смертности экспоненциально увеличивается с возрастом ? (вотрей^, 1825): А(/) = й0е'' (1.1), где А„ и у -

Рис. 1 Типичная зависимость интенсивности смертности от возраста (женщины, Россия, 1973 г.) в полулогарифмических (гомпертцевских) координатах. Пунктиром обозначена функция Гомпертца.

параметры (рис. 1).

1

.gl-1-1-1-1-1-

О 20 40 80 ВО 100 120

Возраст, годы

В настоящее время этой функцией принято аппроксимировать возрастной интервал от 30 до 85 лет. Эта модель до сих пор является наиболее широко используемой при анализе смертности не только людей (Гаврилов Л.А., 1991, Riggs J.E., 1990, Yashin A.I. и др.,2001), но и лабораторных животных (Анисимов В.Н., 2003, Neafsey P. J и др., 1995).

В 1960 году Стрелером и Милдваном была обнаружена корреляция между параметрами функции Гомпертца \ и у: In(hQ) = a — ßy (1).

Позже было показано, что подобная закономерность справедлива не только для одномоментного среза мировой смертности в целом, но и для исторической динамики одной страны за длительный период (Конрадов и Кутыркин 1988, Riggs 1990, Гаврилов 1991 и др.). Н. Hirsch в серии работ (1995, 1997) математически строго доказал, что наличие корреляции Стреллера-Милдвана между параметрами функции Гомпертца эквивалентно наличию точки пересечения между кривыми интенсивности смертности для целой серии моделей смертности (Гомпертц, Гомпертц-Мекхем, Вейбулл, логистическая). В случае функции Гомпертца абсцисса точки пересечения равна

Второй по популярности моделью закона вымирания популяции является распределение Вейбулла. Интенсивность смертности при этом

описывается выражением где - параметры распределения.

Как и в случае функции Гомпертца, между параметрами распределения Вейбулла существует корреляционная зависимость Стрелера-Милдвана при этом абсцисса точки пересечения определяется

выражением .

Во второй главе диссертационной работы рассмотрены материалы и методы исследования.

Для анализа динамики распределения ПЖ людей нами был сформирован банк данных, включающий таблицы выживаемости людей 17 развитых стран, для которых было найдено не менее 10 таблиц выживаемости, и временной

интервал составлял не менее 50 лет. Таким образом, было проанализировано около 2800 таблиц.

Так же был сформирован банк данных выживаемости лабораторных животных Б. melanogaster линии СаПоп^ (46 поколений, 1994-1998гг.) (Измайлов Д.М., Обухова Л.К и др. 1995) и крыс линии Вистар за период 19561965 гг. (10 поколений) ((Sche1ettwein-Gse11 Б, 1970) и линии Б344 (11 поколений), 1980-1990 гг.

Для получения численных оценок значений параметров функции Гомпертца и распределения Вейбулла использовался нелинейный метод наименьших квадратов Гаусса-Ньютона. Все расчеты проводили в среде МАТЬАБ 5.3. с помощью оригинальных программ на языке МАТЬАБ.

В разделе 2.2 главы 2 рассмотрен ряд методических проблем, возникающих при анализе таблиц выживаемости. Показано, что искажения, вносимые ими в численные оценки, не превышают 10%.

В третьей главе диссертационной работы рассмотрены вопросы, связанные с аппроксимацией исторической динамики распределения ПЖ людей функцией Гомпертца.

Каждая из кривых выживаемости банка данных выживаемости людей (Глава 2) была аппроксимирована функцией Гомпертца в возрастных интервалах 10-110 лет и 35-110 лет, были оценены параметры аппроксимации и Они изменяются антибатно друг относительно друга, что

свидетельствует о существовании между ними отрицательной корреляционной зависимости - корреляции Стрелера-Милдвана (рис.2).

Параметры корреляции Стреллера-Милдвана а и ¡3 были рассчитаны как для данных каждой страны в отдельности, так и для совокупности данных всех стран (Таблица 1). Обнаружена корреляция между параметрами а и Р для различных стран (коэффициент корреляции мужчины 0.99, женщины 0.98).

Таблица 1. Параметры корреляции Стрелера-Милдвана для

рассматриваемых стран.

Страна мужчины

10 лет 35 лет

Р а Р а

Австралия 89.8584 -1.5087 98.7919 -0.5421

Англия и Уэльс 76.1935 -2.5105 81.1403 -1.9607

Болгария 70.7421 -3.0307 74.3911 -2.7016

Венгрия 79.1531 -2.1506 75.9152 -2.4166

Голландия 89.2292 -1.4289 88.9618 -1.4243

Дания 76.7033 -2.5884 83.6306 -1.8699

Испания 86.1605 -1.8054 103.0761 -0.1483

Италия 111.2487 0.5409 129.7043 2.3950

Канада 88.7890 -1.6596 106.9930 0.0515

Норвегия 76.0402 -2.7735 83.6895 -2.0194

Россия 1896-2000 1970-1999 77.1552 87.7844 -2.4220 -1.5869 98.8595 82.8062 -0.9174 -1.9080

США 81.3715 -2.3017 92.6129 -1.2631

Финляндия 69.9143 -3.0167 79.0998 -2.1609

Франция 74.2266 -2.8054 77.0783 -2.3720

Швейцария 86.9829 -1.9007 93.9645 -0.9258

Швеция 78.5105 -2.5469 87.0938 -1.6140

Япония 103.0711 -0.3048 119.5035 1.5595

Все страны 82.0213 -2.1245 97.5718 -0.6315

Страна женщины

10 лет 35 лет

Р а Р а

Австралия 93.1016 -1.5488 105.2984 -0.2123

Англия и Уэльс 84.2352 -2.2073 90.7491 -1.4359

Болгария 75.8918 -2.8179 77.0024 -2.6979

Венгрия 70.0527 -3.3471 62.8247 -4.0904

Голландия 97.7594 -0.7873 63.3744 -4.4892

Дания 82.0720 -2.3628 84.5173 -1.9487

Испания 89.1817 -1.7310 106.4163 0.2895

Италия 121.1553 1.7981 136.0897 3.5840

Канада 95.0535 -1.4084 110.5441 0.1935

Норвегия 81.8542 -2.5348 88.2788 -1.7865

Россия 1896-2000 1970-1999 81.3608 83.3234 -2.3785 -2.1996 90.8519 83.9177 -1.4766 -2.1138

США 91.6202 -1.8623 106.3204 -0.3025

Финляндия 84.0509 -2.0740 95.2975 -0.7412

Франция 88.0463 -2.0932 101.7788 -0.4314

Швейцария 91.1589 -1.6246 104.1292 -0.0207

Швеция 85.3541 2.0723 93.1526 1.162

Япония 99.2977 -0.8749 108.4931 0.3350

Все страны 87.8629 -1.9024 103.5626 -0.0594

Рис.2 Корреляция Стрелера-Милдвана между параметрами функции Гомпертца для женщин (Швеция, 1751-1995). Точками обозначены значения параметров, полученных для нижней границы аппроксимации выживаемости 10 лет, треугольники -35 лет. Квадратами отмечены значения параметров в 1751 и в 1995 годах.

Для анализа исторической динамики распределения ПЖ была проанализирована динамика таких характеристик распределения ПЖ, как средняя ПЖ, среднее время предстоящей жизни (СВПЖ), модальный возраст. Используя таблицы выживаемости, мы рассчитали выборочные значения этих характеристик. Как и следовало ожидать, для всех стран величины выборочных значений этих характеристик увеличивались с течением календарного времени в рассмотренном историческом интервале. Аппроксимация кривых выживаемости функцией Гомпертца позволила аналитически рассчитать по полученным значениям параметров характерные точки распределения: модальный возраст 7Ш0(1> среднюю ПЖ Г, СВПЖ в возрасте 10 лет е10 и

СВПЖ в возрасте 35 лет

За 2.5 века распределение ПЖ человека существенно изменилось, однако между параметрами функции Гомпертца, описывающей это

распределение, в течение всего этого времени сохраняется корреляционная зависимость (корреляция Стрелера-Милдвана). Неизменность этой зависимости в течение 2.5 веков дает основание полагать, что и в дальнейшем она будет сохраняться. Это, в свою очередь, позволяет сделать прогноз динамики распределения ПЖ и, как следствие этого, динамики его характеристик.

Величина параметра У, в отличие от величины параметра И^, в целом, монотонно увеличивается с течением календарного времени, однако ее динамика имеет непростой и, во всяком случае, не линейный характер, поэтому прогноз возможен только относительно величины параметра у, а не относительно календарного времени. По формуле (1) значение параметра й„ вычислялось через значение параметра у и значения параметров а и Р. С помощью функции Гомпертца по полученным значениям параметров Л„ и у рассчитывались прогнозируемые кривые выживаемости (рис. 3). Видно, что кривые выживаемости становятся всё более и более прямоугольными, т.е. ректангулизируются.

Рис. 3 Кривые выживаемости мужчин (Англия и Уэльс ) в 1842г., 1940 г. и в 1998 г. Величина параметра для данных за 1998 г. равна У = 0.0985. Прогнозируемая динамика кривых

выживаемости при =0.2 и = 0.3 показана пунктиром.

Подставляя выражение корреляционной зависимости Стрелера-Милдвана в формулу для модального возраста, получаем: гт(Х| =—-——+Р . Зависимость

имеет немонотонный вид: модальный возраст сначала монотонно растёт, потом достигает своего максимума, а затем, при дальнейшем увеличении у модальный возраст Гшо4 уменьшается и асимптотически

стремится постоянной величине Р, связанной, возможно с видовой ПЖ человека (рис.4).

Рис.4 Прогнозируемая динамика величины

модального возраста 7т(к1 и средней ПЖ для мужчин (Англия и Уэльс).

Треугольником обозначено современное значение средней ПЖ, кругом - модального возраста.

Подставляя выражение корреляционной зависимости Стрел ера-Милдвана (1) в формулу для средней ПЖ, получаем: ~—~--~ + Динамика

средней ПЖ аналогична динамике модального возраста. При подстановке (1) в выражение для среднего времени предстоящей жизни в возрасте 10 лет, получается следующее выражение для СВПЖ в возрасте 10 лет:

Величина СВПЖ ведет себя аналогично величинам модального возраста и средней ПЖ: его значение также ограничено, проходит через максимум и асимптотически стремится к значению (/7 — 10) (рис.4). Величина СВПЖ в возрасте 35 лет е}} тоже ограничена и стремится к значению ( Р — 35 ).

Таким образом, в рамках рассматриваемой модели, при условии сохранения существующих демографических закономерностей, «средние» величины оказываются ограниченными и стремятся к вычисляемой постоянной величине, при условии сохранения монотонного роста у со временем.

В четвёртой главе диссертационной работы проводиться сравнение результатов, полученных при аппроксимации кривых выживаемости функцией Гомпертца и распределением Вейбулла.

Для всех рассматриваемых стран на всём рассматриваемом историческом интервале каждая из кривых интенсивности смертности была аппроксимирована функцией Вейбулла и была получена пара значений Кривые дожития аппроксимировались начиная с 35 летнего возраста. Несмотря на то, что функция Вейбулла и функция Гомпертца различны и абсолютные значения параметров этих функций различны, характер динамики параметров полностью сохраняется. Один из параметров - А в целом монотонно возрастает, а другой - - уменьшается. Таким образом, между ними наблюдается корреляционная зависимость. Нами впервые была получена подобная корреляция на таком большом историческом материале. Для распределения Вейбулла корреляционная зависимость между параметрами аналогична

корреляции Стреллера-Милдвана для функции Гомпертца. Параметры а' и Р' были оценены для данных каждой страны.

Обнаружена прямая корреляция между параметрами корреляции Стреллера-Милдвана а' и Р', аналогичная той, которая была обнаружена для модели Гомпертца. Коээфициент корреляции у мужчин равен 0.9037, а у женщин - 0.9007. Эти коэффициенты корреляции ниже, чем для функции Гомпертца, однако, все же, достоверны.

Если подставить параметры корреляционной зависимости Стреллера-Милдвана для распределения Вейбулла в выражение для модального возраста,

При этом модальный возраст оказывается функцией одной переменной

которая увеличивается с течением календарного времени. Величина т^

Ж

ограничена и стремится к вычисляемой величине е,^ , оценки которой близки к тем, которые были получены для функции Гомпертца.

Пятая глава диссертационной работы посвящена сравнению закономерностей смертности людей и лабораторных животных.

Кривые выживания человека изменяются со временем закономерным образом как показано на рис. 3: средняя ПЖ людей растёт, а дисперсия убывает. Для каждой таблицы выживаемости населения Норвегии с 1846 по 2000 год нами были рассчитаны выборочные значения средней ПЖ и дисперсии, между ними наблюдается обратная корреляция (коэффициент корреляции для мужчин к = -0.9774, а для женщин к = -0.9871). Полученный нами результат согласуется с литературными данными (Wilmoth J. R. and Horiuchi S 1998).

В популяции D. melanogaster наблюдалась достоверная прямая корреляция между выборочными значениями средней ПЖ и дисперсией, а не обратная, как у людей (коэффициент корреляции для самцов к = 0.5399, а для самок ¿=0.7093). У крыс достоверной корреляции между этими двумя величинами вообще не наблюдалось (коэффициент корреляции для самцов к= 0.2778, для самок к =0.5368). Результаты, полученные нами, совпали с литературными данными (De Haan и др. 1998).

Нами показано, что динамика зависимости средней ПЖ и дисперсии ПЖ для людей и лабораторных животных различна.

Мы аппроксимировали кривые дожития функцией Гомпертца, которая хорошо описывает смертность как людей, так и животных, и получали значения параметров h0 ту.

По определению среднее и дисперсия распределения Гомпертца имеют следующий вид:

Интегрирование этих выражений приводит к Гамма-функции, однако при условии А0 << у эти интегралы можно разложить в ряд и получить простые выражения для средней ПЖ и дисперсии через параметры функции Гомпертца (Конрадов, Кутыркин, 1988).

На основании этих выражений и корреляции Стреллера-Милдвана была получена зависимость средней ПЖ от дисперсии:

Эта зависимость, как функция дисперсии О, имеет экстремальный (колоколообразный) вид. Величина средней ПЖ оказывается принципиально ограниченной, достигающей максимума и при дальнейшем уменьшении дисперсии величина средней ПЖ стремится к На рис. 5 представлена зависимость величины средней ПЖ от дисперсии. Численные значения характеристик распределения ПЖ для различных биологических видов оказываются в разных областях этой кривой. Характеристики популяции людей расположены на правой ветви этой кривой, и мы наблюдаем обратную линейную корреляцию между величиной средней ПЖ и дисперсией. Для крыс они находятся почти на самой вершине, поэтому при анализе выборочных значений средней ПЖ между ними не наблюдалось достоверной корреляционной зависимости. Параметры функции Гомпертца, описывающие популяцию Б. тв1ат^а$1вг не подчиняются условию \ «у, поэтому для численных расчётов теоретической зависимости между средней ПЖ и дисперсией были использованы формулы (2), а не (3) (рис. 5В). Неожиданно оказалось, что кривая «дисперсия-средняя ПЖ» ведёт себя неустойчиво в области параметров описывающих популяцию Б. melanogaster. Как видно из рис. 5В, эта кривая сильно отличается от полученной ранее колоколообразной зависимости для крыс.

дисперсия дисперсия

Рис. 5 Зависимость средней ПЖ от дисперсии для различных видов. Точками обозначены выборочные значения. А) Мужчины (Норвегия), пунктиром обозначена теоретическая кривая, рассчитанная по формуле (3), сплошной линией - рассчитанная по формулам (2), квадратиками отмечены выборочные значения в 1846 и 2000 г. Б) самцы крыс, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по формуле (3), точками обозначены данные по выживаемости крыс линии Вистар за период 1956-1965 гг., треугольниками - линии Б344 1980-1990г. В) самцы мух Б. melanogaster; пунктиром обозначена теоретическая кривая, рассчитанная по формуле (3), сплошной линией -рассчитанная по формулам (2).

Для того чтобы сопоставить этот результат с результатами, полученными для людей, мы рассчитали зависимость средней ПЖ от дисперсии для популяции людей по формулам (2). Значение величины у варьировалась от 0.005 до 1.5. В

области больших значений у, где выполняется условие \«У, кривая, рассчитанная по формуле (3) совпадает с кривой, рассчитанной по формулам (2). Однако в области малых значений У, когда эти кривые начинают расходиться, зависимость средней ПЖ человека от дисперсии имеет такой вид, что на некоторых ее участках, в принципе, может наблюдаться их прямая корреляция. Возможно, такие величины средней ПЖ и дисперсии могли существовать в прошлом (Рис. 5А). Это явление требует дальнейших исследований.

Таким образом, можно сделать вывод, что знак корреляции между величиной средней ПЖ и дисперсией ПЖ зависит от значений параметров распределения.

Шестая глава диссертационной работы посвящена обсуждению полученных результатов.

Прогнозируется дальнейшее ректангулизация кривых выживаемости, ограничение и стабилизация модального возраста. СВПЖ при условии сохранения монотонного роста по одному из параметров модели - в случае функции Гомпертца или Ь - в случае распределения Вейбулла) со временем. Оценки показывают, что в настоящее время значение модального возраста в развитых странах находится недалеко от максимума (рис. 4), и, следовательно, со временем при сохранении имеющихся демографических тенденций, его величина уже не должна существенно возрасти.

Хорошее согласие двух моделей позволяет делать вывод, что полученные результаты не являются специфическими для этих распределений, а отражают общие свойства динамики формы распределения ПЖ, инвариантные относительно вида распределения ПЖ.

19

Стабилизация распределения ПЖ прогнозируется и в других работах, например в работе (Wilmoth J. R. and Horiuchi S, 1999). Полученные нами результаты, прогнозируют не только стабилизацию распределения ПЖ, но и некоторое (примерно на 1-3 %) уменьшение в будущем величины средней ПЖ, модального возраста, СВПЖ.

Нами впервые была исследована зависимость между параметрами корреляции Стрелера-Милдвана на большом объеме демографического материала (2800 таблиц). Это позволило не только подтвердить наличие данной корреляции в исторической динамике отдельных стран, но и обнаружить корреляцию между параметрами а и @ для различных стран. Параметры этой новой регрессии являются уже некими универсальными для всего человечества константами, в соответствии с которыми эволюционируют распределения ПЖ всех стран.

Корреляция Стрелера-Милдвана имеет место на протяжении большого периода времени не только у людей, но и у животных. Мы использовали данные по выживаемости крыс в течение двух временных интервалов: 19561965 годы и 1980-1990 годы. Более того, эти популяции крыс жили не только в разное время, но и на разных континентах - одна субпопуляция - в Швейцарии, а другая в США. Тем не менее, корреляция Стрелера-Милдвана между параметрами функции Гомпертца для такой популяции оказалась достаточно высокой, что свидетельствует о биологической значимости этого явления. Такой результат для исторической динамики смертности животных был получен впервые в нашей работе.

При анализе исторической динамики смертности людей, многие исследователи отмечали, что кривые выживания ректангулизируются с течением времени (Wilmoth 1998, Yashin A.I и др. 1991), что фактически и означает наличие обратной корреляции между величиной средней ПЖ и дисперсией. Как показано в нашей работе, это соотношение имеет место потому, что реальная дисперсия не превышает значение, при котором наблюдается максимум величины средней ПЖ. Увеличение величины средней

ПЖ людей связано, по-видимому, с успехами в области медицины и улучшением социально-бытовых условий, т. е. с действием социальных факторов. При этом оказалось, что в большей степени эти изменения затронули короткоживущую часть популяции людей. Максимальная же продолжительность жизни не сильно увеличилась, т.е. величина средней ПЖ возросла, а дисперсия (геторогенность популяции по ПЖ) уменьшилась. Проведённый анализ открывает пути к пониманию механизмов этого явления. Наличие точки пересечения кривых интенсивности смертности диктуется, по-видимому, биологией старения и смертности, а следствием этого оказывается то, что дисперсия распределения ПЖ людей убывает при увеличении продолжительности жизни за счёт воздействия социальных факторов. Таким образом, происходит, по-видимому, действие как биологических, так и социальных факторов на динамику распределения ПЖ людей.

Реально наблюдаемая дисперсия распределения ПЖ животных близка к той, при которой достигается максимальная величина средней ПЖ (как, например, у крыс) и никакой ректангулизации при этом не наблюдается. Возможно, линейные животные (крысы, мыши), живущие в комфортных лабораторных условиях достигли состояния с максимальной ПЖ.

Показанная нами возможность расширения интервала линеаризации до 10-110 лет означает, по нашему мнению, согласованную деформацию всей кривой в целом, а не независимое изменение ее частей. В XX веке эти изменения происходили таким образом, что наибольшей степени затронули короткоживущую часть популяции.

Выводы.

1. Показано, что закономерности в динамике распределения ПЖ людей не зависят от аналитического описания выживаемости и, следовательно, характеризуют явление, а не модель, идентифицированную на фактическом материале созданной единой базы данных по выживаемости людей из 17 развитых стран за большой исторический период.

2. Аналитически прогнозируется дальнейшая динамика распределения ПЖ и его характеристик: стабилизация модального возраста и средней ПЖ в районе 100 лет.

3. Показано, что у различных биологических видов наиболее чувствительными к изменению внешних условий оказываются разные возрастные группы в популяции, что отражается в обнаруженных различия в динамике распределения ПЖ: в популяции D. melanogaster увеличение средней ПЖ достоверно коррелирует с увеличением дисперсии ПЖ, в популяции крыс эти две величины достоверно не коррелируют между собой, у людей наблюдается достоверная обратная корреляция между этими величинами,

4. Получена теоретическая зависимость (в рамках модели Гомпертца) между величинами средней ПЖ и дисперсии, которая имеет нелинейный характер и хорошо согласующаяся с реальными данными. Наличие и знак корреляции между средней ПЖ и дисперсией ПЖ определяется численными значениями параметров распределения ПЖ каждого биологического вида и местом локализации характеристик распределения на аналитической кривой.

Публикации по теме диссертации.

1. А. В. Кременцова, А.А. Конрадов Историческая динамика распределения продолжительности жизни человека.// Успехи геронтологии .-2000 г.-т.8.- С. 14-21.

2. А.В. Кременцова Сходство и различие в закономерности смертности людей и животных // Успехи геронтологии.- 2004.- т. 15.

3. А.В. Кременцова, А.А. Конрадов Историческая динамика распределения продолжительности жизни людей.// Сборник трудов IV международного симпозиума «Биологические механизмы старения»: Харьков.-2000г.- С.5

4. А. В. Кременцова, А. А. Конрадов Некоторые результаты анализа исторической динамики распределения продолжительности жизни людей// Клиническая геронтология,- 2000г.- т.6.- № 7-8.- С. 103

5. Кременцова А. Закономерности исторической динамики смертности людей.// Сборник трудов конференции «Молодёжная школа «Современные проблемы биохимической физики» ИБХФ РАН ВУЗы.» .-Москва: 2000

6. Krementsova А.В., Konradov А.А. "Historical dynamic of human lifespan distribution (longitudinal Gompertzian analyses).// Успехи геронтологии .- 2000.-№ 5.- С. 60

7. Кременцова А.В. Различия и закономерности динамики распределения продолжительности жизни человека и животных.// Сборник трудов V Международного симпозиума «Биологические механизмы старения»: Харьков.-2002г.-С. 16

8. Krementsova A.V., Konradov А.А. The differences and regularities of lifespan dinamics for human and animal populations // Клиническая Геронтология.-2002.- т.8.- С.96

9. Гузаева К. В., Кременцова А.В., Конрадов А.А. Демографический анализ смертности для групп лиц по состоянию здоровья// Сборник трудов конференции «2 молодёжная конференция ИБХФ РАН ВУЗы «Биохимическая физика». - 2002.- С.42.

10. A. Krementsova, A. Konradov "Regularities of Life-Span Dynamics for Human and Animal Populations" // Longevity, Aging and Degradation Models ed.: V.Antonov, C.Huber, M.Niculin, V.Polischook.-2004.-v.l.-S.338.

РНБ Русский фонд

2005-4 20958

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДМ 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 07.09.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 341. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Кременцова, Анна Владимировна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.L.

1.1 Кривые выживаемости, таблицы смертности и их виды.

1.2 Когортные и периодические данные.

1.3 Цензурированные данные.

1.4 Возрастная структура распределения ПЖ.

1.5 Некоторые подходы к моделированию старения популяций.

1.6 Функция Гомпертца как модель распределения ПЖ.

1.7 Функция Гомпертца-Мейкема как модель распределения ПЖ.

1.8 Корреляция Стрелера-Милдвана.

1.9 Результаты, получающиеся при использовании функции Гомпертца, как модели кривой выживаемости.

1.10 Распределение Вейбулла как модель распределения ПЖ.

1.11 Корреляция между параметрами распределения Вейбулла.

1.12 Внутренний (собственный) временной масштаб.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Материалы.

2.1.1. Банк данных выживаемости людей.

2.1.2 Банк данных выживаемости животных.

2.2 Выбор методологий.

2.2.1 Методика аппроксимации.

2.2.2 Сравнение когортных и периодических данных. Адекватность периодических данных.

2.2.3 Расширения нижней границы интервала аппроксимации.

2.2.4 Погрешности полученных оценок, связанные с не полнотой данных.

2.2.5 Оценка погрешности аппроксимации выживаемости крыс.

Глава 3. Моделирование исторической динамики распределения ПЖ

3.3 Историческая динамика характеристики распределения ПЖ

3.3 Прогноз характеристик распределения ПЖ на основании кореляционной зависимости между параметрами функции Гомпертца.

Глава 4. Сравнение результатов, полученных при моделировании исторической динамики распределения ПЖ людей функцией Гомпертца и распределением Вейбулла.

4.1 Динамика параметров распределения Вейбулла.

4.2 Динамика характеристик распределения Вейбулла.

Глава 5. Сходство и различия в закономерности смертности людей и животных.

5.1 Динамика выборочных значений средней ПЖ и дисперсии людей и животных.

5.2 Теоретическая зависимость между средней ПЖ и дисперсией.

Глава 6. Обсуждение результатов и выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Математический анализ и моделирование динамики распределения продолжительности жизни людей и лабораторных животных"

Актуальность работы. Демографическое старение населения - увеличение доли пожилых и старых людей в общей численности населения, в настоящее время охватывает практически весь мир [53]. По данным ООН, наиболее быстро растущий сегмент старческой популяции - лица 80 лет и старше [53]. Эта тенденция вызывает обоснованное беспокойство, так как увеличение доли лиц старших возрастов сопряжено с увеличением заболеваемости, инвалидности и экономического груза на работоспособную часть человечества [53]. Все это приводит к увеличению общественного и научного интереса к проблемам демографии, теоретической и экспериментальной геронтологии. В ООН существует специальная программа исследований по вопросам старения в 21-м веке.

В течение последних 160 лет средняя продолжительность жизни (ПЖ) в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 месяца в год [86, 66]. В 1840 году эта величина у женщин (Швеция) составляла 45 лет, а к 2000 г. у женщин (Япония) она достигла 85 лет. Большая часть прироста этой величины была обусловлена снижение смертности в младших возрастных группах [41]. Это явление получило в литературе специальное название «compress of morbidity» [41]. По видимому, эти изменения связаны с прогрессом личной и общественной гигиены, улучшением жилищных условий и медицинского обслуживания, улучшением питания. Поэтому проблема прогноза дальнейших изменений распределения ПЖ вызывает большой интерес у специалистов [40, 41, 67, 90, 87].

Одним из интенсивно развивающихся направлений на стыке биологии, математики и демографии стало исследование динамики распределения продолжительности жизни (ПЖ) людей и лабораторных животных. Целесообразность применения математического аппарата развитого в демографии, в геронтологических исследованиях не вызывает сомнений. Однако следует подчеркнуть, что перед демографией стоят иные, чем перед популяционной геронтологией задачи. Изучая одно и то же реальное явление (возрастное увеличение смертности) геронтологи видят в нём проявление старения на популяционном уровне, а демографы - естественное движение населения. Если первых интересует, почему с возрастом увеличивается смертность, то для вторых - это объективная реальность, которую следует учитывать при построении демографических моделей. Математические методы, имитационное моделирование и системный анализ объектов сложной структуры не только увеличивают эффективность геронтологических исследований, но и открывают принципиально новые возможности [19, 16].

Увеличение вероятности смертности, по-видимому, является фундаментальным проявлением старения. Это явление нашло свое отражение во многих определениях старения [58, 22]. Изучение смертности лабораторных животных широко применяется для определения эффективности действия геропротекторов, т.е. веществ, которые замедляют старение [3, 39, 61, 26]. Актуальной задачей является сравнение динамики смертности человека и лабораторных животных, и выяснение, какие именно результаты по выживаемости и старению лабораторных животных возможно перенести на человека.

В связи с ростом загрязнения окружающей среды приобретает актуальность проблема ее влияния на ПЖ организмов. Под факторами среды будем иметь в виду как благоприятные, так и неблагоприятные воздействия: радиационное и химическое загрязнение, улучшение медицинского обслуживания, улучшение социально-бытовых условий, успехи фармакологии, изменения в питании, эпидемии, войны и др. Все эти факторы, изменяя скорость старения и смертности, отражаются на распределении ПЖ людей.

Цели работы. Изучение закономерностей динамики распределения ПЖ у человека и животных выявление роли биологических и социальных факторов в закономерности динамики распределения ПЖ.

Задачи исследования.

1 .Сформировать банк данных по выживаемости людей и животных. Проанализировать историческую динамику распределения продолжительности жизни (ПЖ) людей, используя аппроксимационные модели выживаемости.

2. На основании проделанного анализа попытаться предсказать будущую динамику распределения ПЖ людей.

3. Сравнить результаты, полученные с помощью различных моделей смертности.

4. Сравнить динамику распределения продолжительности жизни (ПЖ) нескольких поколений людей и животных. Выявить общие для них закономерности.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Кременцова, Анна Владимировна

Выводы.

1. Показано, что закономерности в динамике распределения ПЖ людей не зависят от аналитического описания выживаемости и, следовательно, характеризуют явление, а не модель, идентифицированную на фактическом материале созданной единой базы данных по выживаемости людей из 17 развитых стран за большой исторический период.

2. Аналитически прогнозируется дальнейшая динамика распределения ПЖ и его характеристик:: стабилизация модального возраста и средней ПЖ в районе 100 лет.

3. Показано, что у различных биологических видов наиболее чувствительными к изменению внешних условий оказываются различные возрастные группы в популяции, что отражается в обнаруженных различия в динамике распределения ПЖ: в популяции D. melanogaster увеличение средней ПЖ достоверно коррелирует с увеличением дисперсии ПЖ, в популяции крыс эти две величины достоверно не коррелируют между собой, у людей наблюдается достоверная обратная корреляция между этими величинами,

4. Получена теоретическая зависимость (в рамках модели Гомпертца) между величинами средней ПЖ и дисперсии, которая имеет нелинейный характер и хорошо согласующаяся с реальными данными. Наличие и знак корреляции между средней ПЖ и дисперсией ПЖ определяется численными значениями параметров распределения ПЖ каждого биологического вида и местом локализации характеристик распределения на аналитической кривой.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Кременцова, Анна Владимировна, Москва

1. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Биоэсхотология: основные направления и первые результаты исследований. // Успехи геронтологии.- 1997.-Вып.1 .- С.41-46.

2. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы). // Успехи геронтологии.-2000.-Вып.4.-С.55-74

3. Анисимов В.Н. "Молекулярные и физиологические механизмы старения" С.-П.: Наука.- 2003г.-468с.

4. Курс демографии. Под ред. Боярского А.Я. изд.З, М.: Финансы и статистика.- 1985г.-391с.

5. Гаврилов, JI. А. и Гаврилова, Н. С. "Биология продолжительности жизни" М.: Наука.-1991 г.-280с.

6. Гаврилов JI.A., Гаврилова Н.С. и Ягужинский Н.С. Основные закономерности старения и гибели животных с точки зрения теории надёжности // Журнал Общей Биологи.-1978.-т.39.-С.734-742.

7. Гродзинский Д.М., Войтенко В.П., Кутлахмедов Ю.А., Кольтовер В.К. Надёжность и старение биологических систем.-Киев:Наукова думка, 1987.-176с.

8. Ермаков С.П., Гаврилова Н.С. Первичная статистическая обработка данных по выживаемости организмов// Сб. Итоги науки и техники. Сер. Общие проблемы биологии ред. Е.Б. Бурлаковой и JI.A. Гаврилова М: ВИНИТИ.-1987.-284с.-т.6.- С.230-276.

9. Измайлов Д.М., Обухова JI.K., Конрадов А.А. и др. Корреляционный анализ взаимосвязи параметров геомагнитного поля и продолжительности жизни D. melanogaster II Химическая физика.-1995,- т.14(11).- С. 95-101.

10. Ю.Кольтовер В. К. Надёжность ферментной защиты клетки отсупероксидных радикалов и старение // Докл. АН СССР, 1981, т. 256, №1, стр.199

11. Кольтовер В. К. Надёжность ферментативных систем и молекулярные механизмы старения // Биофизика.-1982.-т.27.-№4.-с.614.

12. Кольтовер В. К., Андрианова 3. С. и Иванова А. Н. Моделирование кривых выживания и смертности популяций человека на основе теории надёжности // Известия Академии наук, сер. Биологическая .-1993.-С.121-129.

13. Кольтовер В. К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтологии.-1998.-Вып.2.-с. 3742.

14. Кольтовер В. К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтологии.-2000.-Вып.4,- с. 33-40.

15. Конрадов А.А., Кутыркин В.А "Распределение продолжительности жизни человека и его историческая динамика."- Препринт,-Черноголовка.- 1988

16. Крутько В.Н., Славин М.Б., Смирнова Т.М. Математические основания геронтологии.- Москва.- УРСС.- 2002.-384с.

17. Мамаев, В. Б., Наджарян, Т. Л. Кинетический анализ смертности. Подход к созданию количественной геронтологии. //Итоги науки и техники.- Сер. Общие проблемы биологии.- 1987.-вып.6.- С. 106-154

18. Мыльников С. И. and Смирнова А. Н. Оценка наследуемости основных параметров старения у Drosophila melanogaster 11 Генетика.-1997.-т.З 3 .-С.616-622.

19. Новосельцев, В. Н., Новосельцева, Ж. А. и Яшин, А. И. Старение насекомых II. Гомеостатическая модель // Успехи геронтологии.-2000.-Ж4.-С. 132-140.

20. Стрелер Б. «Время, клетки и старение» М.: Мир.- 1964 г.-272с.

21. Azbel М. Y. Phenomenological Theory of Mortality and Aging // Physica A.-1998.-V. 249.-P.472-481

22. Bains W. Statistical Mechanic Prediction of Non-Gomperzian Ageing in Extremely Aged Populations // Mechanisms of Ageing and Development.-2000.-v. 112.-S.89-97.

23. Beard R.E. Note on some mathematical mortality models.// The Life Span of Animals/ Eds. Wolstenholme G.E.W. and O'Conner M. Boston: Little, Brown and Company; 1959, стр. 302-311.

24. Boxenbaum H., Mccullough С. В., and Dicarlo F. J. Mortality Kinetics in Toxicology Studies //Drug Metabolism Reviews.-1985.-v.16.-P321-362.

25. Carey J. R., Liedo P., Orozco D., and Vaupel, J. W. Slowing of Mortality-Rates at Older Ages in Large Medfly Cohorts // Science.-1992.-v.258.-S.457-461.

26. Carnes B. A. and Olshansky S. J. Evolutionary Perspectives on Human Senescence // Population and Development Review.-1993.-v.19.-S.793-806.

27. Carnes BA and Olshansky SJ. Heterogeneity and its biodemographic implications for longevity and mortality// Experimental Gerontology.-2001.-V.36.-S.419-430.

28. Dolejs J. The Extension of Gompertz Law's Validity // Mechanisms of Ageing and Development.-1997.-v.99.-S.233-244.

29. Dolejs J. Mortality From Congenital Anomalies // Mechanisms of Ageing and Development.-1998.-v.l05.-P.319-332.

30. Drapeau M. D., Gass E. K., Simison M. D., Mueller L. D., and Rose M. R. Testing the Heterogeneity Theory of Late-Life Mortality Plateaus by Using Cohorts of Drosophila Melanogaster II Experimental Gerontology.-2000.-v.35.-S.71-84.

31. Eakin T. Intrinsic Time Scaling in Survival Analysis Application to Biological Populations // Bulletin of Mathematical Biology.-1994.-v.56.-S. 1121-1141.

32. Eakin, T. and Witten, M. A Gerontological Distance Metric for Analysis of Survival Dynamics// Mechanisms of Ageing and Development.-1995.-V.78.-S.85-101.

33. Eakin T. and Witten M. How Square Is the Survival-Curve of a Given Species //Experimental Gerontology.-1995.-v.30.-S.33-64.

34. Emanuel N.M., Obukhova L.K. Types of experimental delay in aging patterns //Experimental Gerontology.-1978.-v. 13.-S.241-245.

35. Gavrilov L. A. and Gavrilova N. S. The Reliability Theory of Aging and Longevity // Journal of Theoretical Biology .-2001.-V.213.-S.527-545.

36. Golubev, A. Does Makeham make sense? //Biogerontology.-2004.-v. 5.-S. 159-167.

37. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality and on a new mode determining life contingencies // Philosophical Transactions of the Royal Society of London Ser A.-1825.-v.115.- P.513-585

38. Hirsch H. R. Do Intersections of Mortality-Rate and Survival Functions Have Significance // Experimental Gerontology.-1995.-v.30.-:P. 147-167.

39. Juckett D. A. and Rosenberg B. Human-Disease Mortality Kinetics Are Explored Through a Chain Model Embodying Principles of Extreme Value Theory and Competing Risks // Journal of Theoretical Biology.-1992.-v. 155.-P.463-483.

40. Juckett D. A. and Rosenberg B. Comparison of the Gompertz and Weibull Functions as Descriptors for Human Mortality Distributions and Their Intersections // Mechanisms of Ageing and Development .-1993.-v.69.-S.l-31.

41. Kalache A., Gatti A. Active ageing: a policy framework// Успехи геронтологии.- 2003, v. 11.-S.7-18

42. Leung K.-M., Elashoff R. M., and Afifi A. A. Censoring issues in survival analysis // Annual Review of Public Health.-1997.-v.18.-S.83-104.

43. Llorca, J., Prieto, M. D., and Delgado-Rodriguez, M. Gompertzian Analysis of Ischemic Heart Disease Mortality in Spain, 1951-1992 // Revista Espanola De Cardiologia.-1998.-v.51.-S.467-472

44. Llorca J., Prieto M. D., and Delgado-Rodriguez M. Increase in Cervical Cancer Mortality in Spain, 1951-1991 // Journal of Epidemiology and Community Health.-1999,-v. 53.-S.408-411.

45. Makeham, W.M. On the low of mortality and the construction of annuity tables // Journal of the institute of actuaries.-v.l 860.-V.6.-S. 301-310.

46. Medvedev Z. A. An Attempt at a Rational Classification of Theories of Ageing // Biological Review.-1990.-v.65.-S.375-398.

47. Miller A. R. The Distribution of Wearout over Evolved Reliability Structures // Journal of Theoretical Biology.-1989.-v. 136.-S.27-46.

48. Miquel J., Oro J.kL., Bench K.G., Atlan H. Effect of temperature on the life span vitality and fine structure of Drosophila melanogaster II Mechanisms of Ageing and Development.-1976.-v.5.-P.347-370.

49. Neafsey P. J., Lowrie W. В., Cross F. T. A Mortality Kinetics Approach to Characterizing the Fractionated Exposure-Mortality Response Relationship of Radon Progeny // Mechanisms of Ageing and Development.-1995 .-v.83 .-P.65-85.

50. Neilson S., Robinson I., and Kondo K. A New Analysis of Mortality From Motor-Neuron Disease in Japan, 1950-1990 Rise and Fall in the Postwar Years // Journal of the Neurological Sciences.-1993.-v.117.-S.46-53.

51. Neilson S., Robinson I., Rose F. C., and Hunter M. Rising Mortality From Motor-Neuron Disease an Explanation // Acta Neurologica Scandinavica.-1993 .-v. 87.-S. 184-191.

52. Partridge L, Barton NH Optimality, mutation and the evolution of ageing // Nature.-1993.-V362(6418).-S.305-311.

53. Pletcher S. D. and Neuhauser C. Biological Aging Criteria for Modeling and a New Mechanistic Model // International Journal of Modern Physics C.-2000.-V. 11 .-S.525-546.

54. Prieto M. D., Llorca J. and Delgado-Rodriguez M. Longitudinal Gompertzian and Weibull Analyses of Adult Mortality in Spain (Europe), 1900-1992// Mechanisms of Ageing and Development.- 1996.-V.90.-P.3 551.

55. Riggs J. E. Longitudinal Gompertzian Analysis of Adult Mortality in the United-States, 1900-1986 // Mechanisms of Ageing and Development. -1990.-V.54.-P.235-247.

56. Riggs J. E. Bladder-Cancer Mortality in the United-States, 1951-1989 -Increased Environmental Carcinogenesis in Men // Regulatory Toxicology and Pharmacology.-1994.-v.20.-S. 187-197.

57. Riggs J. E. and Hobbs G. R. Nonrandom Sequence of Slope-Intercept Estimates in Longitudinal Gompertzian Analysis Suggests Biological Relevance // Mechanisms of Ageing and Development.-1998.-v.100.-P.269-275.

58. Riggs J. E. and Millecchia R. J. Using the Gompertz-Strehler Model of Aging and Mortality to Explain Mortality Trends in Industrialized Countries // Mechanisms of Ageing and Development.-1992.-V.65.-P.217-228.

59. Rosenberg В., Kemeny G., Smith L. G., Skurnick I. D., Bandurski M.J. The kinetics and thermodynamics of death in multicellular organisms // Mechanisms of Ageing and Development.-1973.-v.2.-P.275-293.

60. Sacher G. A. Life table modification and life prolongation. In C.E. Finch and L. Hayflick (eds.) Handbook of the biology of aging. Van Nostrand Reinhold, New York, 1977, pp.582-638.

61. Schelettwein-Gsell D. Survival curves of an old age rat colony//Gerontologia.-1970.- v.16.- p.l 11-115.

62. Semsei I. On the nature of aging // Mechanisms of Ageing and Development .-2000.-V.117.-S.93-108.

63. Shao Z. H., Gao W. L., Yao Y. M., Zhuo Y. S., and Riggs J. E. The Dynamics of Aging and Mortality in the Peoples-Republic-of- China, 1957-1990 // Mechanisms of Ageing and Development-1993.-v.67.-P.239-246.

64. Strehler B. L. and Mildvan A. S. General Theory of Mortality and Aging// Science.-1960,-v. 132, 14-21.

65. Vaupel J.W. Relative risks: frailty models of life history data // Theoretical Population Biology.-1990.-V.37.-S.220-234.

66. Weibull W. A Statistical Distribution Function of wide applicability // Journal of applied mechanics.-1951.-v. 18.-S.293-297.

67. Wilmoth J. R. Demography of Longevity: Past, Present, and Future Trends // Experimental Gerontology.-2000.-V.35.-S.l 111-1129.

68. Wilmoth J. R., Deegan L. J., Lundstrom H., and Horiuchi S. Increase of Maximum Life-Span in Sweden, 1861-1999 // Science.-2000.-v.289.-S.2366-2368.

69. Wilmoth J. R. and Horiuchi S. Rectangularization revisited: variability of age at death within human populations// Demography.- 1999.- v.36.-pp.475-495

70. Wilson D. L. The Analysis of Survival (Mortality) Data Fitting Gompertz, Weibull, and Logistic Functions // Mechanisms of Ageing and Development.-1994.-v.74, 15-33.

71. Witten M. Might Stochasticity and Sampling Variation Be a Possible Explanation for Variation in Clonal Population Survival Curves // Mechanisms of Ageing and Development.-1994.-v.73.-S.223-248.

72. Yashin A.I., Begun A.S., Boiko S.I., Ukraintseva S.V., Oeppen J. The new trends in survival improvement require a revision of traditional gerontological concept // Exp Getontol.- 2001V.37.-S. 157-167.

73. Yashin A.I., Iachine I.A. How frailty models can be used for evaluating longevity limits: taking advantage of an interdisciplinary approach.// Demography.-1997.- v.34(l).- pp.31-48.

74. Zuev S. M., Yashin A. I., Manton K. G., Dowd Ed., Pogojev I. В., and Usmanov R. N. Vitality Index in Survival Modeling: How Physiological Aging Influences Mortality // Journal of Gerontology: BIOLOGICAL SCIENCES.-2000.-V.55A.-S.B10-B19.