Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Параметрический анализ выживаемости облученных животных

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кадырова, Наталья Олеговна

Введение.

Глава I, Основные задачи статистического анализа данных о выживаемости. Их постановка и обзор методов решения

§ I.I. Различные типы цензурированиях данных . . ю

§ 1.2. Обзор методов непараметрического анализа данных о выживаемости.

§ 1.3. Обзор методов параметрического анализа данных о выживаемости.

§ 1.4. Параметрический анализ экспериментальных данных о выживаемости в радиобиологических исследованиях

Глава 2. Распределение продолжительности жизни облученных животных при одной форме радиационной гибели

§ 2.1. Формальная модель процессов лучевого поражения и пострадиационного восстановления 51 организма

§ 2.2. Некоторые свойства функции tyn(t)

§ 2.3. Максимально-правдоподобные оценки неизвестных параметров распределения продолжительности жизни с^ (t)

§ 2.4. Анализ экспериментальных данных.

Глава 3. Распределение продолжительности жизни облученных животных при нескольких формах радиационной гибели

§ 3.1. Математическая модель развития острой лучевой болезни организма при наличии двух форм радиационной гибели

§ 3.2. Идентифицируемость распределения

§ 3.3. Максимально-правдоподобные оценки неизвестных параметров распределения Q(t) • •

§ 3.4. Случай нескольких форм радиационной гибели

§ 3.5. Анализ экспериментального материала

Глава 4. Распределение продолжительности жизни животных в условиях острого двукратного облучения

§ 4Л. Случай двух равных фракций.

§ 4.2, Анализ экспериментального материала с использованием модели (4.1)

§ 4.3. Другой подход к анализу выживаемости двукратно облученных животных

Введение Диссертация по биологии, на тему "Параметрический анализ выживаемости облученных животных"

Актуальность проблемы. Продолжительность жизни животных после радиационных воздействий является основным критерием их радиопоражаемоети. Регистрация сроков гибели экспериментальных животных сопровождает практически любое радиобиологическое исследование процессов лучевого поражения и пострадиационного восстановления организма. Традиционная постановка такого рода экспериментов предусматривает определение доли выживших в течение некоторого фиксированного интервала времени после облучения животных и изучение изменений этой доли в зависимости от дозы или протяженности радиационного воздействия. Предложен ряд специальных методов количественного анализа данных, получаемых при такой постановке радиобиологического эксперимента (Е.А.Жербин и др., 1970; И.Г.Акоев и др., 1975; Г.М.Обатуров, 1976; И.Б.Кеи-рим-Маркус, 1976; Б.Н.Жердин, 1977; В.Л.Гозенбук, И.Б.Кеирим-Маркус, 1977, 1983; А.В.Шафиркин, 1983).

Очевидно, однако, что при подобном подходе не используется содержащаяся в выборочных данных информация о динамике гибели животных внутри интервала наблюдения. Кроме того, предложенные методы оценки зависимостей "доза-эффект" не учитывают того обстоятельства, что данные о выживаемости облученных животных, как правило, оказываются неполными, т.е. цензурированиями и сгруппированными.

С другой стороны, существует обширная биоматематическая литература (Laga(cos,1979; Lee, 1980; Etandt- Johnson, Johnson, 1980), посвященная статистическое анализу неполных выборочных данных о выживаемости биологических объектов. Развитие этого направления техники статистического вывода, ориентированного, главным образом, на задачи анализа результатов клинических испытаний, привело к появлению теории непараметрического оценивания показателей выживаемости по неполным наблюдениям над случайной величиной - продолжительностью жизни членов исследуемой популяции. Эти методы, безусловно, применимы и к анализу результатов радиобиологического эксперимента. Однако непараметрический подход не позволяет экстраполировать оценки показателей выживаемости за пределы интервала наблюдения и интерпретировать экспериментальный материал в содержательных радиобиологических понятиях. Расширение возможностей статистического анализа может быть достигнуто путем теоретического вывода закона распределения продолжительности жизни облученных животных применительно к конкретной схеме радиобиологического эксперимента.

Такой подход, создающий основу параметрического анализа данных о выживаемости облученных животных, получил развитие в ряде работ отечественных авторов (Й.Г.Акоев, 1970; И.Г.Акоев и др., 1972; Б.И.Розенфельд и др., 1982). Но предложенные в этих работах модели выживаемости построены без учета динамики процессов пострадиационного восстановления организма. Статистическим же аспектам параметрического оценивания показателей выживаемости при тех или иных планах радиобиологического эксперимента в литературе не уделялось достаточного внимания.

Настоящая работа посвящена развитию параметрического подхода к задачам статистического анализа данных о выживаемости в направлении дальнейшего обобщения модели, лежащей в основе теоретического вывода распределения продолжительности жизни животных после острых радиационных воздействий.

Цель работы. Создать математическое обеспечение статистического анализа данных о выживаемости животных после острого лучевого поражения.

Основные задачи работы.

1. Развить вероятностное описание процессов лучевого поражения и пострадиационного восстановления организма, позволяющее получить аналитический вид распределения продолжительности жизни облученных животных.

2. Разработать методы параметрического анализа цензуриро-ванных данных о выживаемости облученных животных при одной и нескольких формах радиационной гибели.

3. Обобщить методы анализа данных о выживаемости, разработанные для однократного острого лучевого воздействия, на случай простейшего (две одинаковые фракции) режима фракционированного облучения.

4. Создать пакет прикладных программ (ПШ), реализующих методы непараметрического и параметрического анализа данных о выживаемости облученных животных.

5. Апробировать разработанный ПШ на конкретном экспериментальном (собственном и литературном) материале и уточнить границы применения предложенных методов.

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, шести выводов и одного приложения. Математический аппарат изложен на прикладном уровне строгости. Объем работы составляет \Zb страницымашинописного текста, включающего II рисунков и 10 таблиц. В списке цитируемой литературы 141 наименование работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Кадырова, Наталья Олеговна

выводы

1. Предложен новый метод параметрического анализа сроков гибели животных цосле острого радиационного воздействия. Метод основан на теоретическом выводе распределения продолжительности жизни облученных животных, параметры которого (интенсивности лучевого поражения и пострадиационного восстановления, число уровней повреждения организма) имеют вполне определенный радиобиологический смысл. Алгоритм построения максимальноv правдоподобных оценок этих параметров реализован на ЭВМ^и его свойства исследованы средствами имитационного моделирования.

2. Развит метод вероятностного описания и статистического анализа сроков гибели облученных животных при нескольких радиационных синдромах, который позволяет получать оценки долей животных в популяций, погибающих от различных причин. Установлены условия идентифицируемости модели нескольких форм радиационной гибели.

3. Результаты анализа экспериментальных данных с использованием предложенной модели свидетельствуют о том, что при экранировании части костного мозга резко повышается способность организма к пострадиационному восстановлению, в то время как величина лучевого повреждения и доли животных,погибших от различных радиационных синдромов, практически не изменяются по сравнению с соответствующими величинами при тотальном облучении животных в тех же условиях.

4. Получено обобщение предложенной модели на случай развития острой лучевой болезни в условиях двукратного облучения

- 107 животных равными дозами. Качественное поведение модели динамики выживаемости животных при фракционированном облучении согласуется с рядом радиобиологических наблюдений; однако, количественный анализ конкретных экспериментальных данных показал, что процессам поражения и восстановления свойственна значительная нестационарность, существенно осложняющая задачу идентификации параметров модели.

5. Удовлетворительное вероятностное описание продолжительности жизни животных после двукратного облучения при сохранении свойства стационарности модели лучевого поражения я пострадиационного восстановления получено путем включения в число неизвестных параметров модели характеристики состояния объекта к моменту второго радиационного воздействия.

6. Разработан и апробирован на экспериментальном материале пакет прикладных программ, реализующий методы непараметряческо-го и параметрического (на основе предложенного распределения продолжительности жизни облученных животных) анализа неполных данных о выживаемости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе рассмотрены задачи вероятностного описания и статистического анализа выживаемости животных после острого лучевого поражения.

Предложена математическая модель развития острой лучевой болезни организма, построенная на основе формальных представлений количественной радиобиологии с использованием аппарата теории однородных марковских процессов рождения и гибели с двумя поглощающими барьерами.

Основной содержательной предпосылкой модели является гипотеза о поэтапном формировании радиационного поражения на различных уровнях биологической интеграции с определяющим участием репарационных процессов (И.Г.Акоев,1970; И.Б.Бычковская,1970; Г.С.Стрелин,1978).

В рамках модели возможен вывод распределения продолжительности жизни облученных животных,параметры которого наделены конкретным радиобиологическим смыслом. Новое параметрическое семейство распределений продолжительности жизни включает распределение, предложенное ранее в работе И.Г.Акоева и соавт.(1972), как частный случай при исключении из математической формализации процессов пострадиационного восстановления организма.

Вероятностное описание динамики гибели облученных животных в случае нескольких радиационных синдромов осуществлено на основе схемы, при которой одна форма гибели исключает все остальные. Распределение продолжительности жизни при этом моделируется как смесь распределений для отдельных радиационных синдромов. Установлены условия идентифицируемости такой смеси.

С помощью имитационных экспериментов на ЭВМ показана возможность построения максимально-правдоподобных оценок параметров распределений, как при одной, так и при нескольких формах радиационной гибели.

На основе предложенной модели развиты некоторые подходы к решению задачи анализа выживаемости животных в условиях фракционированного облучения.

Один из подходов основан на включении в число неизвестных параметров модели величины,характеризующей состояние облученного объекта в момент второго воздействия. Он дает хорошее согласие теоретических показателей выживаемости с экспериментальными.

Другой подход, более полно использующий вероятностную структуру исходной модели развития острого лучевого поражения млекопитающих, может позволить прогнозировать распределение сроков гибели животных, подвергнутых двукратному облучению равными дозами, по эффекту, наблюдаемому после однократного облучения, в зависимости от интервала времени между двумя последовательными радиационными воздействиями. На основании проведенных имитационных экспериментов на ЭВМ можно утверждать, что этот подход может быть полезным инструментом исследования в области практической радиобиологии. Поскольку качественное поведение модели динамики выживаемости животных при фракционированном облучении согласуется с рядом результатов радиобиологических экспериментов (С.П.Яр-моненко, Г.М.Айрапетян,1966; И.Б.Бычковская,1970; Г.М.Аветисов и др.,1980; Р.Н.Зайцева, Г.М.Аветисов,1980). Однако, он предъявляет более высокие требования к точности регистрации времен наступления событий, изучаемых в данном радиобиологическом эксперименте.

На основании анализа предложенных в литературе методов решения наиболее важных задач статистического анализа данных о выживаемости с учетом их специфической черты-неполноты исследуемых выборок - разработан пакет прикладных программ (ППП), реализующий методы как непараметрического, так и параметрического анализа данных с использованием предложенного распределения продолжительности жизни облученных животных.

ППП предназначен для решения следующих задач:

I. Непараметрический анализ данных о выживаемости по неполным выборкам

1) построение PL -оценки функции выживаемости £Ct) и вычисление асимптотической дисперсии оценки в точках, где она терпит разрывы,

2) вычисление оценок среднего я медианного времени жизни,

3) построение доверительных интервалов для вероятностей выживания,

4) построение доверительной полосы для функции выживаемости,

5) построение обобщенной оценки функции выживаемости для неоднородной популяции,

6) сравнение двух кривых выживаемости с помощью логрангового критерия значимости и обобщенного критерия Вилкоксона,

7) построение оценок всех трех функций » "S(t), описывающих выживаемость, по life-table -методике,

8) сравнение двух функций выживаемости с помощью критерия, основанного на Wmh -статистике.

П. Параметрический анализ данных о выживаемости облученных животных по неполным выборкам , I) оценивание параметров распределения продолжительности жизни в случае одной формы гибели методом максимального правдоподобия и вычисление асимптотических дисперсий оценок,

2) оценивание параметров распределения продолжительности жизни при двух радиационных синдромах методом максимального правдоподобия и вычисление асимптотических дисперсий оценок,

3) прогнозирование функции выживаемости животных, подвергнутых двукратному облучению равными дозами, по эффекту после однократного облучения в зависимости от интервала времени между фракциями,

4) последовательное сравнение двух кривых выживаемости при показательном распределении продолжительности жизни животных.

ШШ реализован средствами языка Ф0РТРАН-1У на ЭВМ EC-I022 и апробирован на клиническом (выживаемость онкологических больных в условиях лучевой терапии) и экспериментальном (выживаемость облученных животных) материале.

Комплекс программ (I) предназначен для оперативной предварительной статистической обработки неполных выборочных данных.Он позволяет наглядно представить, быстро оценить и сравнить для различных групп объектов основные показателя выживаемости.

Комплекс программ (П) расширяет прикладные возможности статистического анализа выживаемости облученных животных. При этом предметом анализа становятся легко интерпретируемые по радиобиологическому смыслу величины: интенсивности лучевого поражения и пострадиационного восстановления организма, количество уровней повреждения для данного биологического вида, доли животных в популяции, гибнущих от различных причин (радиационных синдромов).

Так,результаты сравнительного анализа выживаемости крыс, облученных тотально (I) и с экранированием части костного моз

- 105 га (2), средствами ГШП дают основание предположить, что в случае (2) значительно повышается репарационная способность организма. При этом величина лучевого повреждения и доли животных, погибших от костно-мозгового и желудочно-кишечного синдромов практически не изменяются по сравнению со случаем (I). Эта гипот-теза согласуется с выводами ряда авторов (В.А.Кузина,1970;В.И. Сусликов,1973; Г.С.Стрелин,1978; Н.Ф.Гронская, Г.С.Стрелин, 1982), изучавших феномен лучевого повреждения организма при частичном экранировании костного мозга.

Предложенная в работе модель и разработанная на ее основе методика статистического анализа предназначены для исследования количественных и временных закономерностей процессов острого лучевого поражения и пострадиационного восстановления организма, а также будут полезны при поиске путей направленного влияния на эти процессы.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кадырова, Наталья Олеговна, Ленинград

1. Аветисов Г.М., Жаркова Г.П., Зайцева Р.Н. Состояние радиочувствительных систем крыс после равномерного и неравномерных облучений. Радиобиология, 19806, т.XX, вып.2, с.222-226.

2. Акоев И.Г. Проблемы постлучевого восстановления. -М.: Атомиздат, 1970. 368 с.

3. Акоев И.Г. Теоретические и количественные аспекты радиационного поражения организма. В кн.: Радиационное поражениеv организма. /Под ред.И.Г.Акоева^ М.: Атомиздат, 1976, с.190-246.

4. Акоев И.Г., Максимов Г.К., Малышев В.М. Лучевое поражение млекопитающих и статистическое моделирование. М.: Атомиздат, 1972. - 96 с.

5. Акоев И.Г., Максимов Г.К., Малышев В.М. Полисистемный анализ поражения организма. В кн.: Теоретические предпосылки и модели процессов радиационного поражения систем организма. Пущино, 1975, с.123-136.

6. Барлоу Р.Е., Прошан Ф. Математическая теория надежности. М.: Советское радио, 1969. - с.488.

7. Бостанджиян В.А. Метод наибольшего праводоподобия при группированных и цензурирование выборках. Черноголовка, 1981. - 14 с. (Препринт/АН СССР, Отделение ин-та хим.физики).

8. Бычковская И.Б. Динамика пострадиационной гибели биологических объектов. М.: Атомиздат, 1970. - 200 с.

9. Гнеденко Б.В., Беляев Ю.К., Соловьев А.Д. Математические методы в теории надежности. М.: Наука, 1965. - 524 с.

10. Гозенбук В.Л., Кеирим-Маркус И.Б. Дозиметрический критерий смертности собак при общем неравномерном облучении. -Радиобиология, 1977, т.ХУЛ, вып.6, с.936-938.

11. Гозенбук В.Л., Кеирим-Маркус И.Б. Расчет модификации острого лучевого поражения собак при частичном экранировании костного мозга. Радиобиология, 1983, т.ХХШ, вып.4, с.546-549.

12. Гронская Н.Ф., Стрелин Г.С. 0 реиммиграции стволовых клеток костного мозга у мышей в рентгенологических опытах. -Докл.АН СССР, 1975, т.223, № 5, с.1276-1279.

13. Гронская Н.Ф., Стрелин Г.С. Реиммиграция стволовых клеток костного мозга у мышей. Радиобиология, 1979, т.XIX, вып.З, с.389-393.

14. Гронская Н.Ф., Стрелин Г.С. 0 значении иммобилизации крыс при облучении в защитном эффекте экранирования части костного мозга. Радиобиология, 1980, т.XX, вып.2, с.259-262.

15. Гронская Н.Ф., Стрелин Г.С. 0 восстановлении местно облученного участка костного мозга у мышей и крыс за счет миграции в него стволовых клеток. Радиобиология, 1982, т.ХХП, вып.1, с.49-53.

16. Джонсон Н., Лион Ф. Статистика и планирование эксперимента в технике и науке, т.1. М.: Мир, 1980. - 610 с.

17. Дэйвид Г. Порядковые статистики. М.: Наука, 1979. -336 с.

18. Ермаков И.А., Масарский Л.И., Червяков A.M., Вишняков Ю.С., Клестова О.В. Общее облучение крупных биологических объектов с применением ротации и специального формирования радиационного поля. Радиобиология, 1977, т.17, вып.2, с.302-305.- но

19. Жербин Е.А., Жердин Б.Н., Бесядовский Р.А., Иванов К.В. Математическая модель лучевого поражения для переноса экспериментальных данных на человека. Медицинская радиология, 1970, т.15, № 12, с.42-44.

20. Жердин Б.Н. Математическое моделирование комбинированного действия радиации и ядов. В кн.: Тиунов Л.А., Жербин Е.А., Жердин Б.Н. Радиация и яды. М.: Атомиздат, 1977, с.И9-129.

21. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток. М.: Атомиздат, 1978. - 232 с.

22. Капур К., Ламберсон Л. Надежность и проектирование систем. М.: Мир, 1980. - 604 с.

23. Кеирим-Маркус И.Б. Теория выживаемости целостного организма. Медицинская радиология, 1976, т.XXI, № 9, с.76-80.

24. Кендалл М.Д., Стьюарт А. Статистические выводы и связи, т.2. М.: Наука, 1973. - 899 с.

25. Кокс Д.Р., Смит В.Л. Теория восстановления. М.: Советское радио, 1967. - 299 с.

26. Комар В.Е., Хансон К.П. Информационные макромолекулы при лучевом поражении клеток. М.: Атомиздат, 1972, с.160.

27. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления. М.: Атомиздат, 1966. - 392 с.

28. Кузина В.А. Влияние частичной защиты кроветворной ткани на состояние функциональных свойств кишечника у облученных животных. В кн.: Материалы конференции "Роль соединительной ткани и системы крови при лучевой патологии". М., 1970,с.89-91.

29. Левин Б.Р. Теоретические основы статистической радиотехники. Кн.2. М.: Советское радио, 1975. - 392 с.

30. Ллойд Д.К., Липов М. Надежность. Организация исследования, методы, математический аппарат. М.: Советское радио, 1964. - 686 с.

31. Обатуров Г.М. Математическая модель организма человека для расчета вероятности летального исхода при неравномерном облучении. Медицинская радиология, 1976, т.XXI, № 9, с.70-75.

32. Петровский A.M. Системный анализ некоторых медико-биологических проблем, связанных с управлением лечением. Автоматика и телемеханика, 1974, № 2, с.54-62.

33. Петровский A.M., Сучков В.В., Шхвацабая И.К. Управление лечением заболеваний как проблема современной теории управления. Автоматика и телемеханика, 1973, № 5, с.99-105.

34. Райншке К. Модели надежности и чувствительности систем. М.: Мир, 1979. - с.452.

35. Розенфельд Б.И., Бут П.Г., Чибрикин В.М. Математическое моделирование и расчеты динамики гибели популяций мышей под действием облучения. Радиобиология, 1982, т.ХХП, вып.1, с.133-136.

36. Рубанович А.В. Общая модель процесса поражения и форма кривой доза-зффект: Автореф.дис.канд.биол.наук. Обнинск, 1980. - 19 с.

37. Скрипник В.М., Назин А.Е. Оценка надежности технических систем по цензурированным выборкам. Минск: Наука и техника, 1981. - 144 с.

38. Стрелин Г.С. Регенерационные процессы в развитии и ликвидации лучевого повреждения. М.: Медицина, 1978. - 208 с.

39. Сусликов В.И. Об уменьшении смертности млекопитающих от кишечного синдрома при частичном экранировании кроветворной системы или постлучевой трансплантации кроветворных клеток. -Радиобиология, 1973, т.13, вып.6, с.880-888.

40. Фихтенгольц Г.М. Курс дифференциального и интегрального исчисления. Том 2. М.: Наука, 1969. - с.431.

41. Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование. М.: Мир, 1975. - с.534.

42. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л.: Медицина, 1979. - 224 с.

43. Хуг 0., Келлерер А. Стохастическая радиобиология. -М.: Атомиздат, 1969. 184 с.

44. Циммер К.Г. Проблемы количественной радиобиологии.- М.: Госатомиздат, 1962. с.100.

45. Шаповалов В.И. (ред.). Статистические методы обработки результатов наблюдений при контроле качества и надежности машин и приборов. Материалы семинара. Л.: ДЦНТП, 1979. - 90 с.

46. Шафиркин А.В. Разработка и экспериментальное обоснование модели формирования поражения организма при протяженных воздействиях радиации: Автореф.дисс.канд.биол.наук. Пущино, 1983.- 25 с.

47. Широков A.M. Надежность радиоэлектронных устройств.- М.: Высшая школа, 1972. 272 с.

48. Шор Я.Б. Статистические методы анализа и контроля качества и надежности. М.: Советское радио, 1962. - 552 с.

49. Штойян Д. Качественные свойства и оценки стохастических моделей. М.: Мир, 1979. - 268 с.

50. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука, 1977. - 419 с.

51. Эмануэль Н.М., Евсеенко Л.С. Количественные основы клинической онкологии. М.: Медицина, 1970. - 264 с.г'- ИЗ

52. Ярмоненко С.П. Противолучевая защита организма. М.: Атомиздат, 1969. - 264 с.

53. Ярмоненко С.П., Айрапетян Г.М. Противолучевая защита и пострадиационное восстановление при повторном облучении.

54. В кн.: Защита и восстановление при лучевых повреждениях. М.: Наука, 1966, с.262-269.

55. Akimov А.А., Kozlov А.P. Time-dose factors in irradiation of mouse esophagus.-Strahlentherapie,l981,v.157,H 12,p.819-821.60* Altsimler B. Theory for the measurement of competing risks in animal experiments.-Math.Biosci.,197o,v.6,p.1-11.

56. Barr D.R.,Davidson T. A Kolmogorov-Smirnov test for censored samples.-Technom.,1973»v.15,p.739-757.

57. Basu A.P., Ghosh J.K. Identifiability of distributions under competing risks and complementary risks model.-Commun. Statist.,1980,A9 (14),p.1515-1525.

58. Berger A.,Gold R.Z. On comparing survival times.-Proceedings of the 4-th Berkeley symp.,1961,p.67-76.

59. Berry G. Design of carcinogenesis experiments using the Weibull distribution.-Biometrika,1975»v.62,p.321-329.

60. Bharucha-Reid A.T. Uote on the estimation of the number of states in a discrete Markov chain.-Experientia,1956,v.12, p.176-177.

61. Block H.W.,Savits T. Laplace transforms for classes of life distributions.-Ann.Probab.,198o,v.8,p.465-474.

62. Bloomer W.D., Adelstein S.J. The mammalian radiation survival curve.-J.Kucl.Med.,1982,v.23,p.259-265.

63. Breslow H.E. A generalized Kruskal- Ifallis test for comparing k samples subject to unequal patterns of censorship.-Biome trika,1970,v.57,p.579-594.

64. Breslow H., Crowley J. A large sample study of the life-table and product-limit estimates under random censorship.-Ann.Statist.,1974,v.2,p.437-453.

65. Breslow П., Haug С. Sequential comparison of exponential survival curves.-J.Amer.Statist.Assoc,,1972,v.67,p.691-697.

66. Breth M. Nonparametric confidence intervals for a mean using censored data.-J.Roy.Stat.Soc#,Ser.B,1976,v.38,p.251-253.

67. Campos J«L. Application of the Weibull distribution to some instances of cell survival,of neoplastic survival,and of ageing.-British J.Radiol.,1975,v.48,p.913-917. . ~

68. C»x D.R. Regression models and life-tables,-J»Royal

69. Statist.Soc.,Ser.B,1972,v.34,p.187-202.t

70. David H.A« On Chiang s proportionality assumption in the theory of competing risks«-Biometrics,1970,v.26,p.336-339.75» Davis C.E. A two-sample Wilcoxon test for progressively censored data.-Comm.Statist.,Ser.A,1978,v.7,p.389-398.

71. Dufour R., Maag U.R. Distribution results for modified Kolmogorov-Smirnov statistics for truncated or censored samples. -Technom.,1978,v.20,p.29-32.

72. Dykstra R.L.,baud P. A Bayesian nonparametric approach to reliability.-Ann.Statist.,1981,v.9,p.256-267.

73. Efron B. The two-sample problem with censored data.-Proc.of the 5-th Berkeley symp.,1967,pp.831-853.

74. Eisen M. Mathematical models in cell biology and cancer chemotherapy.-Berlin,Heidelberg,N.J.s Springer-Verlag,1979-431p.

75. Elandt-Johnson R.C. , Johnson N.L. Survival models and data analysis.-Hew YorksJ.Wiley and Sons,1980-457p.81» Elkind M.M., Sutton H. X-ray damage and recovery in mammalian cells in culture.-Nature,1959,v.184,p.1293-1295.

76. Farewell V.T.,Prentice R.L. A study of distributional shape in life testing.-Technometries,1977,v.19,p.69-75.

77. Ferguson T.S., Phadia E.G. Bayesian nonparametric estimation based on censored data.-Ann.Stat.,1979,v.7,p.163-186.

78. Porsythe А.В., Frey H.S. Tests of significance from survival data.-Сотр. and Biomed.Res.,1970,v.3,p.124-132.

79. Freeman D.H., Freeman J.I»., Koch G.G. A modified ^-approach for fitting Weibull models to synthetic life tables.-Biom.JM1978,v.20,p.29-40,

80. Gail M. A review and critique of some models used in competing risk analysis.-Biometrics,1975fV.31»p.209-222.

81. Gail M.H., Ware J« Comparing observed life-table data with a known survival curve in the presence of random censorship .-Biometrics ,1979,v. 35,p.385-391.

82. Gehan E.A. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored sample.-Biometrika,1965a,v.52,p.203-223.

83. Gehan E.A. A generalized two-sample Wilcoxon test for doubly censored data.-Biometrika,1965 b,v#52,p.650-653.

84. Gehan E.A. Estimating survival functions from the life tables.-J.Chron.Diseases,1969,v.21,p.629-644.

85. Gehan E.A., Siddiquim. Simple regression methods for survival time studies.-J.Amer.Stat.Assoc.,1973»v.68,p.848-856.

86. Gillespie M.J., Usher L. Confidence band for the Kaplan-Meier survival curve estimate.-Ann.Statist.,1979»v.7, p.920-924.

87. Groer P.G. Dose-response curves and competing risks.-Proc.ITatl.Acad.Sci.USA,1978,v.75,U 9,p.4087-4091.

88. Hall W.J., Weliner J.A. Confidence bands for a survival curve from censored idata.-Biometrika,1980,v.67,p.133-143.

89. Handbook for reporting results of cancer treatment World Health Organization.Geneva,1979.

90. Jones D., Whitehead J. Sequential forms of the log-rank and modified Wilcoxon tests for censored data.-Biometrika,1979,v.66,p.105-113.

91. Kaplan E.L., Meier P. Honparametric estimation from incomplete data.-J.Amer.Stat.Assoc.,1958,v.33,p.437-481•

92. Kodell R.L., Uelson C.J. An illness-death model for the study of the carcinogenic process using survival/sacrifice da ta.-Biome trie s,1980,v.36,p.267-278.

93. Koziol J.A., Green S.B. A Cramer-von Mises statistic for randomly censored data.-Biometrika,1976,v.63,p.465-474.

94. Koziol J.A., Petkau A.J. Sequential testing of the equality of two survival distributions using the modified Savage sta tistic.-Biometrika,1978, v. 65, p . 615-623.

95. Lagakos S.W. General right censoring and its impact on the analysis of survival data.-Biometrics,1979»v.35»P*139-156.

96. Latta R.B. Generalized Wilcoxon statistics for the two-sample problem with censored data.-Biometrika,1977,v.64,p.633-635.

97. Lee E.T. Statistical methods for survival data analysis. Lifetime learning publications.-Belmont,California,1980-,580c .

98. Mantel H. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration.-Cancer Chemother.Rep., 1966, v. 50, p.163-170.

99. Mantel U., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease.-J.Natl. Cancer Inst.,1959,v.22,p.719-748.

100. Muenz L.R., Green S.H., Byar D.P. Applications of the Mantel-Haenszel statistic to the comparison of survival distributions .-Biometrics ,1977,v.33 9P.617-626.

101. Murthy V.K.,Haywood L.J. Hew method for estimating survival curves based upon subpopulations.-Appl.Math.Comput., 1980,v.7,p.259-266.

102. Peto R., Peto J. Asymptotically efficient rank invariant test procedures.-J.Roy.Stat.Soc.,Ser.A,1972,v.135,p.185-206.

103. Peto R.,Pike M.C.,Cox D.R. et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient.I.Introduction and design.-British J.of Cancer,1976,v.34,p.585-612.

104. Peto R.,Pike M.C.,Cox D.R. et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient.II.Analysis and examples.-British J.of Cancer,1977»v.35,p.1-39.

105. Rao B.R. On the relative efficiencies of BAH estimates based on doubly truncated and censored samples.-Proc.latl. Inst.Sci.India,Ser.A,1958,v.24,p.366.

106. Reid H. Estimating the median survival time.-Biomet-rika,1981,v.68,p.601-608.

107. Saaty T.L. Some stochastic processes with absorbing barriers.-J.Royal Statist.Soc.,Ser.B,1961,v.23,p.319-334.124* Sacher G.A. On the statistical nature of mortality with special reference to chronic radiation mortality.-Radiology ,1956,v.67,p.250-257.

108. Sacks S.T.,Chiang C.L. A transition probability model for the study of chronic diseases.-Math.Biosciences,1977,v.34, p.325-346.

109. Susarla V., Van Ryzin. barge sample theory for an estimator of the mean survival time from censored samples.-Ann. Stat.,1980,v.8,p.1002-1016.151* Taulbee J.D. A general model for the hazard rate with covariables.-Biometrics,1979,v.35,p.439-450.

110. Teicher H. Identifiability of finite mixtures.-Ann. Math.Statist.,1963,v.34,p.1265-1269.133» Thomas D.R., Grunkemeier G.L. Confidence interval estimation of survival probabilities for censored data.-J.Amer. Stat.Assoc.,1975,v.70,p.865-871.1. P,

111. Turnbull B.W. The empirical distribution function with arbitrarily grouped,censored and truncated data.-J.Roy. Stat.Soc.,Ser.B.,1976,v.38,p.290-295.

112. Turnbull B.W., Weiss L. A likelihood ratio statistic for testing goodness of fit with randomly censored data»-Biomet-rics,1978,v.34,p.367-373.

113. Vinogradov O.P. The definition of distribution functions with increasing hazard rate in terms of the Laplace transform .-Theor.Probability Appl., 1973»v. 18, p .811-814.

114. Webster J.T., Van Parr B. A method for discriminating between failure density functions used in reliability predictions .-Technome tries, 1965, v.7,p.1-10.

115. Williams J.S. Efficient analysis of Weibull survival data from experiments on heterogeneous patient populations.-Bio-metric s , 1 978 , v. 34 , p . 209-222.

116. Williams J.S., Lagakos S.W. Models for censored survival analysis: constant-sum and variable-sum models.-Biometri-ka,1977,v.64,p.215-224.