Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Комплексная пренатальная профилактика пороков развития и хромосомных болезней

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Климова, Марина Ивановна

Содержание.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Пренатальная диагностика распространенных врожденных и наследственных заболеваний: принципы организации популяционная профилактика).

1.1.1. Неинвазивные скринирующие обследования беременных женщин.

1.1.1.1 .Материнский сывороточный скрининг.

1.1.1.2.Ультразвуковой скрининг плодов.

1.1.2. Инвазивные диагностические процедуры.

1.1.3. Цитогенетические методы исследования плода.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Характеристика выборки исследования.

2.2. Методы обследования.

2.2.1. Неинвазивные массовые обследования беременных женщин.

2.2.1.1. Материнский сывороточный скрининг.

2.2.1.2.Ультразвуковое исследование плода.

2.2.2. Инвазивные диагностические процедуры.

2.2.3. Методы цитогенетического исследования плода

Глава 3. Результаты работы и обсуждение.

3.1. Популяционный подход к профилактике пороков развития и хромосомных болезней.

3.1.1. Массовые исследования сывороточных маркеров в крови беременных женщин.

3.1.2. Ультразвуковое исследование плода.

3.1.3. Возраст беременных женщин.

3.1.4. Отягощенный генетический и акушерский анамнез.

3.1.5 Цитогенетическое исследование плодного материала при привычном невынашивании.

3.2. Цитогенетическая пренатальная диагностика.

3.2.1. Пренатальная диагностика синдрома Дауна.

3.2.2. Пренатальная диагностика других хромосомных нарушений.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Комплексная пренатальная профилактика пороков развития и хромосомных болезней"

Высокая пренатальная и младенческая смертность являются весьма актуальной проблемой для многих стран мира. Пороки развития выявляют у 2,8 % новорожденных и в 20 % случаев смерть детей в первые годы жизни связана с врожденными генетическими нарушениями [Cho Sechin, 1996]. По данным разных авторов популяционные частоты пороков развития варьируют от 2,7 до 29 % в отдельных странах [Кириллова И.А. с соавт., 1991], что обусловлено как различиями в распространенности врожденных пороков развития (ВПР), так и полнотой их учета.

Во всем мире примерно 5 млн. детей рождаются ежегодно хотя бы с одним врожденным пороком. Некоторые из них умирают при рождении, у других болезнь серьезно отражается на качестве всей жизни, у третьих болезнь может проявиться в середине жизни [Brambati В., 1993]. Несомненно, хромосомные аномалии вносят немалый вклад в структуру детской инвалидности и смертности. Среди родившихся детей приблизительно у 1 из 160 наблюдаются хромосомные нарушения, наиболее часто представленные случайными de novo возникшими хромосомными аберрациями. Безвыборочные цитогенетические исследования всех живорожденных и мертворожденных в ряде стран Европы позволяет считать, что суммарно среди новорожденных и детей, умерших в перинатальном периоде, хромосомные болезни встречаются с частотой 1/200 [Кулешов Н.П., 1978, Баранов B.C. и др., 1997]. В настоящее время у человека описано более 6000 наследственных дефектов, 370 из которых сцеплены с полом [Акулова И.К., 1997]. На оказание таким детям медицинской помощи расходуются огромные средства. Поэтому врожденные пороки развития являются не только медицинской, но и социальной проблемой, тем более что возможности коррекции многих пороков ограничены, а для пороков, протекающих с умственной отсталостью, вообще малоперспективны. В то же время супружеские пары могут ограничить размер семьи и сохранить нормальный образ жизни, не допустив рождения больного ребенка. Кроме того, бурное развитие генетики и молекулярной биологии, пренатальной и преимплантационной диагностики, открывает новые перспективы для лиц из группы повышенного риска. В связи с этим совершенно очевидна необходимость разработки комплекса мероприятий, направленных на профилактику врожденных и наследственных заболеваний, наиболее действенным из которых является в настоящее время пренатальная диагностика. Учитывая высокую частоту хромосомных болезней (ХБ) (2,4 на 1000 новорожденных) [Баранов B.C., 1991], а также преимущественно спорадический характер их возникновения, становится очевидным, что наиболее актуальной проблемой пренатальной диагностики (ПД) врожденных и наследственных заболеваний является предупреждение рождения детей с хромосомными аберрациями.

Диагностика хромосомных болезней плода основана на проведении комплекса генетических, биохимических и ультразвуковых исследований, спектр и возможности которых подробно обсуждаются в публикациях последних лет. Однако, как правило, в литературе представлена работа Федеральных центров пренатальной диагностики, в структуре обращаемости которых преобладают пациенты из семей с отягощенным генетическим анамнезом. Подробно обсуждаются возможности биохимических, ультразвуковых, цитогенетических методов диагностики ВПР плода в условиях Федеральных центров.

Методология программы профилактики ВПР плода в условиях региональных медико-генетических консультаций (МГК), с недостаточным финансированием, территориальной разобщенностью и особенностью обследуемого контингента недостаточно разработана, хотя повышение эффективности профилактики рождения детей с ВПР является основной задачей региональных медико-генетических консультаций. Решение этой задачи возможно при оптимальной организации массовых обследований беременных женщин с целью выявления беременных с повышенным риском аберрантного плода среди семей с неотягощенным генетическим анамнезом, а также при эффективном медико-генетическом консультировании беременных из семей с отягощенным генетическим анамнезом. Однако однозначного мнения по ряду методических вопросов организации пренатального скрининга ВПР и хромосомных аберраций плода в условиях региональных МГК нет, что и обусловило актуальность обсуждаемой темы. Актуальность.

С учетом отсутствия методов этиологического лечения хромосомных болезней, единственно возможным способом уменьшения социального груза является предупреждение рождения больного ребенка или информирование семьи о состоянии плода. Спорадический характер возникновения большей части хромосомных аберраций (ХА) обусловил необходимость организации массовых скринирующих программ по обследованию беременных для выявления ВПР и ХБ плода, что стало возможным в 90 годах, в связи с созданием сети медико-генетических консультаций, одной из функций которых и явилось проведение пренатального скрининга ВПР и ХБ плода. Особенностью потока пациентов на ПД в региональной МГК является преобладание беременных из семей с неотягощенным генетическим анамнезом, в то время как в условиях Федеральных центров ПД, основной контингент обследуемых представлен семьями с отягощенным генетическим анамнезом (ОГА) (до 40 %), а также возрастными беременными (до 50 %), имеющими повышенный риск аберрантного плода. Такой подход не приемлем для межобластных медико-генетических консультаций (ММГК), где семьи с ОГА составляют значительно меньший вклад (9-15 %), а возрастные беременные не более 4 %. Основной контингент пациентов ММГК составляют беременные из семей с низким генетическим риском, однако именно в этих семьях рождается более 70 % детей с синдромом Дауна. Поэтому единственным способом выявления аберрантных плодов в условиях функционирования региональной МГК, является проведение массовых скринирующих программ (биохимического и ультразвукового), которые, при оптимальной их организации, позволят выявить максимальное количество плодов с ВНР, в том числе и хромосомной этиологии. Цель и основные задачи.

Целью данной работы явилось формирование алгоритма ПД врожденных и наследственных болезней плода, прежде всего, хромосомных, в возможно более ранние сроки беременности, позволяющего снизить количество детей, родившихся с ВПР. Решение этой проблемы включает ряд последовательных задач:

Отработку критериев формирования групп беременных высокого генетического риска с учетом оптимальной организации массовых скринирующих программ (при минимальных затратах и риске осложнений течения беременности без снижения эффективности выявления патологии), что обусловило: необходимость апробации проведения материнского сывороточного скрининга с использованием отечественных диагностических наборов (в нашей работе - фирмы «Прокон» С.Петербург), что с учетом их сравнительно низкой стоимости и большого количества обследованных женщин, позволило нам значительно снизить затраты на выявление аберрантного плода;

- необходимость статистической обработки данных по содержанию сывороточных маркеров в материнской крови в 15-20 недель беременности, для расчета базовых (нормальных), пороговых уровней и медиан; проведение статистической обработки данных морфофетометрии, полученных при ультразвуковом исследовании плодов с синдромом Дауна и контрольной группы в 19-27 недель беременности, с расчетом среднепопуляционных величин, некоторых коэффициентов фетометрии для каждого срока беременности, а также для определения интервала нормальных значений;

- проведение статистической обработки данных антропометрии новорожденных мужского и женского пола контрольной группы и с синдромом Дауна с целью выяснения информативности параметров антропометрии в зависимости от пола у новорожденных этих групп;

- оценка эффективности выявления наиболее распространенных ВПР и ХБ плода в каждой группе беременных высокого генетического риска с целью оптимизации диагностического процесса.

2. Пренатальную диагностику кариотипа плода в группах высокого генетического риска, что предполагает обследование семей, отягощенных наследственной патологией, а также беременных, которым по результатам скрининговых программ показано проведение пренатальных цитогенетических исследований (ПЦИ), что обусловило необходимость

- отбора женщин на пренатальную цитогенетическую диагностику (ПЦД) с учетом обоснованности рекомендаций для проведения инвазивных манипуляций;

- определения тактики цитогенетического исследования (сроков проведения, инвазивной процедуры, материала исследования в зависимости от показаний и предварительных результатов);

3. Прогнозирование течения беременности в соответствии с полученными результатами ПД, а также верификация диагноза при необходимости прерывания беременности.

Решение этих задач предполагает оптимальную организацию скринирующих программ, цитогенетических исследований, тактики обследования и ведения беременной. Это обусловило необходимость апробации проведения материнского сывороточного скрининга с использование отечественных диагностических наборов, что с учетом их сравнительно низкой стоимости и большого количества обследованных женщин, позволило нам значительно снизить затраты на выявление ХА у плода. Уместно отметить, что в публикациях нет данных по анализу возможности использования отечественных диагностических наборов при определении материнских сывороточных маркеров. Вместе с тем нет однозначного мнения о целесообразности использования определенных сывороточных маркеров и об их оптимальном сочетании. В работе обсуждены также эффективность диагностики ХА у плода в различных группах беременных, а также возможности ультразвукового исследования (УЗИ) в диагностике хромосомных синдромов, целесообразность проведения тех или иных диагностических процедур в соответствии с показаниями. Научная новизна.

Представлен диагностический алгоритм программы пренатальной диагностики хромосомных болезней плода в условиях региональной МГК, сформированный с учетом особенностей контингента обследуемых, информативности каждого диагностического этапа, каждой группы беременных, при оптимальной организации всей диагностической системы от проведения скрининговых программ, диагностических процедур до формирования тактики ведения беременности.

Поставлена проблема и представлены результаты проведения материнского сывороточного скрининга с использованием отечественных диагностических наборов, проанализирован опыт проведения биохимического обследования беременных при массовом определении альфафетопротеина (АФП) и селективном определении хориогонина (ХГ) (при отклонениях уровня АФП, а также у беременных женщин старшего репродуктивного возраста), обсуждена целесообразность использования поправочных весовых коэффициентов при определении уровней сывороточных маркеров (СМ).

Проведена оценка эффективности пренатального скрининга синдрома Дауна с учетом проспективных и ретроспективных результатов.

Получены новые данные о среднепопуляционных величинах морфометрии плода, соответствующего 19-27 неделям беременности для женщин Воронежской области, а также их пороговые уровни. Получены новые данные антропометрии новорожденных Воронежа и области в зависимости от пола при болезни Дауна и в контрольной группе.

Отработаны методы цитогенетического исследования плодного материала в условиях региональных МГК, оценена информативность молекулярно-цитогенетических методов при интерпретации полученных результатов.

Оценены методы цитогенетического исследования (ЦТ) абортного материала при привычном невынашивании в ранних сроках беременности, целесообразность использования полученных результатов для оптимизации диагностического алгоритма в этой группе семей. Практическое значение.

В результате выполнения работы оценена эффективность популяционного и индивидуального подхода к формированию групп беременных с высоким риском ХА у плода, с учетом чего предложен алгоритм диагностики наиболее распространенных хромосомных нарушений плода в каждой группе обследованных женщин, а также выработаны рекомендации по оптимизации проведения скринирующих программ, отбора женщин на пренатальные цитогенетические исследования. Кроме того, показана информативность и возможность массового обследования беременных на АФП с использованием отечественных диагностических наборов фирмы «Прокон» С.-Петербург. Обоснованы конкретные предложения по оптимизации программы выявления плодов с синдромом Дауна, а также по тактике ведения беременности при выявлении различных типов хромосомных нарушений. Отработаны методики цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований плодного материала, в том числе и абортного, что позволяет повысить эффективность пренатальных цитогенетических исследований и медико-генетического консультирования в целом. Апробация.

Материалы диссертации представлены на Республиканском совещании «Принципы организации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней» (Москва, 1996), 1 Всероссийском семинаре по организации службы ПД (Дагомыс, 1999), 2 Всероссийском съезде медицинских генетиков (Курск, 2000), Научно-практической конференции

Пренатальная диагностика в профилактике наследственных и врожденных болезней» (Москва, 2001).

Положения, выносимые на защиту:

1. Анализ эффективности выявления ХА у плодов при обследовании беременных женщин групп высокого риска, сформированных по результатам массовых обследований (популяционный подход) и по традиционным показаниям (старший репродуктивный возраст и ОГА). В том числе оценка эффективности пренатального скрининга синдрома Дауна в Воронежской области при популяционном подходе за период исследования с учетом про- и ретроспективных данных.

2. Анализ эффективности использования результатов определения СМ при работе с отечественными диагностическими наборами (в данной работе - наборы фирмы «Прокон» С.-Петербург) для формирования групп женщин «высокого риска» по наличию у плода ХА.

3. Анализ эффективности УЗИ плода при наиболее распространенных ХА. Оценка информативности УЗ-маркеров ВПР, данных морфофетометрии, их количественная оценка в виде коэффициентов, рассчитанных на основании среднепопуляционных величин фетометрии для беременных Воронежской области с учетом пола плода и кариотипа.

4. Оценка результатов цитогенетических и молекулярно-цитогенетические исследований при проведении пренатальной диагностики кариотипа плода.

5. Выработка диагностического алгоритма наиболее распространенных хромосомных сидромов (Дауна, Эдвардса, Патау, Шерешевского-Тернера), а также мозаичных нарушений кариотипа плода на основе оптимизации цитогенетических исследований в условиях региональных МГК.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Климова, Марина Ивановна

Выводы

1. Проведение массового определения в сыворотке беременных женщин уровня АФП отечественными диагностическими наборами эффективно формирует группу беременных с высоким риском ВПР у плода, в которой частота выявления ВПР нехромосомного генеза составила 6,7 %, а хромосомных нарушений -3,9%.

2. Ультразвуковой скрининг подов выявил ВПР в 1,1 % наблюдений, среди которых в 7,7 % случаев у плода диагностированы ХА. УЗ -отклонения отмечены в 32,6 % случаев плодов с хромосомными аберрациями.

3. Использование при УЗИ морфофетометрических коэффициентов (бипариетального размера и длины бедра) повышает эффективность выявления синдрома Дауна у плода до 50 % и более.

4. Использование сочетанных показаний при формировании групп беременных женщин на пренатальную цитогенетическую диагностику значительно повышает эффективность исследований, которая составила в среднем при наличии изолированных показаний 5,3 %, сочетанных - 8,3 %.

5. Использование FISH- метода с хромосомоспецифичными ДНК-зондами повышает достоверность диагностики хромосомного мозаицизма в клетках плаценты.

Заключение

Результаты исследований, представленных в данной работе и обзор современной литературы, демонстрируют возможности и пути реализации пренатальной профилактики врожденной и наследственной патологии у человека. Сущность такого подхода основана, прежде всего, на оптимальном использовании комплекса методов, позволяющих своевременно выявить ВПР у плода, при необходимости получить и исследовать клетки плодного происхождения в различные сроки беременности у женщин, имеющих повышенный по сравнению с популяционным риск рождения ребенка с хромосомной патологией, а также предупредить рождение больного ребенка в семьях с отягощенным генетическим анамнезом. Одним из основных факторов, определяющим эффективность профилактики программы выявления ВПР и ХА у плода, является формирование среди беременных женщин групп высокого риска по выявлению у плодов врожденной и наследственной патологии. С учетом спорадического характера возникновения ряда ВИЗ, все более актуальным становится популяционный подход, то есть использование массовых безвыборочных обследований беременных женщин неинвазивными методами, к которым относятся материнский сывороточный скрининг и УЗИ плода, по результатам которых происходит формирование групп высокого риска среди беременных. Особенно актуален такой подход в условиях региональных МГК, где количество семей с отягощенным генетическим анамнезом, обращающихся по прогнозу потомства, немногочисленно.

Особенностью данной работы было проведение материнского сывороточного скрининга с исследованием в крови беременных женщин лишь одного сывороточного маркера - АФП. Кроме того, выборочно, при низком уровне АФП и беременным женщинам старшего репродуктивного возраста, было проведено исследование в сыворотке дополнительно ХГЧ, по результатам чего была выявлена группа женщин с повышенным риском ВПР и ХА у плода. Интересным представлялось использование отечественных диагностических наборов при проведении сывороточного обследования беременных с оценкой эффективности как низких, так и повышенных уровней маркеров.

С этой целью за период исследования было выполнено определение АФП в сыворотке крови у 64 456 женщин и ХГЧ у 1300 из них в сроках 15-20 недель беременности иммуноферментными наборами фирмы "Прокон" С.-Петербург. Проведен статистический анализ базовых уровней СМ, полученных при использовании диагностических наборов этой фирмы для беременных женщин нашего региона. Это позволило выявить группу беременных, имеющих отклонения уровня АФП (п = 3134), среди которых у 1808 пациенток отмечены уровни АФП ниже 0,6 Мом. Пренатальные ЦТ исследования были выполнены 820 жещинам с низким АФП и при наличии дополнительных факторов риска, что позволило выявить 32 случая ХА у плода, среди которых 7 случаев СД. Вероятность аберрантного кариотипа плода у женщин этой группы в нашем исследовании составила в среднем 3,9 %, синдрома Дауна (с учетом про- и ретроспективных данных) - 1/121, что позволяет считать низкие уровни АФП информативным сывороточным маркером ряда хромосомных нарушений, и, прежде всего, болезни Дауна у плода. В то же время определение сниженного уровня АФП у достаточно большого количества женщин (2,7 % обследованных) делает необходимым использование дополнительных критериев оценки риска ХА у плода.

Уровни АФП более 2,5 МоМ, подтвержденные у 1326 беременных (2,1 %), позволили выявить при ультразвуковом исследовании 91 случай ВПР плода. Вероятность ВПР у плода при повышенном уровне АФП в нашем исследовании 1/15.

Таким образом в условиях региональной МГК целесообразно расширение сывороточного обследования беременных даже при использовании только одного СМ - АФП, повышенные и пониженные уровни которого эффективно формируют группы беременных с высоким риском ВПР и ХА у плода.

УЗИ плода, являясь самостоятельным неинвазивным методом исследования, является в тоже время одним из звеньев программы профилактики ВПР у плода, повышающим эффективность популяционного подхода при формировании групп беременных женщин с высоким риском аберрантного плода. Вместе с тем расширение сывороточного обследования беременных способствует увеличению количества выявленных при УЗИ случаев ВПР у плода. Однако необходимым условием повышения эффективности УЗИ для выявления хромосомных синдромов, прежде всего, болезни Дауна у плода, является активное использование данных морфофетометрии. В нашей работе представлен статистический анализ данных морфофетометрии, полученных в результате УЗИ плодов при беременностях, закончившихся рождением здорового ребенка и с болезнью Дауна. Это позволило нам получить среднепопуляционные величины параметров фетометрии при беременности нормальным плодом в сроках гестации 19-27 недель, рассчитать некоторые фетометрические коэффициенты: отношение длины бедра к бипариетальному размеру, полученной длинны бедра к среднепопуляционной для каждой недели беременности, а также сопоставить указанные величины при беременностях нормальным плодом и плодом с СД. Как показано в нашей работе при анализе про- и ретроспективных данных, использование этих коэффициентов повышает эффективность пренатального скрининга синдрома Дауна до 50 % и более. Проведен также статистический анализ данных антропометрии новорожденных контрольной группы и с болезнью Дауна, свидетельствующих о существовании достоверных отличий веса и роста новорожденных с синдромом Дауна и контрольной группы, а также об отсутствии у новорожденных детей с СД половых различий в антропометрии, имеющихся в нормальной популяции. Таким образом при СД отмечается истинная внутриутробная задержка развития плода, более выраженная при беременности мальчиком. Следовательно, введение коэффициентов морфофетометрии и учет пола плода при оценке риска ХА повысят эффективность УЗИ и популяционного подхода в целом.

Представленные в данной работе результаты свидетельствуют о высокой эффективности популяционного подхода в профилактике ВПР и ХБ плода, позволяющего адекватно формировать группы беременных высокого генетического риска. Риск обнаружения ХА у плодов в группе женщин с сочетанными показаниями (п = 432) составляет в среднем по нашим данным 8,3 % (п = 36) с колебаниями от 3,9 % до 11,5 %. Эффективность пренатальных ЦТ исследований в группе женщин с изолированными показаниями составила в нашей выборке (п = 934) в среднем 5,3 % (п = 50) (от 2,8 % до 9,1 %).

Важной проблемой при проведении пренатальных ЦТ исследований остается хромосомный мозаицизм, в 92 % исследований ограниченный плацентой [Bartels I. et al., 1989; Schneider M. et al., 199]. Как отмечено в нашей работе, использование молекулярно-цитогенетических методов повышает достоверность цитогенетического исследования, несмотря на то, что при выявлении атипичного сигнала в 5-10 % анализируемых интерфазных клеток (при небольшом патологичном клоне) этот результат сложно дифференцировать с артефактом, вследствие чего он должен быть расценен как сомнительный. В то же время отсутствие ультразвуковых маркеров хромосомной патологии плода при небольшом аберрантном клоне позволяет сделать благоприятный генетический прогноз и менее благоприятный по вынашиванию беременности, в связи с чем повторные диагностические процедуры целесообразно рекомендовать лишь при выявлении ультразвуковых маркеров хромосомной патологии плода или при диагностике анеуплоидии в преобладающем клоне клеток.

Беременные старшего репродуктивного возраста (более 35 лет) традиционно являются группой повышенного риска по СД у плода. В нашей выборке женщины этой возрастной группы составили 4 % от всех обследованных. Анализ частоты СД у плода в группе беременных старшего репродуктивного возраста с учетом про - и ретроспективных данных позволил предложить следующий диагностический алгоритм в этой группе пациенток. С учетом риска осложнений и вероятности рождения ребенка с болезнью Дауна целесообразно рекомендовать ПЦД в 1 группе возрастных беременных по результатам сывороточного и ультразвукового обследования. Женщинам старше 40 ПЦД рекомендовать независимо от результатов уровня АФП, так как вероятность анеуплоидии у плода, в т.ч. синдрома Дауна, у женщин этой группы значительно выше среднепопуляционной.

Анализ результатов выполненной работы позволил нам сформулировать некоторые предложения по повышению эффективности пренатальной профилактики ВПР и ХБ в условиях региональных МГК.

- при расчете уровней АФП целесообразно использовать понедельные медианы базовых уровней, а сами уровни маркеров выражать в МоМ.

- оптимальным для АФП- тестирования является срок беременности 16-19 недель, учитывая, что абсолютные величины концентрации маркера находятся в достоверном интервале измерений лишь после 16 недели беременности.

- эффективность обнаружения ХА у плодов зависит от выбранного предела уровня СМ (в МоМ), выше и ниже которого содержание АФП расценивается как отклоняющиеся. Пороговые уровни АФП определены как 10 и 90 перцентили, что в наших исследованиях соответствует 0,6 и 2,5 МоМ, в связи с чем именно эти уровни должны быть границей нормы при работе наборами фирмы «Прокон».

- при уровнях АФП более 2,5 МоМ и менее 0,6 МоМ обязательное консультирование в МГК и решение вопроса о пренатальном ЦТ исследовании.

- весовой поправочный коэффициент может использоваться лишь тогда, когда расчет медиан выполнен с учетом веса беременных женщин, т. е. если для расчета базовых уровней АФП учитывались концентрации АФП у женщин определенного веса, близкого к медиане. В то же время определение АФП не информативно для беременных, имеющих вес более 90 и менее 10 перцентили, что в нашем исследовании соответствует 80 и 50 кг.

Для повышения эффективности (оптимизации) программы пренатальной диагностики синдрома Дауна необходимо:

- При постановке беременной женщины на учет- уточнение срока беременности по УЗИ и определение (при постановке на учет в 1 триместре) воротникового пространства. При толщине его более 3 мм - консультирование в МГК и решение вопроса о пренатальном ЦТ исследовании.

УЗИ во втором триместре беременности целесообразно проводить с обязательной морфофетометрией, определением пола плода, расчетом коэффициентов: БПР/ДБ, ДБ/ср. ДБ, цефалический индекс (ЛЗР/БПР) с целью исключения ВЗРП, укорочения конечностей, брахицефалии, учитывая что при беременности девочками эти коэффициенты менее информативны.

Пренатальные ЦТ исследования целесообразно рекомендовать: при отклонениях уровня АФП всем беременным в возрасте более 35 лет; беременным с измененными коэффициентами фетометрии, при наличии ВПР и/или УЗ-маркеров или других факторов, повышающих риск ХА плода; независимо от результатов определения АФП беременным в возрасте 40 лет и более; беременным при наличии у плода УЗИ маркеров.

При выявлении мозаицизма плаценты необходимо уточнение величины клонов с использованием интерфазного анализа молекулярно-цитогенетическими методами. При преобладающем аберрантном клоне оправдано проведение кордоцентеза, особенно при наличии у плода ВПР или УЗ - маркеров. При незначительной величине патологичного клона и отсутствии у плода ультразвуковых маркеров повторная инвазивная манипуляция не целесообразна в связи с высоким риском прерывания беременности вследствие повторной инвазивной диагностической процедуры.

Выработанный алгоритм комплекса пренатальных исследований позволил сформировать среди беременных группу «высокого» риска, провести инвазивные процедуры и пренатальные ЦТ исследования, в результате чего выявлено 332 плода с ВПР (1,1 %)и 86 плодов с хромосомными нарушениями (6,1 %).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Климова, Марина Ивановна, Воронеж

1. Акулова И. К. Вспомогательные репродуктивные технологии и врожденные пороки развития: (Обзор литературы). Пробл. репродукции. 1997. № 2. - С. 8-14.

2. Баранов В. С. Патогенетический анализ хориона и плаценты впренатальной диагностике патологии плода. Цитология и генетика. 1992. Т 26. № 4. - С. 25-29.

3. Баранов В. С., Кузнецова Т. В., Иващенко Т. Э. и др.

4. Пренатальная диагностика. Медицинская лабораторная диагностика. Программы и алгоритмы. СПб.: Интермедика. 1997.-С. 180-202.

5. Баранов В. С. О некоторых успехах и перспективахмолекулярной диагностики наиболее распространенных наследственных заболеваний. Цитология и генетика. 1992. Т 26. № 4. - С. 64-71.

6. Баранов В. С. Метод стряхивания отпечатывания - простой инадежный способ приготовления прямых хромосомных препаратов из биоптатов хориона. Цитология. 1989. № 2. -С. 251-253.

7. Баранов В. С. Пренатальная диагностика как путь профилактики врожденных и наследственных заболеваний. -Вестн. Рос. АМН. 1991. № 1. С. 17-22.

8. Баранов В. С., Кузнецова Т. В., Швед Н. Ю. и др. Пренатальнаядиагностика хромосомных болезней плода: Метод, рекомендации СПб., Б. и., 1995. - 21 С.

9. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М. Высш. шк. 1997.-288с.

10. Петриковский Б.М., Медведев М.В., Юдина Е.В. Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика. -М.: РАВУЗДПГ; Реальное время. 1999. 256 С.

11. З.Гинзбург Б. Г. Роль медико-генетического консультирования при невынашиваемости беременности. Вопр. охраны материнства и детства. 1991. № 12. - С. 53.

12. Гинзбург Б. Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования. Пробл. репродукции. 2000. № 1. - С. 5759.

13. Горин В. С., Серов В. Н., Жабин С. Г. и др. Использование ассоциированного с беременностью протеина А для раннего скрининга синдрома Дауна и других нарушений развитияплода (обзор литературы). Пробл. репродукции. 1999. Т 5. № З.-С. 22-28.

14. Гулькевич Ю. В. Перинатальные инфекции. Минск: Беларусь,1966.- 190 С.

15. Давиденкова Е. Ф., Бутомо И. В., Ковалева И. В. Изучение происхождения дополнительной хромосомы 21 в семьях детей с болезнью Дауна. Генетика. 1988. Т 24. № 9. - С. 1671-1678.

16. Золотухина Т. В., Кулиев А. М. Результаты цитогенетической пренатальной диагностики в 1 и 2 триместрах беременности. -Акушерство и гинекология. 1991. № 7. С. 13-16.

17. Золотухина Т. В., Чивилев И. В., Евдокименков В. В. и др Автоматизированная комплексная программа пренатальной профилактики синдрома Дауна у плода («Прогноз»). -Диагностические центры. Новгород. 1998. С. 83-86.

18. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену. М., Мир. 1983. -357С.

19. Каспер Р.Ф. Определение и этиология привычного невынашивания. Пробл. репродукции. 2000. № 1. - С. 65.

20. Кириллова И. А., Кравцова Г. И., Кручинский Г. В. и др. Тератология человека: Руководство для врачей. М., Медицина. 1991.-480 С.

21. Ковалева Н. В. Возраст и нерасхождение хромосом. Генетика. 1992. Т28. № 10. - С. 154-159.

22. Кристесашвили Д. И., Барклай В. Г. Возможность пренатальной диагностики множественных ВПР с помощью УЗИ плода. Профилактика и лечение перинатальных патологий. Тбилиси. 1988.-С. 143-150.

23. Кузнецова Т. В., Карева И. В., Логинова Ю. А. и др. Особенности пренатальной диагностики хромосомного мозаицизма. Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга (30-летие медико-генетического центра). СПб: ГКД МГЦ. 1999. - С.179-182.

24. Кулешов Н. П. Частота летальных хромосомных и геномных мутаций у человека. Цитология и генетика. 1978. № 12. - С. 57-63.

25. Кулешов Н. П., Симонян X. А. Диагностика мозаичных форм аномалий кариотипа в клинико-цитогенетическихисследованиях. Цитология и генетика. 1987. Т 21. № 1. - С. 60-61.

26. Кулиев А. М. Возможности пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний. -Генетика человека. 1990. Т 7. (Итоги науки и техники / ВИНИТИ). С. 5-66

27. Кулиев А. М., Бахарев В. А., Фукс М. А. и др. Биопсия хориона в пренатальной диагностике. Вопр. охраны материнства и детства. 1988. № 12. - С. 33-35.

28. Лакин Г. Ф. Биометрия. М., Высш. шк. 1990. - 155 с.

29. Макгрегор Г., Варли Ж. Методы работы с хромосомами животных. М., Мир. 1986. - 272 С.

30. Мальмберг О. JI. Пренатальная эхография в диагностике наследственной патологии. Бюл. Межрегион, об-ва мед. генетиков. 1996. № 1 (3). - С. 5-10.

31. Маркова Ж. Г., Чивилев И. В., Евдокименков В. Н. и др. Оптимизация оценки результатов пренатальных неинвазивных скринингов. Тезисы докладов 2-го Всероссийского съезда медицинских генетиков. Курск. 17-19 мая 2000 г. - Курск. 2000. 4 2.-С. 156-157.

32. Медведев М. В., Золотухина Т. В., Мальмберг О. JI. и др. Эхографические маркеры хромосомной патологии. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии, педиатрии. 1993. № 3. С. 15-30.

33. Меныпиков В. В., Делекторская JI. Н., Золотницкая Р. П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. -М., Медицина. 1987. 368 С.

34. Золотухина Т.В., Шилова Н.В., Маркова Ж.Г. Методы пренатального цитогенетического исследования: Метод, рекомендации (№ 27). Москва, 1997. 11 С.

35. Мидян С. А., Окоев Г. Г., Мирзоян А. С. и др. Исследование хромосом плода в первом триместре. Цитология и генетика. 1990. Т 24. №3.-С. 27-30.

36. Михайлов А. В., Кузнецова Т. В., Кошелева Е. В. и др. Толщина воротникового пространства как ультразвуковой маркер триплоидии в 1 триместре беременности. Ультразвуковая диагностика. 1996. № 1. - С. 43-46.

37. Прокофьева-Бельговская А. А., Бочков Н. П. Основы цитогенетики человека. М., Медицина, 1969. - 544 С.

38. Персианов В. С., Демидов В. И. Ультразвуковая диагностика вакушерстве. М., Медицина. 1982. 295 С.

39. Ромеро Р., Пилу Дж., Дженти Ф. и др. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода. М., Медицина. 1994. 385 С.

40. Светлаков А.В. Яманова М.В., Базина М.И. и др. Профилактическая программа по снижению перинатальной смертности: (Метод, рекомендации) Красноярск: Б. и., 1997. -32 С.

41. Симпсон Д. Л., Голбус Н. С., Мартин Э. О. и др. Генетика в акушерстве и гинекологии. М.: Медицина, 1985. - 352 С.

42. Снайдерс Р. Д. М., Николаидес К. X. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода. М., ВИДАР. 1997. - 191 с.

43. Соловьев И. В., Ворсанова С. Г., Демидова И. А. и др. Роль молекулярно-цитогенетической диагностики в пост- и пренатальном выявлении хромосомной патологии. Ультразвуковая перинатальная диагностика. 1995. № 6-7. С. 65-69.

44. Старовойтова Т. А. Изучение взаимосвязи повышенного уровня а -2 макроглобулина и регулярной трисомии пр 21хромосоме. Молекулярн. биология и медицина. 1990. № 10. -С. 43.

45. Стрижаков А. Н., Бунин А. Г., Медведев М. В. Ультразвуковаядиагностика в акушерской клинике. М., Медицина. 1990. -322 С.

46. Фогель Ф., Матульски А. Г. Генетика человека: В 3-х т. М., Мир. 1988. ТЗ.- 159 С.

47. Фридман Р. Амниоцентез по возрастным показаниям: сплошной или выборочный? Тез. 1 конгр. «Спорные вопросы акушерства, гинекологии и бесплодия». Прага. 1999. - Пробл. репродукции. 2000. № 1. - С. 64.

48. Хаджиев А., Симеонов Е., Каладжаева JI. и др. Применение ультразвука при пренатальной диагностике пороков развития плода. Акушерство и гинекология. 1987. № 1. - С. 1-7.

49. Харпер Т. Практическое медико-генетическое консультирвание. -М., Медицина. 1984. 250 С.

50. Цветкова И. В. Пренатальная диагностика наследственных болезней обмена. Генетика человека. 1991. Т 9. (Итоги науки и техники / ВИНИТИ). - С. 3-52.

51. Шаронин В. О. Роль молекулярно-цитогенетических исследований хромосомных аберраций соматических и половых клеток при нарушении репродуктивной системы у пациентов мужского пола. Автореферат канд. дисс., М: 1998, С. 1-24.

52. Шмагель К. В. Клиническое значение определения концентрации АФП в крови беременных в ситуациях, не связанных с наличием открытого дефекта нервной трубки плода. Акушерство и гинекология. 1996. № 1. - С. 25-28.

53. Abelev G. I. Study on the regulation of AFP synthesis in ontogenesis and cancerogenesis. Biology reviews. 1980. № 1. -P. 371-397.

54. Abramowicz J. S., Warsof S. L., Doule D. L. et al. Congenital cystic hygroma of the neck diagnosed prenatally: outcome with normal and abnormal kariotype. Prenat. Diagn. 1989. № 9. - P. 321-327.

55. Bartels I., Hansmann I., Holland U. et al. Down Syndrome at birth not detected by first-trimester chorionic villus sampling. Amer. J. Med. Genet. 1989. V 34. № 4. - P. 606-607.

56. Benacerraf B. N, Barss V. A, Laboda L. A. A sonografia sign for the detection in the second trimester of the fetus with Downs's syndrome. Am. J. Obstet Gynecol. 1985. № 151. - P. 10781079.

57. Berry E., Aitken D. A., Crossley J. A. et al. Screening for Downs'ssyndrome: changes in marker levels and detection rates between first and second trimesters. Br. J. Obstet Gynecol. 1997. № 104. - P. 811-817.

58. Bersinger N. A., Brizot M. L., Johnson A. et al. First-trimester maternal serum pregnancy -associated plasma protein A and pregnancy specific (3- glycoprotein in fetal trisomies. - Br. J. Obstet Gynecol. 1994. №101.- P. 970-974.

59. Biagiotti R., Periti E., Cariati E. Humerus and fetur length in fetuswith Down syndrome. Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 6. - P. 429434.

60. Bissonnette J. M., Busch W. L., Buchmaster J. G. et al. Factors associated with limbanomalies after chorionic villus sampling. -Prenat. Diagn. 1993. V 13. № 12. P. 1163-1165.

61. Brambati B. Genetic disorders: methods of avoiding the birth of an affected child. Hum. Reprod. Update. 1993. V 8. № 11. - P. 1983-2000.

62. Brambati В., Tului L, Bonacchil. et al. Serum PAPP-A and free (3-hCG are first trimester screening markers for Down's syndrome. -Hum. Reprod. 1993. 8 (suppl. 1). P. 183.

63. Brizot M. L., Snijders R. G. M., Butler J. et al. Maternal serum hCG and fetal nuchl translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in the first trimester of pregnancy. Brit. J. Obstet. Gynecol. 1995. V 102.- P. 127-132.

64. Brock D. G. H., Bolton A. E. Prenatal diagnosis of anencephaly trough maternal serum alpha-fetoprotein. Ibid. 1973. № 2. - P. 923-924.

65. Brock D. G. N., Sutcliffe R. G. Alpha-fetoprotein in the antenatal diagnosis of anencephaly and spina bifida. Lancet. 1972. № 11. -P. 197-199.

66. Canick Jacob A., Kellner Leonard H., Sailer Deereux N. et al. Second- trimester levels of maternal urinary gonadotropin peptide in Down syndrome pregnancy. Prenat. Diagn. 1995. V 15. № 8. - P. 739-744.

67. Cariati E., Brizzi L., Torricelli F. et al. First trimester transabdominal amniocentesis for fetal chromosome analysis. 11 Europ. Congr. Perinatal Med. Rome. Apr. 10-13. 1988. Roma, 1989.-V2.-P. 159-162.

68. Casals E., Fortuna A., Grudsinzkas J. G. et al. First-trimester biochemical screening for Down syndrome with the use of PAPP-A, AFP, and (3-hCG. Prenat. Diag. 1996. № 16. - P. 405-410.

69. Cho Sechin. Prenatal diagnosis of genetic disorders. Chungang uihak. 1996. V 61. № 4. - P. 291-297.

70. Connor J. M. Genetic aspects of prenatal diagnosis. J. Inherit. Metab. Disease. 1989. V 12. Suppl. № 1. - P. 89-96.

71. Crossley J. A., Aitken D. A., Connor G. M. et al. Second-trimester unconjugated oestriol levels in maternal serum from chromosomally abnormal pregnancies using an optimized assay. -Prenat. Diagn. 1993. V 13. №4. P. 271-280.

72. Cruger D. G., Bruun-Petersen G., Kolvraa S. Quantitative evaluation of fluorescence in situ hybridization (FISH) signals in uncultured coelomic cells. Prenat. Diagn. 1997. V 1. № 7. - P. 635-642.

73. Cuckle H. S., lies R. K., Sehmi I. K. et al. Urinary multiple marker screening for Down's syndrome. Prenat. Diagn. 1995. V 15. №8.-P. 745-751.

74. Cuckle H. S., Illes R. K., Chard T. et al. Urinary (3 core human chorionic gonadotropin: A new approach to Downs syndrome screening. - Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 10. - P. 953-958.

75. Dawson Andrew J., Jones Cillian, Matharu M. S. et al. Serum screening for Down syndrome. Brit. J. Obstet. and Gynecol. 1993. V 100. №9.-P. 875-877.

76. De Luca В., Massimino R., Materazzo S. et al. Skeletal alterations in Down's syndrome: Bibliographic review and case study contribution. Rays. 1988. V 13. № 3. - P. 49-59.

77. Divance A., Carter N. P., Spathas D. H. et al. Rapid prenatal diagnosis of aneuploidy from uncultured amniotic fluid cells using fivecolor fluorescence in situ hybridization. Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 11.-p. 1061-1069.

78. El Farra K., Grudsinzkas J.G. Will PAPP-A be a biochemical marker for screening of Down's syndrome in the first trimester? -Early Pregnancy. 1995. №1.- P. 4-12.

79. Fernandez Corona A., Rodriquez Garcia M.A., Perandones Fernandez M. C. et al. Imagenes ecocardiograficas prenatales de un hidrops fetal no inmune con syndrome de Down у canal atrioventricular comun. Toko-ginecol. pract. 1995. V 54. № 597. - P. 83-85.

80. Fitz Simmon J., Mason J., Fantel A. et al. Long bone growth in thesecond trimester fetus with Turner syndrome. Amer. J. Hum. Genet. 1993. - V 53. № 3. Suppl. - P. 1407.

81. Fortuni A., Soler A., Fuster J. et al. Transcervical chorionic villus sampling. Results in 100 consecutive biopsies. Eur. Congr. Perinatal Med. Rome Apr. 10-13, 1988. Roma. 1989. V 2. - P. 423-426.

82. Goldberg James D., Porter Alison E., Golbus Mitchell S. et al. Current assessment of fetal losses as a direct consequence of chorionic villus sampling. Amer. J. Med. Genet. 1990. V 35. № 2.-P. 174-177.

83. Grillo M., Weisner D. Praenatale Diagnose einer Triploidie in der 29 Schwangerschaftswoche mit intrauterinem. Zbl. Gynacol. 1990. V 112. № 1.-P. 49-53.

84. Haddow J. E., Palomaki G. E., Knight G. J. et al. Screening of maternal serum for fetal Downs syndrome in the first trimester. -N. Engl. J. Med. 1998. № 338. P. 955-961.

85. Hansmann M. Routine ultrasound in Germany-10-20-30 weeks schedule. Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. V 6. Suppl. - P. 7.

86. Hayashi Meicho, Kozu Hiromu. Maternal urinary (3 -core fragment of hCG / creatinine ratios and fetal chromosomal abnormalities in the second trimester of pregnancy. Prenat. Diagn. 1995. V 15. № l.-P. 11-16.

87. Jauniaux E., Nicolaides K. N., Nagy A. M. et al. Total amount of circulating human chorionic gonadotropin a- and |3 subunits in first trimester trisomies 21 and 18. - J. Endocrinol. 1996. - V 148. № l.-P. 27-31.

88. Johson A., Cowchock F. S., Darby M. et al. First-trimester maternal serum alpha-fetoprotein and chorionic gonadotropin in aneuploid pregnancies. Prenat. Diagn. 1991. V 11. № 7. - P. 443-450.

89. Khoury M. J., Erickson J. D., Gordero J. F. Congenital malformations and intrauterine growth retardation: a population study. Pediatrics. 1988. № 82. - P. 83-90.

90. Klinger K., Landes G., Shook D., Harves R. Rapid detection of chromosome aneuploides in incultured amniocytes by using fluorescence in situ hybridization (FISH). Am. J. Hum. Genet., 1992; 51, p.55-65

91. Krantz D. A., Larsen J. W., Buchanan P. D. et al. First-trimester Down syndrome screening: free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy associated plasma-protein. A. Am. J. Obsted Gynaecol. 1996. № 174. - P. 612-616.

92. Levi S., Schaaps J. P., Havay P. D. et al. End-Result of Routine Ultrasound Screening for congenital Anomalies: The Belgian Multicentric STUDY 1984-1992. Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. V5. №6. -P. 366-371.

93. Macintosh M. C., Brambati В., Chard T. et al. Predicting fetal chromosome anomalies in the first trimester using pregnancy -associated plasma protein A : a comparison of statistical methods. -Methods Inf. Med. 1993. №32.- P. 175-179.

94. Macleod A. M., Mac Hugo J. M. Prenatal diagnosis of nuchal cystic hygroma. Br. J. Radio. 1991. № 64. - P. 802-807.

95. Macquart-Moulin G., Julian C., Chapel F. et al. Sensibilite de l'echographie obstetricale dans le diagnostic antenatal des anomalies tales majeures. Rev. Epidemiol, et sante publique. 1989. V 37. № 3. - P. 197-205.

96. Macri James N. Down syndrome skreening method utilizing dried blood samples: Пат. 5252489 США, МКИ, G 01 N 33/49; G 01 N 33/493. № 952, 683; Заявл. 07. 08. 92; Опубл. 12. 10. 93 НКИ 436187.

97. Mancini G., Perona M., Dall Amico D. et. al. Screening for fetal Downs syndrome with maternal serum markers an experience in Italy. - Prenat. Diagn. 1991. V 11. № 4. - P. 245-252.

98. Mason G., Lilford R., Mueller R. et al. Neonatal convulsions following CVS.-Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 7. P. 650-651.

99. Meek J. M., Kozma C. et al. Prenatal diagnosis of trisomy 12 mosaicism: Physical and developmental follow-up. Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 9. - P. 878-883.

100. Merkatz I. R., Nitovsky H. M., Macri J. N. et al. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Amer. J. Obstet. and Gynecol. 1984. V 148.-P. 886-894.

101. Mikkelsen M., Steene J. Genetic counselling in Down's syndrome.- Hum.Genet. 1970. № 20. P. 457-464.

102. Miyabara S., Sugihara H., Maehara N. et al. Significance of cardiovascular malformations in cystic hygroma: a new interpretation of the pathogenesis. Amer. J. Med. Genet. 1989. V 34. №4.-P. 489-501.

103. Morichon Delvalles N., Mussat P., Dumes J., Vekemans M. et al. Trisomy 15 in chorionic villi and Prader-Willi syndrome at birth. -Prenat. Diagn. 1993. V 13. № 4. - P. 307-308.

104. Morssink L. P.de Wolf van Hall T. P. J., Mantingh A. The relation between serum markers in the second trimester and placental pathology. A study on extremely small for gestational age fetuses.- Brit. J. Obstet. Gynecol. 1996. V 103. № 80. P. 779-874.

105. Mutchinic O., Lisker R., Babynsky V. et al. Weight, length, head circumference and gestational age in newborns with Down syndrome. Brain Disfunct 1989. V 2. № 4. - P.189-195.

106. Nicolaides K. N., Azar G., Byrne D. et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. Brit. Med. J. 1992. V 304. - P. 867-869.

107. Nicolaides K. N., Snijders R. J. M., Gosden С. M. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet. 1992. № 340. - P. 704-707.

108. Nicolaides K., Rodeck С. H., Gosden С. M. Rapid kariotyping in nonlethal fetal malformations. Lancet. 1986. № 1. - P. 283-286.

109. Norgaard Pedersen Bent., Larsen Severin Diesen, Arends Jorgen et al. Maternal serum markers in screening for Down syndrome. -Clin. Genet. 1990. V 37. № 1. P. 35-43.

110. Ortega-Benito J. M. Los marcadores sericos en el diagnostico prenatal del sindrome de Down: La prueba triple. Med. clin. 1995. - V 105. № 7. - P. 264-268.

111. Palomaki G. E. How to decide: one, two, three or more markers for Down syndrome testing. Clin. Chem. 1994. V 40. № 6. - P. 1168.

112. Philip J., Bryndorf I., Christensen B. et al. Prenatal aneuploidy detection in interphase cells by fluorescence in situ hybridization (FISH). Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 13. - P. 1203-1215.

113. Pircon R. A., Towers С. V., Porto M. et al. Maternal serum alpha-fetoprotein and fetal triploidy. Prenat. Diagn. 1989. V 9. № 10. -P. 701-707.

114. Ramos J. H, Rodrigues J. O., Quintana J. et al. Biopsia coriona. Resultates perinatalis e citogeneticos. J. bras, ginaecol. 1994. V 104. № 11-12.-P. 439-446.

115. Rizzo N., Pittalis M.C., Pilu G. et al. Prenatal kariotyping in malformed fetuses. Prenat. Diagn. 1990. V 10. № 1. - P. 17-23.

116. Robinson A., Bender B. G., Linden M. G. Decisions following the intrauterine diagnosis of sex chromosome aneuploidy. Amer. J. Med. Genet. 1989. V 34. № 4. - P. 552-554.

117. Sanusi T. A., Mc. Cauley, Oganwy S. et al. Doubts using family history, age, alpha-fetoprotein and totalhuman chorionyc gonadotropin in screening for Downs syndrome. Bryt. J. Obstet. and Gynaecol. 1994. V 101. № 8. - P. 710-711.

118. Saura R., Gauthier В., Taine L. et al. Operator experience and fetal loss rate in transabdominal CVS. Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 1. - P. 71.

119. Schneider M., Klein-Volger U., Tomink J. et al. Amniocentesis fails to detect mosaic trisomy 8 in a male newborn. Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 7. - P. 652-652.

120. Schwanitz G., Zerres K., Gembruch U. et al. Rate of chromosomal aberrations in prenatally detected hydrops fetalis and hygroma colli. Hum.Genet. 1989. V 84. № 1. - P. 81-82.

121. Smulian J. С., Vintzileos A. M., Ciarleglio L. et al. Gender-specific patterns of second trimester femur and humerus measurements in fetuses with Down syndrome. J. Maternal-Fetal. Med. 1995. V 4. № 5. - P. 225-230.

122. Snijders R. G. M., Pandya P., Bryzot M. L. et al. First trimester fetal nuchal translucency. Ultrasound markers for fetal chromosomal defects. NY, London. Parthenon Publ. Gr. 1995. -P. 121-156.

123. Snijders R. J. M., Shawwa L., Nicolaides K. N. et al. Fetal horoid plexus systs and trisomy 18: assessment of risk based on ultrasound findings and maternal age. Prenat. Diagn. 1994. № 14.-P. 1119-1127.

124. Spencer K., Macri I. N., Aitken D. A., Connor J. M. Free B-hCG as first trimester marker for fetal trisomy. Lancet. 1992. V 339. - P. 1480.

125. Suzumori Kaoru et al. New techniques for prenatal diagnosis: chorionic villus sampling and fetal blood sampling. Present state and problems in research and diagnostics of prenatal medicine. -Asian Med. J. 1989. V 32. № 9. P. 521-529.

126. Urioste M., Pinel I., Gomar J. L. et al. Diploid / tetraploid mosaicism in a stillborn infant with prune belly anomaly. Clin. Genet. 1990. V 33. № 1. - P. 49-51.

127. Vamos E., Elmer C., Levi S. et al. Interet du diagnostic chromosomique prenatal en cas d'anomalies foetales: resultats obtenus dans 468 grossesses pathologiques. Rev. Med. Bruxelles. 1990. V 11. №6. -P. 231-235.

128. Vinals F., Sepulveda W., Selman E. et al. Prenatal detection of congenital hypospadias in the Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. -Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 12. P. 1166-1169.

129. Wald N. J, Densem J. W. Use of unconjugated oestriol in screening for Downs's syndrome. Prenat. Diagn. 1993. V 13. № 12.-P. 1149-1153.

130. Wald N. J., Cuckle H. S., Densern J. W. et al. Maternal serum screening for Downs syndrome in early pregnancy. Br. Med. J. 1988. № 297. - P. 883-887.

131. Wald N. J., Dennard A., Watt H. C. et al. Value of maternal serum of unconjugated oestryol measurement in prenatal screening for Downs's syndrome. Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 8. - P. 699706.

132. Wald N. J., Hackshaw A. K. Combining ultrasound and biochemistry in first trimester screening for Downs syndrome. -Prenat. Diagn. 1997. №17.- P. 821-829.

133. Walkinshaw S., Pilling D., Spriggs A. et al. Isolated choroid plexus cystis the need for routine offer of kariotyping. - Prenat. Diagn. 1994. V 14. № 8. - P. 663-667.

134. Wang В. Т., Peng W., Cheng K. et al. Chorionic villi sampling: Laboratory experience with 4000 consecutive cases. Amer. J. Med. Genet. 1994. V 53. № 4. - P. 307-316.

135. Wenstrom K. D., Owen G., Chu D. C. et al. Elevated second-trimester dimeric inhibition A levels identify Down syndrome pregnancies. Am. J. Obstet Gynecol. 1997. № 177. - P. 992996.135

136. Wheeler D. M., Edirisinghe W. R., Petchell F. et al. Trophoblast antigen levels in the first trimester of a trisomy 22 pregnancy. -Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996. № 66. P. 197-199.

137. Whitle M. J., Gillmore D. H., Mc Nay M. B. et al. Obstetric aspects of prenatal diagnostic methods. J. Inherit. Metab. Disease. 1989. V 12. Suppl. № 1. - P. 94-104.

138. Zimmermann R., Streicher A., Huch R. et al. Effect of gravidity and parity on the parameters used in serum screening for trisomy 21.-Prenat. Diagn. 1995. V 15. № 8. P.781-782.