Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Лекарственная чувствительность микобактериальной популяции у впервые диагностированных больных туберкулезом легких

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, , Бадлеева, Мария Владимировна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология туберкулеза в мире и в России.

1.2. Возбудитель туберкулеза — Mycobacterium tuberculosis.

1.2.1. L-трансформированные варианты М. tuberculosis.

1.3. Микробиологические методы выделения и идентификации М. tuberculosis.

1.3.1. Микробиологические методы выделения

L-форм М. tuberculosis.

1.4. Молекулярно-генетические методы исследования М. tuberculosis.

1.5. Молекулярные механизмы развития лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis. i j

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Пациенты и диагностический материал.

2.2. Обработка диагностического материала.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Микробиологическое исследование. ,' 1 2.3.2. Молекулярно-биологическое исследование.

Глава 3. Микробиологические исследования

• микобактерий туберкулеза.

3*. 1. Забор материала.Л.

3.2. Пробоподготовка для проведения микробиологических исследований.

3.3. Анализ результатов исследований.

Глава 4. Микробиологические исследования L-форм микобактерий туберкулеза.

4.1. Бактериоскопический метод выявления L-формы микобактерий туберкулеза.

4.2. Культуральный метод выявления L-форм микобактерий туберкулеза.

4.3. Учет результатов.

4.4. Анализ результатов исследования состава микобактериальной популяции в динамике.

Глава 5. Молекулярно-биологические исследования микобактерий туберкулеза с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

5.1. Обработка диагностического материала для проведения молекулярно-биологических исследований с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

5.2. Выделение ДНК из образцов диагностического материала и культур М. tuberculosis.

5.3. Проведение двухстадийной мультиплексной ПЦР.

5.4. Сравнительный анализ результатов выделения

М. tuberculosis культуральным методом и с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

5.5. Определение лекарственной чувствительности М. tuberculosis методом абсолютных концентраций и с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

5.6. Регистрация и анализ результатов гибридизации.

Глава 6. Определение лекарственной чувствительности

L-форм Л/., tuberculosis с помощью тест-системы

ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

6.1. Выделение ДНК из L-трансформированных вариантов МБТ.

6.2. Анализ результатов определения лекарственной чувствительности L-форм МБТ с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

Глава 7. Сравнительный анализ результатов выявления возбудителя туберкулеза и определения его лекарственной чувствительности классическим микробиологическим методом и с помощью тест-системы

• «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

7.1. Сравнительная эффективность бактериологического и молекулярно-биологического методов диагностики туберкулеза легких.

7.2. Сравнительная эффективность бактериологического -- и молекулярно-биологического методов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Лекарственная чувствительность микобактериальной популяции у впервые диагностированных больных туберкулезом легких"

Туберкулез - одно из самых распространенных инфекционных заболеваний в мире. В наши дни, как и в прошлые века, туберкулез остается ведущей причиной смерти среди всех инфекционных заболеваний взрослого населения. Ежегодно почти у 8 миллионов человек развивается активный процесс, и около 3 миллионов человек умирает от этой болезни [173; 141; 164].

Сложившаяся в Российской Федерации эпидемическая ситуация по туберкулезу оценивается в последние годы как весьма неблагоприятная [86; 87].

Нарастание заболеваемости туберкулезом, происходящее на протяжении последнего десятилетия XX века во всем мире, является закономерным следствием не только социально-экономических потрясений, распространения новых мировых инфекций, прежде всего ВИЧ-инфекции, но и изменений самого возбудителя. Одной из основных причин, способствующих подъему заболеваемости туберкулезом, является широкое распространение лекарственно-устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis [80; 151; 154].

Одновременно следует отметить, что приблизительно треть населения нашей планеты - около 1,9 миллиарда человек - инфицированы микобактериями туберкулеза (МБТ) и, наряду с носителями остаточных туберкулезных изменений, составляют в обществе огромный резервуар туберкулезной инфекции [128; 141]. Это представляет потенциальную опасность • развития эндогенной реактивации и клинически выраженного активного туберкулезного процесса на протяжении всей жизни человека [21; 88; 28].

Выживание возбудителя в макроорганизме достигается благодаря его широкой изменчивости, в результату которой в организме инфицированных микобактериями туберкулёза людей формируются биологически активные формы персистирования возбудителя (L-формы) с резко измененными свойствами. L-формы МБТ являются закономерной фазой филогенетического развития возбудителя и основной формой его персистирования в организме практически здоровых инфицированных МБТ людей. Именно они обусловливают потенциальную опасность развития эндогенной реактивации и рецидивов процесса. Выделение L-форм МБТ у практически здоровых в отношении туберкулеза людей является важным прогностическим признаком, свидетельствующим о начале эндогенной реактивации процесса и/или развитии рецидива [24; 41; 25].

При подтверждении диагноза туберкулеза "золотым стандартом" считается выделение возбудителя — микобактерий комплекса Mycobacterium tuberculosis. Однако традиционные микробиологические методы выделения возбудителя туберкулеза требуют длительного периода времени (4-12 недель после посева) и характеризуются недостаточной чувствительностью. Для определения лекарственной чувствительности требуется еще не менее одного месяца. Необходимость столь длительного периода времени для получения результата анализа обусловлена особенностями метаболизма микобактерий, требующих для репликации не менее 36 часов.

В результате клиницист получает достоверное подтверждение туберкулезной этиологии заболевания и сведения о лекарственной чувствительности возбудителя практически к моменту завершения интенсивной фазы лечения. В связи с этим существенно замедляется процесс верификации диагноза и выбора оптимального режима химиотерапии.

Принципиально новый уровень микробиологической диагностики был достигнут с появлением полуавтоматических систем, работающих на жидких средах: «BBL MGIT System» (Becton - Dickinson) и МВ/ВасТ (Organon Teknika). Их использование позволило сократить сроки выделения

МБТ до 10—20 дней, сроки определения лекарственной чувствительности — до 5-14 дней [30; 165;].

Тем .не менее, существует ряд факторов, ограничивающих широкое I применение культуральных методов на жидких средах, в частности связанных с высокотехнологическими условиями работы на этих приборах, необходимостью наличия специально обученного высококвалифицированного персонала, а также с высокой стоимостью аппаратуры и расходных материалов [7].

Наряду с бактериальными формами МБТ в составе микобактериальной популяции обнаруживаются и биологически изменённые варианты возбудителя (в том числе L-формы), способные в определенных условиях реверсировать в бактериальную форму, поддерживать активность процесса и обусловливать реактивацию или рецидив туберкулёза. Выделение L-форм МБТ из диагностического материала и определение степени их стабильности требует использования специальных методов исследования [23] и в значительной степени дополняет диагностику процесса и характеристику его активности [21; 88].

Однако, до настоящего времени не существует метода определения лекарственной чувствительности L-форм. Между тем, как можно более ранее определение лекарственной чувствительности L-форм позволит своевремейно подобрать оптимальный режим химиотерапии, предупредить прогрессирование процесса и определить эпидемиологическую опасность 1 очага.

Таким образом, разработка методов ускоренного выявления, идентификации возбудителя туберкулеза и определения лекарственной чувствительности бактериальных и L-форм МБТ являются актуальными задачами лабораторной диагностики туберкулеза.

Развитие и совершенствование молекулярно-биологических методов открыло новые перспективы использования высокоинформативных методов экспресс-диагностики, основанных на анализе последовательностей ДНК микобактерий. Для выявления МВТ предложено несколько молекулярно-генетических методов. Большинство из них основано на использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР), в основе которой лежит амплификация специфического участка ДНК возбудителя.

В настоящее время в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (ИМБ) для этой цели разработана универсальная технология производства биологического микрочипа - «ТБ-БИОЧИП (РИФ») и учёта результатов его применения. С помощью биочиповой технологии возможно одновременное выявление возбудителя туберкулеза и определение его лекарственной устойчивости к рифампицину (RIF) непосредственно в клинических образцах [48]. Это позволяет за максимально короткое время (2 -3 суток) подтвердить туберкулезную этиологию заболевания и определить характер лекарственной чувствительности МБТ к RIF.

Рифампицин (RIF) и изониазид (INH) - наиболее эффективные противотуберкулезные препараты первого ряда. Резистентность к RIF является маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ, так как более чем у 70 % устойчивых к RIF штаммов обнаруживается устойчивость и к INH. Микобактерии с МЛУ представляют наиболее серьезную опасность в клиническом и эпидемическом плане [122; 159; 128; 131].

Из литературы известно, что более 95% случаев резистентности к RIF у больных туберкулезом обусловлено мутациями в коротком фрагменте (81 н.п.) гроб-гена, кодирующего р-субъединицу РНК-полимеразы Mycobacterium tuberculosis [168; 125]. На данный период в этом участке гена известно более 40 мутаций, ответственных за резистентность к рифампицину.

Также известно, что минимальная ингибирующая концентрация (МИК) RIF может иметь разную величину в зависимости от типа мутации, что очень важно при выборе курса лечения больного туберкулезом [167]. Известно, что аминокислотные замены в 526 и 531 кодонах гроВ гена приводят .к развитию высокого уровня резистентности к RIF (МИК составляет 64 мкг/мл) [143].

Следовательно, выявленная у больных мутация Ser 531>Leu требует использования высоких доз препарата. Соответственно, практически сразу предоставляется возможность выбрать адекватную схему химиотерапии. Одновременно возможно определить тип и локализацию мутации, что также очень важно при коррекции режима лечения, так как некоторые аминокислотные замены в известных кодонах гроВ гена ответственны за развитие определенного уровня лекарственной устойчивости к RIF.

Микробиологические методы выделения L-трансформированных форм МБТ из биологических образцов разработаны уже более двух; десятилетий назад. Развитие молекулярно-генетических методов позволило проводить- ускоренную видовую идентификацию выделенных L-форм на уровне генома [9]. Вопрос же определения лекарственной чувствительности L-форм МБТ к противотуберкулезным препаратам остается нерешенным до настоящего времени.

Классические методы определения лекарственной чувствительности бактериальных форм МБТ не могут.быть использованы в отношении L-форм, так как последние культивируются с большим трудом и в процессе субкультивйрования на питательных средах часто утрачивают 4 жизнеспособность. Определение их лекарственной чувствительности возможно только в случае получения реверсии в бактериальную форму, что далеко не всегда достижимо и требует от 4 до 9 месяцев пассирования на питательных средах.

Как можно более ранее определение лекарственной чувствительности L-форм, выделяемых из организма больного, позволяет своевременно подобрать оптимальный режим химиотерапии, предупредить прогрессирование процесса и определить эпидемическую опасность очага. Для решения этой проблемы целесообразно применение комплексной методики, где в единую систему совмещены микробиологические и молекулярно-биологические методы выделения и идентификации L-форм МБТ, а полученные продукты амплификации подвергаются гибридизации с дискриминирующими олигонуклеотидными зондами, находящимися на «ТБ-БИОЧИП (РИФ)», что позволяет определить их лекарственную чувствительность к RIF.

Вышеизложенное подчеркивает актуальность внедрения в клиническую практику ускоренного микробиологического метода " обследования больных туберкулезом (выявления специфического возбудителя и определения его чувствительности к RIF) с помощью «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» и определяет цели и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: 4

Ускорение и повышение эффективности диагностики туберкулеза легких на основе микробиологического и молекулярно-биологического изучения состава и лекарственной чувствительности микобактериальной популяции М. tuberculosis.

Задачи работы:

1. Изучить в динамике количественный и качественный состав микобактериальной популяции у больных туберкулезом легких с момента выявления заболевания до окончания периода интенсивного лечения. 1

2. Изучить возможности микробиологических и молекулярно-биологических методов выявления классических бактериальных и L-трансформированных форм возбудителя туберкулеза в биологических секретах (мокрота, бронхоальвеолярная жидкость), взятых у больных с подозрением на наличие туберкулеза легких.

3. Провести сравнительный анализ результатов применения классических микробиологических и молекулярно-биологических (биологические микрочипы) методов выявления бактериальных и L-трансформированных вариантов Mycobacterium tuberculosis.

4. Использовать «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» для ускоренного определения лекарственной чувствительности микобактерий к RIF в клинических образцах и у выделенных из них культурах Mycobacterium tuberculosis.

5. Сопоставить результаты определения лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis, полученные с помощью «ТБ-БИОЧИП (РИФ)», с результатами определения лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis к RIF классическим методом-абсолютных концентраций.

6. ' Разработать методику определения лекарственной чувствительности L-форм Mycobacterium tuberculosis к RIF с помощью «ТБ-БИОЧИП (РИФ)».

Научная новизна:

1. Изучены тенденции изменчивости количественного и качественного состава микобактериальной популяции у впервые выявленных больных туберкулезом легких с момента выявления больного до окончания периода интенсивного лечения.

2. Тест-система «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» впервые использована для ускоренного микробиологического обследования больных с подозрением на наличие туберкулезной инфекции, что позволяет в максимально короткое время (2-3 суток) подтвердить туберкулезную этиологию заболевания на ранних этапах диагностики.

3. Впервые установлена возможность применения «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» для определения лекарственной чувствительности к RIF в клинических образцах и у выделенных культур М. tuberculosis, что позволяет' в максимально короткое время (2 — 3 суток) выбрать или скорректировать адекватную схему химиотерапии.

4. Впервые разработан экспресс-метод определения лекарственной чувствительности L-форм М. tuberculosis к RIF на молекулярно-генетическом уровне (приоритетная справка № 2003136066 от 16 декабря 2003 г.).

Практическая значимость исследования:

Апробированная на клиническом образце молекулярно-биологическая тест-система «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» позволяет в течение 2-3 суток выявлять М tuberculosis и определять их лекарственную чувствительность к RIF непосредственно в диагностическом материале (мокрота, БАЛЖ), что достоверно ускоряет микробиологическую диагностику туберкулеза и повышает ее эффективность.

Разработанная комплексная методика, сочетающая микробиологические и молекулярно-биологические методы выделения и идентификации L-трансформированных вариантов Mycobacterium tuberculosis с определением лекарственной чувствительности, позволяет своевременно дополнить-информацию о составе и биологических свойствах вегетирующей в организме больного микобактериальной популяции и проводить соответствующую коррекцию химиотерапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Состав микобактериальной популяции у больных с микробиологически подтвержденным туберкулезом легких через два месяца от начала лечения видоизменяется в сторону уменьшения числа бактериальных форм и повышения количества L-форм микобактерий.

2. Эффективность применения «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» для выявления бактериальных форм возбудителя туберкулеза достоверно превосходит эффективность классических микробиологических методов.

3. Использование «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» дает возможность в максимально короткое время (2 — 3 суток) подтвердить туберкулезную этиологию заболевания и выбрать адекватную схему химиотерапии с учетом характера выявленной мутации Mycobacterium tuberculosis в гроВ гене.

4. Разработанная комплексная методика ускоренного определения лекарственной чувствительности L-форм Mycobacterium tuberculosis к рифампицину с помощью «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» впервые открывает возможности изучения этих свойств у биологически измененных вариантов возбудителя.

Публикации.

По теме диссертации:

• направлена 1 заявка на изобретение, получена приоритетная справка № 2003136066 от 16 декабря 20003г.

• . опубликовано 9 работ.

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены на:

Заседании молодых ученых НИИФ (Москва, 2002), Европейском респираторном конгрессе в виде стендового доклада (Австрия, 2003), третьей конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), конференции молодых ученых, посвященной Международному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2004).

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Бадлеева, Мария Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. 'Применение комплекса микробиологических и молекулярнобиологических исследований позволяет достоверно повысить частоту выявления М. tuberculosis и определить состав микобактериальной популяции у больных с подозрением на наличие туберкулеза легких.

2. Применение классических культуральных методов позволили выявить бактёриовыделение у 55,2% впервые выявленных больных, с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» у 92,5%.

3. Состав микобактериальной популяции к моменту завершения интенсивной фазы специфической химиотерапии статистически достоверно изменяется: уменьшается число бактериальных форм М. tuberculosis, существенно увеличивается количество L-форм возбудителя туберкулеза.

4. Частота выявления L-форм M.tuberculosis зависит от стадии течения процесса: на начальных этапах процент выявления невысокий (11%), к. моменту завершения интенсивной фазы лечения он возрастает до 53,3%.

5. Использование тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» дает возможность определять лекарственную чувствительность M.tuberculosis к рифампицину в течение 2-3 суток при статистически достоверном совпадении результатов с классическим методом абсолютных концентраций.

6. Впервые разработанный молекулярно-генетический экспресс-метод определения лекарственной чувствительности L-форм M.tuberculosis к рифампицину с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП (РИФ)» впервые позволяет в течение 2-3 суток определять лекарственную чувствительность L-форм возбудителя туберкулеза к рифампицину.

Практические рекомендации.

1. Применение комплекса методов, включающего микробиологические исследования и биологические микрочипы, достоверно повысит в эффективность лабораторной диагностики туберкулеза легких.

2. Расширенная информация о лекарственной чувствительности всех элементов микобактериальной популяции (бактериальных и L-форм М.

• tuberculosis) дает возможность индивидуализировать схему лечения больного туберкулезом легких.

3. Своевременная информация о составе микобактериальной популяции с учетом ее лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам- у впервые выявленных больных туберкулезом легких позволит корректировать химиотерапевтическую тактику и

• противоэпидемические мероприятия.

Библиография Диссертация по биологии, , Бадлеева, Мария Владимировна, Москва

1. Абдуллаева Э.Т-К. Динамика выделения и клиническое значение L-форм микобактерий туберкулеза у больных хроническим деструктивным туберкулезом легких: Дисс . канд. мед. наук — М., 1984.- 215 с.

2. Бадлеева М.В., Борисов С.Е., Купавцева Е.А. и др. // Туберкулез • сегодня: материалы Рос. съезда фтизиатров, 7-го. М., 2003. - С. 8182.

3. Балта Ю.Е., Карачунский М.А. Динамика выделения L-форммикобактерий в процессе химиотерапии больных туберкулезом. // В кн.: «Вопросы раннего выявления, диагностики и лечения больных туберкулезом в сельской местности». Кишинев. 1997. - С. 172-173!

4. Борисов С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы. // В сб.: Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М. - 2000. - С. 92-97.

5. Васильева И.А., Чериоусова JI.H., Заседателев А.С. и др. Клиническое значение микрочиповой технологии определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза.• 2002.- №6.- С. 21-24.

6. Вишневская Е.Б. Разработка и применение молекулярно-генетических методов для идентификации микобактерий — возбудителей заболеваний человека: Дисс. д-ра биол. наук. — СПб., 2000.-161 с.

7. Владимирский М.А. Молекулярно-биологические методы определения и идентификации возбудителя туберкулеза // Новости прикладн. иммунологии и аллергологии. 2001. - № 6. - С. 8-11.

8. ВОЗ. План расширения программы DOTS для борьбы с туберкулезом в Европейском регионе ВОЗ 2002-2006 гг. Женева. -2002. - 50 с.• 14. Гамалея Н.Ф. Гетероморфизм бактерий под влиянием солей лития // Врач.-1894.-Т.15.- С. 541-553.

9. Гамзаева Н.Ф. Особенности клинических проявлений и течения ограниченных недеструктивных форм туберкулеза легких при выделении L-форм микобактерий туберкулеза: Дисс. канд. мед. наук. М., 1987.-178 с.

10. Гинцбург A.JL Генодиагностика инфекционных заболеваний // Журн. микробиол., эпидемиол и иммунобиол. — 1998. №3. - С. 86-95.

11. Голанов B.C., Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Селюкова С.А. Прогностическое значение выделения L-форм микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 2002. - №11.- С. 44-46.

12. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: «Спец. литература», 1997. - 286 с.

13. Гольдин Р.Б., Белецкая JI.B., Крюкова И.Н., Шаханина К.Л. Иммунолюминесценция в медицине. М.: «Медицина», 1977. -240 с.

14. Дорожкова И.Р. Формы персистирования микобактерий туберкулёза в организме человека: Дисс. д-ра мед. наук. М., 1974. - 388 с.

15. Дорожкова И.Р., Карачунский М.А., Балта Ю.Е., Нурушева A.M. Современные представления об изменчивости возбудителя туберкулеза и ее значение в клинике / Тр. ЦНИИТ МЗ СССР. М., 1983.-Т.36. - С.11-17.

16. Дорожкова И.Р., Кочемасова З.Н., Дыхно М.М. Выделение L-форм микобактерий туберкулеза из патологического материала: Метод, рекомендации / ЦНИИТ МЗ СССР. М., 1984. - 19 с.

17. Дорожкова И.Р., Круду В.Н., Попеску Т.Т. Клиническое значение выявления L-форм микобактерий туберкулеза у лиц с остаточными туберкулезными изменениями в легких // Пробл. туберкулеза. 1990. -№12.-С. 5-8.

18. Дорожкова И.Р., Земскова З.С., Круду В.Н. Значение персистирующей туберкулезной инфекции в-эндогенной реактивациипроцесса // Нац. конгр. по бол. орг. дыхания, 4-ый. М., 1994. - № 214,

19. Ерохин В.В. Медико-биологические аспекты хронического алкоголизма и проблемы фтизиатрии // Пробл. туберкулеза. 1987. -№ 5. - С. 45-48.

20. Журавлев В.Ю., Соловьева Т.Н., Суворов А.Н., Трес А.С. Этиологическая диагностика олиго- и абациллярного туберкулеза органов дыхания. // В сб.: Туберкулез сегодня: проблемы иперспективы. М. - 2000. - С. 71-75.

21. Земскова З.С., Дорожкова И.Р. Скрыто протекающая туберкулёзная инфекция.- М.: «Медицина», 1984.- 224 с.

22. Иртуганова О.А., Смирнова Н.С., Слогоцкая JI.B. и др. Бактериологические методы определения лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза. // В сб.: Туберкулез• сегодня: проблемы и перспективы.- М., 2000. - С. 73-75.

23. Иртуганова О.А., Смирнова Н.С., Мороз A.M., Литвинов В.И. Ускоренная культуральная диагностика туберкулеза с использованием систем ВАСТЕС MGIT и MB/Bact- Метод, рекомендации / МНПЦ БТ. М., 2001. - 16 с.

24. Исаева Е.Л. Генетические мутации Mycobacterium tuberculosis,• ответственные за резистентность к рифампицину у больных туберкулезом: идентификация и характеристика: Автореф. дисс,. канд.мед.наук / МНПЦ БТ.- М., 2002.- 28 с.

25. Карачунский М.А., Дорожкова И.Р., Балта Ю.Е. Динамика выделения L-форм микобактерий при лечении больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1978.- № 3. - С. 66-69.

26. Карачунский М.А., Дорожкова И.Р., Балта Ю.Е. L-формы микобактерий туберкулеза в клинике впервые выявленногодеструктивного туберкулеза легких // Тр. Всесоюзн. съезда фтизиатров. Кишинев, 1979.- С. 163-164.

27. Карачунский М.А., Гамзаева Н.Ф. Микробиологические исследования жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже• у больных ограниченным туберкулезом легких // Пробл.туберкулеза. 1988.-№3.-С. 17-19.

28. Карачунский М.А., Гамзаева Н.Ф., Галюк Н.В. Значение расширенного микробиологического исследования жидкости БАЛ у больных недеструктивным туберкулезом легких. // Тр. ЦНИИТ МЗ СССР. -М., 1988, т. 47. С. 95-99.

29. Карачунский М.А. В кн.: Туберкулез. Патогенез, защита, контроль. -Ред. Б.Р.Блум. М., «Медицина», 2002. - С. 15.

30. Коваленко И.В. L-формы микобактерий туберкулеза: клиническое значение и выявление. М.: «Наука и техника», 1989. - 104 с.

31. Кожухарь Г.Н., Аникин В.Н., Жук Н.А. и др. Способ обнаружения микобактерий туберкулеза //РЖ «Туберкулез».-1999. № 3. - С. 9-11.

32. Кочеткова Е.Я. Значение L-форм возбудителя в клинике туберкулеза у лиц пожилого и старческого возраста: Дисс. канд. мед. наук.- М., 1988.-208 с.

33. Корецкая Н.М., Москаленко Л.В. Роль социальных и медико-биологических факторов в развитии легочного туберкулеза. // Нац. Конгресс по бол. орг. дыхания, 5-ый. М., 1995. - № 1759.

34. Круду В.Н., Дорожкова И.Р. Определение степени риска реактивации туберкулезных изменений по состоянию микобактериальной популяции // Пробл.туберкулеза. 1992. - № 5. -С. 45-47.

35. Лабораторная диагностика туберкулеза / Под ред. В.И. Литвинова, A.M. Мороза. М.: МНПЦБТ, 2001. -184 с.

36. Левашев B.C. Генетическая характеристика L-форм бактерий, процессов их образования и реверсии: Автореф. дисс. . докт. мед.наук / II Мос.мед. ин-т. М., 1966. - 22 с.

37. Литвин А.В., Богданова Л.И., Оленева С.В. Некоторые социальные аспекты туберкулеза органов дыхания. // Нац. Конгресс по бол. орг.дыхания, 6-ой. 1996. - № 2199. - С. 578.

38. Медников Б.Л., Слогоцкая Л.В., Ловачева О.В. Анализ результатов исследования резистентности микобактерии туберкулеза к противотуберкулезным препаратам у впервые выявленных больных // В сб.: Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы 2000.- С. 77-79.

39. Милованова Е.В. Использование люминесцентной микроскопии для диагностики бактериовыделения у больных туберкулезом: Метод.• рекомендации / НИИТ МЗ СССР. М., 1981. 17 с.

40. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия• туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости. // Русс. мед. журн. 1999. - № 12. -С. 496-500.

41. Мишин В.Ю., Чуканов В.И. Феномен индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентности микобактерий пристандартных курсах химиотерапию // Нац. Конгресс по бол. орг. дыхания, 10-ый. СПб., 2000. - С 293.

42. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. -М.: ООО «Издательство «Триада», 2003. 88 с.

43. Мороз A.M., Скотникова О.И., Демкин В.В. и др. Использование метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в диагностике туберкулеза легких // Журн. микробиологии, эпид. и иммунобиологии. 1998. - № 3. - С. 95-98.

44. Мороз A.M. Лабораторная диагностика туберкулеза: реальность и перспективы. // В сб.: Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. -М.-2000. С. 64-65.

45. Мороз A.M., Скотникова О.И., Соболев А.Ю. и др. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицин-резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis //Вестн. РАМН. 2002. - № 2. - С. 36-39.

46. Муратов В.В. Влияние рифампицина в сочетании с другими химиопрепаратами на динамику бактериовыделения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких: Дисс. канд. мед. наук. М., 1982. - 222 с.

47. Несис А.И., Скобелев Е.П., Коровкин B.C. Профилактика и своевременная диагностика туберкулеза у «угрожаемых»• контингентов // Пробл. туберкулеза. 1994. - №2. - С. 22-23.

48. Нестеренко Л.Н., Аксенов М.Ю., Гришина Т.Д. и др. Тест-системы на основе полимеразной • цепной реакции для идентификации возбудителя туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 1994. - № 2. - С. 2932.

49. Николаева Г.М., Болотов П.А. Комплексное цитологическое и бактериологическое исследование жидкости БАЛ в целях дифференциальной диагностики саркоидоза и диссеминированного туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 1989. - № 11. - С. 33-37.

50. Носова Е.Ю. Молекулярно-генетическое определение Mycobacterium tuberculosis у больных различными формами туберкулеза: Дисс. канд. мед. наук,- М., 2002. 79 с.г

51. Определитель бактерий Берджи. В 2-х т. Т. 2: Пер. с англ. / Под ред. Дж.'Хоулта, Н. Крига, П. Снита, Дж. Стейли, С. Уильямса. М.:«Мир», 1997.- С. 606-612.

52. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. — М.: «Наука», 2000. 527.

53. Перельман М.И. Основные итоги противотуберкулезной работы в России в 2001 г. // Пробл. туберкулеза. 2003. - №2. - С. 3-11.

54. Попов С.А., Дорожкова И.Р., Медведева И.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению // Пробл. туберкулеза.' -2001.-№2.-С. 18-20.г

55. Приймак А.А., Владимирский М.А. и др. Полимеразная цепная реакция быстрый и высокочувствительный метод определения возбудителя туберкулеза методом ПЦР в биологических материалах. // Пульмонология. - 1995. - № 3. - С. 61-64.

56. Приказ МЗ РФ № 109 от 23 марта 2003. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации. М., -2003.

57. Прозоровский С.В., Кац Л.Н., Каган Г.Я. L-формы бактерий. — М.: Изд-во «Медицина», 1981. 240 с.

58. Пунга В.В., Капков Л.П. Туберкулез в России // Пробл. туберкулеза. -1999.- № 1.-С. 14-16.

59. Радюк С.Н., Рыжов К.А. Полимеразная цепная реакция в диагностике туберкулеза // Журн. микробиологии, эпид. и иммунобиологии. 1998. - № 3. - С. 95-98.

60. Рудой Н.М. Туберкулез и бацилловыделение. М.: Изд-во «Медицина», 1975.— 164 с. '

61. Рудой Н.М., Джохадзе В.А., Чубаков Т.Ч., Стадникова А.В. Состояние и перспективы стационарного лечения больных туберкулезом, злоупотребляющих алкоголем // Пробл. туберкулеза.' 1994.-№4.-С. 8-10.

62. Скотникова О.И., Соболев А.Ю., Носова Е.Ю. и др. Mycobacterium tuberculosis, ее выявление и определение лекарственной резистентности. // В сб.: Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы М. - 2000. - С. 84-85.

63. Скотникова О.И., Носова Е.Ю., Бадлеева М.В. и др. Новые технологии определения лекарственной чувствительности М. tuberculosis II Пробл.туберкулеза. 2004. - № 6. - С. 37-38.

64. Стародубцев В.И., Перельман М.И., Борисов С.Е. Туберкулез в России. Проблемы и пути их решения // БЦЖ. 1999. - №3. -С. 8-10.

65. Стаханов В.А., Леви Д.Т., Владимирский М.А., Рухамина М.Л. Диагностика туберкулеза методом ПЦР. // Там же, С. 85-87.

66. Тимаков В.Д., Каган Г.Я. L-формы и семейство Mycoplasmataceae в патологии. М.: Изд-во «Медицина», 1973. - 392 с.

67. Туберкулез. Руководство для врачей / Под ред. А.Г. Хоменко. М.: «Медицина», 1996. - 496 с.

68. Тунгусова' О.С. Молекулярная эпидемиология микобактерий и факторы риска развития лекарственной устойчивости при . туберкулезе легких в Архангельской области: Дисс. канд. мед. наук.- Арх., 2001. 123 с.

69. Фармер П.Е., Кононец А.С:, Борисов С.Е. и др. // Полирезистентный туберкулёз: угроза человечеству.- М.: Ред. «Институт «Открытое общество», М., 1999.- 61 с.

70. Федерольф А.К. Влияние хлористого лития на бактерии // Врач. -' 1895.-Т. 16.-С. 1084.

71. Хоменко А.Г., Голышевская В.И. Распространенность и микробиологическая характеристика штаммов М. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. // Реферат, сборник «Туберкулез». 1999 - № 1. - С. 1 -5.

72. Хоменко А.Г., Карачунский М.А., Дорожкова И.Р., Чуканов В.И., Балта Ю.Е. L-трансформация микобактериальной популяции в процессе лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1980. - № 2. - С. 18-22.

73. Хоменко А.Г., Корнеев А.А., Лазаренко В.Н. и др. Применение ДНК-зондов для диагностики легочного туберкулеза // Пробл. туберкулеза.- 1993.-№6.-С. 2-5.

74. Черноусова Л.Н., Ларионова Е.Е., Севастьянова Э.В., Голышевская В.И. Роль ПЦР-анализа в комплексных бактериологических исследованиях во фтизиатрии // Пробл. туберкулеза.- 2001.- № 3.- С. 58-60.

75. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2001 г. М., 2002. - 67 с.

76. Шилова М.В. Особенности распространенности туберкулеза в разных Федеральных округах России. // В сб.: Туберкулез сегодня: Материалы рос. Съезда фтизиатров, 7-го., М. 2003, С. 31.

77. Шмелёв Н.А., Дорожкова И.Р., Земскова З.С. Персистирование возбудителя туберкулеза в организме в виде L-форм и их повреждающее действие. // Вестник АМН. 1976. - № 5. - С. 29-37.

78. Badleeva M.V., Borisov С.Е., Kupavcheva Е.А. et al. Latent tuberculosis infection as a cause of tuberculosis disease // Eur. Resp. J. 2003. - v. 22. p. 157-158.

79. Brisson-Noel A., Lecossier D, Nassif X. et al. Rapid diagnosis of tuberculosis by amplification of mycobacterial DNA in clinical samples // Lancet 1989.-v. 2.-p. 1069-1071.

80. Cantwell M, Binkin N. Tuberculosis in sub-Saharan Africa: A regional . assessment of the impact of human immunodeficiency virus and National

81. Tuberculosis Control Program // Int J Tuberc Lung Dis. 1996. - v. 77(3).-p. 220-225.

82. Case-Green S, Mir K, Pritchard C, Southern E. Analysis of genetic information with DNA arrays // Curr Opin Chem Biol. 1998. - v. 2. - p. 404-410.

83. Cave M, Eisenach P, McDermott J. et al. IS 6110: conservation of sequence in the M.tuberculosis complex and its utilization in DNA fingerprinting // Mol. Cell. Probes. 1991. - v. 5. p. 73-80.

84. CDC. Epidemiologic notes and reports nosocomial transmission of multidrug resistant tuberculosis among HIV-infected persons Florida & New York // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. - 1998. - v. 47. - p. 759-761.

85. CDC. Screening for tuberculosis and tuberculosis infection in high risk populations // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 1995. - v. 44. - p. 317.

86. Charache P. Cell wall-defective bacteria variants in human disease // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1970. - v. 174. - p. 903-911.

87. Chen J, Iannone M, Li M. et al. A microsphere-based assay for multiplex single nucleotide polymorphism analysis using single base chain extension //Genome Res. -2000.-v. 10.-p. 549-557.

88. Chen H, Yu M, Wu M, Lin T, Luh K. Comparison of the BACTEC MGIT ' 960 Lowenstein-Jensen medium for recovery of mycobacteria fromclinical specimens // Int J Tuberc Lung Dis. 2000. - v. 4. - p. 866-870.

89. Cole C. Mycobacterium tuberculosis', drug resistance mechanisms // Trends Microbiol. 1994. - v. 2. - p. 411-416.

90. Cole C, Telenti A. Drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Eur Resp J. 1995. - v. 20. - p. 701-713.

91. Compton J. Nucleic Acid Sequence-Based Amplification // Nature. -1991.-v. 350.-p. 91-92.

92. Coninx R, Pfiffer G, Mathieu C. Drug-resistant tuberculosis in prisons in Azerbaijan: case study // BMJ. 1998. - v. 316. - p. 1423-1425.

93. Cynthia L, David A, Rouse I. et al. Analysis of ahpC Gene mutations in isoniazid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis //

94. Antimicrob. Agents a. Chemother. 1997. - v. 41(9). - p. 2057-2058.

95. Crofton S, Home N, Miller F. Clinical tuberculosis // 2nd ed. London: Macmillan. 1999. - 222 p. '

96. Dienes L. L-type variant forms in cultures of various bacteria // Proc Soc Exp Biol Med. 1939. - v. 42. p. 773-778.

97. Dienes L, Weinberger H, Madoff S. The transformation of. typhoid bacilli into L-forms under various conditions // J Bacteriol. 1950. - v. 59(3).-p. 755-764.

98. Dienes L, Madoff S, Bullivant S. Study of L-forms as seen in thin sections with the electron microscope. Current research on group A

99. Streptococcus // Ed. R. Caravano: Excerpta Med. Foundation, Amsterdam. 1966.-342 p.

100. Dienes L. Nomenclature of bacterial L-forms and cell wall-defective bacteria // J Infect Dis. 1973. - v. 127. - p. 476-477.

101. Dier E. Evaluation of social health intervention among homeless tuberculosis patients // Int J Tuberc Lung Dis. 1996. - v. 77. - p. 420424.

102. Dorozhkova I.R., Badleeva M.V., Kupavcheva E.A. et al. Microbiological and molecular-biological characteristic of mycobacterial population in new detected pulmonary tuberculosis at the moment of diagnosing // J Inf Dis. 2004. - v. 5. - p. 343-344.

103. Dye C, Espinal M, Watt C. et al. Worldwide incidence of multidrug-resistant tuberculosis // J Inf Dis. 2002. - v. 185. - p. 1197-202.

104. Eisenach К., Cane M., Bates J. et al. Polymerase chain reaction amplification of a repetitive DNA sequence specific for M.tuberculosis II J. Inf. Dis. 1990. - v.161. - p. 977-981.

105. Enarson D, Rieder H, Arnadottir T, Trebuc A. Tuberculosis guide for low income countries // 4th ed. Paris: Int Un Tuber Lung Dis.-1996. 65 p.

106. Farmer P, Bayona J, Becerra M. et. al. The dilemma of MDR-TB in the global era // Int J Tubercle Lung Dis. 1998. - v. 2. - p. 869-876.

107. Farmer P, Shin S, Bayona J. et. al. Multidrug-resistant tuberculosis // Kluwer Academic Publishers. 2000. - p. 285-305.

108. Ginsberg A. The tuberculosis epidemic: scientific challenges and opportunities//Public Health Reports. 1998.-v. 113.-p. 128-136.

109. Goble M, Iseman M, Madsen L et al. Surgical intervention in the treatment of pulmonary disease caused by drug-resistant Mycobacterium tuberculosis //Am Rev Respir Dis. — 1990. v. 141. - p. 623-625.

110. Hance A., Grandchamp D., Lavy-Frebault V. et al. Detection and identification of mycobacteria by amplification of mycobacterial DNA // J. Mol. Microbiol. 1989. - v. 3. p. 843-849.

111. Heifets L. Qualitative and Quantitative Drug-susceptibility Tests in Mycobacteriology // Am Rev Respir Dis. 1988. - v. 137. - p. 1217-1222. .

112. Hijmans W, Clasener H. "A survey of the L-forms of bacteria // Mycoplasma and the L-forms of bacteria // ed. S. Madoff: New York., 1971.-p. 37-47.

113. Hudelson P. Gender differences in tuberculosis: the role of socioeconomic and cultural factors // Int J Tubercle a. Lung Dis. 1996. - v. 77.-p. 391-400.

114. Iseman M, Madsen D. Drug-resistant tuberculosis // Clin. Chest Med. -1989.-v. 10. p. 341-353.

115. Iseman M. Treatment of Multi-drug resistant tuberculosis // N Engl. J Med.- 1993.-p. 784-791.

116. Jonas V., Alden M., Gurry J. et al. Detection and identification of M.tuberculosis directly from sputum sediments by amplification of rRNA // J. Clin. Microbiol. 1993. - v. 31. - p. 2410-2416.

117. Kent P, Kubica G. Public Health Mycobacteriology. A Guide for the Level III Laboratory // Centers for Disease Control. 1985. - p. 36-40.

118. Klieneberger E. The natural occurrence of pleuropneumonia-likeorganisms in apparent symbiosis with Streptobacillus moniliformis and other bacteria // J. Pathol. Dacteriol. 1935. - v. 40. - p. 93-105.

119. Kochi A, Vareldris B, Styblo K. Multidrug-resistant tuberculosis and its control // Res. Mycrobiol. 1993. - v. 144. - p. 104-110.

120. Kolk A., Schuitema A., Kuijper S. et al. Detection of M.tuberculosis in clinical samples by using polymerase chain reaction and a nonradioactive detection system // J. Clin. Microbiol. 1992. - v. 30. - p. 2567-2575.

121. Kwoh D, Davis G, Whitfield K. et al. Transcription-based amplification system and detection of amplified human immunodeficiency virus type I with a bead-based sandwich hybridization format // Proc Natl Asad Sci

122. USA. 1989.-v. 86.-p. 1173-1177.

123. Lambregts-vari Weezenbeek C. Drug-resistant tuberculosis // Eur Respir Mon. 1997. - v. 4. p. 298-326.

124. Madoff S. The bacterial L-forms. // Marcel Dekker, Inc., New York. -1986.-116 p.

125. Manjunath N, Stankar P, Raj an L. Evaluation of a polymerase chain reaction for the diagnosis of tuberculosis // Int J Tubercle a. Lung Dis. -1991. v. 72. - p. 21-27.

126. Mariandyshev A, Nizovtseva N, Toungoussova O. How to privent the defelopment of epidemic of drug-resistent tuberculosis in Arkhangelsk region Russia // Int.Meeting Combatung Inf. Dis. in the Baltic Sea and Barents Regions. Sigtuna, Sweeden, 2000.

127. Mattman L, Tunstall L, Mathews W, Gordon D. L-variations in mycobacteria // Amer. Rev. resp. Dis. 1960. - v. 82. - p. 202-212.

128. Mattman L. Cell wall-deficient forms of mycobacteria // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1970. - v. 174. p. 852-862.

129. Mattman L. Cell wall-deficient forms // Stealth pathogens, 2nd ed. -CRC Press, Ohio. 1993. -285 p.

130. Miyazaki Y, Koga H, Kohno S. et al. Nested polymerase chain reaction for detection of M.tuberculosis in clinical samples // J. Clin. Microbiol. -1993.-v.31.p. 2228-2232.

131. Mikhailovich V, Lapa S, Gryadunov D. et. al. Identification of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by hybridization, PCR, and ligase detection reaction on oligonucleotide microchips // J Clin Microbiol. 2001. - v. 39. - p. 2531-2540.

132. Mitchison D. How drug resistans emerges as a result of poor compliance during short course chemotherpi for tuberculosis // Int. J. Tuber. Lung. Dis. 1998. - v. 2. - p. 10-15.

133. Nguen T. The current status of global tuberculosis control // Family Health Intern. (FHI). 1999. - v. 2.

134. Nosova E., Scotnicova O., Badleeva M. et. al. Exspress-diagnosing of multidrug resistant bacterial and L-forms of Mycobacterium tuberculosis II Eur. Resp. J. 2004. - v. 23. - p. 157-158.

135. Ohno H, Koga H, Kohno S. et al. Relatioship between rifampin MICs for and rpo В mutations of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Japan 11 Antimicrob Agents Chemother. 1996. - v. 40. - p. 1053-1056.

136. Pablos-Mendez. Global Surveillance for antituberculosis-Drug resistance//NEJM.- 1998.-v. 338.-p. 1641-1649.

137. Perelman M. Tuberculosis in Russia // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000. - v. 4. - p. 1097-1103.

138. Piepkorn M, Reichenbach D. Infective endocarditis associated with cell-wall deficient bacteria. Electron microscopic findings in four cases // Hum. Pathol. 1978. - v. 19. - p. 163-173.

139. Pio A, Chaulet P. Tuberculosis handbook // Lst ed. Geneva: world Health Organisation. 1988. - 222 p.

140. Portaels F, Rigonts L, Bastian I. Addressing multi-drug resistant tuberculosis in penitentiary hospitals and in the general population of the former Soviet Union // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1999. - v. 3. - p. 582588.

141. Ramaswamy S, Musser J. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tyberculosis: 1998 uptade I I Int. J. Tuberc. Lung Dis. -1998. v. 79(1). - p. 3-29.

142. Ramon 1, Sandin R. Polymerase chain reaction and other amplification techniques in mycobacteriology // Clin. Mycobacteriol. 1996. - v. 16. -p. 626-629.

143. Raviglione M, Gupta R, Dye C, Espinal M. The Burden of Drug-Resistant Tuberculosis and Mechanisms for Its Control // New York Academy of Sciences. -2001.-v. 953.-p. 88-91.

144. Rigouts L, Maregega B, Traore H. et al. Use of DNA restriction fragment typing in the differentiation of M.tuberculosis complex isolates from animals and human in Burundi // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1996. -v. 77.-p. 264-268.

145. Rivera A, Tupasi T. Rapid and improved recovery rate of M.tuberculosis in mycobacteria growth indicator tube combined with solid Lowenstein Jensen medium // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - v. 1. - p. 454-459.

146. Robert J, Trystram D, Truffot-Pernot C, Jarlier V. Multidrug-resistant tuberculosis: eight years of surveillance in France // Europ. Resp. J. -2003.-v. 22.-p. 833-837.

147. Rook G, Stanford J. Slow bacterial infections or autoimmunity // Immunol. Today. 1992. - v. 13. - p. 160-164.

148. Saiki R, Gelfand D, Stoffel S. et al. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA-polimerase // Science. -1988.-v. 239.-p. 487-491.

149. Schluger N, Condos R, Lewis S. et al. Amplification of DNA of Mycobacterium tuberculosis from peripheral blood of patients with pulmonary tuberculosis // Lancet. 1994. - v. 344. - p. 232-233.

150. Shawar R, el-Zaatari F, Nataraj A. et al. Detection of M.tuberculosis clinical samples by two-step polymerase chain reaction and nonisotopic hybridization methods // J. Clin. Microbiol. 1993. - v. 31. - p. 61-65.

151. Shinder D, Cauthen G, Farer L. et al. Drug-resistant tuberculosis // Amer Rev Resp Dis. 1991. - v. 141. p.732-732.

152. Sjobring U, Mecklenburg M, Andersen A. et al. Polymerase chain reaction for detection of M.tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1990. - v.28. p. 2200-2204.

153. Small H, Ramakrishnan L, Falkow S. Remodeling schemesof intracellular pathogens // Science. 1994. - v. 263(2). - p. 637-639.

154. Somoskovi A, Parsons L, Salfinger M. The molecular basis of resistence to isoniasid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis // Europ. Resp. J. 2001. - v. 2. - p. 164-168.

155. Starke J. Drug-resistance in tuberculosis: Mechanisms and prevention // Pediat. Pulmonol.-1997.-v. 16.-p. 154-156.

156. Stewart G, Robertson B, Young D. Tuberculosis: a problem with persistence // Europ. Resp. J. 2003. - v. 1. - p. 97-105.

157. Sturm A, Roux L. Evaluation of the BACTEC™ MGIT™ 960 system for growth and detection of mycobacteria in human clinical samples. 19th Annual Congress of the ESM. - Lisboa, 1998.

158. Takagi N, Hasegawa J. Polymerase chain reaction of pleural biopsy specimens for rapid diagnosis of tuberculous pleuritis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. - v. 2. - p. 338-341.

159. Taniguchi H, Aramaki H, Nikaido Y. et al. Rifampicin resistence and mutation of the rpo В gene in Mycobacterium tuberculosis // FEMS Microbiol Lett. 1996. - v. 144. p. 103-108.

160. Telenti A, Imboden P, Marchesi F. et al. Detection of rifampicin-resistence mutations in Mycobacterium tuberculosis //Lancet. 1993. - v. 341.-p. 647-650.

161. Troesch A, Nguyen C, Miyada S. et al. Mycobacterium species identification and rifampin resistance testing with high-density DNA probe arrays // J. Clin. Microbiol. 1999. - v. 37. - p. 49-55.

162. Whitcombe D, Newton C, Little S. Advances in approaches to DNA-based diagnostics // Curr Opin Biotechnol. 1998. - v. 9. - p. 602-608.

163. WHO. Tuberculosis Programme. Framework for effective tuberculosis control. WHO/TB/1994. 179 p.

164. WHO. Tuberculosis surveillance, WHO European Region, 1995-1996.• // Weekly Epid. Record. 1998. - v. 73(45). - p. 347-351.

165. WHO. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis // Int J Tuberc Lung Dis. 2002. - v. 2(1). - p. 72-89.

166. WHO/IUATLD. Global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report No. 2. Prevalence and trends.

167. WHO/ТВ. Manual National Tuberculosis Programme Guidelines, Warsaw, 2001. -102 p.