Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Культуры клеток почки теленка (МДВК) и сосудов сердца теленка (КСТ), как модельные системы в экспериментальном исследовании цитотоксического действия этацизина и мексидола

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Колесникова, Светлана Геннадьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Культуры клеток в решении проблем современной фармакотоксикологии.

1.1. Некоторые аспекты фармакологии противоаритмических средств.

1.2. Культуры клеток как модельные тест-системы для оценки цитотоксического действия веществ различной природы.

Глава 2. Собственные исследования

2.1. Материалы и методы.

2.2. Результаты собственных исследований

2.2.1. Исследование фармакотоксикологических свойств лекарств, обладающих противоаритмической активностью, при длительных сроках введения животным в условиях иммобилизационного стресса.

2.2.2. Влияние этацизина, мексидола и их сочетания на культу-ральные характеристики культур клеток МДВК и КСТ.

2.2.2.1. Определение цитотоксических эффектов этацизина, мексидола и их сочетания при однократном внесении на растущий монослой клеточных линий МДВК и КСТ.

2.2.2.2. Определение цитотоксических эффектов этацизина, мексидола и их сочетания на постоянных культурах МДВК и КСТ при однократном внесении препаратов в суспензию клеток

2.2.2.3. Определение цитотоксичности этацизина, мексидола и их сочетания при длительном воздействии препаратов на постоянные культуры клеток МДВК и КСТ.

2.2.2.4. Влияние этацизина, мексидола и сочетания препаратов на адгезивные способности клеток постоянных культур

МДБК и КСТ.

2.2.3. Влияние этацизина, мексидола и их сочетанного применения на цитоморфологию постоянных клеточных линий МДВК и КСТ.

2.2.3.1. Цитоморфологические изменения в культуре МДВК под влиянием этацизина, мексидола и их сочетания.

2.2.3.2. Цитоморфологические изменения в культуре КСТ под влиянием этацизина, мексидола и их сочетания.

2.2.4. Электронно-микроскопический анализ действия этацизина, мексидола и сочетания препаратов в культурах клеток МДВК и КСТ.

2.2.4.1. Ультраструктура клеток культуры МДВК на фоне воздействия этацизина, мексидола и сочетания препаратов.

2.2.4.2. Ультраструктура клеток культуры КСТ на фоне воздействия этацизина, мексидола и сочетания препаратов.

3. Обсуждение.

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Культуры клеток почки теленка (МДВК) и сосудов сердца теленка (КСТ), как модельные системы в экспериментальном исследовании цитотоксического действия этацизина и мексидола"

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Многим антиаритимическим препаратам присущи негативные побочные эффекты, зачастую превалирующие над терапевтическими и нередко представляющие серьезную угрозу для жизни больного (Мазур Н.А., 1985; 1993; Школьникова М.А., Березницкая В.В., 1998; Мазыгула Е.П. и соавт., 2000; Мс Alister F.T., Тео К.К, 1997; Сашш AJ.,1997). Нежелательное действие развивается приблизительно в 15 - 30 % случаев. Наиболее плохо переносимыми являются препараты 1 С класса, особенно на фоне заболеваний сердца органического характера (Абдалла А. и соавт., 1991; Дядых A.M. и соавт., 1994; Echt D.S. et al., 1991; Molnar J.et al., 1996; CAST I, 1989; CAST II, 1992; CASCADE, 1993; AVID, 1993).

Мировой опыт антиаритмической терапии подчеркивает необходимость интенсификации работ по изучению побочных свойств лекарственных средств. На сегодняшний день не существует единого подхода, позволяющего прогнозировать максимальную безопасность антиаритмических средств. В результате поиска препаратов, сочетающих антиаритмическую активность с безопасностью применения, выявлена перспективность использования лекарственных средств, действие которых направлено на патогенетически первичные звенья аритмогенеза (Балыкова Л.А., 1992; 1999 а; Сернов Л.Н. и соавт., 1993; Балашов В.П., 1994; Балашов В.П. и соавт., 1993, 1994, 2000; Сысоляти-на Н.А., Артамонов В.В., 1998). К таким препаратам можно отнести антиок-сиданты мексидол, димефосфон, цитохром С, для которых показано наличие собственной противоаритмической активности (Репин А.Н. и соавт., 1994; Га-цура В.В. и соавт., 1996; Солдатов О.М., 1998; Голицын С.П. и соавт., 1998; Яхонтова О.И. и соавт., 1998; Балыкова Л.А. и соавт., 1999 б, 2000 а), способность потенцировать действие традиционных противоаритмических средств (Седова Д.Г., 1995; Артюков О.П., 1997) и корригировать их побочные эффекты (Балыкова Л.А. и соавт., 2000 б; Кемаева Н.Н. и соавт., 2000; Куркина Н.В., 2000; Альмяшева М.И. и соавт., 2000).

Наряду с исследованиями in vivo удобными и уже классическими модельными тест-системами для изучения цитотоксических и цитогенетических свойств ксенобиотиков, включая и постоянно расширяющийся арсенал лекарственных препаратов, становятся первичные и постоянные культуры клеток животных и человека (Бочков Н.П. и соавт., 1975; Елизарова О.Н., Нуждина Д.П., 1975; Калмыкова Т.П. 1976; Адаме Р., 1983; Дьяконов Л.П., 1983; Жарова В.А., 1984; Абилев С.К., Порошенко Г.Г., 1986; Расулев О.Ш., 1987; Вильсон Э., 1989; Мусиенко М.И., 1992; Shibalova Т.А., Bikoryukova А.А., 1973а; Kruse P.F., Patterson М.К., 1973; Sheffeld H.G. et.al., 1975; Ryley J.F, Wilson R.S., 1976; Schut H.A. et al., 1994; Angelosanto F.A., 1995).

По материалам Всемирной Организации Здравоохранения (Руководство ВОЗ, 1989) и II Международного рабочего совещания в Мельбурне, обобщивших практически всю имеющуюся информацию методического характера за последние 10 лет, исследования на культурах клеток in vitro выделены во II группу методов определения токсичности веществ после основной I группы традиционных исследований на животных in vivo. Рекомендовано включение тестов in vitro на культурах клеток в любую схему испытаний токсичности веществ, т.к. такие модели обеспечивают непосредственный контакт изучаемых соединений с клетками (Дурнев А.Д., Середенин С.Б.,1998).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы явилось изучение культуральных и цитоморфологических эффектов этацизина, мексидола и их сочетания на постоянных культурах клеток почки теленка (МДВК) и коронарных сосудов сердца теленка (КСТ).

В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:

1. Оценить in vivo токсикологические свойства этацизина, мексидола и препаратов сравнения при длительном применении в условиях иммобилиза-ционного стресса.

2. Изучить изменение культуральных свойств клеточных линий МДВК и КСТ под влиянием этацизина, мексидола и их сочетания при кратковременном и длительном воздействии.

3. Оценить цитоморфологические эффекты этацизина, мексидола и сочетания препаратов на постоянных культурах клеток МДВК и КСТ.

4. Электронномикроскопически изучить структурные изменения клеток в культурах МДВК и КСТ под влиянием этацизина, мексидола и их сочетания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено сравнительное исследование цитотоксичности классического антиаритмического средства этацизина и антиоксидантного препарата мексидола in vitro на модели тест-систем с использованием постоянных культур клеток млекопитающих. Показано, что этацизин в эквитерапевтических дозах оказывает комплексный цитотоксиче-ский эффект в постоянных клеточных линиях МДВК и КСТ, выражаемый изменением адгезивных, ростовых, пролиферативных характеристик клеточных культур, значительными деструктивными состояниями большинства клеточных органелл и, как следствие, снижением жизнеспособности клеток. Мекси-дол в эквитерапевтической дозе не проявляет цитотоксического действия. Выявлена способность антиоксиданта повышать пролиферативную активность клеток в обеих использованных тест-системах. Установлено, что при совместном применении препаратов, мексидол в значительной степени снижает цито-токсическое влияние этацизина на культуры клеток МДВК и КСТ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенного исследования расширяют представления о фармакологии этацизина и мексидола. Практическую ценность имеют данные, свидетельствующие о способности антиоксиданта корригировать цитотоксическое действие этацизина. Выявленная способность мексидола повышать пролиферативную активность клеток может быть использована для улучшения ростовых качеств постоянных культур клеток. Примененные в работе тест-системы на основе клеточных линий МДВК и КСТ проявили циточувствительность к исследуемым лекарственным средствам и могут быть использованы в дальнейших исследованиях с целью тестирования безопасности различных лекарственных препаратов.

Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу курса медицинской биологии Мордовского госуниверситета и лаборатории экспериментальной технологии культур тканей, питательных сред и клеточной биотехнологии ГНУ ВИЭВ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- Результаты исследования цитотоксических эффектов этацизина в перевиваемых культурах клеток МДВК и КСТ.

- Действие мексидола в культурах клеток МДВК и КСТ.

- Результаты исследования сочетанного действия этацизина и мексидола в культурах клеток МДВК и КСТ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Материалы, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2000), VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001), Международном симпозиуме «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург, 2001), III международном симпозиуме «Современные проблемы нейробиологии», (Саранск, 2001), ежегодных Огаревских чтениях (научных конференциях Мордовского госуниверситета) (Саранск 2000, 2001), на межлабораторном совещании в ГНУ ВИЭВ (2002).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Колесникова, Светлана Геннадьевна

4. ВЫВОДЫ

1. В проведенных экспериментальных исследованиях по изучению влияния этацизина и мексидола на лабораторных животных в условиях длительной иммобилизации и в культурах клеток МДВК и КСТ выявлен ряд закономерностей их фармакотоксикологического и цитотоксического действия.

2. Исследованные лекарственные средства по разному влияют на смертность животных в условиях иммобилизационного стресса: антиаритмик этацизин (0,5 мг/кг) достоверно повышает, а мексидол (20,0 мг/кг) и препараты сравнения кватернидин (2,0 мг/кг), димефосфон (100,0 мг/кг) и цитохром С (5,0 мг/кг) не влияют на летальность животных.

3. В культурах клеток МДВК и КСТ этацизин в дозе 1,0 мкг/мл, являющейся эквивалентом терапевтической, проявляет достоверный цитоток-сический эффект, который выражается: а) угнетением скорости роста и про-лиферативной активности линий; б) цитоморфологическими изменениями -увеличение многоядерных клеток, пикнозов ядер, атипичных митозов; в) ультраструктурными перестройками - изменение форм ядер, расширение канальцев эндоплазматической сети, набухание и деструкция митохондрий, повышенное содержание лизосом. Доза препарата 20,0 мкг/мл является высокотоксичной для обеих клеточных культур, вызывая их полную дегенерацию. В культуре МДВК этацизин (20,0 мкг/мл) вызывает остановку клеточных делений в профазе и метафазе митоза.

4. Мексидол в «терапевтической» дозе 5,0 мкг/мл не изменяет жизнеспособность культур МДВК и КСТ и потенцирует пролиферативную активность клеточных линий. Препарат не влияет на цитоморфологию и ультраструктуру клеток. Мексидол (2,5 мкг/мл) значительно корригирует цитоток-сическое влияние этацизина (1,0 мкг/мл) на ростовые качества культур МДВК и КСТ и ультраструктуру клеток при их совместном применении. Ци-тотоксические свойства препарата, вызывающие снижение жизнеспособности и постепенную гибель клеток, проявляются в дозе 100, 0 мкг/мл.

138

5. Мексидол и этацизин в эквитерапевтических концентрациях снижают адгезию клеток культур МДВК и КСТ. Наиболее существенные изменения характерны для клеток культуры МДВК на фоне воздействия этацизина (1,0 мкг/мл).

6. Культуры клеток МДВК и КСТ могут быть использованы в качестве модельных систем для изучения цитофармакологических эффектов лекарственных средств. При этом, предпочтение следует отдавать культуре МДВК, вследствие более высокой ее чувствительности к испытанным препаратам.

139

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Перевиваемые культуры клеток почки теленка (МДВК) и сосудов сердца теленка (КСТ) могут быть рекомендованы в качестве модельных тест-систем для изучения цитофармакологических эффектов лекарственных средств различной природы.

2. Наибольшее предпочтение для скринига цитофармакологических эффектов лекарственных средств следует отдавать культуре клеток МДВК, вследствие проявленной ею большей чувствительностью к препаратам, обладающим антиаритмическими свойствами.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Колесникова, Светлана Геннадьевна, Москва

1. Абдалла А, Мазур Н.А, Шестакова Н.В, Сумароков И.Б. Аритмогенное действие антиаритмических средств: частота, возможные механизмы и врачебная тактика. // Кардиология. -1990. -№ 1. -С. 95-100.

2. Абдалла А, Мазур Н.А. Назаренко В.А. Сравнение эффективности и алгоритмы подбора антиаритмических средств I группы у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. //Кардиология. 1991. - № 6. -С.22-25.

3. Абилев С.К, Порошенко Г.Г. Ускоренные методы прогнозирования мутагенных и бластомогенных свойств химических соединений//Итоги науки и техники. Сер. «Токсикология». -Т. 14. -ВИНИТИ, 1986. -174.

4. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков. -М.: Мир.-1983-274с.

5. Алекперов У.К. Антимутагенез. Теоретические и прикладные аспекты. -М.: -Наука.-1984.

6. Александров В .Я, Бродевий В.Я. Васильев Ю.М. и др.Деконтаминация постоянных линий клеток животных от микоплазм с помощью миноциклина // Цитология. -1992. -№ 34. -С.96-97.

7. Алперт Дж, Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда, практическое руководство: Пер с англ. -М.: Практика, -1994. -255 С.

8. Андреев Н.А., Пичкур К.К, Типанс Н.О. Клинические и теоретические аспекты аритмогенного действия антиаритмических препаратов. В сб. «XII Междунар. Когресс по электрокардиографии. Минск. -1985. -С. 55-66.

9. Артюков О.П. Противоаритмическая активность мексидола в сочетании с некоторыми традиционными антиаритмиками.// Автореф. дисс. канд. мед. наук, Саранск, -1997.

10. Балабанов Ю.В. Клеточная тест-система оценки токсических воздействий на мозг человека.//Информ. бюлл./ Институт цитол. РАН/. -1992. —№ 7. -С.34-35.

11. Балашов В.П., Костин Я.В., Седова Д.Г., Сернов Л.Н., Гацура В.В. Влияние фруктозо-1,6-дифосфата и фосфоенолпирувата на течение ранних окк-люзионных и реперфузионных аритмий у крыс. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1993. -№6. -629-630.

12. Балашов В.П. Противоаритмическая активность соединений метаболического типа действия и их комбинации с традиционными противоаритмиче-скими средствами. //Автореф. дисс. на соиск. уч. степени докт. биол. наук. Купавна. -1994.

13. Балыкова Л.А. Исследование противоаритмической активности некоторых энергообеспечивающих и дегидрирующих соединений. Автореф.на соиск. уч. степени канд. мед. наук. -Казань. -1992.

14. Балыкова Л.А. Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца. Автореф. дисс.докт. мед. наук. -Казань, -1999 а.

15. Балыкова Л.А., Балашов В.П., Школьникова М.А., Кемаева Н.Н. Эффективность димефосфона при нарушениях ритма сердца у детей. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. -1999 б. -№2. -С.35-38.

16. Балыкова Л.А., Святкина О.И., Маркелова И.А., Корнилова Т.И. Эффективность мексидола и эмоксипина в лечении нарушений ритма сердца и прводимости. //Вестник аритмологии. -2000 а. -№18. -С.65.

17. Балыкова Л.А., Балашов В.П., Альмяшева М.И., Святкина О.И., Маркелова И.А. Гемодинамические эффекты димефосфона и его комбинаций с классическими антиаритмиками.//Вестник аритмологии-2000 б. -№18.-65

18. Бархалева О.А. Изучение воздействия некоторых лекарственных препаратов на культуры клеток и определение возможности применения энрок-сила с Пав-этонием для деконтаминации клеточных линий от микоплазм. -Дипл.раб. -Красноярский ГУ. -2000.

19. Белова Л.А. Антифибриляторная активность некоторых четвертичных производных тримекаина, анаприлина и электронакцепторных соединений// Автореф. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. Купавна. 1995.

20. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Издательство академии наук Латвийской ССР.-Рига. -1963.-151с.

21. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей. -М.: Медицина, 1987. - Т.1. - С. 448.

22. Бердяев С.Ю. Современные аспекты поиска новых антиаритмических средств. // Фармакол. и токсикол. 1987. №4. -С.5-14.

23. Бершова Т.В., Баканов М.И., Сербии В.И. и соавт.Состояние клеточного метаболизма у детей с кардиомиопатиями, осложненными аритмиями сердца. // Росс. Педиатрический журнал. №1. - 2000г. - С.20-23.

24. Бобров В.А., Митченко Е.И., Фролов А.И. и др. Гормональная активность щитовидной железы у больных с пароксизмальными суправентрикуляр-ными тахиаритмиями. // Кардиология. 1995. - №8. С.40-43.

25. Бойко Т.В. Токсикологическая оценка хармони-гербицида нового поколения.// Автореф. на соиск. уч. степени канд.вет. наук. -М. -1998.

26. Бочков Н.П., Шрам Р.И., Кулешов Н.П., Журков B.C. Система оценки химических веществ для человек: общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки. //Генетика. -1975. -№ 10. -С. 156-168

27. Бурлакова Е.Б., Хохлова А.П.//Биологические мембраны. -1985.-Т.2.-№6. -С.557-65.

28. Вильсон Э. Тесты на токсичность и жизнеспособность.// Культура животных клеток. Методы/. Под. Ред. Р.Фрешни -М.: Мир. -1989. С.256-302.

29. Всемирная Организация здравоохранения. Пригодность клеточных субстратов для производства биологических препаратов. // Серия технологических докладов. 1988. - № 747.

30. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция ишемизированного миокарда. -1993. -М.: «Антекс». -254С.

31. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов J1.H., Смирнов Л.Д. Противоишеми-ческий кардиопротекторный эффект мексидола. //Кардиология. -1996. -№11. -С.59-62.

32. Голицын С.П., Савельева И.В., Бакалов С.А. Лечение больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможности и ограничения.// Кардиология. 1998. -№10. -С.67 -76.

33. Гриценко Б.В. Сравнительное изучение и совершенствование методов диагностики микоплазма-контаминации в культурах клеток. //Автореф. на соиск. уч. степени канд.вет. наук. -Москва. -1982.

34. Дингл Дж. Лизосомы: методы исследования. М.: Мир., Москва, 1980, 342 с.

35. Догцицын В.Л. Внезапная аритмическая смерть.//Клин. мед. -1992. -№9 -10. -С.30-34.

36. Дощицын В.Л. Лечение аритмий сердца. -М.: Медицина. -1993.-320 С.

37. Дощицын В.Л. Принципы и тактика лечения аритмий.//Кардиология. -1989. -№10. -С. 125 -128.

38. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий). -М.: Медицина. -1998. -328 с.

39. Дьяконов Л.П., Поздняков А.А., Гололобова М.Т., и др. Результаты исследования по диагностике микоплазма-контаминациии и деконтаминации культур клеток.//Тр. ВИЭВ. -1981. -№53. -С.632-677.

40. Дьяконов Л.П. Проблемы культивирования клеток животных и некоторые вопросы цитопатологии.//Бюл. ВИЭВ. -Вып 49. -1983. -С. 3-8.

41. Дьяконов Л.П., Егоров Б.Б., Плешанова Г.Ю. и др. Штамм клеток почки теленка, используемый в качестве продуцента активатора плазминогена. Авт. свид. №1212043, -1985.

42. Дьяконов Л.П., Глухов В.Ф., Поздняков А.А., Денисенко Г.Ф., Калмыкова Т.П. Культивирование клеток и тканей животных./Учебно-методическое пособие (книга первая). Ставрополь. -1986 -97 с.

43. Дьяконов Л.П., Глухов В.Ф., Поздняков А.А., Денисенко Г.Ф., Калмыкова Т.П. Культивирование клеток и тканей животных./Учебно-методическое пособие (часть вторая). Ставрополь. -1988. -96 с.

44. Дьяконов Л.П.,. Ситьков В.И. Животная клетка в культуре. Методы иприменение в биотехнологии. М.:Компания Спутник+. -2000. -400 с.

45. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС./ -Москва. -Изд. Института биомедицинской химии РАМН. -1995. -272 с.

46. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. Москва: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995, 272 с.

47. Дядых A.M., Ватутин Н.Т., Ревуцкий Б.И., Левина С.М., Случай аритмо-генного эффекта этацизина. //Кардиология. -1994. -Т.34. -№8. -С.85.

48. Елизарова О.Н., Нуждина Д.П. Как использовать метод тканевых культур в санитарно-токсикологическом эксперименте. Санитарно-токсикологи-ческие методы исследования в гигиене.//-М.:Медицина.-1975 С. 122-126.

49. Елисеев О.М. Нарушения сердечного ритма у беременных. Нужно ли и можно ли лечить? -Тер. Архив. -1989. -№ 8. -С. 131-138.

50. Жарова В.А. (а).Оценка противовирусного препарата изатизена на культуре клеток// Ветеринария. -№ 11. -1984. -С.31.

51. Жарова В.А. (б). Фармакологическое действие и лечебная эффективность метисазона и додецония при бронхопневмонии жеребят. //Автореф. на со-иск. уч. степени канд.вет. наук. Москва. -1984.

52. Замотаев И.П., Лозинский Б.Л., Сандомирский Б.Л. и др. Побочные действия антиаритмических средств: возможности предупреждения и коррекции.//Кардиология. 1989. - Т.29. -№ 5. - С. 119-124.

53. Золотарева Г.Н., Мексина Э.Н., Акаева Э.А. Цитогенетическое изучение диоксидина в соматических клетках//Хим.фарм.журн.-1978.-№1.-С.16-18.

54. Зуфаров К.Н., Дворжак М., Петков П. и др.Ультраструктурные основы системной организации органов и тканей: Атлас. Т.: Медицина. - 1983. - 472 с.

55. Инчина В.И. Влияние гиподинамии и различных режимов реадаптации на развитие патологических изменений в печени, миокарде и аорте, их профилактика и коррекция//Автореф. На соиск. уч. степени докт. мед. наук.1. Казань. -1994.

56. Каверина Н.В, Даринский И.В, Бердяев С.Ю. Эффекты антиаритмических средств и симпатическая регуляция сердца. //Вестник АМН СССР. -1982. -№5. С.23-28.

57. Какпакова Е.С, Сидорова Т.А, Нигматов А.Г. и др. Исследование токсического действия изопреноидных аналогов верапамила на опухолевые клетки, характеризующиеся множественной лекарственной устойчивостью. // Цитология. 2001. - Т. 43. - № 4. С.350-351.

58. Калмыкова Т.П. Хромосомотоксикологическое действие ртутноорганиче-ских пестицидов.//Автореф. дисс. канд. вет. наук. -Москва. -ВИЭВ.-1976.

59. Каталог специализированной коллекции перевиваемых соматических клеточных культур сельскохозяйственных и промысловых животных (СХЖ РАСХН). -Москва. -2000. -95 с.(С.14, 19).

60. Кемаева Н.Н. Экспериментально-клиническое исследование противо-аритмической активности комбинаций димефосфона с традиционными антиаритмическими средствами. Автореф. дисс.канд. мед. наук, -Саранск,-2000.

61. Кемаева Н.Н, Балыкова JI.A, Балашов В.П, Седова ДГ. Клиническое исследование противоаритмической активности комбинаций димефосфона и традиционных антиаритмических средств у детей. //Мат-лы науч.-практич. конф. и эксп. медицины. -Пенза. -2000 а. -С.323.

62. Клюев М.А, Богданова Н.М, Волков О.А. и др. Лекарственные средства: свойства, применение, противопоказания: Справочник. -М.: Русская книга.-1993.-576 с.

63. Комков А.П. Сравнительное исследование фармакологической активности гипербарической оксигенации и бензодиазепиновых транквилизаторов при экспериментальном стрессе у больных с неврозами//Автореф. На со-иск. уч. степени канд. мед. наук. -Саранск. -1998.

64. Краевский Н.А, Пинчук В.Г, Райхлин Н.Т.Ультраструктура и гистохимия нормальных и опухолевых клеток. /Сб. науч. Тр. -Киев: Наук, думка1980.- 140 с.

65. Дьяконов Л.П., Куликова И.Л., Жидков С.А., Гоголев М.М. Штамм диплоидных культивируемых клеток коронарных сосудов плода коровы. Bos Taurus L. Используемых для культивирования вируса диареи КРС. Авторское свидетельство №1835849. -1991.

66. Куркина Н.В. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефос-фона в комбинации с нибентаном на электрофизиологические параметры сердца. Автореф. дисс.канд. мед. наук., Саранск,-2000.

67. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушение проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). -С.Петербург: -ИКФ «Фолиант». -1998. -640 с.

68. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Руководство для врачей. -СПб.: Гиппократ, 1992. -544 С.

69. Кьюмарле Х.П., Брендела К., 1987. цитируется по монографическому изданию: Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. -М.: Оверлей.-1995.-224 с. (С.95).

70. Лакин Г.Ф. Биометрия. -М.: Высшая школа. -1980. -293 с.

71. Лепахин В.К., Астахова А.В. Клинические исследования лекарственных средств в России. Тезисы научных работ I Междун. Конференция «Клинические исследования лекарственных средств» 20-22 ноября 2001. - Москва. - Россия. - 326 с.

72. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия. //Вестник РАМН., 1999, №7, С. 18-25.

73. Мазур Н.А., Рябоконь О.С. Внезапная смерть при инфаркте миокарда, ее предвестники и вопросы профилактики. Кардиология. -1979. № 12. - С. 79-82.

74. Мазур Н.А., Метелица В.И. Возможности клинической фармакологии в изучении антиаритмических и антиангинальных средств. Фармакол. и токсикол., - 1982. - Т.45. - С. 59-63.

75. Мазур Н.А. Внезапная сердечная смерть.// Русский мед. журнал.- 1995. № 1.-С.7-8.

76. Мазур Н.А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца. -М.: Медицина, 1985. - 190 С.

77. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологи и фармакотерапии в кардиологии. -М.: Медицина , 1988. -340 С.

78. Мазур Н.А. Внезапная смерть.// В книге «Болезни сердца и сосудов». Под ред. Е.И.Чазова.- М.:Медицина,1992. -С. 133 -146.

79. Мазур Н.А. Эффективность и безопасность лекарственного лечения сердечно-сосудистых заболеваний.//Терапевт.архив.-1993.-№8. -С.4-7.

80. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. -М.: Оверлей. -1995. -224 с.

81. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология: Руководство для врачей 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина. - 1987. -С.496.

82. Материалы П-го Международного рабочего совещания в Мельбурне.// Mutation Research. -1994. -vol.312. -№ 3.

83. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, -1997. -Т.2. 700 с.

84. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984, 272 с.

85. Миронова JI.J1. Опыт получения и применения первичных и перевиваемых культур клеток. // Сб.статей: Культивирование клеток животных и человека. Пущино, 1992,С.88-89.

86. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. -С. -Пб.: Фолиант, -1998. -496 с.

87. Назаренко В.А. Аритмогенный эффект антиаритмических препаратов. //Аптека и больница. 1993. №3.- С. 24 -27.

88. Недоступ А.В. Выбор препарата при лекарственной терапии аритмий.// Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - № 4. - С.77-81.

89. Никольский Н.Н., Бахтин Ю.Б., Игнатова Т.Н. и др. Биология клетки в культуре. -Л.: Наука. -1984. -280 с.

90. Овечко Н.М., Раевская Г.Б., Крохина Г.Б., Бурлакова Е.Б. Влияние антиоксиданта фенозана на выживаемость клеток линии NIH ЗТЗ. // 4 конф. «Биоантиоксидант», Москва, 2-4 июня, 1992.: Тезисы докл. Т.1. -М,- 1993. С. 47-48.

91. Ольбинская Л.И. Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальнаянедо-статочность. -М.: Медицина., 1986,272с.

92. Ольбинская Л.И., Гофман A.M. Лечение и профилактика тромбозов. -Москва. -2000.

93. Осидзе Д.Ф. Получение культур клеток из тканей животных и их использование в вирусологии. -Москва. -1975. -157 с.

94. Павлов А.В. Влияние кордарона на сократительную функцию левого желудочка. // Кардиология. -1990. -Т.30. №9. -С.37-40.

95. Полянская Г.Г. Закономерности кариотипической изменчивости в клеточных культурах при длительном культивировании в разных условиях.// Автореф. на соиск. уч. степени докт. мед. наук. -С. Петербург . -2000.

96. Полянская Г.Г., Ефремова Т.Н. Деконтаминация культивируемых клеток от микоплазм с помощью ципрофлоксацина: отсутствие цито- и гено-токсического эффекта. //Цитология. -1994. -№36. -6. -С.534.

97. Попова-Панченко Т.И. Влияние новых антиоксидантных веществ на аритмии сердца в экспериментах. //4 конф. «Биоантиоксидант». -Москва. -2-4 июня. -1992. -Тез.докл. -М. -1993. -Т.2. -С.26-27.

98. Поротников В.И., Лазарев А.В., Глезер Р.А. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных антиаритмиков. // Успехи физиол. наук. 1984. №3. -С.42-62.

99. Пфенингсдорф Герхард. Изоптин. // Кардиология. 1992. - Т. 32. - 1, С.73-78.

100. Раевская Г.Б., Бураков В.А., Овечко Н.Н. Влияние фенозана К на эффективность клонирования и морфологию клеток.//Цитология. -№l -том 34. -1992. -С.98.

101. Райхлин Н.Т. Ультраструктура раковых клеток. /Материалы Советско-французского симпозиума. Москва, 1973, 104 с.

102. Расулев О.Ш. Совершенствование методов диагностики микоплазмен-ной контаминации и деконтаминации культур клеток животных. //Автореф. на соиск. уч. степени канд.вет. наук. Москва. -1987.

103. Региональные публикации ВОЗ. Европейская серия № 53. Забота о завтрашнем дне Европы. Здоровье населения и окружающая среда в Европейском регионе ВОЗ. -Копенгаген. -1994. -112 с.

104. Регистр лекарственных средств в России (РЛС)/ Под. ред. Крылова Ю.Ф./ М.:Информхим. -АО «Фармавита». -1999.

105. Репин А.Н., Максимов И.В., Марков В.А. и др.Оценка кардиопротекторного действияэмоксипина при тромболитической реперфузии миокар-даю // Кард. -1994. -№3. -4. -с.4-7.

106. РККК Российская коллекция клеточных культур/С.Петербург, Омск/ Изд. Ом ГПУ. -1999. 226 с. (С.117-118, 105).

107. Розенштраух Л.В., Шугушев Х.Х.Электрофизиологический анализ действия на миокард этмозина и ДАА этмозина, первых антиаритмических препаратов фенотиазинового ряда. /В кнгиге «Фармакология кардиотроп-ных средств». -Москва. -1984.

108. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ.// Гигиенические критерии состояния окружающей среды №51. -Женева: -ВОЗ. 1989. -212 с.

109. Самуйленко А .Я., Рубан Е.А. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов. -Москва. -2000. -376 с.

110. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. Автореф. На соиск. уч. степени канд. мед. наук, Купавна . 1994.

111. Седова Д.Г. Исследование противоаритмической активности некоторых комбинаций антиаритмиков и интермедиатов тканевого дыхания. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Казань, -1995.

112. Сергеев В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных. М.: Колос., 1976,300 с.

113. Сернов Л.Н., Костин Я.В., Балашов В.П. и др. Энергообеспечивающие и электронакцепторные соединения как потенциальные ПАС.// Бюлл. ВНЦ по безопасности БАВ, Ст.Купавна. -1993. -№1. -С.4 -16.

114. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиоксидантов и лекарственных препаратов на их основе в ряду азотистых гетероциклов // 4конф. «Биоантиоксидант», Москва, 2-4 июня, 1992. Тез.докл. Т.1. - М. -1993.-С. 206-207.

115. Солдатов О.М. Исследование противоаритмической активности диме-фосфона. Автореф. дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. Саранск. -1998.

116. Сосунов А.А. Ультраструктура нервного аппарата сердца в норме и при экспериментальном инфакте миокарда. Автореферат канд. дисс. М., 1981.

117. Судаков К.В., Юматов Е.А., Ульянинский J1.C. Системные механизмы эмоционального стресса. в монографии «Механизмы развития стрес-са»/Под ред. Гаранского А.И., Тонкогласа В.П., Штиница, 1987, (С. 52-78).

118. Сысолятина Н.А., Артамонов В.В. Действие натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте.//Эксп. и клин.фарм.-1998.-№2.-С.30-32

119. ФеррансВ.Дж. Влияние токсических веществна миокард.- по кн.: «Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. Т.2: /Под ред. Н. Сперелакиса: 2-е изд., М.: Медицина. -1990. -624 с. (С. 338 -365).

120. Ченцов Ю.С. Общая цтология. М.: Изд-во Моск. Ун-та, 1984, 352 с.

121. Червонская .Г.П. Цитотоксическое действие химических веществ, содержащихся в виде примесей в некоторых медицинских и иммунобиологических препаратах//ЖНЭИ. -1988. -№ 12.-. С.86-92.

122. Шеворакова Т.И. Фармакологические эффекты препаратов, обладающих противоаритмической активностью при длительном применении. //Автореф. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. -Саранск. -2000.

123. Шевченко Н.М. Лечение аритмий у больных ИБС. Mater. Med.-1997. -№ 4. -С.34-40.

124. Шевченко Н.М., Гроссу А.А. Нарушения ритма сердца. -М.: -НПП «Контимед». -1992. -С. 144.

125. Шибалова Т.А. Методические указания по экспресс-оценке антикокцидийной активности химических веществ в куриных эмбрионах и клетках культур тканей. Москва. -1977. -8 с.

126. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. Моск-ва.:Нефтяник. -1999. -230 С.

127. Шуляковская Т.С., Аршинов В.Ю. и др.// Изв. АН СССР. Сер. Биол. -1984. -№6.-С. 950-953.

128. Яхонтова О.И., Валенкевич Л.Н., Рутайзер Я.М. Аритмии сердца.// Клин.мед. -1998. -№7. -С.50 -55.

129. Anderson D., Basaran N., Blowers S.D., Edwards A.J. The effect of antioxidants on bleomycin treatment in vitro and genotoxicity assays // Mutat. Res. -1995.-Vol. 329.-P. 37-47.

130. Angelosanto F.A. Tissues other than bont marrow that can be used for cytogenetic analyses//Environ. Mol. Mutagen. -1995. -V. 25. -P. 338-343.

131. Barile M.F. et al. The micoplasmas. /Eds. New York. -1981. -V.l. -P. 560.

132. Beckers I, Kulbertas H.E. Class III drugs: Amidarone.// Europ. Heart. I.1987. -№ 8. Suppl. A. P.53-59.150. (BHAT): The Blocker Heart Attack Trial/ J.Am. Med. Ass.,-1981. -V. 246. -P.2073.

133. Blaauboer Bas J, Boobid A.R., Castell J.V. et al. The practical applicability recommendation of hepatocyte cultures in routine testing. The report and re-comendation ofECRAM. Workshop 1. //ATLA. -1994.-22. -№ 4. -P.231-241.

134. Brambilla G, Martelli A. Human hepatocyteprimary cultures in toxicity assessment: Pap. XII Nat. Congr. Ital. Cell. Cult. Assoc. (AICC). Genoa. - Dec. 9-11.-1992. //Cytotechnology.-1993.-ll. Suppl. № 1. -P.6-8.

135. Bridges B.A. Some general principles of mutagenecity screening and possible framework for testing procedure//Environ. Health Perspect. -1973. -№ 6. P. 335-340.

136. Ciaravino V, Kropko M.L, Krishna G. et al. Genotoxicity assessment of pirmenol, a new antiarhythmic drug // Mutat. Res. 1992. - Vol. 280. - P. 205214.

137. Curry P.T., Kropko M.L., Garvin J.R. et al. In vitro induction of micronuclei and chromosome aberrations by duinolones: possible mechanisms // Mutat. Res. 1996. - Vol. 352. -P. 143-150.

138. DiBianco R, Larca L.J., Singh B.N. et al. A comprehensive review of the standard, oral antiarrhythmic agents, -Cardiovasc. Rev. Rep., -1985. -V.6. -P. 625-646.

139. Diehm C. Nebenwirkungen und Kontraindicationen der Betablokertherapie, Terpiwoche 33 (1983), Nr. 14. S. 1857-1866.

140. DiMarco J.P., Haines D.E. Sudden Cardiac Death./Curr. Probl. Cardiol., -1990. -V. -15. -№ 4. -P. 183-232.

141. Echt D.S., Liebson P.R., Mitchel L.B. et al. Mortality and morbidity in pa-cients receving encainide, flecainide, or placebo. // The Cardiac Arrhytmia Su-pression Trail. N Engl. J. -1991. -Vol.324. -P.781-788.

142. Ekwall В., Clemedson C., Ekwall В., et.al. EDII: A new international multi-centke programme to develop and evaluate batteries of in vitro tests for acute and chranic systemic toxicity.// ATLA. 1999. - 27. № 3. C.339-349.

143. Fentem J., Balls M. In vitro alternatives to toxicity testing in animals. //Chem. and I-nd. -1992. -№6. -C.207-211.

144. Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R. et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 1992. -V.20: P. 527-532.

145. Furberg C. Effect of antiarrhytmic drugs on mortaliti after myocardial infarction. -Am. J. Cardiol. -1983. -V.52. -P 32C-36C.

146. Furberg C. Trials of beta-blocrer therapy in myocardial infarction. -Eccerpta1. Medica, -1987. -P.23-30.

147. Guillouzoa A. Liver cell in vitro toxicology. Environ. Health Perspect. // -1998. 106, Suppl. n. 2. - C.511-532.

148. Garcia J.H., Kalimo H., Kamijyo Y., Trump B.F. Cellular events during partial cerebral ischemia. I. Electron microscopy of feline cerebral cortex after middle-cerebral-artery occlusion. Virchows Arch.B.Cell Path., 1977, v. 25, 3, p. 191-206.

149. Harris R.J.C. The intterpretation of ultrastructure. Academic press, New York and London, 1962.

150. Hopkins D., Bourne R., Barile Frank A. In vitro cytotoxicity testing: lung cell: Pap. 10-th Congr. In vitro Toxicol. Scand. Soc. Cell. Toxicoll., Visby, 10-13, Sept.,1992 //ATLA. -1993. -21. -№ 2. -C. 167-172.

151. Hopps H.E., Perticciani J.C. Abnormal cell, new products and risk./Tissice Culture Association? Gaithersburg, Mrd, USA, 1985.

152. Johnason Gunnar. Use of toxicocinetics in rise assessment based on in vitro. Data: Pap. 10-th Congr. In vitro Toxicol. Scand. Soc. Cell. Toxicoll., Visby, 10-13, Sept.,1992 //ATLA. -1993. -21. -№ 2. -C.173-180.

153. Klug S., Thiel D. Toxicity of (3-blockers in a rat wnole embyoculture: Canan-tration response relationships and tissue conantration. // Arch. Toxicol. - 1994. - 68. -№6. - C.375-384.

154. Klein R.C., Machell Ch., Rushforth N., Standefur I. Efficacy of intravemesus amiodarone as short ferm the ament for refractory ventricular tachycardia// Amer. Heart. I, -1988, -115. -Nl. -p.l. -P. 97-101.

155. Kostin J.V. The hemodinamic effects of pindolol // Curr. Ther. Res. 1983. -Vol. 33. -№ 3. -P. 494-511.

156. Laakso M., Pentikainen P.I., Rehnberg S. Sotalol-induced prologation of the Q-T interial and attacks of unconsciousness. // Int. J. Clin. Pharm. 1984. -V. 22. - № 9. -P. 487-490.

157. Lake Leslie K. Use of in vitro data for hasand assesment.//J. Toxicol. Cutaneous and Ocul. Toxicol. -1994. -13. № 4. -C.345-349.

158. Latini R. Myocardial disposition of amiodarone. // J. Pharm. Exper. Therapie, 224, 1983,3,603-607.

159. Lazutka J.R. Genetic toxicity of cytokines // Mutat. Res. 1996. - Vol. 15. -P. 95-105.

160. Liberman A.R. The axon reaction: A review of the principal features of peri-carial responsis to axon injury. /International Review of Neurobiology. (C.C.Pfeiffer and J.R.Smythies, eds.), Academic press, New York and London, 1971, V.14, p.49-124.

161. Littman L., Teczer J., Fenyvesi T. et.al. Proprnolo and procaine amide may falicitate induction of paroxysmal supraventricular tchicardia. В сб. XII Международный конгресс по электрокардиографии. Минск. - 1985. - С. 6162.

162. Martin W.J. Nitrofurantoin: evidence for the oxidant injuru of lung parenchymal cells // Amer. Rev. Respirat. Disease. 1983. -Vol. 127 - P. 482-490.

163. Mc Alister F.T., Teo K.K. Antiarrhytmic therapies for the prevention of sudden cardiac dearh.// Drugs,1997. -V.54 -№2. -P.235-252.

164. Molnar J., Weis J., Rosenthal J. et al. Circadian variacion of QT dispertion in survivers of sudden cardiac death. //PFCT. -1996. -Vol.19. -P.688.

165. Morganroth J. Risk factors for the development of proarrhythmic events. -Am. J. Cardiol., -1987. -V. 59. -P. 32E 37E.

166. Morganroth J., Horowitz L.N. Flecainide its proarrhythmic effect and expected changes on the surface electrocardiogram. -Am. J. Cardiol., -1984. -V. 53. -P. 89B 94B.

167. Morganroth J., Somberg J.C., Pool P.E. et al. The encainide-guinidine research group. Comparative study of encainide and guanidine in the treatment of patients with benign and potentially lethal ventricular arrhythmias. -JACC, -1986.-V.7.-P 9-16.

168. Mukharji J., Rude R.E., Pool K. et al. Risk factors for Sudden Death after myocardial infarction: Two years follow-up. -Am. J.Cardiol., -1984. -V. -54. -P. 31-36.

169. Mussein R., Selzer E. Evaluation of the cytotoxicity of the first ten MEIC chemicals in 3T3 mouse fibroblasts with and without microsomal activation, using the neutral red assay. //ATLA. 1993. -21. -№2. -C.157-163.

170. Muller L., Leukel P., Mayer K.K. et al. Modification of DNA bases by an-tharalin and related compounds // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol.49. -P. 1607-1613.

171. Ono Т., Norimatsu M., Yoshimura H. Induction of chromosome aberrations by pyrimethamine in cultured Chinese hamster (CHL) cells // Mutat. Res. -1994.- 1994.-Vol. 323.-P. 197-201.

172. Ono Т., Yoshimura H. Analysis of micronucleus induction of pyrimethaminein vitro CHL cells and in vivo mouse bone marrow cells // Mutagenesis. 1996. -Vol. 11.-P. 197-201.

173. Pernot C, Netfer P, Marcon F, Weber J.-Z. Anomalies hepatigues reversible an coursw de traitement par la mexiletine . // Press. Med. 1983. -V. 12. - № 31.-P. 1538.

174. Pfaller W, Gstraunthaler G, Perspect H. Nephrotoxicity testing in vitro -wkat iwe khow and what we nud to know.// Health Perspect. 1998. - 106, Suppl. n 2. - C. 559-569.

175. Pires M, Schlosser S, Waterfield C, et.al.Devolopment and application of an in vitro bioassay for plant derived anti psoriatic agents using SVK-14 keratino-cytes. // J.Pharm. and Pharmacol. 1999. - 51. Suppl. - C.96.

176. Ronald S.D. Calcium entry blocers key issues. Fed. Proc. -1983. 2. -P. 201206.

177. Rotmensch H.H. et al, 1987 цитируется по монографическому изданию: Мазур Н.А, Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. -М.: Оверлей. -1995. -224 с. (С.95).

178. Ryley J.F, Wilson R.G. Drug Screening in cell culture for the detection of anticoccidial activity.//Parasitology. 1976. -V.73. -P. 137-148.

179. S.Hasso, G.Michall, V.Jens-Uwe. Comparative cell toxicology: the bosis for in vitro toxicity testing // ATLA . 1994. -22, № 3 - C. 168-174.211. -Schleper H. Propafenone, a revein of its profile // Europ. heart.I, 1987.-№8. Suppl. A. 27-32.

180. Schut H.A, Herzog C.R, Cummings D.A. Accumulation of DNA adducts of 2-amino-3-methylimidazo 4,5-f.quinolin (IQ) in tissues and white blood cells of Fischer-344 rat after miltiple oral dosing//Carcinogenesis. 1994. -V. 15. -P. 1467-1470.

181. Sheffeld H.G., Melton M.L. Effect of pyrimethamine and sulfadiazine on the fine structure and multiplication of toxoplasma gondii in cell cultures.//J. Para-sit. -1975. -№4 . -P.704-712

182. Shibalova T.A., Bikoryukova A.A. Eimeria tenella: Estimation of coccidio-static effect of chemcal preparations in tissue culture and in chick embryo. -In Progress in protozoology./ Abstr. IV Intern, congr. protozool. -Clermont-Ferrand. -1973. P378.

183. Skog K., Knize M.G., Felton J.S., Jagerstad M. Formation of new heterocyclic amine mutagens by heating creatinine, alanine, threonine, and glucose // Mutat. Res. 1992. - Vol. 268. - P. 191-197.

184. Slater W., Lampert S., Podeid P., Lown . Clinical predictors of arrhythmia worsening by antiarrhythmic drugs./Am. J. Cardiol., 1998; 61:349-353

185. Stache O., Ziemer J., Cchneider G., et.al. Bioossays toassess dkug effects to cells ot the microvascular system: (Abstv. 10 th Int. Congk Biorheol. and.).// Biorheology. 1999. 36, № 1-2. - C.74.

186. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P. et al. A randomised controlled trial of vitamin E patients with coronary disease; the Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet. -1996. -347: 781-786.

187. Sun Hui-gin, Chen Yi-sheng, Shi Jing-guan, et.al. Disan junyi daxuc xuebao. // Acta acad. med. mil. Tertiae. 2000. - 22, № 3. - C.245-248.

188. Trachtman H., Futterweit S. et al. Antioxidants revers the antiproliterative effect of high glucose and andvancid glycosylation end products in cultured rat mesangial cells. // Biochem. Ond Biophys. Res. Commun. 1994. - № 1. P. 346-352.

189. Takahashi N., Shiragiku Т., Itoh T. In vitro clastogenecity of optical isomers of nadifloxacin // Arzneimittelforschung. 1994. - Vol. 44. - P. 1265-1268.

190. Тео K.K., Yusuf S., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled clinical trials. JAMA. -1993. -270: 1589-1595.

191. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Croup. The effect of

192. Diltiazem on Mortality and Reinfarction after Myocardial infarction. -The New Engl. J. of Med., -1988. -V. 319. -P. 385-392.

193. Thelin S., Human I., Ronguist G. et al. Enhanced protection of rat hearts during ischemia by phosphoenolpiruvate and ATP in cardioplegia.//Torac. J. Cardiovasc. Surg.-1986.- Vol.34.- P.104-109.

194. Torres R.,Flowers D., Somberg J.C. The arrhythmogenicity of antiarrhytmic agents.//Am. Heart J., -1985. V.109. -№ 5. -Part 1. -1090-1097.

195. Torok B. Myocardial damages Scavenged by antioxydant Therapy in experimental heart infact // In Cardiovascular Pharmacolgy, 87. 1987. - Budarest. -P. 357-369.

196. Ungar Krys. The INVITOX data bank of in vitro techniques in toxicology. //Hum. andEp. Toxicol. -1992. -11. -№3. -C. 151-154.

197. V.Williams E.M. A classification of antiarrhythmic action reassessed after a decade of new drugs. -J.Clin. Pharmacol. -1984. -V.24. -P. 129-147.

198. Van Joost Rt., Middelkamp J., Ros F.E. Dermatitis as a side-effect of log term topical treatment with certain beta-blocking agents . // Brit. J. Derm. 1979. -Vol. 101.-№2.-P. 171-176.

199. Walczak F., Rewerski W. Ajmaline action on sinus node function // Lbl. Parm., 1983. - Vol. 122. - P. 762-763.

200. Warnowicz M.A., Denes P. Chronic ventricular arrhythmia: comparative drug effectiveness and toxicity. -Prog. Cardiovasc.Dis. -1980. -V.23. -P. 225-236.232. (WBR): Wold Biothechnology Reports. Proc/ Cont San-Francisco. Nov. 1986.-V. 2. -P. 6.

201. Woosley R.L. Echt D.M. Effects of congestive heart failure on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antiarrhythmic agents. -Am.J. Cardiol., -1986. -V.57. -P. 25B-33B.1621986.-V.57.-P. 25В-ЗЗВ.

202. Woosley R.L., Roden D.M. Pharmacological causes of arrhythmogenic actions of antiarrhytmic drugs. // Am. J. Cardiol. 1987. -V.59. -P.19E -25E.

203. Ywukura K., Tamura H., Yamashita Y. et al. Mutagenecity studies of pruphloxacin and the active metabolite.// J. Toxicol. Sci. -1998. -V.21. -Supple/1/ -P.241-257.

204. Zacharewski T. Indentificatvion and assessment of endocrine dispuptors: Limitations of in vitro and in vitro assays. // Health Perspect . 1998. - 106. Supple n 2.-C. 577-582.

205. Zardini M., Yee R., Thakur R., Klein G. Risk of sudden arrhythmic perspectives. //PACE. -1994. -17. -P. 966-975.

206. Zipes D.R. Proarhytmic Events.// Arm. J.Cardiol. -1988,Vol.6l.-№2.-P-70.

207. USP DI: Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 2. -Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Русское издание. - Москва, -РЦ «Фарме-динфо», -1997.-386 с.