Крупноклеточные ядра гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации (экспериментальное и клинико-морфологическое исследование)

Сивухина, Елена Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Крупноклеточные ядра гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации (экспериментальное и клинико-морфологическое исследование)
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Крупноклеточные ядра гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации (экспериментальное и клинико-морфологическое исследование)"

На правах рукописи

Сивухина Елена Владимировна

КРУПНОКЛЕТОЧНЫЕ ЯДРА ГИПОТАЛАМУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (экспериментальное и клинико-морфологическое исследование)

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена в Курском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Должиков Александр Анатольевич Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Гриневич Валерии Валерьевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дубовая Татьяна Клеониковна доктор медицинских наук, профессор Ермилов Виктор Владимирович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт мозга РАМН

Защита состоится «

Лй »оШая^

2004 года в_

часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.008.01 при Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградской медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_

2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зайченко СИ.

2004-4 27602

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания, связанные с употреблением алкоголя, ежегодно поражают 5-10% мирового населения и являются причиной около 2 млн. летальных исходов, что составляет 5% от общего числа смертей (Огурцов П.П. с соавт., 1998). Различные клинико-морфологические формы алкогольной болезни, являющиеся первоначальной причиной смерти, составляют 9% от общего числа аутопсий, приближаясь к смертности от новообразований (Зайратьянц О.В., 2002). Доля летальных исходов, связанных со злоупотреблением алкоголя, ежегодно неуклонно растет (Моисеев B.C. с соавт., 1998). Более того, свыше 60% умерших составляют лица трудоспособной возрастной группы 35-54 лет (Зайратьянц О.В., 2002).

Несмотря на достаточную изученность основных механизмов пато- и морфогенеза алкогольных поражений внутренних органов (Хохрина Н.Т., 1983; Пауков B.C., Угрюмов А.И., 1985; Серов В.В., Лебедев С.П., 1985; Пуков B.C., 1994; Меденцов А.А. с соавт., 2001), некоторые аспекты действия алкоголя на структуры мозга являются малоизученными. Особенно это относится к гипоталамусу с учетом его нейросекреторной функции.

В многочисленных исследованиях установлены механизмы развития алкогольной зависимости, патогенез острой алкогольной интоксикации (Rivier С, 1993; Rivest S., Rivier С, 1994; Inder W.J. et al., 1995; Harding A.J. et al., 1996; Ogilvie K. et al., 1997; Kinoshita H. et al., 2001; Lee S. et al., 2001; Laszlo FA. et al., 2001). Однако до сих пор не определены пределы возможной обратимости изменений в органах и системах, включая и нейроэндокринную, что имеет важное значение для разработки методов их коррекции и прогноза заболевания. Кроме того, практически все выполненные в данном направлении исследования не учитывают возрастные особенности развития и течения алкогольной болезни. Недостаточно изучены и ранние изменения гипоталамических структур при хронической а л к щт","""'"УТ'у-'| " ^¡ше, И» проведен полный т а -

РОС национальная! библиотека I

•'.JlSss/j 3

вительный анализ экспериментальных и клинико-морфологических данных изменений внутренних органов и структур гипоталамо-гипофизарно-нейросекреторной системы (ГГНС) при хронической алкогольной интоксикации.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось клинико-морфологическое и экспериментальное изучение структурных и функциональных изменений ней-росекреторных нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и задней доли гипофиза при хронической алкогольной интоксикации.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести клинико-морфологический анализ случаев смерти от алкогольной энцефалопатии.

2. Изучить крупноклеточные ядра гипоталамуса и заднюю долю гипофиза человека при алкогольной болезни в разных возрастных группах с помощью общеморфологических, морфометрических и иммуногистохимических методов.

3. Исследовать структуры гипоталамо-гипофизарно-нейросекреторной системы у крыс в экспериментальной модели хронической алкогольной интоксикации с последующей алкогольной или водной депривацией.

4. Установить морфологические критерии, характеризующие специфичность изменений структур гипоталамо-гипофизарно-нейросекреторной системы при хронической алкогольной интоксикации и их возможные механизмы.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено комплексное морфометрическое и иммуногистохи-мическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса (супраоптическо-го и паравентрикулярного) при алкогольной болезни у человека и при хронической алкогольной интоксикации в эксперименте на крысах. Полученные морфологические и экспериментальные данные раскрывают закономерности изменений нонапептидергических нейронов и путей транспорта вазопрессина и ок-

ситоцина при алкогольной энцефалопатии на ранних стадиях ее развития в эксперименте и во второй и третьей стадиях алкогольной болезни у человека. При этом впервые учтены возрастные особенности изменений супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

Показано, что одним из ведущих механизмов повреждений гипоталами-ческих структур при хронической алкогольной интоксикации является разба-лансировка синтеза и транспорта нейрогормонов, происходящие как в вазо-прессин-, так и в окситоцинэргических нейронах супраоптического и паравен-трикулярного ядер гипоталамуса.

Впервые показано, что при хронической алкогольной интоксикации у человека и экспериментальных животных в паравентрикулярном ядре происходит значительное усиление синтеза кортиколиберина, связанное, по-видимому, с характерной для алкогольной болезни атрофией коркового вещества надпочечников и «выключением» отрицательной обратной связи.

Показано, что изменения супраоптического и паравентрикулярного ядер обладают отличительными особенностями, несмотря на стереотипность отдельных патоморфологических признаков.

Впервые полученные экспериментальные данные и проведенные сопоставления их с клинико-морфологическими результатами свидетельствуют о возможной необратимости алкогольных повреждений крупноклеточных ядер гипоталамуса, несмотря на прекращение действия этиологического фактора — алкоголя, что является одной из вероятных основ неизлечимости висцеральных проявлений поздних стадий алкогольной болезни.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования, полученные с использованием адекватного комплекса традиционных патоморфологических, морфометрических методов, современных иммуногистохимических методов и многомерного статистического анализа раскрывают новые закономерности гистофизиологии нонапептидэр-гических ядер гипоталамуса (супраоптического и паравентрикулярного), спе-

цифичности их изменений при хронической алкогольной интоксикации, с учетом возрастных особенностей.

Полученные морфологические данные имеют прикладное значение для диагностики и дифференциальной диагностики алкогольных поражений гипо-таламических структур, оценки степени их обратимости. Проведенный клини-ко-морфологический анализ свидетельствует о высокой медицинской и социальной значимости проблемы алкогольной болезни, в частности, ее мозговой формы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Изменения нейронов крупноклеточных ядер гипоталамуса при наличии повреждений кровеносных сосудов всех типов являются относительно специфичными для хронической алкогольной интоксикации. В нонапептидэргиче-ских нейронах и путях выведения вазопрессина и окситоцина при хронической алкогольной интоксикации развивается дисбаланс между ядерным и цитоплаз-матическим синтетическим аппаратами, а также между синтезом и выведением нонапептидов. Наибольшая выраженность изменений супраоптического и па-равентиркулярного ядер наблюдается в возрасте до 40 лет.

2. Морфометрические, гистохимические и иммуногистохимические изменения нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер, наряду с активизацией одного из инициаторов апоптоза - каспазы-9, свидетельствуют о наличии критического уровня повреждений нонапептидэргических нейронов при хронической алкогольной интоксикации, после которого они могут прогрессировать вне зависимости от прекращения действия алкоголя.

31 Прекращение употребления алкоголя после хронической алкогольной интоксикации в эксперименте приводит в раннем периоде к прогрессированию повреждений супраоптического и паравентиркулярного ядер гипоталамуса, которые частично уменьшаются при замене алкоголя водой в окситоцинэргиче-ских нейронах, но не корригируются в вазопрессинэргических нейронах. Окси-тоцин крупноклеточных ядер гипоталамуса может участвовать в компенсации

нарушенных функций вазопрессинэргических структур гипоталамуса на ранних сроках хронической алкогольной интоксикации.

Апробация работы

Материалы исследования докладывались на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2001, 2002, 2003); V Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2002); IV Международной конференции по функциональной нейроморфологии «Коло-совские чтения-2002» (Санкт-Петербург, 2002); II научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения профессора М.Г. Колпакова, «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002); Всероссийской конференции с международным участием "Нейроэндокринология-2003" (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях», посвященной памяти член-корреспондента АМН СССР Ф.М. Лазаренко (Оренбург, 2003); заседании проблемной комиссии «Морфогенез и регенерация» Курского государственного медицинского университета 17.12.2003 г.

Публикация результатов исследования.

Основные положения работы изложены в 10 научных публикациях, из которых 4 — в местной, 6 - в центральной печати.

Внедрение результатов исследования

Новые сведения о гистофизиологических особенностях супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса человека, их изменениях при хронической алкогольной интоксикации, комплекс методов количественного морфологического изучения и математического анализа данных структур, иммуноги-стохимические методы внедрены в учебный процесс и научную работу кафедр гистологии, патологической анатомии и патологической физиологии Курского

1 ооударственного медицинского университета, практику отделения патологической анатомии больницы скорой медицинской помощи гКурска.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, включающей 5 подглав, заключения, вы-содов и указателя литературы. Иллюстративный материал представлен 13 таблицами, 22 фотомонтажами, включающими 90 микрофотографий, и 43 графиками. Указатель литературы включает 210 источников: 96 отечественных и 114 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика материала исследования

Материалом для клинико-анатомической части исследования послужили результаты 1292 патологоанатомических вскрытия, выполненных в 2000-2003 годах в патологоанатомическом отделении горбольницы № 2 скорой медицинской помощи г. Курска.

Патоморфологическое, иммуногистохимическое и морфометрическое исследование структур ГТНС - супраоптического (СОЯ), паравентрикулярного (ПВЯ) ядер и задней доли гипофиза (ЗДГ) проведено на материале от 90 трупов мужского пола, умерших от мозговой формы алкогольной болезни (случаи с кодированием первоначальной причины смерти О 31.2 по МКБ-10). Весь материал данной группы по клиническим и патологоанатомическим признакам относился ко второй и третьей стадиям алкогольной болезни (Пауков В.С.,1994). Группа сравнения представлена материалом от 22 трупов мужского пола, сопоставимых по возрасту, без признаков клинически значимой алкогольной патологии. Средний возраст в исследуемой группе составил 41,6 + 2,16 года, в группе сравнения - 53,4 + 3,89 года. Промежуток между моментом смерти и фиксацией материала во всех случаях составлял не более 12 часов.

Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Зафиксированные гипоталамус и гипофиз затем были залиты в парафин по стандартной методике. Фронтальные срезы гипоталамуса и горизонтальные срезы гипофиза толщиной 4-6 мкм монтировали на предметные стекла в виде ступенчатой серии.

С целью изучения ранних структурно-функциональных изменений ГГНС, развивающихся при хронической алкогольной интоксикации и различных режимах алкогольной и водной депривации, поставлен эксперимент - принудительная алкоголизация крыс-самцов в течение 1 месяца, которая моделировалась путем использования 15%-го раствора этанола в качестве единственного источника жидкости со свободным доступом к нему и к сухому корму.

Для изучения влияния водной депривации через 30 дней от начала эксперимента животные контрольной группы были разделены на 2 подгруппы - контрольные животные со свободным доступом к корму и воде (3 крысы) и группа с водной депривацией в течение 3 суток со свободным доступом к сухому корму (3 крысы). Животные с хронической алкогольной интоксикацией также были разделены на подгруппы: 1) хроническая алкогольная интоксикация со свободным доступом к 15%-му раствору этанола и сухому корму (3 крысы), 2) алкогольная депривация в течение 3 суток со свободным доступом к сухому корму (4 крысы), 3) алкогольная депривация в течение 3 суток с заменой. 15%-го раствора этанола на воду со свободным доступом к сухому корму (4 крысы). Все животные были декапитированы под эфирным наркозом. После этого проводили взвешивание мозга, гипофиза и надпочечников от каждого животного. Гипоталамусы, гипофизы и внутренние органы (почки, надпочечники, печень) фиксировали и заливали в парафин. Фронтальные срезы гипоталамуса и горизонтальные срезы гипофиза толщиной 4-6 мкм монтировали на предметные стекла в виде ступенчатой серии.

Для обзорных целей срезы окрашивали гематоксилином и эозином и кре-зиловым фиолетовым прочным. С целью выявления нейросекрета в структурах ГГНС параллельные срезы окрашивали аналогом паральдегид-фуксина - кра-

сителем «Фенаф» (Жарков В.П. с соавт., 1990). Для изучения изменений яд-рышкового аппарата нейросекреторных нейронов (НСН) использовали выявление аргирофильных белков ядрышковых организаторов (argirophylic nucleolar organizer regions, AgNORs) путем импрегнации коллоидным раствором азотнокислого серебра (Упоров А.В. с соавт., 1998).

Иммуногистохимические исследования Для идентификации эргичности НСН, а также для оценки процессов синтеза и секреции вазопрессина (ВП), окситоцина (ОТ) и кортиколиберина последовательные срезы гипоталамуса, содержащие дорсолатерательную часть СОЯ и ПВЯ и срезы ЗДГ, окрашивали иммуногистохимически авидин-биотин и пе-роксидаза-антипероксидазным (ПАП)-методом с помощью поликлональных кроличьих антител к ВП (Chemicon International, USA), ОТ (Chemicon International, USA) и кортиколиберину (Peninsula Laboratories Inc., Division of Bachem, CA, USA). Помимо этого, для выяснения вопроса о возможной гибели крупноклеточных нейронов срезы гипоталамуса окрашивали поликлональными кроличьими антителами (Santa Kruz Biotechnology Inc., USA) к маркеру апопто-за - каспазе-9.

Методы морфометрии и статистической обработки Количественная оценка результатов осуществлялась с помощью винтового окуляр-микрометра «МОВ-1-15х» и программ компьютерного анализа изображений «ImageTool» и «ImageJ» (США).

Морфометрию выполняли на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином посредством винтового окуляр-микрометра. В каждом случае производили не менее 30 измерений следующих показателей: максимальный и минимальный диаметры тел нейронов, максимальный и минимальный диаметры ядер, диаметр ядрышек с последующим определением объема тел, ядер и ядрышек НСН, вычислением ядерно-цитоплазматического (ЯЦО) и ядрышко-ядерного (яЯО) отношений с проведением информационного анализа с вычис-

лением абсолютной, относительной энтропии, коэффициента избыточности (Автандилов Г.Г., 1990). Объем тел и ядер рассчитывался индивидуально для каждого анализируемого нейрона по формуле л*а*Ь2/6, где а - наибольший, а Ь - наименьший диаметры; а объем ядрышек нейронов — (тоже для каждого нейрона) — по формуле 4 л*г3/3, где г - радиус сферического ядра (Блинков СМ., Глезер И.И., 1964). Ядрышки также оценивали по их положению в ядре (центральное или эксцентричное), количеству и типу распределения AgNORs. Первый тип распределения AgNORs соответствует внутриядрышковому расположению гранул серебра, 2 тип - как внутриядрышковому, так и диспергированному в кариоплазме, 3 тип - только диспергированному в кариоплазме.

Количественная оценка топографии ядрышек проведена путем определения коэффициента эксцентричности, который вычислялся как средняя условных коэффициентов положения (центральное - 1, эксцентричное - 2).

Для количественной оценки AgNORs подсчитывали относительное содержание клеток каждого типа, вычисляя коэффициент диспергированности (количество клеток 1 типа +2 х количество клеток 2 типа +3 х количество клеток 3 типа / общее количество подсчитанных клеток).

Относительную площадь и спектры оптической плотности иммунореак-тивного вещества в перикарионах нейросекреторных нейронов и задней доле гипофиза определяли с использованием указанных компьютерных анализаторов изображения «1тавеТсс1» и «ImageJ». Для оценки относительной оптической плотности содержания иммунореактивного вещества определялось соотношение общей измеренной площади (в пикселях) и среднего уровня плотности серого цвета. Кроме этого, анализировался спектр распределения уровней оптической плотности, характер спектральной кривой и ее эксцесса.

Все количественные данные регистрировались в виде базы данных и статистически обрабатывались с учетом индивидуальных и внутригрупповых дисперсий с помощью средств электронной таблицы «МБ Ехе1-7,0». Статистический анализ проведен с использованием критерия X Стьюдента, критерия хи-квадрат. Значение р < 0,05 считалось достоверным. Для анализа тенденции час-

тоты алкогольной болезни среди диагностированных при патологоанатомиче-ских вскрытиях заболеваний использованы методы линейного регрессионного анализа. Диагностическая информативность неспецифических изменений оценивалась после обзорного патоморфологического исследования с использованием формулы Кульбака (Копьева Т.Н., Кактурский Л.В., 1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В общем проанализированном нами материале за 2000-2003 годы диагноз алкогольной энцефалопатии по результатам аутопсий поставлен в 119 случаях, что составляет 9,21%. Мужчины во все годы составляли большинство (в среднем 81,5%) с преобладанием лиц в возрасте от 30 до 50 лет. Регрессионный анализ частоты алкогольной болезни выявил выраженную тенденцию ее роста с темпом прироста за последний год 4,28%.

При анализе диагностической информативности по формуле Кульбака установлено, что среди неспецифических признаков повреждения гипоталами-ческих структур при алкогольной болезни наибольшей информативностью обладают изменения стенок сосудов в виде плазматического пропитывания, фиб-риноидного набухания и некроза (1 = +0,89), причем в отличие от случаев с артериальной гипертензией они наблюдались в сосудах всех типов, а также цито-кариолитические изменения крупноклеточных нейронов (I = +1,07) как СОЯ, так и ПВЯ гипоталамуса. Отечные изменения, спонгиоз и капилляростаз, напротив, не обладают диагностической информативностью (I = +0,082, +0,051 и +0,39, соответственно). Данные особенности могут отражать прямое ангио- и нейротоксическое действие алкоголя.

Результаты морфометрического анализа свидетельствуют, что при алкогольной болезни в обоих крупноклеточных ядрах гипоталамуса происходит увеличение объемов всех структур НСН, достоверное (р<0,05) в ПВЯ, при этом возрастание объема тел этих нейронов преимущественно связано с повышением объема цитоплазмы, что может отражать, прежде всего, степень их отечных изменений. Увеличение объема ядрышек сопровождается одновременным по-

вышением коэффициента эксцентричности их расположения только в СОЯ. Следует отметить, что наиболее выраженное возрастание объемов происходит в возрастной группе до 40 лет.

При корреляционном анализе данных в случаях алкогольной болезни обнаружены существенные отклонения в связях между морфометрическими параметрами тел, цитоплазмы, ядра и ядрышка НСН как СОЯ, так и ПВЯ гипоталамуса (рис. 1).

—ГС (СОЯ) - ■ - АБ (СОЯ) -•-ГС (ПВЯ) —«—АБ (ПВЯ)

ядро-тело, цитопл-тело ядро-цитопл ядро-

ядрышко

Рисунок 1. Коэффициенты корреляции объемов НСН СОЯ и ПВЯ в группе сравнения (ГС) и при алкогольной болезни (АБ).

При информационном анализе объемов тел, ядер и ядрышек НСН выявлено увеличение относительной энтропии объемов всех структур нейронов, причем в СОЯ в наибольшей степени возрастает этот показатель для объема ядрышек (+16,6 %), а в ПВЯ - объема ядер (+10,97%). Эти изменения свидетельствуют о том, что алкогольная интоксикация оказывает существенное влияние на структурную упорядоченность НСН этих ядер в целом и их компонентов, в частности.

При оценке результатов изучения зон ядрышковых организаторов установлено, что при алкогольной болезни происходит снижение числа клеток с внутриядрышковым типом расположения этих структур при одновременном увеличении процентного содержания клеток со 2-м типом расположения яд-рышковых организаторов. Достоверное (р<0,05) увеличение диспергированно-

сти AgNORs при алкогольной болезни выявлено только при разделении материала на указанные возрастные группы и наблюдалось только в возрасте до 40 лет.

Морфометрические и иммуногистохимические данные свидетельствуют об отличиях в реакции СОЯ и ПВЯ, а также вазопрессин- и окситоцинэргиче-ских нейронов. В СОЯ выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение площадей тел (на 15,43%) и ядер вазопрессинэргических нейронов. Однако площадь, занятая вазопрессином, при алкогольной болезни остается практически без изменений. В противоположность этому содержание окситоцина в НСН снижается (на 1,56%), несмотря на некоторое увеличение площадей тел (на 3,13%) и ядер (на 8,03%) этих нейронов.

В отличие от СОЯ, в ПВЯ практически не изменяется площадь тел вазо-прессинэргических нейронов при незначительном возрастании площади их ядер, сочетающемся со снижением содержания вазопрессина (на 3,47%) в этих нейронах. Изменения площади тел окситоцинэргических нейронов в ПВЯ также не выявлено. Однако площади ядер НСН, наоборот, уменьшались, а содержание окситоцина в этих нейронах, по сравнению с данными в СОЯ, возрастало (на 3,21%).

Таким образом, результаты проведенного исследовании крупноклеточных ядер гипоталамуса человека и задней доли гипофиза свидетельствуют о наличии как стереотипных изменений данных структур, так и ряда специфичных для СОЯ и ПВЯ и различной эргичности нейронов. Сдвиги объемных параметров нейронов, а также морфометрических показателей, характеризующих их функциональную активность (размерные характеристики ядер и ядрышек, локализация ядрышка, характер распределения ядрышковых организаторов), наряду с полученными иммуногистохимическими данными, свидетельствуют не столько о резком снижении синтеза вазопрессина и окситоцина, сколько о дис-координации ядерного и цитоплазматического синтетического аппаратов. Признаки, свидетельствующие о повышении функциональной активности ядерного аппарата: эксцентричность ядрышек, увеличение степени их диспергированно-

сти (Поленов А.Л. с соавт., 1996; Бажанова Е.Д. с соавт., 1998) не сочетаются с проявлениями усиленного синтеза нейрогормонов. Об этом свидетельствуют и изменения характера корреляционных связей основных структур нейронов (цитоплазмы, ядра, ядрышка и их отношений). Вероятно, при хронической алкогольной интоксикации развивается неэффективный синтез мРНК нейрогормо-нов, что в эксперименте показано для мРНК вазопрессина при алкогольной интоксикации у крыс (Sanna P.P. et al., 1993).

Помимо дисбаланса структур НСН, ответственных за синтез нонапепти-дов, существенные изменения выявлены и в путях их выведения. В задней доле гипофиза выявлены изменения всех основных компонентов - сосудов, питуи-цитов и терминалей аксонов нейросекреторных нейронов. Так, обнаружены малокровие артериальных сосудов при полнокровии вен, резко расширенные капилляры, периваскулярные инфильтраты из лимфоцитоподобных элементов. В питуицитах происходит узелковая гиперплазия на фоне выраженного разрыхления общей фибриллярной структуры задней доли, обусловленного отеком.

Обнаружено, что в задней доле гипофиза у лиц с алкогольной болезнью происходит резкое снижение содержания нейросекрета и изменение его распределения в сопоставлении с группой сравнения (рис.2). При алкогольной болезни в задней доле гипофиза происходит некоторое снижение (на 5,21%) величины относительной оптической плотности ВП. Изменение содержания ОТ было незначительным.

Снижение и неравномерность распределения нейросекрета в задней доле гипофиза в сочетании с признаками поражения сосудистого русла, вероятно, отражает задержку выведения - нейрогормонов в кровоток на уровне аксо-вазальных контактов.

Помимо крупноклеточных нейронов, алкогольная интоксикация оказывает влияние и на мелкоклеточные нейроны. При иммуногистохимическом исследовании выявлено резкое усиление выработки кортиколиберина в крупноклеточной части ПВЯ, что может быть связано со свойственной алкогольной

болезни атрофией коркового вещества надпочечников (Пауков B.C., Ерохин Ю.А.,2001).

Рисунок 2. Содержание вазопрессина (в, г) и окситоцина (а, б) в задней доле гипофиза человека при алкогольной болезни (б, г) и в группе сравнения (а, в). ПАП-метод с антителами против вазопрессина и окситоцина. X 240.

В эксперименте с моделированием 30-суточной хронической алкогольной интоксикации выявлены значительные общие изменения головного мозга в виде отека его вещества, причем максимальная их выраженность наблюдалась при лишении животных алкоголя (относительная масса головного мозга 7,65 ±1,6 мг/гр; в контрольной группе 5,68 ± ОД мг/гр). Совокупность же обнаруженных в эксперименте изменений морфометрических параметров НСН СОЯ и ПВЯ, содержание иммунореактивного вещества в перикарионах и терминалях аксонов в задней доле гипофиза при алкогольной интоксикации в целом соот-

ветствует картине, обнаруженной при изучении материала случаев алкогольной энцефалопатии у человека.

При иммуногистохимическом исследовании как в СОЯ, так и в ПВЯ при хронической алкогольной интоксикации визуально выявлено значимое снижение содержания ВП и ОТ. При алкогольной депривации и в большей степени * при замене алкоголя водой происходило восстановление содержания только ОТ в НСН обоих ядер.

Данная картина подтверждена и при измерении площади иммунореак-тивного вещества в перикарионах: относительные значения этого показателя как ВП, так и ОТ при хронической алкогольной интоксикации практически в равной степени достоверно (р<0,05) снижались (на 10,47 и 10,65 %, соответственно).

Корреляционный анализ основных морфометрических параметров НСН выявил развитие дискорреляции между ядром, ядрышком и цитоплазмой, которая резко усиливалась в условиях отмена алкоголя в обоих ядрах. При этом корригирующий эффект употребления воды выявлен только в ПВЯ/

В целом же ПВЯ (его окситоцинэргическая часть) и окситоцинэргические нейроны СОЯ оказались более устойчивыми в условиях алкогольной интоксикации и более пластичными при отмене употребления алкоголя и замене его водой в ранние сроки эксперимента.

Сопоставление полученных данных с известными в литературе экспериментальными исследованиями (Басиева О.З., Брин В.Б., 1997, Han Z.S. et al., 1992; Chou C.-L. et al., 1995; Haanwmckel M.A. et al., 1995; Terashima Y. et al., 1999) свидетельствует о причастности окситоцинэргических нейронов к регуляции водно-солевого обмена.

В экспериментах с кратковременной алкогольной депривацией и замене алкоголя водой получены свидетельства прогрессирования повреждений вазо-прессин- и окситоцинэргических нейронов СОЯ и ПВЯ при отмене употребления алкоголя. Как уже отмечено, наибольшей выраженности они достигали в

вазопрессинэргических нейронах, прежде всего в СОЯ, тогда как окситоцинэр-гические нейроны оказались более устойчивыми.

Развитие повреждений нейронов СОЯ и ПВЯ, как показало изучение активности каспазы-9, связано и с активизацией в них апоптоза. Данный фермент является ключевым на начальных этапах апоптоза — на этапе передачи апопто-тических сигналов и его инициации (Белушкина Н.Н. с соавт., 1998; Ханана-швили Я.А. с соавт., 2001). Помимо роли в механизмах гибели клеток, активизация продукции каспазы-9, вероятно, может обеспечивать и их функциональную инактивацию (Taranukhin A.G. et al., 2002). Значимое и некорригируемое увеличение количества НСН с признаками инициации апоптоза в СОЯ, в отличие от достоверно меньшей их выраженности и лабильности в ПВЯ, также подтверждает большую выраженность изменений в супраоптическом ядре при хронической алкогольной интоксикации (рис. 3). В литературе получены экспериментальные свидетельства нейрональной гибели в СОЯ и ПВЯ при алкогольной интоксикации (Harding A.J. et a!., 1996; Silva S.M. et al., 2002), однако их механизм до сих пор не был изучен. Во внегипоталамических структурах головного мозга показана возможность ведущей роли апоптоза среди механизмов нейронального опустошения (Brooks P.J., 2000).

100

30 ■ 20 ■ 100-1-,-,-1-,-

КГ ХАИ ВД-3 АД-3 АД-З+В

Рисунок 3. Содержание каспаза-9 - позитивных нейронов в СОЯ и ПВЯ в контрольной группе (КГ) при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), водной депривации в течение трех суток (ВД-3), алкогольной депривации в течение трех суток (АД-3) и при замене алкоголя на воду (АД-З+В).

Полученный комплекс данных свидетельствует о явном наличии критического уровня изменений НСН крупноклеточных ядер гипоталамуса, после которого их повреждения могут быть необратимы вне зависимости от прекращения алкогольной интоксикации.

ВЫВОДЫ

1. Мозговая форма алкогольной болезни (различные варианты энцефалопатии) составляет в регионе г. Курска около 10% первоначальных причин смерти и фоновой патологии у пациентов больницы экстренного профиля с преобладанием лиц в возрасте от 30 до 50 лет и с тенденцией ежегодного прироста.

2. Среди общих неспецифичных патоморфологических изменений гипо-таламических структур наибольшей диагностической информативностью для-алкогольной энцефалопатии обладают изменения кровеносных сосудов: плазматическое пропитывание, фибриноидное набухание и некроз стенок (коэффициент информативности Кульбака +0,89) и преимущественно цитокариолизис крупноклеточных нейронов (+1,07) супраоптического и паравентрикулярного ядер, что может свидетельствовать о ведущем значении ангиопатии и прямого нейротоксического действия алкоголя в повреждении крупноклеточных ядер гипоталамуса.

3. Морфометрические, гистохимические, иммуногистохимические исследования и математический анализ свидетельствуют о дискоординации между активностью ядерного и цитоплазматического синтетического аппаратов, а также между синтезом и секрецией вазопрессина и окситоцина с наибольшей выраженностью изменений в возрастной группе до 40 лет.

4. Моделирование хронической алкогольной интоксикации у крыс свидетельствует о развитии повреждений крупноклеточных нейронов, подобных таковым у человека. Морфологические проявления повреждений нейронов сочетаются с высокой активностью фактора инициации апоптоза - каспазы-9.

5. После отмены употребления алкоголя не происходит значимых обратимых изменений в вазопрессинэргических нейронах при высоком уровне экс-

прессии каспазы-9. Напротив, в окситоцинэргических нейронах морфологические параметры возвращаются к контрольным величинам, что может отражать компенсаторную роль этого нейрогормона в регуляции водно-электролитного баланса.

6. Полученные клинико-морфологические и экспериментальные данные свидетельствуют о специфичности для алкогольной энцефалопатии изменений вазопрессин- и окситоцинэргических нейронов супраоптического и паравен-трикулярного ядер гипоталамуса при наличии ангиопатии с поражением сосудов всех типов, что может служить основой для дифференциальной диагностики от других вариантов энцефалопатий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сивухина, Е.В. Иммуноцитохимическое и морфометрическое исследование гипоталамуса человека при алкогольной болезни / Е.В. Сивухина, В.В. Гриневич, А.А. Должиков // Сб. тр. 67-й науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биол. наук Центр.- Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2002. - Ч. 2. - С. 63-64.

2. Сивухина, Е.В. Клинико-морфологическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса человека при алкогольной болезни / Е.В. Сивухина // Вестник РГМУ. - №1 (22). - 2002. - С. 153. - Материалы Пироговской студ. науч. конф.

3. Гистофизиологическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса при алкогольной болезни у человека / Е.В. Сивухина, А. Теллериа-Диаз, А.А. Должиков, Г.Ф. Йириковски, В.В. Гриневич // Тез. докл. IV Междунар. конф. по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения - 2002». -СПб., 2002. - С. 263-264.

4. Сивухина, Е.В. Клинико-морфологический анализ и морфометрическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса при алкогольной болезни / Е.В. Сивухина, А.А. Должиков, Ю.И. Веденьев // Актуальные проблемы образования и медицины: Сб. тр. - Курск, 2002. - С. 74-76.

5. Крупноклеточный гипоталамус и алкогольная болезнь у человека / Е.В. Сивухина, А. Теллериа-Диаз, А.А. Должиков и др. // Тез. докл. 2-ой Науч. конф. с междунар. участием: «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии». - Новосибирск, 2002. - С. 146.

6. Патоморфология гипофиза при алкогольной болезни / Е.В. Сивухина, В.В. Гриневич, А.А. Должиков, Ю.И. Веденьев // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. -Курск, 2002.-С. 379-380.

7. Сивухина, Е.В. Органометрическое исследование головного мозга и эндокринных желез при хронической алкогольной интоксикации, алкогольной и водной депривации в эксперименте / Е.В. Сивухина // Материалы 68-й межвузов, науч. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2003. - Ч. 3. - С. 17-18.

8. Крупноклеточные ядра гипоталамуса человека при алкогольной болезни. Клинико-морфологический анализ летальных исходов и патоморфология супраоптического ядра / Е.В. Сивухина, А.А. Должиков, В.В. Гриневич, Ю.И. Веденьев // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - Курск, 2003.-№2.-С. 56-68.

9. Сивухина, Е.В. Супраоптическое ядро гипоталамуса при алкогольной болезни у человека / Е.В. Сивухина, В.В. Гриневич, А.А. Должиков // Тез. докл. Всерос. конф. с междунар. участием «Нейроэндокринология - 2003». - СПб., 2003.- С. 65-66.

10. Сивухина, Е.В. Характеристика крупноклеточных вазопрессинэргиче-ских нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса при алкогольной болезни у человека / Е.В. Сивухина, А.А. Должиков, В.В. Гриневич // Морфология. - 2003. - Т. 124, № 5. - С. 72-73. - Материалы Всерос. науч. конф. «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях», посвящ. памяти член-кор. АМН СССР Ф.М. Лазаренко.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 15.01.2004 г. Подписано в печать 16.01.2004 г. Формат 30x42 '/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 17А.

Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

«- 227 1

РНБ Русский фонд

2004-4 27602

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Сивухина, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гистофизиология супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса некоторых млекопитающих животных и человека.

1.2. Клиническая морфология алкогольной болезни.

1.3. Патоморфология гипоталамических структур при хронической алкогольной интоксикации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Общая характеристика материала исследования.

2.2.Методы исследования

2.2.1.Иммуногистохимические методы.

2.2.2. Методы морфометрического исследования и статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 .Клинико-морфологический анализ алкогольной энцефалопатии в структуре летальности и патоморфология крупноклеточных ядер гипоталамуса.

3.2.Морфометрические и иммуногистохимические изменения супраоптического ядра гипоталамуса человека при алкогольной болезни

3.3. Морфометрические и иммуногистохимические изменения паравентрикулярного ядра гипоталамуса человека при алкогольной болезни

3.4. Морфологические изменения гипофиза при алкогольной болезни

3.5. Экспериментальное исследование супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации

3.5.1. Морфометрические и иммуногистохимические изменения супраоптического, паравентрикулярного ядер гипоталамуса и задней доли гипофиза крыс при хронической алкогольной интоксикации.

3.5.2. Морфометрические и иммуногистохимические изменения супраоптического, паравентрикулярного ядер гипоталамуса и задней доли гипофиза крыс при алкогольной и водной депривации.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Крупноклеточные ядра гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации (экспериментальное и клинико-морфологическое исследование)"

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), связанные с употреблением алкоголя заболевания поражают 5-10% мирового населения ежегодно и являются причиной около 2 млн. летальных исходов, что составляет 5% от общего числа смертей (Огурцов П.П. с соавт., 1998). По многим критериям злоупотребление алкоголем уже достигло уровня, при котором происходит нарушение самих основ существования общества. Показатель потребления алкоголя за один год в расчете на душу населения увеличился за минувшее столетие в 3,8 раза и составляет в настоящее время 13 литров абсолютного алкоголя, что в 1,6 раза выше уровня, который ВОЗ считает особо опасным для здоровья, при этом только за 90-е годы XX века он увеличился на одну четверть (Заиграев Г.Г., 2002).

Судить же об истинной распространенности алкогольной патологии в России по данным официальной статистики крайне сложно, поскольку особенности учета алкогольной болезни во врачебном свидетельстве о смерти и возможные социальные и материальные санкции против родственников умершего неизбежно приводят к гиподиагностике данной патологии. Несмотря на то, что по некоторым данным в органах статистического учета наблюдается десятикратное занижение частоты алкогольной патологии в структуре смертности и летальности в сравнении с данными патологоанато-мических исследований, различные клинико-морфологические формы алкогольной болезни, являющиеся первоначальной причиной смерти, составляют 9% от общего числа аутопсий, приближаясь к смертности от новообразований (Зайратьянц О.В., 2002).

При этом необходимо отметить, что доля летальных исходов, связанных со злоупотреблением алкоголем, ежегодно неуклонно растет (Моисеев B.C. с соавт., 1998), и свыше 60% умерших составляют лица из наиболее трудоспособной возрастной группы 35-54 лет, независимо от их социальной принадлежности (Зайратьянц О.В., 2002).

Несмотря на достаточную изученность основных механизмов пато- и морфогенеза алкогольных поражений внутренних органов, имеется целый ряд нерешенных вопросов. Если морфологические изменения таких органов-мишеней для алкоголя, как печень, поджелудочная железа и сердце в достаточной степени изучены (Хохрина Н.Т., 1983; Пауков B.C., Угрюмов А.И., 1985; Серов В.В., Лебедев С.П., 1985; Пуков B.C., 1994; Меденцов А.А. с со-авт., 2001), то природа и специфичные для действия алкоголя изменения мозговых структур известны далеко не полностью. Особенно это относится к гипоталамусу с учетом его нейросекреторной функции.

Также многочисленны исследования механизмов развития алкогольной зависимости (являющейся лишь формой или стадией алкогольной болезни), патогенеза острой алкогольной интоксикации (Rivier С., 1993; Rivest S., Rivier С., 1994; Rivier С., 1995; Inder WJ. et al., 1995; Harding A.J. et al., 1996; Rivier C., 1996; Ogilvie K. et al., 1997; Kinoshita H. et al., 2001; Lee S. et al., 2001; Rivier C., 1999; Lee S. et al., 2000; Laszlo F.A. et al., 2001). Однако до сих пор не определены пределы возможной обратимости изменений органов при хронической алкогольной интоксикации, что имеет безусловное значение для разработки методов их коррекции и прогноза заболевания.

Кроме того, практически все выполненные в данном направлении исследования не учитывают возрастные особенности развития и течения алкогольной болезни.

По объективным причинам (обратимость изменений) недостаточно изучены ранние изменения гииоталамических структур при хронической алкогольной интоксикации, а также не проведен полный сопоставительный анализ экспериментальных и клинико-морфологических данных изменений внутренних органов и структур гипоталамо-гипофизарно-нейросекреторной системы при хронической алкогольной интоксикации.

Указанное и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось клинико-морфологическое и экспериментальное изучение структурных и функциональных изменений нейросекреторных нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и задней доли гипофиза при хронической алкогольной интоксикации.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести клинико-морфологический анализ случаев смерти от алкогольной энцефалопатии.

4. Установить морфологические критерии, характеризующие специфичность изменений структур гшюталамо-гипофизарно-нейросекреторной системы при хронической алкогольной интоксикации и их возможные механизмы.

Научнаи новизна полученных результатов

Впервые проведено комплексное морфометрическое и иммуногистохи-мическое исследование крупноклеточных ядер гипоталамуса (супраоптического и паравентрикулярного) при алкогольной болезни у человека и при хронической алкогольной интоксикации в эксперименте на крысах.

Полученные морфологические и экспериментальные данные раскрывают закономерности изменений нонапептидэргических нейронов и путей транспорта вазопрессина и окситоцина при алкогольной энцефалопатии на ранних стадиях ее развития в эксперименте и во второй и третьей стадиях алкогольной болезни у человека. При этом впервые учтены возрастные особенности изменений супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

Показано, что одним из ведущих механизмов повреждений гипоталами-ческих структур при хронической алкогольной интоксикации является разба-лансировка синтеза и транспорта неирогормонов, происходящие как в вазо-прессин-, так и в окситоцинэргических нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

Впервые полученные экспериментальные данные и проведенные сопоставления их с клинико-морфологическими результатами свидетельствуют о возможной необратимости алкогольных повреждений крупноклеточных ядер гипоталамуса, несмотря на прекращение действия этиологического фактора -алкоголя, что является одной из вероятных основ неизлечимости висцеральных проявлений поздних стадий алкогольной болезни.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования, полученные с использованием адекватного комплекса традиционных патоморфологических, морфометрических методов, современных иммуногистохимических методов и многомерного статистического анализа раскрывают новые закономерности гистофизиологии но-напептидэргических ядер гипоталамуса (супраоптического и паравентрикулярного), специфичности их изменений при хронической алкогольной интоксикации с учетом возрастных особенностей.

Полученные морфологические данные имеют прикладное значение для диагностики и дифференциальной диагностики алкогольных поражений ги-поталамических структур, оценки степени их обратимости. Проведенный клинико-морфологический анализ свидетельствует о высокой медицинской и социальной значимости проблемы алкогольной болезни, в частности, ее мозговой формы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Изменения нейронов крупноклеточных ядер гипоталамуса при наличии повреждений кровеносных сосудов всех типов являются относительно специфичными для хронической алкогольной интоксикации. В нонапепти-дэргических нейронах и путях выведения вазопрессина и окситоцина при хронической алкогольной интоксикации развивается дисбаланс между ядерным и цитоплазматическим синтетическим аппаратами, а также между синтезом и выведением нонапептидов. Наибольшая выраженность изменений супраоптического и паравентрикулярного ядер наблюдается в возрасте до 40 лет.

3. Прекращение употребления алкоголя после хронической алкогольной интоксикации в эксперименте приводит в раннем периоде к прогрессирова-нию повреждений супраоптического и паравентиркулярного ядер гипоталамуса, которые частично уменьшаются при замене алкоголя водой в оксито-цинэргических нейронах, но не корригируются в вазопрессинэргических нейронах. Окситоцин крупноклеточных ядер гипоталамуса может участвовать в компенсации нарушенных функций вазопрессинэргических структур гипоталамуса на ранних сроках хронической алкогольной интоксикации.

Апробация работы

Материалы исследования докладывались на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2001, 2002, 2003); V Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2002); IV Международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения-2002» (Санкт-Петербург, 2002); II научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения профессора М.Г. Колпакова, «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002); Всероссийской конференции с международным участием "Нейроэндокринология-2003" (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях», посвященной памяти член-корреспондента АМН СССР Ф.М. Лазаренко (Оренбург, 2003); заседании проблемной комиссии «Морфогенез и регенерация» Курского государственного медицинского университета 17.12.2003 г.

Публикация результатов исследования

Основные положения работы изложены в 10 научных публикациях, из которых 4 - в местной, 6 — в центральной печати.

Внедрение результатов исследования

Новые сведения о патофизиологических особенностях супраоптиче-ского и паравентрикулярного ядер гипоталамуса человека, их изменениях при хронической алкогольной интоксикации, комплекс методов количественного морфологического изучения' и математического анализа данных структур, иммуногистохимические методы внедрены в учебный процесс и научную работу кафедр гистологии, патологической анатомии и патологической физиологии Курского государственного медицинского университета, практику отделения патологической анатомии больницы скорой медицинской помощи г.Курска.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, включающей 5 подглав, заключения, выводов и указателя литературы. Иллюстративный материал представлен 13 таблицами, 22 фотомонтажами, включающими 90 микрофотографий, и 43 графиками. Указатель литературы включает 210 источников: 96 отечественных и 114 зарубежных.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Сивухина, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

2. Среди общих неспецифичных патоморфологических изменений гипота-ламических структур наибольшей диагностической информативностью для алкогольной энцефалопатии обладают изменения кровеносных сосудов: плазматическое пропитывание, фибрииоидное набухание и некроз стенок (коэффициент информативности Кульбака +0,89) и преимущественно цитокариолизис крупноклеточных нейронов (+1,07) супраоптического и паравентрикулярного ядер, что может свидетельствовать о ведущем значении ангиопатии и прямого нейротоксического действия алкоголя в повреждении крупноклеточных ядер гипоталамуса.

5. После отмены употребления алкоголя не происходит значимых обратимых изменений в вазопрессинэргических нейронах при высоком уровне экспрессии каспазы-9. Напротив, в окситоцинэргических нейронах морфологические параметры возвращаются к контрольным величинам, что может отражать компенсаторную роль этого нейрогормона в регуляции водно-электролитного баланса.

6. Полученные клинико-морфологические и экспериментальные данные свидетельствуют о специфичности для алкогольной энцефалопатии изменений вазопрессин- и окситоцинэргических нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса при наличии ангиопатии с поражением сосудов всех типов, что может служить основой для дифференциальной диагностики от других вариантов энцефалопатий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты выполненной работы, одной из задач которой был клинико-морфологический анализ алкогольной патологии в структуре летальности, призванный определить значимость алкоголь зависимой патологии, последующее морфологическое, морфометрическое и иммуногистохимическое исследования нонапептидэргических структур гипоталамо-гипофизарной системы у человека, а также у экспериментальных животных при хронической алкогольной интоксикации позволили прийти к следующему заключению.

Клшшко-морфологический анализ летальных исходов у экстренных больных, в различной степени связанных с алкогольной патологией, свидетельствует о существенном ее приросте, наибольшей частоте в возрастной группе от 30 до 50 лет и полиорганном характере поражений. Большинство среди умерших от алкогольной энцефалопатии составили случаи с трудно корригируемыми тяжелыми общемозговыми изменениями, что соответствует последним данным целого ряда авторов о принципиальной необратимости алкогольных органных изменений во 2-3 стадиях алкогольной болезни (Пауков B.C., 1994; Пауков B.C., 2001). Среди неспецифических в целом признаков повреждения гипота-ламических структур наибольшей диагностической информативностью по полученным нами данным (с количественной оценкой по формуле Кульбака) обладают изменения стенок сосудов в виде плазматического пропитывания, фиб-риноидного набухания и некроза, причем в сосудах всех типов, а также цитока-риолитические изменения крупноклеточных нейронов. Данные особенности могут отражать прямое ангио- и нейротоксическое действие алкоголя.

При морфометрическом, гистохимическом и иммуногистохимическом исследовании крупноклеточных (супраоптического и паравентрикулярного) ядер гипоталамуса человека и задней доли гипофиза обнаружены как стереотипные изменения данных структур, так и ряд специфичных, связанных с ядрами и эр-гичностью нейронов. Сдвиги объе*мных параметров нейронов, а также морфо-метрических показателей, характеризующих их функциональную активность размерные характеристики ядер и ядрышек, локализация ядрышка, характер распределения ядрышковых организаторов), наряду с полученными иммуноги-стохимическими данными свидетельствуют не столько о резком снижении синтеза вазопрессина и окситоцина, сколько о дискоординации ядерного и цито-плазматического синтетического аппаратов. Признаки, свидетельствующие о повышении функциональной активности ядерного аппарата: эксцентричность ядрышек, увеличение степени их диспергированности (Поленов A.JL с соавт., 1996; Бажанова Е.Д. с соавт., 1998) не сочетаются с проявлениями усиленного синтеза нейрогормонов. Об этом свидетельствуют и изменения характера корреляционных связей основных структур нейронов (цитоплазмы, ядра, ядрышка и их отношений). Вероятно, при хронической алкогольной интоксикации развивается неэффективный синтез мРНК нейрогормонов, что в эксперименте показано для мРНК вазопрессина при алкогольной интоксикации у крыс (Sanna P.P. et al., 1993).

Дополнительным свидетельством высокой активности ядерного аппарата НСН СОЯ и ПВЯ при хронической алкогольной интоксикации является наиболее выраженное повышение относительной энтропии морфометрических параметров ядрышка (Автандилов Г.Г., 1990).

Морфометрические и иммуногистохимические данные свидетельствуют о наличии отличий в реакции СОЯ и ПВЯ, а также вазопрессин- и окситоцинэр-гических нейронов в них. В отличие от СОЯ, в ПВЯ практически не изменяется площадь тел вазопрессинэргических нейронов при незначительном возрастании площади их ядер, сочетающееся со снижением количества вазопрессина в этих нейронах. Изменения площади тел окситоцинэргических нейронов в ПВЯ имели аналогичный характер. Однако площади ядер НСН, наоборот, уменьшались, а количество окситоцина в этих нейронах, по сравнению с данными в СОЯ, возрастало. В известных в литературе исследованиях (Perez-Delgado М. et al., 1995) реакция ПВЯ при алкогольной интоксикации связывается с изменением уровня половых гормонов и/или расстройством метаболизма нейротрансмиттеров. Однако данные, полученные нами на материале гипоталамуса и задней доли гипофиза человека и в эксперименте свидетельствуют о возможности выполнения окситоцином регулирующей роли в вводно-солевом обмене, свойственной вазопрессину.

Помимо дисбаланса структур НСН, ответственных за синтез нонапепти-дов, существенные изменения выявлены и в путях их выведения: сохранение или незначительное снижение содержания вазопрессина и окситоцина в пери-карионах нейронов при хронической алкогольной интоксикации сочетается с достоверным его снижением в задней доле гипофиза. В сочетании с признаками поражения сосудистого русла снижение и неравномерность распределения нейросекрета в задней доле гипофиза, вероятно, отражает развитие блока на уровне аксо-вазальных контактов и задержку выведения вазопрессина и окситоцина в общий кровоток.

Помимо связи с основными нейрогормонами СОЯ и ПВЯ - вазопрессином и окситоцином, часть изменений в крупноклеточных ядрах гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации задействует и либеринэргические механизмы. До настоящего времени, секреция либеринов расценивается как прерогатива мелкоклеточных ядер гипоталамуса. Однако нами получены свидетельства резкого усиления выработки кортиколиберина именно в крупноклеточной части ПВЯ, что может быть связано со свойственной алкогольной болезни атрофией коркового вещества надпочечников (Пауков B.C., Ерохин Ю.А., 2001).

В эксперименте с моделированием 30-суточной хронической алкогольной интоксикации выявлены значительные общие изменения в виде отека вещества головного мозга.

Совокупность же выявленных в эксперименте изменений морфометриче-ских параметров НСН СОЯ и ПВЯ, содержание иммунореактивного вещества в перикарионах и терминалях аксонов в задней доле гипофиза в целом соответствует картине, обнаруженной при изучении материала случаев алкогольной энцефалопатии у человека. Однако, воспроизведенные в эксперименте ранние стадии алкогольной интоксикации, принципиально отличаются неодинаковой возможностью их обратимости в СОЯ и ПВЯ. Паравентрикулярное ядро (его окситоцинэргическая часть) и окситоцинэргические нейроны СОЯ оказались более устойчивыми в условиях алкогольной интоксикации и более пластичным при отмене употребления алкоголя и замене его водой в ранние сроки эксперимента. Вероятно, это связано с тем, что СОЯ является эволюционно более молодым образованием, возникающим в связи с полным выходом животных на сушу, и состоит из сходных по морфологии НСН, функция которых преимущественно связана с нейрогормональной регуляцией водно-солевого обмена и с обеспечением защитно-приспособительных реакций организма (Поленов A.JI. с соавт., 1993; Гриневич В.В., Поленов АЛ., 1994).

Развитие повреждений нейронов СОЯ и ПВЯ, как показало изучение активности каспазы-9, связано и с активизацией в них апоптоза. Данный фермент является ключевым в начальных этапах апоптоза - на этапе передачи апоптоти-ческих сигналов и его инициации (Белушкина Н.Н. с соавт., 1998; Хананашвили Я.А. с соавт., 2001). Помимо роли как механизм гибели клеток, активизация апоптотического каскада, вероятно, может обеспечивать и их функциональную инактивацию. Значимое и не корригируемое увеличение количества НСН с признаками инициации апоптоза в СОЯ, в отличие от достоверно меньшей их выраженности и лабильности в ПВЯ, также подтверждает большую выраженность изменений в супраоптическом ядре при хронической алкогольной интоксикации. В литературе получены экспериментальные свидетельства нейрональ-ной гибели в СОЯ и ПВЯ при алкогольной интоксикации (Harding A.J. et al., 1996; Silva S.M. et al., 2002), однако их механизм до сих пор не изучен. Во вне-гипоталамических структурах головного мозга показана возможность ведущей роли апоптоза среди механизмов нейроналыюго опустошения (Brooks P.J., 2000).

Сопоставление полученных данных с известными в литературе экспериментальными исследованиями свидетельствует о причастности окситоцинэрги-ческих нейронов к регуляции водно-солевого обмена. В частности, ОТ в физиологических диапазоне концентраций может играть роль антидиуретического гормона, но несколько менее эффективного, чем ВП (Chou C.-L. et al., 1995). Известно, что хроническое введение ОТ крысам усиливает реакцию системы ВП на осмотическую стимуляцию (Koehler-Stec Е.М. et al., 1998), приводит к увеличению спонтанного диуреза, экскреции натрия, снижению скорости клу-бочковой фильтрации и среднего артериального давления, а также к росту минутного объема крови, ударного объема, частоты сердечных сокращении (Ба-сиева О.З., Брин В.Б., 1997) и сопровождается достоверным дозозависимым увеличением осмолярности мочи, натрийурезом и калийурезом (Haanwinckel М.А. et al., 1995). При дегидратации с гипернатриемией усиливается секреция ОТ, который индуцирует дегидратационный натрийурез и корригирует гомео-стаз натрия (Huang \V. et al., 1997). Аналогичные данные получены в эксперименте при осмотической стимуляции (Han Z.S. et al., 1992). Механизмы подобного реагирования окситоцинэргических нейронов связаны с наличием специфических рецепторов для ОТ в почках, которые выявляются в почечной коре уже у 17-дневных эмбрионов крысы, в мозговом веществе — на 19-й день эмбрионального развития, а у взрослых крыс сайты связывания ОТ локализованы в macula densa (Arpin-Bott М.Р. et al., 1997). ОТ также может связывать V2-рецепторы ВП в почках, стимулируя, таким образом, уровни аквопорина-2, являющегося причиной антидиуреза (Terashima Y. et al., 1999). Причиной содружественной реакции ВП и ОТ является то, что мРНК этих нейрогормонов сосуществуют фактически во всех нейронах СОЯ даже на базальном уровне (Xi D. et al., 1999; Telleria-Diaz A. et al., 2001).

В экспериментах с кратковременной алкогольной депривацией и замене алкоголя водой получены свидетельства прогрессирования повреждений вазопрессин- и окситоцинэргических нейронов СОЯ и ПВЯ при отмене употребления алкоголя. Как уже отмечено, наибольшей выраженности они достигали в вазопрессинэргических нейронах, прежде всего в СОЯ, тогда как окситоцинэр-гические нейроны оказались более устойчивыми. Полученный комплекс данных свидетельствует о явном наличии критического уровня изменений НСН крупноклеточных ядер гипоталамуса, после которого их повреждения могут быть необратимы вне зависимости от прекращения алкогольной интоксикации.

Полученные данные и их сопоставления с литературными сведениями позволили прийти к следующим выводам.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Сивухина, Елена Владимировна, Волгоград

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство / Г.Г. Автанди-лов. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Агеев, А.К. Гистопатология вилочковой железы / А.К. Агеев. Л., 1973.

3. Акмаев, И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций / И.Г. Акмаев. М.: Наука, 1979. - 227с.

4. Алешин, Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы / Б.В. Алешин. -М.: Медицина, 1971.-440 с.

5. Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Т.Г. Траянова, А.Ю. Николаев, Л.Г. Виноградова и др.; Под ред. B.C. Моисеева. -М.: Изд-во УДН, 1990. 129 с.

6. Алкогольные поражения головного мозга / А.И. Угрюмов, Н.Ю. Беляева, Г.Н. Тихонова и др. // Архив патол. 1986. - №10. - С. 14-21.

7. Барабанчик, В.Г. Структурные изменения гипоталамической области при хронической алкогольной интоксикации / В.Г. Барабанчик // Врачебное дело. 1988. - №6. - С. 102-104.

8. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Хасан Хамад Али, С.Е. Северин // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1998. -№4.-С. 15-23.

9. Блинков, С.М. Мозг человека в цифрах и таблицах / С.М. Блинков, И.И. Глезер.— Л.: Медицина, 1964.

10. Ю.Братчик, A.M. Особенности мононуклеарного звена клеточного иммунитета у больных алкоголизмом / A.M. Братчик, З.М. Сулейманов, И.П. Еремина//Врачебное дело. 1988. - №6. - С. 104-106.

11. П.Боголепова, И.Н. Строение и развитие гипоталамуса человека / И.Н. Бого-лепова. Л.: Медицина, 1968. - 176 с.

12. Борисова, Е.А. О функциональной морфологии дополнительных нейросек-реторных клеток гипоталамуса кошки / Е.А. Борисова // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1978. - Т.86. - С. 604-607.

13. Буеверов, А.О. Алкогольная болезнь печени / А.О. Буеверов, М.В. Маев-ская, В.Т. Ивашкин // Рус. мед. журнал. -2001. Т. 3, №2. - С. 61-65.

14. Буров, Ю.В. Нейрохимия и фармакология алкоголизма / Ю.В. Буров, Н.Н. Ведерникова. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

15. Быкова, В.А. Крупноклеточные ядра гипоталамуса при радиомодификации гипоксической газовой смесью малой дозы ионизирующего излучения / В.А. Быкова, А.Я. Должанов, И.Б. Ушаков // Новое в изучении пластичности мозга. М., 2000. - С. 21.

16. Валентик, Ю.В. К современной концепции алкоголизма и зависимости от алкоголя / Ю.В. Валентик // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогол. болезнь. 1998. - №2. - С. 1-4.

17. Взаимодействие между окситоцинергическими клетками крупноклеточных центров гипоталамуса и щитовидной железой у крыс / И.А. Красновская. М.В. Глазова, Д.М. Макина, JI.C. Воропанова // Ж. эвол. биох. физиол. -1997.-№2.-С. 205-211.

18. Виноградова, Л.Г. Поражения печени / Л.Г. Виноградова // Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Под ред. B.C. Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990. - С. 54-73.

19. Виноградова, Л.Г. Поражения желудочно-кишечного тракта / Л.Г. Виноградова, О.Б. Жарков // Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Под ред. B.C. Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990. - С. 32-40.

20. Виноградова, Л.Г. Поражения поджелудочной железы / Л.Г. Виноградова, Т.Г. Траянова // Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов приалкоголизме: Учебное пособие / Под ред. B.C. Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990.-С. 40-54.

21. Влияние модифицированных форм вазопрессина на систему гемостаза крыс / М.Е. Григорьева, Т.М. Калишевская, М.Г. Голубева и др. // Изв. РАН. Сер. биол. 1997. - №2. - С. 238-241.

22. Войткевич, И.И. Ультраструктурные основы гипоталамической нейросек-реции / И.И. Войткевич, И.И. Дедов. М.: Медицина, 1972. - 240 с.

23. Голубева, М.Г. Влияние нейрогипофизарных гормонов и их ситетических аналогов на агрегацию тромбоцитов / М.Г. Голубева, М.Е. Григорьева // Изв. РАН. Сер. биол. 2000. - №5. - С. 631-635.

24. Гриневич, В.В. Роль нового гипоталамического пептида РАСАР в регуляции эндокринных функций / В.В. Гриневич // Усп. физиол. наук — 1997. -Т.28, №1. С. 47-52.

25. Гриневич, В.В. Крупноклеточный гипоталамус (главные и добавочные ядра): эволюционный, молекулярно-биологический и морфофункциональ-ный аспекты / В.В. Гриневич // Усп. физиол. наук 1997. - Т.28, №4. - С. 80-104.

26. Гриневич, В.В. Эволюция нонапептидэргических нейросекреторных центров гипоталамуса у позвоночных животных / В.В. Гриневич, A.J1. Поленов // Ж. эвол. биох. физиол. 1994. - Т.30, №2. - С. 270-292.

27. Гриневич, В.В. Дополнительные группы нонапептидэргических клеток промежуточного мозга у интактных и гипофизэктомированных крыс / В.В. Гриневич, Л.С. Воропанова, И.А. Красновская // Морфология. 1994. -Т. 106, №4-6. - С.38-46.

28. Данилова, О.А. Морфометрическая характеристика развития нейросекреторных центров у крыс в ходе постнатального онтогенеза / О.А. Данилова,

29. М. Христич, Е.В. Черниговская // Архив анат. гистол. эмбриол. — 1982. -Т.82.-С. 5-10.

30. Дедов И.И. Гипоталамические рилизинг-гормоны / И.И. Дедов, В.И. Дедов //Усп. соврем, биол.- 1978.-Т.89.-С. 141-157.

31. Жарков, В.П. «Фенаф» новый гистохимический краситель / В.П. Жарков, B.C. Барсуков, В.Д. Луньков // Архив патол. - 1990. - Т. 52, №8. - С. 69-70.

32. Заиграев, Г.Г. Проблемы алкоголизации населения России / Г.Г. Заиграев // Наркология. 2002. - №7. - С. 2-7.

33. Зайратьянц, О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (19912000 г.г.) / О.В. Зайратьянц // Архив патол. (Приложение). М., 2002. - 64 с.

34. Зурнаджи, Ю.Н. Эндокринный гипоталамус / Ю.Н. Зурнаджи // Архив патол. 1991.- Т.53,№1.- С. 3-8.

35. Иерархические взаимоотношения между органами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) при воспалении / В.В. Гриневич, Е.А. Поскребышева, Н.А. Савелов и др. // Усп. физиол. наук. 1999. -Т.ЗО, №4.-С. 50-66.

36. Ишунина, Т.А. Активность вазопрессиновых нейронов в супраоптическом ядре гипоталамуса у человека: ингибирующий эффект эстрогенов / Т.А. Ишунина, А.А. Должиков, В.В. Гриневич // Усп. физиол. наук. 2001. -Т.32, №1. - С. 48-59.

37. К анализу половых различий эффектов витамина Е на нейроэндокринные центры гипоталамуса / А.П. Калмыков, JI.M. Мяснянкина, Д.Л. Теплый, Ю. Гринько, О. Хашкина // Итог. науч. конф. АГПУ (29 апр. 1998 г., г. Астрахань). Астрахань, 1998. - С. 52.

38. Кесарев, B.C. Особенности структурной организации гипоталамуса человека и некоторых приматов (шимпанзе, макаки) / B.C. Кесарев // Ж. невро-патол псих. им. С.С. Корсакова. 1965. - Т.65. - С. 696-702.

39. Копьева, Т.Н. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков / Т.Н. Копьева, JI.B. Кактурский // Архив патол. 1976. - Т. 38, №12. - С. 60-63.

40. Красновская, И.А. Гомориположительные элементы гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы крысы (иммуногистохимическое исследование) / И.А. Красновская, В.В. Кузик // Архив анат. гистол. эмбри-ол.- 1985.-Т.89,№8.-С.38-44.

41. Красновская, И.А. Взаимодействие между вазопрессинергическими клетками нейросекреторных центров гипоталамуса и щитовидной железой у крыс / И.А. Красновская, М.В. Глазова, Д.М. Макина // Ж. эвол. биох. фи-зиол.- 1998.-№6.-С. 683-689.

42. Красовский, Е.Б. Интоксикация этиловым спиртом / Е.Б. Красовский // Многотомное руководство по патологической анатомии / Под ред. А.И. Струкова.-М.: Медгиз, 1962.-Т. 2.-С. 194-197.

43. Крохмалюк, JI.A. Дерматологическая заболеваемость у больных алкогольной болезнью и у лиц с неумеренным потреблением алкогольных напитков / JI.A. Крохмалюк, Г.П. Крачун // Вестн. Приднестр. ун-та. 1997. - №1. -С. 33-37.

44. Лиознов, Д.А. Клинико-патогенетические особенности дизентерии Флекс-нера у больных, злоупотребляющих алкоголем / Д.А. Лиознов // Учен. зап. СПбГМУ. 2000. - 31. - С. 95-97.

45. Маколкин, В.И. Поражение желудочно-кишечного тракта при алкоголизме (зависимость от длительности и стадии)./ В.И. Маколкин, В.М. Махов // Алкоголь и здоровье населения России. -М., 1998. С. 173-177.

46. Махов, В.М. Алкогольный хронический панкреатит / В.М. Махов // Врач.- 1998.-№11.-С. 16-19.

47. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь: патогенетические, диагностические и клинические аспекты / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов // Тер. архив. 1997. -№12.-С. 5-12.

48. Моисеев, B.C. Проблема алкогольной болезни / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов, Т.Г. Траянова // Алкоголь и здоровье населения России. М., 1998. -С. 164-167.

49. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов, А.Е. Успенский // Новости науки и техн. Сер. Мед. 1996. - С. 7-12.

50. Морозов, Г.Д. Алкоголизм (руководство для врачей) / Г.Д. Морозов, В.Е. Рожнов, Э.А. Бабаян. -М., 1983.

51. Морфометрическая оценка влияния антиоксидантов на крупноклеточные ядра гипоталамуса белых крыс / А.П. Калмыков, JI.M. Мяснянкина, Г.М. Плахина, Д.Л. Теплый // Итог. науч. конф. АГПУ (29 апр. 1998 г., г. Астрахань). Астрахань, 1998. - С. 51.

52. Мухин, Н.А. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы / Н.А. Мухин, Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогол. болезнь. 1997. - №4. - С. 1-3.

53. Мухин, Н.А. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы / Н.А. Мухин, Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Алкоголь и здоровье населения России.-М., 1998.-С. 177-180.

54. Нетрадиционные крупноклеточные нейроэндокринные формации (добавочные ядра) в головном мозгу некоторых Anamnia и Amniota / В.В. Гриневич, О.А. Данилова, В.В. Кузик и др. // Ж. эвол. биох. физиол. 1995. -Т.31, №5-6. - С. 605-610.

55. Николаев, А.Ю. Поражения системы кроветворения / А.Ю. Николаев // Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Под ред. B.C. Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990. - С. 99-110.

56. Николаев, А.Ю. Поражения почек / А.Ю. Николаев // Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Под ред. B.C. Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990. - С. 73-95.

57. Палеев, Н. Алкогольное поражение сердца / Н. Палеев, М. Гуревич, М. Яновская // Врач. 1995. - №8. - С. 20-22.

58. Пауков, B.C. Алкогольная болезнь / B.C. Пауков // Архив патологии. -1994.-№1.-С. 38-45.

59. Пауков, B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни / B.C. Пауков // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1996. - Т. 122, №12. - С. 604-610.

60. Пауков, B.C. Ключ к решению проблемы алкоголизма — лечение пьянства / B.C. Пауков // Врач. 1997. - №3. - С. 36-37.

61. Пауков, B.C. Железы внутренней секреции при пьянстве и алкоголизме /

62. B.C. Пауков, Ю.А. Ерохин // Архив патол. -2001. №3. - С. 21-26.

63. Пауков, B.C. Патологоанатомическая диагностика алкоголизма / B.C. Пауков, А.И. Угрюмов//Архив патол. 1985. -№8.-С. 74-81.

64. Пауков, B.C. Патологическая анатомия алкогольной болезни / B.C. Пауков, А.И. Угрюмов // Алкоголь и здоровье населения России. М., 1998.1. C. 202-204.

65. Пауков, B.C. Морфология головного мозга и сердца при алкогольных психозах / B.C. Пауков, А.И. Угрюмов, Д.Ф. Хритинин // Ж. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1983. - Т. 83, №7. - С. 1061-1066.

66. Пауков, B.C. Концепция алкогольной болезни / B.C. Пауков, Н.Ю. Беляева, А.И. Угрюмов // Вести мед. 1996. - №3. - С. 25.

67. Пауков, B.C. Алкоголизм и алкогольная болезнь / B.C. Пауков, Н.Ю. Беляева, Т.М. Воронина // Терапевт, архив. 2001. - №2. - С. 65-67.

68. Поленов, A.JT. Гипоталамическая нейросекреция / A.JI. Поленов. JL: Наука, 1968.- 159 с.

69. Поленов, АЛ. О жизненном пути и секреторном цикле нейросекреторных клеток гипоталамуса / A.JI. Поленов // Архив анат. гистол. эмбриол. 1974. -Т.67. — С. 5-19.

70. Поленов, A.JI. К вопросу о некоторых особенностях топографии нейросекреторных формаций гипоталамуса человека / A.JI. Поленов, И.И. Грин-цевич, JI.A. Федорова // Архив анат. гистол. эмбриол. 1973. - Т.65, №10. -С. 51-55.

71. Поленов, A.JI. Функционально-цитологический анализ ядерного аппарата нонапептидэргических нейросекреторных клеток гипоталамуса у позвоночных / A.JI. Поленов, JI.C. Онищенко, И.А. Красновская // Цитология. -1996. Т. 30, №1. - С. 3-20.

72. Поленов, A.JI. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс / A.JI. Поленов, М.С. Константинова, П.Е. Гарлов // Нейроэндокринология: Руководство / Под ред. A.JI. Поленова. СПб., 1993. - 4.1, кн. 1. — С. 139175.

73. Поражение легких на фоне хронической алкогольной интоксикации / В.А. Сергеев, В.Г. Ананченко, JI.A. Мерзликин и др. // Алкоголь и здоровье населения России.-М., 1998.-С. 185-187.

74. Пятницкая, И.Н. Терапевтические и неврологические проявления алкоголизма / И.Н. Пятницкая, В.А. Карлов, Б.Л. Элкони. М., 1977.

75. Рубинчик, М.М. О морфологических особенностях гипоталамуса человека при длительном злоупотреблении алкоголем / М.М. Рубинчик, Н.К. Богданович // Суд.-мед. эксперт. 1981. - Т. 24, №4. - С. 31-34.

76. Серов, В.В. Клиническая морфология алкоголизма / В.В. Серов, С.П. Лебедев // Архив патол. 1985. - №8. - С. 3-14.

77. Серов, В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лапиш.-М., 1989.-С. 111-139.

78. Соловьева, Е.Н. К строению и возрастным изменениям гипоталамической области собаки / Е.Н. Соловьева // Архив анат. гистол. эмбриол. — 1968. — Т.54. С. 53-62.

79. Соловьева, Е.Н. Строение и некоторые возрастные изменения гипоталамуса человека и лабораторных животных: Автореф. дис . д-ра мед. наук: (14.00.23) / Е.Н. Соловьева; Ярославль, Ярославский медицинский институт. Ярославль, 1975. - 28 с.

80. Соотношение вазопрессин- и окситоцин-продуцирующей активности различных ядер гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы / Е.Д. Бажанова, О.А. Данилова, Е.В. Черниговская, Н.А. Бажанов // Ж. эвол. биох. физиол. 1997. - №2. - С. 199-204.

81. Сравнительный анализ почечных и гемодинамических эффектов окситоцина у крыс линии Wistar / 0.3. Басиева, В.Б. Брин // 5 Всерос. науч. конф. «Фармакология вводно-солевого обмена и почек» (1997 г., Чебоксары). -Чебоксары, 1997.-С. 6-7.

82. Стрельчук, И.В. Острая и хроническая интоксикация алкоголем / И.В. Стрельчук. -М., 1973.

83. Тареев, Е.М. Алкогольная болезнь сердца (алкогольная кардиомиопатия) / Е.М. Тареев, А.С. Мухин // Кардиология. 1977. - №12. - С. 17-32.

84. Угрюмов, М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе / М.В. Угрюмое.-М.: Наука, 1989.-247 с.

85. Угрюмов, А.И. Межорганные отношения при алкогольной интоксикации: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.И. Угрюмов. М., 1992.

86. Упоров, А.В. Сравнительное изучение пролиферации (по выявлению антигена Ki-67) и активность ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы / А.В. Упоров, А.В. Цырлина, К.М. Пожарисский // Вопр. Онкологии. 1998.-Т. 44, №3.- С. 316-324.

87. Хананашвили, Я.А. Апоптоз: морфогенетические и физиологические аспекты / Я.А. Хананашвили, П.А. Хлопонин, Д.П. Хлопонин. Ростов н/Д., 2001.-58 с.

88. Характеристика ядрышкового аппарата нейросекреторных клеток гипоталамуса у крыс разного возраста при острой иммобилизации животных / Е.Д. Бажанова, Е.В. Черниговская, О.А. Данилова, И.А. Бажанов // Цитология. 1998. - Т. 40, №4. - С. 248-255.

89. Харзеев, Э.К. Половые различия нейросекреторных ядер гипоталамуса / Э.К. Харзеев, Г.Г. Язева, Т.А. Ишунина // Актуальные проблемы медицины и фармации: Сб. тр. / Курский Гос. мед.ун-т. 1997. - С. 588-589.

90. Хохрина, Н.Т. Патоморфологические изменения головного мозга при алкогольном делирии / Н.Т. Хохрина // Ж. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1983. - Т. 83, №7. - С. 1057-1061.

91. Хроническая алкогольная интоксикация и сосудистые катастрофы (инфаркты миокарда и инсульты) / П.П. Огурцов, А.А. Шелепин, А.Б. Покровский, Т.М. Демидова // Алкоголь и здоровье населения России. — М., 1998. -С. 188-190.

92. Шабанов, Н.Д. Руководство по наркологии. СПб., 1998.

93. Abnormal plasma oxytocin and bendorphin levels in alcoholics after short and long term abstinence / C. Marchesi, P. Chiodera, E. Brusamonti et al. // Progr. Neuro-psychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1997. - V. 5. - P. 797-807.

94. Acetaldehyde, a metabolite of ethanol, activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the rat / H. Kinoshita, D.S. Jessop, D.P. Finn et al. // Alcohol. -2001.-V. l.-P. 59-64.

95. Activity of vasopressinergic neurons of the human supraoptic nucleus is age-and sex-dependent / T.A. Ishunina, A. Salehi, M.A. Hofman, D.F. Swaab // J. Neuroendocrinol. 1999. - V. 4. - P. 251 -258.

96. Alcohol effects on paraventricular hypothalamic nucleus morphometry / M. Perez-Delgado, M.G. Garcia, E. Carmona-Calero et al. // Acta Anat. (Basel). -1995.-V. 153.-P. 282-289.

97. Alcoholic liver disease and liver transplant: a survey of US programs / T.P. Beresford, D. Arciniegas, J. Everhart // Abstr. Res. Soc. Alcoholism Annu. Sci. Meet. (19-24 July 1997, San Francisco, California, USA). San Francisco,1997. -V. 3. P. 133A.

98. Alcoholic liver disease&liver transplant: a survey of U.S. programs / T.P. Beresford, D. Arciniegas, J. Everhart // Abstr. Acad. Psychosom. Med. Proc. 44th Annu. Meet. (20-23 November 1997, Coronado, California, USA). Coronado,1998.-V. 2.-P. 218.

99. Angiotensin converting enzyme in the human basal forebrain and midbrain visualized by in vitro autoradiography / S.Y. Chai, J.S. McKenzie, M.J. McKinley, F.A.O. Mendelsohn // J. Сотр. Neurol. 1990. - V. 291. - P. 179194.

100. Apport de rimmunocytochimie a Г etude du developpement de systemes neu-roglandulaires peptidergiques dans Thypothalamus foetal humain / C. Bugnon,

101. D. Fellmann, В. Bloch et al. // Ann. d'Endocr. (Paris). 1987. - V. 48. - P. 343351.

102. Boer, G.J. Impaired brain development of the diabetes insipidus Brattleboro rat / G.J. Boer, C.M.H. Van Rheenen-Verberg, H.B.M. Uylings // Dev. Brain. Res. -1982.-V.3.- P. 557-575.

103. Bouras, C. An immunohistochemical study of six biologically active peptides in the human brain / C. Bouras, P. J. Magistretti, J. H. Morrison // Hum. Neuro-biol.- 1986.-V. 5.-P. 213-226.

104. Brooks, P.J. Brain atrophy and neuronal loss in alcoholism: a role for DNA damage? / P.J. Brooks // Neurochemistry Internetional. 2000. - V. 37. - P. 403-412.

105. Burra, P. Alcoholism and alcoholic liver disease: the role of genetic factors / P. Burra, D. Mioni, R. Naccarato // Alcologia. 1995. - V. 2. - P. 93-96.

106. Calcitonin gene-related peptide in the human hypothalamus / K. Takahashi, T. Mouri, M. Sone et al. // Endocrinol. Jpn. 1989. - V. 36. - P. 409-415.

107. Caldwell, J.D. Oxytocin facilitates the sexual receptivity of estrogen-treated female rats / J. D. Caldwell, A. F. Prange, C. A. Pedersen // Neuropeptides. -1986.-V. 7.-P. 175-189.

108. Central neuromodulatory role of vasopressin in antipyresis and in febrile convulsions / K. Lederis, Q.J. Pittman, N.W. Kasting et al. // Biomed. Res. 1982. -V. 3.-P. 1-5.

109. Central target for the behavioral effects of vasopressin neuropeptide / D. De Wied, O. Gaffori, J.M. Van Ree, W. De Long // Nature. 1984. - V. 308. - P. 276-278.

110. Changes in oxytocin and vasopressin secretion during sexual activity in men / M.R. Murphy, J.R. Seckl, S. Burton et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. 1987. -V. 65.-P. 738-741.

111. Changes in oxytocin content in the rat brain during morphine withdrawal / M.L. Laorden, M.Y. Milanes, M. Chapleur-Chanteau, A. Burlet // Neropeptides. 1998.-V. 1.-P. 67-71.

112. Chromosomal localization of the human V3 pituitary vasopressin receptor gene (AVPR3) to lq32 / M.-F. Rousseau-Merck, P. Rene, J. Derre et al. // Genomics. 1995 - V. 2. - P. 405-406.

113. Chronic ethanol intake decrease vasopressin mRNA content in the rat hypothalamus: a PCR study / P.P. Sanna, D.P. Folsom, M.J. Barizo et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1993. - V. 19. - P. 241 -245.

114. Chronic hypoosmolality induces a selective decrease in magnocellular neurone soma and nuclear size in the rat hypothalamic supraoptic nucleus / B. Zhang, E. Glasgow, T. Murase et al. // J. Neuroendocrinol. -2001. V. 1. - P. 29-36.

115. Closek, J. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) inhibits vasopressin and oxytocin release from rat hypothalamo-neurohypophysial explants in vitro / J. Cio-sek, B. Stempniak // Acta neurobiol. exp. 1996. - V. 1. - P. 35-40.

116. Comparative distribution of vasopressin and oxytocin neurons in the rat brain using a double-label procedure / A. Hou-Yu, A.T. Lamme, E.A. Zimmerman, A.J. Silverman // Neuroendocrinology. 1986. - V. 44. - P. 235-246.

117. Comparison of the number of vasopressin-producing hypothalamic neurons in rats and humans / A.J. Harding, J. L. F. Ng, G. M. Halliday, J. Oliver // J. Neuroendocrinol. -1995. V. 7. - P. 629-636.

118. Cooper, R.G. Effects of ethanol on plasma chloroquine, arginine vasopressin (AVP) concentrations and renal hydro-electrolyte handling in the rat / R.G. Cooper, C.T. Musabayane //Ren. Fail. 2000. - V. 22. - P. 785-798.

119. Cystatin, C. Containing neurons in human postmortem hypothalamus / H. G. Bernstein, M. Jarvinen, R. Pollanen, H. Schirpke, B. Knofel, R. Rinne // Neuro-sci. Lett. 1988. - V. 88. - P. 131-134.

120. Deduced amino acid sequence from the bovine oxytocin neurophysin I precursor cDNA / H. Land, M. Grez, S. Ruppert et al. // Nature. 1983. - V. 302. - P. 342-344.

121. Dehydration natriuresis in male rats is mediated by oxytocin / W. Huang, S.-L. Lee, S.S. Amason, M. Sjoquist//Amer. J. Physiol. 1997. - V. 2. - P. 427-433.

122. Developmental expression of vasopressin in the human hypothalamus: double-labeling with in situ hybridization and immunocytochemistry / K. Murayama, R.B. Meeker, S. Murayama, R.S. Greenwood // Pediatr. Res. 1993. - V. 33. -P. 152-158.

123. Diepen, R. Handbuch der mikroskopischen Anatomie des Menschen. Bd. 4 / R. Diepen // Nervensystem. 1962.- V. 7. - Der Hypothalamus. Berlin-Gottingen-Heidelberg.

124. Dierickx, K. Immunocytochemical localization of the vasopressinergic and the oxytocinergic neurons in the human hypothalamus / K. Dierickx, F. Vandesande //Cell. Tiss. Res. 1977.-V. 184.-P. 15-27.

125. Doi, N. Endomorphin 1, a highly selective endogenous mopioid agonist, inhibits the firing of rat oxytocin (ОТ) but not vasopressin (VP)0 supraoptic nucleus (SON) neurons in vitro / N. Doi, J.A. Russell // J. Physiol. Proc. 1997. -P. 11.

126. Effects of chronic alcohol consumption and of dehydration on the supraoptic nucleus of adult male and female rats / M.D. Madeira, N. Sousa, A.R. Lieber-man, M.M. Paula-Barbosa // Neuroscience. 1993. - V. 56. - P. 657-672.

127. Effects of interleukin-lb and the putative febrile mediator PGE2. on rhythmic impulse patterns of magnocellular neuroendocrine neurons in vitro / M. De-wald, Ы.А. Braun, D. Hoffmann et al. // J. Conf. Abstr. 1996. - V. 1. - P. 861.

128. Estudo morphologico no musculo gastrocnemio de camundongos C57 BL 10 submetidos a ingestao prolongada de etanol / J.B. Silva, J.A. Lisboa da Costa, M.R.G. Freitas, O.J.M. Nascimento // Arq. Neuro-psiquiat. 1996. - №2. - P. 260-272.

129. Fahrbach, S.E. Possible role of endogenous oxytocin in estrogen-facilitated maternal behavior in rats / S.E. Fahrbach, J.I. Morell, D.W. Pfaff // Neuroendo-crinology. 1985. - V. 40. - P. 526-532.

130. Fitzsimmons, M.D. Control of posterior pituitary vasopressin content: implications for the regulation of vasopressin gene / M.D. Fitzsimmons, M.M. Robert, A.G. Robinson // Endocrinology. 1994. -V. 134. - P. 1874-1878.

131. Gai, W.P. Galanin immunoreactive neurons in the human hypothalamus: colocalization with vasopressin-containing neurons / W.P. Gai, L.B. Geffen, W.W. Blessing // J. Сотр. Neurol. 1990. - V. 298. - P. 265-280.

132. Goudsmit, E. The human hypothalamo-neurohypophysial system in relation to development, aging and Alzheimer's disease // E. Goudsmit, A. Neijmeijer-Leloux, D. F. Swaab // Prog. Brain Res. 1992. - V. 93. - P. 237-247.

133. Han, Z.S. Neuronal responses of the anterior commisural nucleus to osmotic stimulation and angiotensin II un hypothalamic slices in yhe rat / Z.S. Han, X.Q. Duan, G. Ju // Neurosci. Lett. 1992. - V. 144. - P. 90-94.

134. Hatton, G.I. Oxytocin and vasopressin neurons: Vive la difference! / G.I. Hat-ton // J. Physiol. 1997. - V. 2. - P. 284.

135. Human memory and neurohypophyseal hormone: opposite effects of vasopressin and oxytocin / G. Fehm-Wohlsdorf, J. Born, K.H. Voigt, H.L. Fehm // Psychoneuroendocrinology. 1984. - V. 9. - P. 285-292.

136. Immunocytochemical localization of adrenomedullin-like immunoreactivity in the human hypothalamus and the adrenal gland / F. Satoh, K. Takahashi, O. Murakami et al. // Neurosci. Lett. 1996. - V. 203. - P. 207-210.

137. Insel, T.R. A neurobiological basis of social attachment / T.R. Insel // Am. J. Psychiatry. V. 154. - P. 726-735.

138. Knepper, M.A. Molecular physiology of urinary concentrating mechanism: regulation of aquaporin water channels by vasopressin / M.A. Knepper // Am. J. Physiol. 1997. - V. 272. - P. 3-12.

139. Koehler-Stec, E.M. Effects of chronic central infusion of oxytocin on the re-sponce of the magnocellular neuroendocrine system to osmotic stimulation / E.M. Koehler-Stec, A. Bvers, J.Y. Summy-Long // Pharmacology. 1998. - V. 2. - P. 101-110.

140. Land, H. Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vaso-pressin-neurophysin II precursor / H. Land, G. Schutz, H. Schmale, D. Richter // Nature. 1982. - V. 295. - P. 299-303.

141. Lee, S. Alcohol increases the expression of type 1, but not type 2a corticotro-phin-releasing factor (CRF) receptor messenger ribonucleic acid in the rat hypothalamus / S. Lee, C. Rivier // Mol. Brain Res. 1997. - V. 1. - P. 78-89.

142. Localization and developmental pattern of vasoactive intestinal polypeptide binding sites in the human hypothalamus / A. Sarrieau, M. Najimi, F. Chigr et al. //Synapse.-1994.-V. 17.-P. 129-140.

143. Lombardelli, S. Day/night variation in the firing of vasopressin and oxytocin cells in the rat / S. Lombardelli, R.E.J. Dyball // J. Physiol. Proc. 1997. - P. 13.

144. Loss of vasopressin-immunoreactive neurons in alcoholics is dose-related and time dependent / A.J. Harding, G.M. Halliday, J.L. Ng et al. // Neuroscience. -1996. V. 3. - P. 699-708.

145. Lucassen, O.J. Increased light intensity prevents the age related loss of vaso-pressin-expressing neurons in the rat suprachiasmatic nucleus / P.J. Lucassen, M.A. Hofman, D.F. Swaab // Brain Res. 1995. - V. 1-2. - P. 261-266.

146. Mamardashvili, A. On the problem of metabolic correlation between nucleus and cytoplasm in neutrophils of alcoholic patients / A. Mamardrshvili // Bull. Georg. Acad. Sci. 1999. - V. 2. - P. 350-351.

147. Melanin-concentrating hormone (MCH) is colocalized with a-melanocyte-stimulating hormone (a-MSH) in the rat but not in the human hypothalamus / G. Pelletier, J. Guy, L. Desy et al. // Brain. Res. 1987. - V. 423. - P. 247-253.

148. Montastruc, J.-L. La vasopressine: Actualites physiologiques et pharma-cologiques / J.-L. Montastruc // STV: Sang, thrombose, vaisseaux. 1995. - P. 5-8.

149. Morphological evidence for two populations of magnocellular elements in the rat paraventricular nucleus / G.I. Hatton, U.E. Hutton, E.R. Hoblitzell, W.E. Armstrong//Brain Res. 1976.-V.- 108.-P. 187-193.

150. Morton, A. A quantitative analysis of the normal neuron population of the hypothalamic magnocellular nuclei in man and of their projections to the neurohypophysis/ A. Morton//J. Сотр. Neurol. 1961.-V. 136.-P. 143-158.

151. Moula, H. Place du medecin generaliste aupres des "Malades de ralcohol": Premier suivi a cinq ans de 158 patients consultant en medicine generale / II. Moula, H. Cabrol, B. Rueff// Concours med. 1997. - V. 25. - P. 1854-1857.

152. Natsuki, R. Effects of ethanol on phospholipases in the mouse brain, heart and liver // R. Natsuki, T. Yamaguchi // Biol, and Pharm. Bull. 1996. - V. 4. - P. 525-529.

153. Opioid precursor gene expression in the human hypothalamus / R.R. Sukhov, L.C. Walker, N.E. Ranee et al. // J. Сотр. Neurol. 1995. - V. 353. - P. 604622.

154. Oxytocin as an antidiuretic hormone / C.-L. Chou, S.R. DiGiovanni, R. Mejia et al. // Amer. J. Physiol. 1995. - V. 1. - P. 70-77.

155. Oxytocin cell number in the human paraventricular nucleus remains constant with aging and in Alzheimer's disease / M. Wierda, E. Goudsmit, P.F. Van der Woude, et al. // Neurobiol. Aging. 1991. - V.l2. - P. 511-516.

156. Oxytocin increase nociceptive thresholds in a long-term respective in female and male rats / M. Peterson, P. Alster, T. Lundeberg, K. Uvnas-Moberg // Neu-rosci. Lett. 1996. - V. 2. - P. 87-90.

157. Oxytocin mediates atrial natriuretic peptide release and natriuresis after volume expansion in the rat / M.A. Haanwinckel, L.K. Elias, A.L.V. Favaretto et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 17. - P. 7902-7906.

158. Oxytocin neurone autoexcitation during morphine withdrawal in anaesthetized rats / C.H. Brown, G. Munro, L.E. Johnstone et al. // NeuroReport. 1997. - V. 4.-P. 951-955.

159. Pittman, Q.J. Central effects of arginine vasopressin on blood pressure in rats / Q.J. Pittman, D. Lawrence, L. McLean // Endocrinology. 1982. - V. 110. - P. 1058-1060.

160. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP)-like immunoreac-tivity in human hypothalamus: colocalization with arginine vasopressin / K. Takahashi, K. Totsune, O. Murakami et al. // Reg. Pept. 1994. - V. 50. - P. 267275.

161. Plasma oxytocin increases in the human sexual response / M.S. Carmichael, R. Humbert, J. Dixen et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - V. 64. - P. 2731.

162. Pochmalicki, G. Late ventricular potentials and heavy drinking / G. Pochma-licki, M. Genest, H. Jibril. // Heart. 1997. - V. 2. - P. 163-165.

163. Prolonged alcohol intake leads to irreversible loss of vasopressin and oxytocin neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus / S.M. Silva, M.D. Madeira, C. Ruela, M.M. Paula-Barbosa // Brain Res. 2002. - V. 1. - P. 76-88.

164. Prolonged exposure to intermittent alcohol vapors blunts hypothalamic responsiveness to immune and non-immune signals / S. Lee, D. Schmidt, F. Tild-ers et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. - V. 24. - P. 110-122.

165. Riechenbach, A. Glia: neuron index: review and hypothesis to account for different values in various mammals / A. Riechenbach // Glia. — 1989. V. 2. - P. 71-77.

166. Richardson, C.M. Supraoptic oxytocin and vasopressin neurons show differential sensitivity to the neurosteroid-pregnenolone sulphate / C.M. Richardson, J.B. Wakerley // J. Neuroendocrinol. 1998. - V. 11. - P. 829-837.

167. Risk factors for alcoholic liver disease / S. Bellentani, G. Saccoccio, F. Masutti et al. // Addict. Biol. 2000. - V. 3. - P. 261 -268.

168. Rivest, S. Lesions of hypothalamic PVN partially attenuate stimulatory action of alcohol on ACTH secretion in rats / S. Rivest, C. Rivier // Am. J. Physiol. -1994. V. 266. - P. R553-558.

169. Rivier, C. Acute interactions between cytokines and alcohol on ACTH and corticosterone secretion in the rat / C. Rivier // Alcohol Clin. Exp. Res. 1993. -V. 17.-P. 946-950.

170. Rivier, C. Adult male rats exposed to an alcohol diet exhibit a blunted adrenocorticotropic hormone response to immune or physical stress: possible role of nitric oxide/С. Rivier//Alcohol Clin. Exp. Res. 1995. - V. 19.-P. 1474-1479.

171. Rivier, С. Alcohol stimulates ACTH secretion in the rat: mechanisms of action and interactions with other stimuli 1С. Rivier // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. -V. 20.-P. 240-254.

172. Rivier, C. Oxidant anti-oxidant imbalance and effects of ethanol / C. Rivier // Front. Biosci.- 1999.- V. 4. P. D514-519.

173. Rivier, C. Acute alcohol administration stimulates the activity of hypothalamic neurons that express corticotrophin-releasing factor and vasopressin / C. Rivier, S. Lee // Brain Res. 1996. - V. 726. - P. 1-10.

174. Rothig, P. Beitrage zum Studium des Zentralnervesystems der Wirbeltiere. III. Zur Phylogenese des Hypothalamus / P. Rothig // Folia Neuro-Biol. (Leipzig). -1911. -Bd. 5. S. 913-917.

175. Sausville, E. The human vasopressin gene is linked to the oxytocin gene and is selectively expressed in a cultured lung cancer cell line / E. Sausville, D. Carney, J. Battey // J. Biol. Chem. 1985. - V. 260. - P. 10236-10241.

176. Scharrer, E. Neure befunde am Nucleus supraopticus and Nucleus paraven-tricularis des Menschen / E. Scharrer, R. Gaupp // Z. ges. Neurol. Psychiat. -1933.-V. 148.- P. 766-772.

177. Sherlock, D.A. Retrograde transport of horseradish peroxidase in the mafno-cellular neurosecretory system of the rat / D.A. Sherlock, P.M. Field, G. Rais-man//Brain Res. 1975.-V. 88.-P. 403-414.

178. Slomiany, B.L. Suppression of endothelin-converting enzyme-1 during buccal mucosal ulcer healing: effect of chronic alcohol ingestion / B.L. Slomiany, J. Piotrowski, A. Slomiany // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 2.-P. 318-322.

179. Stress increases oxytocin release within the hypothalamic paraventricular nucleus / T. Nishioka, J.A. Anselmo-Franci, P. Li et al. // Brain Res. 1998. - V. 1-2.-P. 57-61.

180. Structural reorganization in the supraoptic nucleus of withdrawn rats following long-term alcohol consumption / N. Sousa, M.D. Madeira, C. Ruela, M.M. Paula-Barbosa // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995. - V. 19. - P. 879-885.

181. Swaab, D.F. The human hypothalamo-neurohypophyseal system in health and disease / D.F. Swaab // Prog. Brain. Res. 1998. - V. 119. - P. 577-618.

182. Swaab, D.F. Sexual differentiation of the human hypothalamus in relation to gender and sexual orientation / D.F. Swaab, M.A. Hofman // Trends. Neurosci. -1995.-V. 18.-P. 264-270.

183. Swaab, D.F. Distribution of oxytocin and vasopressin in the rat supraoptic and paraventricular nucleus / D.F. Swaab, F. Nijveldt, C.W. Pool // J. Endocrinol. -1975.-V. 67.-P. 461-462.

184. Telleria-Diaz, A. Colocalization of vasopressin and oxytocin in hypothalamic magnocellular neurons in waterOdeprived rats / A. Telleria-Diaz, V.V. Grinevich, G.F. Jirikowski // Neuropeptides. 2001. - V. 3 5. - P. 162-167.

185. Terashima, Y. Administration of oxytocin affects vasopressin V2 recepror and aquaporin-2 gene expression in the rat / Y. Terashima, K. Kondo, Y. Oiso // Life Sci.- 1999.-V. 64.-P. 1447-1453.

186. The effects of alcoholism on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: interaction with endogenous opioid peptides / W.J. Inder, P.R. Joyce, M.J. Ellis et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1995. - V. 43. - P. 283-290.

187. The human nervous system: Hypothalamus / S.B. Saper; G. Paxinos. San Diego: Academic Press Inc., 1990. - P. 389-413.

188. The role of vasopressin in chronic stress: Brattleboro strain / D. Zelena, Z. Mergl, G.B. Makara // J. Physiol. Proc. 2000. - P. 187.

189. Two oxytocin-binding site subtypes in rat kidney: Pharmacological characterization, ontogeny and localization by in vitro and in vivo autoradiography / M.P.

190. Arpin-Bott, E. Waltisperger, M.J. Freund-Mercier, M.E. Stoeckel // J. Endocrinol. 1997. -V. 1.-P. 49-59.

191. Vandesande, F. Identification of the vasopressin producing and the oxytocin producing neurons in the hypothalamic magnocellular neurosecretory system of the rat // F. Vandesande, K. Dierickx // Cell Tiss. Res. 1975. - V. 164. - P. 153-162.

192. Vasopressin binding to isolated rat hepatocytes and liver membranes: regulation by GTP and regulation to glycogen phosphorylase activation / B. Cantau, S. Keppens, H. De Wulf, S. Jard // J. Recept. Res. 1980. - V. 1. - P. 137-168.

193. Vasopressin increase Na-K-2C1 cotransporter expression in thick ascending limb of Henle's loop / G.-H. Kim, C.A. Ecelbarger, C. Mitchell et al. // Amer. J. Physiol.- 1999.-V. l.-P. F96-F103.

194. Vasopressin pressor receptor-mediated activation of HPA axis by acute etha-nol stress in rats / F.A. Laszlo, C. Varga, I. Pava et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2001. - V. 280. - P. R458-465.

195. Voles and vasopressin: a review of molecular, cellular, and behavioral studies of pair bonding and paternal behaviors / Z. Wang, L.J. Young, G.J. De Vries, T.R. Insel // Prog. Brain Res. 1998. - V. 119. - P. 483-499.

196. Woronowicz, B.T. Alkoholizm jest choroba / B.T. Woronowicz. Warszawa: Panstw. agencja rozwiazyw. probl. alk., 1997. - 92 c.

197. Wun, T. Vasopressin and platelets: a concise review/ T. Wun // Platelets. -1997.-V. l.-P. 15-21.

198. Xi, D. Quantitative analysis of oxytocin and vasopressin messenger ribonucleic acids in single magnocellular neurons isolated from supraoptic nucleus of rat hypothalamus / D. Xi, K. Kusano, H. Gainer // Endocrinology. -1999. -V.140.-P. 4677-4682.

199. Yokoyama, A. Alcohol and gastrointestinal cancer / A. Yokoyama, T. Ohmori, T. Muramatsu // Asian Med. J. 1997. - V. 8. - P. 381-388.

200. Young, W.S.III Expression of the oxytocin and vasopressin genes / W.S. Young III // J Neuroendocrinol. 1992. - V. 4. - P. 527-540.

Информация о работе

Сивухина, Елена Владимировна
кандидата медицинских наук
Волгоград, 2004
ВАК 03.00.25

Диссертация

Крупноклеточные ядра гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации (экспериментальное и клинико-морфологическое исследование) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы