Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Липосомальная система доставки антигена вируса ССЯ-76 для пероральной иммунизации птиц

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Морозова, Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Применение липосом в медицине и ветеринарии.

1.1.1. Липосомы, строение, свойства.

1.1.2. Способы получения липосом.

1.1.3. Деструкция фосфолипидов.

1.1.4. Применение липосомальных препаратов.

1.2. Синдром снижения яйценоскостн-76.

1.2.1. Определение болезни, распространение, экономический ущерб.

1.2.2. Этиология.

1.2.3. Эпизоотология болезни.

1.2.4. Клинические признаки.

1.2.5. Патологоанатомические изменения.

1.2.6. Патогенез заболевания.

1.2.7. Диагностика болезни.

1.2.8. Специфическая профилактика заболевания.

1.2.9 Принципы конструирования инактивированных противовирусных вакцин.

1.3. Пероральная вакцинация.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Методы работы с вирусом.

3.1.1. Культивирование вируса в развивающихся утиных эмбрионах.

3.1.2. Культивирование вируса в культуре клеток фибробластов утиных эмбрионов.

3.1.3. Инактивация вируса действием формальдегида.

3.2. Используемые животные и эмбрионы.

3.3. Методы получения липосом.

3.3.1. Получение липосом с использованием ультразвука.

3.3.1. Получение липосом с помощью инертного носителя.

3.4. Используемые методы проведения диагностических исследований

3.5. Определение остаточных количеств органических растворителей (хлороформ).

3.6 Определение процента включения антигена ССЯ-76 в липосомы методом разрушения лпиосом.

3.7. Подготовка препаратов липосом к электронномикроскопическому исследованию на ультратонкнх срезах.

3.8. Приготовление препарата для определения размеров липосом электронномикроскопическим методом.

3.8.1. Приготовление препаратов регидратированной субстанции липосомальной вакцины ССЯ -76 для исследования в электронном микроскопе.

3.8.2. Подготовка препаратов липосомальной вакцины ССЯ -76 для исследования в электронном микроскопе (безводная фиксация).

3.8.3. Подготовка липосомальных препаратов для исследования в электронном сканирующем микроскопе.

3.9. Определение размера частиц и ФДС сухой липосомальной вакцины против ССЯ - 76 оптическим методом.

ЗЛО. Определение остаточной влажности и перекисного окисления лнпндов липосомального препарата.

3.11. Статистическая обработка результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Методы работы с вирусом ССЯ-76.

4.1.1. Выбор метода культивирования вируса ССЯ-76.

4.1.2. Инактивация вируса формальдегидом.

4.2. Изучение пригодности липосомальной формы для получения вакцинных препаратов.

4.2.1. Изучение механизма взаимодействия липосом с клетками (фагоцитоз липосом перитонеальными макрофагами).

4.2.2. Исследование физико-химических свойств и биологической активности липосомальной вакцины на модели имитации переваривания in vitro.

4.2.3. Определение коэффициента включения вируса ССЯ-76 в липосомы

4.2.4. Разработка оптимального ингредиентного состава инактивированной вакцины против ССЯ-76.

4.2.5. Сравнительные экспериментальные исследования стабильности коммерческой и липосомальной форм вакцины против ССЯ-76 из штамма «В8/78».

4.3. Разработка технологии получения липосомальной сухой вакцины

4.3.]. Разработка методов получения липосом.

4.3.2. Сравнительное изучение липосомальных препаратов из различных фосфолипидов.

4.3.3. Лиофилизация липосомального препарата.

4.3.4. Выбор защитной среды.

4.3.5. Интенсификация процесса лиофилизации.

4.3.6 Принципиальная схема получения липосомальной сухой вакцины.

4.4. Разработка методов контроля липосомальной инактивированной сухой вакцины против ССЯ-76.

4.4.1. Исследование сухой субстанции липосомального препарата.

4.4.2. Определение фосфолипидов, входящих в состав липосом.

4.4.3. Изучение свойств препарата при хранении (биологическая активность, остаточная влажность, сыпучесть, перекисное окисление липидов).

4.4.4. Определение внутреннего объема липосом методом ЭПР.

4.4.5. Определение фракционно-дисперсного состава липосомального препарата (ФДС).

4.4.6. Методы контроля липосомальной вакцины против ССЯ- -76 на стерильность, стабильность (реологические свойства, антигенная и иммуногенная активность).

4.5. Изучение токсикологии липосомальной инактивированной сухой вакцины против ССЯ-76.

4.6. Исследование свойств инактивированной липосомальной вакцины против ССЯ-76 в лабораторных н производственных условиях.

4.6.1. Исследование свойств липосомальной вакцины в лабораторных условиях.

4.6.2. Проведение производственных испытаний липосомальной вакцины

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Липосомальная система доставки антигена вируса ССЯ-76 для пероральной иммунизации птиц"

Актуальность работы. Актуальной проблемой современной биотехнологии является разработка новых вакцин для предотвращения инфекционных заболеваний с/х птиц.

В настоящее время перспективным является создание пероральных вакцин, как наиболее безопасных и эффективных форм /1/. Путем местной иммунизации (= пероральной) можно защитить животных от инфекции /2/. Способом решения этой проблемы является разработка и создание липосомальных вакцин. Существует большое количество эмульсионных инъекционных вакцин, применение которых проблематично, т.к. их защитная эффективность и иммуногенность очень низкие. Одним из основных критериев при разработке вакцин нового поколения является упрощение способа применения вакцины при сохранении достаточной эффективности вакцины. Липосомы являются эффективной системой доставки вирусного антигена. Использование липосомальной формы в качестве системы доставки антигена повышает иммуногенность, защитную эффективность вакцин, повышает их устойчивость к действию протеаз желудочно-кишечного тракта. Важным достоинством липосомальной формы вакцины является возможность применения перорально, методом однократного выпаивания птице.

Это значительно упрощает и удешевляет процесс вакцинации. Иммунизирующие свойства вакцины проявляются уже на 7 день после вакцинации (для сравнения: у инъекционных форм - на 14 день) /3, 4, 5/.

В настоящее время существует ряд заболеваний, для которых используют только эмульсионные инъекционные препараты. В частности, к таким заболеваниям относится синдром снижения яйценоскости (ССЯ-76), возбудителем которого является ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Adenoviridae, роду aviadenoviriis. ССЯ-76 - это инфекционное заболевание кур, характеризующееся поражением половой системы птицы, резким снижением яичной продуктивности, снесением декальцинированных и депигментированных яиц, ухудшением инкубационных качеств яиц. ССЯ-76 наносит значительный ущерб птицеводческим хозяйствам /6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,22,23,24/.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение совместимости липосом с антигеном вируса ССЯ-76, исследование возможности получения сухой инактивированной липосомальной формы вакцины против синдрома снижения яйценоскости кур перорального применения, изучение ее иммуногенности и безопасности. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Изучить совместимость липосом с антигеном вируса ССЯ-76, биологические свойства липосом, как системы доставки антигена вируса ССЯ-76, определить оптимальный ингредиентный состав сухой липосомальной инактивированной вакцины.

2. Разработать технологию изготовления вакцины против ССЯ-76 липосомальной инактивированной сухой для перорального применения.

3. Разработать методики контроля вакцины против ССЯ-76 липосомальной инактивированной сухой для перорального применения.

4. Изготовить и испытать в лабораторных и производственных условиях серии вакцины против ССЯ-76 липосомальной инактивированной сухой для перорального применения. Изучить ее иммуногенность и безопасность.

Научная новизна работы. Обоснована возможность использования липосом в качестве системы пероральной доставки антигена вируса ССЯ-76 к иммунокомпетентным клеткам желудочно-кишечного тракта птицы. Изучена совместимость липосом с антигеном вируса ССЯ-76. Установлено, что при определенных условиях можно достичь 85% включения антигена в липосомы. При этом не происходит разрушения антигена и сохраняется его высокая иммуногенность. Установлена безвредность и аректогенность липосомальной формы вирус-вакцины против ССЯ-76. В производственных условиях показано, что антиген, включенный в липосомы, обладает выраженными иммуногенными свойствами, создает высокий уровень иммунитета и предохраняет привитую птицу от воздействия патогенного вируса ССЯ-76 при контрольном заражении. Показано, что проведением местной иммунизации (пероральный способ доставки вакцины) молено защитить животных от инфекции ССЯ-76.

Впервые предложено получать липосомальную вирус-вакцину, по упрощенной пролипосомальной технологии, основанной на физико-химических методах формирования крупных полидисперсных липосом. Технология не предусматривает энергоемких методов ультразвуковой обработки крупных липосом до мелких, мультиламеллярных. Экспериментально в лабораторных и производственных условиях доказана эффективность такого полидисперсного липосомального препарата.

Научно-практическая значимость работы. Обоснована и экспериментально подтверждена на птице иммунизирующая доза, способ введения и схема применения липосомальной вирус-вакцины. Показана высокая иммуногенная активность липосомальной вакцины по сравнению с коммерческими вакцинами. Установлена безопасность и ареактогенность полученной вакцины, по сравнению с коммерческими вакцинами. Разработан технологический регламент изготовления, биологического контроля и применения сухой липосомальной инактивированной вакцины против ССЯ-76. На основе проведенных исследований создана отечественная вакцина против болезни кур «Синдром снижения яйценоскости -76» (сухая инактивированная липосомальная вакцина для перорального применения), разработана технология получения и методика вакцинации птицы.

Находятся в процессе утверждения Главным управлением ветеринарии РФ «Временная инструкция по изготовлению и контролю вакцины против ССЯ-76 липосомальной инактивированной сухой для перорального применения», Технические условия на вакцину против синдрома снижения яйценоскости-76 липосомальную инактивированную (ССЯ-76) сухую для перорального применения и «Временное наставление по применению вакцины против ССЯ-76 липосомальной инактивированной сухой для перорального применения».

Проведены государственные комиссионные испытания лабораторных серий сухой липосомальной инактивированной вакцины против ССЯ-76 («Липосомовак») для перорального применения в экспериментальных условиях. Результаты испытаний показали высокую эффективность вакцины в условиях неблагополучных по ССЯ-76 птицеводческих хозяйств.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на заседаниях кафедры молекулярной биотехнологии Санкт-Петербургского государственного технологического института, на межвузовской научно-практической конференции профессорско - преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов Санкт-Петербургской Государственной академии ветеринарной медицины.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 213 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, обсуждение результатов, собственные исследования, включающие, описание объектов исследований и методов, экспериментальную часть, выводы, список использованной литературы и приложения.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Морозова, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ

1. Изучена совместимость антигена вируса ССЯ-76 с липосомами. Показано, что в процессах образования липосом и при получении сухого вакцинного препарата не происходит разрушения антигена. Также экспериментально установлено, что липосомы защищают включенный антиген от протеаз желудочного сока.

2. Установлено, что эффективность включения антигена в липосомы составляет более 80% в ходе получении липосомальной суспензии при следующих условиях: соотношение антиген/фосфолипид 1:10, концентрация фосфолипидов в суспензии 10%, время обработки раствора ультразвуком или интенсивным перемешиванием более 2-х минут.

3. Предложена оригинальная технология получения сухой инактивированной липосомальной вакцины против ССЯ-76 перорального способа применения. Технология включает в себя стадии приготовления пролипосом, содержащих антиген; стадии лиофилизации и измельчения. Разработаны методы контроля вакцины против ССЯ-76, которые были использованы при составлении технических условий и другой нормативно-технической документации.

4. Установлен оптимальный состав липосомальной инактивированной вакцины, включающий антиген ССЯ-76 в количестве, соответствующем геммаглютинирующей активности 1:1024 ГАЕ/0,5мл, 10% сахарозы, 2% желатины, 0,2% бутоксианизола. Этот состав обеспечивает стабильность препарата при лиофилизациии и хранении и высокую имммуногенность при применении.

5. Установлена аректогенность и безопасность липосомальной вакцины и ее инградиентов. При пероральном и внутримышечном введении применении препарата в дозах 5,0 и 0,5 мл соответственно вакцина безвредна для организма птицы и лабораторных животных.

6. В сравнительных лабораторных исследованиях установлена высокая иммуногенная активность липосомальной инактивированной вакцины ССЯ-76 при пероральном применении, сравнимая или превышающая ммуногенную активность коммерческих вакцин инъекционного применения. Иммунная реакция у птицы проявляется на 5-6 сутки после пероральной вакцинации одной дозой, и достигает значений 6,56,7 log2 г 35 суткам с момента иммунизации.

7. В ходе сравнительных производственных испытаний лабораторных серий липосомальной сухой инактивированной вакцины против ССЯ-76 перорального применения установлено, что она проявляет наибольшую иммуногенность и лучше предохраняет привитую птицу от заболевания при контрольном заражении по сравнению с тремя коммерческими вакцинами, внутримышечного применения, которые широко используются в промышленной иммунизации с/х птицы.

В заключение приношу свою искреннюю благодарность моему научному руководителю доктору химических наук, профессору Анатолию Иосифовичу Гинаку; научному консультанту кандидату ветеринарных наук Владимиру Олеговичу Виноходову за методическое руководство при выполнении и оформлении работы, за инициацию исследований, их техническую и идеологическую поддержку; Игорю Леонидовичу Потокину за помощь в проведении электронномикроскопического исследования образцов липосомальных препаратов; Дмитрию Кирилловичу Торопову за помощь в спектроскопических исследованиях образцов липосомальных препаратов; Евгению Александровичу Протасову за помощь в проведении хроматографических исследований; кандидату химических наук Сергею Федоровичу Антонову и кандидату медицинских наук Евгению Михайловичу Сорокину за большую помощь в подготовке рукописи диссертации, а также приношу свою глубокую благодарность всем коллегам, принимавшим участие в работах по теме диссертационного исследования.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Морозова, Юлия Александровна, Санкт-Петербург

1. Кобринский Г.Д. Липосомы транспортеры лекарств,- М.: Знание.-1989,-49с.

2. A.M. Безредко. Местная иммунизация,- Париж, 1925г.-С. 104-122.

3. Пшеничнов В.А., Химатов Р.А., Колосков А.Г. Липосомы в экспериментальной вирусологии// Вопросы вирусологии,- 1990,- вып.35.-№1. С. 4-8.

4. Kumar S., Wallach D.F.H. Non-phosphokipid liposome based vaccines for use in poultry// Proc. 19th World Poultry Congr. Amsterdam 19-24, sept 1992.-VoU.-P.475.

5. Muirhead S. Improved disease protection commer from liposome adjuvanted vaccines// Feedstuffs.- 1998,- Vol.60.- №39,- P.12-13.

6. Коханов Н.И. Профилактика ССЯ-76//Птицеводство.- 1991,- №8,- С. 18-19.

7. Марков Ю., Митронин А. Производственная система "Пачелма'У/Птицеводство,- 1990,- № 3,- С. 18 23.

8. Коровин Р.Н., Седунов З.А., Рождественский И.К., Лагунов В.И. Эффективность вакцины против синдрома снижения яйценоскости (ССЯ-76)// В сб.: Научно-технический прогресс в племенном и промышленном птицеводстве: тез. докл., Самарканд, 1983,- С. 123 124.

9. Baxendale W. Egg drop syndrome 76// Vet. Rec.- 1978.- V.102.- №13,- P. 285-296.

10. Baxendale W., Lutticken D., Hein R., Mc Pherson J. The results of field trials conducted with an inactivated vaccine against EDS- 76//Avian Pathol.-1980,- V.9.- №1,- P. 77-91.

11. Darbushire J.H., Peters R.W. Studies on EDS-76 virus infection in laying chickens//Avian Pathol.- 1980,- V. 9,- №3,- P. 277-290.

12. Eck J.H.H. Van. Incidence of EDS-76 virus Infection in fowl in 1980 in the Netherlands in comparison with the incidence of 1976-1978//Veterinary Quarterly.- 1980,- V. 3.-№3.-P. 150-152.

13. Fehervari T. Glavits R., Ratz F. Egg shell formation disorders (Egg drop syndrome) in a large scale laying flock// Magyar Allatorvosok Lapja.- 1979,- V. 34,-№4,-P. 291-296.

14. Kaleta E.F, Khalaf S.E.D. Heffels Ursula. Vergleichende Untersuchungen uber die kinetic der Antikorperbildung gegen das (EDS'76). Virus bei. Taube, Pute und Huhn// Praktisch Tierarzt-1982.- V. 89,- №2,- P. 129-152.

15. Ltutticken D. Baxendale W. Egg production drops caused by experimental infection with a haemagglutination adenovirus (EDS 76-virus) in different breeds of fowl// Zootecn. Intern. -1981.-№4.-P. 10-12.

16. Lutticken D. Cornelius L. Cornelissen D. Effective oil adjuvant vaccines centaining two and three different viral antigens// Develop. Biol. Stand. -1982,- V. 51.-P. 301-308.

17. McFerran J.B. McCracken R.M. McKillop E.R. McNulty M.S.Collins D.S. Stadies on a depressed egg production syndrome in Northen Ireland// Avian Pathol. -1978.- V. 7. -№1.-P. 629-636.

18. Picault J.P. Chute de ponte associees a la production d.'oeufs et coqueille fragile: proprietes de l'agente infecteux isolate au cours de la maladie// L'aviculteur.- 1978,- №379.- P. 57-64.

19. Rampin T. Vantellino G. Enice F. Mandelli G. Vaccina zione del polio contro l'adenovirus aviare sierotipo 1 (FAV 1) et suli rapporti antigenici con l'agente dell EDS'76// Clin. Veter. -1979,- V. 102,- №4,- P. 289- 300.

20. Redmann T. Khalaf S.E.D. Luders H. Kaleta E.F. Siegmann O. Feldbeobachtungen zur Epizootologie und Prophylaxe des Egg Drop Syndrom 1976// Deutsche Tierarztliche Wochenschrift.- 1980- V. 88,- №4,- P. 125-126.

21. Rosales G. Antillon A. Morales C. Detection of antibodies against EDS'76 virus (ВС-14 strain) in domestic hens in Mexico// Convencion Anual de la Asociacion Nacional de espesialistas on cicucias Avicolas.- 1980,- P. 192-196.

22. Todd D. Mc Nulty M. Biochemical studies on a virus associated with egg drop syndrome 1976// Journal Gener. Virol. -1978,- V. 40,- №1,- P. 63 75.

23. Zsak L. Bartha A. Isolation of an adenovirus associeted with the egg drop syndrome (EDS) in laying, hens in Hungary// Magyar Allatorvosok Lapja.- 1979.-V. 34.-№10,-P. 691-693.

24. Трофимов В.И., Нисневич М.М. Вопросы получения и контроля свойств стерильных липосом с лекарственными препаратами// Вестн. акад. мед. наук,- 1990.-№6.- С.-28-32.

25. А.П. Каплун, Jle Банг Шон, Ю.М. Краснопольский*, В.И. Швец. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ// Вопросы медицинской химии. 1999. - №1. - С. 3-12.

26. Langner М., Krai Т.Е. Liposome-based drug delivery systems// Pol.J.Pharaiacol.-1999.-V. 51.-№3.-P.211-222.

27. Gregoriadis G. Engineering liposomes for drug delivery:progress and problems //Tibtech.- 1995,- V. 13,- P. 527-537.

28. Каленик Т.Н. и др. Интерферон, депонированный в липосомы. Конструирование липосомального интерферона// Ж. микробиол эпидемиол. и иммунол.-1999.-№3.-С.55-58.

29. S.S. Davis et al. Delivery systems for peptide drugs.- N.-Y.:Plenum Press, 1986.-368p.

30. Yurasov V.V., Kucheryanu V.G., Kryzhanovsky G.N., et al.// Progress in Drug Delivery Systems: Biomedical Research Foundation, Tokyo.Eds. Sadao Hirota, 1996,-№5,- P. 171-174.

31. Липосомы в биологических системах //Под ред. Г. Грегориадиса, А. Аллисона.-М.: Медицина, 1983.-384с.

32. Oboratova N., et al. // Novel Drug Formul Syst. Delivery devices: Int. Semin.,: Riga, 1992,- P. 38-43.

33. Березовская Л.Н., Грязнова И.С., Байрамашвили Д.И. Проблемы создания липосомальных лекарственных форм антибиотиков// Антибиотики и химиотерапия.- 1990,- Т.35,- №10,- С. 31-39.

34. Сергеев С.Г., Гилев А.Ф., Устьянцева И.М. Влияние подкожного введения липосом на функциональное состояние органов и систем эксериментальных животных// Вестн. акад. мед. наук,- 1990,- №6,- С. 32-35

35. Gregoriadis G. Immunological adjuvants: role for liposomes// Immunology Today.- 1990. Vol. 11.- №3,- P. 89-97.

36. Шраер Т.И., Крейнес B.M., Устьянцева И.М. Функциональное состояние печени при длительном подкожном введении липосом// Всесоюзн. Симпозиум по биохимии липидов: Тез докл., Алма-Ата, 1987,- С. 229-230.

37. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками,- М.: Наука, 1984,- 240с.

38. Белявская И.В., Грязнова Н.С., Афонин В.И. Изучение инактивации свободных и включенных в липосомы аминогликозидов ферментами резистентных штаммов бактерий// Антибиотики и химиотерапия.- 1993.- Т. 38,- №8,- С. 26-29

39. Иванов Н.Н. Исследование стабильности липосом в модельных и биологических системах физико-химическими методами: Автореф. дис. канд. биол. наук/МГУ,- Москва, 1986.- 22с.

40. Грязнова Н.С., Петюшенко P.M., Белявская И.В. и др. Получение липосомальных препаратов различных биологически активных веществ методом детергентного поточного диализа //Антибиотики и химиотерапия.-1992,- Т.37.- №7.- С. 3-8.

41. Саатов Т.С., Исаев Э.И., Бурханов С.А. Аутологичные липосомы// Вести, акад. мед наук,- 1990.-№8,- С. 47-49.

42. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липиды в лекарственных препаратах//Вестн. акад. мед. наук,- 1990,- №6,- С. 19-28.

43. Богданов А.А. Модификация поверхности липосом с целью регуляции их взаимодействия с клетками: Дисс. канд. биол. наук,- Москва, 1988,- 138с.

44. Закревский В.И. Системные реакции организма на введение липосом: Автореф. дис. докт. мед. наук,- Ростов-на Дону, 1992,- 35с.

45. Мажуль Л.А., Решетов П.Д., Бурханов С.А., Агеева О.Н. Липосомы и их иммуноадъювантное действие// Сб. научн. тр. /Профилактика вирусных инфекций в свете современных достижений иммунологии, М., 1985.- №55.-73с.

46. Бурханов С.А., Саатов Т.С. Влияние поверхностного заряда липосом на их иммуноадъювантное действие //Докл. АН Узб. ССР, 1991,- №1,- С. 48.

47. Дикий И.Л., Стрельников Л.С., Чешуев В.И., Яковенко В.Д. Эктерицид, как дисперсионная среда для получения клинически перспективных липосомальных лекарственных форм// Вестн. акад. мед. наук.- 1990,- №6.- С. 40-44.

48. Lichtenberg D., Markello Т.Structural characteristics of phospholipid multilamellar liposomes //J. Pharm.Sci.-1984.-V.73.-№l.-P.122-125.

49. Куликов В.И., Кашкин К.П., Драновская E.A. Включение протективного антигена Br. abortus в липосомы и иммуногенные свойства антигенсодержащих липосом// Ж. микробиол. эпидемиол. и иммунол. -1995,-№12,-С. 69-72.

50. Лескова Г.Ф., Удовиченко В.И. Влияние фосфатидилхолиновых липосом на перекисное окисление липидов в печени и обмен фосфолипидов плазматической мембраны гепатоцитов при геморрагическом шоке// Патол. физиол. и эксперимент, терапия,- 1991,- №6,- С. 46-47.

51. Стефанов А.В., Кононенко И.Н., Лишко В.К. и др. Влияние инсулина в липосомах, введенного per os на уровень сахара в крови крыс в норме и при экспериментальном диабете// Укр. биохим. ж,- 1980.- Т. 52,- №4.- С. 497-500.

52. Брыгинский С.А., Зубаренко А.В., Лишко В.К. Применение липосом для коррекции респираторной гипоксии при экспериментальной пневмонии// Бюл. эксп. биол. и мед. 1988,- №10. -С. 421-423.

53. Лебедь О.И, Стефанов А.В., Примак Р.Т. Влияние условий ультразвуковой обработки на характеристики формирующихся липосом// Укр. биохим. ж,- 1989. -Т.61,- №3. -С. 96-102.

54. Плетнева О.П., Оксинойд О.Э., Афонин Н.И. Некоторые аспекты создания лекарственной формы липосомального препарата цитарабина// Вестн. акад. мед. наук. -1990,- №8,- С. 33-34.

55. New R.R.C. Preparation of liposomes//Liposomes, a practical approach// Ed.R.R.C. NewOxford etc.:IRL Press, 1992.-P.33-104.

56. Mora M., Sagrista Ml., Valles M.A. Liposomes: application terapentiqnes i de diagnos//Biotechnol. Bull.- 1991.- V. 9,- №12,- P. 9.

57. Стефанов A.B., Пожаров В.П., Миняйленко Т.Д. и др. Получение липосом, содежащих серотонин, и их влияние на накопление сАМР в печение крыс//Укр. биохим. журн.-1986,- Т. 58,- №3,- С. 47-53.

58. Brandl М. et al. Liposomes: slow release vehicles// Drug Deliv. Ind. Pharm.-1990. V.16.- №14,- P. 2167-2193.

59. Gregoriadis G., Xiao Q. Simultaneus injection of two liposomal antigens enhances their immunogenicity in mice // J. Pharm. And Pharmacol.- 1991.-V. 43.-№ suppl.- P. 32.

60. Патент № 6313544 США A 61 В 17/04. Liposome complex for increased systemic delivery/ Smyth-Templeton, George N. Заявл. 1.08.97; Опубл 4.10.99.

61. Патент № 62-230090 Япония А 61 L 37/00. Production of liposome/Jizomoto H., Kanaoka E. Заявл. 2.05.1987, опубл. 22.03.89.

62. Kikuchi H., Yamauchi H. A spray-diying method for mass production of liposomes// Chem. Pharm. Bull.- 1991,- Vol. 39,- №6.- P. 1522-1528.

63. Патент № 4830858 США A 61 7/48 37/50. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby/Camu; Frederic ; Brasseur et al. Заявл. 12.03.89, Опубл. 24.04.90.

64. Furukawa M., Chida H. Antioxodative effect of tocoferol incorporation intoIliposome in ascorbic acid-Fe induced lipid peroxidation//! Dispersion Sci. Technol.-1989.- V. 10,- №4-5,- P. 667-691.

65. Danilo D. Lasic. Les Liposomes//La Recherche.- 1989,- Vol. 20,- №212,- P. 904-913.

66. Патент № 1-224042 Япония A 61 К 9/10. Preparation of liposome/Akimoto M., Kitano H. Заявл. 1.06.86, Опубл. 07.09.89.

67. Патент № 1575344 Великобритания 90/11780. Preparation of liposome and lipid complex compositions/Mufson D., Squibb A. Опубл. 18.10.90.

68. Payne N.I., Timmins P., Ambrose C.V. et al. Proliposomes: a novel solution to an old problem//J. Pharm. Sci.-1986.-V.75.-№4.-P.325-329.

69. Payne N.I. et al. Characterization of proliposomes//J. Pharm. Sci.-1986.-V.75.-№4.-P.330-333.

70. A.C. 2102073 Россия A 61 К 9/08 Способ получения препарата бета-каротина, диспергируемого в воде/ Автушенко С.С., Смирнова Л.Ф., Сорокин Е.М. Заявл. 10.09.97; Опубл. 03.04.98.

71. А.С. 2130771 Россия А 61 К 9/127. Способ получения липосомальных препаратов/ Автушенко С.С., Смирнова Л.Ф., Сорокин Е.М. Заявл. 02.02.99.;0публ. 17.11.99.

72. Бурлакова Е.Б., Губарева А.В., Архиплова Г.В. Модуляция перекисного окисления липидов//Вопр. мед. химии,- 1992.-Т. 38,- №2,- С. 17-20.

73. Ерин А.Н., Скрыпин В.И., Прилипко Л.Л. и др. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине,- Рига: Зинанте, 1988,- 176с.

74. Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo: Сб. научных статей. //Московское общество испытателей природы; Институт химической физики им. Н.Н. Семенова.-М.: Наука, 1992.- 110с.

75. Чудинова В.А. и др. Перекисное окисление липидов и механизм.//Биооргани. химия,- 1994,- Т. 20,- № 10.

76. Ельский В.Н., Мареева Т.Е., Колесникова С.В. Липосомы в коррекции липидной пероксидации//У1 Симпоз. по биохимии липидов: Тез. докл., Санкт-Петербург, октябрь 1994.-М.: Наука, 1995,- С. 36.

77. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах,- М.: Наука, 1972.- 272с.

78. Эмануэль Н.М., Бучаченко А.Л., Крицман В.А. Цепные реакции,- М.: Наука, 1989.-335с.

79. Доминина Н.С., Комарова Е.Н., Арефьев Д.В. природные и синтетические антиоксиданты: синтез, выделение, физико-химические свойства// Мат. 5-й международной конференции "Биоантиоксидант", Москва, ноябрь 1998.

80. Глушкова С.Е. Протеолипосомы, как переносчики биологически активных веществ в клетки высших организмов/ЛЗсесоюзн. симпоз. по биохимии липидов: Тез. докл.- Алма-Ата, 1987.-С. 87-88.

81. Горлов А.В., Торчилин В.П. Использование липосом для ассоциации чужеродного генетического материала со сперматозоидами// Бюл. эксп. биол. и мед. -1991.-№9,- С. 292-293.

82. Торчилин В.П. Иммобилизированные ферменты в медицине //Химия. Новое в жизни науки и техники.-1986,- №9,- С. 31.

83. Крейнес В.М., Мельникова В.М., Марголин Я.М. Противовоспалительные эффекты липосом //Вестн. акад. мед. наук,- 1990.-№6,- С. 44-47.

84. Несытова Н.Ю., Палева Н.С., Ильина Е.В. и др. Тенденции в развитии исследований в области липосом //Вестн. акад. мед. наук.-1990.- №6.- С. 8-19.

85. Белицер Н.В., Анищук М.Г., Торчилин В.П. и др. Взаимодействие плазматический мембраны эритроцитов с "твердыми липосомами" (отрицательнозаряженными или электронейтральными)//Биологические мембраны,- 1989.-№9.-С. 955-965.

86. Mengiardi В., Benger R., Just В. et al. Virosomes as carries for combined vaccines//Vaccine.- 1995.-V. 13.-№14,- P. 1306-1315.

87. Gregoriadis G., Manesis E.K. Liposomes as immunological adjuvants for hepatitis В surface abtigens//Chem. Week.- 1988,- V. 142,- №7,- P. 24.

88. Gregory R.L., Xiao Q.Characterization of immune response to oral administration of two liposomal antigens//Membrane & Separation technology news.- 1988.-V. 6,-№5,-P.3-5.

89. Eck J.H.H. Yan, Devalaar G., Kol N. Yan. et all. Dropped egg production, soft shelled and shell-less eggs associated with appearance of precipiting to adenovirus in flocks of laing fowls// Avian Pathol.-1978,- V.5.- P. 261-273.

90. Amaro M.M., Martinez В.1., Ortega C.R. Preseneia de ant cuerpor contra el sindrome de la baja de postura 1976, en parvadas de gallinas reproductoras у progenitoras del Estado de Morelos//Veterinario Mexico.- 1986,- V. 17,- N 4.- P. 243-248.

91. Bartha A., Meszaros J, Tanyi J Antibodies against EDS 76 avian adenovirus in bird species before 1975// Avian Pathol. -1982,- V. 11.- №3,- P. 511 513.

92. Bartha A., Meszaros J. Experimental infection of laying hens with an adenovirus isolated from ducks showing EDS symptoms//Acta Veterinary Hungarica.- 1985,- V.33.-№1/2,-P. 125-127.

93. Baruah G.K., Maiti N.K., Sharma S.N. Seroprevalence and aetiopathology of egg drop syndrome of poultry in Punjab// Indian J. Anim. Sc.- 1986,- V.56.-№10,- P. 1047-1052.

94. Borzemska W., Malicka E., Ksowska G.,Szeleszczuk P. Effect of infecting hends with "egg drop syndrome 76" antiadenovirus on egg hatchability// Medycyna Weterynaryjna.- 1986,- V. 42.-№ 6,- P. 333-337.

95. Горячев В., Худякова Т., Шведкова А., Ложкина Т. Что дало внедрение "Прогресса'7/Птицеводство.-1991.- №2,- С. 22 -26.

96. Коровин Р.Н., Седунов З.А., Рождественский И.К., Лагунов В.И Эффективность вакцины против синдрома снижения яйценоскости (ССЯ-76)// В кн.: Научно-технический прогресс в племенном и промышленном птицеводстве: Тез. Докл. Самарканд, 1983.-С. 123 124.

97. McFerran J.B. EDS-76: revisited//Procceceding of 37-th Western poultry disease conference.- Davis, Calliforn.,1988,-29.02-02.03,- P.14-16.

98. Badstue P., Smidt В Egg drop syndrome 76 in Danish poultry// Nord. Vet. Med.- 1978,- V.30.- № 11,- P. 498 505.

99. Balla E., Forgacs Fulmer A., Zsak L., Nemesi M., Pernyi Т., Solyom F. Study on the capsid proteins of EDS (egg drop syndrome) vims// Acta Microbiologica Hungarica.- 1984,- V. 31.-N 3,- P. 259

100. Бурцев В.И., Бесхлебнов В.А., Козлова Д.И. Синдром сниженияяйценоскости-76// В кн.: Вопросы вет. вирусологии: Тез. докл. научн, конф. -Покров, 1983.-С. 61-66.

101. Borm F., Eundri B.V., Boxmeer В. Das Leistungsabfall-Syndrome-DGS// Dtutsch Geflugelwirtschaft und Schweinproduktion.- 1978.-V.30.-№20.- P.500-503.

102. Balla E., Zsak L. Study EDS virus// Acta Microbiologica Hungarica.- 1989.-V. 51.-№2.-P. 321-332.

103. Baxendale W. Vaccination against adenoviruses and particulary against EDS- 76//Clin.Vet.-l980,- V.103.- №7.- P. 388-393.

104. Baxendale W. Vaccines for immunising egg drop desease, preparation of said vaccines and method of use of said vaccines// Clin. Vet.-1981,- №4,- P.302-304.

105. Коровин P.H., Рождественский И.К. Аденовирусные инфекции сельскохозяйственной птицы. JL: Агропромиздат, 1990,- С. 72.

106. Zsak L., Bartha A. Isolation of an adenovirus associated with egg drop syndrome (EDS) in laying hens in Hungary// Magyar Allatorvosok Lapja.-1979.-V.34.-№l0.-P. 691-693.

107. Cook J.K.A. Epidemiological stadies with EDS-76 virus// Avian Pathol., 1980.-V.9.-№3.-P.437-443.

108. McCracken R.M., McFerran J.B. Experimental reproduction of the EDS-76 with a haemagglutinating adenovirus// Avian Pathol.-1978.-V.7.-№4.- P.483-490.

109. Cowen B. Update on adenoviruses in chickens// Zootech.Intern.-1979.-№ 11.-P. 3-8.

110. Коровин P.H. Разработка эффективных методов и средств диагностики, профилактики и комплекса мероприятий по борьбе с болезнью Марека и аденовирусными инфекциями// в сб. научн. тр. ВНИВИП. JL, 1989,- С. 3-9.

111. Николаева И.П., Рождественский И.К. Репродукция вируса ССЯ-76 в культуре клеток// Ветеринария.-1982,- № 4.- С. 28 30.

112. Новохатский А. С. Сравнительное изучение термоинактивации гемагглютинирующей и инфекционной активности вируса венесуэльскогоэнцефалита лошадей// Вопросы вирусологии,- 1973,- № 2,- С. 163 -165.

113. Новохатский А. С. Тканевые и клеточные культуры в вирусологии и молекулярной биологии//В кн.: Итоги науки и техники: Серия "Вирусология", М.:ВИНИТИ, 1979.-Т. 8,- С. 3-134.

114. Heffels U., Khalaf S.E.D. Stadies of the persistence and excretion of egg drop syndrome 1976 in chickens// Avian Pathol.- 1982.-V.ll.-№3.- P.441-452.

115. Adair B.M., Mc Ferran J.B., Connor T.J., Mc Nulti M.S., Mc Killop E.R. Biological and. physical properties of a vims ( strain 127 ) associated with egg syndrome 1976// Avian Pathol.- 1979,- V.8.- №3,- P.249 264.

116. Adair M.B. Todd D. Mc Ferran J.B., Mc Killor E.R. Comparative serological stadies with egg drop syndrome virus// Avian Pathol.- 1986,- V.15.-№4.-P. 677 685.

117. Andersen T.C., Doughty W.J., Spooner P,R. Variation : the intermal stability of isolazes of foot-and-mouth disease -type SAT-2 and its significance in the selection of vaccine strains// J. Сотр. Pathol.- 1982,- V. 92,- N4,- P. 495 509.

118. Darbyshire J.H., Peters R.W. Studies on EDS-76 vims infection in layning chickens// Avian Pathol. 1980.-V.9.-№3.-P. 277-290.

119. Фомина H.B. Аденовирусная инфекция животных,- M.: Колос, 1995,-Т.2.-С. 117-192.

120. Будовский Э.И., Залесская М.А., Лещинская В.П., Костяновский Р.Г. Инактивация инфекционности фага М -2 при действии этилен-иминов// Биоорганическая химия,- 1985,- Т. 11.-№ 7,- С. 989 991.

121. Ерешкина Е.И. Влияние различных инактивирующих воздействий на свойства вируса гриппа и его функциональную активность: Автореф. дисс. канд. биол.наук. -Москва, 1970.-20с.

122. Завильгельский Г.Б., Товарницкий Б.И. Молекулярные механизмы летального и мутагенного действия УФ-излучения на вирусы и бактерии//В кн.Ультрафиолетовое излучение,- М., 1966,- С. 65.

123. Карышева А.Ф., Сюрин В.Н. Руководство по практической вирусологии. -Кишинев: ШТИИНЦА, 1980. -347 с.

124. Хохлачев О.Ф., Беляева А.В. Усовершенствованный метод выявления антигемагглютининов к вирусу ССЯ-76// Сб. научн. тр. Л.: ВНИВИП,- 1989, С. 20-27.

125. Zanella A., Donato A., Nigrella R. EDS-76: etiopathogenesis, epidemiology, immunology and control of the disease// Clinica Veterinaria.-1980.-V.103.-№7.-P.459-469.

126. Хохлачев О.Ф., Рождественский И.К., Коровин P.H. и др. Рекомендации по диагностике и профилактике болезни птиц ССЯ-76,- Санкт-Петербург, 1992,-43с.

127. Рождественский И.К., Коровин Р.Н. Методологические рекомендации по применению реакции задержки гемагглютинации для ретроспективной диагностики заболевания "Синдром снижения яйценоскости-76" Л.: ВНИВИП, 1984, с. 1 - 8.

128. Марков Ю., Митронин А. Первые щаги производственной системы "Пачелма"// Птицеводство.- 1991,- № 2,- С. 19 22.

129. Коханов Н.И. Профилактика ССЯ-76 в промышленном птицеводстве// Птицеводство.-1992 .-№8 .-С. 18-19.

130. Ибрагимов А.А., Осидзе О.Д. Синдром снижения яйценоскости-76 (Обзор литературы)// Ветеринария,- 1988,- № 3,- С. 24.

131. Коровин Р.Н., Рождественский И.К. Аденовирусные инфекции сельскохозяйственной птицы. Л.: Агропромиздат, 1990.- 234с.

132. Friederichs М., Siegmann О. Pathogenesis of EDS-76 after experimental infection of day-old chicks and laying hens// Berliner und Munchen Tierarztliche Wochenschrift.-1987.-V.100.-№ 2,- P. 41-47.

133. Сюрин B.H., Белоусова P.В., Фомина H.B. Диагностика вирусных болезней животных. М.: Изд. "Агропромиздат", 1991, -527 с.

134. Сергеев В.Д., Никитина Н.В., Осидзе С.Д., Фомина Н.В. Диагностика болезни птиц "Синдром снижения яйценоскости-76"// Сб. научн, тр. Л.: ВНИВИП, 1990,- С. 5-21.

135. Осидзе С.Д. Способ культивирования вируса синдрома сниЖёЙЙяященоскости-76 для изготовления антигена и специфической сыворотки: Автореф. дисс. канд.вет наук, Москва, 1986,- 22с.

136. Рождественский И.К. Разработка и испытание реакций гемаглютинации (РГА) и задержки гемагглютинации (РЗГА) для лабораторной диагностики синдрома снижения яценоскости-76 (ССЯ-76): Автореф. дисс. канд. вет.наук, Тарту, 1985.-19с.

137. Рождественский И.К. Коровин Р.Н., Дубовой А.С., Баранова А.А., Савикина Т.Е. К вопросу о применении моновалентных инактивированных вакцин в птицеводстве// Ж. "Доклады ВАСХНИЛ",-1991,- № 6,- С. 50 52.

138. Сюрин B.H., Белоусова P.B., Фомина H.B. Ветеринарная вирусология. -М.: Изд. "Агропромиздат",- 1991, -432с.

139. Eck J.H.H.Van. Serological examination and. egg, production of progeny of fowl experimentally infected with egg erop syndrome 1976 virus// Veterinary Quarterly.- 1982,- V. 4,- №3,- P. 117-124.

140. Kaleta E.F, Khalaf S.E.D., Siegmann O., Bushe H.G. Demonstration of antibodies against egg drop syndrome 76 adenovirus in domestic and. wild. Birds// Practische Tior.- 1980,- V. 61.- №61.- P. 948-955.

141. Rmpin T. Enice F. Mandelli L. Antobodies against the BC-14 virus antigen in laying and breeding flocks la Italy// Clin. Veter. -1978,- V. 101.- №5,- P. 265272.

142. McFerran J.B. McCracken R.M. McKillop E.R. McNulty M.S.Collins D.S. Stadies on a depressed egg production syndrome in Northen Ireland// Avian Pathol. 1978. -V. 7,- №1,- P. 629-636.

143. Goater E, Contre"le syndrome EDS 76 solutions: L'hygiene et la vaccination// Le courrier avicole.- 1978,- V.34.- №713,- P. 9-12.

144. Ramirez M. Lucio B. Pablos J. Respuesta serologica al vims del sindrome de la baja de postura, adsorbido en hidroxido de aluminio en emulsion simple о en emulsion doble// Veterinaria Mexico.- 1987.- V. 18,- №4,- P. 291-305.

145. Solyom F., Nemesi M., Forgacs A., Balla E. Perenyi Stadies on EDS vaccine//Develop. Biol. Stand. -1982.- V. 51,- P. 103-121.

146. Holmes H.C.,Webb K.J., Box P.G. Vaccine for the control, of egg drop .syndrome'76// Veter. Res.- 1989,- V. 124,- №12,- P. 309-310.

147. Бекер M.E. , Лиепиныи Г.К., Райпулис Е.П. Биотехнология,- М.: "Агропромиздат", 1990. -334 с.

148. Болотников И.А. Иммунопрофилактика инфекционных болезней птиц. М.:"Россельхозиздат", 1982. -183 с.

149. Лурия С., Дарнелл Д. Действие физических и химических факторов на вирионы. В кн.: Общая вирусология. - М.: "Мир" 1970.- С. 120 - 137.

150. Феннер Ф., Мак-Ослен Б., Миме С., Сэмбрук Дж., Уайт Д. Биология вирусов животных. М.: «Мир», 197. -624 с.

151. Сергеев В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных. М.: "Колос", 1976. -304 с.

152. Партакула Р., Попеску М., Попа Л., Самуэль И. Действие формальдегида на вирус ММ и его рибонуклеиновую кислоту//Вопросы вирусол,- 1970,- № 6,- С. 742- 748.

153. Рождественский И.К. Инактивация вируса ССЯ-76// Ветеринария,1984,- № 4,- С.61.

154. Lanch G., Sample J. Termal-pH inactivation of herpes-simplex virus interdependence of the medium composition and. the pH on the rate of virus inactivation// Arch. Virol. -1985,- V. 84,- №1-2,- P.141-146.

155. Martin L.S. McDougal J.S. Laskovsky S.L. Disinfection and inactivation of the human T-lymphotropic virus type-111/lymphadenopathy-associated virus// J. Inf. Dis. -1985. -V. 152,- №2,- P. 400-403.

156. Sing K.Y., Chew Lim M. Breeder farm egg drop syndrome 1976 (EDS'76) in Singapore// Singapore Veterinary Journal.-1981.- №5,- P. 8-13.

157. Spire B. Barre-Sipoussi F. Monotagnier L. Chermann J. Inactivation of lymphodenolathy associated, virus by chemical disinfectants// Lancet.- 1984,- V. 2,-№8404,-P. 899 -901.

158. Iiew P.Y. New aspects of vaccine development// Clin. Exp. Immunol.1985,- V. 62,-№2.-P. 225-241.

159. Brooksby .J.B. Tracing outbreaks of foot-and-mouth disease// Nature.-1981,- V. 293,-P. 431-432.

160. Solyom F., Nemesi M., Forgacs A., Balla E. Perenyi Stadies on EDS vaccine// Develop. Biol. Stand. -1982,- V. 51,- P. 103-121.

161. A. C. 1202100 СССР A 61 В 10/00. Адъювант для инактивированной вакцины против клещевого энцефалита/Камалов И.И., Соколова Е.Д., Шанская А.И., Пучкова С.М. Гдалевский Г.Я. Опубл. 16.08.83.

162. Box P.G. Protection of layning hens against infectious bronhitis with inactivated, emylsion vaccines// Vet. Record.- 1980,- V.106.- №12,- P. 264 267.

163. Vanselow В.A. The application of adjuvants to veterinary medicine// Veterenary Bullentin.- 1987,-V. 57,-№11.-P. 881-896.

164. Woodhour A.F. Mezgar D.P. Stim T.B. Tytell A.A. Hillman M.R. New metabolizable immunologic adjuvant for human usee.l. Development and. animal immune response// Proceeding of the Society for Experimental Biolody and. Meicine.- 1964,-№116.-P. 516-523.

165. Edelman, R. Vaccine adjuvants// Review of Inf ections Diseases.- 1980,- V. 2,- P.370-383.

166. Edelman R„ Hardegree M., Chedid. L. Summary of an inteznational synposium on potentiation of the immune respons to vaccines// J. of Inf. Dis.-1980,-V. 141,-P. 103 112.

167. V. P. Torchilin. New aspects of liposomes// Eur. J. Pharm. Sci.-2000.- V. ll(Suppl. 2).-P. 81-91.

168. Giambrone Y.Y. Controling poultry disease: a look at where we are headed// Poultry Digest.-1988.-Oct.-P.461-474.

169. Bouquent J.F. Devauz B, Moreau Y, Presentation d.' un vaccine EDS'76 inactive en adjuvant hileux prepare a partir du virus 127 multiplite sur fibroblastes d.'embrione de poulet//Develop. Biol. Stand.- 1982,- V. 51.- P. 161 168.

170. Смоленский В.И., Вертинская К.К. Использование димерэтиленимина для инактивации аденовирусов крупного рогатого скота// Сб. научн. трудов MB А, 1979.-Т.106.-С. 91 -95.

171. Чистова З.Я., Георгиес М.М, Сюрин В.Н. Использование димерэтиленимина для инактивации вируса крупного рогатого скота//В сб. научн. тр. ВГНКИ., 1980,- Т. 29/30,- С. 20 -23.

172. Кашкин К.П., Куликов В.И., Голованова Г.А. и др. Липосомы, как носители полифункциональных иммуногенов// Укр. биохим. журнал,- 1987,-№4.-С. 100-107.

173. Кузякова Л.М., Ефременко В.И. Медикаментозное преодоление анатомических и клеточных барьеров с помощью липосом,- Ставр. нучн,-исслед. потивочумн. Институт, 2000,- 169 с.

174. Heat A. et al.Liposomes. mucosal. intranassally to mice// Vaccine.-1995.-V. 13-14.-P. 1320-1324.

175. Walker R.I. New strategies for using mucosal vaccination to active more effective immunization vaccine// Vaccine.-1994.-V. 12.-P. 387-400.186. «Вирусные вакцины, принципы лежащие в основе их разработки и перспективы».-Бюллетень ВОЗ, 1989. -№67,- 2 с.

176. Власов В.Г., Салов В.Ф., Торчилин В.П. и др. Липосомы и перспективы их использования в прикладной иммунологии// Ж. микробиол., эпидемиол. и имунол.- 1982,- №8,- С. 12-19.

177. Alving C.R. Liposomes as carries of antigenes and adjuvants// J. Immunol. Methods.-1991.-V.140.-№1 .-P. 1-13.

178. Barbour E.K., Newman J.A. Preliminary data of efficacy of Mycoplasma gallisepticum vaccines containing different adjuvants in laying hens// Veter. Immunopathol.- 1990.-V. 26.-№2.- P. 115-123.

179. Дворкин B.M. Получение липосом методом обращения фаз без ультрозвуковой обработки// Биохимия.-1985.-Т. 50,- С. 869.

180. Fatunmbi О.О., Newman J.A., Sivandan V., et. al. Efficacy of avridine and liposomes as adjuvant for avian influenza vims antigens in turkeys// Avian Pathol. -1992.-V. 21.- №2.-P. 225-237.

181. Eico K., Kenji Z., Koomi Y., et. al. Liposomes- mycobacteria incubation systems as a partial model of host parasite interaction at cell membrane level// Jap. J. Med. & Biol.- 1985.-V. 38.-№3.- P. 169.

182. Anderson P.M., Hanson D.C., Hasz D.E. et al. Cytokines in lyposomes: preliminary studies with IL-1, IL-2, IL-6, GM-CSF and interferon-gamma// Cytokine.-1995.-V.6.-№1.-P.92-101.

183. Ефременко В.И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине).- Ставр. нучн.-исслед. потивочумн. институт, 1999.236 с.

184. Воробьев А.А. Физиологические пути введения вакцин и биологически активных веществ в организм// Иммунология.-1996.-№5.-С. 3-12.

185. Подкуйко В.Н., Краснянский В.П., Воробьев А.А. и др. Пероральная иммунизация способ повышения безопасности рекомбинантного вектора (вируса вакцины)// Вестн. РАМН.-1993.-№2.-С. 39-45.

186. Nang J.P., Maitan Y., Takayama К. Pharmacokinetics and antitumor effect of Doxorubicin carried by stealth and remote loading proliposome// Pharm. Res.-2000.-V. 17. -№7.-P. 782-787.

187. Vanselow В.A. The application of adjuvants to veterinary medicine// Veter.Bull. 1987.-V. 57.-№1 l.-P. 881-896.

188. Дранов А.Л., Дудниченко A.C., Мезин И.А. и др. Эффективность липосомальных форм цитостатиков// Бюлл. эксп.биол.и медицины,- 1996.-№1.-С. 85-88.

189. Henry-Michelland., Тег Minassian Saraga L., Poly P.A. Lyophilization and regidratation of liposomes// Colloids and Surfaces.-1985.-№14.-P. 269-276.

190. Бурханов С.А., Торчилин В.П. Влияние физико-химических свойств липосом на их адъювантное действие// Всесоюзн.симпоз.по биохимии липидов: Тез.докл. Алма-Ата, 1987.-С. 86-87.

191. Matei L., Trif М., Motas С. Liposomes as immunological adjuvants for Lysozyme, intragastrically administrated into rabbits. Semm immunity potentiating//Rev. Roum. Biochim.-1986.-V.23.-№3.-P. 203-209.

192. Руденко J1.Г., Киселев О.И. Международная научная конференция "Оптимизация контроля за гриппом"// Вопросы вирусол.-1993.-№3.-С. 139141.

193. Scott Y.H., Sydiskis R.L. Response of mice immunized with influenza virus by aerosol and parenteral routes// Inf. Immunol.-1976.-V.13.-P.696-703.

194. Chen K.S., Burlington D.B., Qiinnan G.V. Active synthesis of hemagglutinin-specific immunoglobulin A by lung cells of mice that were immunized intragastrically with inactivated influenza virus vaccine// J. Virol.-1987.-V.61.-№ 7.-P. 2150-2154.

195. Сапроненков П.М. Иммунология желудочно-кишечного тракта,- Л.: Наука, 1987.-159с.

196. Гольбец И.И., Краснопольский Ю.М., Сергиенко Т.Я. и др. Влияние липидного состава липосом на их адъювантную активность//У1 Всесоюзн.симпозю по биохимии липидов: Тез.докл.- Киев, 1983.-С. 16-17.

197. Childers N.K, Michalek S.M., Eldridge J.H. et al. Characterization of liposome suspensions by flow cytometry// J. Immunol.Meth.- 1989.-V. 119.-№1.-P.135-143.

198. Харитоненков И.Г., Ярословцева Н.Г., Исаева Е.И. и др. Повышение иммуногенности поверхностных белков вируса гриппа при их включении в липосомы//Вопросы вирусологии.-1986.-Т.ЗЗ.-№2,- С. 162-167.

199. Gregoriadis G., Davis С. Stability of liposomes in vivo and in vitro is promoted by their cholesterol content and presence of blood cells// Nature.-1974,-V.252.-P.252.

200. Dimininsky D. et al. A procedure for the efficient incorporation into liposomes in immunological studies//J. Liposome Res. -1996.-V.-6.-№2.- P. 289304.

201. Gregoriadis G., Davis D., Davies A. Liposomes as immunological adjuvants: Antigen incorporation studies//Vaccine.- 1987.-V. 5.-№2.-P.145-151.

202. Минухин В.В., Бродникова Н.С., Цыганенко А.Я. и др. Иммуногенные свойства липосомальной формы анатоксина синегнойной палочки// Вестн. акад. мед. наук.-1990.-№8.-С. 44-47.

203. Grover A., Sundharadas G. Effect of liposomes on lymphocytes: induction of proliferation of B-lymphocytes and potentiation of the cytotoxic response of T-lymphocytes to alloantigens//Eur.J. Immunol.-1986.-V. 16.-P. 665-670.

204. Marinaro M. et al. Oral but not pareteral interleukin 12 . micosal IgAresponse//J. Exp. Med.-1997.-V.185.-P.3415-3427.

205. Belyakov I.M. Role of Local Mucosal CTL In Protection Against Mucosal Viral Transmission// ABSTRACTS 8™ INTERNATIONAL CONFERENCE "AIDS, CANCER AND RELATED PROBLEMS / Russian Journal of HIV/AIDS and Related problems.- 2000,- V.4. №1,- P.145-146.

206. Kraaijeveld, et al. The effect of liposomal charge on the netralizing antibody response against inactivated encephalomyocarditis and Semliki Forest viruses// Clin. Immunol.-1984,- V. 56.-P. 509-514.

207. Kramp, et al. Liposomal Enhancement of the Immunogenicity of Adenovirus Type 5 Hexon and Fiber Vaccines// Infec. and Immun.- 1979,- V. 25(2).-P. 771-773.

208. Naylor, et al. In Vivo Induction of Anti-Herpes Simplex Virus Immune Response by type 1 Antigens and Lipid A Incorporated into Liposomes// J. Infec. and Immun.- 1982.- V. 36(3).-P. 1209-1216.

209. Патент 5897873 США A 61 К 4/9. Affinity associated vaccine/Popescu et al. Заявл. 27.04.99., Опубл. 30.10.01.

210. Патент 5834441 США А 61 К 43. Adeno-associated viral (AAV) liposomes and methods related thereto/ Philip , et al.- Заявл. 10.11.98., Опубл. 11.09.00.

211. Патент 5861171 США А 61 L7/9. Adeno-associated viral (AAV) liposomes and methods related thereto /Philip , et al. Заявл. 3.02.98, Опубл. 19.01.99.

212. Общая иммунология//Под ред. А.Е. Вершигора, Киев, 1990.-С. 229-331, 644-649.

213. Ferano A. Innovative strategies for the oral delivery of drugs and peptides //Tibtech.- 1998.-V.16.-P. 152-157.

214. Baca-Estrada M.E., Foldvari S.L., Babiuk S.L. et al. Vaccine delivery: lipid-based delivery systems//J.Biotechnology.-2000.-V.83.-P.91-104.

215. Raettig H. Phagozytose und das Systeme immunokompetenter zelnen// Therapiewoche.-1975.-Bd. 25.- H. 45.-S. 6756, 6759-6760, 6762.

216. Hilbert A.K., Fritzsche U., Kissel T. Biodegradable microspheres containing influenza A vaccine: immune response in mice// J. Vaccine.- 1999.-V.17 (9-10).-№5,- P.1065-1073.

217. Ferano A., Fiore C. Characterisation of immune response to oral administration of preparation in liposomes// J. Gastroenterology.-V.l 12.-P. 839846.

218. Kewal K., Jain. Strategies and technologies for drug delivery systems// TIPS.-1998.-V. 19,- 155-157.

219. Лонская Н.И., Кастрикина Л.Н., Битанова Г.И. и др. Изучение специфической активности инактивированных гриппозных вакцин //В кн.: вакцины и вакцинация против гриппа.-Л.,1985.-С. 73.

220. Сумароков А.А. Научно-методические основы изучения и оценки побочного действия вакцин// Ж. Микробиология.-1976.-№10,- С. 57-64.

221. Stuart-Harris Ch. The present status of live influenza vims vaccine// J. Infect. Dis.-1980.-V.142.-№5.-P. 784-793.

222. Морозова Ю.А., Сухинин A.A., Виноходов В.О. Изучение механизма взаимодействия липосом с клетками// Ветеринарная практика.-2001. №3-4 (14-15).-С. 60-63.

223. Сепетлиев Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследования,-Изд. «Медицина», 1968. -418с.

224. Алексеев В.Н. Количественный анализ. М.: Химия, 1972. -504с.

225. Ашамарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробилогиических исследованиях,- М.: Медгиз, 1962.-125 с.

226. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.: Мир, 1963,- 271 с.

227. Антонов В.Ф., Смирнова Л.Ю., Шевченко Е.В. Липидные мембраны при фазовых превращениях М.: Наука, 1993.- С. 125

228. Ивков В.Г., Берестовская Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя,- М.: Наука, 1978.243. Урбах В.Ю. Статистический анализ в медицинских и биологических исследованиях. М.: Медицина, . 1975. -295 с.

229. Государственная фармакопея СССР, вып. 1,2.- Москва, 1998,- 793 с.

230. Закревский В.И., Плеханова Н.Г. Влияние замораживания и оттаивания монобислойной мембраны// Липосомы: применеие в биологии и медицине.-М.:Наука, 1985.-С.20-25.

231. Лишко В.К., Шевченко М.И. Мембраны и жизнь клетки. Киев, 1987.-102с.

232. Kates М. Techniques of lipidology. Isolation, analysis and identification of lipids. In: Laboratory techniques in biochemistry and molecular biology/ Elsevier.-1986,-V. 3,-part 2.

233. Методика проведения электронно микроскопического исследования липосомальных препаратов, СПб, НИИ ОЧБ.-1996. -10с.

234. Методика определения фракционно-дисперсного состава (ФДС) частиц порошкообразного препарата с размерами частиц от 1 до 500 мкм. СПБ, НИИ ОЧБ,- 1996.-12с.

235. Андреева А.И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Методика определения перекисного окисления липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой (модифицированный метод)//Ж. Лабораторное дело.-1989.-№1,- С.41-49.

236. Морозова Ю.А., Виноходов В.О., Сухинин А.А. Новый эффективный способ профилактики «синдрома снижения яйценоскости-76» (ССЯ-76)// Архив ветеринарных наук. -1999. т.2(49). - ч.1. - С.31-36.